WO2003028701A2 - Liposome enthaltend (ether)-lysolecithine wie edelfosine - Google Patents

Liposome enthaltend (ether)-lysolecithine wie edelfosine Download PDF

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WO2003028701A2
WO2003028701A2 PCT/EP2002/010650 EP0210650W WO03028701A2 WO 2003028701 A2 WO2003028701 A2 WO 2003028701A2 EP 0210650 W EP0210650 W EP 0210650W WO 03028701 A2 WO03028701 A2 WO 03028701A2
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical formulation which contains (ether) -lysolecithin compounds in liposomal form.
  • the pharmaceutical formulation is particularly for the stimulation of leukopoiesis and for the treatment and / or prophylaxis of tumor diseases and protozoan diseases, in particular lei shmaniasis and amoeba diseases, acarinosis and diseases caused by arthropods as well as bacterial diseases, such as Ehrlichiosis, suitable.
  • Compounds is, on the one hand, that especially the compounds with longer-chain hydrocarbon residues have poor solubility in aqueous solutions, which makes them unsuitable for intravenous (IV) administration and also for oral administration in the form of drinking solutions. Furthermore, the compounds are often poorly or not at all absorbed when administered orally.
  • Protozoa are unicellular organisms, some of which are pathogenic parasites. The most common representatives that affect people include
  • Plasmodia malaria
  • trypanosomes trypanosomes
  • amoebas e.g. Entamöben and acanthamöben
  • leishmania leishmaniasis
  • Leishmaniases are various tropical diseases that are caused by protozoa of the genus Leishmania and transmitted by blood-sucking insects.
  • Three types of Leishmania are currently known, which cause very different clinical pictures: "Kala-Azar” with affection of the spleen and liver, the "Orient bump” with inflammatory reactions on the skin and “Espundia” with symptoms also on the mucous membranes of the upper breath - and digestive tract.
  • the course of all three diseases is less characteristic than that of other protozoan diseases and is often gradual.
  • the incubation period can be weeks or even months. Very high mortality rates are often observed in untreated cases.
  • the therapy of leishmaniasis is essentially based on well-known antimony preparations, especially stibogluconate sodium (pentostam).
  • the treatment is usually carried out over two to three weeks, but then has to be interrupted for one or two weeks, because common side effects could otherwise reach a threatening extent and become irreversible.
  • the side effects include gastrointestinal irritation, circulatory disorders up to shock and liver parenchymal damage.
  • Another disadvantage has turned out to be that Leishmania strains already exist which are antimony-resistant.
  • Aromatic diamidines, pentamidine and amphotericin B are used as further pharmaceuticals. However, these agents are mostly only used in combination with antimony compounds, and they also have considerable side effects.
  • Entamoeba histolytica causes dysenteries and liver abscesses in humans.
  • the pathogen is in many countries very common in this world, it causes about 36 to 50 million cases of illness per year with between 40,000 and 1 10,000 deaths.
  • the life cycle is simple, infection occurs through cysts that are ingested with contaminated water or food.
  • the cysts pass through the stomach unchanged and excise in the large intestine, with four trophozoites, the actual amoebas, arising from each cyst. In the rectum, part of the trophozoites decysts again, thus forming the permanent forms that can survive outside of humans.
  • the trophozoites can live in the large intestine without causing much damage, but they can also attack the intestinal wall. This can result in small mucosal lesions, but also massive bleeding ulcers. The result is bloody diarrhea, the full picture of amoebic dysentery.
  • Another common manifestation of amebiasis is the amebic liver abscess. Here the amoeba penetrate from the intestine through the mesenteric vessels into the liver and produce large abscesses there. Both the amoeba liver abscess and the intestinal amebiasis are massively life-threatening if left untreated.
  • Acanthamoeben e.g. Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba culbertsoni
  • Naegleria fowleri is a free-living amoeba flagellate. It typically lives in fresh water and can infect bathers. The parasite penetrates the nose and the
  • Olfactory nerve enters the brain and causes peracute
  • Meningoencephalitis The cases of encephalitis caused by Acanthamoeben or Naeglerien are extremely rare, but so far they have been extremely bad
  • Chemotherapy drugs at E. are currently nitroimidazoles, primarily metronidazole.
  • E. histolytica has no oxidative phosphorylation, but gains its energy through glycolysis. Oxidation of the pyruvate to acetyl-CoA results in reduced ferredoxin in the amoeba, which is able to reduce the nitroimidazole to a nitrosoimidazole.
  • the biomolecules of the amoeba are damaged by this aggressive substance. Humans do not have such a strong reducing agent and do not convert the metronidazole into the more toxic form of nitrosoimidazole. So far there are no reliable reports on the distribution of metronidazole-resistant E. histolytica strains.
  • Acanthamoeben and Naeglerien have mitochondria and can live aerobically. They do not reduce nitroimidazoles and therefore these compounds are completely ineffective. Acanthamoeben are said to be sensitive to rifampicin and paromomycin, Naeglerien to amphotericin B, but only in a few individual cases has encephalitis been cured by wild amoeba.
  • DE application P 41 32 344.0-41 discloses methods for producing a medicament which is suitable for oral or topical administration in the treatment of protozoan diseases, in particular leishmaniasis, and which as an active ingredient has one or more compounds of the general formula: OR 2 ⁇ /
  • R 1 is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 2 to 20 C atoms
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently H, one are a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a C T -Cg hydroxyalkyl group, two of R 2 , R 3 and R 4 being able to form a C 2 -C 5 alkylene group with one another, optionally with an -O-, - S or NR 5 group may be substituted, wherein R 5 is H, a CC 5 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or CC 5 hydroxyalkyl group.
  • alkylphosphocholine-containing agents for intravenous administration have been packaged in liposomes.
  • the liposomes consisted of hexadecylphosphocholine, cholesterol and phosphatidylglycerol or of hexadecylphosphocholine, cholesterol and phosphatidylpolyethylene glycols.
  • the production of these liposomes is very complex and expensive, since they require high-pressure presses or similar processes, and moreover has the finished product has the disadvantage that it is very difficult to sterile filter.
  • PCT / EP01 / 03609 describes a pharmaceutical formulation which is a mixture of a) a phospholipid compound of the formula I:
  • R is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 16 to 24 carbon atoms
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently H, a CC 5 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a C, -C 5 - Are hydroxyalkyl, where two of R 2 , R 3 and R 4 can form a C 2 -C 5 alkylene group with one another, which may optionally be substituted by an -O-, -S- or NR 5 group, in which R 5 is H , is a C, -C 5 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or C r C 6 hydroxyalkyl group, n is an integer from 2 to 6 as an active ingredient to 30 to 60 mol%, b) cholesterol and / or a cholesterol derivative of 25 to 65 mol% and c) a phosphatidyl monoglycerol or phosphatidyl oligoglycerol
  • R 1 represents a hydrocarbon radical having 1 4 to 24 carbon atoms
  • R 2 H represents a or allyl radical, where the positions of R 1 and R 2 can also be exchanged
  • R 3 each independently occurs H, one is a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a C 1 -C 5 hydroxyalkyl group, where two R 3 together can form a C 2 -C 5 alkylene group, which may optionally be linked with an -O-, -S- or NR 5 - Group can be substituted
  • R 5 H is a alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or C r C 5 - hydroxyalkyl group
  • R 4 is H, a C r C 3 alkyl radical or an allyl radical and n is the number 2 , 3 or 4 means which is characterized in that the agent in the form of liposomes of the composition a) 20 to 70, in particular 30 to 50 mol% of active ingredient of the formula
  • the packaging of the active ingredients in the liposomes according to the invention provides considerable advantages over the free (ether) lysolecithins.
  • the packaging in the liposomes can in particular increase the desired effectiveness and at the same time reduce undesirable side effects.
  • the hemolytic activity when administered in liposomal form is markedly reduced, it being assumed that the cholesterol present in the liposomes suppresses the hemolytic activity of the active compound.
  • a significant increase in absorption was observed when oral liposomal (ether) -lysolecithins were administered.
  • the invention is based on the fact that the active ingredients (ether) -lysolecithins can simply be introduced into liposomes as substantial constituents and used as liposomal formulations.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain an (ether) -lysolecithin compound as active ingredient.
  • Lysolecithins are also used herein Refers to compounds which do not have a free OH group, but which contain a short-chain hydrocarbon radical bonded to the oxygen, in particular a CC 3 alkyl radical or allyl radical, since such compounds also have lysolecithin-like properties.
  • the hydrocarbon radical R 1 can contain 14 to 24 carbon atoms, in particular 1 6 to 22 and more preferably 1 8 to 22 carbon atoms are preferred.
  • R 1 is particularly preferably an alkyl radical, an alkenyl radical, an alkadienyl radical or an alkali trienyl radical and in particular a hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl (oleyl), linolyl, linolenyl -, Nonadecenyl, eicosenyl, elaidyl, eicosenyl-cis ( ⁇ -9), heneicosyl, heneicosenyl, docosyl or docosen
  • the hydrocarbon radical can be saturated or mono- or polyunsaturated, the double bond (s) of the unsaturated radicals preferably being ice. If more than one cis double bond is present, these are preferably not in conjugation.
  • R 2 is preferably H or a methyl radical.
  • R 3 is preferably methyl in each case.
  • suitable radicals are ethyl, propyl, butyl and pentyl radicals, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, hydroxymethyl, hydroethyl and Hydroxypropyl radicals.
  • Two of the radicals R 3 can form, for example, a pyrrolidine, a piperidine or a morpholine group.
  • At least one of the radicals R 3 is preferably different from hydrogen, particularly preferably all three radicals are different from hydrogen.
  • R 4 can be H or a C, -C 3 -alkyl or allyl radical and is preferably H.
  • the polar component of the compounds of formula I preferably consists of phosphocholine (PC), i.e. n is preferably equal to 2. n can also be 3 or 4. Surprisingly, especially for compounds with n equal to 3, there was a stimulating effect on leucopoiesis.
  • PC phosphocholine
  • the pharmaceutical preparation according to the invention contains an (ether) -lysolecithin of the formula II as active ingredient CH 2 - 0 - (CH 2 ) 17 - CH, i
  • ET1 8OCH3 which is also referred to herein as Et 18 OCH 3 PC or as ET1 8OCH3.
  • a test carried out in rats has shown that oral administration of ET1 8OCH3 in free form has no effect against Leishmania, whereas very good activity against Leishmania was achieved with liposomal packaging according to the present invention and intravenous administration.
  • the octadecyl chain of ET1 8OCH3 is replaced by a hexadecyl radical or an oleyl radical.
  • a compound of the formula III is furthermore preferably used as the active ingredient CH 2 - O - (CH 2 ) 17 - CH 3
  • the conditions for good antineoplastic activity in particular half-lives in organs and tissues of 50 or more hours, can be achieved by the active substances specified above.
  • the amount of active ingredient of the formula I in the pharmaceutical preparations according to the invention is 20 to 70 mol%, in particular 30 to 50 mol%, preferably at least 40 mol% and in particular 43 to 47 mol%.
  • the liposomes according to the invention contain cholesterol as a further constituent.
  • Cholesterol as used herein, means cholesterol itself and cholesterol derivatives.
  • Component b i.e. the cholesterol or cholesterol derivative also serves to improve solubility in aqueous solutions of (ether) -
  • Cholesterol-like compounds are also suitable such as cholesterol oligoglycerols or cholesterol phosphocholine. Cholesterol derivatives with a hydrophilic group are preferred.
