WO2003039519A2 - Forma de dosificación de liberación controlada dual - Google Patents

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WO2003039519A2
WO2003039519A2 PCT/CR2002/000006 CR0200006W WO03039519A2 WO 2003039519 A2 WO2003039519 A2 WO 2003039519A2 CR 0200006 W CR0200006 W CR 0200006W WO 03039519 A2 WO03039519 A2 WO 03039519A2
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osmotic device
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passage
drug
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Juan A. Vergez
Marcelo A. Ricci
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Osmotica Corp
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Osmotica Costa Rica SA
Osmotica Corp
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    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • This invention pertains to a dosage form that provides a controlled release of 2 different drugs. More specifically, it belongs to a coated dosage form that has a bilayer core in which each layer includes the respective drug that is released in a controlled manner.
  • Osmotic devices and other tablet formulations are known for their ability to provide a controlled release of a wide range of drugs. These osmotic devices and tablet formulations are disclosed in US Pat. Nos. 4,014,334 issued to Theeuwes et al. and No. 4,576,604 issued to Guittard et al., Argentine Patent No. 234,493, US Patents No. 4,673,405 issued to Guittard et al., No. 5,558,879 issued to Chen et al., No. 4,810 .502 granted to Yesterday et al., No. 4,801,461 granted to Hamel et al., No. 5,681,584 to Savastano et al., No. 3,845,770 and Argentine Patent No. 199,301, whose full publications are incorporated herein as reference.
  • Osmotic devices have proven useful in providing beneficial active agents, such as medicines, nutrients, foods, pesticides, herbicides, germicides, algaecides, chemical reagents, and others, to controlled use environments for long periods of time.
  • beneficial active agents such as medicines, nutrients, foods, pesticides, herbicides, germicides, algaecides, chemical reagents, and others.
  • Known devices include tablets, pills and capsules.
  • Progress in this art has focused on developing osmotic devices with improved porous or semipermeable membranes, various coatings that wrap the core and / or semipermeable membrane, osmotically effective agents arranged in layers in the device core, specific release profiles for substances specific active agents, and membranes and nuclei with specific compositions.
  • US Patents No. 4,915,954 issued to Yesterday et al. and No. 4,814,181 granted to Jordan et al. reveal an osmotic device that contains a bilayer core surrounded by a semipermeable membrane.
  • the first layer comprises a first drug that is released from the nucleus rapidly in a period of 2 minutes to 2 hours.
  • the second layer comprises a second drug that is released from the nucleus in a controlled proportion for a long period of time.
  • the core layers are in intimate contact and are not separated by any other layer, sheet or membrane.
  • the semipermeable membrane may have two holes, each hole adjacent to the two core layers so that each layer releases the drug through its respective hole.
  • Patents granted to Yesterday et al. and Jordan et al. they do not reveal an osmotic device with a bilayer core, where the layers are in contact with each other and in laminar disposition with respect to each other and where each layer provides a controlled and prolonged release of active agents.
  • US Patent No. 4,455,143 issued to Theeuwes et al. it reveals an osmotic device that has two compartments defined by a semipermeable membrane that surrounds them and a partition between both compartments.
  • the semipermeable membrane has two opposite holes, one for each compartment.
  • Each compartment contains a drug that is released in controlled proportions through its respective hole in the surrounding membrane.
  • the partition is necessary and retains its integrity during the operation of the osmotic device.
  • US Patent No. 5,866,164 issued to Kuczynski et al. Alza Corporation reveals an osmotic device that has a bilayer core surrounded by a semipermeable membrane. There is no partition between layers.
  • the core includes a drug-containing layer and a push layer; the passages in the semipermeable membrane only communicate the drug-containing layer, but not the push layer, with the outside of the device.
  • This osmotic device set specifically designed to release the drug only in the drug-containing layer and retain the drug in the push layer.
  • osmotic devices While the prior art reveals a wide variety of osmotic devices, none of them reveals an osmotic device that provides a controlled release of at least two active agents, where: a) the core of the osmotic device is bilayer and comprise a first pharmaceutical composition according to a laminar arrangement to a second pharmaceutical composition; b) the pharmaceutical compositions are in contact with each other; and c) the drug is released from each layer through a passage in the surrounding membrane (coating).
  • an osmotic device comprising a dual-layer core, where each core layer emits a controlled release of their respective drug and where the layers are in intimate contact, for example the layers are not separated by a partition, and where none of the layers is required to be a push layer, per se.
  • the present invention comprises an oral dosage form that provides a controlled release device of two or more active agents.
  • the core of the osmotic device is bilayer so that the two layers are in intimate contact with each other.
  • Each layer contains its respective pharmaceutical composition that produces a controlled release of its respective active agent.
  • the core is surrounded by a membrane that has at least one or two preformed holes. At least one hole in the membrane is in contact with the first core layer, and at least one hole in the membrane is in contact with the second core layer.
  • the first pharmaceutical composition produces a controlled release of the first active agent through its respective first passage / s preformed in the semipermeable membrane.
  • the second pharmaceutical composition produces a controlled release of the second active agent through its respective second passage / s in the semipermeable membrane.
  • the two layers release their respective active agents through osmotic pumping.
  • the first and second passages may be located at any point of their respective portions in the semipermeable membrane; however, the first and second passages may be oppositely distributed.
  • the dosage form includes a single preformed passage through which the first and second active agent are released.
  • the release form releases its respective active agent through a combination of diffusion and osmotic pumping.
  • One aspect of the invention provides a dual controlled release osmotic device comprising: a core comprising a first layer and a second layer, where the layers are in laminar arrangement and intimate contact with each other; and a semipermeable membrane surrounding the core, where the membrane comprises at least two preformed passages, where at least a first passage is in communication with the first layer and at least a second passage is in communication with the second layer; whereby the first layer provides a controlled release of a first active agent through a first passage according to a first release profile and the second layer provides a controlled release of a second and different active agent through a second passage according to a second release profile.
  • Specific embodiments of the invention include those where: a) the release profile of the first active agent approximates the release profile of the second active agent; b) the release profile of the first active agent is different from the release profile of the second active agent; c) the first active agent is released to the upper to middle part of the GI tract and the second active agent is released to the upper to lower part of the GI tract of a mammal to which the dual osmotic device has been administered; d) the first and second active agents are released concurrently, sequentially or overlapping; e) the first and second active agents are used to treat the same indication; f) the first active agent is released to the upper to middle part of the GI tract and the second active agent is released to the middle to lower part of the GI tract of a mammal to which it has been administered; g) neither layer is a "push layer"; h) the first and second active agents are used to treat different signs and / or symptoms; and / or i) the first and second active agents are used to treat the
  • a dual controlled release osmotic device comprising: a core comprising a first layer containing an active agent and a second layer containing an active agent in contact with each other; and a semipermeable membrane surrounding the core, where the semipermeable membrane contains at least one preformed passage in communication with at least one between the first and second layers containing active agent; whereby the osmotic device provides a controlled release of the first active agent through at least one preformed passage to a first use environment in accordance with a first release profile and the second layer provides a controlled release of the second active agent through of at least one preformed passage to a second environment of use according to a second release profile
  • the osmotic device comprises at least a first preformed passage in communication with the first layer containing active agent and at least a second preformed passage in communication with the second layer containing active agent; 4) the membrane comprises at least one preformed passage in communication with the first and second layers containing active agent; 5) the membrane comprises at least two preformed passages and at least one of the two preformed passages is sealed with a water soluble or water erodible material; 6) the membrane comprises at least two preformed passages, which are sealed with a water soluble or water erodible material, where the material that seals the first passage can be the same or different from the material that seals the second passage; 7) the passage (s) are sealed by the material comprising an external final coating; 8) the osmotic device further comprises one or more coatings interposed between the semipermeable membrane and the core
  • an osmotic device comprising: a core comprising a first composition comprising a first drug and at least one pharmaceutical excipient, and a different second composition comprising a second drug and at least one pharmaceutical excipient, wherein the first and second composition are in contact with each other and arranged in a stacked form; and a membrane that surrounds the nucleus and that has at least two passages that allow the release of the first and second drugs from the nucleus when the osmotic device is exposed to an aqueous environment, where at least a first passage is in communication with the first composition and at least a second passage is in communication with the second composition.
  • Still another aspect of the invention provides an osmotic device comprising: a core comprising a first composition comprising oxybutynin and at least one pharmaceutical excipient, and a second different composition comprising a second drug, selected from the group consisting of darifenacin, duloxetine and tolterodine, and at least one pharmaceutical excipient; and a semipermeable membrane that envelops the nucleus and that has at least two passages that allow the controlled release of oxybutynin and the second drug from the nucleus when the osmotic device is exposed to an aqueous environment, where at least one passage is in communication with the first composition and at least one passage is in communication with the second composition.
  • Specific embodiments of the invention include those where: 1) the osmotic device provides an oxybutynin release profile as is here described; 2) the osmotic device provides a release profile of the second drug as described herein; 3) the osmotic device provides a plasma oxybutynin concentration profile as described herein; and / or 4) the osmotic device provides a plasma concentration profile of the second drug as described herein.
  • a coated dosage form comprising: a core containing oxybutynin, a second drug for the treatment of incontinence and at least one pharmaceutical excipient, where the second drug is sectioned from the group consisting of darifenacin, duloxetine and tolterodine; and a wall that surrounds the core.
  • the wall is microporous, permeable, semipermeable or impermeable; 2) the wall further comprises one or more preformed passages to allow the release of oxybutynin and the second drug when the dosage form is exposed to an aqueous environment; 3) the wall is a multilayer wall comprising two or more sheets that are independently selected in each case between inert and with drug; 4) the two or more sheets are independently selected in each case from microporous, permeable, semipermeable or impermeable; and / or 5) the two or more sheets are independently selected in each case from water soluble and water erodible.
  • a more particular embodiment of the invention provides an osmotic device comprising: a core comprising a first composition comprising oxybutynin and at least one pharmaceutical excipient, and a second different composition containing a second drug, selected from the group consisting of darifenacin, duloxetine and tolterodine, and at least one pharmaceutical excipient, where the first and the second composition are in contact with each other and are arranged in a stacked form; and a semipermeable membrane that wraps the core and has at least two passages to allow controlled release of oxybutynin and the second drug from the nucleus when the osmotic device is exposed to an aqueous environment, where at least one passage is in communication with the first composition and at least a second passage is in communication with the second composition; where, when the osmotic device is exposed to an aqueous environment, oxybutynin is released according to the release profile described herein.
  • the osmotic device provides a plasma level of a single dose of darifenacin sufficient to provide a desired therapeutic response in a subject; 2) the osmotic device provides a plasma level of a single dose of oxybutynin in the range of approximately 4-7 or 1-10 ng per ml of plasma; 3) the osmotic device provides a plasma level of a single dose of tolterodine in the range of approximately 0.5-25 ng per ml of plasma; 4) the osmotic device comprises a final outer coating to the semipermeable membrane; or 5) the osmotic device provides a plasma level of a single dose of duloxetine sufficient to provide the desired therapeutic response in a subject.
  • the invention also provides a therapeutic device for the release of pharmaceutically active agents, in a range of solubilities ranging from mildly soluble to very soluble drugs, in a controlled, continuous and approximately stable manner, preferably zero order, or pseudo zero order, for a prolonged period of time.
  • the osmotic device can also release drugs according to first order or pseudo-first order release profiles.
  • the osmotic device can provide the directed release of a drug.
  • the device of the present invention is optionally provided with an external coating disposed outside the osmotic device and comprising one or more active agents for immediate release in the environment of use.
  • the outer coating may contain a load of an active agent from the core of the device.
  • Figure 1 shows a sectional view of a release device according to the present invention.
  • Figure 2 shows a sectional view of an alternative release device according to the present invention.
  • Figure 3 shows a sectional view of a second alternative release device.
  • Figure 4 shows a sectional view of a third alternative release device.
  • Figure 5 shows a sectional view of a fourth alternative release device.
  • Figure 6 shows an in vitro release profile of oxybutynin and tolterodine corresponding to the Uberation of the osmotic device of Example 1.
  • Figure 7 shows an in vitro release profile of oxybutynin and darifenacin corresponding to the release of the osmotic device of Example 2.
  • Figure 8 shows an in vitro release profile of oxybutynin and darifenacin corresponding to the release of the osmotic device of Example 12.
  • Figure 9 shows a sectional view of a fifth alternative release device.
  • Figure 10 shows a sectional view of a sixth alternative release device.
  • Figure 11 shows a sectional view of a seventh alternative release device.
  • the dosage forms of the invention will release each drug independently in accordance with a controlled, sustained, slow, release time profile, directed, pseudo-first order, first order, pseudo-zero order, zero order, and / or delayed.
  • the particular Uberation profiles of the first active agent and the second active agent in a particular dosage form will depend on the specific combination of the first active agent and the second agent. active present and of the excipients used to manufacture the dosage form.
  • a dosage form may provide: 1) a controlled release of the first drug and a controlled release of the second; 2) a sustained release of the first drug and the second drug for approximately one day or a period of approximately 18-26 hours, and preferably 24 hours; 3) a controlled and delayed release of the first drug and a controlled but not substantially delayed Uberation of the second drug; 4) a controlled and delayed release of the second drug and a controlled but not substantially delayed Uberation of the first drug; 5) a release profile of the first active agent approximated to the release profile of the second active agent; 7) a release profile of the first active agent different from the release profile of the second active agent and / or 8) a concurrent, sequential or superimposed Uberation of the first and second active agent
  • the first and second active agents can be formulated as pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to derivatives of the disclosed compounds, where the therapeutic compound is modified by making salts of acids or bases therewith.
  • examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, the mineral or organic acid salts of oxybutynin.
  • Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts, for example, those non-toxic organic and inorganic acids.
  • these conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric and others; and the prepared salts of organic acids such as amino acids, acetic, propionic, succinic, glucolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hydroxynalic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanyl, 2-acetoxybenzoic , fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethane disulfonic, oxáUco, isotionic, and others known to those with common knowledge in the art.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric and others
  • the salt may include an amine-based counterion (primary, secondary, tertiary or quaternary amine), an alkali metal cation, or a metaUco cation.
  • amine-based counterion primary, secondary, tertiary or quaternary amine
  • alkali metal cation or a metaUco cation.
  • Listings of appropriate salts are found in texts such as Remington's Pharmaceutical Sciences. 18 goes Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed .; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: The Science and Practice of Pharmac 19 th Ed (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 rd Ed (Arthur H. Kibbe, ed .; Amer Pharmaceutical Assoc .
  • phrases "pharmaceutically acceptable” is used here to refer to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that, within the scope of medical judgment, are appropriate for use in contact with tissues of humans and animals without risk of excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, commensurate with a reasonable risk / benefit ratio.
  • Tablet dosage forms useful in the present invention include, by way of example and without limitation, compression tablets, layered tablets, osmotic devices in tablets, coated tablets, enteric coated tablets, centered tablets (tablets having another tablet inside), extended-release tablets, slow-release tablets, and molded tablets.
  • Figure 1 shows a controlled release dosage form (1) that includes a bilayer core, where the first layer containing the active agent (4) is in a laminar arrangement (arranged in a stacked form) with respect to the second layer containing the active agent (6).
  • the core is surrounded by a wall (3) that has at least two preformed passages (5, 7).
  • the passage (5) is in communication with the first layer containing the active agent (4)
  • the passage (7) is in communication with the second layer containing the active agent (6).
  • the dosage form also includes an optional external coating (2).
  • the passages (5, 7) are made after the outer covering (2) is placed on the wall (3).
  • the wall (3) can be microporous, permeable, impermeable or semipermeable.
  • microporous reference is made to a membrane that allows the release of active agents from the nucleus by diffusion through micropores or pores in the surrounding membrane.
  • permeable it is referred to that the wall allows the passage of fluid and ingredient (s).
  • waterproof refers to the wall does not allow the passage of any fluid or ingredient (s).
  • semipermeable membrane is made reference to a membrane that allows the entry of a liquid from the outside of the release device into the release device, while at the same time allowing the release of the active agent from the core by osmotic pumping through the preformed passage in the semipermeable membrane .
  • the wall can maintain or lose its physical integrity during use. The permeability and physical stability of the wall depend on the materials used in its construction.
  • the outer coating (2) is optional and may be inert, that is, exclude any active agent, or it may contain one or more active agents, for example, a drug-containing coating.
  • the external coating can maintain or lose its physical integrity during use, that is, the coating can be water soluble or water erodible. The physical stability of the wall depends on the materials used in its construction. If the external coating contains an active agent, the release rate of the active agent can be fast, immediate, controlled, delayed, slow, sustained, in a determined or directed time.
  • the external coating may also include a dose load of the first and / or second active agent in the core of the dosage form.
  • the core releases the first and second active agent; however, the release rate is determined by the composition of the layer in which each one is located, the composition of the wall (3) and the composition of the optional external coating (2).
  • the dosage form will provide a controlled release of both active agents.
  • the dosage form will provide a faster and less controlled release of both active agents.
  • the release rate of the active agents of the core increases as the permeability of the wall increases (3).
  • the core layers in the osmotic device (1) may be adjacent and be in intimate contact with each other.
  • Each layer (4, 6) releases its drug at a controlled rate.
  • the osmotic device does not need a push layer, that is, a layer that absorbs water and expands, in order to release drug from each layer or from the opposite surfaces of the osmotic device.
  • the osmotic device unexpectedly does not require a partition between the layers (4, 6) of the nucleus in order to release drug from each layer or from the opposite surfaces of the osmotic device.
  • Examples of formulations of the dosage form (1) are detailed in Examples 1 and 2, where the dosage form is an osmotic device that includes an inert and water soluble outer shell (2) or an erodable outer shell (2) It does not contain drugs.
  • the osmotic device of Example 1 includes two different compositions in the core, which is surrounded by a semipermeable membrane. The first composition comprises oxybutynin while the second composition comprises tolterodine. When the osmotic device is in an aqueous environment, it provides a controlled release of oxybutynin and tolterodine.
  • the dosage form (1) may also include: a) the outer coating (2) as a drug-containing coating, containing oxybutynin and a second drug in a rapid or immediate release form; b) the wall (3) as an erodable or water soluble wall; and c) the core as a controlled, slow or sustained release core, containing the active agents. While the core is depicted in Figures 1 to 5 as a bilayer core (in stacked form), the invention includes embodiments where the core is compressed into a concentric sheet such that the first active agent is in the inner core. and the second active agent is found in the sheet surrounding the inner core (see Fig. 9-10). The passage of the device (1) can be in communication with both layers of the core.
  • the passage (8) extends through the outer covering (2) and the wall (3) and communicates the exterior of the device with both compositions (4, 6) of the core.
  • the device can release both active agents simultaneously through a single passage.
  • the relative amounts of each active agent released at any given time can be controlled by changing the location of the passage (s) in the wall (3). For example, if the first (4) and the second (6) composition have the same release properties and the device includes a single passage (5) centered on the composition (4), the device (1) will release a larger portion of the first composition (4) before releasing anything from the composition (6).
  • the device (1) will release only a small portion of the first composition (4) by the time it begins to release the second composition (6).
  • the relative amounts of each active agent released at any given time can be controlled using compositions that provide predetermined release profiles. For example, if each composition (4, 6) has its own passage (5, 7, respectively) located as shown in FIG. 1, the device will provide a faster release of the drug in the composition (4) if the composition (4) has a controlled release profile of 12 hours and the composition (6) has a controlled release profile of 24 hours. None of the core compositions are designed for rapid release of the active agent.
  • FIG. 2 represents an alternative embodiment of a controlled release dosage form according to the invention.
  • the dosage form (10) includes a core comprising a first composition (13) arranged in a stacked form with a second composition (15), where the core is surrounded by an inner coating (12) and then by a wall (11) .
  • the first composition (13) contains a first active agent and the second composition (15) contains a second active agent.
  • the inner coating (12) can be an inert, controlled release rate, enteric, microporous, permeable, semipermeable, delayed release, water soluble or water erodible.
  • the wall (11) can be a microporous, impermeable, semipermeable or impermeable wall.
  • the inner lining (12) and the wall (11) have different compositions.
  • the wall (11) includes a plurality of passages (14, 16).
  • the passages (14) allow the release of the first active agent from the core.
  • the passages (16) allow the release of the second active agent from the core.
  • the wall is a semipermeable wall
  • the inner coating is an inert and water soluble or water erodible coating
  • the dosage form provides a concurrent controlled release of the first and second active agent.
  • the passages (14, 16) can extend through the wall (11) and the inner lining (12).
  • the inner coating (12) is a controlled release coating, it will control the rate of Uberation of the first and second active agent.
  • the inner coating (12) is an enteric release coating, it will delay the release of the active agents until the dosage form has reached the portion of the gastrointestinal tract below the stomach, such as the ileum, the duodenum, the jejunum, intestines, colon and / or rectum.
  • the inner coating (12) When the inner coating (12) is a microporous coating it will control the release of drugs from the core in a manner dependent on the porosity of the coating, such that the rate of drug release will increase as the porosity of the microporous coating increases. None of the active agents is rapidly released from the nucleus.
  • the passages (14, 16) are not blocked by water soluble or erodible material, since the wall (11) has not been coated with additional material after drilling the passages.
  • FIG. 3 represents a controlled release dosage form (20) comprising a bilayer core having a first (27) and a second (25) drug-containing layer.
  • the core is surrounded by a wall (23), which is then surrounded by an inert inner lining (22) that does not contain drugs.
  • the external inert or drug-containing coating (21) surrounds the internal coating.
  • the internal coating (22) is similar to and may include the same characteristics of the internal coating (12) of the dosage form (10).
  • the external coating (21) is similar to and may include the same characteristics of the external coating (2) of the dosage form (1).
  • the dosage form (20) provides a controlled release of the first active agent through the passage (s) (26) and a controlled release of the second active agent through the passage (s) (24). ).
  • the passages (24, 26) are sealed by the same material used to form the inner covering (22), since the inner covering is applied to the wall (23) after the passages have been perforated through the wall ( 2. 3).
  • FIG. 4 represents a bilayer tablet (30) comprising a first composition (31) and a second different composition (32), wherein the tablet includes an external coating (33).
  • the coating (33) may be similar to and may include the same characteristics of the external coating (2) or (21), the internal coating (12) or (22) or the wall (3), (11) or (23). Therefore, the dosage form (30) can provide a controlled, sustained, slow or extended release of the active agents, optionally in an enteric or delayed release form.
  • the wall (33) can be a multilayer wall comprising two or more sheets.
  • a sheet can be water soluble or erodible in water and / or permeable, semipermeable, impermeable or microporous and / or inert or drug-containing.
  • the wall may comprise one to six sheets.
  • FIG. 5 represents an osmotic device (40) comprising a bilayer core surrounded by a semipermeable membrane (42), which is then surrounded by an external drug-containing coating (41).
  • the osmotic device has two different types of preformed passages.
  • the passage (s) (44) which communicate the drug-containing core layer (43) with the outside of the device, is formed after the outer coating has been applied to the semipermeable membrane.
  • the passage (s) (46) are formed before the external coating has been applied to the semipermeable membrane. Therefore, the passage (s) (46) are blocked by the same material used to form the outer covering (41). Under this construction, this device will begin to release the active agent from the layer (43) before it begins to release drug from the layer (45).
  • the period of delay in the release of the active agent from the layer (45) is related to the amount of time it takes for the external coating (41) to dissolve or erode: the later it dissolves or erodes, the longer the period of delay time for the release of the active agent in the layer (45) through the passage (46).
  • the osmotic device (40) therefore, provides a controlled release of the active agent from the layer (43), where the release begins shortly after exposure of the device to the environment of use, and a controlled and delayed release of the active agent of the layer (45), where the release begins after the release of the layer (43) has already begun.
  • FIGS. 9 and 10 represent embodiments of controlled überation dosage forms where the core layers are substantially concentric.
  • the Dosage form (50) comprises a membrane (51) surrounding the bilayer core.
  • the core comprises an inner core (53), which comprises a first active agent, and a second layer (52) that encloses the inner core and includes a different second active agent.
  • the core can be any way.
  • the preformed passage passes through the membrane and is in contact with the core.
  • the embodiment of FIG. 9 is particularly suitable for providing a slightly delayed release of the second active agent.
  • the geometry (shape) of the first and second composition and / or of the particular combination of excipients can be modified to produce particular release profiles of each active agent.
