WO2003028716A1

WO2003028716A1 - Preparation de solution de sodium ecabet aqueuse

Info

Publication number: WO2003028716A1
Application number: PCT/JP2002/009847
Authority: WO
Inventors: Shinji Narisawa; Kayo Sugaya; Takahiro Ito
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2004-03-27
Also published as: EP1430892A4; US20040259905A1; JP4044902B2; CA2460167A1; EP1430892A1; NZ531937A; TWI227137B; KR20040041631A; CN1596108A; AU2002338038B2; KR100606621B1; JPWO2003028716A1; MXPA04002868A

Description

明細書ェ力べトナトリゥム水性溶液製剤技術分野

本発明は、ェ力べトナトリウム水性溶液製剤、更に詳しくは、炎症性腸疾患の予防 ·治療剤として有用なことで知られているェ力べトナトリゥム（=スルホデヒドロアビエチン酸 ·モノナトリウム ' 5水和物；化学名： (+) - ( l R, 4 a S , 1 0 a R) - 1 , 2 , 3 , 4， 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a—ォクタヒドロー 1 , 4 a—ジメチル一 7—（1一メチルェチル）一 6—スルホ一1一フエナントレン力ルボン酸 6—ナトリウム塩 5水和物）の水溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩.イオンを高濃度で含有する、安定でしかも刺激が少なく、投与し易い水性溶液製剤に関する。背景技術

炎症性腸疾患は、難治性の種々の病因によって生じる大腸 ·小腸の炎症性疾患をさし、主として大腸粘膜を侵し、びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、原因不明で繊锥化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含むものであり、また、慢性の全身性炎症性疾患であるべーチエツト病における腸管の病変も含まれる。

潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病の病因はいずれも、未だ明らかにはされていないが、最近では免疫学的機序が注目されている。これら炎症性腸疾患の薬物治療には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルフアビリジン、 5 _ アミノサリチル酸等が用いられているが、充分な効果が得られない患者も認められ、また、副作用の面でも改善の余地があり、より効果的かつ安全性の高い医薬品の開発が望まれている。

一方、下記式：

で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理的に許容しうる塩が開発され、この化合物が酸およびペプシン分泌抑制作用等を有し、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）もしくは胃炎の予防■治療剤として有用であること（特開昭 5 8-77814号公報、同 63— 165361号公報、特開平 2— 167258 号公報)またはドライアイ等の予防 ·治療剤として有用であること（特開平 9一 1 36832号公報)が知られている。最近、この化合物が炎症性腸疾患の予防 · 治療にも優れた効果を有することがわかってきている（WO 01/34143 パンフレット）。 '

しかし、ドライアイ等の予防 ·治療には、齚酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムを配合し、 pHを 5〜 7に調整したスルホデヒドロアビエチン酸 ·モノナトリゥム塩 · 5水和物（ェ力べトナトリゥム）を 0.05または 0.5W/V% の濃度で含む水溶液が使用されており、また、炎症性腸疾患の予防'治療にはェ力べトナトリウムを含有する固形製剤を粉砕して水に懸濁したものが使用されている。発明の開示

炎症性腸疾患の治療には、比較的高濃度にェ力べトナトリゥムを溶解した水性溶液を使用することが好ましいが、炎症部位への刺激を緩和するため、体液に近い p Hに維持すると共に、水性溶液の浸透圧を等張付近以下に抑える必要がある。また、ェ力べトナトリゥムは p H 7未満では水溶性が低く、温度変化により水溶性が大きく変化するため、適切な pH調整を行わないまま、ェ力べトナトリウムを高濃度に溶解すると安定な水性製剤が得られ難いことがわかってきた。