  • the amount of cholesterol is preferably 30, in particular 45 to 50 mol%.
  • Component c) of the liposomes according to the invention is a negative charge carrier and in particular selected from phosphatidylglycerol and phosphatidyloligoglycerols or cholesterolphosphoglycerols and cholesterolphosphooligoglycerols.
  • Phosphatidyl oligoglycerols with 1 to 4 glycerol residues are preferred.
  • the phosphatidyl oligoglycerols are, in particular in the 1-s ⁇ and 2-sn position, esterified with fatty acids which can be saturated or mono- or polyunsaturated and can have 12 to 30 carbon atoms, in particular 14 to 26 carbon atoms.
  • Phosphatidylglycerols with fatty acid residues which have a cis double bond are preferred.
  • Phosphatidylglycerols which contain at least one oleyl group are particularly preferred.
  • Preferred such compounds include dioleyl compounds such as dioleyl-SN-glycero-3-phospho-glycerol, dioleyl-SN-glycero-3-phospho-diglycerol, dioleyl-SN-glycero-3-phospho-triglycerol, dioleyl-SN-glycero 3-phosphotetraglycerol, which are preferably used as Na + salts.
  • Compounds with an oleyl radical and another radical, preferably palmitoyl, can also be used.
  • the phosphatidylglycerols preferably comprise fatty acid residues with a chain length of 14 to 24 carbon atoms. It is believed that these compounds facilitate the incorporation of membrane components into bilayer structures and stabilize emulsions and the complex of the invention. They preferably have a negative excess charge of + 0.2 to ⁇ 0.05.
  • the liposomes according to the invention contain as component c) Cholesterol phosphoglycerin or a cholesterol phosphooligoglycerin, especially with 1 -4 glycerol residues.
  • Cholesterol phosphoglycerin or a cholesterol phosphooligoglycerin especially with 1 -4 glycerol residues.
  • alkylphosphoglycerols alkylphosphooligoglycerols, alkylphosphoglycols, alkylphosphopropanediols (1, 3) or alkylphosphopropanediols (1, 2).
  • the alkyl group in these compounds preferably has 14 to 26 carbon atoms.
  • Compounds are preferably used in which the alkyl radical of component c) and R 1 are in each case the same radical.
  • the pharmaceutical formulation preferably contains the constituents in such an amount that it has an overall positive or negative excess charge. This is particularly advantageous when using (ether) -lysolecithins with longer hydrocarbon chains.
  • the problem of poorer water solubility with longer chain compounds plays a role, particularly with intravenous administration, and to a lesser extent with oral administration.
  • the amount of component c) is preferably 7 to 10 mol%.
  • the molar ratio of the individual components of the liposomes according to the invention can vary, so that e.g. the (ether) lysolecithin compound of
  • Formula I is present in a slight excess. However, a ratio that does not deviate too far from 1: 1 is generally preferred, for example a molar ratio of active ingredient of the formula I to cholesterol of 1.2: 1 to 0.8: 1, in particular 1.1: 1 to 0.9: 1.
  • the cholesterol is preferably present in the liposome at 45 to 55 mol%, in particular up to 50 mol%.
  • the liposome-like complex formed from the constituents a), b) and c) can be sterile-filtered without problems through membranes with pore diameters 0.8 ⁇ , 0.45 ⁇ and even 0.2 ⁇ . This is a considerable advantage over conventional liposomes, which are not easy to filter sterile. In addition, it has surprisingly been found that liposomes according to the invention are extremely stable in storage.
  • Components a, b and c together preferably represent 100% of the liposomes according to the invention.
  • liposomes which contain further shell components and / or encapsulated substances.
  • Liposomes are preferred which comprise further active substances in encapsulated form.
  • Additional active ingredients which can advantageously be contained in the liposomes according to the invention are e.g. Oxytetracycline, doxycycline or minocycline, which are bactericidal; Amphotericin B or griseofulvin, which are fungicidally active, and cyclosporin, which has an immunosuppressive effect.
  • the alcohol is preferably a water-miscible, physiologically acceptable alcohol which has 2 to 4 carbon atoms.
  • Ethanol, 2-propanol, 1, 2-propanediol and 2-butanol or combinations thereof are particularly suitable. Most preferred, especially for iv preparations, is 1,2-propanediol.
  • Another aspect of the present invention is a process for the preparation of the pharmaceutical formulation according to the invention, wherein 20 to 70 mol%, in particular 30 to 50 mol%, of an (ether) - lysolecithin compound of the formula I
  • R 1 is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 14 to 24 carbon atoms, R 2 H, one or Allylrest, where the positions of R 1 and R 2 can also be exchanged
  • R 3 is each independently H, a C ⁇ C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a CC 5 hydroxyalkyl group, where two of R 3 can form a C 2 -C 5 alkylene group with one another, which may optionally be substituted by an -O-, -S- or NR 5 group, in which R 5 is H, a C r C 5 alkyl group, a C Is 3 -C 6 cycloalkyl group or C T -Cg-hydroxyalkyl group, R 4 is H, a CC 3 alkyl group or an allyl group, and n is an integer from 2 to 4 is, as active ingredient with b) 10 to 60 mol%, in particular 40 to 60 mol% of a negative charge carrier
  • components a), b) and c), as defined above can be mixed in a simple manner in the molar ratios mentioned.
  • an additional active ingredient is to be incorporated into the formulation according to the invention, it is preferably added to the mixture of a), b) and c).
  • a water-miscible alcohol is then added, which is a physiologically acceptable alcohol with 2 to 4 carbon atoms, in particular ethanol, 2-propanol, 1, 2-propanediol or 2-butanol. Since a certain amount of the alcohol can remain in the finished pharmaceutical formulation, the alcohol is preferably selected so that it is suitable for both oral and intravenous administration.
  • Ethanol, 1, 2-propanediol or 2-propanol are particularly preferably used.
  • Ethanol is characterized by low toxicity and therefore relatively good physiological tolerance, but is not so well suited for the production of liposomes or complexes according to the invention which contain a relatively large amount of cholesterol, since cholesterol only dissolves to a limited extent in ethanol.
  • 1,2-propanediol which is also very little toxic, is preferably used in such cases.
  • the lipid components can first be dissolved in propanediol plus, if appropriate, chloroform and water. The solvent (mixture) can then be stripped off and the complexes formed can be dissolved in 1,2-propanediol.
  • Another way to improve solubility is to use cholesterol instead
  • PC choiesterin phosphocholine
  • the alcohol can be added to the mixture of components a), b) and c) at normal temperature (20 ° C.), but also at an elevated temperature. It is preferably heated to 20 to 85 ° C, more preferably to 60 to 80 ° C.
  • the molar ratio of phospholipid compound: alcohol is 1: 0.1 to 500.
  • the amount of alcohol added can thus be varied over a wide range. The optimum amount of alcohol added can be readily determined by those skilled in the art within the range disclosed herein. Ratios of 1:50 to 200 are particularly preferred.
  • the consistency of the alcohol used in the pharmaceutical formulation is expediently not more than 10% for oral administration and not more than 3% for intravenous administration.
  • the active ingredient i.e. the (ether) -lysolecithin compound preferably contained in an amount of 0.1 to 200 ⁇ mol / g.
  • the compound of the formula I with the other constituents is present as a complex which is dispersed or dispersible in water.
  • component c with an excess charge is added in such an amount that the complex as a whole has a positive or negative excess charge.
  • the mixture can thus be easily diluted with water or other aqueous liquids, in particular aqueous liquids which are physiologically compatible are preferred.
  • Aqueous liquids include, in particular, liquids with a Water content> 60% by weight, in particular> 90% by weight and especially> 95% by weight of water.
  • a major advantage of the method according to the invention is that liposomes, if appropriate with active substances included therein, can be obtained in a simple manner by simply combining the constituents and e.g. Dispersion in water, optionally in the presence of an alcohol, can be obtained.
  • Another advantage of the mixture obtained by the process according to the invention is that it can be sterile filtered without problems. Filters with pore sizes of 0.8 ⁇ , 0.45 ⁇ and even 0.2 ⁇ can be used. If cholesterol phosphomono- or oligoglycerols are used, the preparation can also be heat sterilized, e.g. at temperatures ⁇ 80 ° C, in particular> 90 ° C and preferably> 95 ° C. In addition, the compositions are stable over a wide pH range (e.g. from pH 2 to pH 10).
  • the formulation according to the invention can be prepared galenically in liquid or solid form.
  • a formulation for intravenous, subcutaneous or oral administration is particularly preferred.
  • a topical application is particularly preferred.
  • administration is also possible.
  • oral administration it is advantageous to dilute the active mixture with water or another physiological liquid, a 5 to 1 50-fold dilution having proven particularly suitable.
  • it can also be diluted more, since the complex remains soluble even at dilutions of 1: 1000 to 1: 1 0.000 and no deposition of components in the form of crystals or precipitates was observed.
  • an injection or infusion in a volume of 50 to 100 ml is advantageous, because in this way the alcohol concentration
  • Ethanol can easily be brought below a value of 1 wt .-%.
  • the alcohol concentration must be at all are not taken into account, ie the alcohol concentration can also be more than 3% by weight.
  • the daily dose of an effective amount of a compound of formula I is 0.1 to 100 ⁇ mol / kg body weight, preferably 1 to 5 / mol / kg.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention in another form, for example as a powder, tablets, capsules or as an ointment.
  • the alcohol is preferably added in a smaller amount than in the preparation of the formulation for use in liquid form.
  • Preferred here is a molar mixture ratio of (ether) lysolecithin compound: alcohol from 1: 5 to 1 00. If necessary, the alcohol can be at least partly removed from the mixture again in order to achieve a concentrated concentration Get wording.
  • the pharmaceutical formulation can be mixed with customary physiologically compatible fillers, carriers, diluents and / or auxiliaries and, for example, poured out into hollow cells of the appropriate size or filled into granules of the appropriate size or granulated and then optionally compressed into tablets with the addition of other customary auxiliaries ,
  • the formulation can, for example, with one or more of the the following additives are mixed: starch, cellulose, lactose, formalin, casein, modified starch, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, highly disperse silica, talc and phenoxyethanol.
  • the mixture obtained can optionally be granulated with an aqueous solution of, for example, gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and / or polyoxyethylene sorbitol monooleate and then compressed to tablets or filled into capsules.
  • an aqueous solution of, for example, gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and / or polyoxyethylene sorbitol monooleate
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be used in particular for the treatment and / or prophylaxis of protozoan diseases. It has been shown that the liposomal preparations have excellent efficacy against protozoan and diseases caused by them and are particularly suitable against plasmodia and thus the treatment of malaria, trypanosomes and thus the treatment of sleeping sickness, amoebas, e.g. Endamöben and Acanthamöben, and thus the treatment of amoebic dysentery and encephalitis and Leishmania and thus the treatment of Leishmaniasis.
  • the pharmaceutical formulations are particularly preferably used for the treatment of leishmaniasis and / or for the treatment of diseases caused by amoebas. In the treatment of leishmaniasis, formulations which contain amphotericin B as an additional active ingredient are preferably used.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are excellent anti-tumor agents. They can thus be used for the treatment and / or prophylaxis of cancer, in particular leukemia and solid tumors.
  • the preparations according to the invention can also be used for immunosuppression.
  • they can be used to stimulate leukopoiesis, as well as to treat arthropod-related diseases and akarinosis.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention also has a good activity against acarinosis, in particular mange and against diseases caused by arthropods and by ascarids, such as mites or ticks.