  • the dosage form (55) also comprises a membrane (56) surrounding a bilayer core.
  • the core includes an inner core (58), which comprises a first active agent, and a second layer (57) that surrounds (wraps) the inner core and comprises a different second active agent.
  • the core can be any way.
  • the preformed passage passes through the membrane and is in contact with the second composition (57).
  • the embodiment of FIG. 10 is particularly suitable for providing a moderate to substantial delayed release of the first active agent.
  • FIG. 11 represents an embodiment of a dosage form where the first and second composition are stacked; however, its geometry has been modified to effect a particular release of each drug.
  • the surface between the two compositions is not smooth as it is in the other embodiments.
  • the amount released from each active agent by the passage may vary over time.
  • the dosage form (1) of FIG. 1 initially releases the composition with the first active agent (4) from its respective adjacent passage (5) and the composition with the second active agent (6) from its respective adjacent passage (7).
  • portions of the core are no longer in contact with the surrounding membrane (3) due to erosion and / or dissolution of the core on its surface.
  • the fluid that accumulates between the core and the membrane contains both active agents. Therefore, quantities of each drug can be released for each passage.
  • the dosage form (55) of FIG. 10 provides completely different behavior.
  • the composition with the First active agent (58) is released in a delayed manner only after a portion of the composition with the second active agent (57) has been released. This occurs because the composition with the second active agent is first exposed to the fluid because it is adjacent to the passage, while the composition with the first active agent is then exposed and separated from the passage.
  • the dosage form (55) can, therefore, be considered as a delayed, fixed, directed, enteric or colonic Uberation system that does not require a recognized pH, dependent on the enteric or colonic release of the polymers, for provide an enteric or colonic release of the composition with the first active agent.
  • Oxybutynin is commercially available as a free base or as a hydrochloride in Abbott Laboratories Pharmaceutical Division (United States), Seloc AG (France), Sifa Ltd, (Ireland), Orgamol SA, Synkem Div. Plaste SA, Cedex (France) ), Gruppo Lepetit SA, Garessio (ItaUa) and Juzen Chemical Co. Ltd.
  • the invention provides the administration of oxybutynin in its free, racemic, optically enriched, optically pure (R) - or (S) -, and / or pharmaceutically acceptable salts. Optically pure and optically enriched forms of oxybutynin are available in Sepracor (United States).
  • Oxybutynin can also be included in a prodrug form or in the form of metabolite (deethyloxybutynin). Unless specified, the term oxybutynin refers to all forms of oxybutynin described above.
  • Oxybutynin is available in dosage forms in tablets of osmotic controlled release devices called DITROPAN TM XL from Alza Corporation (Palo Alto, CA) and called DITROPAN TM UD from Osmodex (wholesome Aires, Argentina), and as a dosage form in non-osmotic device tablets called CYSTRIN TM CR from Leiras OY (Finland). Oxybutynin is released from these dosage forms in tablets at a controlled rate for a period of about 24 hours.
  • the controlled-release dosage forms of oxybutynin can also be manufactured in accordance with patent and foreign and United States patent applications, incorporated herein by reference, and in particular in accordance with US Pat. Nos. 5,399,359, No.
  • Drugs useful for the treatment of incontinence include darifenacin, tolterodine, amitriptyline, atropine, propantelina, imipramine, terodiline, diciclomine, flurbiprofen, nitroflurbiprofen (HCT-1026), hiosciamine, trospium, duloxetine, resiniferatoxine, desmopressinopyrinol, desmopressinopyrinol, desmopressinopyrinol, desmopressinopyrinol, desmopressinopyrinol, desmopressinopyrinol, desmopresin , KRP-197, and others known to those with common knowledge in art.
  • drugs appropriate for the treatment of incontinence include histamine and serotonin compounds as detailed in US Patent No. 5,877,198; 1,2-diamino cyclobutene derivatives 3-4 dones of US Patent No. 5,506,252, eg, (R) -4- [3,4-dioxo-2- (1, 2,2-trimethyl -propylamino) -cyclobut-l-enylamino] -3-ethyl-benzonitrile; the pyrrole derivatives of US Patent No. 6,172,102; the 4,5-diamino derivatives of (lH) -pyrazoles of US Patent No. 6,172,222; vasopressin V2 selective agonists of US Patent No.
  • WO 01/27104 WO 01/36375, WO 01/36418, WO 01/47503, WO 01/600352.
  • Other drugs appropriate for the treatment of incontinence are detailed in US Patents No. 6,159,998, No. 6,172,041, No. 6,194,447, No. 6,218,404, and No. 6,248,549, the full contents of which are incorporate here as a reference. These drugs can be included as the second drug in the present pharmaceutical composition.
  • Preferred second drugs for the treatment of incontinence include darifenacin, duloxetine and tolterodine.
  • Darifenacin can be used to treat irritable bowel syndrome and urinary incontinence.
  • Darifenacin may be made according to the procedure disclosed by Pfizer (European Patent No. 388,054 (1990) or Graul et al. (J. DrugsFuture (1996), 21 (11), 1105-1108).
  • Darifenacin is available at the form (R) -, (S) -, optically enriched and racemic, both as a free base or in its salt form.Darifenacin may also be included as a prodrug or in its metabolite form, unless specified , the term darifenacin refers to all the forms of darifenacin described above.Darifenacin is generally administered at a dose of 5-75 mg per day. Tolterodine can be made according to the procedure disclosed by KabiVitrum (European Patent No. 325,571 (1989)) or Anderssony col. (JOC (1998), 63, 8067-8070).
  • Tolterodine is available in the (R) -, (S) -, optically enriched and racemic forms as well as in its free base form or as salt. Tolterodine can also be included in a prodrug form or in its metabolite form (such as PNU-200577; (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl) -3-phenylpropilamine). Unless specified, the term tolterodine refers to all forms of tolterodine described above. Tolterodine is usually administered in a dose of 2 to 4 or 0.5 to 5 mg daily.
  • Example 1 describes the osmotic device formulations containing oxybutynin (2.5, 5 and 10 mg) and tolterodine (1 and 2 mg). Oxybutynin and tolterodine are found in separate stacked layers in the nucleus of the osmotic device.
  • FIG. 6 includes an oxybutynin and tolterodine dissolution profile while they are released from the osmotic device of Example 1.
  • Dissolution data is obtained in a paddle apparatus (USP type 2) operated at 100 rpm using distilled water at 37 ° C as a medium of dissolution.
  • USP type 2 operated at 100 rpm using distilled water at 37 ° C as a medium of dissolution.
  • the release profiles of oxybutynin and tolterodine of the formulation of Example 1 are generally described as follows:
  • tolterodine can be made to reach approximately a complete dissolution around 16 hours, and that the oxybutynin reaches approximately its complete dissolution around 20 hours.
  • Example 2 describes the osmotic device formulations containing oxybutynin (5 and 10 mg) and darifenacin (5 and 10 mg). Oxybutynin and darifenacin are found in separate stacked layers in the nucleus of the osmotic device.
  • FIG. 7 includes a dissolution profile for oxybutynin and darifenacin while they are released from the osmotic device shown in Example 2.
  • the dissolution data is obtained in a paddle apparatus (USP type 2) operated as indicated above.
  • the oxybutynin and darifenacin release profiles of the formulation of Example 2 are generally described as follows:
  • Darifenacin has a slightly faster release rate. Although not shown in FIG. 7, darifenacin can be made to reach approximately complete dissolution around 18 hours, and oxybutynin reaches approximately complete dissolution around 22 hours.
  • Example 4 the osmotic device formulations containing oxybutynin (5 and 10 mg) and darifenacin (5 and 10 mg) are described. Oxybutynin and darifenacin are found in separate stacked layers in the nucleus of the osmotic device.
  • FIG. 8 includes a release profile for oxybutynin and darifenacin while they are released from the osmotic device of Example 4. Dissolution data is obtained in a paddle apparatus (USP type 2) operated as indicated above.
  • the release profiles of darifenacin and oxybutynin of the formulation of Example 4 are generally described as follows:
  • Darifenacin and oxybutynin have approximately the same dissolution profile, but oxybutynin has a slightly faster release rate and a total amount released at 24 hours a little lower. Although not shown in FIG. 8, darifenacin can be made to reach approximately complete dissolution around 24 hours, and oxybutynin reaches approximately complete dissolution around 20 hours.
  • the controlled release dosage form will provide effective amounts of the active agent for a period not less than 18 hours and no longer than 30 hours, or no less than 20 hours and no more than 28 hours, or not less than 22 hours and not greater than 24 hours.
  • the time period of administration of a single dose unit may be insufficient to maintain therapeutic plasma levels of the active agent for 24-30 hours and that multiple dose units administered over an equal number of days may be required to maintain therapeutic plasma levels of the active agent 24-30 hours.
  • a controlled Uberation dosage form will independently provide the expected general release profiles of the active agent that are pH-dependent or pH-independent; controlled by diffusion or dissolution; from pseudo-zero order, from zero order, from pseudo- first order, or first order; or slow release, delayed, at certain times, or sustained or otherwise controlled.
  • All formulations of the invention will provide sufficient levels of each active agent for at least a predetermined period of time to provide the desired therapeutic response.
  • the external coating can be applied to the surface of a tablet according to methods known to those with common knowledge in the art. These methods include, for example, the application of solids in solution or in suspension through the use of a sprayer that sprays them evenly over the core or through the use of compression or any other appropriate method known to those with common knowledge in the art. .
  • the external coating may comprise polyvinylpyrrolidone (PVP) and polyethylene glycol (PEG) and may also comprise materials such as, by way of example and without limitation, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), ethylcellulose (EC), hydroxyethylcellulose (HEC), sodium carboxymethylcellulose (CMC ), dimethylaminoethyl methacrylate - methacrylic acid copolymer ester, ethylacrylate - methyl methacrylate (GA-MMA), C-5 or 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) copolymer and other combinations thereof.
  • the external coating may also contain agents that aid dissolution, stability modifiers, and bioabsorption enhancers.
  • the relative amounts and proportions of these materials can be as varied as desired.
  • the PVP: PEG ratio will generally be between about 1-65% by weight of PVP: about 0.1-30% by weight of PEG, based on the weight of the coating external
  • an active agent is present in the external coating, it is present in an amount of approximate proportions of 0.1 to 99% by weight of the coating. This wide range provides a great latitude in the design andsteration of the first tablet.
  • the particular amount of drug employed will vary according to, among other things, the desired pharmacokinetic behavior in a mammal.
  • the outer coating could include about 0.01 mg to about 0.5 mg of drug. If you want the initial momentum of Drug release is moderate, the external coating could include between 0.5 mg and 5 mg of drug.
  • the amounts that define whether they are small, moderate or large will depend on the relative inherent activity of the active agent. For example, a potent active agent (one with high inherent activity) will need substantially smaller amounts to provide a smaller effect than a moderate active agent (one with moderate inherent activity) would need.
  • the coating will generally comprise an inert and non-toxic material that is at least partially soluble and / or erodible, and preferably, completely soluble and / or erodable in the environment of use.
  • the rapid dissolution and / or erosion coating will be soluble and / or erodible in aqueous media such as, for example, the oral cavity and / or the upper part of the GI tract, for example, the stomach, the duodenum, the jejunum. or the upper part of the small intestine.
  • Sample materials are disclosed in US Patents No. 4,576,604 and No.
  • the fast dissolving and / or erosion coating will be soluble and / or erodible in sauva, gastric juices, or acidic fluids.
  • Long-term controlled-release tablet formulations that provide sustained and delayed Uberation of an active agent may include an enteric coating that is soluble or erodible in intestinal juices, substantially in neutral or basic pH fluids but for the most part insoluble in gastric or acidic fluids. It is known that a wide variety of other polymeric materials possess these different solubility properties.
  • polymeric materials include, by way of example and without limitation, cellulose acetophthalate (CAP), cellulose acetate trimetatate (CAT), poü (vinyl acetate) phthalate (PVAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP), copolymer poly (methacrylate-ethyl acrylate) (MA-EA), poly (methacrylate-methyl methacrylate) copolymer (1: 1) (MA-MMA), poly (methacrylate-methyl methacrylate) copolymer (1: 2), Eudragit L-30 -D TM (MA-EA, 1: 1), Eudragit TM L-100-55 TM (MA-EA, 1: 1), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), Coateric TM (PVAP), Aquateric TM (CAP) , AQUACOAT TM (HPMCAS), and other combinations thereof.
  • the Enteric coating may also contain agents that aid dissolution, stability modifiers and
  • the enteric coating When the enteric coating is intended to be dissolved, eroded or detached from the nucleus in the colon, there are materials that can be used, such as hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose (MCC, Avicel TM of FMC Corp.), poH copolymer (ethylene- vinyl acetate) (60:40) (EVAC from Aldrich Chemical Co.), 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), MMA, thermopolymers from HEMA: MMA: MA synthesized in the presence of N, N'-bis (methacryloxyethyloxycarbonylamino) -azobenzene, azopolymers, enteric coating system of fixed time release (Time Clock® from Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) and calcium pectinate.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • MCC microcrystalline cellulose
  • EVAC 2-hydroxyethyl methacrylate
  • MMA thermopolymers from HEMA: MMA: MA synthesized in the presence of N, N'
  • a polymeric material for use in the enteric coating involves materials that resist the action of gastric fluids avoiding permeability in the semipermeable wall while one or more of the materials in the tablet core are solubilized in the intestinal tract, thus allowing the Uberation of the drug from the nucleus by the beginning of osmotic pumping in the osmotic device.
  • a material that easily adapts to this type of requirement is a copolymer of vinyl acetate-copolymer of vinyl acetate, such as that provided by BASF under its KoUidon VA64 brand, mixed with magnesium stearate and other similar excipients.
  • the enteric coating may also comprise povidone, which is provided by BASF under its Kollidon K 30 brand, and hydroxypropyl methylcellulose, which is provided by Dow under its Methocel E-15 brand.
  • povidone which is provided by BASF under its Kollidon K 30 brand
  • hydroxypropyl methylcellulose which is provided by Dow under its Methocel E-15 brand.
  • the materials can be prepared in solutions with different concentrations of polymers according to the viscosity of the desired solution. For example, 10% of Kollidon K 30 aqueous P / V solution has an approximate viscosity of 5.5-8.5 cps at 20 ° C, and 2% of Methocel E-15 P / V aqueous solution has an approximate viscosity of 13-18 cps at 20 ° C.
  • the enteric coating may comprise one or more materials that do not dissolve, disintegrate, or change their structural integrity in the stomach and during the period in which the tablet remains in the stomach.
  • Representative materials that retain their integrity in the stomach may comprise a member selected from the group consisting of (a) keratin, keratin sandarac-tolu, salol (phenyl saUcylate), salol betanaphthyl benzoate and acetotanin, salol with balsam from Peru, salol with tol ⁇ , salol with chewing gum, salol with stearic acid, and salol with shellac; (b) a member sectioning of the group of proteins formed, formalized jellies, and formalized cross-linked gelatin and exchange resins; (c) a member selected from the group consisting of myristic acid-hydrogenated castor oil-cholesterol, stearic acid-ram tallow, stearic acid-tolu balm, and
  • the wall of the osmotic device can be semipermeable or microporous.
  • this membrane can be formed of a material that is substantially permeable to the passage of fluid from the environment of use to the core and substantially impermeable to the passage of the active agent from the core.
  • Many common materials known to those with common knowledge in the art are appropriate for this purpose.
  • the model materials are cellulose esters, cellulose diesters, cellulose triesters, cellulose ethers, cellulose esters and cellulose acylate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate and ethyl cellulose butyrate and combinations thereof.
  • Preferred materials for the semipermeable membrane are cellulose acetates comprising an acetyl content of 39.3 to 40.3% and 31.0 to 33.0%, which is commercially available under the CA 398-10 brand, CA 398-3 and CA320S of Eastman Fine Chemicals.
  • the semipermeable membrane composition may comprise an agent that increases flow.
  • the agent that increases the flow increases the volume of the fluid in the core to allow the dosage form to substantially absorb all active agents through the passage and the porous membrane.
  • the agent that increases the flow is a water soluble component such as sodium chloride, potassium chloride, sucrose, sorbitol, mannitol, sugar, polyethylene glycol (molecular weight 380-3700), propylene glycol, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and mixtures thereof.
  • the preferred agent for increasing the flow is PEG 400.
  • the semipermeable membrane may also comprise excipients known as a plasticizer.
  • plasticizers are enzoate, citrate, stearate, azelate, isoebucato, sebacate, triethyl citrate, tri-n-butyl citrate, adipate, acetyl tri-n-butyl citrate, citric acid esters, and those described in Handbookof ' Pharmaceutical Excipients, 3 r ed. (2002), published by the American Pharmaceutical Association, whose entire content is incorporated herein by reference.
  • the preferred plasticizer is triacetin but materials such as acetylated monoglyceride, acetyltributyl citrate, acetyltriethylcitrate, sesame oil, cane seed oil, olive oil, sorbitol sorbitol, diethyloxalate, diethylmalate, diethylmonate, diethyl fumarate, dibutyl succinate, dibutyl succinate, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose, dibutyl citrate, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose, dibutyl citrate, dibutyl sucrose, dibutyl citrate, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose, dibutyl sucrose glyceroltributyrate, and the like can be used.
  • materials such as acetylated monoglyceride, acetyltributyl citrate,
  • micropores can be formed during wall preparation, or during exposure to fluids in a desired use environment.
  • the methods for preparing walls where micropores are formed in the environment of use are known and are described in, among others, US Pat. Nos. 3,845,770, No. 3,916,899, No. 4,063,064, No. 4,088,864, No. 4,816,263, No. 4,200,098, No. 5,912,268 4.285.987yN °, whose relevant contents are incorporated herein by reference.
  • Osmotically effective compounds such as osmotic or osmoagent agents and osmopolymers, suitable for making the composition of the core layers, can create an osmotic pressure gradient through the wall when the osmotic device is in an aqueous environment; in such a way, the fluid and the components of the core layers will generally form a solution or suspension comprising the active agent that must be released.
  • the expandable hydrophilic polymers suitable for making the composition of the core layers may include hydrophilic polymers that interact with water and / or aqueous biological fluids and can absorb and retain water within their structure. The polymers are preferably poorly crosslinked. Non-crosslinked polymers will not dissolve preferably in water, maintaining their physical integrity.
  • Hydrophilic polymers suitable for the manufacture of the core of the invention preferably include hydroxypropylmethylcelluloses (viscosity of 3 to 100,000 cps measured in a solution of 2% w / v); ethyl cellulose (viscosity of 3 to 110 cP measured in a solution of 2% w / v); methylcellulose (viscosity of 10 to 10,000 cP measured in a 2% w / v solution); hydroxypropyl cellulose (average molecular weight of about 80,000 to 1,150,000); hydroxyethylcellulose (viscosity of 2 to 21,000 cP measured in a solution of 2% w / v); carboxymethyl cellulose (viscosity of 5 to 4,000 cP measured in a solution of 2% w / v); polyalkylene oxide which may include the homopolymer of ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxide and other copolymers.
  • Osmoagents suitable for the manufacture of the composition of the core layers may include low or high molecular weight compounds, organic and inorganic compounds such as salts, acids, bases, chelating agents, sodium chloride, Utio chlorine, magnesium chloride , magnesium sulfate, lithium sulfate, potassium chloride, sodium sulphite, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, calcium lactate, d-mannitol, urea, tartaric acid, raffinose, sucrose, alpha-d lactose monohydrate, glucose and combinations thereof and other similar or equivalent materials known to those with common knowledge in the art.
  • Preferred osmoagents include potassium chloride, tartrate. sodium, glucose, mannitol, sodium acetate, sodium chloride, sodium sulfate, sodium citrate, potassium tartrate, sorbitol and combinations thereof.
  • the osmotic device of the invention comprises at least one preformed passage (pore, hole or opening) that communicates the exterior of the semipermeable wall with the core of the device.
  • the preformed passage can be formed according to any of the known methods with which passages are formed in a membrane. These methods include, for example, 1) piercing a hole through the semipermeable membrane with a wick or laser; 2) include a water-soluble material in the composition that forms the semipermeable membrane so that the pore is formed when the osmotic device is in the aqueous environment of use; 3) drill a hole through the semipermeable membrane; or 4) use a punch of tablets with a pin to drill a hole through the semipermeable sheet.
  • the preformed passage can pass through the semipermeable wall and through one or more of the sheets that cover the semipermeable membrane, or that are between the semipermeable membrane and the core.
  • the passage (s) may have the desired shape.
  • the passage is laser perforated and has the shape of an oval, an ellipse, a groove, a slit, a cross or a circle.
  • the micropores in a microporous membrane differ from the preformed passages.
  • the penetration depth of the preformed passages can be varied to provide specific Uberation profiles of the active agent, to control to what extent the release of the active agent is delayed, and / or to control the order in which the active agents are Uberated.
  • the order in which the steps of the process of forming a preformed passage and the application of a coating composition are conducted to provide specific Uberation profiles of the active agent can be prepared, to control to what extent the release of the active agent can be delayed, and / or to control the order in which drugs are used.
  • the controlled-release tablet is an osmotic device
  • osmotically effective solutes osmotic agents and osmoagents are added. These osmoagents will help both in the suspension and in the dissolution of oxybutynin and the second drug in the nucleus.
  • osmoagents include organic and inorganic compounds such as salts, acids, bases, chelating agents, sodium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, Uthium sulfate, potassium chloride, sodium sulphite, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, calcium lactate, d-mannitol, urea, tartaric acid, raffinose, sucrose, alpha-d-lactose monohydrate, glucose, combinations thereof and other similar or equivalent materials that are widely known in the art.
  • organic and inorganic compounds such as salts, acids, bases, chelating agents, sodium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, Uthium sulfate, potassium chloride, sodium sulphite, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, calcium lactate, d-mannitol, urea, tartaric acid, raffinos
  • the tablets of the invention may also comprise adsorbents, antioxidants, buffers, colorants, flavors, sweetening agents, non-stick tablets, tablet binders, capsule and tablet diluents, direct tablet compression excipients, tablet disintegrants, sliders tablets, tablet lubricants, capsule or tablet opaquents and / or tablet polishing agents.
  • the term "adsorbent” designates an agent capable of maintaining other molecules on its surface by chemical or physical means.
  • antioxidant designates an agent that inhibits oxidation and is therefore used to prevent deterioration of preparations by oxidative processes.
  • these compounds include, by way of example and without limitation, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothiogUcerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, formyl sulfox sodium and sodium metabisulphite other materials known to those with common knowledge in the art.
  • the term "buffeting agent” designates a compound used to resist pH change when there is dilution or addition of acids or alkali.
  • These compounds include, by way of example and without limitation, potassium metaphosphate, potassium phosphate, monobasic sodium acetate and anhydrous sodium citrate and dehydrated, and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • sweetening agent designates a compound used to provide a preparation with a sweet taste.
  • sweetening agent include, by way of example and without limitation, aspartame, dextrose, glycerin, mannitol, sodium saccharin, sorbitol and sucrose, and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • nonstick tablets designates agents that prevent the adhesion of the ingredients of the formulation to the punches and molds in a tablet manufacturing machine during the production process.
  • These compounds include, by way of example and without limitation, magnesium stearate, talc, calcium stearate, glycerylbehenate, PEG, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, stearic acid and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • tablette binders designates substances used to cause adhesion of the dust particles in the tablet granulations.
  • These compounds include, by way of example and without limitation, acacia, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl robinone, compressible sugar (eg NuTab), ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, methylcellulose, povidone and pregelatinized starch and other materials known to those with common knowledge in art.
  • binders can also be included in the tablets.
  • examples of binders include acacia, tragacanth, gelatin, starch, cellulose materials such as methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, alginic acids and salts thereof, polyethylene glycol, guar gum, poUsaccharides, bentonites, sugars, invert sugars, poloxamers (PLURONIC F68 F127), collagen, albumin, gelatin, cellulosics in non-aqueous solvents, and combinations thereof and the like.
  • binders include, for example, polypropylene glycol, polyoxyethylene polypropylene copolymer, polyethylene ester, polyethylene sorbitan ester, polyethene oxide, and combinations thereof and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • capsule and tablet diluents or “filler” designates inert substances used as filler material to create the desired filler mass, fluidity properties and compression characteristics in the preparation of tablets and capsules.
  • These compounds include, by way of example and without limitation, calcium dibasic phosphate, kaolin, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, sorbitol, and starch and other materials known to those with knowledge common in art.
