WO2003080585A1 - Novel aminobenzamide derivative - Google Patents

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WO2003080585A1
WO2003080585A1 PCT/JP2003/003656 JP0303656W WO03080585A1 WO 2003080585 A1 WO2003080585 A1 WO 2003080585A1 JP 0303656 W JP0303656 W JP 0303656W WO 03080585 A1 WO03080585 A1 WO 03080585A1
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amino
methyl
benzamide
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Teruyuki Nishimura
Tomoharu Iino
Yasufumi Nagata
Junichi Eiki
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a dalcokinase activator containing an aminobenzamide amide derivative as an active ingredient, and further relates to a novel aminobenzamide derivative or a salt thereof.
  • Dalcokinase (ATP: Dhe exose 6-phosphotran sferaze, EC 2.7.1.1.1) is one of four mammalian hexokinase types (hexokinase IV). It is. Hexokinase is the very first enzyme in the glycolytic pathway, catalyzing the glucose-to-glucose-6-phosphate reaction. Glucokinase is mainly expressed in the liver and kidney cells and plays an important role in whole body glucose metabolism by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in those cells. . The darcokinase in the liver and in the liver of the lentil have different N-terminal 15 amino acid sequences due to differences in splicing, but have the same enzymatic properties.
  • dalcokinase acts as a glucose sensor in cells and liver of the gut.
  • Recent results from dalcokinase-engineered mice have shown that dalcokinase does indeed play an important role in systemic glucose homeostasis. Mice with disrupted dalcokinase gene die shortly after birth, whereas mice overexpressing dalcokinase have low blood glucose levels. It becomes.
  • the response of S-extracted beta cells to hepatocytes depends on the increase in glucose concentration, but all correspond to the direction of lowering blood glucose. Spleen cells will secrete more insulin, and the liver will take up and store sugar as glycogen, while reducing sugar release.
  • dalcokinase acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • blood glucose control using the glycokinase sensor system may be possible in many type II diabetes patients. Since the darcokinase activator is expected to have an action to promote the secretion of insulin by pancreatic pancreatic cells and an action to enhance the uptake of glucose and suppress the release of glucose in the liver, it is considered to be useful as a therapeutic agent for patients with type I diabetes.
  • VMH Ventrom dial hypot a1 amus
  • Approximately 20% of neurons in VMH are called glucose-responsible neurons, and have long been thought to play an important role in weight control.
  • glucose is administered to the brain of rats, food intake is reduced, whereas when glucose metabolism is suppressed by intracerebral administration of a glucose analog, dalcosamine, overeating occurs.
  • glucose responsive bite is activated in response to a physiological change in glucose concentration (5-20 mM), but its activity is suppressed when glucose metabolism is suppressed by dalcosamine or the like.
  • VHM darcokinase A mechanism similar to dalcokinase, similar to the secretion of insulin by secretory basal cells, is assumed for the Vulk's concentration detection system. Therefore, substances that activate VHM darcokinase in addition to liver and kidney beta cells have no effect on blood sugar correction. In addition, it may be able to correct obesity, which is a problem in many type II diabetics.
  • compounds having a darcokinase activating action can be used as therapeutic and / or prophylactic agents for diabetes, or as diabetics such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, and arterial infarction. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for chronic complications of the present invention, and as a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity.
  • the above compound does not have an amino group in the benzamide skeleton, and is structurally different from the compound according to the present invention.
  • the use of the compound represented by the above formula (I ⁇ ) relates to a CDK inhibitor ⁇ an anticancer agent and the like.
  • the diabetes used as the use according to the present invention is described in WO00 / 26202. There is no description, nor is there any description suggesting this.
  • the compound (IV) does not have a nitrogen atom next to the carbon atom bonded to the nitrogen atom of the NH group of the carbamoyl group, and is structurally different from the present compound.
  • the use of the compound (V) relates to Factor Xa, but is different from the diabetes used in the present application.
  • WO 00/39118 which discloses the compound (IV)
  • compound (IV) is also useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, and there is no description suggesting this. Equation (V)
  • the above compound (V) has a piperazinyl group on the side of the amido group on the side of the proponyl group, and is clearly structurally different from the present invention. Further, these compounds are related to a Factor Xa inhibitor, and are clearly different from the diabetic used in the compound of the present invention in terms of use. There is no suggestion that it is useful.
  • the compound has a nitro group on the benzamide skeleton and is structurally different from the compound of the present application having an amino group.
  • the compound represented by the formula (VII) has a methoxy group in R 1 , and has a benzamide skeleton. Since it has no amino group, it is structurally different from the present compound. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes which binds to dalcokinase to increase the activity of dalcokinase, and to stimulate the satiety center by activating dalcokinase.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes which binds to dalcokinase to increase the activity of dalcokinase, and to stimulate the satiety center by activating dalcokinase.
  • the compound according to the present invention has advantages such as being superior to existing diabetic drugs, and being able to develop new medicinal properties which are not possessed by existing diabetic drugs. There is.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a novel diabetic drug having a new drug effect, having a drug effect higher than that of the existing diabetic drug by a mechanism of action different from that of the above-mentioned existing drug.
  • the compound represented by the formula (I) has a dalcokinase activating action, and have completed the present invention. That is, the present invention
  • R 1 represents one S ( ⁇ ) p-A, -S- ( ⁇ ) d-B or one-D (where p and Q are the same or different and are 0 to 2 indicates the integer
  • a is shows the C 1 one C 10 alkyl group which may a straight optionally substituted with R 1Q, B and D, their respective independently optionally substituted with R 1Q shows the R 12
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halo gen atom or R 1Q optionally substituted straight or branched C 1 -C 6 alkyl group
  • X 1 and X 2 are each independently N Or CH (however, X 1 and X 2 are not simultaneously N), and represented by the formula (II)
  • R 1Q represents a hydrocarbon group which may be substituted with R 11 or R 11
  • R 11 is a hydrogen atom, an amino group, a carbamoyl group, a carbamoylamino group, a carbamoyloxy group, a carboxyl group, a cyano group , Sulfamoyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, hydroxy group, formyl group, linear C1-C6 alkyl group, cyclic C3-C9 hydrocarbon group, aralkyl group, N-aralkylamino group, N, N Diaralkylamino group, aralkyloxy group, aralkylcarbonyl group, N-aralkyl group,
  • R 1 () of A represents a hydrocarbon group which may be substituted with R 111 or R 111
  • R 12 of B may be a phenyl group which may be substituted with R 1G.
  • R 1Q of B represents a hydrocarbon group which may be substituted with R 111 or R 111
  • R 12 of D represents R a phenyl group which may be substituted with 1Q
  • ⁇ Indicates a hydrocarbon group which may be substituted with ⁇ or 111 , and R 1Q of the heteroaryl group represented by formula (II) may be substituted with R 112 or R 112.
  • the heteroaryl group of the formula (II) is a thiazolyl group, an imidazolyl group, A ryl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrazinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridothiazolyl group or benzothiazolyl group;
  • R 1Q of A is a hydrocarbon group which may be substituted with R 113 or R 113
  • R 12 of B may be a phenyl group which may be substituted with R 1Q , Imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, ethylenedioxyphenyl, methylenedioxyphenyl or pyridothiazolyl
  • R 1Q of B Is a hydrocarbon group which may be substituted with R 113 or R 113
  • R 12 of D may be a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, an ethylenedioxyphenyl which may be substituted with R 1 Q a group or a methylenedioxy O carboxymethyl-phenylalanine group, a R 1Q is R 113, or which may be optional
  • the heteroaryl group of the formula (II) is a thiazolyl group.
  • R 1Q of A is R 113 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 113
  • R 12 of B is R 1 .
  • a phenyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, ethylenedioxyphenyl group, methylenedioxyphenyl group or pyridothiazolyl group which may be substituted with R 1Q of R is R 113 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 113
  • R 12 of D is R 1 .
  • R 1Q of R 2 is a hydrocarbon group which may be substituted with R 113 or R 113
  • R 113 is a hydrogen atom, a propyloxyl group, a trifluoromethyl Group, halogen atom, hydroxy group, linear C 1 -C 6 alkyl group, cyclic saturated C 3 -C 9 hydrocarbon group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, A C 1 -C 6 alkylthio group or a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group; and
  • R 1Q of (II) is R 114 or a hydrocarbon group which may be substituted with R 114 , and R 114 is a hydrogen atom, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an aryl group A compound which is an arylthio group, a linear C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group,
  • a glucokinase activator comprising the compound according to any of (1) to (10) as an active ingredient
  • a therapeutic or Z or preventive agent for diabetes mellitus comprising the compound according to any one of (1) to (10) as an active ingredient
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes or obesity comprising the compound according to any one of (1) to (10) as an active ingredient,
  • a therapeutic and / or Z- or prophylactic agent for obesity comprising as an active ingredient the compound according to any of (1) to (10).
  • aryl group examples include a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, and an anthryl group.
  • the “lower alkyl group” preferably means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group.
  • Cycloalkyl group means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a 7K acid group is substituted with the lower alkyl group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • the “aralkyl group” means the lower alkyl group having the aryl group, and examples thereof include a benzyl group, an 11-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group, an 11-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylmethyl group. .
  • aralkylamino group means a group in which a hydrogen atom of an amino group is mono-substituted with the aralkyl group, and examples thereof include a benzylamino group and a phenethylamino group.
  • Diaralkylamino group means a group in which hydrogen atoms of the same or different amino groups are di-substituted by the above-mentioned aralkyl group.
  • dibenzylamino group N-benzyl-2-phenylethylamino And the like.
  • aralkyl molybamoyl group refers to a group in which a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of a molybmoyl group is monosubstituted with the aralkyl group, and is preferably, for example, a benzylcarbamoyl group or a phenylethylcarbamoyl group. .
  • Alkylsulfamoyl group means a group in which the hydrogen atom of NH 2 of the alkylsulfamoyl group is mono-substituted with the alkyl group, for example, methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group. Moils and the like are preferred.
  • Dialkylsulfamoyl group means a group in which the hydrogen atom of NH 2 of the alkylsulfamoyl group is disubstituted with the same or different alkyl group, for example, a dimethylsulfamoyl group, And a moyl group and a methylethylsulfamoyl group.
  • Heteroaryl group means a 4- to 7-membered monocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen in the heteroaryl group, or A bicyclic heteroaryl group in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with a benzene ring or a pyridin ring, such as a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, and a thiadiazolyl group.
  • Examples include a zolyl group, a benzothiazolyl group, an oxazolopyridyl group, a pyridothiazolyl group, an isothiazolopyridyl group, and a benzochenyl group.
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • lower alkyl group refers to a group that is monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylcarbamoyl group, engineered carbamoyl group, propyl group, and isopropyl group.
  • methylcarbamoyl group engineered carbamoyl group, propyl group, and isopropyl group.
  • sec-butylcarbamoyl group tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • di-lower alkylcarbamoyl group refers to a disubstituted disubstituted with the same or different lower alkyl group.
  • examples of the “di-lower alkylsubstituted rubamoyl group” include dimethylcarbamoyl and And a rucarbamoyl group, an ethylmethyl carbamoyl group, a dipropyl rubamoyl group, a methyl propyl rubamoyl group, and a diisopropyl rubumbyl group.
  • lower alkylamino group means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group or a tert-amino group. And a butylamino group.
  • di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, methylpropylamino or diisopropylamino. No.
  • the “aralkylamino group” means a group in which a hydrogen atom of an amino group is mono-substituted with the aralkyl group, and examples thereof include a benzylamino group, a phenylethylamino group and a 2-phenylethylamino group.
  • Can be "Diaralkylamino group” means a group in which a hydrogen atom of an amino group is disubstituted with the aralkyl group, and examples thereof include a dibenzylamino group, a diphenylethylamino group, and a benzylphenylethylamino group.
  • the aralkyl groups may be the same or different.
  • the “aralkyloxy group” means a group in which the aralkyl group and an oxygen atom are bonded, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenylethyloxy group, and a 2-phenylethyloxy group.
  • aralkylcarbonyl group means a group in which the aralkyl group and the carbonyl group are bonded, and examples thereof include a benzylcarbonyl group and a phenylethylcarbonyl group.
  • the “aralkyl molybmoyl group” means a group in which a hydrogen atom of a molybmoyl group is mono-substituted with the aralkyl group. Examples thereof include a benzylcarbamoyl group, a phenylethylcarbamoyl group, and a 2-phenylphenylcarbamoyl group. And the like.
  • arylthio group means a group in which a hydrogen atom of a thiol group is substituted with the above aryl group, and examples thereof include a phenylthio group, a naphthylthio group, and a biphenylthio group.
  • arylamino group means a group in which a hydrogen atom of an amino group is monosubstituted with the above aryl group, and examples thereof include a phenylamino group, a naphthylamino group, and a biphenylamino group.
  • aryloxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above aryl group, and examples thereof include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, and a biphenyloxy group.
  • arylsulfonyl group means a group in which the aryl group and a sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a phenylsulfonyl group and a naphthylsulfonyl group.
  • arylsulfonyloxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above-mentioned arylsulfonyl group, and examples thereof include a phenylsulfonyloxy group and a biphenylsulfonyloxy group. .
  • Arylsulfonylamino group means that the hydrogen atom of an amino group is It means a group mono-substituted by a ruphonyl group, and examples thereof include a phenylsulfonylamino group, a naphthylsulfonylamino group, and a biphenylsulfonylamino group.
  • arylsulfamoyl group means a group in which a hydrogen atom of a sulfamoyl group is monosubstituted with an aryl group, and examples thereof include a phenylsulfamoyl group, a naphthylsulfamoyl group, and a biphenylsulfamoyl group.
  • arylcarbamoyl group means a group in which a hydrogen atom of a carbamoyl group is monosubstituted with an aryl group, and examples thereof include a phenylcarbamoyl group, a naphthylcarbamoyl group, and a biphenylcarbamoyl group. .
  • the “aroyl group” means a group in which the above aryl group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a phenylcarbonyl group and a naphthylcarbonyl group.
  • Aloxy group means a group in which the above-mentioned arylo group is bonded to an oxygen atom, and includes, for example, a phenylcarpoxy group, a naphthylcarpoxy group and the like.
  • Alkanoyl group means a group in which the above-mentioned alkyl group and carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylpropylcarbonyl group.
  • alkanoylamino group means a group in which the above-mentioned alkanoyl group is bonded to an amino group, and examples thereof include a methylcarbonylamino group, an ethylcarbonylamino group, and an isopropylpropylamino group.
  • alkylthio group means a group in which the alkyl group and a sulfur atom are bonded, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.
  • alkylsulfamoyl group means a group in which a hydrogen atom of a sulfamoyl group is mono-substituted with the above-mentioned alkyl group. Examples thereof include a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, a propylsulfamoyl group, and an isopropylsulfamoyl group. Moyl groups and the like.
  • Dialkylsulfamoyl group means a group in which a hydrogen atom of a sulfamoyl group is disubstituted with the above-mentioned alkyl group, and examples thereof include a dimethylsulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, and a methylethylsulfamoyl group. And the alkyl groups may be the same or different.
  • alkylsulfinyl group means a group in which the alkyl group and the sulfinyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • alkylsulfonylamino group means a group in which a hydrogen atom of an amino group is monosubstituted with the alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group or And an isopropylpropylsulfonylamino group.
  • Alkoxycarbonyl group means a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group is substituted with the above-mentioned alkyl group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylpropyl group.
  • “Hydrocarbon group” refers to a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or one or two, preferably one, of the carbon atoms constituting the straight-chain alkyl group. May be replaced by a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, or Z and the carbon atoms in the linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are bonded by a double bond or a triple bond. Good. The number of the double bond or triple bond is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • hydrocarbon group specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, or the following formula (VIII)
  • cyclic C 3 -C 9 hydrocarbon group means a group in which a saturated or unsaturated hydrocarbon group having 3 to 9 carbon atoms forms a ring structure among the hydrocarbon groups.
  • the cyclic C 3 -C 9 hydrocarbon group is preferably a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 9 carbon atoms.
  • the cyclic C 3 -C 9 hydrocarbon group is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. More preferably, it is a butyl group or a pentyl group.
  • R 1 represents one S (0) p—A, one S (0) q—B or one-D.
  • p and q each independently represent an integer of 0 to 2.
  • p and q are each independently preferably 0 or 2, and more preferably 0.
  • A is R 1 .
  • Examples of the “linear C 1 -C 10 alkyl group” in A include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group , A propyl group or a butyl group is preferable, and a methyl group, an ethyl group, or a propyl group is more preferable.
  • linear C 1 -C 10 alkyl group of A may be bonded to the hydrocarbon group of R 1 Q to form a 3 to 7 ring structure.
  • the ring structure of A is preferably, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl, a cycloheptyl group or the like. .
  • A is, for example, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, isopropyl, butyl, pentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Chloroheptyl group and the like.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group are preferred, and methyl group, ethyl group, propyl group and isopropyl group are preferred.
  • Groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups and the like are more preferred.
  • R 1Q represents R 11 or a linear hydrocarbon group which may be substituted with R 11 .
  • R 11 is a hydrogen atom, amino group, sorbamoyl group, rubamoylamino group, rubamoyloxy group, carboxyl group, cyano group, sulfamoyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, hydroxy group, formyl group, cyclic C 3 — C 9 Hydrocarbon group, aralkyl group, N-aralkylamino group, N, N-diaralkylamino group, aralkyloxy group, aralkylcarbonyl group, N-aralkyl group, rubylmoyl group, aryl group, perylthio group, N- ⁇ Arylamino, aryloxy, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, N-arylsulfonylamino, arylsulfamoyl, N
  • R 111 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 111 is preferable, and a hydrocarbon group optionally substituted with R 113 or R 113 is more preferable.
  • R 111 is a hydrogen atom, a linear C 1 -C 6 alkyl group, a carbamoyloxy group, a carboxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyclic saturated C 3—C 9 hydride group, aralkyl group, aryl group, arylo group, aroxy group, C 1 -C 6 alkylthio group, C 1 -C 6 alkoxy group or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, and R 113 is Hydrogen atom, straight-chain CI-C6 alkyl group, propyloxyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, hydroxy group, cyclic saturated C3-C9
  • A is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, carbamoyloxymethyl, carbamoyloxethyl, cyanomethyl, cyanoethyl, Cyanopropyl group, hydroxyethyl group, propyloxylmethyl group, propyloxylethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 3-bromopropyl group, 2-chloroethyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclopentylmethyl Group, cyclopropylethyl group, phenethyl group, benzyl group, trifluoromethyl group, phenacyl group, ethylthiomethyl group, naphthoylmethyl group, methylthioethyl group, propylthiomethyl group, isopropylthioethyl group
  • R 1 B represents an optionally R 1 2 optionally substituted with R 1 D.
  • R 12 of B is phenyl, naphthyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chenyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl Group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, pyraryl group, furyl group, furazanyl group, imidazolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, morpholino group, isoquinolyl group, insoindolyl group, indolyl group , Ethylenedioxyphenyl, quinolyl, pyridothiazolyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinol
  • R 1 2 of B R 1 .
  • a midazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzotriazolyl group or a pyridothiazolyl group is preferable, and a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group which may be substituted by R 1Q are preferred.
  • R 1Q of B is preferably R 111 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 111 , and more preferably R 113 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 113 .
  • R 111 and R 113 have the same meaning as R 111 or R 113 in A described above.
  • B is, for example, phenyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-thiadiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 2 —Pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5 monopyrimidinyl group, 4 _isothiazolyl group, 2-oxazolyl group, 4 _oxazolyl group, 5-year-old xazolyl group, 2-phenyl, 3-phenyl group, 2-phenyl group , 3_furyl, triazole-3-yl, 5-tetrazolyl, 5- (1-methyl) tetrazolyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxy Enyl, 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, 5-benzotriazolyl, 5-
  • R 1G and R 12 are as defined above.
  • R 12 of D is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, an ethylenedioxyphenyl group or a methylenedioxyphenyl group, and may be substituted with R 1Q phenyl, pyridyl, methylenedioxyf An enyl group or an ethylenedioxyphenyl group is more preferred.
  • R 1 Q of D is preferably R 111 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 111 , and more preferably R 113 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 113. No. Here, R 111 or R 113 has the same meaning as described above.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted by R 1D .
  • R 1Q of R 2 is preferably R 111 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 111 , and more preferably R 113 or a hydrocarbon group optionally substituted with R 113 .
  • R 111 and R 113 are as defined above.
  • D more specifically, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3,4-ethylenedioxyf Enyl group, 2,3-ethylenedioxyphenyl group, 2,3-methylenedioxyphenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 4-tolyl group, 3-carbamoylphenyl , 4-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 2-cyanophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluoro Phenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl group, 2-methoxy-4-monofluorophenyl group, 2 —Methoxyphenyl Group
  • Examples of the monocyclic or bicyclic heteroaryl group of the above formula (II) include 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 2-imidazolyl, 3-isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazol — 3-yl group, 1,2,4-thiadiazol-5-yl group, 1,3,4-thiadiazolyl 2-yl group, 2-triazolyl group, 2-oxazolyl group, 3_isoxazolyl group , A virazinyl group, a 2-pyridyl group, a 2-pyrimidinyl group, a 3-pyrido- [3,2-d] [1,3] thiazolyl-2-yl group or a 2-benzothiazolyl group.
  • R 112 is, for example, a hydrogen atom, a sulfamoyl group, a sulfoxyl group, a sulfamoyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an aralkyl group, an aryl group, an arylthio group, or an arylsulfonyl group.
  • R 114 examples thereof include a hydrogen atom, a propyloxyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an aryl group, an arylthio group, a linear C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkylthio group, 1-06 alkoxy group or C 1 -C 6 alkoxyl propyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with R 1Q .
  • 2 1 ⁇ 1 () may be substituted with R 111 or R 111
  • a hydrocarbon group is preferable, and a hydrocarbon group which may be substituted by R 113 or R 113 is more preferable.
  • R 111 and R 113 are as defined above.
  • R 2 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a fluorine atom, or a hydrogen atom.
  • X 1 and X 2 of the group represented by are CH
  • X 1 is preferably a nitrogen atom
  • X 2 is preferably CH
  • more preferably X 1 and X 2 are both CH. It is good.
  • R 1 represents —S— (O) p_A, one S (0) q—B or —O—D.
  • one S (O) p—B or one O—D is preferable.
  • R 2 is C ⁇ —i which may be substituted by a hydrogen atom, a halogen atom or R 1Q .
  • a hydrogen atom or a halogen atom is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • alkyl group a C 1 -C 6 alkyl group is preferable.
  • the halogen atom for R 2 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the benzamide derivative represented by the formula (I) includes, for example, 2-amino-4 monofluoro-5- (1-methyl-1H-imidazole-2--2- ⁇ "ruthulfanyl-N-thiazole-2-ii" B) benzamide, 2-amino-4-fluoro mouth—5— (1-methyl_1H—imidazole-2-ylusulfanyl) —N— (4-methyl-1-thiazo-1-lu-2-yl) benzamide, 2-amino-5 — (1-Methyl-1H-imidazo-1-yl-2-ylsulfanyl) —N— (4-hydridoxymethyl-thiazol-2-yl) benzamide, 2 _amino-5 _ (1H-imidazo-1-ru-2-ylsulfanyl) ) One N— (4,18 hydroxymethyl methyl) Benzoyl 2-benzyl) benzamide, 2-amino-5-methylsulfanyl
  • the benzamide derivative according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include an acid addition salt and a base addition salt.
  • the acid addition salts include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, and charcoal.
  • Inorganic acid salts such as acid salts; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and sulfonic acid salts; aryl sulfones such as benzenesulfonate and P-toluenesulfonate Acid salt; fumarate, succinate, ku Organic acid salts such as citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as guanidine, triethylamine, dicyclohexylamine and the like.
  • the compound of the present invention may exist as a solvate, preferably a hydrate of the free compound or a salt thereof.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compound of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a dalcokinase activating action, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes and also as a preventive agent for complications of diabetes.
  • the complication of diabetes is a disease that is caused by the onset of diabetes. Examples of the complication of diabetes include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, and diabetes. Arteriosclerosis and the like.
  • the compound according to the present invention can be used for any of insulin-dependent diabetes (IDDM, insulindep-endendetabetes me llitus) and insulin-dependent diabetes (NIDDM, non-insulin-dependent endtdiabetes me 11 itus). It is also applicable to diabetes.
  • IDDM insulin-dependent diabetes
  • NIDDM insulin-dependent diabetes
  • Insulin-dependent diabetes mellitus is caused by obesity-induced insulin resistance due to the predisposition to hereditary hypoinsulin secretion and skeletal muscle insulin resistance. It is considered to be mainly adult-onset. It has been proposed that insulin-dependent diabetes be classified into type I and type II according to its predisposition.
  • the compound according to the present invention is useful not only for type I insulin-dependent diabetes mellitus, but also for type II diabetes, which was impossible to achieve a sufficient decrease in blood sugar level with conventional diabetic drugs. it is conceivable that.
  • type II diabetes the degree of hyperglycemia after eating is remarkably longer than that in healthy subjects, but the compound according to the present invention is also useful for type II diabetes.
  • the compound (I) of the present invention can be easily produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention is produced not only by synthesis in a normal liquid phase but also by synthesis using a solid phase such as a combinatorial synthesis method or a parallel synthesis method, which has been remarkably developed in recent years. be able to.
  • it can be produced, for example, by the following method.
  • Step 1 a carboxylic acid compound (1) or a reactive derivative thereof and R 1 represented by the above formula (II) are used. And reacting it with an amino compound having a monocyclic or bicyclic heteroaryl group which may be substituted with a compound or a salt thereof to produce a compound (3).
  • This reaction was performed according to methods described in the literature (eg, Basics and Experiments on Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis) (Comprehensive Organic Synthesis), Volume 6, Peramon Press, 1991, etc.), a method based on it, or a combination of these methods with a conventional method to form an ordinary amide.
  • the reaction may be performed, that is, using a condensing agent well known to those skilled in the art, or using an ester activation method, a mixed acid anhydride method, an acid chloride method, a carbodiimide method, etc., which can be used by those skilled in the art. Can be performed.
  • amide-forming reagents include, for example, thionyl chloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N'-capillonyldiimidazole, diphenylphosphoryl chloride, diphenyl Nilphosphoryl azide, N, N'-disuccinimidyl oleponate, N, N'-disuccinimidyl oxalate, 1-ethyl-3
  • Examples of the base used include, for example, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidin, N-methylbiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8 —Diazabic mouth [5.4.0] pendant force— Tertiary aliphatic amines such as 7-ene (DBU), 1,5-azabicyclo [4.3.0] nona—5-ene (DBN)
  • aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline; among them, for example, tertiary aliphatic amines and the like are preferable; particularly, for example, triethylamine or N, N-diiso Propylethylamine and the like are preferred.
  • condensation aid used examples include N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norpolene-2,3-dicarboximide or 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo- Examples thereof include 1,2,3-benzotriazole and the like, among which N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of the amino compound (2) to be used varies depending on the type of the compound to be used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 0.02 to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (1) or its reactive derivative. To 50 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents.
  • the reactive derivative include an active ester derivative, an active amide derivative and the like which are usually used in the field of organic chemistry.
  • the amount of the amide forming reagent to be used varies depending on the compound to be used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (1) or a reactive derivative thereof. 1 to 5 equivalents.
  • the amount of the condensing aid used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (1) or a reactive derivative thereof. 1 to 5 equivalents.
  • the amount of the base used varies depending on the compound used, the kind of the solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is, for example, an inert organic solvent, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetate nitrile or N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is one 1 0 0 D C to solvent boiling point, preferably from 0 to 3 0 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 96 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the base, the amide-forming reagent, and the condensation auxiliary used in Step 1 can be used alone or in combination of one or more.
  • the protecting group can be removed as appropriate.
  • the removal of the auxiliary group can be performed by the method described in the literature (Protective glue). Press in Organic Synthesis (Author), TW Green, Second Edition, John Wiley & Sons, 1991, etc. It can be performed by combining with a conventional method.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like for example, concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • the next step can be performed.
  • Step 2 This step is a method for producing a compound (5) by reacting the amide compound (3) obtained in the above step 1 with the compound (4).
  • a base may be added to the reaction system as needed.
  • a phenol derivative or a thiol derivative is preferable.
  • the phenol derivative or thiol derivative include phenol, thiophenol, thioimidazole, thiotriazole and the like.
  • the amount of the compound (4) to be used varies depending on the compound to be used, the kind of the solvent and other reaction conditions, but it is usually 2 to 50 equivalents, preferably 2 to 1 equivalent of the amino derivative (3). To 5 equivalents.
  • Examples of the base used include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholin, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N_dimethylaniline, Tertiary aliphatic amines such as 8-diazabicyclo [5.4.0] 7-ene (DBU) and 1,5-azabicyclo [4.3.0] nonane 5-DBN (DBN)
  • An aromatic amine such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline; an alkali metal such as potassium metal, sodium or lithium; an alkali metal such as sodium hydride or potassium hydride Metal hydrides; alkali metal alkylates, such as butyllithium; potassium-tert-butylate, sodium ethylate or sodium Alkali metal alkoxides such as thiolate; alkali metal hydroxides such as potassium hydro
  • tertiary aliphatic amines alkali metal hydrogen Or alkali metal carbonates, especially triethylamine, N, N-diisopropane Preferred are pyrethylamine, sodium hydride or carbonated lime.
  • the amount of the base used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 0 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per equivalent of the amide compound (3). It is. One or more of these bases can be used as necessary.
  • the inert organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • Specific examples include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, and N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, benzene, xylene, water, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Step 3 is a method for producing the compound (I-11) according to the present invention by reducing the compound (5).
  • a method well known to those skilled in the art is used for the reduction reaction used in this step.
  • Specific examples of the reduction reaction used in this step include (1) a catalytic reduction method using hydrogen, formic acid, ammonium formate, hydrazine hydrate and a palladium, platinum, nickel catalyst, and (2) hydrochloric acid, ammonium chloride. And (3) a reduction method using methanol and tin chloride.
  • the amount of the reducing agent used in the above reduction reaction varies depending on the type of the compound and the solvent to be used and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 20 equivalents per 1 equivalent of the compound (5). It is.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as the reaction is not hindered, but, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, etc., for example, ethers such as ethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, etc. Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; amides such as methanol, ethanol and propanol. It is possible to use alcohols, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ⁇ , or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers such as ethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetra
  • reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, the reaction temperature is about 10 to 10 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 5 hours. Perform the reaction.
  • the compound (1-1) according to the present invention is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • the next step can be performed without isolation and purification.
  • the compound in each of the above steps may have a protecting group on each substituent.
  • the protecting group can be appropriately removed in each step by a known method, a method analogous thereto, or a method combining these with a conventional method.
  • an appropriate removal reaction can be performed depending on the compound, the type of reaction, and other reaction conditions.However, when each protecting group is removed individually, it is considered that each protecting group is removed at the same time. A person skilled in the art can select as appropriate.
  • Examples of the protecting group include a protecting group for a hydroxy group, a protecting group for an amino group, a protecting group for a carbonyl group, a protecting group for an aldehyde, and a protecting group for a keto group.
  • the order of removing the protecting groups is not particularly limited.
  • Examples of the hydroxy-protecting group include lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group, and lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group.
  • Examples thereof include an aralkyl group such as a benzyl group and a p-methoxybenzyl group, for example, an acyl group such as a formyl group and an acetyl group, and among these, a tert-butyldimethylsilyl group and an acetyl group are particularly preferable.
  • an aralkyl group such as a benzyl group and a p-methoxybenzyl group
  • an acyl group such as a formyl group and an acetyl group
  • a tert-butyldimethylsilyl group and an acetyl group are particularly preferable.
  • Examples of the protecting group for an amino group include aralkyl groups such as benzyl group and p-nitrobenzyl group; for example, formyl group and acetyl group; and lower alkoxy groups such as ethoxycarbonyl group and tert-butoxycarponyl group.
  • Examples thereof include alkoxycarbonyl groups, for example, benzyloxycarbonyl groups, and aralkyloxycarponyl groups such as p-nitro-2-benzyloxycarbonyl group, among which nitrobenzyl group and tert-butoxy group are particularly preferred.
  • a carbonyl group, a benzyloxycarbonyl group and the like are preferable.
  • Examples of the protective group for the carbonyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and tert-butyl group, and aralkyl groups such as benzyl group and p-methoxybenzyl group. Particularly, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group and the like are preferable.
  • Examples of the protecting group for the keto group include a dimethylketal group, a 1,3-dioxolane group, a 1,3-dioxolane group, a 1,3-dithiane group, and a 1,3-dithiolane group. Evenyl and 1,3-dioxolane groups are more preferred.
  • Examples of the protecting group for the aldehyde group include a dimethyl acetal group, a 1,3-dioxolane group, a 1,3-dioxolane group, a 1,3-dithiane group, and a 1,3-dithiolane group. Among them, a dimethyl acetal group and a 1,3-dioxolane group are more preferred.
  • a protecting group may be introduced into a functional group in order to efficiently promote the reaction.
  • the introduction of these protecting groups can be appropriately selected by those skilled in the art, and the removal of the protecting groups can be performed by a method such as the above-described Protective Group in Organic Synthesis, a method analogous thereto, or a combination of these methods and a conventional method. It can be done by doing.
  • the order of removal of the protecting groups can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, reprecipitation, solvent extraction, chromatography, or the like. It can be applied to the next step without performing.
  • the compound (1-1) according to the present invention can also be produced by the following steps.
  • Protective Groups scan Inorganic method such synthesis of the described, by combine the methods equivalent thereto, or a thereof with an ordinary method, those skilled in the art to appropriately select the protecting group Can do this.