  • amphotericin B in particular showed a synergistic increase in effectiveness against protozoan diseases and an expansion to systemic fungal diseases.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention also show excellent activity against bacterial diseases. They can therefore also be used for the treatment and / or prophylaxis of bacterial diseases, in particular for the treatment or / and prophylaxis of Ehrlichiosis.
  • Ehrlichiosis is a bacterial disease that is transmitted by ticks. In the treatment of dogs with pharmaceutical formulations according to the invention, a clear reduction in the Ehrlichios titer was found. Ehrlichiosis can be treated in combination with tetracyclines.
  • the liposomes according to the invention are preferably used for the treatment of mammals and most preferably for the treatment of dogs or humans.
  • the invention relates to the cholesterol phosphoglycerol and cholesterol phosphooligoglycerol compounds used as component c) as negative charge carriers.
  • These compounds are not described in the prior art and make it possible to provide liposomes which are heat-stable and thus also heat-sterilizable.
  • the cholesterol phosphoglycerol and cholesterol phosphooligoglycerin compounds are stable in particular at temperatures> 50 ° C., more preferably> 70 ° C., even more preferably> 80 ° C. and in particular at temperatures> 90 ° C., even more preferably> 95 ° C. In this way it is possible to use these compounds to provide liposomes in which all constituents are stable over a wide temperature range, for example from 0 to 100 ° C. Such liposomes can then be sterilized using heat.
  • the cholesterol phosphoglycerols according to the invention comprise in particular the following structures:
  • Samples A) to E) are each mixed with 950 ml of 0.25 M propanediol- (1, 2) and treated as follows:
  • the slightly milky dispersions are used with 0.25 M propanediol (1, 2) - instead of 0.25 M solutions, 0.275 M or 0.3 M propanediol (1, 2) solutions are used - to the volume of 1 I brought. There are no residues.
  • the lipids are fully integrated into liposomes.
  • the dispersion is filtered through a filter with a pore size of 0.80 / and stored at 4 to 8 ° C. Sterile filtration is carried out through 0.20 // before use.
  • Example 2
  • Example 3 Preferred examples of (ether) -lysolecithins which can be used in the pharmaceutical preparations according to the invention.
  • Octadecyl-ethyl-glycerophosphocholine (C 28 H 60 NO 6 P; MW 537.75) a) Racemate a 1) 1 -O-octadecyl-2-0-ethyl-rac-G-3-PC a2) 1-O-ethyl-2-O-octadecyl-rac-G-3-PC a3) 1 -O-octadecyl-3-0-ethyl-rac-G-2-PC b) optically pure compounds sn-G-3 -PC, sn-G-2-PC and sn-G-1 -PC.
  • Oleyl-ethyl-glycerophosphocholine (C 28 H 58 NO 6 P; MG 535.73) 3. Oleyl-propyl-glycerophosphocholine (C 29 H 60 NO 6 P; MG 549.77)
  • suitable active substances are, for example, the compounds containing a methyl, ethyl, propyl or allyl radical with a hexadecyl, hexadecenyl, eikosanyl, eikosenyl, heptadecyl, heptadecenyl, nonadecyl or nonadecenyl radical.
  • a methyl, ethyl, propyl or allyl radical with a hexadecyl, hexadecenyl, eikosanyl, eikosenyl, heptadecyl, heptadecenyl, nonadecyl or nonadecenyl radical.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, welche (Ether)-Lysolecithinverbindungen in liposomaler Form ehthält. Die Arzneimittelformulierung ist insbesondere zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniosen und Amöbenerkrankungen, von Akarinosis und Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden, geeignet.

Description

Liposome enthaltend (Ether)-Lysolecithine
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, welche (Ether)-Lysolecithinverbindungen in liposomaler Form enthält. Die Arzneimittelformulierung ist insbesondere zur Stimulierung der Leukopoese sowie zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumorerkrankungen und Proto zo e n er kran ku n g en , i n s bes o n d ere Lei s h m a n i ose n u n d Amöbenerkrankungen, von Acarinosis und Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden, sowie von bakteriellen Erkrankungen, wie z.B. Ehrlichiose, geeignet.
(Ether)-Lysolecithinverbindungen weisen eine gute Wirksamkeit gegen
Tumor- und Protozoenerkrankungen auf. Ein großer Nachteil dieser
Verbindungen ist jedoch zum einen, dass besonders die Verbindungen mit längerkettigen Kohlenwasserstoffresten eine schlechte Löslichkeit in wässrigen Lösungen aufweisen, was sie für eine intravenöse (I.V.) Verabreichung und auch für eine orale Verabreichung in Form von i Trinklösungen ungeeignet macht. Weiterhin werden die Verbindungen bei oraler Verabreichung oftmals nur schlecht oder überhaupt nicht resorbiert.
Zum anderen gehen viele dieser wirksamen Verbindungen mit beträchtlichen Nebenwirkungen einher, sodass sie nicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden können. Die Nebenwirkungen der
Toxizität beruhen in großem Maße auf der hämolytischen Wirkung der
Verbindungen.
Protozoen sind einzellige Lebewesen, von denen einige pathogene Parasiten sind. Zu den häufigsten Vertretern, die den Menschen befallen, gehören
Plasmodien (Malaria), Trypanosomen (Schlafkrankheit), Amöben, z.B. Entamöben und Acanthamöben (Amöbenruhr, Encephalitis), und Leishmanien (Leishmaniose) .
Als Leishmaniosen werden verschiedene Tropenkrankheiten bezeichnet, welche durch Protozoen der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch blutsaugende Insekten übertragen werden. Zur Zeit sind drei Leishmania- Arten bekannt, welche sehr unterschiedliche Krankheitsbilder hervorrufen: " Kala-Azar" mit Affektion von Milz und Leber, die "Orientbeule" mit entzündlichen Reaktionen an der Haut und "Espundia" mit Erscheinungen auch an den Schleimhäuten des oberen Atem- und Verdauungstraktes. Der Verlauf aller drei Krankheiten ist weniger charakteristisch als bei anderen Protozoenerkrankungen und verläuft vielfach schleichend. Die Inkubationszeit kann Wochen oder sogar Monate betragen. In unbehandelten Fällen werden oft sehr hohe Mortalitätsraten beobachtet.
Die Therapie von Leishmaniosen stützt sich im Wesentlichen noch auf altbekannte Antimonpräparate, vor allem Stibogluconat-Natrium (Pentostam) . Die Behandlung wird meist über zwei bis drei Wochen durchgeführt, muss dann jedoch für eine bis zwei Wochen unterbrochen werden, weil häufige Nebenwirkungen sonst ein bedrohliches Ausmaß erreichen und irreversibel werden könnten. Die Nebenwirkungen umfassen Magen-Darm-Reizungen, Kreislaufstörungen bis zum Schock und Leberparenchymschädigung. Als weiterer Nachteil hat sich herausgestellt, dass es bereits Leishmania-Stämme gibt, welche Antimon-resistent sind. Als weitere Pharmaka werden aromatische Diamidine, Pentamidin und Amphotericin B eingesetzt. Diese Mittel werden allerdings meist nur in Kombination mit Antimonverbindungen eingesetzt, darüber hinaus weisen sie ebenfalls beträchtliche Nebenwirkungen auf.
Als Amöben, die den Menschen befallen können, sind insbesondere die folgend genannten von Bedeutung. Entamoeba histolytica verursacht beim Menschen Dysenterien und Leberabszesse. Der Erreger ist in vielen Ländern dieser Welt sehr häufig, er verursacht etwa 36 bis 50 Millionen Erkrankungsfälle pro Jahr mit zwischen 40.000 und 1 10.000 Todesfällen. Der Lebenszyklus ist einfach, die Infektion erfolgt über Zysten, die mit verunreinigtem Wasser oder verunreinigten Nahrungsmitteln aufgenommen werden. Die Zysten passieren den Magen unverändert und exzystieren im Dickdarm, wobei aus jeder Zyste vier Trophozoiten, die eigentlichen Amöben, entstehen. Im Enddarm enzystiert sich wieder ein Teil der Trophozoiten und bildet so die Dauerformen aus, die außerhalb des Menschen überleben können. Im Dickdarm können die Trophozoiten einerseits leben, ohne großen Schaden anzurichten, aber sie können auch die Darmwand angreifen. Dabei können kleine Schleimhautläsionen, aber auch massiv blutende Ulcera entstehen. Die Folge sind blutige Durchfälle, das Vollbild der Amöbendysenterie. Eine weitere häufige Manifestation der Amöbiasis ist der der Amöbenleberabzess. Hier dringen die Amöben aus dem Darm durch die Mesenterialgefäße in die Leber vor und erzeugen dort große Abszesse. Sowohl der Amöbenleberabszess als auch die intestinale Amöbiasis sind unbehandelt massiv lebensbedrohend.
E. histolytica Throphozoiten können ohne den menschlichen Wirt nicht überleben. Im Gegensatz dazu gibt es freilebene Amöben, die in seltenen
Fällen im Menschen ernstere Erkrankungen hervorrufen können.
Acanthamoeben (z.B. Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba culbertsoni) können bei Immunsupprimierten eine chronische granulomatöse Enzephalitis verursachen, außerdem gibt es relativ häufig Acanthamoeba-Keratitisfälle bei Kontaktlinsenträgern. Naegleria fowleri ist ein freilebender Amöbenflagellat. Er lebt typischerweise in Süßwasser und kann Badende infizieren. Der Parasit dringt über die Nase und die
Riechnerven in das Gehirn vor und verursacht eine perakute
Meningoenzephalitis. Die Enzephalitisfälle durch Acanthamoeben oder Naeglerien sind extrem selten, haben aber bislang eine extrem schlechte
Prognose. Chemotherapeutika bei E.
Figure imgf000005_0001
sind derzeit Nitroimidazole, in erster Linie Metronidazol.
E. histolytica besitzt keine oxidative Phosphorylierung, sondern gewinnt seine Energie durch Glykolyse. Bei der Oxidation des Pyruvats zu Acetyl- CoA entsteht in der Amöbe reduziertes Ferredoxin, das in der Lage ist, das Nitroimidazol zu einem Nitrosoimidazol zu reduzieren. Durch diese aggressive Substanz werden die Biomoleküle der Amöbe geschädigt. Der Mensch bestitzt kein solch starkes reduzierendes Agens und wandelt das Metronidazol nicht in die giftigere Nitrosoimidazolform um. Bisher gibt es noch keine gesicherten Berichte über die Verbreitung Metronidazol- resistender E. histolytica Stämme. Dennoch wird immer wieder von Fällen berichtet, in denen die Metronidazol-Therapie versagt haben soll, und im Labor konnte man schon teilresistente Stämme generieren. Im Falle einer möglichen Resistenzausbildung wäre es sehr wichtig, neue Substanzklassen mit Wirksamkeit gegen E. histolytica zu besitzen, da es zur Zeit keine zufriedenstellende Alternative zu den Nitrimidazolen gibt.
Im Gegensatz zu E. histolytica besitzen Acanthamoeben und Naeglerien Mitochondrien und können aerob leben. Sie reduzieren Nitroimidazole nicht und deshalb sind diese Verbindungen vollkommen wirkungslos. Acanthamoeben sollen gegen Rifampicin und Paromomycin, Naeglerien gegen Amphotericin B empfindlich sein, dennoch ist erst in wenigen Einzelfällen eine Heilung von Enzephalitiden durch freilebende Amöben gelungen.
