WO2003020331A1 - Implantate mit combretastatin a-4 - Google Patents

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WO2003020331A1
WO2003020331A1 PCT/EP2002/009836 EP0209836W WO03020331A1 WO 2003020331 A1 WO2003020331 A1 WO 2003020331A1 EP 0209836 W EP0209836 W EP 0209836W WO 03020331 A1 WO03020331 A1 WO 03020331A1
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combretastatin
implant
phosphate
implant according
metal
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Stephan Wnendt
David Chaplin
Bernd Kuttler
Günter LORENZ
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Oxi Gene Inc
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Definitions

  • the invention relates to implants, in particular intracavernous or intravascular, preferably for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vascular occlusions or narrowing or stenoses, in particular for the prophylaxis of restenosis, which in chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form Combretastatin A-4 ( hereinafter also referred to as CA4) or Combretastatin A-4 phosphate (hereinafter also referred to as CA4P), processes for their preparation and their use.
  • CA4 Combretastatin A-4
  • CA4P Combretastatin A-4 phosphate
  • arteriosclerotic lesions in the arterial blood vessels is the underlying disease for a wide range of clinical symptoms, which range from angina pectoris via intermittent claudication to myocardial infarction and ischemic stroke; all based on atheromeric formation and / or stenotic lesions.
  • stenotic lesions describes the local reduction of the vascular lumen to less than 60-70% of its normal diameter, which in turn leads to a significant reduction in the supply of oxygen and nutrients to the respective tissue.
  • pharmacotherapy (statins, ACE inhibitors, gplla / lllb blockers and plasminogen activators), particularly in the field of cardiovascular diseases, has had good therapeutic success in recent decades, surgical interventions (bypass operations etc.) are still necessary for many patients who have developed a complete ischemic clinical picture. Incidentally, these operations are relatively complicated and costly and involve the risk of serious complications.
  • Minimally invasive surgical procedures have been developed to prevent the development of ischemic heart diseases.
  • the invention of percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) in the late 1970s was a major breakthrough in cardiology.
  • the PTCA uses inflatable balloons that are advanced to the stenotic lesion in the coronary arteries. These balloons are then inflated at the respective target positions and dilate the stenotic region.
  • a similar procedure can also be used to dilate the carotid or peripheral arteries.
  • a balance between the healing of the arterial wall after angioplasty and stent placement on the one hand and the containment of neointima formation is of great importance.
  • drugs should be used that selectively interfere with specific mechanisms that lead to neointima formation.
  • the invention therefore relates to an implant containing combretastatin A-4 or combretastatin A-4 phosphate in chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form, and optionally at least one further active ingredient.
  • active ingredient also includes direct derivatives of the active ingredient and the active ingredient also in all types of salts, enantiomers, racemates, bases or free acids of the active ingredient and mixtures thereof describes, in the following means CA4 Combretastatin A-4 and vice versa and CA4P Combretastatin A-4 phosphate or Combretastatin A4-3-0 phosphate and vice versa. It is preferred if the implant is an intracavernous, preferably an intravascular, implant.
  • Intravascular means in particular the use in a blood vessel.
  • the implant is suitable for the treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions.
  • An intracavernous, preferably intravascular, implant is therefore particularly preferred for the treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions, containing CA4 or CA4P in chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form and optionally at least one further active ingredient.
  • Combretastatin A-4 (2-methoxy-5 - [(1Z) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethenyl] phenol) is a novel tumor therapeutic agent that inhibits the build-up of microtubules during cell division (El-Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25; Dorr et al .; Invest New Drugs 14 (1996) 131-137).
  • CA4P water-soluble derivative of CA4
  • CA4P sodium Combretastatin-A4-3 ⁇ O-phosphate
  • IC 50 values determined in the cell culture studies were between 0.2 and 6 nM.
  • CA4P was found to significantly inhibit tumor growth in various animal models (e.g. Landuyt et al., Eur. J.
  • the endothelial cells line the vessel walls and protect the vessels from clot formation and hypertension.
  • the surface of the stent is covered by an endothelial layer after the healing process is complete.
  • Stenosis refers to the occlusion or narrowing of a vessel and restenosis to the recurrence of a stenosis.
  • containing is also understood here to mean, inter alia, a coating that is not covalently bonded, for example.
  • peripheral here refers in particular to vessels or other hollow organs outside the heart and the coronary vessels.
  • “Chemically non-covalently bonded” means in particular bonds through interactions such as hydrogen bonds, hydrophobic interactions, Van der Waals forces, etc.
  • “Physically fixed” means, for example, encapsulation, for example by a membrane in a hole, or steric entapment by selecting the opening sizes, etc.
  • An implant is any form of an artificial object that is introduced (even for a limited time).
  • these are intracavernous, for example intravascular implants.
  • examples are stents, grafts, stent grafts, graft connectors, guide wires, catheter pumps or catheters.
  • a stent is understood to be an elongated implant which is hollow on the inside and has at least two openings and usually a circular or elliptical but also any other cross section (usually made of metal but optionally also made of plastic materials or polymers) with a preferably openwork, lattice-shaped structure. which is implanted in vessels, in particular blood vessels, in order to keep them open or functional.
  • graft is understood to be an elongated, internally hollow implant with at least two openings and mostly circular or elliptical but also any other cross section and with at least one homogeneous or closed, for water and / or corpuscular blood components, woven from different strands impermeable polymer surface, which generally serves as a vascular prosthesis and is mostly used for damaged vessels or instead of vessels.
  • stent graft means the connection between stent and graft.
  • a stent graft is basically a vascular prosthesis reinforced with a stent (graft see above), the polymer layer being homogeneous or, if appropriate, woven from different strands, closed and impermeable to water and / or corpuscular blood components.
  • this is a stent that has an openwork (lattice-shaped), preferably metallic, outer layer on at least 20% of the surface of the implant and at least one homogeneous outer layer lying inside or outside of this outer layer or optionally woven from different strands, closed and for water and / or corpuscular blood components impermeable polymer layer and optionally (in the case of an outer openwork layer) another openwork (lattice-shaped) preferably metallic inner layer lying inside the polymer layer and / or a homogeneous outer layer or outer layer outside or outside the openwork layer or optionally woven from different strands, closed and for water and / or corpuscular blood components has an impervious polymer layer.
  • an openwork preferably metallic, outer layer on at least 20% of the surface of the implant and at least one homogeneous outer layer lying inside or outside of this outer layer or optionally woven from different strands, closed and for water and / or corpuscular blood components impermeable polymer layer and optionally (in the case of an outer
  • a graft connector is understood to mean an implant that connects at least two grafts and / or stent grafts and / or vessels to one another, consists of the materials defined for grafts or stent grafts and / or has the structure defined for them and correspondingly at least two , preferably 3 or 4, has openings, in particular shows an asymmetrical "T" shape.
  • a catheter means a tubular instrument for insertion into hollow organs.
  • they are guide or balloon catheters.
  • a catheter pump is understood to mean a catheter provided at its tip with a pump.
  • the implant has at least one layer or surface which is made of a metal or a metal alloy, is homogeneous or is formed from different strands, is closed or perforated.
  • metal or metal alloy is to be understood in particular as steel or steel alloys but also as nickel or nickel alloys, the term metal also including metal alloys from the outset.
  • Openwork means in particular lattice-shaped, woven or braided structures.
  • the implant has at least one made of a polymer has existing, homogeneous or formed from different strands, closed or openwork layer or surface.
  • the implant has at least one polymer layer which, in whole or in part, has a closed or openwork layer or surface, preferably a layer composed of a metal or a metal alloy, or a homogeneous layer or surface formed from different strands, preferably a layer consisting of a metal or a metal alloy latticed, structure, covered.