  • the compounds (6) and (5 ′) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, reprecipitation, solvent extraction, or the like, or isolation and purification. It can be applied to the next step without performing.
  • the compound (I-11) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, reprecipitation, and solvent extraction.
  • the removal of the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the compound, but the removal of the protective group in organic synthesis (Protective Group Organic Synthesis) described above. sis), 2nd edition by TW Green, John Wiley & Sons, 1991, etc.) Can be performed by combining the above. For example, it can be carried out by solubilization using an acid or a base, chemical reduction using a metal hydride complex, or catalytic reduction using a palladium carbon catalyst, Raney Nigel or the like.
  • the benzamide compounds provided by the present invention can exist as pharmaceutically acceptable salts. Such salts are described in formula (I) and "Embodiments of the Invention".
  • the compound can be produced by a conventional method using the compound represented by the formula (I-11). Specifically, when the compounds (I) and (I-11) have a basic group derived from, for example, an amino group or a pyridyl group in the molecule, the compound is converted to an acid. Can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt.
  • the acid addition salts include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, and charcoal.
  • Inorganic acid salts such as acid salts; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; aryl sulfones such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Acid salts; organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate. Acid addition salts can be mentioned.
  • the treatment of the compound with a base is also applicable. It can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • the base addition salt include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrates or solvates of the free compounds or salts thereof.
  • the excellent darcokinase activating action of the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be measured by a method described in the literature (for example, Diabetes) Vol. 45, pp. 1671-1677, 1996, etc.) or a method analogous thereto.
  • Dalcokinase activity is not measured directly by glucose-6-phosphate. Instead, liposome enzyme glucose-16-phosphate dehydrogenase converts phosphodalconolactone from dalcose-6-phosphate. During production, the extent of darcokinase activity is determined by measuring the amount of Thio-NADH produced.
  • Rec omb in an t human liver GK used in this Atsushi was expressed as FLAG fusi on 1 "0S 6111 in £ .co 1i and purified by ANT I FLAG M2 AFF INI TY GEL (Sigma)
  • the assay was performed using a flat-bottomed 96-we11 plate at 30 ° C.
  • DMS DM solution or DMS 1 was added as a control.
  • dispensing xture FLAG-GK :, 20 U / m
  • the increase in absorbance at 405 nm was measured every 30 seconds for 10 minutes, and the compound was evaluated using the increase in the first 5 minutes.
  • FLAG-GK was added so that the absorbance increase after 5 minutes in the presence of 1% DMS0 was between 0.05 and 0.1.
  • AC200 was used as a number indicating the GK activity of the compound.
  • the definition of AC200 indicates the compound concentration required to increase the OD value by a factor of two (200%) with the ⁇ D value in the DMSO control as 100%.
  • the compounds shown in the following Production Examples showed 200% activity at 10 M or less.
  • the fact that the compound of the present invention having the GK activating effect represented by the general formula (I) exhibits an excellent hypoglycemic effect is demonstrated, for example, by the following test method. Since the compound included in the present invention exhibited a specific hypoglycemic action, the compound of Production Example 33 included in the present invention was selected, and the hypoglycemic action was examined. Using a mouse, the effect of the administration of the compound on the blood glucose level after the addition of glucose was examined. The test method and results are shown below.
  • hypoglycemic effect of the compound according to the present invention is described in the literature (Proc. Natl. Acc. Sci. 1995. 92. 3096-3099) in addition to the method described in the above test method.
  • the method can also be carried out by a method according to the above, a method analogous thereto, or a combination of these methods with an ordinary method.
  • the compound according to the present invention is useful as a medicament for treating and / or preventing diabetes.
  • the benzamide derivative represented by the general formula (I) exhibits a hypoglycemic effect by activating dalcokinase, and thus is used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes or as a complication of diabetes.
  • it is useful as a preventive drug for diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic arteriosclerosis, diabetic ischemic heart disease and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention has a dalcokinase activating action, it can be used not only for inulin-dependent diabetes but also for inulin-non-diabetic. It is also useful for dependent diabetes.
  • novel aminobenzamide derivative represented by the formula (I) can be administered orally or parenterally.
  • the compound according to the present invention can be administered after various pharmaceutical preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • additives that are commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used as such additives, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn.
  • Dosage forms to be formulated as a mixture with these additives include solid forms such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a method usually used in the field of preparations.
  • a liquid preparation it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations may contain the compounds according to the invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight, of the total drug.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms, the type and range of the intended treatment effect, etc. of the patient.
  • 0.1 to 10 Omg / kg per adult per day is divided into 1 to several times, and for parenteral administration, 0.001 to 1 OmgZkg Is preferably administered one to several times.
  • a granule was prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and 96 parts of the granule was added with 3 parts of calcium stearate and compression-molded to prepare a tablet having a diameter of 10 mm.
  • Formulation Example 4
  • novel derivative of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a dalcokinase activating action, for example, in the treatment and prevention of diabetes or in the prevention of diabetes, for example, diabetic. It is useful for the prevention of complications of diabetes such as nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy or diabetic arteriosclerosis.

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Description

Figure imgf000003_0001
新規 ド誘導体 技 術 分 野
本発明は、 ァミノべンズアミ明ド誘導体を有効成分として含有するダルコキナー ゼ活性化剤に関するものであり、 さらに、 新規なァミノべンズアミド誘導体又は その塩に関するものである。 田
背 景 技 術
ダルコキナーゼ （GK) (ATP： D-h e xo s e 6-pho s pho t r an s f e r a z e, EC 2. 7. 1. 1) は、 哺乳類の 4種のへキソキナー ゼのうちの一つ （へキソキナーゼ I V) である。 へキソキナーゼは、 解糖系の一 番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸の反応を触媒する。 グ ルコキナーゼは、 主に肝臓と塍臓べ一夕細胞に発現が限局しており、 それらの細 胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、 体全体の糖代謝に重要な役割 を果たしている。 肝臓と滕臓べ一夕細胞のダルコキナ一ゼは、 それぞれスプライ シングの違いにより N末 15アミノ酸の配列が異なっているが、 酵素学的性質は 同一である。 ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナーゼ （1， I I , I I I ) は、 ImM以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、 ダルコ キナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。 従って、 正常血糖 (5mM) から、 食後血糖上昇 （10— 15mM) の血糖変化に呼応し た形でダルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
10年ほど前から、 ダルコキナーゼは勝臓べ一夕細胞や肝臓のグルコースセン サ一として働くという仮説が提唱された。 最近のダルコキナ一ゼ遺伝子操作マウ スの結果から、 実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を 担うことが明らかになつている。 ダルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後 まもなく死亡するが、 一方ダルコキナーゼを過剰発現させたマウスは血糖値が低 くなる。 グルコース濃度上昇によって、 S萃臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、 異な るがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。 塍臓べ一夕細胞は、 より多くの ィンスリンを分泌するようになるし、 肝臓は糖を取り込みグリコ一ゲンとして貯 蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、 肝臓および JI萃臓べ一夕細胞を介 した哺乳類のグルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 M ODY2 (.ma t u r i t y— on s e t d i ab e t e s o f t h e young) と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナ一ゼ遺 伝子の突然変異が発見され、 ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となつ ている。 一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかって おり、 このような人たちは低血糖症状を示す。
これらの事からダルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサ一として働き、 グ ルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 一方多くの I I型糖尿病患者でグ ルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。 ダルコ キナーゼ活性化物質には塍臓べ一夕細胞のィンスリン分泌促進作用と肝臓の糖取 り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬 として有用と考えられる。
近年、勝臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（V e n t r ome d i a l hy p o t h a 1 amu s, VMH) に限局して発現 していることが明らかにされた。 VMHの約 2割の神経細胞は、 グルコースレス ボンシブニューロンと呼ばれ、 従来から体重コントロールに重要な役割を果たす と考えられてきた。 ラットの脳内へグルコース投与すると摂食量低下するのに対 して、 グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制す ると過食となる。 電気生理学的実験からグルコースレスポンシブニュ一口ンは生 理的なグルコース濃度変化 （5— 20mM) に呼応して活性ィヒされるがダルコサ ミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。
V HMのダルコース濃度感知システムには勝臓べ―夕細胞のィンスリン分泌と 同様なダルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。 従って肝臓、 塍臓 ベータ細胞に加え V H Mのダルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果の みならず、 多くの I I型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能 性がある。
上記の記載から、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、 糖尿病の治療 剤及び Z又は予防剤として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動 脈硬ィヒ等の糖尿病の慢性合併症の治療及び z又は予防剤として、 更には肥満の治 療及び Z又は予防剤として有用である。
本願発明に構造的に近似する化合物としては、 式 （I I I)
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が WOO 0/26202号公報に開示されている。 しかし上記 化合物は、 ベンズアミド骨格にアミノ基を有しておらず、 本願に係る化合物とは 構造上明らかに異なる。 さらに、 上記式 （I Γ Ι) に記載の化合物の用途は、 C DK阻害剤ゃ抗ガン剤等に係るものであり、 本願発明に係る用途である糖尿病に ついて、 上記 WO00/26202号公報に記載はなく、 またそれを示唆する記 載もない。
Figure imgf000005_0002
が W〇00/39118号公報に開示されている。 上記化合物 （IV) は、 カル バモイル基の NH基の窒素原子に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有しておら ず、 本願化合物とは構造上異なる。 また、 上記化合物 （V) の用途は、 F a c t o rXaに関するものであるが、 本願に係る用途である糖尿病とは異なる。 さら に、 当該化合物 （ I V) が開示された上記文献 WO 00/39118号公報には、 化合物 （I V) が糖尿病の治療剤及び/又は予防剤としても有用であるとの記載 はなく、 これを示唆する記述もない。 また、 式 （V)
Figure imgf000006_0001
(V)
で表される化合物等が W〇 00/39118号公報に記載されている。 しかしな がら、 上記化合物 （V) は、 アミド基の力ルポニル基側にピペラジニル基を有し ており、 本願ィ匕合物とは明らかに構造上異なる。 さらに、 これらの化合物は、 F a c t o r X a阻害剤に関するものであり、 また用途の面においても本願化合 物に係る用途である糖尿病とは明らかに異なり、 該公報中にもこれらの化合物が 糖尿病に有用であるとの示唆もない。
さらに、 式 （V I)
Figure imgf000006_0002
(vl)
で表される化合物が特開昭 64— 25764号公報に開示されている。 しかしな がら、 該化合物は、 ベンズアミド骨格上にニトロ基を有しており、 アミノ基を有 する本願化合物とは構造的に異なる。
また、 下記式 （V I I)
Figure imgf000007_0001
が、 糖尿病を治療する作用を有するものとして、 WO 01/10865号公報に 開示されているが、 式 （V I I) に示される化合物は、 R1にメトキシ基を有し ていること、 ベンズアミド骨格にアミノ基を有しないことから、 本願化合物とは 構造的に異なる。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 ダルコキナーゼに結合して、 ダルコキナーゼの活性を上昇さ せる糖尿病の治療剤及び z又は予防剤を提供すること、 並びに、 ダルコキナーゼ を活性化させることにより、 満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供するこ とである。
上記記載のように本発明に係る化合物は、 既存の糖尿病薬に優る薬効を有して いること、 既存の糖尿病薬には有していなかった新たな薬効の開発が可能である こと等の利点がある。
そこで本発明者らは、 上記既存の薬剤とは異なる作用機序により、 既存の糖尿 病薬を上回る薬効を有し、 かつ、 新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく 、 鋭意研究した結果、 式 （I) で表される化合物がダルコキナーゼ活性化作用を 有することを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I) R2へ 2へ NH2
(I)
[式中、 R1は、 一 S (〇） p—A、 -S- (〇） d— B又は一〇—Dを示し （こ こにおいて、 p及び Qは同一又は異なって、 0乃至 2の整数を示し、 Aは R1Qで 置換されていてもよい直鎖の C 1一 C 10アルキル基を示し、 B及び Dは、 それ ぞれ独立して、 R1Qで置換されていてもよい R12を示し、 R2は水素原子、 ハロ ゲン原子又は R1Qで置換されていてもよい直鎖又は分岐の C 1 -C 6アルキル 基を示し、 X1及び X 2はそれぞれ独立して N又は CHを示し (ただし、 X1及び X2が同時に Nとなることはない） 、 式 （I I)
Figure imgf000008_0001