In der DE-Anmeldung P 41 32 344.0-41 sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels offenbart, welches zur oralen oder topischen Verabreichung bei der Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere der Leishmaniose, geeignet ist und das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel: O R2 α /
R1 -O-P-O- (CH 2' 2 -Nθ -R3 /
O Θ R4
worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 2 bis 20 C-Atomen ist,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig H, eine
Figure imgf000006_0001
eine C3-C6- Cycloalkylgruppe oder eine CT-Cg-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei von R2, R3 und R4 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C C5-Hydroxyalkylgruppe ist, enthält.
Verbindungen dieser allgemeinen Formel zeigten insbesondere bei oraler oder topischer Applikation eine sehr viel höhere Aktivität als Stibogluconat- Natrium. Allerdings tragen besonders bei höheren Dosierungen gelegentlich ebenfalls erhebliche Nebenwirkungen auf, wie z.B. Reizung des Magen- Darm-Traktes.
Ein weiterer Nachteil der oben genannten Verbindungen besteht darin, dass bisher die intravenöse Gabe von Alkylphosphocholinen mit Kettenlängen von über 21 C-Atomen wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit und von Alkylphosphocholinen mit Kettenlängen von 21 oder weniger C-Atomen wegen hämolytischer Wirkungen nicht möglich war. In der Vergangenheit wurden Alkylphosphocholin-haltige Mittel zur intravenösen Verabreichung in Liposomen verpackt. Die Liposomen bestanden aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterin und Phosphatidylglycerin oder aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterin und Phosphatidylpolyethylenglykolen. Die Herstellung dieser Liposomen ist allerdings sehr aufwendig und teuer, da sie Hochdruckpressen oder ähnliche Verfahren erfordern, und zudem hat das fertige Produkt den Nachteil, dass es nur sehr schwer steril filtrierbar ist.
PCT/EP01/03609 beschreibt eine Arzneimittelformulierung, welche ein Gemisch ist aus a) einer Phospholipidverbindung der Formel I:
Figure imgf000007_0001
worin R ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 16 bis 24 C-Atomen ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig H, eine C C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C,-C5- Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei von R2, R3 und R4 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder CrC6-Hydroxyalkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist als Wirkstoff zu 30 bis 60 Mol-%, b) Cholesterin und/oder einem Cholesterinderivat zu 25 bis 65 Mol-% und c) einem mindestens eine Oleylgruppe enthaltenden Phosphatidylmonoglycerin oder Phosphatidyloligoglycerin zu 5 bis 15 Mol- %, wobei a), b) und c) zusammen 100 Mol-% ergeben und d) einem wassermischbaren, physiologisch annehmbaren Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen, der gegebenenfalls Wasser enthält, sowie gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfsstoffe oder/und Wirkstoffe aufweist, wobei die Komponenten als in Wasser dispergierter Komplex vorliegen.
Durch diese Formulierung werden einige der oben genannten Nachteile überwunden. Trotzdem besteht, insbesondere auch aufgrund der Häufigkeit des Auftretens und der damit verbundenen Bedeutung der oben genannten Erkrankungen weiterhin ein großer Bedarf an Arzneimittelzubereitungen, die erfolgreich zur Behandlung oder/und Prophylaxe dieser Erkrankungen eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird erfind ungsgemäß gelöst durch eine Arzneimittelzubereitung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H,C - O - R1
R4 C - O - R2
I o it
H2C - O - P - O - (CH2)n - N® (R3)3 όθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 H, einen
Figure imgf000008_0001
oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine
Figure imgf000008_0002
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C5-HydroxyalkyIgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H eine kylgruppe, eine C3-C6-Cycloal kylgruppe oder CrC5- Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen CrC3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass das Mittel in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70, insbesondere 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-%, insbesondere 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-%, insbesondere 5 bis 10 Mol-% eines negativen Ladungsträgers vorliegt, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verpackung der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Liposomen erhebliche Vorteile gegenüber den freien (Ether)-Lysolecithinen liefert. Durch die Verpackung in den Liposomen kann insbesondere eine Erhöhung der gewünschten Wirksamkeit und gleichzeitig eine Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen erzielt werden. So ist die hämolytische Aktivität bei Verabreichung in liposomaler Form deutlich herabgesetzt, wobei vermutet wird, dass das in den Liposomen vorliegende Cholesterin die hämolytische Aktivität der Wirkstoffverbindungen unterdrückt. Weiterhin wurde bei Verabreichung von liposomalen (Ether)-Lysolecithinen in oraler Form eine deutliche Erhöhung der Resorption beobachtet.
In Tierversuchen an der Maus wurde weiterhin festgestellt, dass beispielsweise bei der Verabreichung von ET1 8OCH3 in Form der erfindungsgemäßen liposomalen Formulierungen eine sehr ausgeprägte Wirksamkeit beobachtet werden kann, während man bei der Verabreichung der freien Substanz keine Wirkung sehen konnte.
Die Erfindung beruht darauf, dass die Wirkstoffe (Ether)-Lysolecithine einfach als substanzielle Bestandteile in Liposomen eingebracht und als liposomale Formulierungen eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten als Wirkstoff eine (Ether)-Lysolecithinverbindung. Als Lysolecithine werden hierin auch Verbindungen bezeichnet, die keine freie OH-Gruppe aufweisen, sondern einen kurzkettigen, an den Sauerstoff gebundenen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen C C3-Alkylrest oder Allylrest enthalten, da auch solche Verbindungen Lysolecithin-artige Eigenschaften aufweisen.
In der Komponente a), dem (Ether)-Lysolecithinanalogon der Formel I, kann der Kohlenwasserstoffrest R1 14 bis 24 C-Atome enthalten, bevorzugt sind insbesondere 1 6 bis 22 und stärker bevorzugt 1 8 bis 22 C-Atome. Besonders bevorzugt ist R1 ein Alkylrest, ein Alkenylrest, ein Alkadienylrest oder ein Alkaltrienylrest und insbesondere ein Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Hexadecenyl-, Heptadecenyl-, Octadecenyl-(Oleyl), Linolyl-, Linolenyl-, Nonadecenyl-, Eicosenyl-, Elaidyl-, Eicosenyl-cis-(ω-9)-, Heneicosyl-, Heneicosenyl-, Docosyl- oder Docosenylrest. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein, wobei die Doppelbindung(en) der ungesättigten Reste bevorzugt eis sind. Ist mehr als eine cis-Doppelbindung vorhanden, liegen diese bevorzugt nicht in Konjugation vor. Der Kohlenwasserstoffrest kann verzweigt oder linear sein und ist bevorzugt linear. Besonders bevorzugt sind Hexadecyl, Octadecyl und Oleyl. Am meisten bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I mit R1 = Oleyl-, insbesondere cis-Oleyl-Rest. Weitere bevorzugte Reste R1 sind Linoleyl-, Linolenyl- sie Erucylreste.
Verbindungen mit einem ungesättigten Rest R1 haben den Vorteil, dass sie eine große therapeutische Breite und zugleich eine sehr geringe Toxizität aufweisen. Dadurch sind, im Vergleich zu Verbindungen mit gesättigtem Rest R1, höhere Dosierungen möglich.
R2 ist bevorzugt H oder ein Methylrest.
R3 ist bevorzugt jeweils Methyl. Beispiele für andere geeignete Reste sind Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste, Hydroxymethyl-, Hydroethyl- und Hydroxypropylreste. Zwei der Reste R3 können beispielsweise eine Pyrrolidin-, eine Piperidin- oder eine Morpholingruppe bilden. Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R3 von Wasserstoff verschieden, besonders bevorzugt sind alle drei Reste von Wasserstoff verschieden.
R4 kann H oder ein C,- bis C3-AIkyl- oder Allylrest sein und ist bevorzugt H.
Der polare Bestandteile der Verbindungen der Formel I besteht bevorzugt aus Phosphocholin (PC), d.h. n ist bevorzugt gleich 2. n kann auch 3 oder 4 sein. Überraschenderweise ergab sich besonders bei Verbindungen mit n gleich 3 eine stimulierende Wirkung auf die Leukopoese.
Bei den (Ether)-Lysolecithinverbindungen, insbesondere bei solchen mit kurzen Kohlen Wasserstoff ketten im Rest R\ tritt bei herkömmlichen Formulierungen oft ein schädliche hämolytischer Effekt auf. Dieser wird durch die erfindungsgemäße Kombination wesentlich gemindert. Bei kurzkettigen Resten R1 mit Kohlenwasserstoffresten mit 14 bis 21 C- Atomen sind daher Cholesterin bzw. Cholesterinderivate im oberen angegebenen Mengenbereich bevorzugt. Es ist somit bevorzugt, einen kleinen Überschuss an Cholesterin bzw. dessen Derivat im Komplex bzw. Liposom zu haben, sodass das Molverhältnis zwischen Verbindung der Formel I und Cholesterin/-derivat bevorzugt 1 : 1 -1 ,2 ist.
Bei Verbindungen mit einem Rest R1 längeren Kohlenwasserstoffketten mit 22 bis 24 Kohlenstoffatomen besteht weniger das Problem der Hämolyse als das einer geringeren Wasserlöslichkeit. Aus diesem Grund reicht hier ein Molverhältnis von Phospholipidverbindung:Cholesterin/-derivat bevorzugt von 1 :0,5-1 aus.
A m m e i ste n b evo rzu g t e nth ä lt d i e e rf i n d u n g s g e m ä ße Arzneimittelzubereitung als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der Formel II CH2 - 0 - (CH2)17 - CH, i
H C OCH,
I o (II)
II
CH2 - O - P - O - (CH2)2 - Nθ (CH3)3 I Oθ
welches hierin auch als Et18OCH3PC oder als ET1 8OCH3 bezeichnet wird. Ein bei Ratten durchgeführter Versuch hat ergeben, dass die orale Verabreichung von ET1 8OCH3 in freier Form gegenüber Leishmania keinerlei Effekt hat, während bei liposomaler Verpackung gemäß der vorliegenden Erfindung und intravenöser Gabe eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber Leishmanien erzielt wurde.
Auch bei den übrigen hierin angegebenen medizinischen Indikationen konnten unter Verwendung des Wirkstoffes ET1 8OCH3 hervorragende Ergebnisse erzielt werden.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist die Octadecylkette von ET1 8OCH3 ersetzt durch einen Hexadecylrest oder einen Oleylrest.
Weiterhin bevorzugt wird als Wirkstoff eine Verbindung der Formel III eingesetzt CH2 - O - (CH2)17 - CH3
CH, - C - OH
O (III) CH2 - O - P - 0 - (CH2)2 - Nθ (CH3)3 0
welche isoster zu 1 -O-Octadeyl-2-0-methyl-glycero-3-phosphocholin (Et18OCH3PC) ist. In Folge der tertiären Hydroxygruppe ist dieses Molekül dem Metabolismus der Phospholipide weitgehend entzogen. Dies bedeutet, dass Phospholipasen und Acyltransferasen in der Position 2 des Moleküls der Formel III nicht angreifen können und dass eine Hydrolyse durch Phospholipase C erschwert ist, da in Position 2 keine Ester-Verbindung vorhanden ist.
Die Bedingungen für eine gute antineoplastische Wirksamkeit, insbesondere Halbwertszeiten in Organen und Geweben von 50 oder mehr Stunden können durch die oben angegebenen Wirkstoffe erzielt werden.