  • direct tablet compression excipient designates a compound employed in direct compression of tablet formulations. These compounds include, by way of example and without limitation, calcium dibasic phosphate (eg Ditab) and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • tablette slider designates agents used in capsule and tablet formulations to promote the fluidity of granulation.
  • These compounds include, by way of example and without limitation, colloidal silica, corn starch, talcum, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon, silicon hydrogel and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • tablette lubricants designates substances that are used in tablet formulations to reduce friction during tablet compression. These compounds include, by way of example and without limitation, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid, and zinc stearate and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • capsule or tablet opaquents designates a compound used to coat a tablet or capsule with an opaque coating. It can be used in isolation or in combination with a dye. These compounds include, by way of example and without limitation, titanium dioxide and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • tablette polishing agent designates a compound used to provide coated tablets with an attractive gloss.
  • tablettes include, by way of example and without limitation, carnauba wax, and white wax, and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • tablette disintegrant designates a compound used in solid dosage forms to promote the breakdown of solid mass into small particles that are more easily dispersible or dissolved.
  • examples of disintegrants include, by way of example and without limitation, starches such as corn starch, potato starch, and pre-gelatinized and modified starches thereof, sweeteners, clays, such as bentonite, microcrystalline cellulose (e.g.
  • Avicel calcium carboxymethylcellulose, potassium polacriline cellulose (eg Amberlite), alginates, sodium starch gcolato, gums such as agar, guar, carob, karaya, pectin, tragacanth and other materials known to those with common knowledge in the art .
  • potassium polacriline cellulose eg Amberlite
  • alginates sodium starch gcolato
  • gums such as agar, guar, carob, karaya, pectin, tragacanth and other materials known to those with common knowledge in the art .
  • the term "dye” designates a compound used to color solid pharmaceutical compositions (for example, tablets). These compounds include, by way of example and without limitation, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramel, ferric oxide, red, other FD&C dyes and other natural dyes such as grapefruit extract, red beet powder, beta carotene, bijol, carmine, turmeric, paprika, and other materials known to those with common knowledge in art. The amount of coloring agent used may vary as desired.
  • flavoring designates a compound used to give a pharmaceutical flavor and, sometimes, a pleasant aroma.
  • flavoring agents include synthetic flavoring and aromatic oils and / or natural oils, and extracts of plants, leaves, flowers, fruits and other combinations thereof. These may also include cinnamon oil, pyrol oil, peppermint oils, clove oil, bay oil, aniseed oil, eucalyptus, thyme oil, cedar leaf oil, nutmeg oil, sage oil, oil of bitter almonds and cassia oil.
  • flavors include vanilla, citrus oils, including lemon, orange, grape, lime and grape juice, and fruit essences, including apple, pear, peach, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple, damask, and so on.
  • Flavors that have proven to be particularly useful include the commercially available orange, grape, cherry and chewing gum and mixtures of these. The amount of flavoring may depend on a number of factors, including the desired organoleptic effect. The flavors will be present in the amount desired by those with common knowledge in art. Particularly preferred flavors are grape and cherry and citrus flavors such as orange.
  • the present formulations may also employ one or more known surface active agents or co-solvents that improve wetting or disintegration of the tablet core or layers.
  • Plasticizers can also be included in the formulations to modify the properties and characteristics of the polymers used in the layers or core of the tablets.
  • the term "plasticizer” includes all compounds capable of plasticizing or softening a polymer or binder used in the invention.
  • the plasticizer should be able to lower the mixing temperature or the glass transition temperature (softening point temperature) of the polymer or binder.
  • Plasticizers such as low molecular weight PEG, generally extend the average molecular weight of the polymer in which they have been included, thus lowering their glass transition temperature or softening point temperature. Plasticizers also generally reduce the viscosity of a polymer. It is possible that the plasticizer endows the osmotic device of the invention with certain advantageous physical properties.
  • Plasticizers useful in the invention may include, by way of example and without limitation, low molecular weight polymers, oligomers, copolymers, oils, small organic molecules, low molecular weight polyols having aliphatic hydroxyls, ester plasticizers, ethers of glycol, polypropylene glycol, multiblock polymers, single block polymers, low molecular weight polyethylene glycol, citrate type plasticizers, triacetin, propylene glycol and gUcerine.
  • plasticizers can also include ethylene glycol, 1,2-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, styrenglycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol and other polyethylene glycol compounds, propylene glycol monoisopropyl ether, propylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethylene ether, ethylene glycol monoethylene ether sorbitol, ethyl lactate, butyl lactate, ethyl glycolate, dibutylsebacate, acetyltributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate and allyl glycolate.
  • plasticizers are commercially available from suppliers such as Aldrich or Sigma Chemical Co. It has also been contemplated and it is within the scope of the invention that a combination of plasticizers be used in the present formulation.
  • PEG-based plasticizers are commercially available or can be obtained through a variety of methods, such as those described in Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (JM Harris, Ed .; Plenum Press, NY), whose content It is incorporated here as a reference.
  • the formulations of the invention may also include oils, for example, fixed oils, such as peanut oil, sesame oil, semi-cotton oil, corn oil and olive oil; fatty acids, such as oleic acid, stearic acid and isotearic acid; and esters of fatty acids, such as ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides and acetylated fatty acid glycerides.
  • fixed oils such as peanut oil, sesame oil, semi-cotton oil, corn oil and olive oil
  • fatty acids such as oleic acid, stearic acid and isotearic acid
  • esters of fatty acids such as ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides and acetylated fatty acid glycerides.
  • alcohols such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol and propylene glycol; with glycerol ketals, such as 2,2-dimethyl-l, 3-dioxolane-4-methanol; with ethers, such as polyethylene glycol 450, with petroleum hydrocarbons, such as mineral oil and petroleum jelly; with water, or with other mixtures of this; with or without the addition of a pharmaceutically appropriate surfactant, suspending agent or emulsion agent.
  • alcohols such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol and propylene glycol
  • glycerol ketals such as 2,2-dimethyl-l, 3-dioxolane-4-methanol
  • ethers such as polyethylene glycol 450
  • petroleum hydrocarbons such as mineral oil and petroleum jelly
  • Soaps and synthetic detergents can be used as surfactants and as vehicles for detergent compositions.
  • Suitable soaps include alkali metal, ammonium and triethanolamine salts of fatty acids.
  • Suitable detergents include cationic detergents, such as, for example, dimethyl dialkyl ammonium halides, alkyl pyridine halides, and alkylamine acetates; anionic detergents, such as, for example, alkyl, aryl and olefinic sulphonates, alkyl, olefinic and monoglyceric sulfates, and sulphoccinates; non-ionic detergents, such as fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides, and polyoxyethylene-b / oc co-polymers - pooxypropylene; and amphoteric detergents, such as, for example, quaternary ammonium salts of alkyl ⁇ -aminopropionates and 2-alkylimidazo
  • glycerylmonwestarate nylon, cellulose butyrate acetate, d
  • 1 polylactic acid 1,6-hexanediamine, diethylenetriamine
  • starches derivatized starches
  • acetylated monoglycerides gelatin coacervates
  • copolymer of poly (styrene-maleic acid) gUcocera
  • beaver wax stearyl alcohol, glycerol palmostearate
  • polyethylene polyvinyl acetate, polyvinylchloride
  • 1,3 - dimethacrylate of butylene glycol ethylene glycol dimethacrylate and methacrylate hydrogels.
  • dose unit is used herein to designate an amount of the pharmaceutical composition that is included in one or more dosage forms that, together, provide a therapeutically effective amount of an active agent.
  • an improved therapeutic effect can be observed.
  • a dose unit can include therapeutic or subtherapeutic amounts of each active agent.
  • An improved therapeutic effect is one where an active agent extends the therapeutic benefit provided by another active agent alone.
  • An additive therapeutic effect is one where two different active agents possess therapeutic properties, and the combination of the two active agents provides a general therapeutic effect that approximates the sum of the individual therapeutic effects.
  • a synergistic therapeutic effect is one where two different active agents possess therapeutic properties, and the combination of the two active agents provides a general therapeutic effect that is greater than the sum of their individual therapeutic effects.
  • a particular combination of drugs will provide at least an improved clinical benefit compared to that of individual drugs.
  • clinical benefit refers to an improvement in therapeutic efficacy, safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and / or symptomatology.
  • a therapeutically effective amount is the amount of active agent sufficient to produce the required or desired therapeutic response, or in other words, enough to produce an appreciable biological response when administered to a patient.
  • a subtherapeutically effective amount is an amount that is less effective than the therapeutically effective amount when the dosage form of the invention is administered to a subject.
  • the pharmaceutical composition and dosage form of the invention may contain therapeutically effective or subtherapeutically effective amounts of each active agent.
  • the tablets may differ in size, shape, color and in the amount of active agent.
  • the tablets of the invention can assume any form or design known in the art of pharmaceutical sciences.
  • the device of the invention can be a pill, sphere, tablet, bar, plate, paraboloid of revolution, eUpsoide of revolution or other form or design known to those with common knowledge in the art.
  • the tablets may also have marks on their surface, cuts, notches, letters and / or numbers in order to be decorated, for identification and / or for any other purpose.
  • each active agent is included in its respective composition.
  • a load of the first or second composition is then compressed with a tablet punch to form the first part of the core.
  • a load of the second or first composition, respectively, is then placed on the first compressed load to form the bilayer core.
  • Uncoated cores are then dried in a dryer and compressed, for example, by punches.
  • the compressed and uncoated cores can be coated with a solution of appropriate materials to generate the desired release profile of the drug.
  • the tablet core can be coated with a semipermeable membrane.
  • the semipermeable membrane surrounding the core must be perforated with, for example, a laser device.
  • the tablets of the invention can be coated with a final coating, as is commonly done in this art, to provide the desired brightness, color, taste or aesthetic characteristic.
  • Appropriate materials for preparing the final coating are well known in this art and can be found in the descriptions of many of the references cited and incorporated herein by reference.
  • a coating Final is generally soluble or erodible in water. The final coating will seal the preformed passages that have been formed only before the coating is applied.
  • the pharmaceutical composition used in the dosage form may be a homogeneous or heterogeneous mixture of the contained components.
  • the dosage form may comprise at least two different compositions, such as a first composition containing a first active agent and a second composition containing the second active agent.
  • the first and the second composition may be arranged stacked in the core of a solid dosage form or one, between the first and the second composition, may surround the other composition.
  • the active agents useful in the release device include, for example, compounds such as biologically or pharmacologically active agents, medicines, nutrients, foodstuffs, insecticides, pesticides, herbicides, germicides, algaecides, fungicides, chemical reagents, substances that control growth, parasiticides, sexual sterilizers, fertility promoters, biocides, rodenticides, disinfectants, antioxidants, plant growth promoters, preservatives, fermentation agents, fertility inhibitors, deodorants, microorganism attenuators, catautics, food supplements, cosmetics, vitamins, and other agents that benefit the environment of use.
  • the dosage form can be used in biological environments, aquariums, industrial warehouses, laboratories, hospitals, chemical reactions and other places.
  • the active agent is independently selected in each case from the group consisting of an antibiotic agent, antihistamine agent, decongestant, anti-inflammatory agent, anti-parasitic agent, antiviral agent, local anesthesia, anti-fungal agent, amoebicidal agent, trichomonocide agent, analgesic agent, anti-arthritic agent, antiasthmatic agent, anticoagulant agent, before anticonvulsant, antidepressant agent, antidiabetic agent, antineoplastic agent, antipsychotic agent, neuroleptic agent, antihypertensive agent, hypnotic agent, sedative agent, anxious energizing agent, antiparkinson agent, muscle relaxant agent, antimalaria agent, hormonal agent, contraceptive agent, sympathomimetic agent, hypoglycemic agent, antilipemic agent, ophthalmic agent, electrolytic agent, agent diagnosis, prokinetic agent, gastric acid secretion inhibitor agent, antiulcerant agent, antiflatulent
  • the invention is particularly useful for the combined administration of drugs of different types.
  • combinations that are appropriate for administration include, for example, those where: 1) the first active agent is a prokinetic agent and the second active agent is an inhibitor of gastric acid secretion; 2) the first active agent is a decongestant and the second active agent is an antihistamine; 3) the first active agent is an anti-incontinence agent and the second active agent is a different second anti-incontinence agent; 4) the first active agent is an antihypertensive agent and the second active agent is a different second antihypertensive agent; 5) the first active agent is an antidepressant agent and the second active agent is an antipsychotic agent; 6) the first active agent is a first analgesic or anti-inflammatory agent and the second active agent is a different second analgesic or anti-inflammatory agent; 7) the first active agent is an antiviral agent and the second active agent is an antihistamine agent; 8) the first active agent is a muscle relaxant agent and the second active
  • the first active agent is pridinol and the second active agent is a selective or specific COX-II inhibiting agent; 2) the analgesic and anti-inflammatory agents are selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory agent, steroids, anti-inflammatory agent, opioid receptor agonist agent, and selective or specific COX-II inhibitory agent; 3) antihypertensive agents selected from the group consisting of calcium channel blocking agent, angiotensin conversion enzyme inhibitor agent, diuretic agent and beta adrenergic antagonist agent; 4) diabetic agents are selected from the following main groups of available oral antidiabetic drugs: sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glibenclamide, gliclazide, l-butyl-3-methanylylurea, carbutamide, glibonuride, gUpizuride, gUpizuride, gupizuride, gupizuri
  • the present release device can be adapted to allow the release of a first and a second active agent having very similar or very different solubility. For example, varying the particular combination of excipients used in the composition of the layers, and / or the thickness, and / or the surface area of the semipermeable membrane, and / or the geometry (shape) of the first and second composition, and / or the number, and / or size , and / or distribution of the passages.
  • Representative very soluble active agents useful for the invention are amoxicillin sodium, chlorpromazine, hydroxyzine, levetiracetam, meperidine HCl, metopropol tartrate, rabeprazole sodium, ranitidine HCl, hydrogenated rivastigmine tartrate, venlafaxine HCl, and among others known warfarin, With common knowledge in art.
  • Representative freely soluble active agents useful for the invention are amitriptiUna, buspirone HCl, captopril, cefazolin sodium, cyclobenzaprine HCl, diltiazem HCl, gabapentin, isosorbide mononitrate, losartan potassium, metformin HCl, montelukast sodium, propoxyphene HCl, trapoxylphene, trapoxyphene HCl HCl, among others, known to those with common knowledge in the art.
  • Representative soluble active agents useful for the invention are alendronate sodium, benazepril, bupropion HCl, cetirizine, clonidine HCl, doxycycline hydrate, fosinopril sodium, hydrocodone bitartrate, levofloxacin, lisinopril, meclizine HCl, oxybutynone sodium, phenylodynamine sodium, phenylodynamine sodium, phenylodynamine sodium, phenylodynamine sodium, phenylodynamic sodium, phenylodynamic sodium, phenylodynamine, sodium oxytocinin , verapamil HCl, rosigUtazone maléate, promethazine HCl, propranolol HCL and sumatriptan, among others, known to those with common knowledge in the art.
  • sparingly soluble active agents useful for the invention are albuterol, atenolol, caffeine monohydrate, cimetidine, ciprofloxacin HClmonohydrate, citalopram, enalapril maleate, fluoxetine HCl, galantamine HBr, metronidazole, salmeterol, trazodone HCl, and known tartrate, others known from With common knowledge in art.
  • Representative slightly soluble active agents useful for the invention are acyclovir, amlodipine besylate, amoxicillin trihydrate, aspirin, carisoprodol, doxazosin mesuato, fexofenadine HCl, fluconazole, memantine HCl, paroxetine HCl, ramipril, sertraline HCl, südenafil citrate, südenafil citrate, südenafil citrate known to those with common knowledge in art.
  • Representative very slightly soluble active agents useful for the invention are acetaminophen, allopurinol, calcium atorvastatin, genfibrozil, ibuprofen, omeprazole, prednisone, raloxifene HCL and temazepan, among others, known to those with common knowledge in the art.
  • Representative practically insoluble active agents useful for the invention are alprazolam, azithromycin dihydrate, carbamazepine, carvedilol, celecoxib, cisapride monohydrate, clonazepam, clopidogrel bisulfate, ciprofloxacin HCl, diazepam, felodipine, fluticasone lophorazine, propionate, lophorazamothiazamothrozamothiazamothroxamothroxamothroxamothroxamothroxamothroxamothroxamothosucothiazamothiazamothiazamothroxamidene, propionate.
  • the invention provides a method for the treatment of a disease, condition, ailment or symptom in a subject comprising the step of administering to a subject, suffering from a disease, condition, ailment or symptom, at least one dosage form in accordance with the invention where an effective amount of two different active agents is provided to the subject.
  • the period of treatment as well as the number of treatments necessary to treat the disease, condition, medical condition or symptom may vary according to the health, physical condition, diet, gender, pathologies that correspond and / or age of the subject as well as the severity of the disease, condition, medical condition or symptom.
  • the invention also provides a method of preventing a disease, condition, condition or symptom comprising the step of administering to a subject predisposed to the disease, condition, condition or symptom at least one dosage form according to the invention prior to the appearance of the disease, condition, medical condition or symptom in the subject, where an effective amount of two different active agents is provided to the subject and the disease, condition, medical condition or symptom is prevented.
  • the treatment period as well as the number of treatments necessary to prevent the disease, condition, medical condition or symptom may vary according to the health, physical condition, diet, gender, pathologies that correspond and / or age of the subject as well as to what extent the subject is predisposed to suffer the disease, condition, medical condition or symptom.
  • the method of the invention may comprise the steps for determining the pharmacokinetic, pharmacodynamic, pharmacological, therapeutic, behavioral and / or toxicological response of the subject to the dosage form. These answers they can be easily determined by those with common knowledge in this art by monitoring the occurrence of side effects associated with therapy, monitoring the levels of active agent in blood, correlating the levels of active agent in blood with particular formulations or patient profiles, and / or observing symptom improvements.
  • the method of the invention can be adapted as disclosed below.
  • lower doses of active agent are generally required.
  • higher doses will be required.
  • a lower dose will be required.
  • the doses can be adjusted according to the plasma drug concentrations observed to provide the desired concentrations, that is, the low plasma concentrations of the drug that are not desired can be exceeded. with the administration of higher doses.
  • the system can be modified by changing the formulation (s) employed in a manner such that plasma drug levels are lower.
  • the advantages of the present dosage form over known systems for treating diseases, ailments, symptoms or conditions may include an improved therapeutic benefit and / or a reduction in the severity and occurrence of side effects.
  • osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • the oxybutynin composition is prepared by mixing oxybutynin HCl, povidone, mannitol, and anhydrous dextrose. The mixture is moistened with a solution of polyethylene glycol 6000 and polyethylene glycol 400 in 96 ° alcohol. The moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° for 4 hours; Then, it is screened and mixed with colloidal silicon dioxide and tartaric acid. Mix until homogeneous and add magnesium stearate.
  • the tolterodine composition is prepared by mixing tolterodine L-tartrate, sodium chloride, povidone, microcrystalline cellulose and red ferric oxide.
  • the mixture is moistened with a combination of polyethylene glycol 6000, and polyethylene glycol 400 in 96 ° alcohol.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° for 4 hours; Then, it is screened and mixed with colloidal silicon dioxide. Mix until homogeneous and add magnesium stearate.
  • the stacked core is prepared as follows. First, the oxybutynin composition is placed in a matrix where it is rammed. Then, the tolterodine composition is added onto the rammed oxybutynin and the two layers are compressed using punches of 8.50 mm in diameter to form the bilayer core.
  • a first composition to cover the core is prepared as follows: a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol 400 is added to a solution of acetone and methanol. This polymer mixture is sprayed on the tablets in a conventional pail to obtain film-coated tablets.
  • the second coating is prepared by mixing 2910 hydroxypropylmethylcellulose, poUetilengUcol 6000, copolividone, and titanium dioxide in a solution of methylene chloride-alcohol 96 ° 70:30 (volume / volume). This polymer mixture is sprayed on the final tablets in a conventional pail to obtain film-coated tablets. A 0.50 mm hole is drilled through the coating on each side of the tablet
  • Example 1 The procedure of Example 1 is used to prepare formulations of osmotic devices containing oxybutynin (5 and 10 mg) and darifenacin (5 and 10 mg) except that the formulations contain the following ingredients in the amounts indicated.
  • These uncoated tablets provide a sustained release of oxybutynin and tolterodine for a period of at least 7 hours.
  • the oxybutynin composition is prepared as follows. Myvacet 5-07 dissolves together with oxybutynin HCl and PVP K 25. This mixture is then applied to the microcrystalline cellulose spheres. These microgranules are coated with a layer containing cellulose acetophthalate.
  • the tolterodine composition is prepared as follows.
  • the Myvaplex 600P NF is melted together with the red iron oxide in an appropriate reactor provided with a heating chamber.
  • Tolterodine L-tartrate is added and mixed thoroughly with the preparation. This mixture is then applied on the microcrystalline cellulose spheres. Then, these microgranules are coated with a layer containing cellulose acetophthalate.
  • compositions are thoroughly mixed with colloidal silicon dioxide, croscarmellose and magnesium stearate and compressed in a rotary compressor to obtain uncoated bilayer tablets.
  • the tablets can be coated according to Example 1 to form dual controlled release dosage forms according to the invention.
  • Example 1 The procedure of Example 1 is used to prepare osmotic device formulations containing oxybutynin (5 and 10 mg) and darifenacin (5 and 10 mg) except that the formulations contain the following ingredients in the indicated amounts:
  • Example 5 the dosage form is an osmotic device comprising a layer containing tramadol (4) in stacked form with respect to the layer containing rofecoxib (6).
  • the core is wrapped by a wall (3) containing at least two preformed passages (5, 7).
  • the passage (5) is in communication with the layer containing tramadol
  • the passage (7) is in communication with the layer containing rofecoxib.
  • Example 8 the dosage form is an osmotic device comprising a layer containing nisoldipine (4) in a stacked form with respect to the layer containing captopril (6).
  • the core is wrapped by a wall (3) that contains at least one preformed passage (7).
  • the passage (7) is in communication with the layer containing captopril (6).
  • osmotic device tablets with a dual-layer bilayer core containing tramadol (200 mg) and rofecoxib (25 mg). Tramadol and rofecoxib are found in layers stacked in the nucleus of the osmotic device, where the layers are in intimate contact with each other.
  • a first passage is in communication with the composition of tramadol and a second passage is in communication with the composition of rofecoxib.
  • Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • Tablets containing tramadol HCl (200 mg) and rofecoxib (25 mg) are prepared as follows. 277.68 g of tramadol HCl, 26.00 g of mannitol, and 40.82 g of microcrystalline cellulose are mixed for 10 minutes. The mixture is moistened with a solution of 20.00 g of purified water, 4.00 g of polyethylene glycol 400 and 10.00 g of Povidone K-30. The moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours; then, it is screened and mixed with 2.00 g of Colloidal Silicon Dioxide. Mix until homogeneous and add 3.00 g of magnesium stearate to form a first composition.
  • a second granulation is prepared by mixing 25.00 g of rofecoxib, 20.00 g of microcrystalline cellulose, 1.00 g of red ferric oxide, 40.00 g of sodium chloride, 30.00 g of Polyox 205, and 4.00 g of hydroxypropyl methylcellulose 2208, for 10 minutes.
  • the mixture is moistened with a solution of 30.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 10.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.50 g of colloidal silicon dioxide.
  • the composition of tramadol and rofecoxib becomes a bilayer core as detailed below: first, the 363.50 mg of the tramadol composition is added to a set of punches, and it is rammed. Then, 136.50 mg of the rofecoxib composition are added and both layers are compressed using punches of 10.50 mm in diameter to obtain uncoated bilayer cores
  • the semipermeable membrane composition is prepared as follows: 19.00 g of cellulose acetate and 1.00 g of polyethylene glycol 400 in a mixture of acetone-methanol 70:30 v / v (volume / volume). This polymeric mixture is sprayed on uncoated bilayer tablets in a perforated pad to obtain film-coated cores. A 0.50-mm hole is drilled through the coating on each active face of the cores coated by a film to obtain perforated osmotic cores that have two opposite preformed passages
  • the color of the coating is prepared by mixing 10.00 g of Opadry in purified water. This polymer mixture is sprayed on the osmotic nuclei in a perforated pail to obtain the osmotic device tablets.