  • the implant has at least one closed or openwork layer or surface consisting of a metal or a metal alloy, homogeneous or formed from different strands, and at least one closed or openwork layer consisting of a polymer, homogeneous or formed from different strands or surface on.
  • the layer or layer consisting of a metal or a metal alloy is used for this implant
  • Surface is a structure consisting of a metal or a metal alloy, optionally lattice-shaped, and / or the layer or surface consisting of a polymer is homogeneously closed or woven and / or is impermeable to water or the body and / or the sequence of the layers and surfaces from the outside inside metal polymer,
  • Surface is not chemically (covalently or non-covalently) connected to the layer or surface consisting of a metal or a metal alloy or the layer or surface consisting of a polymer is connected to the layer or surface consisting of a metal or a metal alloy by means of an adhesive.
  • the polymer used in the context of the implants is selected from Dacron, polytetrafluoroethylene (PTFE / Teflon), expandable or non-expandable, or polyurethane or polyurethane mixtures, for example with hydrogel; preferably made of polytetrafluoroethylene (PTFE), expandable or non-expandable, or polyurethane or polyurethane mixtures, for example with hydrogel; in particular made of PTFE, T8 polyurethane or a mixture of T8 polyurethane with hydrogel.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • T8 polyurethane or a mixture of T8 polyurethane with hydrogel.
  • the implant is a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a guidewire, a catheter or a catheter pump, preferably a stent, a stent graft, a graft or a graft or Connector, in particular a stent or a stent graft.
  • the implant according to the invention is coated with CA4 or CA4P.
  • a drug-loaded surface of a stent can be achieved using various technological approaches. Each of these approaches can be carried out so that the active ingredient is released from the surface in either a short (hours) or an extended period (days). The release kinetics can be adapted by making specific modifications to the surface, for example hydrophobic or hydrophilic side chains of a polymeric carrier or a ceramic surface. Ceramic coating
  • An aluminum oxide coating (patent applications DE 19855421, DE 19910188, WO 00/25841) with a porous surface can be loaded with CA4 or CA4P in amounts between 5 and 500 ⁇ g either by immersion, spraying or a comparable technique.
  • the dose of the active ingredient depends on the type of the target vessel and the condition of the patient and is chosen such that proliferation and migration are sufficiently inhibited without the healing process being impaired.
  • CA4 or CA4P can be used as an aqueous or organic solution, for example in DMSO, DMF, ethanol or methanol. After spraying or immersing (under a weak vacuum), the treated stent is dried and the process is repeated 3-10 times.
  • the stent is rinsed for 1 min at room temperature in water or isotonic saline and then dried again.
  • the active substance content can be analyzed after removal of the active substance with a suitable solvent by standard methods (HPLC, LC-MS). Release kinetics can be measured using standard release measurement equipment.
  • CA4 or CA4P is absorbed in the recesses of the porous PTFE membrane.
  • Various polymers are suitable for drug loading: methacrylate polymers, polyurethane coatings, PTFE
  • the active ingredient can either be applied to the final surface (see above) or directly to the polymerization solution added. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above.
  • the mechanical approach is based on holes that are made in the stent struts using a cutting laser. These holes can then be filled with CA4 or CA4P.
  • the mechanical (hole approach) can be combined with a thin biodegradable coating which is itself loaded with active substance. After an initial release from the biodegradable coating, active substance can be released from the holes filled with active substance in the long term. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above ,
  • the implant has a ceramic coating, in particular made of aluminum oxide, to which Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is bound.
  • the implant has a polymeric coating, in particular of methacrylate polymers, polyurethane, polyurethane mixtures or PTFE, in particular PTFE, to which Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is bound or in which Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate was dissolved prior to application of the coating.
  • a polymeric coating in particular of methacrylate polymers, polyurethane, polyurethane mixtures or PTFE, in particular PTFE, to which Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is bound or in which Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate was dissolved prior to application of the coating.
  • Implant if the metal of the implant has laser-made recesses with Combretastatin A-4 or Combretastatin
  • A-4 phosphate are filled. It is particularly convenient if that with Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate-filled holes, or at least the holes are / are coated with a biodegradable polymer material, wherein optionally Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is bound to the polymeric coating or Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate was dissolved in the polymer material before the coating polymerized.
  • the implant can be produced by a method in which a) an implant according to the invention comprising at least one homogeneous layer or surface formed of a metal or a metal alloy or formed from different strands, closed or perforated However, which does not contain Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate and which is coated with a ceramic coating, in particular made of aluminum oxide, or b) at least one closed, homogeneous or formed from different strands consisting of a polymer or an implant according to the invention having a broken layer or surface, but which does not contain combretastatin A-4 or combretastatin A-4 phosphate, or c) an implant according to the invention but which does not contain combretastatin A-4 or combretastatin A-4 phosphate and that With a polymerized or surface-polymerizing coating, in particular of methacrylate polymers, polyurethane, polyurethane mixture
  • step f the Implant according to a), b), c) or d) is brought into contact with a Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution in aqueous or organic solvent, for example by drizzling, spraying or immersing, if appropriate, under vacuum, f ) then the implant is optionally dried, preferably until the solvent is removed from step e), g) then optionally step e) is optionally repeated, followed by step f), preferably several times, in particular 3 to 10 times, and h) if appropriate then one or more times with the implant
  • Water or isotonic saline is rinsed and i) optionally subsequently dried.
  • combretastatin A-4 or combretastatin A-4 phosphate is dissolved in alcohol in step e), preferably in ethanol or methanol and / or in step e), the implant is preferably vacuumed over Night by immersion with a Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution in aqueous or organic solvent and / or steps f) and / or g) are not carried out and / or at step h) that Multiple implant washed with saline and / or in step i) the implant is dried overnight.
  • step e) the implant, preferably sterile, into a preferably sterile vessel with a perforable closure which closes after perforation has ended, for example into an injection bottle, Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution, preferably sterile, is poured into the vessel, which is closed with the perforable closure that closes after perforation has ended, a thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube, for example a cannula, is inserted perforatingly through the closure, a vacuum is applied and preferably the Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution is moved and finally, preferably after approximately 12 hours, the thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube is removed and / or in step e) Combretastatin A-4 or Combre
  • the implant can be produced by a method in which, prior to the formation of at least one closed or perforated layer or surface consisting of a polymer or a polymeric coating of the implant, Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate was dissolved in the polymerization material. It is further particularly preferred if, after implantation of the implant according to the invention, Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is released. It is particularly advantageous if the release is delayed.
  • combretastatin A-4 or combretastatin A-4 phosphate is released from the implant over a period of 24 hours, preferably 48 hours, in particular more than 96 hours after implantation. It is also particularly advantageous if the Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate from the implant after implantation a) within ⁇ 48 h or b) over at least 48 h, preferably over at least 7 days, in particular over at least 2 to 21 days is released, or that c) the implant shows both release patterns a) and b).
  • the latter variant can be achieved by choosing two different types of coating, binding or physical fixation.
  • An example are the laser holes sealed with Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate-loaded membranes with Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate. After rapid release from the membrane, the holes are released in the long term.