Die Menge an Wirkstoff der Formel I in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 20 bis 70 Mol-%, insbesondere 30 bis 50 Mol-%, bevorzugt mindestens 40 Mol-% und insbesondere 43 bis 47 Mol-%.
Als weiteren Bestandteil enthalten die erfindungsgemäßen Liposomen Cholesterin. Unter Cholesterin, wie hierin verwendet, werden Cholesterin selbst sowie Cholesterinderivate verstanden.
Die Komponente b), d.h. das Cholesterin bzw. Cholesterinderivat, dient auch dazu, die Löslichkeit in wässrigen Lösungen von (Ether)-
Lysolecithinverbindungen gemäß der obigen Definition zu verbessern.
Geeignet sind beispielsweise auch cholesterinartige Verbindungen, wie etwa Cholesterinoligoglycerine oder Cholesterinphosphocholin. Bevorzugt sind Cholesterinderivate mit einer hydrophilen Gruppe.
Die Menge an Cholesterin beträgt bevorzugt 30, insbesondere 45 bis 50 Mol-%.
Die Komponente c) der erfindungsgemäßen Liposome ist ein negativer Ladungsträger und insbesondere ausgewählt aus Phosphatidylglycerin und Phosphatidyloligoglycerinen oder Cholesterinphosphoglycerinen und Cholesterinphosphooligoglycerinen. Bevorzugt sind Phosphatidyloligoglycerine mit 1 bis 4 Glycerinresten. Die Phosphatidyloligoglycerine sind, insbesondere in 1-sή- und 2-sn-Position, mit Fettsäuren, welche gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und 12 bis 30 C-Atome, insbesondere 14 bis 26 C-Atome aufweisen können, verestert. Bevorzugt sind Phosphatidylglycerine mit Fettsäureresten, die eine cis-Doppelbindung aufweisen. Besonders bevorzugt sind Phosphatidylglycerine, welche mindestens eine Oleylgruppe enthalten. Bevorzugte solche Verbindungen umfassen Dioleyl- Verbindungen,wieetwaDioleyl-SN-glycero-3-phospho-glycerin,Dioleyl-SN- glycero-3-phospho-diglycerin, Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-triglycerin, Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-tetraglycerin, die bevorzugt als Na+-Salze eingesetzt werden. Es können auch Verbindungen mit einem Oleylrest und einem anderen Rest, bevorzugt Palmitoyl, verwendet werden. Die Phosphatidylglycerine umfassen bevorzugt Fettsäurereste mit einer Kettenlänge von 14 bis 24 C-Atomen. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen den Einbau von Membrankomponenten in Bilayerstrukturen erleichtern und Emulsionen und den erfindungsgemäßen Komplex stabilisieren. Sie weisen bevorzugt eine negative Überschussladung von + 0,2 bis ± 0,05 auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Liposomen als Bestandteil c) ein Cholesterinphosphoglycerin oder ein Cholesterinphosphooligoglycerin, insbesondere mit 1 -4 Glycerinresten. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass unter Verwendung von Cholesterinphosphoglycerinen oderCholesterinphosphooligoglycerinen Liposomeerhalten werden können, die hitzestabil sind und somit hitzesterilisiert werden können. Dies stellt einen beträchtlichen Vorteil gegenüber anderen Liposomformulierungen dar, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche intravenöse oder subkutane Verabreichung der Liposome. Bevorzugt werden deshalb solche Liposome nach ihrer Bildung und vor einer Verabreichung hitzesterilisiert.
Weitere Verbindungen, die erfindungsgemäß bevorzugt als Komponente c) als negativer Ladungsträger eingesetzt werden können, sind Alkylphosphoglycerine, Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, Alkylphosphopropandiolen-(1 ,3) oder Alkylphosphopropandiolen-(1 ,2). Die Alkylgruppe in diesen Verbindungen weist bevorzugt 14 bis 26 C-Atome auf. Bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen der Alkylrest der Komponente c) und R1 jeweils der gleiche Rest sind.
Vorzugsweise enthält die Arzneimittelformulierung die Bestandteile in einer solchen Menge, dass sie insgesamt eine positive oder negative Überschussladung aufweist. Dies ist insbesondere bei der Verwendung von (Ether)-Lysolecithinen mit längeren Kohlenwasserstoffketten vorteilhaft. Das Problem einer schlechteren Wasserlöslichkeit bei Verbindungen mit längeren Ketten spielt insbesondere bei einer intravenösen Verabreichung eine Rolle, und in geringerem Ausmaß bei einer oralen Gabe.
Bevorzugt beträgt die Menge an Bestandteil c) 7 bis 1 0 Mol-%.
Das molare Verhältnis der einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen Liposome kann variieren, sodass z.B. die (Ether)-Lysolecithinverbindung der
Formel I in einem leichten Überschuss vorhanden ist. Bevorzugt ist jedoch im Allgemeinen ein Verhältnis, das nicht zu weit von 1 : 1 abweicht, z.B. ein molares Verhältnis Wirkstoff der Formel I zu Cholesterin von 1 ,2: 1 bis 0,8: 1 , insbesondere 1 , 1 : 1 bis 0,9: 1 . Das Cholesterin ist bevorzugt zu 45 bis 55 Mol-%, insbesondere bis zu 50 Mol-% im Liposom vorhanden.
Der aus den Bestandteilen a), b) und c) gebildete liposomenartige Komplex ist problemlos durch Membranen mit Porendurchmesser 0,8 μ, 0,45 μ und sogar 0,2 μ sterilfiltrierbar. Dies stellt einen beträchtlichen Vorteil gegenüber herkömmlichen Liposomen dar, die nicht einfach steril zu filtrieren sind. Außerdem hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass erfindungsgemäße Liposome extrem lagerstabil sind.
Die Komponenten a, b und c stellen zusammen bevorzugt 100 % der erfindungsgemäßen Liposomen dar. Es ist aber auch möglich, Liposome zu bilden, welche weitere Hüllbestandteile oder/und eingekapselte Substanzen enthalten. Bevorzugt sind Liposome, die weitere Wirkstoffe in eingekapselter Form umfassen. Zusätzliche Wirkstoffe, welche vorteilhaft in den erfindungsgemäßen Liposomen enthalten sein können, sind z.B. Oxytetracyclin, Doxycyclin oder Minocyclin, welche bakterizid wirksam sind; Amphotericin B oder Griseofulvin, welche fungizid wirksam sind, sowie Cyclosporin, welches immunsuprimierend wirkt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass ein Gemisch aus Verbindung von Formel I, Cholester/-derivat und Phosphatidyloligo bzw. -monoglycerin oder Cholesterinphosphomono- oder -oligoglycerin in den genannten Molarverhältnissen sich leicht in einem wassermischbaren Alkohol, vorzugsweise einem physiologisch verträglichen Alkohol, lösen lässt. Das Mischungsverhältnis der Komponenten a), b), und c) zu Alkohol liegt bevorzugt im Bereich von 1 :0, 1 bis 500. Dieses resultierende Gemisch lässt sich dann einfach mit Wasser oder einer anderen wässrigen Flüssigkeit verdünnen und so auf jede beliebige gewünschte Konzentration bringen. Es ist so möglich, Lösungen, insbesondere I.V. -Lösungen herzustellen, bei denen der Alkoholgehalt auf eine annehmbare Konzentration verringert ist. I.V. -Lösungen sollten nicht mehr als 3 % und orale Lösungen nicht mehr als 10 % Ethanol enthalten.
Der Alkohol ist bevorzugt ein wassermischbarer, physiologisch verträglicher Alkohol, der 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Besonders geeignet sind Ethanol, 2-Propanol, 1 ,2-Propandiol und 2-Butanol oder Kombiationen davon. Am meisten bevorzugt, insbesondere für iv-Präparate, ist 1 ,2- Propandiol.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung, wobei man 20 bis 70 Mol-%, insbesondere 30 bis 50 Mol-% einer (Ether)- Lysolecithinverbindung der Formel I
H2C - O - R1
1
R4 - C - O - R2
I O II
H2C - O - P - O - (CH2)n - U® (R-
worin R1 ein gesättigter oder ungesättiger Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 24 C-Atomen ist, R2 H, einen
Figure imgf000017_0001
oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 jeweils unabhängig H, eine C^C8-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C5-Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei von R3 miteinander eine C2- C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine CrC5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder CT-Cg-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, als Wirkstoff mit b) 10 bis 60 Mol-%, insbesondere 40 bis 60 Mol-% eines negativen Ladungsträgers ausgewählt aus Phosphatidylmono- oder -o l i g o g lyc eri n e n o d er C h o l este ri n p h o s p h o g lyceri n o d er Cholesterinphosphooligoglycerinen oder Alkylphosphoglycerine, A I k y I p h o s p h o o I i g o g l y c e r i n e , A I k y I p h o s p h o g l y c o I e , Alkylphosphopropandiolen-(1 ,3) oder Alkylphosphopropandiolen-(1 ,2) mischt.
Zur Durchführung des Verfahrens können also die Komponenten a), b) und c), wie oben definiert, in den genannten Molverhältnissen auf einfache Weise gemischt werden. Falls ein zusätzlicher Wirkstoff der erfindungsgemäßen Formulierung einverleibt werden soll, setzt man diesen vorzugsweise dem Gemisch von a), b) und c) zu. In einer bevorzugten Ausführungsform wird anschließend ein wassermischbarer Alkohol zugegeben, welcher ein physiologisch unbedenklicher Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen, insbesondere Ethanol, 2-Propanol, 1 ,2-Propandiol oder 2- Butanol ist. Da eine gewisse Menge des Alkohols in der fertigen Arzneimittelformulierung verbleiben kann, wird der Alkohol bevorzugt so ausgewählt, dass er sowohl für die orale als auch für die intravenöse Gabe geeignet ist. Besonders bevorzugt werden Ethanol, 1 ,2-Propandiol oder 2- Propanol eingesetzt. Ethanol zeichnet sich durch geringe Toxizität und somit relativ gute physiologische Verträglichkeit aus, ist jedoch bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Liposomen bzw. Komplexen, die relativ viel Cholesterin enthalten, nicht so gut geeignet, da sich Cholesterin in Ethanol nur in begrenztem Maß löst. Aus diesem Grund verwendet man in solchen Fällen bevorzugt 1 ,2-Propandiol, welches ebenfalls sehr wenig toxisch ist. Dabei können die lipidischen Bestandteile zunächst in Propandiol plus gegebenenfalls Chloroform und Wasser gelöst werden. Anschließend kann das Lösungsmittel(gemisch) abgezogen werden und die gebildeten Komplexe in 1 ,2-Propandiol gelöst werden. Eine weitere Möglichkeit, die Löslichkeit zu verbessern, besteht darin, statt Cholesterin Cholesterinderivate zu verwenden, insbesondere Choiesterin-Phosphocholin (PC), welches in Ethanol gute Löslichkeitseigenschaften aufweist.
Die Zugabe des Alkohols zu dem Gemisch der Komponenten a), b) und c) kann bei Normaltemperatur (20 °C), aber auch bei einer erhöhten Temperatur erfolgen. Bevorzugt wird dabei auf 20 bis 85 °C erwärmt, stärker bevorzugt auf 60 bis 80 °C. Das Molverhältnis von Phospholipidverbindung : Alkohol beträgt 1 :0, 1 bis 500. Die Menge des zugegebenen Alkohols kann also über einen weiten Bereich variiert werden. Die optimale Menge des zugegebenen Alkohols kann innerhalb des hierin offenbarten Bereichs vom Fachmann leicht bestimmt werden. Bevorzugt sind insbesondere Verhältnisse von 1 : 50 bis 200.