  • duloxetine and alprazolam are found in separate concentric layers in the nucleus of the osmotic device, where an inner layer comprises duloxetine HCl and a layer that surrounds it and is in intimate contact with the inner layer comprises alprazolam. A passage is in communication with the composition of alprazolam.
  • Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • duloxetine HCl 20 mg
  • alprazolam 1 mg
  • 22.40 g of duloxetine HCl, 49.10 g of sodium chloride, and 60.00 g of microcrystalline cellulose are mixed.
  • the mixture is moistened with a solution of 20.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 7.00 g of Povidone K-30.
  • the mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven, then sieved and mixed with 1.50 g of colloidal silicon dioxide. Mix until homogeneous and 2.00 g of magnesium stearate are added.
  • a second granulation is prepared by mixing 1.00 g of alprazolam, 90.00 g of microcrystalline cellulose, 1.00 g of red ferric oxide, 20.00 g of sodium chloride, 30.00 g of Polyox 205, and 2.00 g of hydroxypropyl methylcellulose 2208.
  • the mixture is moistened with a solution of 30.00 g of purified water, 1.00 g of polyethylene glycol 400 and 8.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.00 g of colloidal silicon dioxide. Mix until homogeneous and add 2.00 g of magnesium stearate to form a second composition.
  • the second composition is compressed around the first composition using a tablet compressor with biconcave punches 9.00 mm in diameter to obtain uncoated bilayer cores.
  • the semipermeable membrane composition is prepared by adding 14.25 g of cellulose acetate and 0.75 g of polyethylene glycol 400 to a mixture of acetone-methanol 70:30 v / v (volume / volume). This polymer mixture is sprayed on uncoated bilayer tablets in a perforated pail to obtain cores coated by a film. A 0.50-mm hole is drilled through the coating of the cores covered by a film to obtain perforated coated cores
  • An enteric coating is prepared cellulose acetophthalate, triacetin, polysorbate 80 and titanium dioxide in purified water. This polymeric mixture is sprayed on the perforated coated cores in a perforated pad to obtain the osmotic device tablets.
  • osmotic device tablets with a dual-release bilayer core containing atorvastatin calcium (20 mg) and pioglitazone HCl (30 mg). Atorvastatin and pioglitazone are found in separate concentric layers in the core of the osmotic device, where an inner layer (inner core) comprises atorvastatin HCl and a layer that surrounds it and is in intimate contact with the inner layer comprises piog Utazone HCl. A passage is in communication with the composition of pioglitazone.
  • Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • Tablets containing atorvastatin calcium (20 mg) and pioglitazone HCl (30 mg) are prepared as follows. 21.69 g of calcium atorvastatin, 10.00 g of sodium chloride, 1.00 g of red ferric oxide, 30.00 g of Polyox 205, 5.00 g of hydroxypropyl methylcellulose 2208 and 22.81 g of microcrystalline cellulose are mixed. The mixture is moistened with a solution of 20.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 5.00 g of Povidone K-30. The moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.00 g of colloidal silicon dioxide. I know Mix until homogeneous and add 1.50 g of magnesium stearate. The final mixture is compressed using 6.00 mm diameter punches to obtain the inner core of the core.
  • a second granulation is prepared by mixing 33.07 g of pioglitazone HCl, 126.92 g of microcrystalline cellulose and 50.00 g of mannitol.
  • the mixture is moistened with a solution of 35.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 10.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.00 g of colloidal silicon dioxide. Mix until homogeneous and add 2.00 g of magnesium stearate to form a second composition.
  • the second composition is compressed around the inner core using a compressor with 10.00 mm biconcave punches.
  • the second composition surrounds the inner core layer to form uncoated bilayer cores.
  • the semipermeable membrane composition is prepared by adding 23.75 g of cellulose acetate and 1.25 g of poUetilengUcol 400 to a mixture of acetone-methanol 70:30 v / v (volume / volume). This polymer mixture is sprayed on uncoated bilayer tablets in a perforated pail to obtain cores coated by a film. A 0.50-mm hole is drilled through the coating of the cores covered by a film to obtain perforated osmotic nuclei.
  • the color of the coating is prepared by mixing 10.00 g of Opadry in purified water. This polymer mixture is sprayed on the perforated osmotic nuclei in a perforated paua to obtain the osmotic device tablets.
  • Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • Tablets of a large-scale batch of nisoldipine (30 mg) and captopril (50 mg) are prepared by mixing 50.00 g of captopril, 40.00 g of mannitol and 19.00 g of microcrystalline cellulose.
  • the mixture is moistened with a solution of 25.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 8.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours; then, it is screened and mixed with 1.50 g of colloidal silicon dioxide. Mix until homogeneous and add 2.50 g of magnesium stearate to obtain the first composition.
  • a second granulation is prepared by mixing 30.00 g of nisoldipine, 21.50 g of microcrystalline cellulose and 1.00 g of red ferric oxide, 40.00 g of sodium chloride, 20.00 g of Polyox 205 and 3.00 g of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the mixture is moistened with a solution of 20.00 g of purified water, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 6.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.00 g of colloidal silicon dioxide previously screened in a 60 mesh. It is mixed until homogeneous and 2.50 g of magnesium stearate is added.
  • nisoldipine and captopril compositions are converted into a bilayer tablet as follows: first, the 123.00 mg of the captopril composition is incorporated into a set of punches and is rammed. The 125.00 mg of the nisoldipine composition is then added and both layers are compressed with 8.00 mm diameter punches to obtain uncoated bilayer cores.
  • the semipermeable membrane composition is prepared by adding 23.75 g of cellulose acetate and 1.25 g of polyethylene glycol 400 to a mixture of acetone-methanol 70:30 v / v (volume / volume). This polymeric mixture is sprayed on uncoated bilayer tablets in a perforated pad to obtain film-coated cores. A 0.50-mm hole is drilled through the coating of the captopril face of the cores coated by a film to obtain perforated osmotic cores.
  • the color of the coating is prepared by mixing 10.00 g of Opadry in purified water. This polymer mixture is sprayed on the perforated osmotic nuclei in a perforated paua to obtain the osmotic device tablets.
  • osmotic device tablets containing chlorpromazine HCl (200 mg) and levetiracetam (500 mg). Chlorpromazine and levetiracetam are found in layers stacked adjacent to the nucleus of the osmotic device, where the layers are in intimate contact with each other. A first passage is in communication with the composition of chlorpromazine and a second passage is in communication with the composition of levetiracetam.
  • Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated:
  • Tablets containing chlorpromazine HCl (200 mg) and levetiracetam (500 mg) are prepared as follows. 200.00 g of chlorpromazine HCl, 30.00 g of mannitol, and 35.00 g of microcrystalline cellulose are mixed for 10 minutes. The mixture is moistened with a solution of 40.00 g of ethanol, 0.50 g of polyethylene glycol 400 and 10.00 g of Povidone K-30. The moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours; then, it is screened and mixed with 1.50 g of previously sifted colloidal silicon dioxide through a 60 and 3.00 g of magnesium stearate previously sifted through a 60 mesh to form a first composition.
  • a second granulation is prepared by mixing 500.00 g of levetiracetam, 95.50 g of dextrose, 1.50 g of red ferric oxide, and 1.00 g of colloidal silicon dioxide for 10 minutes.
  • the mixture is moistened with a solution of 50.00 g of ethanol, 2.00 g of polyethylene glycol 400 and 15.00 g of Povidone K-30.
  • the moistened mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours in an oven; then, it is screened and mixed with 1.00 g of colloidal silicon dioxide previously screened in a 60 mesh and 4.00 g of magnesium stearate previously screened in a 60 mesh to form a second composition.
  • the chlorpromazine HCl and levetiracetam composition is converted into a bilayer core as detailed below: first, the 280.00 mg of the chlorpromazine composition is added to a set of punches, and it is rammed. Then, 620.00 mg of the levetiracetam composition is added and both layers are compressed using 14.00 mm diameter punches to obtain uncoated bilayer cores
  • the semipermeable membrane composition is prepared as follows: 29.50 g of cellulose acetate and 1.60 g of polyeuengUcol 400 in a mixture of acetone-methanol 70:30 v / v (volume / volume). This polymeric mixture is sprayed on uncoated bilayer tablets in a perforated wipe to obtain film-coated cores. A 0.50-mm hole is drilled through the coating on each active face of the cores coated by a film to obtain perforated osmotic nuclei that have two opposite preformed passages
  • the color of the coating is prepared by mixing 15.50 g of Opadry in purified water. This polymer mixture is sprayed on the osmotic nuclei in a perforated pail to obtain the osmotic device tablets.

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Abstract

Se provee una forma de dosificación que provee una liberación controlada de al menos dos agentes activos diferentes. Realizaciones particulares incluyen una forma de dosificación que provee una niveles terapéuticamente efectivos de un primer agente activo y de un segundo agente activo en un mamífero por un período de tiempo extendido luego de la administración oral. Se provee un dispositivo osmótico que contiene un núcleo bicapa. El dispositivo osmótico provee una liberación controlada dual de ambas drogas desde el núcleo. Las capas del núcleo están apiladas, sustancialmente concéntricas o sustancialmente excéntricas.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA DUAL
INVENTORES
Juan A. Vergez y Marcelo A. Ricci
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención pertenece a una forma de dosificación que provee una liberación controlada de 2 drogas diferentes. Más específicamente, pertenece a una forma de dosificación recubierta que tiene un núcleo bicapa en el cual cada capa incluye la droga respectiva que se libera de una manera controlada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los dispositivos osmóticos y otras formulaciones de tabletas son conocidos por su habilidad de proveer una liberación controlada de una amplia gama de drogas. Estos dispositivos osmóticos y formulaciones de tabletas se revelan en las Patentes Norteamericanas N° 4.014.334 otorgada a Theeuwes y col. y N° 4.576.604 otorgada a Guittard y col., la Patente Argentina N° 234.493, las Patentes Norteamericanas N° 4.673.405 otorgada a Guittard y col., N° 5.558.879 otorgada a Chen y col., N° 4.810.502 otorgada a Ayer y col., N° 4.801.461 otorgada a Hamel y col., N° 5.681.584 de Savastano y col, N° 3.845.770 y la Patente Argentina N° 199.301, cuyas publicaciones íntegras se incorporan aquí como referencia.
Los dispositivos osmóticos han demostrado utilidad en proveer agentes activos benéficos, como medicinas, nutrientes, comidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecides, reactivos químicos, y otros, a ambientes de uso en forma controlada por largos períodos de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen tabletas, pildoras y cápsulas. Los progresos en este arte se han concentrado en desarrollar dispositivos osmóticos con membranas porosas o semipermeables mejoradas, varios recubrimientos que envuelven el núcleo y/o la membrana semipermeable, agentes osmóticamente efectivos dispuestos en capas en el núcleo del dispositivo, perfiles de liberación específicos para sustancias activas específicas, y membranas y núcleos con composiciones específicas. Las Patentes Norteamericanas N° 4.931.285, N° 5.006.346, y N° 5.160.743 otorgadas a Edgren y col., N° 5.160.744, N° 5.190.765 y N° 5.252.338 otorgadas a Jao y col., N° 4.612.008, N° 4.765.989 y N° 5.082.668 otorgadas a Wong y col., N° 4.327.725 otorgada a Córtese y col., N° 5.208.037 otorgada a Wrighty col., N° 4.904.474 otorgada a Theeuwes y col. y N° 4.627.971 otorgada a Ayer, revelan dispositivos osmóticos que comprenden un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable que presenta al menos un orificio (o pasaje). Este núcleo bicapa, sin embargo, comprende una primera capa de empuje que no contiene droga y una segunda que sí contiene droga. El/los orificio/s pueden estar ubicados en cualquier lugar de la membrana semipermeable. Estas patentes no revelan un núcleo que comprenda dos capas diferentes que contengan droga, donde cada capa provee una liberación controlada de droga a través de sus respectivos orificios en la membrana semipermeable.
La Patente Norteamericana N° 5.543.155 otorgada a Fekete y col. revela un dispositivo osmótico con un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable con dos orificios (o pasajes). El núcleo bicapa, sin embargo, comprende una primera capa de empuje que no contiene droga y una segunda capa que sí contiene. Los orificios pueden ubicarse en cualquier punto de la membrana semipermeable. Esta patente no revela un núcleo que contenga dos capas diferentes que contengan drogas, cada una emitiendo una liberación controlada de droga a través de sus respectivos orificios en la membrana semipermeable.
Las Patentes Norteamericanas N° 4.662.880 otorgada a Hamel y col., N° 4.723.957, N° 4.867.969 y N° 4.971.790 otorgada a Magruder y col. revelan dispositivos osmóticos que comprenden un núcleo de una única capa rodeado por una membrana semipermeable que posee dos orificios opuestos. Un recubrimiento que contiene droga rodea además a la membrana semipermeable. Estas patentes no revelan un núcleo que contenga dos capas diferentes que contengan drogas, cada una emitiendo una liberación controlada de droga a través de sus respectivos orificios en la membrana semipermeable.
La Patente Norteamericana N° 4.624.847 otorgada a Ayer y col. revela un dispositivo osmótico que comprende una membrana semipermeable que rodea a un compartimiento que cobija un polímero que contiene la droga que crece en tamaño y libera la droga. La membrana semipermeable posee dos orificios opuestos para liberar la droga. Esta patente no revela un núcleo que contenga dos capas diferentes que contengan drogas, cada una emitiendo una liberación controlada de droga a través de sus respectivos orificios en la membrana semipermeable.
Las Patentes Norteamericanas N° 4.915.954 otorgada a Ayer y col. y N° 4.814.181 otorgada a Jordán y col. revelan un dispositivo osmótico que contiene un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable. La primera capa comprende una primera droga que es liberada del núcleo rápidamente en un período de 2 minutos a 2 horas. La segunda capa comprende una segunda droga que es liberada del núcleo en una proporción controlada por un período de tiempo largo. Las capas del núcleo están en íntimo contacto y no están separadas por ninguna otra capa, lámina o membrana. La membrana semipermeable puede tener dos orificios, cada orificio adyacente a las dos capas del núcleo de manera tal que cada capa libere la droga por su respectivo orificio. Las Patentes otorgadas a Ayer y col. y Jordán y col. no revelan un dispositivo osmótico con un núcleo bicapa, donde las capas están en contacto una con la otra y en disposición laminar una respecto de la otra y donde cada capa provea una liberación controlada y prolongada de agentes activos.
La Patente Norteamericana N° 4.455.143 otorgada a Theeuwes y col. revela un dispositivo osmótico que posee dos compartimentos definidos por una membrana semipermeable que los rodea y una partición entre ambos compartimentos. La membrana semipermeable posee dos orificios opuestos, uno para cada compartimiento. Cada compartimiento contiene una droga que es liberada en proporciones controladas a través de su respectivo orificio en la membrana que los rodea. La partición es necesaria y retiene su integridad durante la operación del dispositivo osmótico.
La Patente Norteamericana N° 5.866.164 otorgada a Kuczynski y col. de Alza Corporation revela un dispositivo osmótico que posee un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable. No hay partición entre las capas. El núcleo incluye una capa que contiene droga y una capa de empuje; los pasajes en la membrana semipermeable sólo comunican la capa que contiene droga, pero no la capa de empuje, con el exterior del dispositivo. Este dispositivo osmótico fiíe específicamente diseñado para liberar la droga sólo en la capa que contiene droga y retener la droga en la capa de empuje. Mientras que el arte previo revela una amplia variedad de dispositivos osmóticos, ninguno de ellos revela un dispositivo osmótico que provea una liberación controlada de al menos dos agentes activos, donde: a) el núcleo del dispositivo osmótico sea bicapa y comprenda una primera composición farmacéutica con arreglo laminar a una segunda composición farmacéutica; b) las composiciones farmacéuticas están en contacto una con la otra; y c) la droga sea liberada de cada capa a través de un pasaje en la membrana que las rodea (recubrimiento). Ninguno de los artes previos revela un dispositivo osmótico que comprenda un núcleo con capa dual, donde cada capa del núcleo emita una liberación controlada de su respectiva droga y donde las capas estén en íntimo contacto, por ejemplo las capas no están separadas por una partición, y donde no se requiere que ninguna de las capas sea una capa de empuje, per se.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende una forma de dosificación oral que provee un dispositivo de liberación controlada de dos o más agentes activos. El núcleo del dispositivo osmótico es bicapa de manera tal que las dos capas están en íntimo contacto una con la otra. Cada capa contiene su respectiva composición farmacéutica que produce una liberación controlada de su respectivo agente activo. El núcleo está rodeado por una membrana que posee al menos uno o dos orificios preformados. Al menos un orificio en la membrana está en contacto con la primera capa del núcleo, y al menos un orificio de la membrana está en contacto con la segunda capa del núcleo. La primera composición farmacéutica produce una liberación controlada del primer agente activo a través de su respectivo primer pasaje/s preformado en la membrana semipermeable. La segunda composición farmacéutica produce una liberación controlada del segundo agente activo a través de su respectivo segundo pasaje/s en la membrana semipermeable. Las dos capas liberan sus respectivos agentes activos a través de bombeo osmótico. El primer y segundo pasaje pueden estar ubicados en cualquier punto de sus respectivas porciones en la membrana semipermeable; sin embargo, el primer y el segundo pasaje pueden estar opuestamente distribuidos. En una realización, la forma de dosificación incluye un único pasaje preformado a través del cual el primer y el segundo agente activo son liberados. En otra realización, la forma de liberación libera su respectivo agente activo a través de una combinación de difusión y bombeo osmótico. Un aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico de liberación controlada dual que comprende: un núcleo que comprende una primera capa y una segunda capa, donde las capas están en arreglo laminar e íntimo contacto una con la otra; y una membrana semipermeable que rodea al núcleo, donde la membrana comprende al menos dos pasajes preformados, donde al menos un primer pasaje está en comunicación con la primera capa y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda capa; por lo cual la primera capa provee una liberación controlada de un primer agente activo a través de un primer pasaje de acuerdo con un primer perfil de liberación y la segunda capa provee una liberación controlada de un segundo y diferente agente activo a través de un segundo pasaje de acuerdo con un segundo perfil de liberación.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: a) el perfil de liberación del primer agente activo se aproxima al perfil de liberación del segundo agente activo; b) el perfil de liberación del primer agente activo es diferente del perfil de liberación del segundo agente activo; c) el primer agente activo es liberado hacia la parte superior a media del tracto GI y el segundo agente activo es liberado hacia la parte superior a inferior del tracto GI de un mamífero al cual se le ha administrado el dispositivo osmótico dual; d) el primer y el segundo agente activo son liberados en forma concurrente, secuencial o superpuesta; e) el primer y segundo agente activo son utilizados para tratar la misma indicación; f) el primer agente activo es liberado hacia la parte superior a media del tracto GI y el segundo agente activo es liberado hacia la parte media a inferior del tracto GI de un mamífero al cual se le ha administrado; g) ninguna de las dos capas es una "capa de empuje"; h) el primer y segundo agente activo son utilizados para tratar diferentes signos y/o síntomas; y/o i) el primer y segundo agente activo son utilizados para tratar los mismos signos y/o síntomas. Otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico de liberación controlada dual que comprende: un núcleo que comprende una primera capa que contiene un agente activo y una segunda capa que contiene un agente activo en contacto una con la otra; y una membrana semipermeable que rodea al núcleo, donde la membrana semipermeable contiene al menos un pasaje preformado en comunicación con al menos una entre la primera y la segunda capa que contiene agente activo; con lo cual el dispositivo osmótico provee una liberación controlada del primer agente activo a través de al menos un pasaje preformado a un primer ambiente de uso de acuerdo con un primer perfil de liberación y la segunda capa provee una liberación controlada del segundo agente activo a través de al menos un pasaje preformado a un segundo ambiente de uso de acuerdo con un segundo perfil de liberación
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas en que: 1) las capas están dispuestas en forma apilada; 2) la segunda capa que contiene agente activo rodea a la primera capa que contiene agente activo; 3) el dispositivo osmótico comprende al menos un primer pasaje preformado en comunicación con la primera capa que contiene agente activo y al menos un segundo pasaje preformado en comunicación con la segunda capa que contiene agente activo; 4) la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación con la primera y la segunda capa que contienen agente activo; 5) la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y al menos uno de los dos pasajes preformados está obturado con un material soluble en agua o erosionable en agua; 6) la membrana comprende al menos dos pasajes preformados, los cuales están obturados con un material soluble en agua o erosionable en agua, donde el material que obtura el primer pasaje puede ser el mismo o diferente del material que obtura el segundo pasaje; 7) el (los) pasaje(s) están obturados por el material que comprende un recubrimiento final externo; 8) el dispositivo osmótico además comprende uno o más recubrimientos interpuestos entre la membrana semipermeable y el núcleo; 9) el dispositivo osmótico además comprende uno o más recubrimientos extemos a la membrana semipermeable; 10) el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento extemo que rodea a la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer pasaje fue formado luego de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana, y el segundo pasaje fue formado antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana de manera tal que el segundo pasaje está obturado por el recubrimiento extemo, y la liberación de la segunda droga comienza después de que la liberación de la primera droga haya comenzado; 11) el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento extemo que rodea a la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer y el segundo pasaje fueron formados antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana; y el primer y el segundo pasaje están obturados por el recubrimiento extemo; 12) el primer y el segundo agente activo son el mismo; 13) el primer y el segundo agente activo son diferentes; 14) el recubrimiento extemo comprende uno o más agentes activos que son iguales o diferentes del primer y segundo agente activo; 15) el primer agente activo tiene una primera solubilidad en su ambiente de uso y el segundo agente activo tiene una segunda solubilidad en agua diferente en su ambiente de uso; 16) el primer y segundo ambiente de uso son diferentes; 17) el primer agente activo es más soluble en agua que el segundo agente activo; 18) el segundo agente activo es más soluble en agua que el primer agente activo; 19) el primer y segundo agente activo tienen similar solubilidad en agua; y/o 20) el primer y segundo agente activo tienen distinta solubilidad en agua.
Otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende una primera droga y al menos un excipiente farmacéutico, y una diferente segunda composición que comprende una segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y dispuestas en forma apilada; y una membrana que envuelve el núcleo y que tiene al menos dos pasajes que permiten la liberación de la primera y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un primer pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda composición.
Aún otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende una segunda droga, seleccionado del grupo que consiste de darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico; y una membrana semipermeable que envuelve el núcleo y que posee al menos dos pasajes que permiten la liberación controlada de oxibutinina y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un pasaje está en comunicación con la segunda composición.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de oxibutinina como está aquí descripto; 2) el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de la segunda droga como está aquí descripto; 3) el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de oxibutinina como está aquí descripto; y/o 4) el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de la segunda droga como está aquí descripto. Otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación recubierta que comprende: un núcleo que contiene oxibutinina, una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia y al menos un excipiente farmacéutico, donde la segunda droga es seccionada del grupo que consiste de darifenacina, duloxetina y tolterodina; y una pared que envuelve el núcleo.
Realizaciones particulares de la invención incluyen aquellas donde: 1) la pared es microporosa, permeable, semipermeable o impermeable; 2) la pared además comprende uno o más pasajes preformados para permitir la liberación de oxibutinina y la segunda droga cuando la forma de dosificación es expuesta a un ambiente acuoso; 3) la pared es una pared multicapa que comprende dos o más láminas que son independientemente seleccionadas en cada caso entre inerte y con droga; 4) las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre microporosas, permeables, semipermeables o impermeables; y/o 5) las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre soluble en agua y erosionable en agua. Una realización más particular de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que contiene una segunda droga, seleccionada del grupo que consiste en darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y están dispuestas en forma apilada; y una membrana semipermeable que envuelve el núcleo y que tiene al menos dos pasajes para permitir la liberación controlada de oxibutinina y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda composición; donde, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la oxibutinina es liberada de acuerdo con el perfil de liberación aquí descripto.
Otras realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de darifenacina suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada en un sujeto; 2) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de oxibutinina en el rango de aproximadamente 4-7 o 1-10 ng por mi de plasma; 3) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de tolterodina en el rango de aproximadamente 0.5-25 ng por mi de plasma; 4) el dispositivo osmótico comprende un recubrimiento final exterior a la membrana semipermeable; o 5) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de duloxetina suficiente para proporcionar la respuesta terapéutica deseada en un sujeto.