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 単環の又は双環のへ テロァリール基（該へテロアリ一ル基は R 10で置換されていてもよレ を示す（こ こにおいて、 R1Qは R11又は R11で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 11は水素原子、 アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 力ルバモイ ルォキシ基、 カルボキシル基、 シァノ基、 スルファモイル基、 トリフルォロメチ ル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 直鎖の C 1—C 6アルキル基、 環状の C 3— C 9炭化水素基、 ァラルキル基、 N—ァラルキルアミノ基、 N, N ージァラルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 ァラルキルカルポニル基、 N— ァラルキル力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリ一ルチオ基、 N—ァリールァミノ 基、 ァリールォキシ基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 N—ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリールスルファモイル基、 N—ァリ一ルカ ルバモイル基、 ァロイル基、 ァロキシ基、 C 2— C 6アルカノィル基、 N-C 2 —C 6アルカノィルァミノ基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 N_C 1—C 6アル キルスルファモイル基、 N, N—ジ—C 1一 C 6アルキルスルファモイル基、 C 1一 C 6アルキルスルフィニル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 N-C 1 一 C 6アルキルスルホニルアミノ基、 C 1一 C 6アルコキシ基、 C 1一 C 6アル コキシ力ルポニル基又は C 1一 C 6アルキルアミノ基を示し、 R 12はフエニル基、 ナフチル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テ卜 ラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピ ラゾリル基、 ピロリル基、 ピラニル基、 フリル基、 フラザニル基、 イミダゾリジ ニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジ ニル基、 モルホリノ基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 ェ チレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 キノリル基、 ピリド チアゾリル基、 ジヒドロインドリル基、 テトラヒドロキノリニル基、 テトラヒド 口イソキノリニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基又はべンゾフラエル基を示す） ] で表される 化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2) 前記 （1) において、 Aの R1()が R111又は R111で置換されていてもよ い炭化水素基を示し、 Bの R 12が R1Gで置換されていてもよいフエニル基、 イソ チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、 フリル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 ピリドチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はべンゾト リアゾリル基を示し、 かつ Bの R1Qが R 111又は R 111で置換されていてもよい 炭化水素基を示し、 Dの R12が R1Qで置換されていてもよいフエニル基、 ナフチ ル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル 基、 メチレンジォキシフエニル基又はキノリル基を示し、 かつ Dの R1Qが R111 又は R 111で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 ！^の尺^が尺^又は 111で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 式 （I I) で表されるヘテロァ リール基の R1Qが R 112又は R 112で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 かつ式 （I I) のへテロァリール基がチアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチゾ リル基、 1, 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 トリ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリドチアゾリル基又はべンゾチアゾリル基であり、 R111が 水素原子、 力ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 トリフルォロメ チル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1— C6アルキル基、 環状の飽 和 C 3— C 9炭化水素基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァリ一ルチオ基、 ァロイ ル基、 ァロキシ基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1 -C 6アルキルスルホニル基、 C 1一 C 6アルコキシ基又は C 1— C 6アル コキシカルポニル基であり、 R 112が水素原子、 力ルバモイル基、 カルボキシル 基、 スルファモイル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァラルキル基、 ァリ一ル基、 ァリ一ルチオ基、 ァリールスルホニル基、 ァロイル 基、 ァロキシ基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1 -C 6アルキルスルフィニル 基、 C 1 -C 6アルキルスルホニル基、 C 1—C 6アルコキシ基、 C 1一 C 6ァ ルコキシカルボニル基又は C 3— C 6シクロアルキルォキシ基である化合物、
(3) 前記 （1) において、 Aの R1Qが R113又は R113で置換されていてもよ い炭化水素基であり、 Bの R 12が R1Qで置換されていてもよいフエニル基、 イミ ダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル 基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル 基、 メチレンジォキシフエニル基又はピリドチアゾリル基であり、 Bの R1Qが R 113又は R 113で置換されていてもよい炭化水素基であり、 Dの R 12が R 1 Qで置 換されていてもよいフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 エチレンジォキシフ ェニル基又はメチレンジォキシフエニル基であり、 Dの R1Qが R113又は R113 で置換されていてもよい炭化水素基であり、 R 2の R 1 Qが R 113又は R 113で置換 されていてもよい炭化水素基であり、 R 113が水素原子、 力ルポキシル基、 トリ フルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1—C6アルキル基、 環状の飽和 C 3— 9炭化水素基、 C 1一 C6アルコキシ基、 C I— C6アルコキシ カルポニル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基又は C 1一 C 6アルキルスルホニル基 であり、 かつ、 式 （I I) のへテロァリール基の R1。が R 112又は R 112で置換 されていてもよい炭化水素基であり、 式 （I I) のへテロァリール基がチアゾリ ル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1, 3， 4ーチアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル 基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリドチアゾリル基又はベン ゾチアゾリル基である化合物、
(4) 前記 （1) において、 Aの R1Qが R113又は R113で置換されていてもよ い炭化水素基であり、 Bの R 12が R1。で置換されていてもよいフエニル基、 イミ ダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル 基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォ キシフエニル基又はピリドチアゾリル基であり、 Bの R1Qが R113又は R113で 置換されていてもよい炭化水素基であり、 Dの R 12が R 1。で置換されていてもよ いフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 エチレンジォキシフエ二ル基又はメチ レンジォキシフエニル基であり、 Dの R 1 °が R 113又は R 113で置換されていて もよい炭ィ匕水素基であり、 R 2の R1Qが R 113又は R 113で置換されていてもよい 炭化水素基であり、 R113が水素原子、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1—C 6アルキル基、 環状の飽和 C 3— C 9炭化水素基、 C 1—C 6アルコキシ基、 C 1 -C 6アルコキシカルボ二ル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基又は C 1 -C 6アルキルスルホニル基であり、 かつ式
(I I) の R1Qが、 R114又は R114で置換されていてもよい炭化水素基であり、 R 114が水素原子、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァリール基、 ァリールチオ基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 C 1 — C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルコキシ基又は C 1 -C 6アルコキシカル ポニル基である化合物、
(5) 前記（4) において、 式（I) 中の R1がー S (O) p— A又は一 S— (0) qL_Bである化合物、
(6) 前記 （4) において、 式 （I) 中の R1がー 0— Dである化合物、
(7) 式 （I) 中の X1及び X2が共に CHで前記 （3) 記載の化合物、
(8) 式 （I) 中の X1及び X2の一方が窒素原子である前記 （3) 記載の化合物、
(9) 式 （I) 中の X1及び X2が共に CHである前記 （4) の化合物、
(10) 式 （I) 中の X1及び X2の一方が窒素原子である前記 （4) 記載の化合 物、
(11) 前記 （1) 乃至 （10) のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグ ルコキナーゼ活性化剤、
(12) 前記 （1) 乃至 （10) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖 尿病の治療剤及び Z又は予防剤、
(13) 前記 （1) 乃至 （10) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖 尿病又は肥満の治療剤及び/又は予防剤、
(14) 前記 （1) 乃至 （10) のいずれに記載の化合物を有効成分とする肥満 の治療剤及び Z又は予防剤、 に関する。
以下に、 本明細書中において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について 更に詳細に説明する。
「ァリール基」 とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二リル基、 アント リル基等の炭素数 6乃至 14の炭化水素環ァリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」 とは、 好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有する アルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル 基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1, 1—ジメチルプロピ ル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルプチル基、 1， 2ージメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1， 3ージメチルブチル基、 2, 3一ジメチルブチ ル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルプチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—2—メチルプロピル基等が挙 げられる。 '
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 9の単環性飽和炭化水素基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 7K酸基の水素原子を前記低級アルキル基で置換し た基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r 1；—ブトキシ基、 ペンチルォキシ 基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げ られる。
「ァラルキル基」 とは、 前記ァリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1一ナフチ ルメチル基、 2—ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ァラルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記ァラルキル基でモノ 置換された基を意味し、 例えばベンジルァミノ基、 フエネチルァミノ基等が挙げ られる。
「ジァラルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なるァミノ基の水素原子が前記ァ ラルキル基でジ置換された基を意味し、 例えばジベンジルァミノ基、 N—ベンジ ルー 2—フエニルェチルァミノ基等が挙げられる。
「ァラルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基の窒素原子に結合する水 素原子が前記ァラルキル基でモノ置換された基を意味し、 例えばべンジルカルバ モイル基、 フエ二ルェチルカルバモイル基等が好ましい。
「アルキルスルファモイル基」 とは、 前記アルキルスルファモイル基の NH 2 の水素原子が前記アルキル基でモノ置換された基を意味し、 例えばメチルスルフ ァモイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル等が好まし い。
「ジアルキルスルファモイル基」 とは、 前記アルキルスルファモイル基の NH 2の水素原子が同一又は異なる前記アルキル基でジ置換された基を意味し、 例え ばジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 メチルェチルスルフ ァモイル基等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より 選ばれるヘテロ原子を当該へテロアリ一ル基内に、 1乃至 3有する 4乃至 7員の 単環を意味するか、 又は該単環のへテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジ ン環とが縮合した双環のへテロアリール基を意味し、 例えばフリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピ リミジニル基、 ピラジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズイミダゾリル基、 イミダゾピリジル基、 ベンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1， 2—べンゾィ ソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリ ジル基、 ピリドチアゾリル基、 イソチアゾロピリジル基、 ベンゾチェ二ル基等が 挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等を意味する。
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 工チルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモイル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t一プチルカルバモイル基等が挙げられ る。
「ジ低級アルキルカルパモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基 でジ置換された力ルバモイル基を意味し、 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 と しては、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチ ルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換されたァ ミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基又は t e r t 一プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基により ジ置換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が 挙げられる。
「ァラルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記ァラルキル基でモノ 置換された基を意味し、 例えばベンジルァミノ基、 フエニルェチルァミノ基又は 2—フエニルェチルァミノ基等が挙げられる。 「ジァラルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記ァラルキル基でジ 置換された基を意味し、 例えばジベンジルァミノ基、 ジフエ二ルェチルァミノ基 又はべンジルフエニルェチルアミノ基等が挙げられ、 該ァラルキル基は同一又は 異なっていてもよい。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 前記ァラルキル基と酸素原子とが結合した基を 意味し、 例えばべンジルォキシ基、 フエニルェチルォキシ基、 2—フエ二ルェチ ルォキシ基等が挙げられる。
「ァラルキルカルポニル基」 とは、 前記ァラルキル基とカルボニル基とが結合 した基を意味し、 例えばべンジルカルポニル基、 フエ二ルェチルカルポ二ル基等 が挙げられる。
「ァラルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基の水素原子が前記ァラル キル基でモノ置換された基を意味し、 例えばべンジルカルバモイル基、 フエニル ェチルカルバモイル基、 2 _フエ二ルェチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ァリールチオ基」 とは、 チオール基の水素原子を前記ァリール基で置換した 基を意味し、 例えばフエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 ビフエ二ルチオ基等が挙 げられる。
「ァリ一ルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記ァリール基でモノ置換 された基を意味し、 例えばフエニルァミノ基、 ナフチルァミノ基、 ビフエ二ルァ ミノ基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 とは、 水酸基の水素原子を前記ァリール基で置換した基 を意味し、 例えばフエニルォキシ基、 ナフチルォキシ基、 ビフエ二ルォキシ基等 が挙げられる。
「ァリールスルホニル基」 とは、 前記ァリール基とスルホニル基とが結合した 基を意味し、 例えばフエニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基等が挙げられ る。
「ァリールスルホニルォキシ基」 とは、 水酸基の水素原子を前記ァリ一ルスル ホニル基で置換した基を意味し、 例えばフエニルスルホニルォキシ基、 ビフエ二 ルスルホニルォキシ基等が挙げられる。
「ァリ一ルスルホニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記ァリ一ルス ルホニル基でモノ置換された基を意味し、 例えばフエニルスルホニルアミノ基、 ナフチルスルホニルアミノ基又はビフエニルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「ァリ一ルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の水素原子がァリール 基でモノ置換された基を意味し、 例えばフエニルスルファモイル基、 ナフチルス ルファモイル基、 ビフエニルスルファモイル基等が挙げられる。
「ァリ一ルカルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基の水素原子がァリール基で モノ置換された基を意味し、 例えばフエ二ルカルバモイル基、 ナフチルカルバモ ィル基、 ビフエ二ルカルバモイル基等が挙げられる。
「ァロイル基」 とは、 前記ァリール基とカルポニル基とが結合した基を意味し、 例えばフエ二ルカルポニル基、 ナフチルカルポニル基等が挙げられる。
「ァロキシ基」 とは、 前記ァロイル基と酸素原子とが結合した基を意味し、 例 えぱフェ二ルカルポ二ルォキシ基、 ナフチルカルポ二ルォキシ基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意 味し、 例えばメチルカルポニル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルポニル基、 ィソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「アルカノィルァミノ基」 とは、 前記アルカノィル基とアミノ基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基、 ィ ソプロピル力ルポニルァミノ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」 とは、 前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基等が 挙げられる。
「アルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の水素原子が前記アル キル基でモノ置換された基を意味し、 例えばメチルスルファモイル基、 ェチルス ルファモイル基、 プロピルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基等 が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の水素原子が前記ァ ルキル基でジ置換された基を意味し、 例えばジメチルスルファモイル基、 ジェチ ルスルファモイル基、 メチルェチルスルファモイル基等が挙げられ、 該アルキル 基は、 同一又は異なっていてもよい。 「アルキルスルフィニル基」 とは、 前記アルキル基とスルフィニル基とが結合 した基を意味し、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 イソプ 口ピルスルフィニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホニル基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホ ニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記アルキルス ルホニル基でモノ置換された基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェ チルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基又はィソプロピルスルホ ニルァミノ基等が挙げられる。
「アルコキシカルポニル基」 とは、 カルボキシル基の水素原子を前記アルキル 基で置換した基を意味し、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロピルカルボ二ル基、 ィソプロピル力ルポニル基等が挙げられる。
「炭化水素基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖のアルキル基を示すか、 又は該直 鎖のアルキル基を構成する炭素原子のうち、 1又は 2の、 好ましくは 1の炭素原 子が窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよいか、 又は Z及び 該炭素数 1乃至 6の直鎖のアルキル基中の炭素原子同士が二重結合又は三重結合 で結合されていてもよい。 該二重結合又は三重結合の数は、 1又は 2であること が好ましく、 1であることがより好ましい。
該炭化水素基としては、 具体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基若しくはブチル基又は下記式 （V I I I )
H2
Figure imgf000017_0001
で表される基であることが好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基若 しくはィソプロピル基又は下記式 （ I X) 0、 Me
Figure imgf000018_0001
(IX)
等で表される基であることがより好ましい。
「環状の C 3— C 9の炭化水素基」 とは、 前記炭化水素基のうち、 炭素数 3乃 至 9の飽和又は不飽和の炭化水素基が環構造を形成した基を意味する。
環状の C 3— C 9の炭化水素基としては、 環状の炭素数 3乃至 9の飽和炭化水 素基が好ましい。