D i e E n d ko n ze ntr ati o n d e s i n d e r e rf i n d u n g s g e m ä ße n Arzneimittelformulierung vorhandenen Alkohols betragen zweckmäßig nicht mehr als 1 0 % für die orale Applikation und nicht mehr als 3 % für die intravenöse Applikation. In der fertigen Arzneimittelformulierung ist der Wirkstoff, d.h. die (Ether)-Lysolecithinverbindung bevorzugt in einer Menge von 0, 1 bis 200 μmol/g enthalten.
Im so erhaltenen Gemisch liegt die Verbindung gemäß Formel I mit den anderen Bestandteilen als Komplex vor, welcher in Wasser dispergiert oder dispergierbar ist. Bevorzugt werden insbesondere bei Vorhandensein von weniger gut wasserlöslichen (Ether)-Lysolecithinverbindungen (wie etwa solchen mit längeren Kohlenwasserstoff ketten) die Komponente c) mit einer Überschussladung in solcher Menge hinzugefügt, dass der Komplex insgesamt eine positive oder negative Überschussladung aufweist. Das Gemisch kann somit leicht mit Wasser oder anderen wässrigen Flüssigkeiten verdünnt werden, insbesondere sind hierbei wässrige Flüssigkeiten bevorzugt, welche physiologisch verträglich sind. Unter wässrigen Flüssigkeiten werden insbesondere Flüssigkeiten mit einem Wasseranteil > 60 Gew.-%, insbesondere > 90 Gew.-% und speziell > 95 Gew.-% Wasser verstanden.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass Liposome gegebenenfalls mit darin eingeschlossenen Wirkstoffen auf einfache Weise durch einfaches Zusammengeben der Bestandteile und z.B. Dispergieren in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols, erhalten werden können.
Ein weiterer Vorteil des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Gemisches ist, dass es problemlos sterilfiltriert werden kann. Dabei können Filter mit Porengrößen von 0,8 μ, 0,45 μ und sogar 0,2 μ verwendet werden. Bei Einsatz von Cholesterinphosphomono- oder -oligoglycerinen kann die Zubereitung auch hitzesterilisiert werden, z.B. bei Temperaturen ≥ 80 °C, insbesondere > 90 °C und bevorzugt > 95 °C. Zudem sind die Zusammensetzungen über einen weiten pH-Bereich (z.B. von pH 2 bis pH 1 0) stabil.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann in flüssiger oder fester Form galenisch zubereitet werden. Besonders bevorzugt ist eine Formulierung zur intravenösen, subkutanen oder oralen Verabreichung. Eine topische
Verabreichung ist jedoch auch möglich. Für die orale Gabe ist es vorteilhaft, das wirksame Gemisch mit Wasser oder einer anderen physiologischen Flüssigkeit zu verdünnen, wobei eine 5- bis 1 50-fache Verdünnung sich als besonders geeignet erwiesen hat. Es kann jedoch auch stärker verdünnt werden, denn selbst bei Verdünnungen von 1 : 1000 bis 1 : 1 0.000 bleibt der Komplex löslich, und es wurde kein Abscheiden von Komponenten in Form von Kristallen oder Präzipitaten beobachtet. Für eine I.V. -Applikation ist eine Injektion oder Infusion in einem Volumen von 50 bis 100 ml vorteilhaft, da auf diese Weise die Alkoholkonzentration bei
Ethanol leicht unter einen Wert von 1 Gew.-% gebracht werden kann. Bei dem bevorzugten 1 ,2-Propandiol muss die Alkoholkonzentration überhaupt nicht berücksichtigt werden, d.h. die Alkoholkonzentration kann auch mehr als 3 Gew.-% betragen. Besonders geeignet sind Verdünnungen mit Wasser oder physiologischen wässrigen Lösungen von 1 :5 bis 1 : 1 50, bevorzugt 1 : 10 bis 1 :20. Die Tagesdosis einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 100 μmol/kg Körpergewicht, bevorzugt 1 bis 5 /mol/kg.
Durch die einfache Löslichkeit ist kein Einsatz von Überdruck für die
Herstellung dererfindungsgemäßen liposomalen Formulierungen notwendig, wie es sonst bei der Liposomenherstellung erforderlich ist. In der Regel genügt einfache Beschallung, unter Umständen reicht sogar Rühren aus.
Damit vereinfacht und verbilligt sich das Herstellungsverfahren sehr.
Außerdem können sterile Bedingungen durch das Lagern in entsprechend konzentrierten alkoholischen Lösungen problemlos eingehalten werden. Diese Vorteile gelten auch, wenn zusätzlich ein weiterer Wirkstoff der
Formulierung einverleibt wird.
Statt mit wässrigen Flüssigkeiten zu verdünnen, ist es auch möglich, die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung in anderer Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Kapseln oder auch als Salbe herzustellen. In diesem Fall wird der Alkohol bevorzugt in kleinerer Menge zugegeben als bei der Herstellung der Formulierung zur Verwendung in flüssiger Form. Bevorzugt ist h ier ein mo l a res M is c h u n g sverh ä ltn i s vo n ( Eth er) - Lysolecithinverbindung:Alkohol von 1 :5 bis 1 00. Gegebenenfalls kann der Alkohol aus dem Gemisch mindestens zum Teil wieder entfernt werden, um eine konzentrierte Formulierung zu erhalten. Dazu kann die Arzneimittelformulierung mit üblichen physiologisch verträglichen Füll-, Träger-, Verdünnungs- oder/und Hilfsstoffen vermischt werden und z.B. in Hohlzellen entsprechender Größe ausgegossen oder in Kapseln entsprechender Größe abgefüllt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst werden. Die Formulierung kann beispielsweise mit einem oder mehreren der folgenden Hilfsstoffe gemischt werden: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin, Kasein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum und Phenoxyethanol. Die erhaltene Mischung kann gegebenenfalls mit einer wässrigen Lösung aus beispielsweise Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat oder/und Polyoxyethylensorbitatmonooleat granuliert und anschließend zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können insbesondere zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Protozoenerkrankungen eingesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass die liposomalen Zubereitungen hervorragende Wirksamkeiten gegen Protozoen- und davon hervorgerufene Erkrankungen aufweisen und insbesondere geeignet sind gegen Plasmodien und damit die Behandlung von Malaria, Trypanosomen und damit die Behandlung von Schlafkrankheit, Amöben, z.B. Endamöben und Acanthamöben, und damit die Behandlung von Amöbenruhr und Encephalitis und Leishmanien und damit die Behandlung von Leishmaniose. Besonders bevorzugt werden die Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Leishmaniose oder/und zur Behandlung von durch Amöben hervorgerufene Erkrankungen eingesetzt. Bei der Behandlung von Leishmaniasis werden bevorzugt Formulierungen eingesetzt, welche als zusätzlichen Wirkstoff Amphotericin B enthalten.
Weiterhin hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen hervorragende Antitumormittel darstellen. Sie können somit zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Krebs, insbesondere von Leukämie und soliden Tumoren eingesetzt werden.
Insbesondere in Kombination mit Cyclosporin A können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch zur Immunsuppression eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Stimulierung der Leukopoese sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden, und von Akarinosis eingesetzt werden.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung auch eine gute Wirksamkeit gegen Akarinosis, insbesondere Räude und gegen durch Arthropoden sowie durch Ascariden, wie etwa Milben oder Zecken verursachte Erkrankungen aufweist.
Zusätzliche Wirkstoffe können diese Indikationen gewünschtenfalls fördern, ergänzen oder erweitern. Insbesondere ein Zusatz von Amphotericin B zeigte eine synergistische Verstärkung der Wirksamkeit gegen Protozoenerkrankungen und eine Erweiterung auf systemische Pilzerkrankungen.
Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen auch eine hervorragende Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Erkrankungen. Sie können deshalb auch zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Ehrlichiose eingsetzt werden. Ehrlichiose ist eine bakterielle Erkrankung, die durch Zecken übertragen wird. Bei der Behandlung von Hunden mit erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen wurde eine deutliche Reduzierung des Ehrlichiosetiters festgestellt. Die Behandlung von Ehrlichiose kann in Kombination mit Tetracyclinen erfolgen.
Auch Augenerkrankungen, die mit zellulären Proliferationen einhergehen wie z.B. die proliferative Vitreoretinopathie oder Netzhautablösungen am Auge, die operativ nur schwer zu behandeln sind und ebenfalls oftmals mit sehr stark proliferierenden Zellen einhergehen, können mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgreich behandelt bzw. vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Liposome werden bevorzugt zur Behandlung von Säugetieren und am meisten bevorzugt zur Behandlung von Hunden oder Menschen eingesetzt.
Die Erfindung betrifft schließlich noch die als Bestandteil c) als negative Ladungsträger eingsetzte Cholesterinphosphoglycerin- und Cholesterinphosphooligoglycerinverbindungen. Diese Verbindungen sind im Stand der Technik nicht beschrieben und ermöglichen es, Liposomen bereitzustellen, welche hitzestabil und damit auch hitzesterilisierbar sind. D i e C h o l e s t e r i n p h o s p h o g l y c e r i n - u n d Cholesterinphosphooligoglycerinverbindungen sind insbesondere bei Temperaturen > 50 °C, mehr bevorzugt > 70 °C, noch mehr bevorzugt > 80 °C und insbesondere bei Temperaturen > 90 °C, noch mehr bevorzugt > 95 °C stabil. Auf diese Weise ist es möglich, unter Verwendung dieser Verbindungen Liposome bereitzustellen, in denen alle Bestandteile über einen großen Temperaturbereich, beispielsweise von 0 bis 100 °C, stabil sind. Solche Liposomen können dann unter Verwendung von Hitze sterilisiert werden. Die erfindungsgemäßen Cholesterinphosphoglycerine umfassen insbesondere die folgenden Strukturen:
Cholesterinverbindunqen als negative Ladungsträger
1 ) Chol-phospho-glycerin, Na( +)-Salz Chol-O-PO3 (-'-CH2
CH-OH
CH2-OH, Na +)
C30H52NaO6P (MG 562.704)
2) Chol-phospho-diglycerin, Na(+)-Salz
Chol-O-PO3 (->CH2
CH-OH I
CH2-O-CH2 l
CH-OH I CH2-OH; Na( + )
C33H58NaO8P (MG 636.783)
3) Chol-phospho-triglycerin, Na( +l-Salz
Chol-O-PO3 H-CH2 CH-OH
I CH2-O-CH2
CH-OH I
CH2-O-CH I
CH-OH I CH2-OH; Na(+)
C36H64NaO10P (MG 71 0.862) 4) Chol-phospho-tetraglycerin, Na( +)-Salz
Chol-0-P03 (iCH2 I
CH-OH I CH2-O-CH2 CH-OH l CH2-O-CH2
CH-OH i
CH2-O-CH2
CH-OH CH2-OH; Na( +)
C39H70NaO12P (MG 784.941 )
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.
Beispiele
Beispiel 1
Et18OCH3-G PC in Liposomen
Herstellung von 1000 ml einer liposomalen Dispersion, die den Wirkstoff in einer Endkonzentration von 35 /Mol/ml enthält, Konzentration 35 mM.