  • the implant contains at least one further active ingredient, preferably a pharmaceutical active ingredient, in particular an active ingredient selected from the following active ingredients or their derivatives
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • BAY 41-2272 5- (cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro- benzyl) -1 H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-ylamine); hydralazine; Verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or Ca 2+ channel blockers; Captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or angiotensin converting enzyme inhibitors; losartan,
  • tranilast tranilast
  • Meloxicam Celebrex, Vioxx or other COX-2 antagonists
  • Indomethacin diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors
  • Plasminogen activator inhibitors-1 inhibitors Plasminogen activator inhibitors-1 inhibitors
  • Thrombin inhibitors for example hirudin, hirulog, agratroban,
  • rapamycin (Group 3 :) rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin or other rapamycin derivatives; FK506; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyl-taxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; topotecan; methotrexate ;
  • the further active ingredient is selected from group 1, this is released from the implant within the first 24-72 hours after implantation and / or if the further active ingredient is selected from group 2, this from the implant within the first 48 h - 21 days after implantation and / or, if the further active ingredient is selected from group 3, this is released by the implant within 7 days to 3 months after implantation.
  • the invention further relates to a method for producing an implant according to the invention, in which, prior to the formation of at least one closed or perforated layer or surface consisting of a polymer or a polymeric coating of the implant, Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate in the polymerization Material was solved.
  • Another object of the invention is a method for producing an implant according to the invention with the following steps:
  • an implant according to the invention which comprises at least one metal or metal alloy, homogeneous or formed from different strands, closed or perforated layer or surface, but which does not contain Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate and which with a ceramic coating, in particular made of aluminum oxide, or b) an implant according to the invention consisting of at least one layer or surface made of a polymer, homogeneous or formed from different strands, but which is not Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate contains, or c) an implant according to the invention, but not a Combretastatin
  • A-4 or Combretastatin A-4 contains phosphate and that is coated with a polymerized or surface-polymerizing coating, in particular from methacrylate polymers, polyurethane, polyurethane mixtures or PTFE, or d) an implant according to the invention, which, however, is usually still does not contain Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate at least one closed or openwork layer or surface consisting of a metal or a metal alloy, homogeneous or formed from different strands, into which depressions are made by means of a laser, which are filled with Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4
  • Phosphate are filled, and then the implant is coated with a polymerized or surface-polymerizing, preferably biodegradable, coating,
  • the implant according to a), b), c) or d) is then brought into contact with a Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution in aqueous or organic solvent, for example by drizzling, spraying or immersing, optionally under vacuum, f) then the implant is optionally dried, preferably until the solvent from step e) has evaporated, g) then step e) is optionally followed, if appropriate, followed by step f), preferably several times, in particular 3 to 10 times, repeated and h) if appropriate, the implant is then rinsed once or several times with water or isotonic saline and i) if appropriate, it is subsequently dried.
  • step e) Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is dissolved in alcohol, preferably in ethanol or methanol, and / or that in Step e) the implant is vacuumed, preferably overnight, by immersion with a Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution in aqueous or organic solvent is brought into contact and / or steps f) and / or g) are not carried out and / or that in step h) the implant is washed several times with saline and / or that in step i) the implant is dried overnight.
  • step e) the implant, preferably sterile, is introduced into a preferably sterile vessel with a perforable closure which closes after the perforation has ended, for example into an injection bottle, Combretastatin A -4- or Combretastatin A-4 phosphate solution, preferably sterile, is filled into the vessel, which is closed with the perforable closure which closes after the perforation has ended, perforating a thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube, for example a cannula is inserted through the closure, a vacuum is applied and preferably the Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate solution is kept in motion and finally the thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube is preferably removed after about 12 hours and / or that in step e) Combretast atin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is dissolved in alcohol
  • This alternative method is particularly inexpensive, previously completely unknown and extremely advantageous in terms of both costs and manufacturing time and steps, especially since the implant is immediately sterile packaged.
  • Another object of the invention is the use of an implant according to the invention for the treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions.
  • Another important subject of the application is the use of Combretastatin A - 4 or Combretastatin A - 4 Phosphate, which is called Combretastatin A - 4 or Combretastatin A - 4 Phosphate in the following, for coating or for producing an implant for the treatment or prophylaxis of constrictions or Stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions.
  • Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate use if the implant is a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a guide wire, a catheter or a catheter pump, preferably a stent, a stent graft, a graft or a graft connector, in particular a stent or a stent graft or a polymer surface stent.
  • the Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate uses if the Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate is bound or attached to the implant in such a way that it is released after implantation, preferably with a delay becomes.
  • Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate for the treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions; and / or for the treatment or prophylaxis of diseases or complaints associated with an unphysiological or pathological growth of smooth muscle cells (SMC's).
  • SMC's smooth muscle cells
  • Another object of the invention is also the treatment of a human or animal who needs this treatment with or by means of an implant according to the invention or a polymer surface stent.
  • Another object of the invention is also the treatment of a human or animal who needs treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions, and / or who needs treatment or prophylaxis of diseases or complaints associated with unphysiological or pathological growth of smooth muscle cells (SMC's) by systemic administration of Combretastatin A-4 or Combretastatin A-4 phosphate.
  • SMC's smooth muscle cells
  • Systemically here means an application of an oral, buccal, intravenous, subcutaneous, intramuscular, intratubular, pulmonary, rectal, intravaginal or nasal administration form. Local administration via a suitable catheter is also conceivable.
  • Figure 1 shows the graphical representation of two independent experiments to inhibit SMC proliferation after administration of Combretastatin (CA4) on days 1 to 4 after administration of CA4.
  • Experiments A and B represent two independent experiments.
  • Figure 2 shows the graphic representation of a comparative study / experiment to inhibit SMC proliferation after administration of paclitaxel. The proliferation was measured by checking the cell numbers.
  • SMCs were seeded at a density of 2000 cells per well in a 96-well plate. After 24 h, different concentrations of the active ingredient were set (10 "3 to 10 " 10 M). The proliferation was checked 24, 48, 72 and 96 h after the addition of active ingredient with a BrdU ELISA or, in the case of paclitaxel, by cell count measurement.
  • New alternative manufacturing process (2) in particular for manufacturing sterile stents, stent grafts:
  • CSG's Sterile coronary stent grafts
  • 0.5 ml sterile-filtered CA4 or CA4P solution 3.3 mg / ml in ethanol or water
  • a sterile injection cannula with a sterile filter is inserted through the middle of the rubber stopper. • The bottles are placed horizontally in a desicator under vacuum on a roller device.
  • An active substance-releasing stent is also conceivable as a further application example, in particular with a plurality of layers, for example polymer surface stents or stent grafts etc., which in addition to CA4 or CA4P contains at least one, two, three or more further active ingredients and releases them accordingly.
  • a selection of possible active ingredients is listed below.
  • the active substances listed also include the corresponding derivatives and all types of salts, enantiomers, racemates, bases or free acids.
  • the active ingredients listed are divided into groups 1 to 3 according to their preferred release profile or release period. It is also preferred if the stents or stent grafts contain active substances from different groups.
  • a drug-loaded surface of a stent can be achieved using various technological approaches. Each of these approaches can be carried out so that the active ingredient is released from the surface in either a short (hours) or an extended period (days).
  • the release kinetics can be adapted by making specific modifications to the surface, for example hydrophobic or hydrophilic side chains of a polymeric carrier or a ceramic surface.
  • An aluminum oxide coating (patent applications DE 19855421, DE 19910188, WO 00/25841) with a porous surface can be loaded with active substance (for example CA4 or CA4P with amounts between 5 and 500 ⁇ g) either by immersion, spraying on or a comparable technique.
  • active substance for example CA4 or CA4P with amounts between 5 and 500 ⁇ g
  • the dose of the active ingredient depends on the type of the target vessel and the condition of the patient and is chosen such that proliferation, migration and T cell response are sufficiently inhibited without the healing process being impaired.
  • the active ingredient can be used as an aqueous or organic solution, for example in DMSO, DMF, ethanol and methanol. After spraying or immersing (under a weak vacuum), the treated stent is dried and the process is repeated 3-10 times.