環状の C 3—C 9の炭化水素基としては、 より具体的には、 例えばシクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等であること が好ましく、 例えばシク口プロピル基、 シク口ブチル基又はシク口ペンチル基等 であることがより好ましい。
本発明に係るァミノべンズアミド誘導体について、 更に具体的に開示するため、 前記式 （I ) において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。
R 1は、 一 S (0) p— A、 一 S (0) q— Bまたは一〇— Dを示す。
p及び qは、 それぞれ独立して 0乃至 2の整数を示す。
p及び qは、 それぞれ独立して 0又は 2であることが好ましく、 0であること がより好ましい。
Aは、 R 1。で置換されていてもよい直鎖の C 1一 C 1 0アルキル基を示す。
Aの 「直鎖の C 1 _ C 1 0アルキル基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる、 これらのうち メチル基、 ェチル基、 プロピル基又はブチル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基 又はプロピル基がより好ましい。
また Aの直鎖の C 1 - C 1 0アルキル基は、 R 1 Qの炭化水素基と結合して、 好 ましくは 3乃至 7の環構造を形成していてもよい。 該 Aの環構造としては、 例え ばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル、 シ クロへプチル基等が好ましい。 .
Aとしては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 シクロプロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基等が挙げられ、 これらのうちメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が好まし く、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基等がより好ましい。
R1Qは、 R11を示すか、或いは R 11で置換されていてもよい直鎖の炭化水素基 を示す。 R11は、 水素原子、 アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 シァノ基、 スルファモイル基、 トリフ ルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 環状の C 3— C 9 炭化水素基、 ァラルキル基、 N—ァラルキルアミノ基、 N, N—ジァラルキルァ ミノ基、 ァラルキルォキシ基、 ァラルキルカルポニル基、 N—ァラルキル力ルバ モイル基、 ァリール基、 Ύリ一ルチオ基、 N—ァリ一ルァミノ基、 ァリ一ルォキ シ基、 ァリールスルホニル基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 N—ァリールスル ホニルァミノ基、 ァリ一ルスルファモイル基、 N—ァリ一ルカルバモイル基、 ァ ロイル基、 ァロキシ基、 C 2— C 6アルカノィル基、 N— C2— C6アルカノィ ルァミノ基、 C 1 -C 6アルキルチオ基、 N— C 1一 C 6アルキルスルファモイ ル基、 N, N—ジ— C 1—C 6アルキルスルファモイル基、 C I— C 6アルキル スルフィニル基、 C 1 -C 6アルキルスルホニル基、 N-C 1—C 6アルキルス ルホニルァミノ基、 C 1—C 6アルコキシ基、 C 1 -C 6アルコキシカルポニル 基又は C 1 -C 6アルキルアミノ基を示す。
Aの R 1 Qとしては、 R 111又は R 111で置換されていてもよい炭化水素基が好 ましく、 R113又は R113で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。 こ こで、 R111は、 水素原子、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 力ルバモイルォキシ 基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基、 環状の飽和 C 3— C 9化水素基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァロイル 基、 ァロキシ基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシ基又は C 1 —C 6アルコキシカルポニル基であり、 R113は水素原子、 直鎖の C I— C 6ァ ルキル基、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ 基、 環状の飽和 C 3— C 9炭化水素基、 C I— C6アルコキシ基、 C l—C67 ルコキシカルポ二ル基を示す。 従って、 Aとしては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 力ルバモイルォキシメチル基、 カル バモイルォキシェチル基、 シァノメチル基、 シァノエチル基、 シァノプロピル基、 ヒドロキシェチル基、 力ルポキシルメチル基、 力ルポキシルェチル基、 1， 2— ジクロロェチル基、 3—ブロモプロピル基、 2—クロ口ェチル基、 シクロプロピ ルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロプロピ ルェチル基、 フエネチル基、 ベンジル基、 トリフルォロメチル基、 フエナシル基、 ェチルチオメチル基、 ナフトイルメチル基、 メチルチオェチル基、 プロピルチオ メチル基、 イソプロピルチオェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—メトキシ— 1ーメチルーェチル基、 ィソプロピルォキシェチル基、 メトキシカルポ二ルメチ ル基、 ェトキシカルポニルメチル基若しくは 2—メチルスルホニルェチル基又は 式 (X)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Me 若しくは
(式 X)
等で表される基が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 シァノメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 トリフルォロメチル基若し くは 2—メトキシェチル基又は式 （X I )
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
式 （X I )
等で表される基がより好ましい。
Bは R 1 Dで置換されていてもよい R 1 2を表す。
Bの R 1 2としては、 フエニル基、 ナフチル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾ リル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピ リミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 ピラエル基、 フリ ル基、 フラザニル基、 イミダゾリジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ピペラジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 モルホリノ基、 イソキノリル基、 ィ ソインドリル基、 インドリル基、 エチレンジォキシフエニル基、 キノリル基、 ピ リドチアゾリル基、 ジヒドロインドリル基、 テトラヒドロキノリニル基、 テトラ ヒドロイソキノリニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベン ゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラニル基又はメチレンジォキ シフエニル基が挙げられる。
Bの R 1 2としては、 R 1。で置換されていてもよい、 フエニル基、 イソチアゾリ ル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チ ェニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 フ リル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 ベンゾィ ミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基又はピリドチアゾリ ル基が好ましく、 R1Qで置換されていてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 ォ キサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエ二ル基又 はピリドチアゾリル基がより好ましい。
また、 Bの R1Qとしては R111又は R111で置換されていてもよい炭化水素基 が好ましく、 R113又は R113で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。 ここで、 R111及び R113は前記の Aの R111又は R113と同意義である。
Bとしては、 例えばフエニル基、 2—チアゾリル基、 4—チアゾリル基、 5—チ ァゾリル基、 2ーチアジアゾリル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4ーピ リジル基、 2 _イミダゾリル基、 2—ピリミジニル基、 4 _ピリミジニル基、 5 一ピリミジニル基、 4 _イソチアゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 4 _ォキサゾ リル基、 5—才キサゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2 _フリル基、 3 _フリル基、 トリァゾールー 3—ィル基、 5—テトラゾリル基、 5- (1—メ チル） テトラゾリル基、 2， 3一エチレンジォキシフエニル基、 3, 4—ェチレ ンジォキシフエニル基、 2, 3—メチレンジォキシフエニル基、 3, 4—メチレ ンジォキシフエニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 5—ベン ズトリアゾリル基、 5 _ベンゾチアゾリル基、 6一べンゾチアゾリル基、 [1, 3] チアゾロ [5, 4-b] ピリジル基、 4—メチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾールー 3—ィル基、 1—メチル— 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル基、 4, , 5—ジメチル— 4 H— [1， 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィル基、 4ーメチルー 5一トリフルォロメチル _4H— [1， 2, 4] 卜リアゾールー 3—ィル基、 5 ーメチルー [1, 2, 4] トリァゾ一ル—3ィル基、 5—テトラゾリル基、 4一 力ルバモイルォキシメチルフエニル基、 3一力ルバモイルォキシメチルフエニル 基、 4—メトキシカルポニルメチルフエニル基、 4一シァノフエニル基、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 3一力ルポキシフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエ ニル基、 2—メチルチオフエニル基、 3—メチルチオフエニル基、 4—メチルチ オフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 3—エトキシカルポニルフエニル基、 2ーメトキシカルボニルフエ二ル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 2 - (4 一力ルバモイル） チアゾリル基、 2— (4一力ルバモイルォキシ） チアゾリル基、 2— （5—シァノ） チアゾリル基、 2— （5—ヒドロキシメチル） チアゾリル基、 2— (4—力ルポキシ） チアゾリル基、 2— (4—力ルポキシ） チアゾリル基、 2 - (5—プロモ） チアゾリルー基、 2— （4ーェチルチオ） チアゾリル基、 2 一 (5—トリフルォロメチル) チアゾリル基、 2- (4ーメトキシメチル） チア ゾリル基、 2- (4ーメトキシカルポニル） チアゾリル基、 2- (4—メチルス ルホニル）チアゾリル基、 2― (5—力ルバモイル)チアジアゾリル基、 2 - (5 —力ルバモイルォキシ） チアジアゾリル基、 2— (5—シァノ) チアジアゾリル 基、 2— (5—ヒドロキシ) チアジアゾリル基、 2— ( 5 _力ルポキシ) チアジ ァゾリル基、 2— （5—プロモ） チアジアゾリル基、 2— （5—メチルチオ） チ アジアゾリル基、 2- (5—トリフルォロメチル） チアジアゾリル基、 2- (5 ーメトキシメチル) チアジアゾリル基、 2- (5—メトキシカルポニル） チアジ ァゾリル基、 2 - ( 5 _メチルスルホニル) チアジアゾリル基、 5- (3—カル ポキシ） チアジアゾリル基、 5- (3—ヒドロキシメチル） チアジアゾリル基、 5- (3—力ルバモイル） チアジアゾリル基、 5— (3—トリフルォロメチル） チアジアゾリル基、 5- (3—メチルチオ) チアジアゾリル基、 5- (3—メト キシメチル) チアジアゾリル基、 5一 (3—メトキシカルポニル） チアジアゾリ ル基、 5— （3—メチルスルホニル） チアジアゾリル基、 2- (5—力ルバモイ ルォキシ） トリァゾリル基、 2— (5—シァノ） トリァゾリル基、 2— （5—ヒ ドロキシメチル） トリァゾリル基、 2 - (5—力ルポキシ） 卜リアゾリル基、 2 一 （5—トリフルォロメチル） トリァゾリル基、 2— （5—メチルチオ） トリア ゾリル基、 2- (5_メトキシメチル) 卜リアゾリル基、 2- (5—メトキシカ ルポニル） トリァゾリル基、 2- (5—メチルスルホニル） トリァゾリル基、 2 ― (3—力ルバモイル） ピリジル基、 2— （3—力ルバモイルォキシ） ピリジル 基、 2— (4ーシァノ) ピリジル基、 2- (5—ヒドロキシ） ピリジル基、 2一 (4一カルボキシ) ピリジル基、 2一 (5 _トリフルォロメチル) ピリジル基、 2— (4—メチルチオ） ピリジル基、 2— （5—メトキシ） ピリジル基、 2— (5 —メトキシカルポニル） ピリジル基、 2 - (4ーメチルスルホニル) ピリジル基、 2 - (6 _力ルバモイル) ピリミジニル基、 2一 (5—力ルバモイルォキシ） ピ リミジニル基、 2― (5 _シァノ) ピリミジニル基、 2- (5—ヒドロキシ) ピ リミジニル基、 2一 (5—力ルポキシ) ピリミジニル基、 2- (5—トリフルォ ロメチル） ピリミジニル基、 2- (5—ェチルチオメチル) ピリミジニル基、 2 一 (5—メ卜キシ) ピリミジニル基、 2 - (5—エトキシカルポニル) ピリミジ ニル基、 2 - (5—メチルスルホニル） ピリミジニル基、 2一 (4—カルポキシ ルメチル） チアゾリル基、 2- (5—力ルバモイルォキシメチル） チアゾリル基、 2― (5—クロロメチル) チアゾリル基、 2一 (5—メトキシカルボニルメチル チアゾリル基、 3一 (5—力ルポキシメチル） - 1, 2, 4一トリァゾールー 3 ーィル基、 5一力ルバモイルォキシメチルー 1 , 2, 4-トリァゾ一ル— 3—ィ ル基、 5ーメトキシカルボ二ルメチルー 1 , 2, 4 _トリァゾール— 2—ィル基、 5—シァノメチル _ 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 2—ィル基、 5—メチルスルホ ニルメチル— 1, 2, 4—トリァゾールー 2—ィル基、 5ーメチルスルファニル メチルー 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 2—ィル基、 2 - (5—カルボキシメチル) チアジアゾリル基、 2一 (5—力ルバモイルォキシメチル) チアジアゾリル基、
2— (5—シァノメチル） チアジアゾリル基、 2- (5—メトキシカルポニルメ チル） チアジアゾリル基、 2— （5—メチルスルホニルメチル） チアジアゾリル 基又は 2— (5—メチルスルファニルメチル） チアジアゾリル基等で表される基 が好ましく、 フエニル基、 2 _チアゾリル基、 2—チアジアゾリル基、 2—ピリ ジル基、 2—ピリミジニル基、 4 _ピリミジニル基、 5—ピリミジニル基、 3— トリァゾリル基、 5—テトラゾリル基、 2， 3—メチレンジォキシフエニル基、 4—メチレンジォキシフエニル基、 [1, 3] チアゾロ [5， 4一 b] ピリジル 基、 4—メチル— 4H_ [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル基、 1一メチル — 1H—イミダゾール— 2—ィル基、 4， 5—ジメチル—4H— [1， 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィル基、 4—メチル— 5—トリフルォロメチル _ 4 H— [1， 2, 4] 卜リアゾール _ 3ィル基、 5—メチルー [1, 2， 4] トリァゾールー
3—ィル基、 4一シァノフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2- メチルチオフエニル基、 3—メチルチオフエニル基、 4ーメチルチオフエニル基、
4—メトキシフエ二ル基、 2—メトキシカルボエルフェ二ル基、 4—メトキシカ ルポニルメチルフエニル基、 4ーメチルスルホエルフェニル基、 2 - (5—ヒド 口キシメチル) 一チアゾリル基、 2- (5—トリフルォロメチル） チアゾリル基、 2- (4_メトキシメチル) チアゾリル基、 2- (5—シァノ） チアジアゾリル 基、 2- (5—クロロメチル） チアゾリル基、 2 - (5—メ卜キシカルポニル) チアゾリル基、 2 - (5—ヒドロキシ) チアジアゾリル基、 2一 (5—トリフル 才ロメチル) チアジアゾリル基、 2— (5—メ卜キシメチル) チアジアゾリル基、 2- (5—メトキシカルポニルメチル) チアジアゾリル基、 5- (3—ヒドロキ シメチル） チアジアゾリル基、 5- (3—トリフルォロメチル) チアジアゾリル 基、 5— (3—メトキシメチル) チアジアゾリル基、 5- (3—メトキシカルポ ニル）チアジアゾリル基、 2- (5—シァノメチル）チアジアゾリル基、 2- (5 —メチルスルホニルメチル） チアジアゾリル基、 2 - (5—メチルスルファニル メチル） チアジアゾリル基、 2- (5_シァノ) 卜リアゾリル基、 2- (5—ヒ ドロキシメチル） トリァゾリル基、 2- (5—トリフルォロメチル） トリァゾリ ル基、 2 - (5—メトキシメチル） トリァゾリル基、 2 - (5—メトキシカルポ ニル） 卜リアゾリル基、 2 - (5—メトキシカルポニルメチル） トリァゾリル基、 2 - (5—シァノメチル) トリァゾリル基、 2- (5—メチルスルホニルメチル） トリァゾリル基、 2- (5—メチルスルファニルメチル） トリァゾリル基、 2—
(4ーシァノ） ピリジル基、 2一 (5—ヒドロキシ) ピリジル基、 2 - (5—ト リフルォロメチル） 一ピリジル基、 2 - (5—メ卜キシ) ピリジル基、 2— (5 —メトキシカルポニル） ピリジル基、 2— (5—シァノ) ピリミジニル基、 2一
(5—ヒドロキシ) ピリミジニル基、 2— (5 -トリフルォロメチル) ピリミジ ニル基、 2— (5—メトキシ） ピリミジェル基等で表される基がより好ましい。
Dは、 R1Qで置換されていてもよい R12を示す。 R1G及び R12は、 前記定義 と同意義である。
Dの R12としては、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジレ基、 エチレンジォキシ フエニル基又はメチレンジォキシフエニル基が好ましく、 R1Qで置換されていて もよフエニル基、 ピリジル基、 メチレンジォキシフエニル基又はェチレンジォキ シフエ二ル基がより好ましい。
また、 Dの R1 Qとしては、 R111又は R111で置換されていてもよい炭化水素 基が好ましく、 R 113又は R 113で置換されていてもよい炭化水素基がより好まし い。 ここで、 R111又は R 113は前記と同意義である。
R2は水素原子、 ハロゲン原子又は R1Dで置換されていてもよい C 1一 C 6ァ ルキル基を示す。 R2の R1Qとしては、 R111又は R111で置換されていてもよい 炭化水素基が好ましく、 R 113又は R 113で置換されていてもよい炭化水素基がよ り好ましい。 R111及び R113は前記と同意義である。
従って、 Dとしては、 より具体的には、 例えばフエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 3, 4- エチレンジォキシフエニル基、 2, 3一エチレンジォキシフエニル基、 2， 3 - メチレンジォキシフエニル基、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル基、 4一トリ ル基、 3—力ルバモイルフエ二ル基、 4一力ルバモイルォキシフエニル基、 4— カルポキシフエニル基、 2—シァノフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエ二 ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—フルオロフェニル基、 2, 4ージフルオロフ ェニル基、 3 _ブロモフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4ーメチルチオ フエニル基、 2—フルオロー 4—メチルスルホニルフエニル基、 2—メ卜キシー 4一フルオロフェニル基、 2—メトキシフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシカルボニルフエニル基、 2—メチルスルホニルフエニル基、 4—フ ルオロー 2—メチルスルホニルフエニル基、 3—メチルスルホニルフエニル基、 4 _メチルスルホニルフエニル基、 2— (4一力ルバモイル) ピリジル基、 3 - (5—トリフルォロメチル） ピリジル基、 3- (6—メトキシカルポニル) ピリ ジル基、 3—力ルポキシフエニル基、 3—力ルバモイルォキシメチルフエニル基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4一シァノメチルフエニル基、 4—メチルチ オメチルフエニル基、 3—メチルスルホニルメチルフエニル基、 3—メトキシカ ルポニルメチルフエニル基、 2— (5—力ルポキシ） ピリジル基、 3— （5—シ ァノメチル） ピリジル基、 2- (5—メチルチオ) ピリジル基、 2 - (4ーメ卜 キシメチル） ピリジル基又は 3— (5—メチルスルホニル) ピリジル基等で挙げ られる基が好ましく、 例えばフエニル基、 2—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2, 3—メチレンジォキシフエニル基、 3, 4ーメチレンジォキシフエニル基、 4一 トリル基、 2 _シァノフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4—ク ロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 4 ーメチルチオフエニル基、 2—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基、 2 —メトキシー 4一フルオロフェニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシ フエニル基、 2—メチルスルホニルフエニル基、 4 -フルォロ一 2ーメチルスル ホニルフエニル基、 3—メチルスルホニルフエニル基、 4—メチルスルホニルフ ェニル基、 3— (5—トリフルォロメチル） ピリジル基、 3— （6—メトキシカ ルポニル） ピリジル基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4—メチルチオメチ ルフエ二ル基、 3—メチルスルホニルフエニル基、 2一 (4_メトキシメチル) ピリジル基又は 3— （5—メチルスルホニル） ピリジル基等で挙げられる基がよ り好ましい。
式 （I I)
Figure imgf000027_0001
(II)
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する R1Qで置換されていて もよい、 単環の、 又は双環のへテロアリール基を意味する。
上記式 （I I) の単環の又は双環のへテロアリール基としては、 例えば 2—チ ァゾリル基、 4一チアゾリル基、 2—イミダゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾ一ル— 3—ィル基、 1， 2, 4—チアジアゾールー 5— ィル基、 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル基、 2 -トリァゾリル基、 2— ォキサゾリル基、 3_イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 2—ピリジル基、 2— ピリミジニル基、 3—ピリド— [3, 2— d] [1, 3] チアゾ一ル—2—ィル 基又は 2—ベンゾチアゾリル基等が好ましい。
上記式 （I I) の R1Qとしては、 R112又は R112で置換されていてもよい炭 化水素基が好ましく、 R 114又は R 114で置換されていてもよい炭化水素基がより 好ましい。 ここで、 R 112は例えば水素原子、 力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 スルファモイル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァラ ルキル基、 ァリール基、 ァリ一ルチオ基、 ァリールスルホニル基、 ァロイル基、 ァロキシ基、 直鎖の C 1—C 6アルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルキルスルフィニル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 C 1一 C 6ァ ルコキシ基、 C 1—C 6アルコキシ力ルポニル基又は C 3— C 6シクロアルキル ォキシ基等が挙げられ、 R 114としては、 例えば水素原子、 力ルポキシル基、 ト リフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァリール基、 ァリ一ルチオ 基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 C 1—C 6アルキルチオ基、 〇1ー06ァル コキシ基又は C 1 -C 6アルコキシ力ルポニル基等が挙げられる。