本発明者らは、上記課題を解決した、ェ力べトナトリゥムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩 ·イオンを含有し、安定でかつ投与した場合に炎症部位への刺激が少なく適用し易いェ力べトナトリゥム水性製剤を得るべく、種々研究を重ねた結果、ェ力べトナトリウムに換算して I WZVO/O以上の割合でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩'イオンを含有すると共に、ポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる、 p H 緩衝剤の 1種以上および無機塩基を含有し、 p H力 S 7〜 8. 5の範囲になるように調整されたェ力べトナトリゥム水性溶液製剤が、炎症性腸疾患の治療に好適に使用できることを見出し、本発明を完成した。図面の簡単な説明

第 1図は注腸用可撓性容器を示す断面図である。

第 2図は他の注腸用可撓性容器を示す断面図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の水性溶液製剤では、ェ力べトナトリゥムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度は高いが、特別な保存を行わなくても、温度変化、局所的な濃度勾配の発生によるェ力べトナトリゥムの結晶析出等を生じない。

また、体液に近い p Hとなっているのみならず、保存時の p H変化も少なく、また、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩'イオンの濃度は高いが、 p H 調整、安定化による浸透圧上昇が抑制されており、水性溶液を等張付近以下とすることができるため、投与時に炎症部位への刺激が少ない。

本発明の水性溶液製剤は、ェ力べトナトリゥムに換算して 1 W/V%以上の濃度でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩.イオンを含有し、これにポリ力ルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる p H緩衝剤の 1種以上および無機塩基を配合し、 1> ^1を7〜8. 5の範囲に調整したものである。

スルホデヒドロアビエチン酸等は公知であり、例えば特開昭 5 8 - 7 7 8 1 4 号公報、特開昭 6 3— 1 6 5 3 6 1号公報、特開平 2— 1 6 7 2 5 8号公報中に記載されている方法またはそれに準じた方法により製造することができる。スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度は、ェ力べトナトリゥムに換算して 1 W/V%以上、好ましくは 1〜5 WZV%、更に好ましくは 2 ~ 4 WZV%の範囲である。なお、水性溶液製剤中では、ェ力べトナトリウムに含まれる水分子は、溶媒である水に取り込まれ、また、化合物本体もスルホデヒドロアビエチン酸 ·モノナトリウム塩、スルホデヒドロアビエチン酸のモノァェオン■ジァニオン等が共存する状態となり、ェ力べトナトリゥムの状態では存在していないが、 7性溶液中の含有量はェ力べトナトリウムとしての含有量で示す。また、本発明の水性溶液製剤はェ力べトナトリゥム自体を水性媒体に溶解させたものに限られず、ェ力べトナトリウムを溶解させたと同じ組成となる水性溶液製剤は、 7性媒体に溶解させる成分の種類によらず、本発明の水性溶液製剤に含まれるものであり、例えば、遊離のスルホデヒドロアビエチン酸をナトリゥムィオン含有水溶液に添加して、本発明の水性溶液製剤と同じ組成とした製剤も本発明の水性溶液製剤に含まれる。

本発明製剤の p H緩衝剤として用いられるポリカルボン酸の塩とは、 1分子内に複数個のカルボキシル基を有する有機酸の塩を意味し、該有機酸としては、例えば、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メサコン酸、ダルタル酸等の飽和または不飽和ジカルボン酸、クェン酸等のトリカルボン酸が挙げられる。それらポリカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましいポリカルボン酸の塩としては、リンゴ酸ナトリゥム、フマル酸ナトリゥム、マレイン酸ナトリゥム、酒石酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはクェン酸 3ナトリウムである。

本宪明製剤の p H緩衝剤として用いられるポリリン酸の塩とは、一般式：（P_n 0_3n+i) ⁽ⁿ⁺²⁾" ( n ： 2以上の整数)で示される直鎖状の縮合リン酸のァニオンと共役カチオンで構成される塩を意味し、例えば、二リン酸、三リン酸または四リン酸のァニオンとアルカリ金属イオン (例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン）との塩である。好ましいポリリン酸の塩としては、二リン酸、三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、特に好ましくは三リン酸のナトリゥム塩である。これらの pH緩衝斉 IJは、 0.01〜2W/V%、好ましくは 0.01〜1.5W /V%の範囲で配合されるが、ポリカルボン酸の塩の場合は 0. 5〜1.5W/ V%、ポリリン酸の塩の場合は 0.01〜0.5 W/V%の範囲で配合されるのが好ましい。