  • the stent is rinsed for 1 min at room temperature in water or isotonic saline and then dried again.
  • the active substance content can be analyzed after removal of the active substance with a suitable solvent by standard methods (HPLC, LC-MS). Release kinetics can be measured using standard release measurement equipment.
  • PTFE membrane stent graft.
  • Various polymers are suitable for drug loading: methacrylate polymers, polyurethane coatings, PTFE
  • the active ingredient can either be applied to the final surface (see above) or added directly to the polymerization solution. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above.
  • the mechanical approach is based on holes that are made in the stent struts using a cutting laser. These holes can then be filled with the active ingredient.
  • the mechanical (hole) approach can be combined with a thin biodegradable coating that is itself loaded with active ingredients. After an initial release from the biodegradable coating, the drug-filled holes can release drug in the long term. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above.
  • Stents were coated using a spray coating process. Before coating, the weight of the stent was determined using a sensitive balance. Preparation of the coating solution
  • a polymer was dissolved in N, N-dimethylacetamide (DMAC) so that a 5% solution was formed.
  • Combretastatin was added and the drug / polymer solution mixed, especially on a vortex mixer.
  • the drug to polymer ratio was between 0.250; 0.429; 0.667 or 1 or between 1: 4, 2: 3 and 1: 1.
  • the coating device was flushed with nitrogen for 10 minutes.
  • a glass jar containing the drug / polymer solution was placed in a pressure vessel and the material flow line connected to a spray head was inserted.
  • the material pressure was set in a range between 0.08 and 0.15 mbar.
  • the stent was attached to a rotating device and the power supply was adjusted so that the stent rotated at a speed of approximately 30 rotations per minute.
  • the spraying time was determined by means of a stopwatch and varied in a range between 2 and 6 minutes depending on the stent type.
  • the rotary device was removed from the spray.
  • the stent was removed from the rotary device using tweezers. Immediate weighing of the stent after spraying wet gave the value for the "Wet weight after spraying". The value was recorded. If the value is not appropriate (120 to 130% of the desired amount), the pressure of the material was adjusted.
  • the stent was fixed on a PTFE-coated hook and the hook hung on the drying rack.
  • the grid was placed in a vacuum oven.
  • the stents were dried at 2 mbar and 40 ° C for at least 10 hours. After drying, the oven was carefully flooded with nitrogen and the stents were then placed in a desiccator to cool to room temperature for 15 minutes. The stents were weighed and the value noted as "weight after spraying". The stents were then stored in labeled mini reaction vessels.
  • the elution profile of the active ingredient was determined by means of HPLC.
  • Each stent was incubated individually in 10 ml PBS (phosphate buffered saline) (stabilized with sodium azide) at 37 ° C in a shaking water bath. After a defined time, the stents were removed from the buffer solution. The solutions were analyzed as described below. The stents were then incubated again in a new, fresh aliquot of 10 ml of the buffer solution or 5 ml of the buffer solution (if the concentration of the released combretastatin became too low).
  • PBS phosphate buffered saline
  • stabilized with sodium azide stabilized with sodium azide
  • Example 1 Combretastatin was dissolved in a 5% polyurethane C solution.
  • Example 2 Combretastatin was dissolved in a solution with a 5% polymer content.
  • the composition of the polymer was 70% polyurethane T8 and 30% hydrogel.
  • Example 4 Combretastatin was dissolved in a solution with a 5% polymer content.
  • the composition of the polymer was 70% polyurethane T8 and 30% hydrogel.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefässverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

Implantate mit Combretastatin A-4
Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin A-4 (im folgenden auch als CA4 bezeichnet) bzw. Combretastatin A-4 Phosphat (im folgenden auch als CA4P bezeichnet) enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Die Bildung arteriosklerotischer Lesionen in den arteriellen Blutgefäßen ist die zugrundeliegende Krankheit für eine große Bandbreite klinischer Symptome, die von Angina pectoris über Claudicatio intermittens zum Myocardinfarkt und dem ischämischen Schlaganfall reichen; alle basierend auf atheromer Bildung und/oder stenotische Lesionen. Der Begriff stenotische Lesionen bezeichnet die lokale Reduktion des Gefäßlumens auf weniger als 60-70 % seines normalen Durchmessers, was wiederum zu einer deutlichen Reduktion der Versorgung des jeweiligen Gewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen führt. Obgleich die Pharmakotherapie (Statine, ACE-Inhibitoren, gplla/lllb Blocker und Plasminogen-Aktivatoren) insbesondere im Bereich cardiovaskulärer Krankheiten innerhalb der letzten Jahrzehnte gute therapeutische Erfolge gezeitigt hat, sind immer noch chirurgische Eingriffe (Bypass-Operationen etc.) bei vielen Patienten notwendig, die ein komplettes ischämisches Krankheitsbild entwickelt haben. Im übrigen sind diese Operationen relativ kompliziert und kostenintensiv und beinhalten das Risiko schwerer Komplikationen. Um das Entstehen ischämischer Herzkrankheiten zu verhindern, sind minimal invasive chirurgische Vefahren entwickelt worden. Die Erfindung perkutaner transluminaler Herzkranz-Angioplastie (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty/PTCA) in den späten 70er Jahren war ein großer Durchbruch in der Cardiologie. Bei der PTCA werden aufblasbare Ballons verwendet, die bis zur stenotischen Lesion in den Koronar-Arterien vorgeschoben werden. Diese Ballons werden dann an den jeweiligen Zielpositionen aufgeblasen und erreichen einen Dilatation der stenotischen Region. Ein ähnliches Vorgehen kann auch bei der Dilatation der carotischen oder peripheren Arterien angewandt werden.
Trotzdem wurde bald festgestellt, daß sich bei einem relativ großen Anteil der PTCA-Patienten an den Stellen, die mit dem Ballonkatheter dilatiert worden waren, eine wiederauftretende Stenose entwickelte. Es wurde dabei entdeckt, daß diese sogenannte Restenose durch eine Neubildung der vaskulären Architektur der Gewebeschichten bedingt ist. Die Einführung röhrenförmiger vaskulärer Metallimplantate, sogenannter Stents, bei der transluminalen Behandlung der Stenose verbesserte die Situation dramatisch. In klinischen Studien (Serruys et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994) 489-495) wurde nachgewiesen, daß die Anwendung von Stents an den ballon-dilatierten Stellen das Auftreten der Restenose von ca. 45 % auf ca. 30 % zu senken vermochte. Obgleich dies bereits als signifikante Verbesserung bei der Verhinderung residualer Restenose anzusehen ist, gibt es immer noch einen deutlichen Anreiz für therapeutische Verbesserungen.
Bei detaillierten Studien der Pathophysiologie der Restenose im Stent wurde entdeckt, daß diese sich von der PTCA-induzierten Restenose unterscheidet. Entzündungsreaktionen, Hyperproliferation und die Einwanderung glatter Muskelzellen (smooth muscle cells (SMC's)) sind wichtige Faktoren der Neointima-Bildung, die zur Restenose im Stent führt. Es wurde im Tier-Restenose-Model und selbst im menschlichen Gewebe festgestellt, daß die Hyperproliferation der SMC's mit einer Infiltration der Gewebe um die Aussteifungen des Stents durch Macrophagen und T-Zellen (Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 157-63) einhergeht. In Analogie zu anderen klinischen Indikationen, bei denen Entzündungsreaktionen und Hyperproliferation von Zellen eine Rolle spielen und die durch medikamentöse Behandlung kontrolliert werden können, wurde auch versucht, die Restenose durch Pharmakotherapie zu behandeln. Ausgewählte Wirkstoffe wurden entweder oral oder intravenös gegeben oder durch perforierte Katheter an den Wirkort gebracht. Unglücklicherweise vermochte bis dato keiner dieser Wirkstoffe die Restenose entscheidend zu reduzieren (Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 9 (2000) 2555-2578).