La invención también provee un dispositivo terapéutico para la liberación de agentes activos farmacéuticamente, en un rango de solubilidades que va desde drogas levemente solubles a muy solubles, en una forma controlada, continua y aproximadamente estable, de orden cero preferentemente, o seudo cero orden, por un período de tiempo prolongado. Dependiendo, entre otras cosas, de los excipientes utilizados, el dispositivo osmótico también puede liberar drogas de acuerdo con perfiles de liberación de primer orden o seudo-primer orden. Además, el dispositivo osmótico puede proveer la liberación dirigida de una droga .
El dispositivo de la presente invención es opcionalmente provisto con un recubrimiento extemo dispuesto en el exterior del dispositivo osmótico y que comprende uno o más agentes activos para la liberación inmediata en el ambiente de uso. El recubrimiento extemo puede contener una carga de un agente activo del núcleo del dispositivo.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención se harán evidentes a aquellos con conocimientos normales en el arte con la descripción que sigue, los ejemplos que la acompañan y las reivindicaciones anexadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y han sido incluidos para ampliar la demostración de ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida con referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la detallada descripción de las realizaciones específicas aquí presentadas.
La Figura 1 muestra una vista en corte de un dispositivo de liberación de acuerdo con la presente invención. La Figura 2 muestra una vista en corte de un dispositivo de liberación alternativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 muestra una vista en corte de un segundo dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 4 muestra una vista en corte de un tercer dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 5 muestra una vista en corte de un cuarto dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 6 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y tolterodina correspondiente a la Uberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 1. La Figura 7 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y darifenacina correspondiente a la liberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 2.
La Figura 8 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y darifenacina correspondiente a la liberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 12.
La Figura 9 muestra una vista en corte de un quinto dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 10 muestra una vista en corte de un sexto dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 11 muestra una vista en corte de un séptimo dispositivo de liberación alternativo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las formas de dosificación de la invención liberarán cada droga independientemente de acuerdo con un perfil de liberación controlado, sostenido, lento, a tiempos determinados, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo-cero orden, de cero orden, y/o retardada. Los perfiles de Uberación particulares del primer agente activo y del segundo agente activo en una forma de dosificación particular dependerán de la combinación específica del primer agente activo y del segundo agente activo presentes y de los excipientes utilizados para fabricar la forma de dosificación. Por ejemplo, una forma de dosificación puede proveer: 1) una liberación controlada de la primera droga y una liberación controlada de la segunda; 2) una liberación sostenida de la primera droga y de la segunda droga por aproximadamente un día o un período de aproximadamente 18-26 horas, y preferentemente 24 horas; 3) una liberación controlada y retardada de la primera droga y una Uberación controlada pero no sustancialmente retardada de la segunda droga; 4) una liberación controlada y retardada de la segunda droga y una Uberación controlada pero no sustancialmente retardada de la primera droga; 5) un perfil de liberación del primer agente activo aproximado al perfil de liberación del segundo agente activo; 7) un perfil de liberación del primer agente activo diferente del perfil del liberación del segundo agente activo y/o 8) una Uberación concurrente, secuencial o superpuesta del primer y segundo agente activo
El primer y segundo agente activo pueden ser formulados como sales farmacéuticamente aceptables. Como es aquí utilizado, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos revelados, donde el compuesto terapéutico es modificado al hacer sales de ácidos o bases con los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales minerales u orgánicas acidas de oxibutinina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no-tóxicas convencionales, por ejemplo, aquellas no-tóxicas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, estas sales no-tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y demás; y las sales preparadas de ácidos orgánicos como los aminoácidos, acético, propiónico, succínico, gUcólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroxünaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxáUco, isotiónico, y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Para compuestos acídicos, la sal puede incluir un contraión en base a amina (amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria), un catión de metal alcalino, o un catión metáUco. Listados de sales apropiadas se encuentran en textos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences. 18va Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmac 19naEd.(Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ra Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); the Pharmaceutical Codex: Principies and Practice of Pharmaceutics 12da Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); y Goodman and Gϊlman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia.
La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada aquí para referirse a aqueUos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son apropiados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin riesgo de excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, conmensurables con una relación razonable de riesgo / beneficio.
Las formas de dosificación en tabletas útiles en la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, tabletas por compresión, tabletas con capas, dispositivos osmóticos en tabletas, tabletas recubiertas, tabletas recubiertas entéricas, tabletas centradas (tabletas que poseen otra tableta dentro), tabletas de liberación prolongada, tabletas de liberación lenta, y tabletas moldeadas.
La Figura 1 muestra una forma de dosificación de liberación controlada (1) que incluye un núcleo bicapa, donde la primera capa que contiene el agente activo (4) está en arreglo laminar (dispuestas en forma apilada) con respecto a la segunda capa que contiene el agente activo (6). El núcleo está rodeado por una pared (3) que posee al menos dos pasajes preformados (5, 7). El pasaje (5) está en comunicación con la primera capa que contiene el agente activo (4), y el pasaje (7) está en comunicación con la segunda capa que contiene el agente activo (6). La forma de dosificación también incluye un recubrimiento extemo opcional (2). Como se muestra de ejemplo en esta realización, los pasajes (5, 7) son realizados después de que el recubrimiento extemo (2) es colocado sobre la pared (3).
La pared (3) puede ser microporosa, permeable, impermeable o semipermeable.
Con "microporosa" se hace referencia a una membrana que permite la liberación de los agentes activos del núcleo por difusión a través de microporos o poros en la membrana circundante. Con "permeable" se hace referencia a que la pared permite el pasaje de fluido y de ingrediente(s). Con "impermeable" se hace referencia a que la pared no permite el pasaje de ningún fluido o ingrediente(s). Con membrana "semipermeable" se hace referencia a una membrana que permite la entrada de un líquido desde el exterior del dispositivo de liberación al interior del dispositivo de liberación, mientras que al mismo tiempo permite la liberación del agente activo del núcleo por bombeo osmótico a través del pasaje preformado en la membrana semipermeable. La pared puede mantener o perder su integridad física durante el uso. La permeabilidad y estabilidad física de la pared dependen de los materiales que se empleen en su construcción.
El recubrimiento externo (2) es opcional y puede ser inerte, es decir, excluir cualquier agente activo, o puede contener a uno o más agentes activos, por ejemplo, un recubrimiento que contiene droga. El recubrimiento extemo puede mantener o perder su integridad física durante el uso, es decir, el recubrimiento puede ser soluble en agua o erosionable en agua. La estabilidad física de la pared depende de los materiales que se empleen en su construcción. Si el recubrimiento extemo contiene un agente activo, la velocidad de liberación del agente activo puede ser rápida, inmediata, controlada, retardada, lenta, sostenida, a tiempo determinado o dirigida. El recubrimiento extemo también puede incluir una carga de dosis del primer y/o segundo agente activo en el núcleo de la forma de dosificación.
El núcleo libera el primer y segundo agente activo; sin embargo, la velocidad de liberación está determinada por la composición de la capa en que cada una se encuentra, la composición de la pared (3) y la composición del recubrimiento extemo opcional (2). Por ejemplo, cuando la pared (3) es semipermeable o impermeable, la forma de dosificación proveerá una liberación controlada de ambos agentes activos. Cuando la pared (3) es permeable o microporosa, la forma de dosificación proveerá una liberación más rápida y menos controlada de ambos agentes activos. Generalmente, la velocidad de liberación de los agentes activos del núcleo se incrementa conforme aumenta la permeabilidad de la pared (3).
A diferencia de otros dispositivos osmóticos conocidos, las capas del núcleo en el dispositivo osmótico (1) pueden ser adyacentes y estar en íntimo contacto una con la otra. Cada capa (4, 6) libera su droga a una velocidad controlada. Sorprendentemente, el dispositivo osmótico no necesita una capa de empuje, es decir, una capa que absorba agua y se expanda, con el fin de liberar droga desde cada capa o desde las superficies opuestas del dispositivo osmótico. Asimismo, el dispositivo osmótico, inesperadamente, no requiere una partición entre las capas (4, 6) del núcleo con el fin de liberar droga desde cada capa o desde las superficies opuestas del dispositivo osmótico.
Ejemplos de formulaciones de la forma de dosificación (1) se detallan en los Ejemplos 1 y 2, donde la forma de dosificación es un dispositivo osmótico que incluye un recubrimiento extemo (2) inerte y soluble en agua o un recubrimiento extemo (2) erosionable que no contiene droga. El dispositivo osmótico del Ejemplo 1 incluye dos composiciones diferentes en el núcleo, que está rodeado por una membrana semipermeable. La primera composición comprende oxibutinina mientras que la segunda composición comprende tolterodina. Cuando el dispositivo osmótico se encuentra en un ambiente acuoso, provee una liberación controlada de oxibutinina y tolterodina.
La forma de dosificación (1) también puede incluir: a) el recubrimiento externo (2) como un recubrimiento que contiene droga, que contenga oxibutinina y una segunda droga en una forma de liberación rápida o inmediata; b) la pared (3) como una pared erosionable o soluble en agua; y c) el núcleo como un núcleo de liberación controlada, lenta o sostenida, que contenga los agentes activos. Si bien el núcleo está representado en las figuras 1 a 5 como un núcleo bicapa (en forma apilada), la invención incluye realizaciones donde el núcleo está comprimido en una lámina concéntrica de manera tal que el primer agente activo se encuentra en el núcleo central interior y el segundo agente activo se encuentra en la lámina que rodea el núcleo interior (ver Fig. 9-10). El pasaje del dispositivo (1) puede estar en comunicación con ambas capas del núcleo. El pasaje (8) se extiende a través del recubrimiento extemo (2) y la pared (3) y comunica el exterior del dispositivo con ambas composiciones (4, 6) del núcleo. Al emplear este tipo de construcción, el dispositivo puede liberar ambos agentes activos simultáneamente a través de un sólo pasaje. Las cantidades relativas de cada agente activo liberadas en un momento dado pueden ser controladas cambiando la ubicación del (de los) pasaje(s) en la pared (3). Por ejemplo, si la primera (4) y la segunda (6) composición tienen las mismas propiedades de liberación y el dispositivo incluye un solo pasaje (5) centrado en la composición (4), el dispositivo (1) liberará una mayor porción de la primera composición (4) antes de liberar nada de la composición (6). Si la primera (4) y la segunda (6) composición tienen las mismas propiedades de liberación y el dispositivo incluye un solo pasaje (5) en comunicación con la composición (4) y próximo pero no en directa comunicación con la composición (6), el dispositivo (1) liberará solo una pequeña porción de la primera composición (4) para el momento en que comience a liberar la segunda composición (6). Las cantidades relativas de cada agente activo liberadas en un momento dado pueden ser controladas empleando composiciones que provean perfiles de liberación predeterminados. Por ejemplo, si cada composición (4, 6) tiene su propio pasaje (5, 7, respectivamente) ubicado según se muestra en la FIG. 1, el dispositivo proveerá una liberación más rápida de la droga en la composición (4) si la composición (4) posee un perfil de liberación controlado de 12 horas y la composición (6) posee un perfil de liberación controlado de 24 horas. Ninguna de las composiciones del núcleo está diseñada para una liberación rápida del agente activo.
Donde la composición (4) incluye un polímero de Uberación entérica y la composición (6) no, el dispositivo (1) puede proveer una liberación retardada y controlada de la droga en la composición (4) y una liberación controlada pero no sustancialmente retardada de la droga en la composición (6). La FIG.2 representa una realización alternativa de una forma de dosificación de liberación controlada de acuerdo con la invención. La forma de dosificación (10) incluye un núcleo que comprende una primera composición (13) dispuesta en forma apilada con una segunda composición (15), donde el núcleo está rodeado por un recubrimiento interno (12) y luego por una pared (11). La primera composición (13) contiene un primer agente activo y la segunda composición (15) contiene un segundo agente activo . El recubrimiento interno (12) puede ser un recubrimiento inerte, de velocidad de liberación controlada, entérico, microporoso, permeable, semipermeable, de liberación retardada, soluble en agua o erosionable en agua. La pared (11) puede ser una pared microporosa, impermeable, semipermeable o impermeable. El recubrimiento interno (12) y la pared (11) tienen composiciones diferentes. La pared (11) incluye una pluraUdad de pasajes (14, 16). Los pasajes (14) permiten la liberación del primer agente activo del núcleo. Los pasajes (16) permiten la liberación del segundo agente activo del núcleo. En una realización, la pared es una pared semipermeable, el recubrimiento interno es un recubrimiento inerte y soluble en agua o erosionable en agua, y la forma de dosificación provee una liberación controlada concurrente del primer y segundo agente activo. Aunque no está representado en la FIG.2, los pasajes (14, 16) pueden extenderse a través de la pared (11) y del recubrimiento interno (12). Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento de liberación controlada, controlará la velocidad de Uberación del primer y segundo agente activo. Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento de liberación entérica, retardará la liberación de los agentes activos hasta que la forma de dosificación haya alcanzado a la porción del tracto gastrointestinal por debajo del estómago, como por ejemplo, el ileón, el duodeno, el yeyuno, los intestinos, el colon y/o el recto. Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento microporoso controlará la liberación de drogas del núcleo de manera dependiente de la porosidad del recubrimiento, de tal forma que la velocidad de liberación de droga se incrementará conforme la porosidad del recubrimiento microporoso aumente. Ninguno de los agentes activos es Uberado en forma rápida del núcleo.
Como está representado, los pasajes (14, 16) no están bloqueados por material soluble o erosionable en agua, ya que no se ha recubierto la pared (11) con material adicional después de perforar los pasajes.
La FIG.3 representa una forma de dosificación de liberación controlada (20) que comprende un núcleo bicapa que posee una primera (27) y una segunda (25) capa que contienen droga. El núcleo está rodeado por una pared (23), que luego está rodeada por un recubrimiento interno inerte (22) que no contiene droga. El recubrimiento extemo inerte o que contiene droga (21) rodea al recubrimiento interno. El recubrimiento interno (22) es similar a y puede incluir las mismas características del recubrimiento interno (12) de la forma de dosificación (10). El recubrimiento extemo (21) es similar a y puede incluir las mismas características del recubrimiento extemo (2) de la forma de dosificación (1). La forma de dosificación (20) provee una liberación controlada del primer agente activo a través del (de los) pasaje(s) (26) y una liberación controlada del segundo agente activo a través del (de los) pasaje(s) (24). Los pasajes (24, 26) están obturados por el mismo material utilizado para formar el recubrimiento interno (22), ya que el recubrimiento interno es aplicado a la pared (23) después de que los pasajes han sido perforados a través de la pared (23).
Cuando el recubrimiento extemo (21) contiene una o más drogas y el recubrimiento (22) es inerte y soluble en agua y/o erosionable en agua, la forma de dosificación proveerá una liberación retardada de ambas drogas del núcleo. Lo extenso del retraso puede ser tan corto como un minuto o tan largo como muchas horas. Por ejemplo, el retraso puede ser de 0.5-5.0 horas o 1.0-3.0 horas. La FIG.4 representa una tableta bicapa (30) que comprende una primera composición (31) y una segunda composición diferente (32), donde la tableta incluye un recubrimiento extemo (33). El recubrimiento (33) puede ser similar a y puede incluir las mismas características del recubrimiento extemo (2) o (21), el recubrimiento interno (12) o (22) o la pared (3), (11) o (23). Por ende, la forma de dosificación (30) puede proveer una liberación controlada, sostenida, lenta o extendida de los agentes activos, opcionalmente en una forma de liberación entérica o retardada.
La pared (33) puede ser una pared multicapa que comprenda a dos o más láminas. En cada caso, una lámina puede ser soluble en agua o erosionable en agua y/o permeable, semipermeable, impermeable o microporosa y/o inerte o que contiene droga. La pared puede comprender de una a seis láminas.
La FIG. 5 representa un dispositivo osmótico (40) que comprende un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable (42), que luego es rodeada por un recubrimiento extemo que contiene droga (41). El dispositivo osmótico tiene dos tipos diferentes de pasajes preformados. El (los) pasaje(s) (44), que comunican la capa del núcleo que contiene droga (43) con el exterior del dispositivo, está formado después de que el recubrimiento extemo ha sido apUcado sobre la membrana semipermeable. El (los) pasaje(s) (46) están formados antes de que el recubrimiento extemo haya sido aplicado a la membrana semipermeable. Por lo tanto, el (los) pasaje(s) (46) están bloqueados por el mismo material utilizado para formar del recubrimiento extemo (41). En virtud de esta construcción, este dispositivo comenzará a liberar el agente activo de la capa (43) antes de que empiece a liberar droga de la capa (45). El período de retraso en la liberación del agente activo de la capa (45) está relacionado con la cantidad de tiempo que le toma al recubrimiento extemo (41) en disolverse o erosionar: cuanto más tarde en disolverse o erosionar, más largo será el período de tiempo de retraso para la liberación del agente activo en la capa (45) a través del pasaje (46). El dispositivo osmótico (40), por lo tanto, provee una liberación controlada del agente activo de la capa (43), donde la liberación comienza poco después de la exposición del dispositivo al ambiente de uso, y una liberación controlada y retardada del agente activo de la capa (45), donde la liberación comienza después de que la liberación de la capa (43) ya haya comenzado.
Las FIGS. 9 y 10 representan realizaciones de formas de dosificación de überación controlada donde las capas del núcleo son sustancialmente concéntricas. La forma de dosificación (50) comprende una membrana (51) que rodea al núcleo bicapa. El núcleo comprende un núcleo interior (53), que comprende un primer agente activo, y una segunda capa (52) que encierra al núcleo interior e incluye un segundo agente activo diferente. El núcleo puede ser de cualquier forma. El pasaje preformado pasa a través de la membrana y está en contacto con el núcleo. La realización de la FIG. 9 es particularmente adecuada para proveer una liberación levemente retardada del segundo agente activo. La geometría (forma) de la primera y segunda composición y/o de la combinación particular de excipientes puede ser modificada para producir perfiles de liberación particulares de cada agente activo. La forma de dosificación (55) también comprende una membrana (56) que rodea un núcleo bicapa. El núcleo incluye un núcleo interior (58), que comprende un primer agente activo, y una segunda capa (57) que rodea (envuelve) el núcleo interior y comprende un segundo agente activo diferente. El núcleo puede ser de cualquier forma. El pasaje preformado pasa a través de la membrana y está en contacto con la segunda composición (57). La realización de la FIG. 10 es particularmente adecuada para proveer una liberación retardada moderada a sustancial del primer agente activo.
La FIG. 11 representa una realización de una forma de dosificación donde la primera y segunda composición se encuentran de manera apilada; sin embargo, su geometría ha sido modificada para efectuar una liberación particular de cada droga. Por ejemplo, la superficie entre las dos composiciones no es lisa como lo es en las otras realizaciones.
En las realizaciones de la invención que incluyen más de un pasaje preformado, la cantidad liberada de cada agente activo por el pasaje puede variar en el tiempo. Por ejemplo, la forma de dosificación (1) de la FIG. 1 inicialmente libera la composición con el primer agente activo (4) desde su respectivo pasaje adyacente (5) y la composición con el segundo agente activo (6) desde su respectivo pasaje adyacente (7). Sin embargo, luego de un cierto período de tiempo expuesto al ambiente de uso, porciones del núcleo ya no están en contacto con la membrana que lo rodea (3) debido a la erosión y/o disolución del núcleo en su superficie. Como resultado, el fluido que se acumula entre el núcleo y la membrana contiene ambos agentes activos. Por lo tanto, cantidades de cada droga pueden ser liberadas por cada pasaje. Por otro lado, la forma de dosificación (55) de la FIG. 10 provee un comportamiento completamente diferente. En este caso, la composición con el primer agente activo (58) es liberada de una manera retardada sólo después de que una porción de la composición con el segundo agente activo (57) ha sido liberado. Esto ocurre porque la composición con el segundo agente activo está expuesta primera al fluido porque se encuentra adyacente al pasaje, mientras que la composición con el primer agente activo es expuesta después y está separada del pasaje. La forma de dosificación (55) puede, por lo tanto, ser considerada como un sistema de Uberación retardado, a tiempo determinado, dirigido, entérico o colónico que no requiere un pH reconocido, dependiente de la liberación entérico o colónica de los polímeros, para proveer un liberación entérica o colónica de la composición con el primer agente activo. La oxibutinina se encuentra comercialmente disponible como base libre o en su forma de clorhidrato en Abbott Laboratories Pharmaceutical División (Estados Unidos), Seloc AG (Francia), Sifa Ltd, (Irlanda), Orgamol SA, Synkem Div. Plaste SA, Cedex (Francia), Gruppo Lepetit SA, Garessio (ItaUa) y Juzen Chemical Co. Ltd. La invención provee la administración de oxibutinina en sus formas de base libre, racémica, enriquecida ópticamente, ópticamente pura (R)- o (S)-, y/o sales aceptables farmacéuticamente. Las formas ópticamente puras y ópticamente enriquecidas de oxibutinina están disponibles en Sepracor (Estados Unidos). La oxibutinina también puede ser incluida en una forma de prodroga o en forma de metabolito (desetiloxibutinina). A menos que sea especificado, el término oxibutinina se refiere a todas las formas de oxibutinina que se han descripto más arriba.
La oxibutinina está disponible en formas de dosificación en tabletas de dispositivos osmóticos de liberación controlada llamadas DITROPAN™XL de Alza Corporation (Palo Alto, CA) y llamadas DITROPAN™ UD de Osmodex (Buenos Aires, Argentina), y como una forma de dosificación en tabletas de dispositivo no-osmótico llamada CYSTRIN™ CR de Leiras OY (Finlandia). La oxibutinina es liberada de estas formas de dosificación en tabletas a una velocidad controlada durante un período de alrededor de 24 horas. Las formas de dosificación de liberación controlada de oxibutinina también pueden ser manufacturadas de acuerdo con las solicitudes de patentes y patentes, extranjeras y de los Estados Unidos, incorporadas aquí como referencia, y en particular de acuerdo con las Patentes Norteamericanas N° 5.399.359, N° 5.912.268, N° 5.840.754, y N° 5.674.895, las soUcitudes de Patentes Japonesas N° 9.388 y N° 163.901. Las formas de dosificación de Uberación controlada que contienen oxibutinina también pueden ser preparadas de acuerdo con Nilsson y col. (Neurourol. Urodyn. (1997), 16(6), pag. 533-42), las PubUcaciones Internacionales N° WO 95/23.593, y N° WO 96/12.477 y la Patente Norteamericana N° 5.368.861, cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Estas formas de dosificación pueden ser modificadas de acuerdo con la presente invención para incluir una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia. Las formas de dosificación de liberación controlada también pueden ser manufacturadas de acuerdo con los ejemplos que aquí se presentan.