従って、 式 （I I) としては、 より具体的には、 例えば 2—チアゾリル基、 2 一イミダゾリル基、 3 _イソチアゾリル基、 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2— ィル基、 1, 2， 4ーチアジアゾ一ル— 5—ィル基、 2—ォキサゾリル基、 イソ キサゾール— 3—ィル基、 2—ピリジル基、 2—ピラジニル基、 2—ピリミジニ ル基、 2—べンゾチアゾリル基、 2- (4一力ルバモイル) チアゾリル基、 2― (4—力ルバモイルォキシ） チアゾリル基、 2— (5—シァノ） チアゾリル基、 2- (4—ヒドロキシメチル) チアゾリル基、 2- (5—ヒドロキシメチル) チ ァゾリル基、 2— (4—力ルポキシ) チアゾリル基、 2- (5—プロモ） チアゾ リル基、 2— （5—クロ口） チアゾリル基、 2— （5—クロ口— 4ーメチル） チ ァゾリル基、 4- (1—メトキシェチル） —チアゾ一ル—2—ィル基、 2 - (4 ーメトキシメチル） チアゾリル基、 2— （4一トリフルォロメチル） チアゾリル 基、 2— (4—イソプロピル） チアゾリル基、 2- (4—メチル） チアゾリル基、 4一 （1ーヒドロキシェチル） —チアゾール— 2—ィル基、 2— （4—ェチルチ ォ） チアゾリル基、 2— (5—トリフルォロメチル) チアゾリル基、 2- (4一 メトキシメチル) チアゾリル基、 2- (4—メトキシカルボニル) チアゾリル基、 2— （4ーメチルスルホニル） チアゾリル基、 4_ (4一メチル—4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 2—ィルースルファニルメチル） 一チアゾ一ルー 2—ィ ル基、 4一 （5—メチル— 4H— [1, 2, 4] —トリァゾ一ル— 2—ィルース ルファニルメチル) —チアゾール—2—ィル基、 2 - (5 _力ルバモイル) ーチ アジアゾリル基、 2 - (5—力ルバモイルォキシ) チアジアゾリル基、 2— (5 ーシァノ） チアジアゾリル基、 2— (5—ヒドロキシメチル） チアジアゾリル基、 2— (5 _力ルポキシ) チアジアゾリル基、 2― (5—ブロモ) チアジアゾリル 基、 2— （5—メチルチオ） チアジアゾリル基、 2— （5—トリフルォロメチル） チアジアゾリル基、 2一 (5—メトキシメチル) チアジアゾリル基、 2- (5— メトキシカルポニル) チアジアゾリル基、 2 - (5—メチルスルホニル) チアジ ァゾリル基、 5 - (3—力ルポキシ) チアジアゾリル基、 5 - (3—ヒドロキシ メチル) チアジアゾリル基、 5— (3—力ルバモイル) チアジアゾリル基、 5— (3—トリフルォロメチル) チアジアゾリル基、 5 - (3—メチルチオ） チアジ ァゾリル基、 5 - (3—メトキシメチル) チアジアゾリル基、 5- (3—メ卜キ シカルポニル） チアジアゾリル基、 5- (3—メチルスルホニル） チアジアゾリ ル基、 2— （4—力ルバモイル） ピリジル基、 2— (4一力ルバモイルォキシ） ピリジル基、 2 - (5—シァノ） ピリジル基、 2一 (5—ヒドロキシメチル) ピ リジル基、 2— (4—カルボキシ） ピリジル基、 2- (5—プロモ) ピリジル基、 2- (4ーェチルチオ) ピリジル基、 2- (5—トリフルォロメチル) ピリジル 基、 2— (4—メトキシ） ピリジル基、 2- (4—メトキシメチル） ピリジル基、
2- (4—メトキシカルポニル） ピリジル基、 2― (4—メチルスルホニル） ピ リジル基、 3—ピリド— [3， 2-d] [1， 3] チアゾールー 2—ィル基、 2 - ( 5 _力ルバモイル) チアジアゾリル基、 2 - (5—力ルバモイルォキシ） チ アジアゾリル基、 2一 (5—シァノ) チアジアゾリル基、 4— (6—力ルバモイ ル） ピリミジニル基、 4一 (5—力ルバモイルォキシ) ピリミジニル基、 4- (6 ーシァノ) 一ピリミジニル基、 4— (6—ヒドロキシメチル） ) 一ピリミジニル 基、 4— (5 _力ルポキシ) 一ピリミジニル基、 4 - (5—トリフルォロメチル） 一ピリミジニル基、 4— (5—ェチルチオメチル） —ピリミジニル基、 4— (5 ーメトキシメチル) 一ピリミジニル基、 4— (5—エトキシカルポニル) 一ピリ ミジニル基、 4— (5—メチルスルホニル) 一ピリミジニル基、 2 - (5—クロ ロメチル） チアゾリル基、 2— (5—メトキシカルポニルメチル) チアゾリル基、 2― (4—カルボキシルメチルメチル) チアゾリル基、 2 - (5—カルアバモイ ルォキシメチル） チアゾリル基、 3— (5—メトキシメチル） トリァゾリル基、
3- (5—メトキシカルポニルメチル) 卜リアゾリル基、 5—メチルスルホニル メチルー 1， 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2ーィル基、 5—メチルチオメチル— 1， 3, 4—チアジアゾール _ 2—ィル基、 5—カルポキシメチルー 1, 3， 4—チ アジアゾールー 2一^ Γル基、 5一力ルバモイルォキシメチルー 1 , 3, 4_チア ジァゾール— 2—ィル基、 5—シァノメチルー 1， 3， 4ーチアジアゾールー 2 —ィル基、 5—メトキシカルポニルメチル— 1， 3， 4ーチアジアゾールー 2— ィル基、 5—ヒドロキシメチル— 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2一ィル基又は 5—メトキシメチルー 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル基等で表される基 が好ましく、 2 _チアゾリル基、 3一イソチアゾリル基、 1， 3, 4ーチアジア ゾールー 2—ィル基、 1， 2, 4—チアジアゾール— 5—ィル基、 2 _ピリジル 基、 2— (4—力ルバモイルォキシ) チアゾリル基、 2 - (5—シァノ) チアゾ リル基、 2— (5—ヒドロキシメチル) チアゾリル基、 2- (4一力ルポキシ) チアゾリル基、 2- (5—プロモ) チアゾリル基、 2― (5—トリフルォロメチ ル） チアゾリル基、 2- (4—メトキシメチル） チアゾリル基、 2- (4ーメト キシカルボニル） チアゾリル基、 2- (4—メチルスルホニル） チアゾリル基、 2— (5_シァノ) チアジアゾリル基、 2- (5—メチルチオ） チアジアゾリル 基、 2— (5—メトキシカルボニル） チアジアゾリル基、 2— (5—メチルスル ホニル） チアジアゾリル基、 5- (3—ヒドロキシメチル) チアジアゾリル基、 5 - (3—メトキシメチル)チアジアゾリル基、 5 - (3—メトキシカルポニル） チアジアゾリル基、 2一 (4一力ルバモイルォキシ) ピリジル基、 2— (5—シ ァノ） ピリジル基、 2— （5—ヒドロキシメチル） ピリジル基、 2— (5—ブロ モ） ピリジル基、 2一 (5—トリフルォロメチル) ピリジル基、 2 - (4ーメト キシ) ピリジル基、 2- (4—メトキシメチル) ピリジル基、 2— (4ーメ卜キ シカルボニル） ピリジル基、 3—ピリド一 [3, 2-d] [1, 3] チアゾ一ル —2—ィル基、 4一 （6—シァノ） ピリミジニル基、 4— (6—ヒドロキシメチ ル） ピリミジニル基、 4— (5—トリフルォロメチル） ピリミジニル基、 4- (5 ーメトキシメチル) ピリミジニル基、 2- (5—クロロメチル） チアゾリル基、 2— (5—メトキシカルポニルメチル） チアゾリル基、 5—メチルスルホニルメ チル _ 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル基、 5—メチルチオメチルー 1， 3, 4—チアジアゾール—2—ィル基又は 5—メトキシカルボ二ルメチルー 1， 3， 4ーチアジアゾールー 2一ィル基等で表される基がより好ましい。
R2は水素原子、 ハロゲン原子又は R1Qで置換されていてもよい C 1—C 6ァ ルキル基を示す。 2の1^1()としては、 R111又は R111で置換されていてもよい 炭化水素基が好ましく、 R 113又は R 113で置換されていてもよい炭化水素基がよ り好ましい。 R111及び R113は前記と同意義である。
R2としては、 より具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 フッ素原子、 水素原子がより好ましい。
式 （I) 中の次式 （X I I) )^
(XII)
[式中各記号は、 前記定義に同じ]
で表される基の X1及び X2が共に CHである場合、 X1が窒素原子であり、 かつ X2が CHである場合が好ましく、 X1及び X 2がともに CHである場合がより好 ましい。
R1は、 —S— (O) p_A、 一 S (0) q— B又は— O— Dを示す。
これらのうち、 一S (O) p— B又は一 O— Dであることが好ましい。
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子又は R1Qで置換されていてもよい C^— i。アル キル基を示す。 これらのうち、 水素原子又はハロゲン原子であることが好ましく、 水素原子であることがより好ましい。
R2の 。アルキル基としては、 C 1 _C 6アルキル基が好ましい。
R2のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であること が好ましく、 フッ素原子又は塩素原子であることがより好ましい。
本発明に係る式 （I) で表されるベンズアミド誘導体としては、 例えば 2—ァ ミノー 4一フルオロー 5 - (1—メチルー 1H—イミダゾ一ル—2—^「ルースル ファニルー N—チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド、 2—アミノー 4—フルォ 口— 5— (1—メチル _ 1H—イミダゾールー 2—ィルースルファニル） — N— (4—メチル一チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 2—アミノー 5— (1 - メチルー 1H—イミダゾ一ルー 2—ィルースルファニル） —N— （4—ハイド口 キシメチル—チアゾールー 2—ィル) ベンズアミド、 2 _アミノー 5 _ (1H- イミダゾ一ルー 2ーィルースルファニル) 一 N— (4一八ィドロキシメチルーチ ァゾ一ルー 2 Γル) ベンズアミド、 2一アミノー 5—メチルスルファ二ルー N —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 2—アミノー 5 ― (4一メチル— 4H— [1， 2, 4] トリァゾ一ル—3—ィルースルファニル） — N— （4—メチル—チアゾール _ 2—ィル） ベンズアミド、 2—アミノー 5 -
(4H- [1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3一^ fルースルファニル) -N- (4 - メチルーチアゾールー 2一ィル) ベンズアミド、 2 _アミノー 5— (5—メチル -4H- [1， 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) -N- [4-
(1ーメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 2ーィルースルファニルメチル) —チアゾ —ルー 2—ィル] ベンズアミド、 2—ァミノ一4—フルォロ一 5— (4—メチル -4H- [1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) — N— (4一 メチルーチアゾ一ル— 2 _ィル) ベンズアミド、 2—アミノー 4一フルオロー 5 一 （4， 5—ジメチル— 4H— [1, 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルフ ァニル） -N- (4ーメチルーチアゾ一ルー 2一ィル) ベンズアミド、 2—アミ ノ— 5— (2, 5—ジメチルー 2 H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル _ 3 _ィル— スルファニル） -N- (4—メチル—チアゾール _ 2 _ィル） ベンズアミド、 2 一アミノー 4一フルオロー 5— (4ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ一 ルー 3—ィルースルファニル) — N— （4—ヒドロキシメチル—チアゾ一ル— 2 一ィル) ベンズアミド、 2 -ァミノ— 5— (4—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) -N- (2—メチル—チアゾール—4 rル) ベンズアミド、 2—ァミノ— 5— (4—メチルー 4H— [1, 2, 4] 卜リアゾ一ル— 3一^ Tルースルファニル） 一 N— (4—メトキシメチルーチアゾ ール—2—ィル） ベンズアミド、 2—ァミノ— 5— (4, 5—ジメチルー 4H—
[1， 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） -N- (2—メチルー チアゾ一ルー 4一ィル) ベンズアミド、 2—ァミノ— 4—フルオロー 5— (4— メチル—4 H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） -N-
(2—メチル—チアゾールー 4—ィル） ベンズアミド、 2—アミノー 5— (1一 メチル— 1 H_イミダゾール— 2—ィルースルファニル) -N- (4ーメチルー チアゾ一ル— 2 _ィル) ベンズアミド、 2—アミノー 5— （4ーメチルー 4H—
[1， 2, 4] トリアゾ一ル— 3—ィルースルファニル) 一 N—チアゾロ [5, 4- b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 2—ァミノ—5— (1—メチルー 1H fミダゾ一ルー 2 Γルースルファニル) 一 N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2 「ルーベンズアミド、 2—アミノー 4—フルオロー 5— (4—メ チルー 4H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N—チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ベンズアミド、 2—ァミノ一 5— （4，
5—ジメチル _ 4 H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— (4—メトキシメチルーチアゾールー 2—ィル) ベンズアミド、 2—アミ ノ一4—フルオロー 5— (4， 5—ジメチルー 4H— [1, 2， 4] トリァゾ一 ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— （4—メトキシメチルーチアゾールー 2— ィル) ベンズアミド、 2—アミノー 4一フルォロ一 5— (4, 5 _ジメチルー 4 H- [ 1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファ二ル） -N- (4ーメ卜 キシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミド、 2—ァミノ— 5― (チアゾ —ルー 2—ィルースルファニル） -N- (4ーメトキシメチルーチアゾ一ルー 2 —ィル) ベンズアミド、 2—ァミノ一 5—フエノキシ一 N— (4—メトキシメチ ルーチアゾ一ル—2—ィル） ベンズアミド、 2 _アミノー 5—フエノキシ一 N—
[4- (4一メチル—4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 2—ィルースルファ ニルメチル) 一チアゾ一ル—2—ィル] ベンズアミド、 2—アミノー 5 _ (4- フルオロー 2—メチルスルホニルーフエノキシ） 一 N— (4 _メチルーチアゾー ル—2—ィル） ベンズアミド、 2—ァミノ _ 5— （2—メチルスルホニル—フエ ノキシ) 一 N— (2—メチル—チアゾ一ル—4一ィル） ベンズアミド又は 2—ァ ミノ _ 3—フエノキシ一 5— (2 _メチルスルホニルーフエノキシ) -N- (4 —メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド等の化合物が挙げられる。
本発明に係るベンズアミド誘導体は、 薬学的に許容される塩として、 存在する ことができる。 当該塩としては、 酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。 当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ 夕ンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 P― トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。
また、 当該塩基付加塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グ ァニジン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が 挙げられる。 さらに本発明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の溶媒和物、 好ま しくは水和物として存在してもよい。
本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレ ォ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。 こ れらの異性体は、 すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言 うまでもない。
本発明の化合物はダルコキナーゼ活性化作用を有することから、 糖尿病の治療 薬及び Z又は予防薬として、 さらには糖尿病の合併症の予防薬として有用である。 ここで、 糖尿病の合併症とは、 糖尿病を発症することにより併発する疾病のこ とであり、 当該糖尿病の合併症としては、 例えば糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経症、 糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、 ィンスリン依存性糖尿病 （IDDM、 i n s u l i n d e p ende n t d i ab e t e s me l l i t u s) と ンスリン 依 存性糖尿病 （N I DDM、 non— i n s u l i n de p end en t d i a b e t e s me 1 1 i t u s) のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能であ る。
また、 ィンスリン依存性糖尿病 （ I DDM、 i n s u l i n d e p e nd e n t d i ab e t e s me l l i t u s) は、 遺伝的なィンスリン分泌低下 と骨格筋でのィンスリン抵抗性の素因に、 肥満によるィンスリン抵抗性が加わる ことにより発症に至り、 おもに成人発症であると考えられている。 なお、 当該ィ ンスリン依存性糖尿病は、 その素因により、 I型と I I型という分類が提唱され ている。 本発明に係る化合物は、 I型インスリン依存性糖尿病のみならず、 従来の糖尿 病薬では、 十分な血糖値の低下を達成することがで不可能であった I I型糖尿病 についても、 有用であると考えられる。
また、 I I型糖尿病においては、 摂食後高血糖の程度が健常人に比べて長時間 持続することが顕著であるが、 本発明に係る化合物は、 この I I型糖尿病に対し ても有用である。
以下に本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物 （I ) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ自体公知の 方法に従って容易に製造することができる。 なお、 本発明の一般式 （I ) の化合 物は、 通常の液相における合成のみならず、 近年発達の目覚しい例えばコンビナ トリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた合成によっても製造すること ができる。 好ましくは例えば以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
工程 3
(5) (1-1 )
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 1 ) 本工程は、 カルボン酸化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体と前記式 ( I I ) で表される R 1。で置換されていてもよい単環の、 又は双環のへテロァリ 一ル基を有するァミノ化合物又はその塩とを反応させて、 化合物 （3 ) を製造す る方法である。 本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1 9 8 3年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス (Comp r e he n s i v e Or g an i c S y n t h e s i s ) 、 第 6 巻、 P e r g amon P r e s s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 通常のアミド形成反応を行えばよ く、 即ち、 当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、 或いは、 当業者に利用可能な エステル活性化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリド法、 カルポジイミド法等によ り行うことができる。 このようなアミド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーメチルー 2—ブロモピリジニゥ ムアイオダイド、 N， N' —力ルポニルジイミダゾ一ル、 ジフエニルフォスフォ リルクロリド、 ジフエ二ルフォスフォリルアジド、 N， N' —ジスクシ二ミジル 力ルポネート、 N， N' —ジスクシ二ミジルォキザレート、 1ーェチルー 3—
(3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 クロ口ギ酸ェチル、 ク ロロギ酸イソブチル又はべンゾトリァゾー 1—リル—ォキシートリス （ジメチル ァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、 中でも 例えば塩化チォニル、 N, N—ジシク口へキシルカルポジィミド又はべンゾ卜リ ァゾー 1—リル—ォキシ—トリス (ジメチルァミノ) フォスフォニゥムへキサフ ルォロフォスフェイト等が好適である。 またアミド形成反応においては、 上記ァ ミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジ ン、 N—メチルビペリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU) 、 1, 5—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ— 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン 等の芳香族ァミン等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族アミン等が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン又は N， N—ジィソプロピルェチルァミン等が好適 である。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリァゾール水 和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシー 5—ノルポルネンー 2， 3ージカルボキシイミド又は 3—ヒドロキシー 3， 4ージヒドロ— 4ーォキソ— 1， 2 , 3—べンゾトリアゾール等が挙げられ、 中でも例えば N—ヒドロキシべ ンゾトリァゾ一ル等が好適である。
用いられるァミノ化合物 （2 ) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その 他の反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1 ) 又はその反応性誘導 体 1当量に対して、 0 . 0 2乃至 5 0当量、 好ましくは 0 . 2乃至 2当量である。 ここにおいて、 反応性誘導体としては、 通常有機化学の分野において用いられる、 例えば活性エステル誘導体、 活性アミド誘導体等が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の 反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1 当量に対して、 1乃至 5 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応 条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1当量 に対して、 1乃至 5 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件に より異なるが、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは 3乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 例えば不活性有機溶媒であり、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 ベ ンゼン、 キシレン、 トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、 好適な反応温度確保の点か ら、 特に例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセト 二トリル又は N， N—ジメチルホルムアミド等が好適である。
反応温度は、 一 1 0 0 DC乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0乃至 3 0 °Cである。 反応時間は、 0 . 5乃至 9 6時間、 好ましくは 3乃至 2 4時間である。