Die direkte Abgabe von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen von mit Wirkstoff beschichteten Stents scheint die Methode der Wahl zu sein. Tierversuche und erste Ergebnisse klinischer Versuche mit Wirkstoff beschichteter Stents erwecken den Anschein, das eine verzögerte Freisetzung immunosuppressiver oder antiproliferativer Wirkstoffe das Risiko einer Restenose senken kann. Paclitaxel, ein cytostatischer Wirkstoff und Rapamycin, ein immunosuppressiver Wirkstoff wurden in Tierversuchen getestet. Beide Verbindungen inhibieren die Neointima Bildung (Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol 3 (1998) 197-199; Hunter et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 26 (1997) 199-207; Burke et al., J Cardiovasc Pharmacol., 33 (1999) 829-835; Gallo et al., Circulation 99 (1999) 2164-2170). Trotzdem wurde nach 6 Monaten Implantation beschichteter Stents in Schweinen mit Paclitaxel eine Aufhebung des Effekts beobachtet (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001). Rapamycin zeigte eine gute Effektivität mit einer kompletten Aufhebung der Restenose in ersten klinischen Anwendigungen (Sousa et al., Circulation 103 (2001 ) 192-195). Andererseits scheint dies Hand in Hand mit einer verlangsamten Heilung der durch Ballon-Angioplastie und Stent- Platzierung verletzten Gefäßwand zu gehen.
Allgemein gesprochen ist ein Gleichgewicht zwischen Heilung der arteriellen Gefäßwand nach Angioplastie und Stent-Platzierung auf der einen Seite und der Eindämmung der Neointima-Bildung von großer Wichtigkeit. Um dieses Gleichgewicht zu erreichen, sollten Wirkstoffe verwendet werden, die selektiv mit spezifischen Mechanismen, die zur Neointima-Bildung führen, interferieren.
Daher war es Aufgabe der Erfindung, Implantate mit günstigen Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Restenose zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Implantat enthaltend in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
Dabei gilt für jeden im Rahmen dieser Erfindung genannten Wirkstoff, inklusive des Wirkstoffes CA4 oder CA4P, daß der Begriff Wirkstoff auch direkte Derivate des Wirkstoffes sowie den Wirkstoff auch in allen Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren des Wirkstoffes sowie Mischungen daraus beschreibt, dabei bedeutet im Folgenden gleichbedeutend CA4 Combretastatin A-4 und umgekehrt sowie CA4P Combretastatin A-4 Phosphat bzw. Combretastatin-A4-3-0- Phosphat und umgekehrt. Bevorzugt ist es, wenn das Implantat ein intrakavernöses, vorzugsweise ein intravaskuläres Implantat ist.
Dabei versteht man unter intrakavernös innerhalb eines Hohlraums, insbesondere innerhalb eines Hohlorgans bzw. von Hohlorganen wie Blutgefäßen, Speiseröhren, Harnleiter, Gallengängen etc.
Unter intravaskulär ist insbesondere der Einsatz in einem Blutgefäß zu verstehen.
Bevorzugt ist es auch, wenn das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.
Besonders bevorzugt ist daher ein intrakavernöses, bevorzugt intravaskuläres Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
Der Wirkstoff Combretastatin A-4 (2-Methoxy-5-[(1Z)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ethenyl]-phenol) ist ein neuartiges Tumor- Therapeutikum, das den Aufbau der Mikrotubuli bei der Zellteilung hemmt (El-Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25; Dorr et al.; Invest New Drugs 14 (1996) 131-137). Zellkulturversuche zeigten, dass das wasserlösliche Derivat von CA4, CA4P (Di-Natrium Combretastatin-A4-3~ O-Phosphat) das Wachstum einer Vielzahl von Tumorzelllinien hemmt (El- Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25). CA4P wird in vivo von alkalischen Phosphatasen sehr schnell in CA4 umgewandelt. Die IC50- Werte, die bei den Zellkulturstudien ermittelt wurden, lagen zwischen 0,2 und 6 nM. Im Tierversuch wurde mit CA4P eine deutliche Hemmung des Tumorwachstums in verschiedenen Tiermodellen gefunden (z.B. Landuyt et al., Eur. J. Cancer 36 (2000) 1833-43), die nach dem bisherigen Kenntnisstand auf einer Hemmung des Blutflusses im Tumorgewebe beruht (Dark et al., Cancer Res 57 (1997) 1829-1834; Horsman et al., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 42 (1988) 895-898). Diese Veränderung der Durchblutung des Tumorgewebes führt nachfolgend zur Wachstumshemmung und zum Absterben des Gewebes. Die Antitumorwirkung wurde mit Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg/d beobachtet.
Zellkulturversuche mit CA4 an nativen Zellen der glatten Muskulatur (smooth musle cells, SMCs) zeigten eine sehr starke Hemmung der Zellteilung, die bei deutlich niedrigeren Konzentrationen erreicht wurde als mit herkömmlichen Tumor-Therapeutika wie Paclitaxel (siehe Anhang 1). Der IC5o-Wert von CA4 lag bei diesen Versuchen bei 0,5 nM, der Wert von Paclitaxel dagegen bei 10 nM. Zellkulturstudien mit Endothelzellen geben Hinweise auf eine schnellere Erholung der Endothelzellen nach CA4- Behandlung im Gegensatz zu SMCs. Dieses Ergebnis ist von grosser Bedeutung für die Anwendung zur Prävention der In-Stent-Restenose, da es hier das Ziel sein muss, das Wachstum der Endothelzellen nicht zu stören, die SMCs jedoch in der Zellteilung zu behindern. Die Endothelzellen kleiden die Gefäßwände aus und schützen die Gefässe vor Gerinnselbildung und Hypertension. Die Oberfläche des Stents wird nach Abschluss des Heilungsprozesses von einer Endothelschicht bedeckt. Dabei versteht man unter Stenose den Verschluß oder die Verengung eines Gefäßes und unter Restenose das Wiederauftreten einer Stenose.
Weiter versteht man hier unter „enthaltend" unter anderem auch eine beispielsweise nicht kovalent gebundene Beschichtung.
Weiter bezieht sich hier „peripher" insbesondere auf Gefäße bzw. andere Hohlorgane außerhalb des Herzens und der Herzkranzgefäße.
Unter „chemisch nichtkovalent gebunden" sind insbesondere Bindungen durch Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen, Van der Waals-Kräfte etc. zu verstehen.
Unter „physikalisch fixiert" ist beispielsweise das Einschließen z.B. durch eine Membran in einem Loch zu verstehen oder sterisches Entrapment durch Wahl der Öffnungsgrößen etc..
Unter Implantat ist jede Form eines künstlichen Objektes, das (auch nur zeitlich begrenzt) eingebracht wird, zu verstehen. Insbesondere handelt es sich dabei um intrakavernöse, beispielsweise intravaskuläre Implantate. Beispiele sind Stents, Grafts, Stent Grafts, Graft-Verbinder, Führungsdrähte, Katheterpumpen oder Katheter.
Unter Stent versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt (meist aus Metall aber gegebenenfalls auch aus Kunststoffmaterialien bzw. Polymeren) von bevorzugt durchbrochener, gitterförmiger Struktur, das in Gefäßen, insbesondere Blutgefäßen implantiert wird, um diese offen bzw. funktionsfähig zu halten.