Las drogas útiles para el tratamiento de la incontinencia incluyen darifenacina, tolterodina, amitriptilina, atropina, propantelina, imipramina, terodilina, diciclomina, flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno (HCT-1026), hiosciamina, trospium, duloxetina, resiniferatoxina, desmopresina, propiverina, midodrina, glicopirrolato, KRP-197, y otras conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia incluyen los compuestos de histamina y serotonina como se los detalla en la Patente Norteamericana N° 5.877.198; el 1,2-diamino derivados de ciclobuteno 3-4 dionas de la Patente Norteamericana N° 5.506.252, por ej., (R)-4-[3,4- dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciclobut-l-enilamino]-3-etil-benzonitrilo; los derivados pirrólicos de la Patente Norteamericana N° 6.172.102; los 4,5-diamino derivados de (lH)-pirazoles de la Patente Norteamericana N° 6.172.222; los agonistas selectivos de la vasopresina V2 de la Patente Norteamericana N° 6.194.407; los derivados de la (+)-venlafaxina de la Patente Norteamericana N° 6.197.828; los (R,R)- glicopirrolatos enantiomericamente enriquecidos como son revelados en la Patente Norteamericana N° 6.204.285; los (R)-trihexifenidilos enantiomericamente enriquecidos como son revelados en la Patente Norteamericana N° 6.207.681; los esteres sustituidos, amidas y cetonas con propiedades relajantes del músculo liso de la Patente Norteamericana N° 6.207.852; los derivados tropónicos de la Patente Norteamericana N° 6.221.868; los compuestos agonistas del adrenoreceptor- i revelados en la Patente Norteamericana N° 6.268.389, por ej., 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)- imidazolidina; 2-(6-bromo-3-dimetilammo-2-metilfenilimino)imidazolidina; 2-(5-amino- 2-cloro-4-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina; 2-(2-cloro-5- trifluorometilfenüamino)imidazolidina, 2-(3-amino-2-metilfenilimino)-imidazolidina, 2- (6-cloro-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina y tiamenidina; los N-óxidos de piridina tricícUca de la Patente Norteamericana N° 6.235.900; los compuestos 4-[(2-tert- butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)-metil]-3-cloro-benzonitrilo y3-(2,3dicloro-6- metil-benzilamino)-4-(l,l-dimetil-propilamino)-ciclobut-3-ene-l,2-diona revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO 98/11888; los análogos del ácido glutámico y el ácido gama-aminobutírico revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO 00/61135; el derivado 1-amino etilindol revelado en la Publicación Internacional PCT N° WO 00/61554; los derivados quinolinomorfinanos revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO 01/05795; los compuestos 5-(2-etil-2Htetrazol-5-il)-l,2,3,6- tetrahidropiridina, 5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-l-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridina como son detaUados en la Pubücación Internacional PCT N° WO 01/13918; los compuestos (+)- tramadol, O-demetil-tramadol, (+)-O-demetil-tramadol, O-desmetil-N-mono-desmetil- tramadol, (+)-O-desmetil-N-mono-desmetil-tramadol como son detallados en la Publicación InternacionalN0 WO 01/24783, y los derivados quinolinoisoquinolínicos detallados en la Publicación Internacional PCT N° WO 01/40225. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia figuran en las Publicaciones Internacionales PCT N° WO 98/09948, N° WO 99/52856, N° WO 00/02846, N° WO 01/02406, N° WO 01/27104, N° WO 01/36375, N° WO 01/36418, N° WO 01/47503, N° WO 01/600352. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia se detaUan en las Patentes Norteamericanas N° 6.159.998, N° 6.172.041, N° 6.194.447, N° 6.218.404, y N° 6.248.549, cuyas contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Estas drogas pueden ser incluidas como la segunda droga en la presente composición farmacéutica. Las segundas drogas para el tratamiento de la incontinencia preferidas incluyen la darifenacina, la duloxetina y la tolterodina.
La darifenacina puede ser empleada para tratar el síndrome del intestino irritable y la incontinencia urinaria. La darifenacina puede ser hecha de acuerdo con el procedimiento revelado por Pfizer (Patente Europea N° 388.054 (1990) o Graul y col. (J. DrugsFuture (1996), 21(11), 1105-1108). La darifenacina está disponible en la forma (R)- , (S)-, ópticamente enriquecida y racémica, tanto como base libre o en su forma de sal. La darifenacina también puede ser incluida en forma de prodroga o en su forma de metabolito. A menos que sea especificado, el término darifenacina se refiere a todas las formas de darifenacina más arriba descriptas. La darifenacina es generalmente administrada en una dosis de 5-75 mg por día. La tolterodina puede ser hecha de acuerdo con el procedimiento revelado por KabiVitrum (Patente Europea N° 325.571 (1989)) o Anderssony col. (J. O. C. (1998), 63, 8067-8070). La tolterodina está disponible en las formas (R)-, (S)-, ópticamente enriquecida y racémica tanto como en su forma de base libre o como sal. La tolterodina también puede ser incluida en una forma de prodroga o en su forma de metabolito (como PNU-200577; (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximethilfenil)-3-fenilpropilamine). A menos que sea especificado, el término tolterodina se refiere a todas las formas de tolterodina más arriba descriptas. La tolterodina es generalmente administrada en una dosis de 2 a 4 o 0.5 a 5 mg diarios.
En el Ejemplo 1 se describen las formulaciones de dispositivo osmótico que contienen oxibutinina (2,5, 5 y 10 mg) y tolterodina (1 y 2 mg). La oxibutinina y la tolterodina se encuentran en capas apiladas separadas en el núcleo del dispositivo osmótico.
La FIG. 6 incluye un perfil de disolución de oxibutinina y tolterodina mientras son liberadas del dispositivo osmótico del Ejemplo 1. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado a 100 rpm utilizando agua destilada a 37°C como medio de disolución. Los perfiles de liberación de la oxibutinina y la tolterodina de la formulación del Ejemplo 1 son generalmente descriptos como sigue:
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Los perfiles de disolución de oxibutinina y tolterodina se aproximan uno al otro; sin embargo, la tolterodina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida. Aunque no se muestra en la FIG. 6, se puede hacer que la tolterodina alcance aproximadamente una completa disolución alrededor de las 16 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 20 horas.
En el Ejemplo 2 se describen las formulaciones de dispositivo osmótico que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg). La oxibutinina y la darifenacina se encuentran en capas apiladas separadas en el núcleo del dispositivo osmótico.
La FIG. 7 incluye un perfil de disolución para la oxibutinina y la darifenacina mientras son liberadas del dispositivo osmótico que se muestra en el Ejemplo 2. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado como se ha indicado arriba. Los perfiles de liberación de la oxibutinina y la darifenacina de la formulación del Ejemplo 2 son generalmente descriptos como sigue:
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La darifenacina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida. Aunque no se muestra en la FIG. 7, se puede hacer que la darifenacina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 18 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 22 horas.
En el Ejemplo 4 se descrien las formulaciones de dispositivo osmótico que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg). La oxibutinina y la darifenacina se encuentran en capas apiladas separadas en el núcleo del dispositivo osmótico.
La FIG. 8 incluye un perfil de liberación para la oxibutinina y la darifenacina mientras son liberadas del dispositivo osmótico del Ejemplo 4. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado como se ha indicado más arriba. Los perfiles de liberación de la darifenacina y la oxibutinina de la formulación del Ejemplo 4 son generalmente descriptos como sigue:
Figure imgf000026_0001
La darifenacina y la oxibutinina poseen aproximadamente el mismo perfil de disolución, pero la oxibutinina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida y una cantidad total liberada a las 24 horas un poco más baja. Aunque no se muestra en la FIG. 8, se puede hacer que la darifenacina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 24 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 20 horas.
En una realización particular la forma de dosificación de liberación controlada proveerá cantidades efectivas del agente activo por un período no menor a las 18 horas y no mayor a las 30 horas, o no menor a las 20 horas y no mayor a las 28 horas, o no menor a las 22 horas y no mayor a las 24 horas. El artesano con conocimientos comunes comprenderá que el período de tiempo de la administración de una sola unidad de dosis podría ser insuficiente para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos del agente activo por 24-30 horas y que múltiples unidades de dosis administradas sobre un número igual de días puede requerirse para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos del agente activo 24-30 horas. Dependiendo de la combinación particular de excipientes utilizados, una forma de dosificación de Uberación controlada proveerá independientemente los perfiles generales de liberación esperados del agente activo que sean pH-dependientes o pH-independientes; controlados por difusión o por disolución; de seudo-cero orden, de cero orden, de seudo- primer orden, o de primer orden; o de liberación lenta, retardada, a tiempos determinados, o sostenida o sino controlada.
Todas las formulaciones de la invención proveerán niveles suficientes de cada agente activo por al menos un período de tiempo predeterminado para proveer la respuesta terapéutica deseada.
El recubrimiento extemo puede ser aplicado a la superficie de una tableta de acuerdo con los métodos conocidos por aqueUos con conocimientos comunes en el arte. Estos métodos incluyen, por ejemplo, la aplicación de sólidos en solución o en suspensión a través del uso de un rociador que los rocíe uniformemente sobre el núcleo o mediante el empleo de compresión o cualquier otro método apropiado conocido por aqueUos con conocimientos comunes en el arte. El recubrimiento extemo puede comprender polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) y puede además comprender materiales como, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC), éster copolímero de dimetilaminoetil metacrilato - ácido metacríüco, copolímero de etilacrilato - metilmetacrilato (GA-MMA), C-5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) y otras combinaciones de los mismos. El recubrimiento extemo también puede contener agentes que ayudan a la disolución, modificadores de estabiUdad, y mejoradores de la bioabsorción. Cuando el recubrimiento extemo comprende una combinación de materiales, las cantidades y proporciones relativas de estos materiales pueden ser tan variados como se desee. Por ejemplo, cuando el recubrimiento extemo contiene PVP y PEG, la proporción PVP:PEG generalmente estará entre alrededor de 1-65% en peso de PVP: alrededor de 0,1-30% en peso de PEG, basado en el peso del recubrimiento extemo. Cuando un agente activo está presente en el recubrimiento extemo, está presente en una cantidad de proporciones aproximadas de 0,1 a 99% en peso del recubrimiento. Este amplio rango provee una gran latitud en el diseño y la apücación de la primera tableta. Aquellos con conocimientos comunes en el arte apreciarán que la cantidad particular de droga empleada variará de acuerdo con, entre otras cosas, el comportamiento farmacocinético deseado en un mamífero. Por ejemplo, si se desea que el impulso inicial de liberación de droga sea pequeño, entonces el recubrimiento extemo podría incluir alrededor de 0,01 mg a alrededor de 0,5 mg de droga. Si se desea que el impulso inicial de liberación de droga sea moderado, el recubrimiento extemo podría incluir entre 0,5 mg y 5 mg de droga. En relación al nivel del efecto deseado provisto por un agente activo y la cantidad de agente activo correspondiente, las cantidades que definen si son pequeño, moderado o grande dependerán de la actividad inherente relativa del agente activo. Por ejemplo, un agente activo potente (uno con actividad inherente alta) necesitará sustancialmente menores cantidades para proveer un efecto menor que el que necesitaría un agente activo moderado (uno con actividad inherente moderado).
Cuando se utiliza un recubrimiento de disolución y/o erosión rápido en las formulaciones de la tableta de la invención, el recubrimiento generalmente comprenderá un material inerte y no-tóxico que es al menos parcialmente soluble y/o erosionable, y preferentemente, completamente soluble y/o erosionable en el ambiente de uso. Por ejemplo, el recubrimiento de disolución y/o erosión rápida será soluble y/o erosionable en medios acuosos como, por ejemplo, la cavidad bucal y/o la parte superior del tracto GI, por ejemplo, el estómago, el duodeno, el yeyuno o la parte superior del intestino delgado. Materiales de ejemplo están revelados en las Patentes Norteamericanas N° 4.576.604 y N° 4.673.405, y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, Second Edition. (A. Lieberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas revelaciones pertinentes se incorporan aquí como referencia. En realizaciones específicas, el recubrimiento de disolución y/o erosión rápida será soluble y/o erosionable en la saUva, los jugos gástricos, o en los fluidos acídicos. Las formulaciones de tabletas de liberación controlada de larga duración que proveen una Uberación retardada y sostenida de un agente activo, pueden incluir un recubrimiento entérico que sea soluble o erosionable en los jugos intestinales, sustancialmente en fluidos de pH neutro o básico pero en su mayor parte insoluble en los fluidos gástricos o acídicos. Se sabe que una gran variedad de otros materiales poliméricos poseen estas diferentes propiedades de solubiUdad. Estos otros materiales poUméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetoftalato de celulosa (CAP), acetato trimeüetato de celulosa (CAT), poü(acetato de vinilo)ftalato (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HP), copolímero de poli(metacrilato-etilacrilato) (MA-EA), copoUmero de poli(metacrilato-metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato- metilmetacrilato) (1:2), Eudragit L-30-D™ (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55™ (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric™ (PVAP), Aquateric™ (CAP), AQUACOAT™ (HPMCAS), y otras combinaciones de los mismos. El recubrimiento entérico también puede contener agentes que ayudan a la disolución, modificadores de estabiUdad y mejoradores de bioabsorción.
Cuando se pretende que el recubrimiento entérico sea disuelto, erosionado o que se desprenda del núcleo en el colon, hay materiales que pueden ser utilizados, tales como hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero poH(etilen-acetato de vinilo) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA, termopolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino) - azobenceno, azopolímeros, sistema de recubrimiento entérico de liberación a tiempo determinado (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio.
Un material polimérico para uso en el recubrimiento entérico involucra materiales que resisten la acción de los fluidos gástricos evitando la permeabiUdad en la pared semipermeable mientras que uno o más de los materiales en el núcleo de la tableta son solubiüzados en el tracto intestinal, permitiendo así la überación de la droga del núcleo mediante el comienzo del bombeo osmótico en el dispositivo osmótico. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimiento es un copolímero de poUvinilpirroUdona- copolímero de acetato vinílico, como el que provee BASF bajo su marca KoUidon VA64, mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El recubrimiento entérico también puede comprender povidona, que es provisto por BASF bajo su marca Kollidon K 30, e hidroxipropilmetilcelulosa, que es provisto por Dow bajo su marca Methocel E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímeros de acuerdo con la viscosidad de la solución deseada. Por ejemplo, un 10% de solución acuosa P/V de Kollidon K 30 tiene una viscosidad aproximada de 5,5-8,5 cps a 20°C, y un 2% de solución acuosa P/V de Methocel E-15 tiene una viscosidad aproximada de 13-18 cps a 20°C.
El recubrimiento entérico puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran, o que cambian su integridad estructural en el estómago y durante el período en que la tableta permanezca en el estómago. Los materiales representativos que conservan su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste en (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (saUcilato de fenilo), salol betanaftil benzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolú, salol con goma mastica, salol con ácido esteárico, y salol con goma laca; (b) un miembro seccionado del grupo de las proteínas formaUzadas, gelatinas formalizadas, y gelatina entrecruzada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido mirístico-aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico- sebo de carnero, ácido esteárico-bálsamo de tolú, y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste en goma laca, goma laca amoniacada, goma laca amoniacada-salol, goma laca-grasa de lana, goma laca-alcohol de acetilo, goma laca- ácido esteárico-bálsamo de tolú, y goma laca estearato de n-butilo; (e) un miembro selccionado del grupo de los ácido abiético, abictato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandarac, masilla con tolú, y masilla con alcohol de acetilo; (f) resinas acríUcas representadas por polímeros amónicos sintetizados de ácido metacríUco y éster metíUco de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y esteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y esteres alquílicos de ácido alacríUco, resinas acrílicas como copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato- butUmetacrilato-metilmetacrilato de peso molecular 150.000, copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato 50:50 de peso molecular 135.000, copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato-30:70 de peso molecular 135.000, copolímero de ácido metacrílico-dimetil aminoetil-metacrilato-etilacrilato de peso molecular 750.000, ácido metacríUco-metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 1.000.000, y etilacrilato- metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 550.000; (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grapo que consiste en acetilftalato de celulosa, diacetilftalato de celulosa, triacetilftalato de celulosa, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa sódica, ésterftalato de celulosa, éterftalato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster-éter ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de acetoftalato de celulosa, sales alcalino-térreas de acetatoftalato de celulosa, sal de calcio de acetatoftalato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato hexahidroxiftalato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, dietilftalato de polivinil acetatoftalato, dibutilftalato, dialquilftalato donde el alquil comprende de 1 a 7 grupos alquílicos ramificados y simples, arilftalatos, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
La pared del dispositivo osmótico puede ser semipermeable o microporosa. Cuando la pared es una membrana semipermeable, esta membrana puede estar formada de un material que es sustancialmente permeable al pasaje de fluido del ambiente de uso al núcleo y sustancialmente impermeable al pasaje del agente activo desde el núcleo. Muchos materiales comunes conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte son apropiados para este propósito. Los materiales modelo son esteres de celulosa, diesteres de celulosa, triesteres de celulosa, éteres de celulosa, esteres-éteres de celulosa y acilato de celulosa, diacelato de celulosa, triacelato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa y etilcelulosa y sus combinaciones. Los materiales preferidos para la membrana semipermeable son los acetatos de celulosa que comprende un contenido de acetil de 39,3 a 40,3% y 31,0 a 33,0%, que se encuentra comercialmente disponible bajo la marca CA 398-10, CA 398-3 y CA320S de Eastman Fine Chemicals. La composición de la membrana semipermeable puede comprender un agente que aumenta el flujo. El agente que aumenta el flujo incrementa el volumen del fluido en el núcleo para permitir que la forma de dosificación Ubere sustancialmente todos los agentes activos a través del pasaje y la membrana porosa. El agente que aumenta el flujo es un componente soluble al agua como el cloruro de sodio, el cloruro de potasio, sucrosa, sorbitol, manitol, azúcar, polietilenglicol (peso molecular 380-3700), propilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas. El agente preferido para aumentar el flujo es PEG 400. La membrana semipermeable puede también comprender excipientes conocidos como un plastificante. Ejemplos de plastificantes son enzoato, citrato, estearato, azelato, isoebucato, sebacato, citrato trietil, citrato tri-n-butil, adipato, acetil tri-n-butil citrato, esteres ácido cítrico, y aquellos descriptos en Handbookof 'Pharmaceutical Excipients, 3r ed. (2002), publicado por American Pharmaceutical Association, cuyo entero contenido se incorpora aquí como referencia. El plastificante preferido es la triacetina pero materiales tales como monoglicérido acetilatado, acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, aceite de sésamo, aceite de semüla de cañóla, aceite de oliva, gUcerina sorbitol, dietiloxalato, dietilmalato, dietilmonato, dietilfumarato, dibutilsuccinato, dioctilftalato, dibutilsebacato, trietilcitrato, gliceroltributirato, y similares pueden ser utilizados. Cuando la pared es microporosa, los microporos pueden ser formados durante la preparación de la pared, o durante la exposición a fluidos en un ambiente de uso deseado. Los métodos para preparar paredes donde los microporos se formen en el ambiente de uso son conocidos y están descriptos en, entre otros, las Patentes Norteamericanas N° 3.845.770, N° 3.916.899, N° 4.063.064, N°4.088.864, No4.816.263, No4.200.098, N°4.285.987yN°5.912.268, cuyos contenidos relevantes se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos osmóticamente efectivos, tales como agentes osmóticos o osmoagentes y osmopolímeros, apropiados para la fabricación de la composición de las capas del núcleo, pueden crear un gradiente de presión osmótica a través de la pared cuando el dispositivo osmótico se encuentra en un ambiente acuoso; de tal manera, el fluido y los componentes de las capas del núcleo formarán generalmente una solución o suspensión que comprenda al agente activo que debe ser liberado. Los polímeros hidrofílicos expandibles apropiados para la fabricación de la composición de las capas del núcleo pueden incluir polímeros hidrofílicos que interactúan con agua y/o fluidos biológicos acuosos y pueden absorber y retener agua dentro de su estructura. Los polímeros son preferentemente poco entrecruzados. Los polímeros no entrecruzados no se disolverán preferentemente en agua, manteniendo su integridad física. Los polímeros son de origen animal, de plantas o sintéticos. Los polímeros hidrofíUcos apropiados para la fabricación del núcleo de la invención incluyen preferentemente hidroxipropilmetilcelulosas (viscosidad de 3 a 100.000 cps medido en una solución de 2% w/v) ; etilcelulosa (viscosidad de 3 a 110 cP medido en una solución de 2% w/v); metilcelulosa (viscosidad de 10 a 10.000 cP medido en una solución de 2% w/v); hidroxipropilcelulosa (peso molecular promedio de alrededor de 80.000 a 1.150.000); hidroxietilcelulosa (viscosidad de 2 a 21.000 cP medido en una solución de 2% w/v); carboximetilcelulosa (viscosidad de 5 a 4.000 cP medido en una solución de 2% w/v); óxido de polialquüeno que puede incluir el homopolímero de óxido etileno, óxido de propileno y óxido de butileno y otros copolímeros. Los osmoagentes apropiados para la fabricación de la composición de las capas del núcleo pueden incluir compuestos de bajo o alto peso molecular, compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, clorara de Utio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d lactosa monohidratada, glucosa y combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los osmoagentes preferidos incluyen cloruro de potasio, tartrato de sodio, glucosa, manitol, acetato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, citrato de sodio, tartrato de potasio, sorbitol y combinaciones de los mismos.
El dispositivo osmótico de la invención comprende al menos un pasaje preformado (poro, orificio o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje preformado puede ser formado de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos con que se forman pasajes en una membrana. Estos métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable con una mecha o un láser; 2) incluir un material soluble en agua en la composición que forme la membrana semipermeable de manera que el poro se forme cuando el dispositivo osmótico se encuentre en el ambiente acuoso de uso; 3) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable; o 4) emplear un punzón de tabletas con un pinche para perforar un orificio a través de la lámina semipermeable. El pasaje preformado puede pasar a través de la pared semipermeable y a través de una o más de las láminas que recubren la membrana semipermeable, o que se encuentren entre la membrana semipermeable y el núcleo. El (los) pasaje(s) pueden tener la forma que se desee. En algunas realizaciones, el pasaje está perforado con láser y tiene la forma de un óvalo, una elipse, una ranura, una hendija, una cruz o un círculo. Los microporos en una membrana microporosa se distinguen de los pasajes preformados.
La profundidad de penetración de los pasajes preformados puede ser variada como para proveer perfiles de Uberación específicos del agente activo, para controlar hasta qué punto la liberación del agente activo es retardada, y/o para controlar el orden en que los agentes activos son Uberados. Puede prepararse el orden en que los pasos del proceso de formación de un pasaje preformado y la aplicación de una composición de recubrimiento son conducidos para proveer perfiles de Uberación específicos del agente activo, para controlar hasta qué punto la liberación del agente activo puede ser retardada, y/o para controlar el orden en que las drogas son Uberadas.
Los métodos para formar pasajes en la pared de la presente forma de dosificación se revelan en las Patentes Norteamericanas N° 4.088.864 otorgada a Theeuwes y col., N° 4.016.880 otorgada a Theeuwes y col., N° 3.916.899 otorgada a Theeuwes y col., N° 4.285.987 otorgada a Ayer y col., N° 4.783.337 otorgada a Wong y col., N° 5.558.879 otorgada a Chen y col, N° 4.801.461 otorgada a Hamel y col., y N° 3.845.770 otorgada a Theeuwes y col., cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Cuando la tableta de liberación controlada es un dispositivo osmótico, se agregan solutos osmóticamente efectivos, agentes osmóticos y osmoagentes. Estos osmoagentes prestarán ayuda tanto en la suspensión como en la disolución de la oxibutinina y la segunda droga en el núcleo. Ejemplos de osmoagentes incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de Utio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d- manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidratada, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampUamente conocidos en el arte.
Las tabletas de la invención también pueden comprender a adsorbentes, antioxidantes, agentes bufferes, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes de tabletas, aglutinantes de tabletas, diluyentes de cápsulas y tabletas, excipientes de compresión directa de tabletas, desintegrantes de tabletas, deslizantes de tabletas, lubricantes de tabletas, opacantes de cápsulas o tabletas y/o agentes pulidores de tabletas.
Como es aquí utilizado, el término "adsorbente" designa un agente capaz de mantener a otras moléculas en su superficie por medios químicos o físicos
(quimioabsorción). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón activado y en polvo, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "antioxidante" designa un agente que inhibe la oxidación y por lo tanto es utilizado para prevenir el deterioro de las preparaciones por procesos oxidativos. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido hipofosforoso, monotiogUcerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formil-sulfoxUato de sodio y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "agente bufferes" designa un compuesto empleado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali.
Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y deshidratado, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "agente endulzante" designa un compuesto empleado para dotar con sabor dulce una preparación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartame, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol y sucrosa, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "antiadherentes de tabletas" designa agentes que previenen la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de tabletas durante el proceso de producción. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, glicerilbehenato, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "aglutinantes de tabletas" designa sustancias empleadas para provocar adhesión de las partículas de polvo en las granulaciones para tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinüpirroüdona, azúcar compresible (por ej. NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Cuando es necesario, los aglutinantes también pueden ser incluidos en las tabletas. Ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales con celulosa como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, poUsacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albúmina, gelatina, celulósicos en solventes no acuosos, y combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de poUetilensorbitano, óxido de poUetüeno, y combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "diluyentes de cápsulas y tabletas" o "carga" designa sustancias inertes empleadas como material de relleno para crear la masa de relleno deseada, las propiedades de fluidez y características de compresión en las preparación de tabletas y cápsulas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "excipiente de compresión directa de tabletas" designa un compuesto empleado en compresión directa de las formulaciones de tableta. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ej. Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "deslizante de tabletas" designa agentes empleados en las formulaciones de cápsulas y tabletas para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "lubricantes de tabletas" designa sustancias que se emplean en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "opacantes de cápsulas o tabletas" designa un compuesto empleado para recubrir una tableta o cápsula con un recubrimiento opaco. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "agente de pulido de tabletas" designa un compuesto empleado para dotar a las tabletas recubiertas con un brillo atractivo. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, y cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "desintegrante de tableta" designa un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en partículas pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, y los almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, como bentonita, celulosa microcristaüna (por ej. Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa polacrilina potásica (por ej. Amberlite), alginatos, almidón gücolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "colorante" designa un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, a las tabletas). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Naranja N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo, óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante que se emplee puede variar según se desee.