本工程 1で用いられる塩基、 アミド形成試薬、 縮合補助剤は、 一種又はそれ以 上組み合わせて使用することができる。
化合物 （3 ) が保護基を有している場合には、 適宜当該保護基を除去すること が可能である。 当該補助基の除去は、 文献記載の方法 （プロテクティブ グルー プス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i V e Gr ou s i n Or g an i c Syn t h e s i s) , T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（ 3 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減 圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する か又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 2) 本工程は、 上記工程 1で得られたアミド化合物 （3) と化合物 （4) とを反応させることにより化合物 （5) を製造する方法である。
本反応においては、 反応系中に必要に応じて塩基を加えてもよい。 用いられる 化合物 （4) としては、 好ましくはフエノール誘導体又はチオール誘導体が好ま しい。 該フエノ一ル誘導体又はチオール誘導体としては、 例えばフエノール、 チ オフェノール、 チオイミダゾール、 チォトリァゾ一ル等が挙げられる。 用いられ る化合物 （4) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件によ り異なるが、 通常アミノ誘導体 （3) 1当量に対して、 2乃至 50当量、 好まし くは 2乃至 5当量である。 用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N -ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N_ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一7—ェン (DBU) 、 1, 5 —ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族アミ ン；例えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノ リン又はイソキノリン等の芳香族ァミン；例えば金属カリウム、 金属ナトリウム、 金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の アルカリ金属水素化物；例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物； 例えばカリウム一 t e r t—プチラート、 ナトリウムェチラート又はナトリウム メチラート等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化カリウム、 水酸化ナト リウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩 等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン、 アルカリ金属水素化物又はァ ルカリ金属炭酸塩が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン、 N， N—ジイソプ 口ピルェチルアミン、 水素化ナトリゥム又は炭酸力リゥムが好適である。
用いられる当該塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条 件により異なるが、 アミド化合物 （3 ) 1当量に対して通常 0乃至 5 0当量、 好 ましくは 2乃至 1 0当量である。 該塩基は、 必要に応じて一種又は 2種以上用い ることができる。
用いられる不活性有機溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジク ロロェタン、 トリクロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメ チルァセトアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 キシレン、 水、 トルエン、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン 又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す ることができる。
(工程 3 ) 本工程は化合物 （5 ) を還元して、 本発明に係る化合物 （I 一 1 ) を製造する方法である。 本工程において用いられる還元反応は、 当業者に周知の 方法が用いられる。 本工程において用いられる還元反応としては、 具体的には、 例えば （1 ) 水素、 蟻酸、 蟻酸アンモニゥム、 ヒドラジン水和物とパラジウム、 白金、 ニッケル触媒を用いる接触還元法、 （2 ) 塩酸、 塩化アンモニゥムと鉄を 用いる還元法、 （3 ) メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。 上記還元反応において用いられる還元剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の 種類その他の反応条件により異なるが、 化合物 （5 ) 1当量に対して通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは 2乃至 2 0当量である。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばジェチ ルェ一テル、 t e r t _ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエー テル類、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド 等のアミド類、 例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 例えばァセト 二トリル等の二トリル類、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール等のァ ルコール類、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 τΚ或 いはこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度及び反応時間は特に限定されないが、 一 1 0乃至 1 0 o °c程度、 好ま しくは 0乃至 5 0 °C程度の反応温度で 1乃至 2 0時間程度、 好ましくは 1乃至 5 時間程度反応を行う。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 1 ) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 上記各工程の化合物は、 各置換基上に保護基を有していてもよい。 当該保護基 は、 各工程において適宜、 公知の方法これに準じた方法、 又はこれらと常法とを 組み合わせた方法により除去することができる。 除去の態様は、 化合物、 反応の 種類その他の反応条件により、 適宜の除去反応が可能であるが、 個別に各保護基 を除去する場合、 各保護基を同時に除去する塲合等が考えられ、 当業者が適宜選 択可能である。 当該保護基としては、 例えばヒドロキシ基の保護基、 ァミノ基の 保護基、 力ルポキシル基の保護基、 アルデヒドの保護基、 ケト基の保護基等が挙 げられる。 また、 当該保護基の除去順序は、 特に限定されるものではない。 ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば t e r t一プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエニルシリル基等の低級アルキルシリル基、 例えばメトキ シメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、 例え ばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等のァラルキル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 これらのうち、 特に t e r t—プチルジ メチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—二トロベンジル基等のァ ラルキル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基、 伊 ljえばエトキシカル ポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシカルポニル基、 例えばべンジルォキシカルポニル基、 p—二ト口ベンジルォキシカルポ二ル基等 のァラルキルォキシカルポニル基等が挙げられ、 これらのうち、 特にニトロベン ジル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が好 ましい。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t e r t—ブ チル基等の低級アルキル基、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等のァ ラルキル基等が挙げられ、 これらのうち、 特にメチル基、 ェチル基、 t e r t— ブチル基、 ベンジル基等が好ましい。
ケト基の保護基としては、 例えばジメチルケタール基、 1 , 3—ジォキシラン 基、 1， 3—ジォキソラン基、 1 , 3—ジチアン基、 1 , 3—ジチオラン基等が 挙げられ、 これらのうち、 ジメチルケ夕一ル基、 1， 3—ジォキソラン基等がよ り好ましい。
アルデヒド基の保護基としては、 例えば、 ジメチルァセタール基、 1， 3—ジ ォキシラン基、 1 , 3—ジォキソラン基、 1， 3—ジチアン基、 1， 3—ジチォ ラン基等が挙げられ、 これらのうちジメチルァセタール基、 1， 3—ジォキソラ ン基等がより好ましい。
本発明に係る化合物を製造するに当たっては、 反応を効率よく進行させるため に、 官能基に保護基を導入する場合もある。 これらの保護基の導入は、 当業者に 適宜選択可能であり、 当該保護基の除去は、 前記記載のプロテクティブグループ ス イン オーガニックシンセシス等の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行うことができる。 なお、 保護基の除去の順序に ついても、 当業者が適宜選択可能である。
このようにして得られる化合物 （1— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物である （1— 1 ) は、 下記の工程によっても製造す ることができる。
Figure imgf000042_0001
(1) (6)
Figure imgf000042_0002
[式中各記号は前記定義に同じ]
上記工程 4、 工程 5及び工程 6については、 試薬の量、 反応溶媒、 反応温度等 その他の反応条件は、 前記工程 2、 工程 1及び工程 3と同様にして行うことがで さる。
R 2に保護基が必要な場合には、 前記記載のプロテクティブグループス イン オーガニックシンセシス等の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより、 当業者が保護基を適宜選択することによって行うことがで きる。
このようにして得られる化合物 （6) 、 (5' ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出等により単離精製するか、 又は 単離精製することなく次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物 （I一 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出等により単離精製することができる。
上記工程 1乃至 6において、 保護基の除去は、 当該保護基の種類及び化合物の 安定性により異なるが、 前記記載のプロテクティブ グループス イン オーガ ニック シンセシス （ （P r o t e c t i ve Gr oup s i n O r g a n i c Syn t he s i s) 、 T. W. Gr e en著 第 2版、 J ohn W i l ey&S on s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うことができる。 例えば酸又は塩基を用いる加溶 媒分解、 水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、 ラネ一 二ッゲル等を用いる接触還元等により行うことができる。
本発明によって提供されるべンズアミド化合物は、 薬学的に許容される塩とし て存在することができる。 当該塩は、 式 （I ) 並びに 「発明の実施の形態」 述べ る。
式 （I一 1 ) で表される化合物を用いて、 常法に従って製造することができる。 具体的には、 上記 （I ) 並びに （I一 1 ) の化合物が、 当該分子内に例えばアミ ノ基、 ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、 当該化合物を酸 で処理することにより、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。 また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えば力 ルポキシル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつ ても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩 としては、 例えば例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチ ルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。 さらに 本発明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存 在してもよい。
次に一般式 （I ) で表される本発明に係る化合物が示すダルコキナーゼ活性ィ匕 作用、 それに伴う血糖降下作用及びその試験方法を示す。
一般式 （I ) で表される本発明の化合物の有する優れたダルコキナ一ゼ活性化 作用の測定は、 文献記載の方法 （例えば、 ディアべテス （D i a b e t e s ) 、 第 45巻、 第 1671頁— 1677頁、 1996年等） 又はそれに準じた方法に よって行うことができる。
ダルコキナーゼ活性は、 グルコース— 6 -リン酸を直接測定するのではなく、 リポ一夕一ェンザィムであるグルコース一 6—リン酸デヒドロゲナ一ゼがダルコ ース— 6—リン酸からホスホダルコノラクトンを生成する際に、 生じる Th i o 一 NADHの量を測定することによって、 ダルコキナーゼの活性ィヒの程度を調べ る。
このアツセィで使用する r e c omb i n an t human l i v e r GKは FLAG f u s i on 1" 0セ 6 111として£. c o 1 iに発現させ、 ANT I FLAG M2 AFF I N I TY GE L (S i gma) で精製した。 アツセィは平底 96 -we 1 1 p l a t eを用いて 30°Cで行った。 As s ay bu f f e r (25 mM He p e s B u f f e r : p H= 7. 2、 2 mM MgC l 2、 ImM ATP、 0. 5mM TNAD、 1 mM d i t h i o t h r e i t o l) を 69 1分注し、 化合物の DM S〇溶液またはコント ロールとして DM S〇を 1 a 1加えた。 次に、 氷中で冷やしておいた E n z ym e mi x t u r e (FLAG— GK：、 20 U/m 1 G6PDH) 20 1を 分注した後、 基質である 25mM グルコースを 1 1加え、 反応を開始させ る （最終グルコース濃度 =2. 5mM) 。
反応開始後、 405 nmの吸光度の増加を 30秒ごとに 10分間測定し、 最初 の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。 FLAG—GKは 1% D M S O存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 05から 0. 1の間になるように加 えた。
化合物の GK活性を表す数字として、 AC 200を用いた。 AC 200の定義 は、 DM SOコントロールでの〇D値を 100%とし、 その 2倍 （200%) に まで O D値を増加させるのに必要な化合物濃度を示す。
GK活性化能の指標として AC 200値を用い、 GK活性ィヒ能を測定したとこ ろ、 下記製造例に示した化合物群は 10 M以下で 200 %の活性を示した。 次に一般式 （I) で表される上記 GK活性化作用を有する本発明の化合物が優 れた血糖降下作用を示すことは、 例えば以下の試験方法によって実証される。 本発明に含まれる化合物が具体的な血糖降下作用を示すために本発明に包含さ れる製造例 33の化合物を選び、 血糖降下作用を調べた。 マウスを用いて、 糖付 加後、 該化合物を投与した時の血糖値への影響を調べた。 以下にその試験方法及 び試験結果を示す。
(試験方法）
自由摂食、 摂水条件下で飼育した雄性 I CRマウス （第 8〜11週令、 n=5) を試験前夜から絶食し、 尾の先端をわずかにハサミで切り落とし、 血液を採取し た。 その後、 グルコースを溶解させた 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁した 化合物を経口投与した。なお、対照群としては、グルコースを溶解させた 0. 5% メチルセルロース溶液をラットに経口投与した。 被検薬剤投与 30分毎に採血を 行い、 得られた血液から遠心分離を行って血漿を分離した。 血漿中の血糖値は巿 販の測定試薬 （デタミナ一 GL— E (協和メデックス） ） を用い、 グルコースォ キシダーゼ法で定量した。 また血漿中インスリン濃度は、 市販の測定キット （森 永生科学研究所） を用い、 酵素免疫測定法で定量した。 得られた数値は、 S t u d e n t T検定を用いて解析を行い、 その統計学的有意差を算出した。 その結 果を下記の表 1に示す。
【表 1】
l 9wounro
Figure imgf000046_0001
Time after glucose reading (min)
(表 1)
上記 （表 1) において、 Cp d— Aは、 下記製造例 33で挙げられた化合物を 示す。
また、 本発明に係る化合物が有する血糖降下作用は、 上記試験方法に記載した 方法の他、 文献 （P r o c . Na t l. Ac ad. S c i. 1995. 92. 3096-3099) に記載の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うこともできる。
製造例 1乃至 117の化合物は、 化合物の GK活性化能の指標として AC 20 0値を使用して、 全て 10 /M以下で、 200 %の活性を示した。 従って、 本発 明に係る化合物は、 糖尿病の治療及び/又は予防のための医薬として有用である。 以上の結果、 一般式 (I) で表されるベンズアミド誘導体は、 ダルコキナーゼ を活性化することにより、 血糖降下作用を示すので、 糖尿病の治療薬及び Z又は 予防薬として、 或いは糖尿病の合併症である例えば糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎 症、 糖尿病性動脈硬化症、 糖尿病性虚血性心疾患等の予防薬として有用である。 また、 本発明に係る一般式 （I) で表される化合物は、 ダルコキナーゼ活性化 作用を有することから、 インシユリン依存性糖尿病だけではなくインシユリン非 依存性糖尿病に対しても有用である。
式 （I ) で表される新規ァミノべンズアミド誘導体は、 経口又は非経口的に投 与することができる。 本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与 形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後、 投与する ことも可能である。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる 各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デ ンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色 ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水リン酸カルシウム、 クェン 酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ァ ォルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピ レングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキ シプロビルデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として、 製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは座剤等の固形剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤の分野に おいて通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特 に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて もよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明に係る化合物を全薬剤 1 . 0乃至 1 0 0重量％、 好ま しくは 1 . 0乃至 6 0重量％の割合で含有することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回 数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範 囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 1乃至 1 0 O m g/ k gを 1乃至数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0 . 0 0 1乃至 1 O m gZ k gを 1乃至数回に投与するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下において、 製剤例及び製造例により本発明に係る発明をさらに具体的に説 明するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例 1
製造例 1の化合物 10部、 重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に 混合して、 350 / m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセ ル容器に入れて力プセル剤とした。
製剤例 2
製造例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、 破碎造粒して 乾燥し、 次いで篩別して直径 1410乃至 177 mの大きさの顆粒剤とした。 製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対してステア リン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製した。 製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 こ れにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製 した。
以下において、 製剤例、 製造例、 参考例により本発明をさらに具体的に説明する が、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 60 F 245 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲル としては、 Wakoge 1™ C— 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリカ ゲルとしては、 LC— SORBTM S P-B-ODS (Chemc o) 又は YM C-GEL™ ODS-AQ 120— S 50 (山村化学研究所） を用いた。 下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i一 Bu ：イソブチル基 n-B u： n—ブチル基
t -Bu : t—ブチル基
Me ：メチル基
E t ：ェチル基
P h：フエニル基
i— P r ：イソプロピル基
n— P r ： n—プロピル基
CDC 13：重クロ口ホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
S シングレツ卜
d ダブレツ卜
d d ダブルダブレツト
t トリプレツト
m マルチプレツト
b r ブロード
q ：カルアツ卜
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
製造例 1
Figure imgf000049_0001
2—アミノー 4一フルオロー 5— （1ーメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 2 Γル —スルファニル） —N—チアゾールー 2 _ィル—ベンズアミドの調製
4, 5—ジフルオロー 2—二トロ安息香酸 1. 00 g (4. 92mmo 1 ) の 塩ィ匕メチレン溶液 （20ml) に、 氷冷下、 N, N—ジメチルホルムアミド 2滴 及びォキザリルクロライド 0. 51ml (5. 9 lmmo 1 ) を滴下し、 滴下終 了後反応液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酸クロライドを無色油 状物として得た。