Unter Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt und mit mindestens einer homogenen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebten, geschlossenen, für Wasser und/oder korpuskulare Blutbestandteile undurchlässigen Polymer-Oberfläche, das im allgemeinen als Gefäß-Prothese dient und meist bei beschädigten Gefäßen oder statt Gefäßen eingesetzt wird.
Unter Stent Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung die Verbindung zwischen Stent und Graft. Entsprechend ist ein Stent Graft im Grunde eine mit einem Stent verstärkte Gefäß-Prothese (Graft s.o.), wobei die Polymerschicht homogen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebt, geschlossen und für Wasser und/oder korpuskulare Blutbestandteile undurchlässig ist. Im engeren Sinne ist dies ein Stent, der auf mindestens 20% der Oberfläche des Implantats eine durchbrochene (gitterförmige), bevorzugt metallene Außenschicht und mindestens eine innerhalb oder außerhalb dieser Außenschicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskulare Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht sowie gegebenenfalls (bei außenliegender durchbrochener Schicht) eine weitere innerhalb der Polymerschicht liegende, durchbrochene (gitterförmige) bevorzugt metallene Innenschicht und/oder eine außen und außerhalb der durchbrochenen Schicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskulare Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht besitzt. Unter Graftverbinder versteht man im Sinne dieser Erfindung ein Implantat, daß mindestens zwei Grafts und/oder Stent Grafts und/oder Gefäße miteinander verbindet, aus den für Grafts oder Stent Grafts definierten Materialien besteht und/oder den für diese definierten Aufbau hat und entsprechend mindestens zwei, vorzugsweise 3 oder 4, Öffnungen aufweist, insbesondere eine asymetrische „T"-Form zeigt.
Unter Katheter versteht man im Sinne dieser Erfindung ein röhrenförmiges Instrument zur Einführung in Hohlorgane. Im engeren, bevorzugten Sinne sind es Führungs- oder Ballonkatheter.
Unter Katheterpumpe versteht man im Sinne dieser Erfindung einen an seiner Spitze mit einer Pumpe versehenen Katheter.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
Unter Metall bzw. Metall-Legierung im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Stahl bzw. Stahl-Legierungen aber auch Nickel bzw. Nickel- Legierungen zu verstehen, wobei der Begriff Metall bereits von vomeherein auch Metall-Legierungen mitumfaßt.
Unter durchbrochen sind insbesondere gitterförmige, gewebte oder geflochtene Strukturen zu verstehen.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine Polymerschicht auf, die ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur, bedeckt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche auf.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn bei diesem Implantat die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder
Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer,
Polymer-Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder
Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist. Es ist weiter bevorzugt, wenn das im Rahmen der Implantate verwendete Polymer ausgewählt ist aus Dacron, Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar oder Polyurethan bzw. Polyurethan- Mischungen, beispielsweise mit Hydrogel; vorzugsweise aus Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar, oder Polyurethan bzw. Polyurethan-Mischungen, beispielsweise mit Hydrogel; insbesondere aus PTFE, Polyurethan T8 bzw. einer Mischung aus Polyurethan T8 mit Hydrogel.
Es ist auch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft, ist.
Es ist besonders bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat mit CA4 oder CA4P beschichtet ist.
Eine lokale Anwendung von CA4 oder CA4P wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z.B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche. Keramische Beschichtung
Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentanmeldungen DE 19855421 , DE 19910188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 μg entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. CA4 oder CA4P kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol oder Methanol verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC- MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard-Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden.
PTFE Membran: Stent Graft
Hier wird ein zu oben beschrieben vergleichbarer Ansatz verwendet. CA4 oder CA4P wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert.
Allgemeine polymerische Beschichtung
Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet: Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE-
Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche aufgetragen werden (s.o.) oder wird direkt der Polymerisationslösung beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
Mechanischer Ansatz Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit CA4 oder CA4P gefüllt werden. Der mechanische (Löcher- Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabbaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
Entsprechend ist es eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, aufweist, an den Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gebunden ist.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, insbesondere PTFE, aufweist, an den Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gebunden ist oder in dem Combretastatin A- 4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Implantats, wenn das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin
A-4 Phosphat gefüllt sind. Dabei ist es besonders günstig, wenn das mit Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-gefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat an den polymeren Überzug gebunden wird oder Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vor der Polymerisation des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde.
Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, eingesetzt wird oder b) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, eingesetzt wird, oder c) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, überzogen wird, eingesetzt wird oder d) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch meist noch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder
Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird, e) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum, f) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e), g) dann gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f) wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie h) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit
Wasser oder isotoner Saline gespült wird und i) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.
Dabei ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses so herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
In einer alternativen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses wie oben beschrieben herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12h, das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder die Schritte f) bis i) unterbleiben.
Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat im Polymerisations-Material gelöst wurde. Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn nach Implantierung des erfindungsgemäßen Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat freigesetzt wird. Dabei ist besonders günstig, wenn die Freisetzung verzögert erfolgt. Dabei ist es eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird. Insbesondere ist auch günstig, wenn das Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vom Implantat nach Implantation a) innerhalb von < 48 h oder b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen freigesetzt wird, oder daß c) das Implantat beide Freisetzungsmuster a) und b) zeigt.
Gerade letztere Variante ist dann zu erreichen, wenn man zwei verschiedene Arten der Beschichtung, Bindung oder physikalischen Fixierung wählt. Ein Beispiel sind die mit Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-beladenen bioabbaubaren Membranen versiegelten Laserlöcher mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat. Nach rascher Freisetzung aus der Membran wird langfristig aus den Löchern freigesetzt.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn im Implantat mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere eine Wirkstoff ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1 :) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1 -(2-fluoro- benzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan,
Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin Il-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren;
Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1 -Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1 ); Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban,
PPACK; oder lnterleukin-10;
(Gruppe 3:) Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat;
Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1 , dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24 - 72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h - 21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 7 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat im Polymerisations-Material gelöst wurde.
Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats mit folgenden Schritten:
a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, oder b) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, oder c) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein Combretastatin
A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, überzogen wird, oder d) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch meist noch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4
Phosphat gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,
wird eingesetzt,
e) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum, f) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist, g) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach, wiederholt sowie h) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und i) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.
Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren, wenn in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
Eine besonders bevorzugte Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt vor, wenn in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.
Diese Verfahrensalternative ist besonders günstig, bisher völlig unbekannt und sowohl in den Kosten, als auch Herstellungszeit und -schritten äußerst vorteilhaft, zumal das Implantat sofort bereits steril verpackt entsteht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen. Ein weiterer wichtiger Gegenstand der Anmeldung ist die im folgenden Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Verwendung genannte Verwendung von Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
Bevorzugt ist es für die Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Verwendung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.
Weiter ist es für die Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat-Verwendungen günstig, wenn das Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.
Ein weiterer separater Gegenstand der Anmeldung ist die Verwendung von Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen; und/oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einem unphysiologischen oder pathologischen Wachstum von glatten Muskelzellen (smooth muscie cells/SMC's) verbunden sind. Wie oben ausgeführt hat hier Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat - wie im Rahmen dieser Anmeldung herausgefunden, besonders günstige Eigenschaften.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das diese Behandlung benötigt, mit oder durch ein erfindungsgemäßes Implantat oder einen Polymeroberflächen- Stent.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das eine Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise eine Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen benötigt und/oder der oder das eine Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einem unphysiologischen oder pathologischen Wachstum von glatten Muskelzellen (smooth muscie cells/SMC's) verbunden sind, benötigt, durch systemische Gabe von Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat. Systemisch bedeutet hier eine Applikation einer oral, buccal, intravenös, subkutan, intramuskulär, intratubulär, pulmonär, rektal, intravaginal oder nasal zu verabreichenden Arzneiform. Denkbar ist auch eine lokale Gabe über einen geeigneten Katheter.