Como es aquí utilizado, el término "saborizante" designa un compuesto empleado para dar un sabor y, a veces, un aroma placentero, a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o a aceites naturales, y extractos de plantas, hojas, flores, frutas y otras combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y jugo de uva, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen los comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y de chicle y mezclas de estos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad que deseen aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son el de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja.
Las presentes formulaciones también pueden emplear uno o más agentes activos de superficie conocidos o co-solventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas de la tableta.
Los plastificantes también pueden ser incluidos en las formulaciones para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en las capas o núcleo de las tabletas. Como es aquí utilizado, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante usado en la invención. El plastificante debería ser capaz de hacer descender la temperatura de mezcla o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio del polímero en el que han sido incluidos, por lo tanto bajando su temperatura de transición vitrea o temperatura de punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante dote al dispositivo osmótico de la invención con ciertas propiedades físicas ventajosas.
Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, los polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros en multibloque, polímeros de único bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificadores tipo citratos, triacetina, propilenglicol y gUcerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de polietilengUcol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También ha sido contemplado y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes sea utilizada en la presente formulación. Los plastificantes de base PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, como los expuestos en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), cuyo contenido íntegro se incorpora aquí como referencia.
Las formulaciones de la invención también pueden incluir aceites, por ejemplo, aceites fijos, como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semiUa de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoteárico; y esteres de ácidos grasos, como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos acetilados de ácidos grasos. También pueden ser mezclados con alcoholes como etanol, isopropanol, alcohol hexadecflico, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol; con éteres, como polietilenglicol 450, con hidrocarburos de petróleo, como aceite mineral y vaselina; con agua, o con otras mezclas de esto; con o sin el agregado de un surfactante farmacéuticamente apropiado, agente de suspensión o agente de emulsión.
Los jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Los jabones apropiados incluyen sales de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina de ácidos grasos. Los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, como por ejemplo, haluros de dimetil dialquü amonio, haluros de alquü piridino, y acetatos de alquilama; detergentes aniónicos, como por ejemplo, sulfonatos alquílicos, arílicos y olefínicos, sulfates alquílicos, olefínicos y monoglicéricos, y sulfoccinatos; detergentes no-ionicos, como por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácido graso, y copoUmeros de poUoxietileno-b/oc&- poUoxipropüeno; y detergentes anfotéricos, como por ejemplo, sales de amonio cuaternario de β-aminopropionatos de alquilo y de 2-alquilimidazolinas; y mezclas de los mismos.
Muchos otros componentes, no mencionados arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo, incluyendo, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, glicerilmonoestearato, nylon, butirato de celulosa acetato, d, 1-ácido poliláctico, 1,6 - hexanodiamina, dietilentriamina, almidones, almidones derivatizados, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maléico), gUcocera, cera de castor, alcohol estearíüco, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3 - dimetacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato. Debe ser entendido que los compuestos empleados en el arte de una formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto mencionado aquí es citado sólo una vez o es empleado para definir más de un término, su propósito o función no debería limitarse únicamente al propósito o la función mencionada. El término "unidad de dosis" es empleado aquí para designar una cantidad de la composición farmacéutica que es incluida en una o más formas de dosificación que, juntas, proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo. Dependiendo de la combinación específica y las cantidades de agente activo incluidas en la forma de dosificación, un efecto terapéutico mejorado, aditivo o sinergístico puede ser observado. De esta manera, una unidad de dosis puede incluir cantidades terapéuticas o subterapéuticas de cada agente activo. Un efecto terapéutico mejorado es aquel donde un agente activo amplía el beneficio terapéutico provisto por otro agente activo solo. Un efecto terapéutico aditivo es aquel donde dos agentes activos diferentes poseen propiedades terapéuticas, y la combinación de los dos agentes activos proporciona un efecto terapéutico general que se aproxima a la suma de los efectos terapéuticos individuales. Un efecto terapéutico sinérgistico es aquel donde dos agentes activos diferentes poseen propiedades terapéuticas, y la combinación de los dos agentes activos proporciona un efecto terapéutico general que es superior a la suma de sus efectos terapéuticos individuales. En cada realización de la invención, una combinación particular de drogas proveerá al menos un beneficio clínico mejorado en comparación al de las drogas individuales.
Como es aquí utilizado, el término beneficio clínico se refiere a una mejora en la eficacia terapéutica, seguridad, farmacocinética, farmacodinámica y/o sintomatología.
Con el término "cantidad efectiva" se entiende que, con respecto a, por ejemplo, los farmacéuticos, una cantidad terapéutica o subterapéuticamente efectiva es contemplada. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad de agente activo suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o con otras palabras, la cantidad suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando es administrada a un paciente. Una cantidad subterapéuticamente efectiva es una cantidad que es menos efectiva que la cantidad terapéuticamente efectiva cuando la forma de dosificación de la invención es administrada a un sujeto. La composición farmacéutica y la forma de dosificación de la invención puede contener cantidades terapéuticamente efectivas o subterapéuticamente efectivas de cada agente activo.
Las tabletas pueden diferir en tamaño, forma, color y en la cantidad de agente activo. Las tabletas de la invención pueden asumir cualquier forma o diseño conocidos en el arte de las ciencias farmacéuticas. El dispositivo de la invención puede ser una pildora, esfera, tableta, barra, plato, paraboloide de revolución, eUpsoide de revolución u otra forma o diseño conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Las tabletas también pueden poseer marcas en su superficie, cortes, muescas, letras y/o números con el fin de que sean decoradas, para su identificación y/o para cualquier otro propósito.
Las tabletas de la invención pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos aquí descriptos o aquellos bien conocidos en este arte, y también de acuerdo con los métodos descriptos en las revelaciones que se han incluido aquí como referencia. Por ejemplo, de acuerdo con una de las técnicas de manufactura, cada agente activo es incluido en su respectiva composición. Una carga de la primera o segunda composición es luego comprimida con un punzón de tabletas para formar la primera parte del núcleo. Una carga de la segunda o primera composición, respectivamente, es luego puesta sobre la primera carga comprimida para formar el núcleo bicapa. Los núcleos sin recubrir después son secados en un secador y comprimidos, por ejemplo, mediante punzones.
Los núcleos comprimidos y sin recubrimiento pueden recubrirse con una solución de materiales apropiados para generar el perfil de liberación deseado de la droga. Por ejemplo, si la tableta va a ser un dispositivo osmótico, entonces el núcleo de la tableta puede ser recubierto con una membrana semipermeable. Posteriormente, la membrana semipermeable que rodea al núcleo debe ser perforada con, por ejemplo, un equipo láser.
Las tabletas de la invención pueden ser recubiertas con un recubrimiento final, como comúnmente se hace en este arte, para proporcionar el brillo, color, sabor o característica estética deseados. Los materiales apropiados para preparar el recubrimiento final son bien conocidos en este arte y pueden hallarse en las descripciones de muchas de las referencias que se han citado e incorporado aquí como referencia. Un recubrimiento final es generalmente soluble o erosionable en agua. El recubrimiento final obturará los pasajes preformados que se han formado solamente antes de la apücación del recubrimiento.
La composición farmacéutica empleada en la forma de dosificación puede ser una mezcla homogénea o heterogénea de los componentes contenidos. La forma de dosificación puede comprender almenos dos composiciones diferentes, como una primera composición que contenga un primer agente activo y una segunda composición que contenga el segundo agente activo. La primera y la segunda composición pueden estar dispuestas en forma apilada en el núcleo de una forma de dosificación sólida o una, entre la primera y la segunda composición, puede rodear a la otra composición.
Los agentes activos útiles en el dispositivo de liberación incluyen, por ejemplo, compuestos como agentes biológica o farmacológicamentes activos, medicinas, nutrientes, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecidas, funguicidas, reactivos químicos, substancias que controlan el crecimiento, parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de la fertilidad, biocidas, rodenticidas, desinfectantes, antioxidantes, promotores del crecimiento de plantas, preservativos, agentes de fermentación, inhibidores de fertilidad, desodorantes, atenuadores de microorganismos, cataUticos, suplementos alimenticios, cosméticos, vitaminas, y otros agentes que beneficien al ambiente de uso. La forma de dosificación puede ser utilizado en ambientes biológicos, acuarios, almacenes industriales, laboratorios, hospitales, reacciones químicas y otros lugares.
Diferentes tipos de agentes activos pueden ser incluidos en la forma de dosificación. El agente activo es independientemente seleccionado en cada caso del grupo que consiste de un agente antibiótico, agente antihistamínico, descongestivo, agente antiinflamatorio, agente antiparásito, agente antiviral, anestesia local, agente antifunguicida, agente amoebicida, agente tricomonocida, agente analgésico, agente antiartrítico, agente antiasmático, agente anticoagulante, antes anticonvulsivante, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplásico, agente antipsicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, agente hipnótico, agente sedativo, agente energizador ansioUtico, agente antiparkinson, agente relajante muscular, agente antimalaria, agente hormonal, agente anticonceptivo, agente simpatomimético, agente hipoglucémico, agente antilipémico, agente oftálmico, agente electrolítico, agente diagnóstico, agente procinético, agente inhibidor de la secreción ácido gástrica, agente antiulcerante, agente antiflatulento, agente antiincontinencia, y agente cardiovascular.
La invención es particularmente útil para la administración combinada de drogas de diferentes tipos. Ejemplos de combinaciones que son apropiadas para la administración incluyen, por ejemplo, aquellos donde: 1) el primer agente activo es un agente procinético y el segundo agente activo es un agentes inhibidor de la secreción ácido gástrica; 2) el primer agente activo es un descongestivo y el segundo agente activo es un antihistamínico; 3) el primer agente activo es un agente antiincontinencia y el segundo agente activo es un segundo agente antiincontinencia diferente; 4) el primer agente activo es un agente antihipertensivo y el segundo agente activo es un segundo agente antihipertensivo diferente; 5) el primer agente activo es un agente antidepresivo y el segundo agente activo es un agente antipsicótico; 6) el primer agente activo es un primer analgésico o agente antiinflamatorio y el segundo agente activo es un segundo analgésico diferente o agente antiinflamatorio; 7) el primer agente activo es un agente antiviral y el segundo agente activo es un agente antihistamínico; 8) el primer agente activo es un agente relajante muscular y el segundo agente activo es un agente antiinflamatorio o analgésico; 9) el primer agente activo es un agente antidiabético y el segundo agente activo es un segundo agente antidiabético; 10) el primer agente activo es un antidepresivo y el segundo agente activo es un agente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer's; y 11) el primer agente activo es un anticonvulsivante y el segundo agente activo es un agente antipsicótico.
Realizaciones específicas incluyen aqueUos donde: 1) el primer agente activo es pridinol y el segundo agente activo es un agente inhibidor selectivo o específico de COX- II; 2) los agentes analgésicos y antiinflamatorios son seleccionados del grupo que consiste en agente antiinflamatorio no esteroide, esteroides, agente antiinflamatorio, agente agonista receptor opioide, y agente inhibidor selectivo o específico de COX-II; 3) agentes antihipertensivos seleccionado del grupo que consiste en agente bloqueador del canal de calcio, agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, agente diurético y agente antagonista beta adrenergico; 4) los agente diabéticos son seleccionados de los siguientes grupos principales de drogas antidiabéticas orales disponibles: sulfbnilúreas como la tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glibenclamida, gliclazide, l-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonuride, gUpizida, gliburida, gUquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimida, glipinamida, fenbutamida, y tolciclamida; tiazoUdinedones (gUtazones) como rozigUtazona, pioglitazona, y troglitazona; biguanidinas, como la metformina; y otros agentes antidiabéticos, como nateglinida y repaglinida; 5) los agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer's son seleccionados del grupo que consiste en memantina, donepecüo, galantamina, rivastigmina y tacrina; 6) los agentes antidepresivos son seleccionados del grupo que consiste en venlafaxina, amitriptilina, citalopram, bupropión, clomipramina, desiprimina, nefazodona, fluoxetina, doxepina, fluvoxamina, maprotilina, imipramina, mirtazapina, nortiptiUna, paroxetina, fenalzina, tranilcipromina, protiptilina, sertralina, trazadona, trimipramina, y amoxapina: 7) los anticonvulsivantes son seleccionados del grapo que consiste en carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, y zonisamida; y 8) los agentes antipsicóticos son seleccionados del grupo que consiste en clorprozamina, clozapina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, y trifluoperazina.
Como son aquí utilizados, los términos "muy soluble", "libremente soluble", "soluble", "escasamente soluble", "levemente soluble", "muy levemente soluble", y "prácticamente insoluble" o "insoluble" están definidos en la U.S.P. 23rdEd. como sigue:
Figure imgf000044_0001
El presente dispositivo de liberación puede ser adaptado para permitir la liberación de un primer y un segundo agente activo que tengan solubiUdad muy parecida o muy diferente. Por ejemplo, variando la combinación particular de excipientes utilizados en la composición de las capas, y/o el grosor, y/o la superficie del área de la membrana semipermeable, y/o la geometría (forma) de la primera y segunda composición, y/o el número, y/o tamaño, y/o distribución de los pasajes.
Agentes activos muy solubles representativos útiles para la invención son amoxicilina sódica, clorpromazina, hidroxizina, levetiracetam, meperidina HCl, tartrato de metopropol, rabeprazol sódico, ranitidina HCl, tartrato de rivastigmina hidrogenado, venlafaxina HCl, y warfarina sódica, entre otros, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Agentes activos libremente solubles representativos útiles para la invención son amitriptiUna, buspirona HCl, captopril, cefazolina sódica, ciclobenzaprina HCl, diltiazem HCl, gabapentín, isosorbide mononitrato, losartan potásico, metformina HCl, montelukast sódico, propoxifeno HCl, pseudoefedrina HCl, quinapril, y tramadol HCl, entre otros, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Agentes activos solubles representativos útiles para la invención son alendronato sódico, benazepril, bupropión HCl, cetirizine, clonidina HCl, hidrato de doxiciclina, fosinopril sódico, bitartrato de hidrocodona, levofloxacina, lisinopril, meclizina HCl, oxibutinina HCl, oxicodona, fenitoína sódica, pravastatín sódico, verapamilo HCl, rosigUtazona maléate, prometazina HCl, propranolol HCL y sumatriptan, entre otros, conocidos por aqueUos con conocimientos comunes en el arte. Agentes activos escasamente solubles representativos útiles para la invención son albuterol, atenolol, cafeína monohidratada, cimetidina, ciprofloxacinaHClmonohidratada, citalopram, enalapril maléate, fluoxetina HCl, galantamina HBr, metronidazol, salmeterol, trazodona HCl, y tartrato de zolpidem, entre otros, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Agentes activos levemente solubles representativos útiles para la invención son aciclovir, amlodipina besilato, amoxicilina trihidrato, aspirina, carisoprodol, doxazosina mesüato, fexofenadina HCl, fluconazol, memantina HCl, paroxetina HCl, ramipril, sertralina HCl, südenafil citrato, y valsartán, entre otros, conocidos por aqueUos con conocimientos comunes en el arte. Agentes activos muy levemente solubles representativos útiles para la invención son acetaminofeno, alopurinol, atorvastatín calcico, genfibrozil, ibuprofeno, omeprazol, prednisona, raloxifeno HCL y temazepan, entre otros, conocidos por aqueUos con conocimientos comunes en el arte.
Agentes activos prácticamente insolubles representativos útiles para la invención son alprazolam, azitromicina dihidrato, carbamazepina, carvedilol, celecoxib, cisaprida monohidrato, clonazepam, clopidogrel bisulfato, ciprofloxacina HCl, diazepam, felodipina, fluticasona propionato, glipizida, gUburida, hidroclorotiazida, lansoprazol, loratadina, lorazepam, mometasona furoato, naproxeno, nifedipina, nisoldipina, olanzapina, pindolol, pioglitazona HCl, risperidona, rofecoxib, simvastatín y triamtireno, entre otros, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad, condición, dolencia o síntoma en un sujeto que comprende el paso de administrar a un sujeto, que sufre una enfermedad, condición, dolencia o síntoma, al menos una forma de dosificación acorde con la invención donde se provee una cantidad efectiva de dos agentes activos diferentes al sujeto. El período de tratamiento así como también el número de tratamientos necesario para tratar la enfermedad, condición, dolencia o síntoma puede variar de acuerdo con la salud, condición física, dieta, género, patologías que competen y/o edad del sujeto así como también de la severidad de la enfermedad, condición, dolencia o síntoma.
La invención también provee un método de prevención de una enfermedad, condición, dolencia o síntoma que comprende el paso de administrar a un sujeto predispuesto a la enfermedad, condición, dolencia o síntoma al menos una forma de dosificación de acuerdo con la invención previamente a la aparición de la enfermedad, condición, dolencia o síntoma en el sujeto, donde se provee una cantidad efectiva de dos agentes activos diferentes al sujeto y la enfermedad, condición, dolencia o síntoma es prevenido. El período de tratamiento así como también el número de tratamientos necesario para prevenir la enfermedad, condición, dolencia o síntoma puede variar de acuerdo con la salud, condición física, dieta, género, patologías que competen y/o edad del sujeto así como también de hasta que punto el sujeto está predispuesto a sufrir la enfermedad, condición, dolencia o síntoma. El método de la invención pueden comprender los pasos para determinar la respuesta farmacocinética, farmacodinámica, farmacológica, terapéutica, de comportamiento y/o toxicológica del sujeto a la forma de dosificación. Estas respuestas pueden ser determinadas fácilmente por aquellos con conocimientos comunes en este arte monitoreando la aparición de efectos colaterales asociados a la terapia, monitoreando los niveles de agente activo en sangre, correlacionando los niveles de agente activo en sangre con formulaciones particulares o perfiles de pacientes, y/o observando mejoras de los síntomas.
El método de la invención puede ser adaptado como se revela a continuación. Para los pacientes frágiles de mayor edad, se requieren generalmente dosis más bajas de agente activo. Para los pacientes que respondan pobremente a un agente activo particular, es decir, que reciban un beneficio terapéutico mínimo con la terapia, se requerirán dosis más altas. Para los pacientes que exhiban efectos colaterales causados por el agente activo, se requerirá una dosis más baja. Para aquellos pacientes cuyos hábitos alimenticios interfieren con la droga de la terapia, las dosis pueden ser ajustadas de acuerdo con las concentraciones plasmáticas de droga observadas para proveer las concentraciones deseadas, es decir, las bajas concentraciones plasmáticas de la droga que no son deseadas pueden superarse con la administración de dosis más altas. Si una realización particular de la invención es practicada en un mamífero y se observa un efecto colateral no deseado debido a una alta concentración plasmática de la droga, el sistema puede ser modificado mediante el cambio de la(s) formulación(es) empleada de manera tal que los niveles plasmáticos de las drogas sean más bajos. Las ventajas de la presente forma de dosificación sobre los sistemas conocidos para tratar enfermedades, dolencias, síntomas o condiciones pueden incluir un beneficio terapéutico mejorado y/o una reducción de la severidad y aparición de efectos colaterales.
Los ejemplos que se presentan a continuación no deberían ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo una pequeña cantidad de las muchas realizaciones contempladas por la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden ser seguidos para la preparación de dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención.
EJEMPLO 1
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (2,5, 5 y 10 mg) y tolterodina (1 y 2 mg). La oxibutinina y la tolterodina están ubicadas en capas separadas y dispuestas en forma apilada en el núcleo del dispositivo osmótico. Las formulaciones del dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
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La composición de oxibutinina se prepara mezclando oxibutinina HCl, povidona, manitol, y dextrosa anhidra. La mezcla es humedecida con una solución de polietilengUcol 6000 y polietilenglicol 400 en alcohol de 96°. La mezcla humedecida es granulada y secada a 40-50° por 4 horas; luego, es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal y ácido tartárico. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio.
La composición de tolterodina se prepara mezclando L-tartrato de tolterodina, cloruro de sodio, povidona, celulosa microcristalina y óxido férrico rojo. La mezcla es humedecida con una combinación de polietilenglicol 6000, y polietilenglicol 400 en alcohol de 96°. La mezcla humedecida es granulada y secada a 40-50° por 4 horas; luego, es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio.
El núcleo apilado se prepara como sigue. Primero, la composición de oxibutinina se coloca en una matriz donde es apisonada. Después, la composición de tolterodina se agrega sobre la oxibutinina apisonada y las dos capas son comprimidas usando punzones de 8,50 mm de diámetro para formar el núcleo bicapa.
Una primera composición para cubrir el núcleo es preparada de la siguiente manera: una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol 400 se agrega a una solución de acetona y metanol. Esta mezcla polimérica es rociada sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película.
El segundo recubrimiento se prepara mezclando hidroxipropilmetilcelulosa 2910, poUetilengUcol 6000, copolividona, y dióxido de titanio en una solución de cloruro de metileno-alcohol 96° 70:30 (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas finales en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película. Un orificio de 0,50 mm es perforado a través del recubrimiento en cada cara de la tableta
EJEMPLO 2
El procedimiento del Ejemplo 1 se utiliza para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg) excepto que las formulaciones contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
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EXAMPLE 3
Tabletas bicapas de liberación controlada no recubiertas
Estas tabletas no recubiertas proveen una liberación sostenida de oxibutinina y tolterodina por un período de al menos 7 horas.
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La composición de oxibutinina se prepara como sigue. El Myvacet 5-07 se disuelve junto con la oxibutinina HCl y el PVP K 25. Esta mezcla se apüca luego sobre las esferas de celulosa microcristaüna. Estos microgránulos se recubren con una capa que contiene acetoftalato de celulosa.
La composición de tolterodina se prepara como sigue. El Myvaplex 600P NF es fundido junto con el óxido de hierro rojo en un reactor apropiado provisto con una cámara de calentamiento. El L-tartrato de tolterodina se agrega y se mezcla completamente con la preparación. Esta mezcla luego se aplica sobre las esferas de celulosa microcristalina. Luego, estos microgránulos son recubiertos con una capa que contiene acetoftalato de celulosa.
Ambas composiciones se mezclan completamente con dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa y estearato de magnesio y se comprimen en una compresora rotativa para obtener tabletas bicapa no recubiertas. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con el Ejemplo 1 para formar formas de dosificación de liberación controlada dual de acuerdo con la invención.
EJEMPLO 4 Dispositivo osmótico de oxibutinina y darifenacina
El procedimiento del Ejemplo 1 se utiliza para preparar formulaciones de dispositivo osmótico que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg) excepto que las formulaciones contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
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Ejemplos adicionales de formulaciones para la forma de dosificación (1) se detaUan en los Ejemplo 5 y 8. En el Ejemplo 5, la forma de dosificación es un dispositivo osmótico que comprende una capa que contiene tramadol (4) en forma apilada con respecto a la capa que contiene rofecoxib (6). El núcleo está envuelto por una pared (3) que contiene al menos dos pasajes preformados (5, 7). El pasaje (5) está en comunicación con la capa que contiene tramadol, y el pasaje (7) está en comunicación con la capa que contiene rofecoxib. En el Ejemplo 8, la forma de dosificación es un dispositivo osmótico que comprende una capa que contiene nisoldipina (4) en una forma apilada con respecto a la capa que contiene captopril (6). El núcleo está envuelto por una pared (3) que contiene al menos un pasaje preformado (7). El pasaje (7) está en comunicación con la capa que contiene captopril (6).
EJEMPLO 5
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico con un núcleo bicapa de liberación dual que contienen tramadol (200 mg) y rofecoxib (25 mg). El tramadol y el rofecoxib se encuentran en capas apiladas en el núcleo del dispositivo osmótico, donde las capas están en contacto íntimo una con la otra.
Un primer pasaje está en comunicación con la composición de tramadol y un segundo pasaje está en comunicación con la composición de rofecoxib. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
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Figure imgf000054_0001
Las tabletas que contienen tramadol HCl (200 mg) y rofecoxib (25 mg) se preparan de la siguiente manera. Se mezclan por 10 minutos 277.68 g de tramadol HCl, 26.00 g de manitol, y 40.82 g de celulosa microcristalina. La mezcla es humedecida con una solución de 20.00 g de agua purificada, 4.00 g de polietilenglicol 400 y 10.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas; luego, se tamiza y mezcla con 2.00 g de Dióxido de Silicio Coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 3.00 g de estearato de magnesio para formar una primera composición.