Substanz (MG) C18-2C1-GPC Cholesterin 0,0-GPG (1 ,2-Dioleoyl-sn-glycero-3- phosphoglycerin-mono- (523,73) (386,66) (797,03) natriumsalz A) Molares Verhältnis
45,0 47,5 7,5
Konzentration: 35 mM an Wirkstoff 35,00 36,94 5,83
Menge in g/l 1 8,33 14,29 4,65
B) 40,0 50,0 10,0
35,00 43,75 8,75
18,33 16,92 6,98
C) 35,0 50,0 15,0
35,00 50,00 15,00
18,33 19,33 1 1 ,96
D) 47,0 48,0 5,0
35,00 35,75 3,72
18,33 13,82 2,97
E) 42,5 50,0 7,5
35,00 42,5 6,18
18,33 16,43 4,93
Die Substanzgemische A) bis E) werden zur homogenen Verteilung in 500 ml Methylenchlorid unter Erwärmen gelöst und die klare Lösung in leichtem Vakuum vom Lösungsmittel befreit (Rotationsverdampfer) . Der Rückstand wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Gewichtskontrolle:
Einwaage (g) Nach Trocknung (g)
A) 37,27 36,95 B) 42,23 42,01
C) 49,62 49, 15
D) 35, 1 2 34,89
E) 36,69 39, 1 0
Die Proben A) bis E) werden mit jeweils 950 ml 0,25 M Propandiol-(1 ,2) versetzt und folgendermaßen behandelt:
Tempern unter leichter Rotation
- 1 0 min bei 55 °C Ultraschall bei 50 % Leistung
(Ultraschall-Reinigungsgerät der Fa. Bandelin: Sonorex Super)
- 1 0 min bei 55 °C Ultraschall bei 100 % Leistung
- 20 min bei 55 °C
Die leicht milchigen Dispersionen werden mit 0,25 M Propandiol-(1 ,2) - statt 0,25 M Lösungen wurden auch 0,275 M oder 0,3 M Propandiol- ( 1 ,2)-Lösungen eingesetzt - auf das Volumen von 1 I gebracht. Es entstehen keine Rückstände. Die Lipide sind vollständig in Liposomen integriert.
Zur Lagerung wird die Dispersion durch einen Filter der Porengröße 0,80 / filtriert und bei 4 bis 8 °C gelagert. Vor der Verwendung erfolgt eine Sterilfiltration durch 0,20 //. Beispiel 2
Et18OCH3 PC in Liposomen
47,5 μ Cholesterin und 7,5 μ O.O. GPG (1 ,2-Dioleyl-sn-glycero-3- phosphoglycerin-mononatriumsalz) wurden einem 1 Liter Kolben zugegeben, welcher 45,0 //M Et18OCH3 PC in 200 ml CHCI3 enthielt, wobei die zugegebenen Substanzen aufgelöst wurden. Das Gemisch wurde bei 30 bis 40 °C einrotiert und für 30 Minuten bei 35 °C getrocknet. Dazu wurden 450 g 0,25 M Propandiol-(1 ,2) gegeben und das Gemisch für 20 Minuten bei 50 °C gehalten. Anschließend wurde das Gemisch durch einen Glasfaserfilter und dann durch einen 0,8 μ Filter geleitet und mit 0,25 M Propandiol-(1 ,2) auf ein Gesamtvolumen von 500 ml gebracht.
Beispiel 3 Bevorzugte Beispiele für (Ether)-Lysolecithine, die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden können.
A: Octadecylverbindungen a 1 : Octadecyl-methyl-glycero-phosphocholin (C27H58NO6P; MG 523,73) a) Racemate a 1 ) 1 -O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-G-3-PC (G = Glycero; PC =
Phosphocholin) a2) 1 -O-Methyl-2-O-octadecyl-rac-G-3-PC a3) 1 -O-Octadeyl-3-O-methyl-rac-G-2-PC b) optische reine Verbindungen
B1 ) 1 -O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-G-3-PC b2) 1 -O-Methyl-2-O-octadecyl-sn-G-3-PC b3) 1 -O-Octadecyl-3-O-methyl-sn-G-2-PC. II. Octadecyl-ethyl-glycero-phosphocholin (C28H60NO6P; MG 537,75) a) Racemate a 1 ) 1 -O-Octadecyl-2-0-ethyl-rac-G-3-PC a2) 1 -O-Ethyl-2-O-octadecyl-rac-G-3-PC a3) 1 -O-Octadecyl-3-0-ethyl-rac-G-2-PC b) optisch reine Verbindungen sn-G-3-PC, sn-G-2-PC sowie sn-G-1 -PC.
III. Octadecy-propyl-glycero-phosphocholin (C29H62NO6P; MG 551 ,77) Auch sind hier die Racemate analog wie in Verbindungen 1 und 2 sowie die optisch reinen Verbindungen geeignete Wirkstoff kandidaten.
IV. Octadecyl-allyl-glycero-phosphocholin (C29H60NO6P; MG 549,77) Auch hier sind die Racetame sowie optisch reine Verbindungen geeignete Wirkstoffkandiaten.
B: Oleylverbindungen
1 . Oleyl-methyl-glycero-phosphocholin (C27H56NO6P; MG 521 ,72)
2. Oleyl-ethyl-glycero-phosphocholin (C28H58NO6P; MG 535,73) 3. Oleyl-propyl-glycero-phosphocholin (C29H60NO6P; MG 549,77)
4. Oleyl-allyl-glycero-phosphocholin (C29H58NO6P; MG 547,73)
C: Weitere Verbindungen
Weitere geeignete Wirkstoffe sind z.B. die einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest enthaltenden Verbindungen mit einem Hexadecyl-, Hexadecenyl-, Eikosanyl-, Eikosenyl-, Heptadecyl-, Heptadecenyl-, Nonadecyl- oder Nonadecenylrest. Beispiel 4
a) 1-O-Octadeyl- 2-O-Methyl-G-3 PC
Cholesterin
1-O-Octadeyl- 2-O-Methyl-G-3-PG
(oder entsprechende Oligoglycerine)
b) 1-O-Oleyl-
2-0-Methyl-G-3PC
Cholesterin
1-O-Oleyl- 2-0-Methyl-G-3-PG
Beispiel 5
Herstellung liposomaler Formulierungen
- ohne Ethanol mit Alkylphosphoglycerinen anstelle von Cholesterinphosphoglycerinen Allgemeine Richtwerte für die Einwaage
(mMol/l = ml
1-Alkyl-2-Methyl-rac-G-3 PC 20- 70
Cholesterin 30- 60
Cholesterinphosphoglycerin
Figure imgf000032_0001
Einwaage (mMol/l = mM)
1-Octadecyl-2-methyl-rac-glvcero-3-phosphocholin
1-C18:0-2-Crrac-G-3-PC 35
Cholesterin 38
1-C18:0-2-Crrac-G-3-PG _6 79
1-Oleyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin
1-C18:1-2-Crrac-G-3-PC 35
Cholesterin 40
1-C18:1-2-C rac-G-3-PG _5 80
1-Linoleyl-2-methyl-rac-glycero-3-phospocholin
l-C^^-CT-rac-G-S-PC 40 Cholesterin 40 1-C18.2-2-Crrac-G-3-PG _5 85 1 -Linolenyl-2-methyl-rac-glvcero-3-phosphocholin
1 -C18:3-2-Crrac-G-3-PC 45 Cholesterin 35
1 -C18.3-2-C1-rac-G-3-PG J_
87
1 -(Z)-10-Nonadecenyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin
1 -C19.r2-Crrac-G-3-PC 35
Cholesterin 39
1 -C19.1-2-C1-rac-G-3-PGIykol _5 79
1 -(Z)-1 0-Eicosenyl-2-methyl-rac-glvcero-3-phosphocholin
1 -C20:1-2-C1-rac-G-3-PC 40
Cholesterin 30
1 -C20.1-2-C1-rac-G-3-PG _5
75
Einwaage (mMol/l = mM)
1 -(Z)-1 0-Heneicosenyl-2-methyl-rac-glvcero-3-phosphocholin
1 -C21.r2-Crrac-G-3-PC 45
Cholesterin 30 1 -C21.r2-C rac-G-3-PG _5
80
1 -(Z)-1 1 -Dodecenyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin
1 -C22:1-2-C1-rac-G-3-PC 50
Cholesterin 25
1 -C22:1-2-C1-rac-G-3-PG _5 80 1-Erucyl-2-methyl-rac-glvcero-3-phosphocholin
1-C22:1-2-C rac-G-3-PC 60
Cholesterin 20 1-C22.1-2-C1-rac-G-3-PGIykol _5
85

Claims

Ansprüche
1 . Arzneimittelzubereitung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)- i Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1
R4 - C - O - R2
I o (l)
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - N* (rV)3 όθ
in der R1 einen Kohlenwasserstoff rest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C.,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C,-C5-
Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,- C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass das Mittel in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 15 Mol-% eines negativen Ladungsträgers vorliegt, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel.
2. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et, dass sie eine Ether-Lysolecithinverbindung der Formel I enthält, worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 16 bis 20 C-Atomen ist.
3. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , dass R1 ein C14- bis C24-Alkylrest, ein C14- bis C24-Alkenylrest, ein C14- bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest, insbesondere ein Hexadeyl-, Octadeyl-, Oleyl-, Linolyl-, Linolenyl-, Elaidyl-, Eicosyl-, Eicosenyl-cis-( /-9)-, Heneicosyl-, Heneicosenyl-,
Docosyl- oder Docosenylrest ist.
4. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , dass R1 ein doppelt ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit cis- Doppelbindungen in nicht konjugierter Position ist.
5. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et, das R3 bei jedem Auftreten ein Methylrest ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n z e i c h n et, dass n = 2 ist.
7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n nze i c h n et, dass sie als Wirkstoff 1-O-Octadecyl-2-0-methyl-glycero-3- phosphocholin (ET180CH3) enthält.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass der negative Ladungsträger ausgewählt ist aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine.
9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8, d a d u rc h g e ke n nz ei c h n et, dass der Bestandteil c) ausgewählt ist aus Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-glycerin, Dioleyl-SN-glycero-3- phospho-diglycerin, Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-triglycerin und
Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-tetraglycerin.
10. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u rc h g e ke n nz e i c h n et, dass der negative Ladungsträger ausgewählt ist aus
Cholesterinphosphoglycerin und Cholesterinphosphooligoglycerinen.
11. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass sie in einer durch Verdünnung mit Wasser oder mit einer wässrigen physiologischen Flüssigkeit erhaltenen zur Verabreichung geeigneten Konzentration vorliegt.
12. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass sie die Ether-Lysolecithinverbindung der Formel I in einer Menge von 0,1 bis 200 μmol/g enthält.
13. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass der Bestandteil b) Cholesterin im Verhältnis zur Ether- Lysolecithinverbindung in einem molaren Überschuss vorhanden ist.
14. Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ken n zei c h n et, dass sie in einer zur intravenösen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
15. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, d a d u rc h g e ken n ze i c h n et, dass sie in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass sie in einer zur subkutanen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ken n ze i c h n et , dass sie weiterhin einen Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen enthält..
18. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 17, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass der Alkohol Ethanol, 1 ,2-Propandiol, 2-Propanol oder 2-Butanol ist.
19. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass man a) 30 bis 50 Mol-% einer (Ether)-Lysolecithinverbindung i der Formel I
H2C - O - R1 i R4 - C - O - R2
O
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nffi (R3)3 όθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine CrC5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine
Figure imgf000039_0001
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,-
C5-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, als Wirkstoff mit b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 15 Mol-% eines negativen Ladungsträgers, ausgewählt aus
Ph osph atidy I mono- oder -ol ig og ly cerinen oder CholesterinphosphoglycerinoderCholesterinphosphooligoglycerinen mischt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, d ad u rc h g eken n zei c h n et, dass man den Wirkstoff in wässriger Lösung vorlegt.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, d a d u rc h g e ken n z ei c h n et, dass man weiterhin dem resultierenden Gemisch einen wassermischbaren, physiologisch annehmbaren Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen hinzufügt, sodass die Komponenten einen in Wasser dispergierten Komplex bilden.