Im folgenden Abschnitt wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Abbildungen und Beispiele:
Abbildungen:
Abbildung 1 zeigt die graphische Darstellung zweier unabhängiger Experimente zur Hemmung der SMC Proliferation nach Gabe von Combretastatin (CA4) an den Tagen 1 bis 4 nach CA4-Gabe. Experimente A und B repräsentieren zwei unabhängige Experimente.
Abbildung 2 zeigt die graphische Darstellung einer/s vergleichenden Studie/Experiments zur Hemmung der SMC Proliferation nach Gabe von Paclitaxel. Die Proliferation wurde durch Überprüfung der Zellzahlen vermessen.
Abbildung 3 zeigt das Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC gemäß Unterbeispiel 1 von Beispiel 5; Zieldosis: 280 μg; w/p=0,429; n=3.
Abbildung 4 zeigt das Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC gemäß Unterbeispiel 2 von Beispiel 5; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 302 μg; w/p=0,429; n=3.
Abbildung 5 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC gemäß Unterbeispiel 2 von Beispiel 5; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 21 μg; w/p=0,429; n=3.
Abbildung 6 zeigt das Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC gemäß Unterbeispiel 3 von Beispiel 5; Zieldosis: 170 μg; w/p=1 ; n=3.
Abbildung 7 zeigt das Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC gemäß Unterbeispiel 4 von Beispiel 5; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 220 μg mit variierendem Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer; n=3. Beispiele:
Beispiel 1 :
SMCs wurden mit einer Dichte von 2000 Zellen pro Well in einer 96-Well- Platte ausgesät. Nach 24 h wurden unterschiedliche Konzentrationen des Wirkstoffes eingestellt (10"3 bis 10"10 M). Die Proliferation wurde 24, 48, 72 und 96 h nach Wirkstoffzugabe mit einem BrdU-ELISA oder im Fall des Paclitaxels durch Zellzahlmessung überprüft.
Die Ergebnisse der Experimente sind in Abbildungen 1 und 2 dargestellt und zeigen, daß im Bereich von 5 x 10"9 M bis 10"10 M das Zellwachstum dosisabhängig gehemmt wurde. Dies zeigt, daß Combretastatin (CA4) einen IC50 von 0,5 nM besitzt, während Paclitaxel einen IC50 im Bereich von 10 nM aufweist. Damit ist CA4 10 bis 50-fach wirkungsvoller als Paclitaxel.
Beispiel 2:
Herstellungsverfahren (1) insbesondere für CA4P / CA4 beschichtete Stents:
• 10 mg CA4 bzw. CA4P werden in 3 ml Ethanol bzw. Wasser gelöst. • Die Implantate werden unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur in die Lösung getaucht.
• Dreimal 1 Minute mit Saline waschen.
• Trocknen über Nacht. Beispiel 3:
Neues alternatives Herstellungsverfahren (2) insbesondere zur Herstellung steriler Stents, Stent Grafts:
• Es werden kleine Injektionsflaschen verwendet, die nicht sehr viel größer als der Stent sind.
• Sterile koronare Stent Grafts (CSG's) werden steril in die sterilen Injektionsflaschen gegeben. • 0,5 ml steril-filtrierter CA4- bzw. CA4P-Lösung (3.3 mg/ml in Ethanol bzw. Wasser) werden in die Flasche hinzugegeben.
• Die Flaschen werden mit Gummi-Stopfen verschlossen.
• Eine sterile Injektions-Kanüle mit sterilem Filter wird durch die Mitte des Gummi-Stopfens gestochen. • Die Flaschen werden in einem Exsikator unter Vakuum horizontal auf einem Rollengerät aufgestellt.
• Die Flaschen werden über Nacht unter Vakuum gerollt.
• Die Injektions-Nadel wird entfernt.
• Es wird nicht gespült. • Die sterilen CSG's sind einsatzbereit.
Beispiel 4:
Als weiteres Anwendungsbeispiel ist zudem ein wirkstoff-freisetzender Stent denkbar, insbesondere mit mehreren Schichten, beispielsweise Polymeroberflächen-Stents bzw. Stent Grafts etc., der zusätzlich zu CA4 bzw. CA4P mindestens einen, zwei, drei oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält und entsprechend freisetzt. Eine Auswahl möglicher Wirkstoffe ist im folgenden aufgeführt. Die aufgezählten Wirkstoffe umfassen auch die entsprechenden Derivate sowie alle Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren.
Dabei werden die aufgezählten Wirkstoffe nach ihrem bevorzugten Freisetzungsprofil bzw. dem Freisetzungszeitraum in die Gruppen 1 - 3 eingeteilt. Bevorzugt ist es dabei auch, wenn die Stents oder Stent Grafts Wirkstoffe aus verschiedenen Gruppen enthalten.
Die Beladungsmethoden werden als technische Ansätze unten beschrieben.
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Eine lokale Anwendung des Wirkstoffs wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z.B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche.
Keramische Beschichtung
Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentameldungen DE 19855421 , DE 19910188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit Wirkstoff (beispielsweise CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 μg) entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration und T-Zell-Antwort ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. Der Wirkstoff kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol und Methanol, verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC-MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard- Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden. PTFE Membran: Stent Graft.
Hier wird ein zu oben beschrieben identischer Ansatz verwendet. Der Wirkstoff wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert.
Allgemeine polymerische Beschichtung
Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet: Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE-
Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche aufgetragen werden (s.o.) oder wird direkt der Polymerisationslösung beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
Mechanischer Ansatz
Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit Wirkstoff gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)-Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
Beispiel 5 Aufsprühen
Stents wurden mittels eines Sprühbeschichtungsprozesses beschichtet. Vor der Beschichtung wurde das Gewicht des Stents mittels einer empfindlichen Waage bestimmt. Herstellung der Beschichtungslösung
Ein Polymer wurde so in N,N-Dimethylacetamid (DMAC) gelöst, dass eine 5 %-ige Lösung entstand. Combretastatin wurde hinzugefügt und die Wirkstoff-/Polymerlösung gemischt, insbesondere auf einem Vortex- Mischer. Typischerweise betrug das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Polymer zwischen 0,250; 0,429; 0,667 bzw. 1 oder zwischen 1 : 4, 2 : 3 und 1 : 1.
Vorbereitung des Aufsprühgerätes
Vor dem Beginn des Beschichtungsvorgangs wurde das Beschichtungsgerät 10 Minuten mit Stickstoff gespült.
Beginn des Sprühvorgangs Ein Glasgefäss, das die Wirkstoff-/Polymer-Lösung enthielt, wurde in einen Druckbehälter eingefügt und die Leitung für den Materialfluß, die an einen Sprühkopf angeschlossen ist, eingeführt. Der Materialdruck wurde in einem Bereich zwischen 0,08 und 0,15 mbar eingestellt.
Aufsprühen auf die Stents
Der Stent wurde auf einem Rotationsgerät befestigt und die Stromversorgung so eingestellt, dass der Stent mit einer Geschwindigkeit von ca. 30 Rotationen pro Minute rotierte. Mittels einer Stopuhr wurde die Sprühzeit bestimmt, die in Abhängigkeit vom Stent-Typ in einer Bandbreite zwischen 2 und 6 Minuten variierte. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde das Rotationsgerät aus dem Sprühstrahl entfernt. Der Stent wurde mittels einer Pinzette vom Rotationsgerät entfernt. Sofortiges Wiegen des Stents nach dem Sprühen im feuchten Zustand ergab den Wert für das „wet weight after spraying". Der Wert wurde festgehalten. Falls der Wert nicht angemessen ist (120 bis 130 % der gewünschten Menge), wurde der Druck des Materials angepasst. Zum Trocknen wurde der Stent auf einem PTFE-beschichteten Haken fixiert und der Haken auf dem Trocknungsgitter aufgehängt.