本発明製剤に用いられる無機塩基としては、 7酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アル力リ土類金属が挙げられるが、水酸化ナトリゥムが好ましい。

この無機塩基は、 7性溶液製剤の pHを 7〜8. 5、好ましくは 7.2〜 8.2 の範囲とするのに必要とされる量で添加される。添加方法としては、他の成分を zk性媒体に添加または溶解後、 P Hメ一ターで水性溶液製剤の： Hをモニターしながら、無機塩基の水溶液を攪拌下に添加することにより行われる。その際に、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度を低下させないためには、無機塩基そのものまたは濃厚水溶液として添加するのが好ましく、通常、 0. 2〜： L 0WZV%、好ましくは 1〜8WZV%、更に好ましくは 3〜5WZV% の濃度の水溶液を使用するのが好ましい。

本発明の水性溶液製剤の調製法は特に制限されないが、水性媒体 (例えば、注射用蒸留水、精製水）に、所定量のェ力べトナトリウムを添加または加温溶解させ、その水性混合物に所定量の p H緩衝剤および所望により下記の他の添加剤を添加し、ついで、無機塩基を添加して: Hを 7〜8. 5の範囲に調整して安定溶液とする。

また、ェカべトナトリウム、 1>^1緩衝剤、および他の添加剤を同時に水性媒体に添加または加温溶解させ、しかるのちに、無機塩基で pH調整して安定溶液とする方法も採用され得る。

本発明の水性溶液製剤には、必要に応じて、防腐剤、増粘剤、溶解補助剤、等張化剤等を添加してもよい。

該防腐剤は、水性溶液製剤の保存時の雑菌繁殖を抑制するために添加されるが、性溶液の浸透圧に大きな影響を与えないよう、非ィオン性のものが好ましく、例えば、少量で雑菌繁殖を効果的に抑制できる p—ヒドロキシ安息香酸の低級ァノレキルエステル（メチノレエステノレ、ェチノレエステノレ、プロピノレエステノレ、プチノレエステル)、デヒドロ酢酸等を使用することができる。好ましい防腐剤としては、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられ、これら防腐剤は、必要に応じて、 2種以上を混合して使用してもよい。これら防腐剤の配合量は、通常 0. 0 5〜0. 2W/ V%、好ましくは 0. 0 7〜0. 1 5 W/V%の範囲である。

該增粘剤は本発明の水性溶液製剤を注腸投与する際に、水性溶液製剤が患部付近に滞留しやすくなるよう、製剤に粘性を加えるために添加され、例えば、キサンタンガム（ローヌプーラン製口一ディゲル等）、カルボキシメチルセルロースナトリゥム塩（ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリゥム等）を使用することができる。

また、該溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール (片山化学製ポリェチレングリコール、日本油脂製マク口ゴール等）、ショ糖脂肪酸エステル (三菱化成製リョートーシュガーエステル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール (旭電ィ匕製プル口ニック、 3本油脂製プロノン）、グリセリン脂肪酸ェステル（日光ケミカルズ製-ッコール MG Sシリーズ）、ソルビタン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ製ニッコール S L、 S P、 S S、 S O、 S Iシリーズ、日本油脂製ノニオン）、アルカノールァミン類（ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、イソプロパノールァミン等）、アルコール類（エタノール、プロピレンク' リコール等)等を使用することができる。

該等張化剤としては、塩ィ匕ナトリゥム等の水溶性無機塩基、 D—マンニトール等の糖類等を適宜使用することができる。

本発明のェ力べトナトリゥム水性溶液製剤は、とくに炎症性腸疾患の予防 '治療に有用である。

炎症性腸疾患とは、クローン病、潰瘍性大腸炎等の狭義の炎症性腸疾患に限定されるものではなく、ベーチェット病における腸管の病変、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎、腸結核、虚血性腸炎、薬剤性大腸炎、放射性腸炎、感染性腸炎を含む広義の炎症性腸疾患を意味する。