22. Verfahren nach Anspruch 21, d a d u rc h g e ke n n zei c h n et, dass man als Alkohol Ethanol, 1,2-Propandiol, 2-Propanol oder 2-
Butanol verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, d a d u r c h g e ke n n ze i c h n et , dass man den Alkohol unter Erwärmen auf 20 °C bis 85 °C hinzufügt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, d a d u rc h g eken nzei ch n et, dass man als Bestandteil c) Phosphatidylmono- oder -oligoglycerine mit 1 bis 4 Glycerineinheiten verwendet.
25. Verfahren nach Anspruch 24, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass man als Bestandteil c) Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-glycerin, Dioleyl-SN-glycero-3-phospho-diglycerin, DioIeyl-SN-glycero-3- phospho-triglycerinoderDioleyl-SN-glycero-3-phospho-tetraglycerin verwendet.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, d a d u rch g e ke n n ze i c h n et, dass man als Bestandteil c) Cholesterinphosphoglycerin oder Cholesterinphosphooligoglycerine mit 1 bis 4 Glycerineinheiten verwendet.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 26, d a d u r ch g e ke n n z e i c h n et , dass man die Formulierung mit Wasser oder einer wässrigen physiologischen Flüssigkeit auf eine zur Verabreichung geeignete
Konzentration verdünnt.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, d a d u rch g e ken n zei ch n et, dass man die Formulierung durch einen 0,8 //m-, 0,45 μm- oder 0,2 μm-Filter steril filtriert oder/und hitzesterilisiert.
29. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine (Ether)-Lysolecithinverbindung der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1 R4 - C - O - R2
H2C ' - O - ? P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3 Oθ
in der R1 ei n e n Ko h l en wa s s erstoff rest mit 1 4 b is 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest ist, R2 H, einen C., bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer
-O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 1 5 Mol-% negative Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der Leukopoese oder/und zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Acarinoksis oder von durch Arthropoden verursachten Erkrankungen.
30. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I H2C - O - R1 i
R4 - C - O - R2
I o
II
H2C - O - P - 0 - (CH2)n - Nθ (R3)3 Oθ
in der
R1 e i n e n Ko h l e n w a s s e rsto ff re st m it 1 4 b i s 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein
C14-C24-Alkatrienylrest ist,
R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C,-C5-
Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C^Cs-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 1 5 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, di-, tri- oder tetraglycerine oder der Cholesterinphosphog lycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und
Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
1. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)--Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - 0 - R1
R4 - C - O - R2
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3 όθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoff rest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest ist, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine
Figure imgf000044_0001
Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer
-O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C.,-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C.,- C5-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 15 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Protozoenerkrankungen
32. Verwendung nach Anspruch 31 zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Leishmaniosen oder/und Amöbenerkrankungen.
33. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1 i R4 - C - O - R2
I o
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3 0Θ
in der
R1 ei n e n Koh l enwass erstoff rest mit 1 4 bi s 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C2 -Alkadienylrest oder ein
C14-C24-Alkatrienylrest ist,
R2 H, einen C1 bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C,-C5-
Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine
Figure imgf000045_0001
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C-,- C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 1 5 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von durch Ascariden, insbesondere Milben oder Zecken, verursachten Erkankungen, insbesondere von Räude.
34. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1 f R4 - C - O - R2 o
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3 όθ
in der
R1 ei n e n K o h l e n wa s s e rsto ff rest m it 1 4 b i s 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein
C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein
C14-C24-Alkatrienγlrest ist, insbesondere ein C14 bis C24-
Alkylrest oder ein C14 bis C24-Alkenylrest ist,
R2 H, einen C-, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C^-C8- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C8- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C.,-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,- C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 1 5 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und
Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere von Ehrlichiose.
35. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1 / R4 - C - O - R2
I o II
H2C - O - P - O - (CH2)n - NΘ (R3)3 i Oθ
in der R1 e i n e n Ko h l e n w a s s e rstoff r est m it 1 4 b i s 24
Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest ist, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C^C8- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5-
Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C C8-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 30 bis 50 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 40 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 5 bis 1 5 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der
Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder/und Prophylaxe von Augenerkrankungen, die mit zellulären Proliferationen einhergehen, insbesondere von Netzhautablösungen.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intravenösen, oralen, subkutanen oder topischen Verabreichung.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 36 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zusätzlich einen weiteren Wirkstoff, insbesondere Amphotericin B, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Griseofulvin oder Cyclospörin enthält.
38. Verbindung, ausgewählt aus Cholesterinphosphomonoglycerin, Cholesterinphosphodiglycerin, Cholesterinphosphotriglycerin und Cholesterinphosphotetraglycerin.
39. Arzneimittelzubereitung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)- Lysolecithin der allgemeinen Formel 1
H2C - O - R1 I R4 - C - O - R2
I o
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3 0Θ
in der R1 einen Kohlen Wasserstoff rest mit 14 bis 24 Kohlenstoff atomen darstellt, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C.,-C5-
Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C C8-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass das Mittel in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% eines negativen Ladungsträgers vorliegt, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel.
40. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 39, d ad u rc h g e ken nzei c h n et, dass sie Merkmale nach einem der Ansprüche 1 bis 18 aufweist.
41. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 39 oder 40, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass man a) 20 bis 70 Mol-% einer (Ether)-Lysolecithinverbindung der Formel I:
H,C - O - R1
R4 - C - O - R2
I o
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - Nθ (R3)3
Qθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C^C8-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C^Cs- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C
C5-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, als Wirkstoff mit b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% eines negativen Ladungsträgers, ausgewählt aus Phosphatidylmono- oder -ölig og ly cerinen oder Cholesterinphosphoglycerin oder Cholesterinphosphooligoglycerinen oder Alkylphosphoglycerinen, Alkylphosphooligoglycerinen, Alkylphosphoglycolen, Alkylphosphopropandiolen-(1 ,3) oder Alkylphosphopropandiolen-(1 ,2) mischt.
42. Verfahren nach Anspruch 19, d a d u rc h g e ken n zei ch n et, dass es Merkmale nach einem der Ansprüche 20 bis 28 aufweist.
43. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine (Ether)-Lysolecithinverbindung der allgemeinen Formel I
H,C - O - R1
R4 - C - O - R2
I O
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - N® (R )3 όθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein
C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein
C14-C24-Alkatrienylrest ist,
R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine CrC5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -0-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine CT-Cg-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,- C8-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine, Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole,
Al kylphospho p ro pand io len- ( 1 , 3) od er Alkylphosphopropandiolen-(1,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der Leukopoese oder/und zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Acarinoksis oder von durch Arthropoden verursachten Erkrankungen.
44. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H2C - O - R1 I
R4 - C - O - R2
I o π
H2C - O - P - O - (CH2)n - N® (R3)3
I
Oθ in der
R1 einen Kohlenwasserstoff rest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest ist,
R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C.,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Cj-C8- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5-
Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C.,-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,- C8-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der
Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine, Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, Alkyl ph osp h op rop a n d io l e n- ( 1 , 3) od er
Alkγlphosphopropandiolen-(1,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
45. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I H2C - 0 - R R4 - C - O - R2
O
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - N® (R3)3 Oθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoff rest mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein
C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest ist, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C C5-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C^Cg- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine
Figure imgf000054_0001
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,-
C8-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine,
Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, Al kyl phospho propand iolen-( 1 , 3) od er Alkylphosphopropandiolen-(1 ,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Protozoenerkrankungen.
46. Verwendung nach Anspruch 45 zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Leishmaniosen oder/und Amöbenerkrankungen.
47. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I
H,C - 0 - R1
R4 - c - ■ 0 ■ - R2
I O (I
H2C - • 0 ■ - P - O (CH2)n - Ne (R3)3 l Oθ
in der
R1 ei nen Ko h l en wa sserstoff rest mit 1 4 b is 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein
C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein C14-C24-Alkatrienylrest ist,
R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine CT-Cg-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5- Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-CycIoalkylgruppe oder C,-
C5-Hydroxyalkylgruppe ist,
R4 H, einen C,- bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der
Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine, Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, Alkyl p ho s p ho p ro p a n dio l en - ( 1 , 3) od er
Alkylphosphopropandiolen-(1,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von durch Ascariden, insbesondere Milben oder Zecken, verursachten
Erkrankungen, insbesondere von Räude.
48. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel l
H2C ■ • O ■ - R1
R4- C ■ • O- -R2
I O H
H2C ■ - O • ■ P - O ■ ■ (CH2)n - Nθ (R3)3 1
Oθ
in der
R1 einen Kc ihlenwasserstoff :rest
Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest, ein C14 bis C24-Alkenylrest, ein C14 bis C24-Alkadienylrest oder ein
C14-C24-Alkatrienylrest ist, insbesondere ein C14 bis C24- Alkylrest oder ein C14 bis C24-Alkenylrest ist, R2 H, einen C, bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können,
R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C,-C5- Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C C5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5-
Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine
Figure imgf000057_0001
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C,- C5-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 Mol-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der
Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine, Al ylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, A l ky l p h o s p h o p r o p a n d i o l e n - ( 1 , 3 ) o d e r
AIkylphosphopropandiolen-(1,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere von Ehrlichiose.
49. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein (Ether)-Lysolecithin der allgemeinen Formel I H2C - O - R1 I
R4 - C - O - R2
I o
II
H2C - O - P - O - (CH2)n - N® (R3)3 Oθ
in der
R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 24
Kohlenstoffatomen, insbesondere ein C14 bis C24-Alkylrest oder ein C14 bis C24-Alkenylrest ist,
R2 H, einen C., bis C3-Alkylrest oder Allylrest bedeutet, wobei die
Positionen von R1 und R2 auch getauscht sein können, R3 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine Ci-Cg-
Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C,-C5- Hydroxyalkylgruppe ist, wobei zwei R3 miteinander eine C2-C5-
Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer
-O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine
Figure imgf000058_0001
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C
C8-Hydroxyalkylgruppe ist, R4 H, einen C bis C3-Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in Form von Liposomen der Zusammensetzung a) 20 bis 70 Mol-% Wirkstoff der Formel I b) 10 bis 60 Mol-% Cholesterin und c) 3 bis 30 MoI-% negativer Ladungsträger ausgewählt aus der
Gruppe der Phosphatidylmono-, -di-, -tri- oder -tetraglycerine oder der Cholesterinphosphoglycerine oder der Cholesterinphosphooligoglycerine oder Alkylphosphoglycerine, Alkylphosphooligoglycerine, Alkylphosphoglycole, Al kyl p h o s ph o p ro p a n d io l en - ( 1 , 3 ) o d er
Alkylphosphopropandiolen-(1,2) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder/und Verdünnungsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Augenerkrankungen, die mit zellulären Proliferationen einhergehen, insbesondere von Netzhautablösungen.
50. Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 49 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intravenösen, oralen, subkutanen oder topischen Verabreichung.
51 . Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 50 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zusätzlich einen weiteren Wirkstoff, insbesondere Amphotericin B, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Griseofulvin oder Cyclosporin enthält.
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