Una segunda granulación se prepara mezclando 25.00 g de rofecoxib, 20.00 g de celulosa microcristalina, 1.00 g de óxido férrico rojo, 40.00 g de cloruro de sodio, 30.00 g de Polyox 205, y 4.00 g de hidroxipropUmetilcelulosa 2208, durante 10 minutos. La mezcla es humedecida con una solución de 30.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietilenglicol 400 y 10.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, es tamizada y mezclada con 1.50 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 3.00 g de estearato de magnesio para formar una segunda composición. La composición de tramadol y rofecoxib se convierte en un núcleo bicapa como se detaUa a continuación: primero, los 363.50 mg de la composición de tramadol se agregan a un set de punzones, y se apisona. Luego, los 136.50 mg de la composición de rofecoxib se agregan y ambas capas se comprimen utilizando punzones de 10.50 mm de diámetro para obtener núcleos bicapa no recubiertos
La composición de la membrana semipermeable se prepara como sigue: 19.00 g de acetato de celulosa y 1.00 g de polietilenglicol 400 en una mezcla de acetona-metanol 70:30 v/v (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas bicapa no recubiertas en una paila perforada para obtener núcleos recubiertos por una película. Un orificio de 0.50-mm se perfora a través del recubrimiento en cada cara activa de los núcleos recubiertos por una película para obtener núcleos osmóticos perforados que tienen dos pasajes preformados opuestos
El color del recubrimiento se prepara mezclando 10.00 g de Opadry en agua purificada. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos osmóticos en una paila perforada para obtener las tabletas de dispositivo osmótico.
EJEMPLO 6
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico con un núcleo bicapa de liberación dual que contienen duloxetina HCl (20 mg) y alprazolam (1 mg). La duloxetina y el alprazolam se encuentran en capas concéntricas separadas en el núcleo del dispositivo osmótico, donde una capa interna comprende duloxetina HCl y una capa que lo rodea y está en íntimo contacto con la capa interna comprende alprazolam. Un pasaje está en comunicación con la composición de alprazolam. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000055_0001
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Las tabletas que contienen duloxetina HCl (20 mg) y alprazolam (1 mg) se preparan como se detalla a continuación. Se mezclan 22.40 g de duloxetina HCl, 49.10 g de cloruro de sodio, y 60.00 g de celulosa microcristalina. La mezcla es humedecida con una solución de 20.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietilenglicol 400 y 7.00 g de Povidona K-30. La mezcla se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa, luego se tamiza y mezcla con 1.50 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agregan 2.00 g de estearato de magnesio. La mezcla final se comprime utilizando punzones bicóncavos de 6.00 mm de diámetro para obtener una capa interior (núcleo interior) del núcleo. Una segunda granulación se prepara mezclando 1.00 g de alprazolam, 90.00 g de celulosa microcristalina, 1.00 g de óxido férrico rojo, 20.00 g de cloruro de sodio, 30.00 g de Polyox 205, y 2.00 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208. La mezcla es humedecida con una solución de 30.00 g de agua purificada, 1.00 g de polietilenglicol 400 y 8.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, es tamizada y mezclada con 1.00 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 2.00 g de estearato de magnesio para formar una segunda composición. La segunda composición se comprime alrededor de la primera composición utilizando una comprimidora de tabletas con punzones bicóncavos de 9.00 mm de diámetro para obtener núcleos bicapa no recubiertos.
La composición de la membrana semipermeable se prepara agregando 14.25 g de acetato de celulosa y 0.75 g de polietilenglicol 400 a una mezcla de acetona-metanol 70:30 v/v (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas bicapa no recubiertas en una paila perforada para obtener núcleos recubiertos por una peUcula. Un orificio de 0.50-mm se perfora a través del recubrimiento de lo núcleos recubiertos por una peUcula para obtener núcleos recubiertos perforados
Un recubrimiento entérico se prepara acetoftalato de celulosa, triacetina, polysorbato 80 y dióxido de titanio en agua purificada. Esta mezcla poUmérica se rocía sobre los núcleos recubiertos perforados en una paila perforada para obtener las tabletas de dispositivo osmótico.
EJEMPLO 7
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico con un núcleo bicapa de liberación dual que contienen atorvastatín calcico (20 mg) y pioglitazona HCl (30 mg). El atorvastatín y la pioglitazona se encuentran en capas concéntricas separadas en el núcleo del dispositivo osmótico, donde una capa interna (núcleo interno) comprende atorvastatín HCl y una capa que lo rodea y está en íntimo contacto con la capa interna comprende piogUtazona HCl. Un pasaje está en comunicación con la composición de pioglitazona. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000058_0001
Las tabletas que contienen atorvastatín calcico (20 mg) y pioglitazona HCl (30 mg) se preparan de la siguiente manera. Se mezclan 21.69 g de atorvastatín calcico, 10.00 g de cloruro de sodio, 1.00 g de óxido férrico rojo, 30.00 g de Polyox 205, 5.00 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 y 22.81 g de celulosa microcristalina. La mezcla es humedecida con una solución de 20.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietilenglicol 400 y 5.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, se tamiza y mezcla con 1.00 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 1.50 g de estearato de magnesio. La mezcla final se comprime utilizando punzones de 6.00 mm de diámetro para obtener el núcleo interno del núcleo.
Una segunda granulación se prepara mezclando 33.07 g de pioglitazona HCl, 126.92 g de celulosa microcristalina y 50.00 g de manitol. La mezcla es humedecida con una solución de 35.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietilengUcol 400 y 10.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, se tamiza y mezcla con 1.00 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 2.00 g de estearato de magnesio para formar una segunda composición. La segunda composición se comprime alrededor del núcleo interno utilizando una comprimidora con punzones bicóncavos de 10.00 mm. La segunda composición rodea la capa interna del núcleo para formar núcleos bicapa no recubiertos.
La composición de la membrana semipermeable se prepara agregando 23.75 g de acetato de celulosa y 1.25 g de poUetilengUcol 400 a una mezcla de acetona-metanol 70:30 v/v (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas bicapa no recubiertas en una paila perforada para obtener núcleos recubiertos por una peUcula. Un orificio de 0.50-mm se perfora a través del recubrimiento de los núcleos recubiertos por una peHcula para obtener núcleos osmóticos perforados.
El color del recubrimiento se prepara mezclando 10.00 g de Opadry en agua purificada. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos osmóticos perforados en una paüa perforada para obtener las tabletas de dispositivo osmótico.
EXAMPLE 8
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico que contienen nisoldipina (30 mg) y captopril (50 mg). La nisoldipina y el captoprU se encuentran en capas apUadas adyacentes en el núcleo del dispositivo osmótico, donde las capas están en contacto íntimo una con la otra. Un pasaje está en comunicación con la composición de captoprü. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Las tabletas de un lote a gran escala de nisoldipina (30 mg) y captopril (50 mg) se preparan mezclando 50.00 g de captopril, 40.00 g de manitol y 19.00 g de celulosa microcristalina. La mezcla es humedecida con una solución de 25.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietilengUcol 400 y 8.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas; luego, se tamiza y mezcla con 1.50 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 2.50 g de estearato de magnesio para obtener la primera composición.
Una segunda granulación se prepara mezclando 30.00 g de nisoldipina, 21.50 g de celulosa microcristalina y 1.00 g de óxido férrico rojo, 40.00 g de cloruro de sodio, 20.00 g de Polyox 205 y 3.00 g de hidroxipropilmetilcelulosa. La mezcla es humedecida con una solución de 20.00 g de agua purificada, 2.00 g de polietüenglicol 400 y 6.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, se tamiza y mezcla con 1.00 g de dióxido de silicio coloidal previamente tamizado en una malla de 60. Se mezcla hasta obtener homogeneidad y se agrega 2.50 g de estearato de magnesio
Las composiciones de nisoldipina y captopril se convierten en una tableta bicapa como sigue: primero, los 123.00 mg de la composición de captopril se incorporan a un set de punzones y es apisonada. Luego se agregan los 125.00 mg de la composición de nisoldipina y ambas capas se comprimen con punzones de 8.00 mm de diámetro para obtener núcleos bicapa no recubiertos.
La composición de la membrana semipermeable se prepara agregando 23.75 g de acetato de celulosa y 1.25 g de polietilenglicol 400 a una mezcla de acetona-metanol 70:30 v/v (volumen/volumen). Esta mezcla poümérica se rocía sobre las tabletas bicapa no recubiertas en una paila perforada para obtener núcleos recubiertos por una película. Un orificio de 0.50-mm se perfora a través del recubrimiento de la cara de captopril de los núcleos recubiertos por una película para obtener núcleos osmóticos perforados.
El color del recubrimiento se prepara mezclando 10.00 g de Opadry en agua purificada. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos osmóticos perforados en una paüa perforada para obtener las tabletas de dispositivo osmótico.
EJEMPLO 9
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico que contienen clorpromazina HCl (200 mg) y levetiracetam (500 mg). La clorpromazina y el levetiracetam se encuentran en capas apiladas adyacente en el núcleo del dispositivo osmótico, donde las capas están en contacto íntimo una con la otra. Un primer pasaje está en comunicación con la composición de clorpromazina y un segundo pasaje está en comunicación con la composición de levetiracetam. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000061_0001
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Las tabletas que contienen clorpromazina HCl (200 mg) y levetiracetam (500 mg) se preparan de la siguiente manera. Se mezclan por 10 minutos 200.00 g de clorpromazina HCl, 30.00 g de manitol, y 35.00 g de celulosa microcristalina. La mezcla es humedecida con una solución de 40.00 g de etanol, 0.50 g de polietilenglicol 400 y 10.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas; luego, se tamiza y mezcla con 1.50 g de dióxido de silicio coloidal previamente tamizado a través de una maUa de 60 y 3.00 g de estearato de magnesio previamente tamizado a través de una malla de 60 para formar una primera composición.
Una segunda granulación se prepara mezclando 500.00 g de levetiracetam, 95.50 g de dextrosa, 1.50 g de óxido férrico rojo, y 1.00 g de dióxido de silicio coloidal durante 10 minutos. La mezcla es humedecida con una solución de 50.00 g de etanol, 2.00 g de polietilenglicol 400 y 15.00 g de Povidona K-30. La mezcla humedecida se granula y seca a 40-50°C durante 4 horas en una estufa; luego, es tamizada y mezclada con 1.00 g de dióxido de süicio coloidal previamente tamizado en una malla de 60 y 4.00 g de estearato de magnesio previamente tamizado en una malla de 60 para formar una segunda composición.
La composición de clorpromazina HCl y levetiracetam se convierte en un núcleo bicapa como se detalla a continuación: primero, los 280.00 mg de la composición de clorpromazina se agregan a un set de punzones, y se apisona. Luego, los 620.00 mg de la composición de levetiracetam se agregan y ambas capas se comprimen utilizando punzones de 14.00 mm de diámetro para obtener núcleos bicapa no recubiertos
La composición de la membrana semipermeable se prepara como sigue: 29.50 g de acetato de celulosa y 1.60 g de polietüengUcol 400 en una mezcla de acetona-metanol 70:30 v/v (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas bicapa no recubiertas en una paüa perforada para obtener núcleos recubiertos por una película. Un orificio de 0.50-mm se perfora a través del recubrimiento en cada cara activa de los núcleos recubiertos por una peUcula para obtener núcleos osmóticos perforados que tienen dos pasajes preformados opuestos
El color del recubrimiento se prepara mezclando 15.50 g de Opadry en agua purificada. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos osmóticos en una paila perforada para obtener las tabletas de dispositivo osmótico.
Aquellos con conocimientos en este arte, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que aquí se revelan y aún obtener un resultado parecido o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las composiciones y métodos descriptos y reivindicados aquí pueden ser realizados y ejecutados sin excesiva experimentación a la luz de la presente descripción.

Claims

REIVINDICACIONES
Nosotros reclamamos:
1) Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera composición que comprende un primer agente activo y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende un segundo agente activo diferente y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y dispuestas en forma apilada; y b) una membrana que envuelve el núcleo y que posee al menos un pasaje preformado para permitir una Uberación controlada de la primera y la segunda droga desde el núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición.
2) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la membrana es semipermeable. 3) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1 caracterizado porque además comprende al menos a un recubrimiento externo exterior a la membrana. 4) El dispositivo osmótico de la reivindicación 3, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado en cada realización entre soluble o erosionable en agua. 5) El dispositivo osmótico de la reivindicación 3, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado en cada caso entre inerte y con droga. 6) El dispositivo osmótico de la reivindicación 3, caracterizado porque el recubrimiento externo es independientemente seleccionado en cada realización entre microporoso, permeable, semipermeable o impermeable. 7) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1 caracterizado porque además comprende al menos un recubrimiento interno interpuesto entre el núcleo y la membrana. 8) El dispositivo osmótico de la reivindicación 7, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado en cada caso entre soluble o erosionable en agua. 9) El dispositivo osmótico de la reivindicación 7, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre inerte y con droga. 10) El dispositivo osmótico de la reivindicación 7, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre microporosa, permeable, semipermeable o impermeable.
11)E1 dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la primera y la segunda droga son Uberadas secuencialmente o de manera superpuesta cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso.
12)E1 dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un recubrimiento externo que rodea a la membrana semipermeable, donde el primer pasaje fue formado después de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana semipermeable y donde el segundo pasaje fue formado antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana semipermeable, de manera tal que el segundo pasaje está obturado por el recubrimiento extemo y la liberación de la segunda droga comienza después de la liberación de la primera droga.
13) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un recubrimiento extemo que rodea la membrana semipermeable, donde el primer y el segundo pasaje fueron formados antes de la apUcación del recubrimiento extemo a la membrana semipermeable; el primer y el segundo pasaje están obturados por el recubrimiento extemo; y la Uberación de la primera y segunda droga es retardada por un período de tiempo después de la exposición a un ambiente acuoso. 14) El dispositivo osmótico de la reivindicación 2, caracterizado porque la liberación de la primera y la segunda droga se produce de manera secuencial o superpuesta cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso.
15) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la membrana tiene al menos dos pasajes preformados, al menos uno de los pasajes está en comunicación con la primera composición y al menos un pasaje está en comunicación con la segunda composición.
16) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7, 11 o 14, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de Uberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de cero orden, y/o retardado.
17) Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende una segunda droga, seleccionada del grupo consistente en darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico; y b) una membrana semipermeable que envuelve el núcleo y que posee al menos dos pasajes para permitir la liberación controlada de oxibutinina y la segunda droga desde el núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos uno de los pasajes está en comunicación con la primera composición.
18) El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, caracterizado porque la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y están dispuestas en forma apilada.
19) El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, caracterizado porque, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la oxibutinina es Uberada aproximadamente como sigue:
Figure imgf000066_0001
20) El dispositivo osmótico de la reivindicación 19, caracterizado porque el dispositivo osmótico provee niveles plasmáticos de oxibutinina en un rango aproximado de 1-12 ng por mi de plasma.
21) El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, caracterizado porque la segunda droga es darifenacina y es liberada aproximadamente como sigue, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
22) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizado porque la segunda droga es darifenacina y es liberada aproximadamente como sigue cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
Figure imgf000067_0002
23) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizado porque la segunda droga es tolterodina y es Uberada aproximadamente como sigue cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
1)
Figure imgf000067_0003
24) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 18 o 18, caracterizado porque la liberación de la oxibutinina y/o de la segunda droga es retardada. 25) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar un dispositivo osmótico de acuerdo con las reivindicaciones 17-19 o 21.
26) El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, caracterizado porque la membrana tiene al menos dos pasajes preformados, al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un pasaje está en comunicación con la segunda composición.
27) Un dispositivo osmótico de liberación controlada caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera capa con agente activo y una segunda capa con agente activo; y b) una membrana que rodea el núcleo, donde la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación con al menos una entre la primera y la segunda capa con agente activo; por lo cual el dispositivo osmótico provee una Uberación controlada del primer agente activo a través de al menos uno de los pasajes preformados de acuerdo con un primer perfil de Uberación y la segunda capa provee una liberación controlada del segundo agente activo a través de al menos un pasaje preformado de acuerdo con un segundo perfil de liberación.
28) El dispositivo osmótico de la reivindicación 27, caracterizado porque las capas están dispuestas en forma apilada y en contacto una con la otra.
29) El dispositivo osmótico de la reivindicación 27, caracterizado porque la segunda capa con agente activo rodea la primera capa con agente activo.
30) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque el dispositivo osmótico comprende al menos un primer pasaje preformado en comunicación con la primera capa con agente activo y al menos un segundo pasaje preformado en comunicación con la segunda capa con agente activo. 31) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación con ambas la primera y la segunda capa con agente activo. 32) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y donde al menos uno de los dos pasajes preformados está obturado con material soluble o erosionable en agua. 33) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y donde ambos están obturados con material soluble o erosionable en agua, donde el material que obtura al primer pasaje es el mismo material que obtura al segundo pasaje. 34) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y donde ambos están obturados con material soluble o erosionable en agua, donde el material que obtura al primer pasaje es diferente del material que obtura el segundo pasaje.
35) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29 caracterizado porque además comprende al menos un recubrimiento extemo exterior a la membrana.
36) El dispositivo osmótico de la reivindicación 35, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado entre soluble o erosionable en agua.
37) El dispositivo osmótico de la reivindicación 35, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado entre inerte y con droga. 38) El dispositivo osmótico de la reivindicación 35, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado entre microporoso, permeable, semipermeable e impermeable.
39)E1 dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque además comprende al menos un recubrimiento interno interpuesto entre el núcleo y la membrana.
40) El dispositivo osmótico de la reivindicación 39, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre soluble y erosionable en agua.
41) El dispositivo osmótico de la reivindicación 39, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre inerte y con droga. 42) El dispositivo osmótico de la reivindicación 39, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre microporoso, permeable, semipermeable e impermeable.
43) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque la primera y la segunda droga son liberadas secuencialmente o en forma superpuesta cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso.
44) El dispositivo osmótico de la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende un recubrimiento extemo que rodea la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer pasaje fue formado después de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana, y donde el segundo pasaje fue formado antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana, de manera tal que el segundo pasaje está obturado por el recubrimiento extemo, y la liberación de la segunda droga comienza después de que Uberación de la primera droga haya comenzado.
45) El dispositivo osmótico de la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende un recubrimiento extemo que rodea la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer y el segundo pasaje fueron formados antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana; y el primer y el segundo pasaje están obturados por el recubrimiento extemo.
46) El dispositivo osmótico de la reivindicación 45, caracterizado porque la liberación de la primera droga y de la segunda droga es retardada por un período de tiempo después de la exposición a un ambiente acuoso.
47) El dispositivo osmótico de cualquiera de las reivindicaciones 27, 28 o 29, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado. 48) El dispositivo osmótico de la reivindicación 30, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado.
49) El dispositivo osmótico de la reivindicación 31, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado.
50)E1 dispositivo osmótico de la reivindicación 32, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de orden seudo orden cero, de orden cero, de segundo orden o retardados. 51) El dispositivo osmótico de la reivindicación 33, caracterizado porque cada droga es independientemente Uberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de orden seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado. 52) El dispositivo osmótico de la reivindicación 34, caracterizado porque cada droga es independientemente Uberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardados.
53) El dispositivo osmótico de la reivindicación 35, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de Hberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado.
54) El dispositivo osmótico de la reivindicación 39, caracterizado porque cada droga es independientemente Uberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardados.
55)E1 dispositivo osmótico de la reivindicación 43, caracterizado porque cada droga es independientemente Uberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado.
56) El dispositivo osmótico de la reivindicación 44 o 45, caracterizado porque cada droga es independientemente überada de acuerdo con perfiles de überación a tiempo determinado, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo orden cero, de orden cero, y/o retardado. 57) El dispositivo osmótico de la reivindicación 27, caracterizado porque la membrana tiene al menos dos pasajes preformados, al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un pasaje está en comunicación la segunda composición.
58)E1 dispositivo osmótico de la reivindicación 1, 17 o 27, caracterizado porque el primero y segundo agente activo es seleccionado en cada caso del grupo que consiste en un agente antibiótico, agente antihistamínico, descongestivo, agente antiinflamatorio, agente antiparásito, agente antiviral, anestesia local, agente antifunguicida, agente amoebicida, agente tricomonocida, agente analgésico, agente antiartrítico, agente antiasmático, agente anticoagulante, agente anticonvulsivante, agente anti enfermedad de Alzheimer, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplásico, agente antipsicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, agente hipnótico, agente sedativo, agente energizador ansiolítico, agente antiparkinson, agente relajante muscular, agente antimalaria, agente hormonal, agente anticonceptivo, agente simpatomimético, agente hipoglucémico, agente antilipémico, agente oftálmico, agente electrolítico, agente diagnóstico, agente procinético, agente inhibidor de la secreción ácido gástrica, agente antiulcerante, agente antiflatulento, agente antiincontinencia, y agente cardiovascular.
59) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, 17, o 27, caracterizado porque el primer y segundo agente son seleccionados como sigue: a) El primer agente activo es un agente procinético y el segundo agente activo es un agente inhibidor de la secreción ácido gástrica; b) El primer agente activo es un descongestivo y el segundo agente activo es un antihistamínico; c) El primer agente activo es un primer agente antiincontinencia y el segundo agente activo es un segundo agente antiincontinencia diferente; d) El primer agente activo es un primer agente antihipertensivo y el segundo agente activo es un segundo agente antihipertensivo diferente; e) El primer agente activo es un agente antidepresivo y el segundo agente activo es un agente antipsicótico; f) El primer agente activo es un primer analgésico o agente antiinflamatorio y el segundo agente activo es un segundo analgésico diferente o agente antiinflamatorio; g) El primer agente activo es un agente antiviral y el segundo agente activo es un agente antihistamínico; h) El primer agente activo es un agente relajante muscular y el segundo agente activo es un agente antiinflamatorio o analgésico; i) El primer agente activo es un agente antidiabético y el segundo agente activo es un segundo agente antidiabético; j) El primer agente activo es un antidepresivo y el segundo agente activo es un agente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer's; o k) El primer agente activo es un anticonvulsivante y el segundo agente activo es un agente antipsicótico. 60) El dispositivo osmótico de la reivindicación 1 , 17, o 27, caracterizado porque el primer y segundo agente activo son seleccionados como sigue: a) el primer agente activo es pridinol y el segundo agente activo es un agente inhibidor selectivo o específico de COX-II; b) los agentes analgésicos y antiinflamatorios son seleccionados del grupo que consiste en agente antiinflamatorio no esteroide, esferoides, agente antiinflamatorio, agente agonista receptor opioide, y agente inhibidor selectivo o específico de COX-IJ; c) los agentes antihipertensivos son seleccionados del grapo que consiste en agente bloqueador del canal de calcio, agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, agente diurético y agente antagonista beta adrenérgico; d) los agente diabéticos son seleccionados de los siguientes grupos principales de drogas antidiabéticas orales disponibles: sulfonilúreas, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gUbenclamida, gUclazide, l-butiI-3-metanüilurea, carbutamida, glibonuride, gUpizida, gUburida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, gUbuzoL, glihexamida, glimida, glipinamida, fenbutamida, y tolciclamida; tiazolidinedones, glitazones, roziglitazona, pioglitazona, y troglitazona; biguanidinas, metformina; nateglinida y repaglinida; e) los agentes anti enfermedad de Alzheimer's son seleccionados del grupo que consiste en memantina, donepecilo, galantamina, rivastigmina y tacrina; f) los agentes antidepresivos son seleccionados del grupo que consiste en venlafaxina, amitriptiUna, citalopram, bupropión, clomipramina, desiprimina, nefazodona, fluoxetina, doxepina, fluvoxamina, maprotilina, imipramina, mirtazapina, nortiptiüna, paroxetina, fenalzina, tranücipromina, protiptilina, sertralina, trazadona, trimipramina, y amoxapina; g) los anticonvulsivantes son seleccionados del grupo que consiste en carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, y zonisamida; y los agentes antipsicóticos son seleccionados del grapo que consiste en clorprozamina, clozapina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, y trifluoperazina.
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