Trocknung der Stents
Nachdem alle Stents beladen und auf dem Trocknungsgitter aufgehängt waren, wurde das Gitter in einen Vakuum-Ofen gebracht. Die Stents wurden für mindestens 10 Stunden bei 2 mbar und 40 °C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde der Ofen vorsichtig mit Stickstoff geflutet und die Stents dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur für 15 Minuten in einen Desiccator eingebracht. Die Stents wurden gewogen und der Wert als „weight after spraying" notiert. Die Stents wurden dann in beschrifteten Mini-Reaktionsgefässen aufbewahrt.
Bestimmung des Elutionsprofils
Das Elutionsprofil des Wirkstoffes wurde mittels HPLC bestimmt. Jeder Stent wurde einzeln in 10 ml PBS (phosphate buffered saline) (stabilisiert mit Natriumazid) bei 37 °C in einem schüttelnden Wasserbad inkubiert. Nach einer definierten Zeit wurden die Stents aus der Pufferlösung entfernt. Die Lösungen wurden wie unten beschrieben analysiert. Die Stents wurden dann erneut in einem neuen, frischen Aliquot von 10 ml der Pufferlösung bzw. 5 ml der Pufferlösung (wenn die Konzentration des freigesetzten Combretastatin zu gering wurde) inkubiert.
HPLC Bedingungen:
Säule: Luna C18 (2); 150 x 4,6 mm, 3 μm (oder äquivalent) Mobile Phase: A: 0,01 % Triethylamin (pH 2,7, eingestellt mit Phosphorsäure/Acetonitril (80 / 20)
B: Acetonitril
Gradient: 0 min 100%A/0%B
15 min 0%A/100%B
20 min 0%A/100%B
21 min 100%A/0%B 26 min 100%A/0%B
Fluss: 0,8 ml / min Säulentemperatur: Raumtemperatur Injektionsvolumen: 20 μl UV-Detektion: bei 295 nm
Typische Retentionszeit: ca.12,4 min
Unterbeispiel 1: Combretastatin wurde in einer 5%-igen Polyurethan C- Lösung gelöst. Das Verhältnis von Wirkstoff (w) zu Polymer (p) war w/p=0,429. Die angestrebte Dosis (Zieldosis) war 280 μg Combretastatin. (n= Anzahl der Versuche war 3.)
Abbildung 3 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC; Zieldosis: 280 μg; w/p=0,429; n=3
Unterbeispiel 2: Combretastatin wurde in einer Lösung mit 5%-igem Polymergehalt gelöst. Die Zusammensetzung des Polymers war 70 % Polyurethan T8 und 30% eines Hydrogels. Das Verhältnis von Wirkstoff (w) zu Polymer war w/p=0,429. Die Zieldosis war 302 μg und 21 μg Combretastatin. (n= Anzahl der Versuche war 3.) Abbildung 4 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 302 μg; w/p=0,429; n=3
Abbildung 5 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 21 μg; w/p=0,429; n=3
Unterbeispiel 3: Combretastatin wurde in einer 5%-igen Polyurethan T8-
Lösung gelöst. Das Verhältnis von Wirkstoff (w) zu Polymer (p) war w/p=1. Die Zieldosis war 170 μg Combretastatin. (n= Anzahl der Versuche war 3.)
Abbildung 6 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC; Zieldosis: 170 μg; w/p=1 ; n=3
Unterbeispiel 4: Combretastatin wurde in einer Lösung mit 5%-igem Polymergehalt gelöst. Die Zusammensetzung des Polymers war 70 % Polyurethan T8 und 30% eines Hydrogels. Das Verhältnis von Wirkstoff (w) zu Polymer war A: w/p=0,25; B: w/p=0,429; C: w/p=0,667; D: w/p=1. Die Zieldosis war 220 μg Combretastatin. (n= Anzahl der Versuche war 3.)
Abbildung 7 zeigt das entsprechende Elutionsprofil von Combretastatin von Stents bestimmt mittels HPLC; Verhältnis von Polyurethan T8 zum Hydrogel = 2,333; Zieldosis: 220 μg mit variierendem Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer; n=3.

Claims

Patentansprüche
1. Implantat enthaltend in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
2. Implantat gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein intrakavernöses, vorzugsweise intravaskuläres, Implantat handelt.
3. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.
4. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
5. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem
Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
6. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Polymerschicht ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur, bedeckt.
7. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
8. Implantat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer- Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ausgewählt ist aus Dacron; Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan bzw. Polyurethan-Mischungen, beispielsweise mit Hydrogel; vorzugsweise aus
Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan bzw. Polyurethan-Mischungen, beispielsweise mit Hydrogel; insbesondere aus PTFE, Polyurethan T8 bzw. einer Mischung aus Polyurethan T8 mit Hydrogel.
10. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein
Stent Graft, ist.
11. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat beschichtet ist.
12. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, aufweist, an den Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gebunden ist.
13. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, insbesondere PTFE aufweist, an den Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gebunden ist oder in dem Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde.
14. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gefüllt sind.
15. Implantat gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphatgefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat an den polymeren Überzug gebunden wird oder Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4
Phosphat vor Aufbringung des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde.
16. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 herstellbar durch ein Verfahren, bei dem a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder
Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, eingesetzt wird oder b) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, eingesetzt wird, oder c) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, überzogen wird, eingesetzt wird oder d) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das jedoch meist noch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird, e) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum, f) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e), g) dann gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f) wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie h) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit
Wasser oder isotoner Saline gespült wird und i) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.
17. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
18. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine
Injektions-Flasche, eingebracht wird, Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12h, das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige
Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.
19. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat im Polymerisations-Material gelöst wurde.
20. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß nach Implantierung des Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat freigesetzt wird.
21. Implantat gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung verzögert erfolgt.
22. Implantat gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird.
23. Implantat gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß das Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat vom Implantat nach Implantation d) innerhalb von < 48 h oder e) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen freigesetzt wird, oder daß f) das Implantat beide Freisetzungsmuster d) und e) zeigt.
24. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält, vorzugsweise einen pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere einen Wirkstoff ausgewählt aus den folgenden
Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1 :) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1 -(2-fluoro- benzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin Il-Rezeptors; (Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1 -Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen
Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1 ); Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder lnterleukin-10;
(Gruppe 3:) Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506;
PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.
25. Implantat gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1 , dieser vom
Implantat innerhalb der ersten 24 - 72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h - 21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom
Implantat innerhalb von 7 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung eines Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit folgenden Schritten:
a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4,
6 oder 7 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, oder b) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, oder c) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, das jedoch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan, Polyurethan-Mischungen oder PTFE, überzogen wird, oder d) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das jedoch meist noch kein Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,
wird eingesetzt,
e) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum, f) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist, g) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach, wiederholt sowie h) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und i) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine
Injektions-Flasche, eingebracht wird, Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4-Phosphat-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die Combretastatin A-4- oder Combretastatin A-4 Phosphat-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige
Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.
29. Verfahren zur Herstellung von Implantaten gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat im Polymerisations-Material gelöst wurde.
30. Verwendung eines Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
31. Verwendung von Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
32. Verwendung gemäß Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft- Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.
33. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.
34. Verwendung von Combretastatin A-4 oder Combretastatin A-4 Phosphat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen; und/oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einem unphysiologischen oder pathologischen Wachstum von glatten Muskelzellen (smooth muscie cells/SMC) verbunden sind.
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