なお、「予防'治療」とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、消化管の狭窄防止、外科手術後の再発防止等も含む。本発明の水性溶液製剤の投与方法としては、注腸投与が好ましく、例えば、直腸〜 S字結腸投与、人工肛門から腸内へ直接投与等の方法が採用される。

投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によっても変動するが、通常大人の 1日あたりの好ましい投与量は、ェ力べトナトリウムに換算して、 1 0〜3 0 O m _g k g体重、更に好ましくは 2 0〜1 5 O m g / k g体重の範囲である。

また、本発明の水性溶液製剤は、必要に応じて、容器に充填する前にメンブレンフィルターにてろ過し、必要に応じて、容器に充填後、容器ごと加熱することを行うことにより、滅菌処理を施すことができる。

本発明の水性溶液製剤は、剛性容器 (例えば、ガラス製容器、ブラスティック製ボトル等）に充填し、用時に注腸用器具（例えば、浣腸器）を用いて注腸投与することもできるが、注腸投与に適した可撓性容器に充填し、容器より直接注腸投与することもできる。

注腸投与に適した可撓性容器としては、本発明の水性溶液製剤を充填するための容器本体部分（球形、楕円球形、蛇腹形等）と注腸ノズル部分（逆流防止機能等を有していてもよい）とからなる種々の形状の容器を挙げることができる。また、注腸投与に適した可撓性容器本体部分の材質としては、ある程度耐熱性のある熱可塑製樹脂（例えば、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチノレブテン、ポリメチノレペンテン等のポリオレフイン樹脂；ェチレンビュル酢酸共重合体、ポリ酢酸ビニル等の酢酸ビニル系樹脂）が挙げられる。更に、注腸投与に適した可撓性容器に充填した場合には、容器全体を遮光するため、アルミニウム中間層をポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ェチレンビュルアルコール共重合体、ポリスチレン、セロファン等のポリマーシートでラミネートしたフィルム、又はポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ェチレンビュルアルコール共重合体等のポリマーシートにアルミニウムを蒸着させたフイノレム等或いはポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、エチレンビュルァルコール共重合体等に遮光剤を練りこんで形成したフィルム等の遮光性フィルムで外包装を行ってもよい。

つぎに実施例、実験例を挙げて、本発明の水性溶液製剤およびその効果を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1

ェ力べトナトリゥム（4 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)および p—ヒドロキシ安息香酸プ口ピル（ 0.02 g )を精製水 (80ml)に加温溶解した。この水溶液にクェン酸 3ナトリウム（l g) を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で pH7. 9に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液 (100ml)を調製した。実施例 2

ェ力べトナトリゥム（4 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチノレ（0. 1 g)および p—ヒドロキシ安息香酸プロピノレ（ 0.02 g )を精製水 (80ml)に加温溶解した。この水溶液に三リン酸ナトリウム（0.03 g、化学式： Na₅P₃0₁₍₎)を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 9に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリウム水性溶液 (100ml)を調製した。実施例 3

p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)および!)一ヒドロキシ安息香酸プロピル（ 0.02' g )をェタノ一ル（ 1 g )に溶解した。一方、ェ力べトナトリウム（ 2 g)および三リン酸ナトリウム（0.2 g)を精製水（8 Oml)に添加した。この混合物に、攪拌下でエタノーノレ溶 ί夜を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で： Η 7.4に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100m 1)を調製した。実施例 4

ェ力べトナトリウム（2 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)、 p— ヒドロキシ安息香酸プロピル（0.02 g)およびクェン酸 3ナトリゥム（1 g)を精製水 (8 Oml)に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液で p H 7.4に調整した後、精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100m 1)を調製した。実施例 5

ェ力べトナトリゥム（2 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)およびクェン酸 3ナトリウム（l g)を精製水 (80m l)に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液で p H 7.4に調整した後、精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製した。実施例 6

p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)、キサンタンガム（0. 175 g、口ーヌプーラン社製ローディゲル 200、平均分子量： 2, 000, 000)をポリエチレングリコール（1.5 g、片山化学製ポリエチレングリコール 400、平均分子量： 400)に溶解した。一方、ェ力べトナトリウム（4 g)および三リン酸ナトリウム（0. 2 g)を精製水（8 Oml)に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリゥム水溶液で p H 8に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製した。実施例 7

ェカべトナトリウム（4 g)、ポリエチレングリコール（8 g、片山化学製ポリエチレングリコール 4000、平均分子量： 4000)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)およぴクェン酸 3ナトリゥム（1 g)を精製水（8 Om 1 )に加温溶解した。この水溶液を水酸ィ匕ナトリウム水溶液で p H 8に調整した後、精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製した。実施例 8

p—ヒドロキシ安息香酸ブチル（0.005 g)およびカルボキシメチルセル口ースナトリゥム塩（1.4 g、ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリウム 1260、平均エーテル化度： 0. 91)をポリエチレングリコール（1. 5 g、片山化学製ポリエチレングリコール 400、平均分子量： 400)に溶解した。一方、ェ力べトナトリウム（4 g)および三リン酸ナトリウム（0. 2 g)を精製水 (80ml)に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で pH 8に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液 (100m l)を調製した。実施例 1-8で得られるェ力べトナトリゥム水性溶液は、例えば第 1図又は第 2図で示されるような可撓性容器に充填して使用することができる。比較例

ェ力べトナトリウム（4 g)を精製水 (80m l)に添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で p H 8に調整し、更に精製水を添加してェ力べトナトリウム水性溶液 (10 Om 1)を調製した。実験例 1 (溶液の安定性）

実施例 1および 2並びに比較例の水溶液をガラス製試料瓶に充填したものを 2 セット用意し、 1セットを 60°Cに 1週間、残りの 1セットを 5°Cに 1ヶ月保存した。

各溶液の pHを！) Hメーター (堀場製作所製 HOR I BA F—22)で測定し、 60 °Cで 1週間保存した溶液の p Hから 5 °Cで 1ヶ月保存した溶液の p Hを減算した値を Δ p Hとした。結果を表 1に示す。

上記結果からも明らかなように、緩衝剤として、クェン酸 3ナトリウム、三リン酸ナトリゥムを添加した場合には、 60°C 1週間保存しても水素イオン濃度は 11%(Δ pH=0.05)程度しか低下しないが、緩衝剤を添加しない場合には、同条件で、水素イオン濃度が 70%(ΔρΗ=0. 52)低下し、注腸製剤として好ましい ρΗ領域を外れてしまった。実験例 2

実施例 4および 5の水溶液 (各 100ml)をガラス製試料瓶に充填した。これとは別に、細菌 [シユードモナス 'ァエルギノザ（Pseudotnonas

aeruginosa) (ATCC 9027)] を 10⁷〜 10⁸β/πι 1の濃度になるように懸濁した菌混濁液を調製した。上記水溶液を充填した試料瓶に菌混濁液 1 m 1を接種して混和後、 25 °Cの恒温器中に保管した。

1週間後に試料瓶からサンプリングし、第 14改正日本薬局方第 72〜78頁記載の「微生物限度試験法」の寒天平板混釈法により生菌数をカウントした。結果を表 2に示す。

表 2

ェ力べトナトリウム水性溶液に、一般的な防腐剤 (安息香酸)を添加し、細菌

[スタフイロコッカス 'ァゥレウス（Staphylococcus aureus) (ATCC 6538)、ェシエリシァ■コリ（Escherichia coli) (ATCC 8739)、シユードモナス .ァエルギノザ (Pseudomonas aeruginosa) (ATCC 9027)] および真菌 [カンジダ'ァ /レビカンス（Candida albicans) (ATCC 10231)、ァスペルギノレス ·二ガー（Aspergillus niger) (ATCC 16404)] を接種して 25 °Cの恒温器中に保管した場合に、最も生菌数が多かったシユードモナス ·ァエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa) (ATCC 9027)を指標菌として用いた場合であっても、上記結果に示されるように、ェカべトナトリゥム水性溶液に、 p—ヒドロキシ安息香酸メチルまたはこれと共に p ーヒドロキシ安息香酸プロピルを添加すると、微生物の増殖を効果的に抑制することができる。産業上の利用の可能性

本発明のェ力べトナトリウム水性溶液製剤は、特定の p H緩衝剤を添加し、かつ無機塩基にて p Hを 7 ~ 8 . 5の範囲に調整することにより、スルホデヒドロァビエチン酸またはその塩 ·イオンを高濃度に含有するにもかかわらず、長期間安定に保存することができ、所望の炎症性腸疾患の予防 ·治療効果を発揮することができる。

Claims

請求の範囲

1 . ェ力べトナトリゥムに換算して iwZv%以上のスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩 ·イオンを含み、ポリカルボン酸の塩、およびポリリン酸の塩から選ばれる p H緩衝剤の 1種または 2種以上おょぴ無機塩基を含有し、 p Hが 7〜8. 5の範囲に調整されたェ力べトナトリゥム水性溶液製剤。

2. H緩衝剤がポリカルポン酸のアル力リ金属塩おょぴポリリン酸のアル力リ金属塩から選ばれる 1種または 2種以上で、無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アル力リ土類金属から選ばれる 1種または 2種以上である、請求項 1 に記載の水性溶液製剤。

3. H緩衝剤がジカルポン酸またはトリ力ルポン酸のァルカリ金属塩およびニリン酸、三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩から選ばれる 1種または 2 種以上で、無機塩基が水酸化アルカリ金属である、請求項 2に記載の水性溶液製剤。

4. p H緩衝剤がクェン酸 3ナトリウムまたは三リン酸ナトリウムで、無機塩基が水酸化ナトリゥムである、請求項 3に記載の水性溶液製剤。

5 . p H緩衝剤が三リン酸ナトリウム塩で、無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項 3に記載の水性溶液製剤。

6. p H緩衝剤がクェン酸 3ナトリウムで、無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項³に記載の水性溶液製剤。

7. H緩衝剤を 0. 0 1〜 2 W/ V %の割合で含有する、請求項 1〜 6のいずれかに記載の水性溶液製剤。

8 . 三リン酸ナトリウム塩を 0. 0 1〜 0. 5 WZV%の割合で含有する、請求項 5に記載の水性溶液製剤。

9. クェン酸 3ナトリウムを 0. 5 ~ 1 . 5 WZV%の割合で含有する、請求項 6に記載の水性溶液製剤。

1 0 . ェ力べトナトリウムに換算して 1〜5 W//V%の範囲でスルホデヒドロァビエチン酸またはその塩 ·イオンを含有する、請求項 1〜 9のいずれかに記載の水性溶液製剤。

11. ェ力べトナトリゥムに換算して 2〜4WZV%の範囲でスルホデヒドロァビエチン酸またはその塩■イオンを含有する、請求項 10に記載の水性溶液製剤。

12. 更に、 1種以上の p—ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを含有する、請求項 1に記載の水性溶液製剤。

13. p—ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルが、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチルまたは！)ーヒドロキシ安息香酸プ口ピルである、請求項 12に記載の水性溶液製剤。

14. p—ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを 0.05 ~ 0.2 W/ V%の範囲で含有する、請求項 12または 13に記載の水性溶液製剤。

15. p—ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを 0.07〜0.15W /V%の範囲で含有する、請求項 12または 13に記載の水性溶液製剤。

16. 炎症性腸疾患治療用の請求項 1〜 15のいずれかに記載のェ力べトナトリゥム水性溶液製剤。

17. 注腸投与用である、請求項 16に記載の水性溶液製剤。

18. 注腸用可撓性容器に充填された、請求項 17記載の水性溶液製剤。