2—ァミノチアゾ一ル 493mg (4. 92mmo 1)の塩ィ匕メチレン溶液（1 Oml ) にピリジン 0. 91ml (9. 84mmo 1 ) を加えた後、 氷冷下、 先 に得られた酸クロライドの塩化メチレン溶液 （5ml) を滴下し、 滴下終了後反 応液を室温で一晩撹拌した。 反応液に 1N—塩酸水溶液を添加し、 クロ口ホルム で抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で洗浄 し、 乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルムより再結晶し、 ァ ミド体 923mg (収率： 66%) を淡黄色固体として得た。
得られたアミド体 92 Omg (3. 23 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 10 · Omlにトリエチルァミン 1. 35ml (9. 68 mm o 1 ) 及び 1—メチルー
2 _メルカプトチォイミダゾ一ル 443mg (3. 87 mm o 1 ) を加え、 反応 液を一晩加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をメタノ ルより再 結晶し、 ニトロ体 552mg (収率： 45%) を黄色固体として得た。
得られたニトロ体 48 Omg (1. 27 mm o 1 ) のイソプロパノール （20 ml) 及び飽和塩化アンモニゥム水溶液 （2ml) の混液に鉄粉 2. 4gを加え
30分間加熱還流した。 反応液をセライト濾過後、 減圧下に濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) により精製し、 表題化合物 27 Omg (収率： 55%) を白色結晶として得た。 XHNMR (CD3OD) δ ： 3. 79 (3Η, s) ， 6. 51 ( 1 H, d， J = 11. 4Hz) , 6. 62 (1H, d, J = l. 0Hz) ， 7. 00 ( 1 H， d， J = 1. 3Hz) , 7. 17 (1H， d， J = 1. 3Hz) , 8. 04 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz)
ES I -MS (m/e) : 350 [M + H] +
上記製造例 1と同様の方法により、 製造例 2乃至製造例 82の化合物を得た。 以下にこれらの化合物の内、 代表例の化合物の分析デー夕を示す。
製造例 2
Figure imgf000051_0001
2ーァミノ― 4 _フルオロー 5 - ( 1—メチル— 1 H—イミダゾールー 2—^ fル ースルファニル) 一 N— (4一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの
XHNMR (CD3OD) δ 2. 33 (3Η, d, J = 1. OHz) , 3. 79 (3H， s) , 6. 51 (1H, d， J = 11. 4Hz) , 6. 62 ( 1 H, d: J = 1. OHz) , 7. 00 (1H， d， J = l. 3Hz) , 7. 17 ( 1 H, d, J = l. 3Hz) , 8. 04 (1H， d， J = 8. OHz)
FAB-MS (m/e) : 364 [M + H] +
製造例 3
Figure imgf000051_0002
2—アミノー 5—メチルースルファニル _N—チアゾールー 2—ィル—ベンズァ ミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ 2. 39 (3Η, s) , 6. 72 ( 1 Η， d， J = 8. 5Hz) ， 6. 97 (1Η, d, J = 3. 6Hz) , 7. 30— 7. 37 (2 H, m) ， 7. 65 (1H， d, J = 3. OHz)
FAB-MS (m/e) : 266 [M + H] +
製造例 4
Figure imgf000051_0003
2ーァミノ一 5 - (2—ハイド口キシーエタンスルファニル） 一 N— (4ーメチ ルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 30 (3Η, d, J = l. 1Hz) , 2. 91 (2H， t, J = 6. 9Hz) , 3. 63 (2H， t， J = 6. 9Hz) , 6. 64 (1H, d， J = 1. 1Hz) , 6. 76 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) ， 7. 37 (1H, dd， J = 2. 1, 8. 6Hz) , 7. 84 (1H, d, J = 2. 1Hz)
FAB-MS (mZe) : 310 [M + H] +
製造例 5
Figure imgf000052_0001
2—アミノー 5— （4—アミノー 5—エトキシカルポニル一ピリミジン一 2—ィ ルースルファニル） — Ν— (4 _メチル—チアゾール— 2—ィル) ベンズアミド の調製
XHNMR (CD3OD) (5 : 1. 34 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 2. 31 (3H， d, J = l. 0Hz) , 4. 32 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 6. 63 (1H， s) , 6. 85 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 38 ( 1 H, dd， J = 2. 2, 8. 7Hz) , 7. 94 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 55 (1H, s)
FAB-MS (mZe) : 431 [M + H] +
製造例 6
Figure imgf000052_0002
2—アミノー 5— (チアゾ一ルー 2—ィルースルファニル） -N- (4一メチル 一チアゾール— 2 _ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 3 1 ( 1 Η, d, J = 1. OHz) , 6. 6 3 (1 H, s) ， 6. 8 8 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 3 8 (1H, d, J = 3. OHz) , 7. 48 (1H， d d， 1 = 2. 1 8. 7Hz) , 7. 6 2 (1H， d, J = 3. OHz) , 8. 1 3 ( 1 H, d J = 2. 1Hz) FAB-MS (m/e) : 349 [M + H] +
製造例 7
Figure imgf000053_0001
2—アミノー 5 _(1—メチル— 1H—イミダゾールー 2ーィルースルファニル)
(4一ハイドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (DMSO— d6) δ ： 3. 64 (3Η, s) , 4. 49 (2Η, d, J = 6. OHz) , 5. 24 (1H, t， J = 6. OHz) , 6. 74 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) , 6. 94 (1H, s) , 7. 1 6 (1H, d d， J = 1. 6, 8. 8Hz) , 7. 2 9 (1H， s) , 7. 9 9 (1H， d， J = 1. 6Hz)
FAB-MS (mZe) : 36 2 [M + H] +
製造例 8
Figure imgf000053_0002
2—アミノー 5— (1H—イミダゾール— 2—ィルースルファニル） —N— （4 一ハイドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製 ^NMR (DMSO - d6) δ ： 4. 48 (2H, s) , 5. 22 (1H, b r) 6. 74 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 92 (2H， s) ， 7. 17 (1 H, s) , 7. 23 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 05 (1H， s) FAB-MS (m/e) : 348 [M + H] +
製造例 9
Figure imgf000054_0001
2一アミノー 5 _(1—メチル— 1H—イミダゾールー 2ーィルースルフォニル) -N- (4一ハイド口キシメチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製 XHNMR (DMSO - d6) δ ： 3. 88 (3Η, s) ， 4. 46 (2H, s) , 5. 25 (1Η， b r) ， 6. 87 (1Η， d, J = 8. 4Ηζ) ， 6. 90 (1 Η, s) , 7. 02 (1Η, s) , 7. 40 ( 1 Η, s) ， 7. 52 (1Η， s) ， 7. 62 (1Η， d, J = 8. 4Hz)
FAB-MS (m/e) : 394 [M + H] +
製造例 10
Figure imgf000054_0002
スルファニル） —N— （4一ハイドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） ベン ズアミドの調製
'HNMR (CD3OD) δ ： 1. 33 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 60 (2H， d, J = 0. 9Hz) ， 6. 79 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 6. 93 (1H, d， J = 0. 9Hz) , 7. 39 (1H， dd， J = 2. 1, 8. 7Hz) 7. 68 - 7. 69 (1H, m) , 8. 00 (1H, d, J = 2. 1Hz)
FAB-MS (m/e) : 420 [M + H] +
製造例 1 1
Figure imgf000055_0001
2_アミノー 5—（1ーメチル— 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィルースルフィニル） -N- (4一八ィドロキシメチルーチアゾール— 2—ィル) ベンズアミドの調製 XHNMR (DMSO-d6) δ ： 3. 70 (3Η, s) ， 4. 46 (2H， s) ， 5. 21 (1H， b r) ， 6. 88 (1H, s) ， 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 03 (1H, s) , 7. 35 ( 1 H， s) , 7. 38 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 14 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 378 [M + H] +
製造例 12
Figure imgf000055_0002
2—ァミノ _ 5—メチルスルファニル _N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 39 (3H， s) ， 5. 84 (2H， b r) ，
6. 74 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) ,
7. 38 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 4Hz) ， 7. 61 (1H, d， J
2. 0Hz) , 7. 89 (1H, d d, J = l. 2， 8. 4Hz) , 8. 81 (1 H, dd， J = 1. 2, 4. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 31 7 [M + H] + 製造例 13
Figure imgf000056_0001
2_アミノー 5— （1—ハイドロキシェチルー 1H—イミダゾールー 2—ィルー スルファニル） — N— (4—ハイドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベン ズアミドの調製
XHNMR (CDgOD) d ： 3. 73 (2H, t, J =4. 8Hz) , 4. 2 7 (2H， t， J = 4. 8Hz) ， 4. 61 (2H， s) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 93 (1H， s) , 7. 04 ( 1 H, s) ， 7. 27— 7. 30 (2H, m) , 7. 89 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 392 [M + H] +
製造例 14
Figure imgf000056_0002
2—アミノー 5— (ピリミジン一 2—イリレースルファニル) -N- (4一ハイド ロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) <5 ： 4. 44 (2H, d, J = 5. 2Hz) , 5. 18 (1Η， t, J = 5. 2Hz) , 6. 81 ( 1 Η, d, J = 8. 4Hz) ， 6. 87 (1Η， s) ， 7. 04 (2Η， b r) , 7. 16 ( 1 Η, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 32 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 13 ( 1 H, s) ， 8. 84 (2H, d, J = 8. 4Hz)
FAB-MS (m/e) : 360 [M + H] +
製造例 15
Figure imgf000057_0001
2—アミノー 5— (1—メタンスルホニル— 1H_イミダゾ一ルー 2—ィルース ルファニル） 一N— （4—エトキシカルポ二ルーチアゾール—2—ィル） ベンズ アミドの調製
XHNMR (CDC 13) 6 ： 1. 31 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 3. 4 1 (3Η， s) ， 4. 30 (2Η, q, J = 7. 2Hz) , 6. 69 ( 1 Η, d， J = 8. 4Hz) ， 6. 88 (1Η， d， J = 2. ΟΗζ) ， 7. 32 ( 1 Η, d, J = 2. 06Hz) , 7. 40 (1Η, dd， J = 2. ΟΗζ, 8. 4Ηζ) , 7. 74 (1Η， s) ， 7. 95 ( 1 Η， d, J = 2. ΟΗζ)
FAB-MS (m/e) : 468 [Μ + Η] +
製造例 16
Figure imgf000057_0002
2—ァミノ— 5_ (1H—イミダゾールー 2—ィルースルファニル） 一 Ν— (4 一ハイドロキシメチルー 5—クロ口—チアゾ一ルー— 2—ィル） ベンズアミドの調
^NMR (CD3OD) <5 : 4. 56 (2H, s) ， 6. 76 (1H， d， J =8. 8Hz) ， 7. 05 (2H, s) , 7. 34 ( 1 H, d d, J = 2. OH z, 8. 8Hz) , 7. 95 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e) : 382 [M + H] +
製造例 1 Ί
Figure imgf000058_0001
2 _アミノー 5— (4， 5—ジクロ口— 1H—イミダゾール— 2—ィル—スルフ ァニル） — N— (4_ハイドロキシメチル—チアゾールー 2一ィル) ベンズアミ ドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 4. 60 (2H， s) , 6. 79 ( 1 Η, d， J =2. 0Hz) , 6. 93 (1Η， s) ， 7. 37 ( 1 Η, dd, J -2. OH ζ, 8. 8Hz) ， 7. 95 ( 1 Η, d, J = 2. ΟΗζ)
FAB-MS (m/e) : 416 [Μ + Η] +
製造例 18
Figure imgf000058_0002
-チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (3Η, t, J = 6. OHz) , 1. 49 ― 1. 92 (8Η, m) , 3. 29— 3. 33 ( 1 H， m) ， 4. 34 (2H， q, J = 6. OHz) , 5. 89 (2H, s) 6. 66 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 38 (1H, dd， J = 2. 0 8. 8Hz) , 7. 58 (1 H, d, J = 2. OHz) , 7. 87 ( 1 H, s)
FAB-MS (mZe) : 392 [M + H] +
製造例 19
Figure imgf000059_0001
2一アミノー 5—(1—メチル— 1H—テトラゾール— 5—ィルースルファニル） -N- ( 4—ハイド口キシメテル—チアゾ一ル _ 2—ィル) ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ 4. 0 3 (3H， s) , 4. 6 0 (2Η, s) , 6. 82 (1Η, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 8 8 ( 1 H, s) ， 7. 43 (1 H， d d， 1 = 2. 4Hz， 8. 8Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d, 1 = 2. 4H z)
FAB-MS (mZe) : 3 64 [M + H] +
製造例 2 0
Figure imgf000059_0002
2—ァミノ— 5 _ (2H- [1, 2， 4] トリァゾールー 5—ィル—スルファニ ル） 一 N— （4—ハイドロキシメチルーチアゾール— 2—ィル） ベンズアミドの 調
^NMR (CD3OD) δ ： 4. 6 0 (2Η, s) ， 6. 8 1 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) ， 6. 9 3 (1H, s) ， 7. 42 (1H， d d， J = 2. OH z, 8. 8Hz) ， 7. 9 0 (1H, s) ， 8. 0 1 (1H, d, J = 2. OH z) ， 8. 27 (1H， b r s)
FAB-MS (m/e) : 349 [M + H] +
製造例 2 1
Figure imgf000060_0001
2—ァミノ一 5— (ピリジン一 4ーィルースルファ二ル) — N— (4—ハイド口 キシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 4. 5 7 (1 H， s) ， 6. 9 1— 6. 94 (2 H， m) ， 7. 04 (2H, d， 1 =4. 8Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 9 9 (1H, s) , 8. 2 3 (2H, d, J =4. 8Hz) FAB-MS (m/e) : 3 5 9 [M + H] +
製造例 2 2
Figure imgf000060_0002
2ーァミノ— 5—（4一クロロー 1H—イミダゾール— 2ーィルースルファニル) -N- (4—ハイドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ 4. 6 0 (2Η, s) ， 6. 7 8 (1H， d, J =8. 4Hz) , 6. 9 3 (1H， s) , 7. 0 5 ( 1 H, s) ， 7. 3 7 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 97 ( 1 H, s)
FAB-MS ( /e) : 3 8 2 [M + H] +
製造例 2 3
Figure imgf000060_0003
2—ァミノ— 5— （1H—イミダゾール— 2—ィルースルファニル） 一N— (4 —ァセチル—チアゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミドの調製 ^NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 52 (3H, s) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 90 (1H， s) , 7. 16 ( 1 H, s) ， 7. 24 ( H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 13 (2H， s)
FAB-MS (m/e) : 360 [M + H] +
製造例 24
Figure imgf000061_0001
2—ァミノ一 5 'ニル一 N— (4—ハイドロキシメチル チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (DMSO-d6) δ ： 1. 10- 1. 30 (6H， b r s) ，
60 - 1. 75 (2H, b r s) 1. 80 - 1. 90 (2H, b r s) , 2. 90— 3. 00 (1 H, b r s) 4. 47 (2H, s) , 5. 20-5. 22
(1H， b r s) , 6. 71 ( 1 H， d d, J = 2. 8Hz 8. 8Hz) , 6 91 (1H， s) ， 7. 24 (1H， d， J = 8. 8Hz) 7. 93 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 364 [M + H] +
製造例 25
Figure imgf000061_0002
2—ァミノ—5 _ (ピリジン一 2—ィルースルファニル） 一 N— (4—ハイド口 キシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 4. 57 (2Η, s) ， 6. 80— 6. 92 (3H, m) , 7. 08 (1Η， d t, J = 5. 0, 7. 6Hz) , 7. 42 ( 1 H, d d, J = l. 6, 8. 0Hz) ， 7. 59 ( 1 H, d t, J = 2. 0, 7. 6H z) , 8. 01 (1H, d, J = 1. 6Hz) , 8. 31 ( 1 H, d， J = 5. 0Hz)
FAB-MS (m/e) 359 [M + H] +
製造例 26
Figure imgf000062_0001
2—ァミノ— 5 - (1H—イミダゾールー 2—ィルースルファニル） — N— (4 一 [1—ハイド口キシ— 1—メチルーェチル] 一チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズ アミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 1. 56 (6H， s) ， 6. 74 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 87 (1H, s) , 7. 05 (2H， s) ， 7. 33 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 97 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 376 [M + H] +
製造例 27
Figure imgf000062_0002
ルファニル） 一 N— (4一八ィドロキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズ アミドの調製
XHNMR (CDC 13) (5 : 2. 66 (3H, s) , 4. 63 (1H， s) ， 6. 86 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 51 (1 H， dd， J = 2. 0Hz, 8. 4Hz) , 8. 09 (1 H, d, J = 2. OH z)
FAB-MS (m/e) : 380 [M + H] +
製造例 28
Figure imgf000063_0001
2一アミノー 5 [1， 2,—4] トリァゾ一ルー 3 -ィル ースルファニル) 一 N— (4一ハイドロキシメチルーチアゾールー 2一ィル) ベ ンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 36 (3Η, s) ， 4. 60 (2H, s) , 6. 79 (1Η, d， J = 8. 8Hz) , 6. 93 (1H, s) ， 7. 40 (1 H， d d, J = 1. 6Hz, 8. 8Hz) , 7. 98 (1H， d, J = l. 6H z)
FAB-MS (mZe) : 363 [M+H] +
製造例 29
Figure imgf000063_0002
2—アミノー 5— （1H—イミダゾールー 2—ィルースルファニル） 一 N— [4 一 (1一ハイドロキシーェチル) —チアゾールー 2—ィル] ベンズアミドの調製 XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 50 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 4. 85 (1 H, q, J = 6. 8Hz) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 89 (1H， s) ， 7. 05 (1H， s) ， 7. 34 (1H, dd， J = 1. 5, 8. 8Hz) ， 7. 96 (1H， d, J = l. 5Hz)
FAB-MS (m/e) : 362 [M + H] +
製造例 30
Figure imgf000063_0003
—ルー 5—ィルースルファニル） 一 N— [4 - (1一ハイド口キシ—ェチル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミドの調製 ^NMR (CD3OD) δ ： 1. 50 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 4. 85 (1H, q, J = 6. 8Hz) ， 6. 76 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 6. 89 (1 H, s) ， 7. 05 (1H， s) , 7. 34 ( 1 H, dd， J = 1. 5， 8. 8Hz) , 7. 96 (1H, d, J = 1. 5Hz)
FAB-MS (m/e) : 362 [M + H] +
製造例 31
Figure imgf000064_0001
2 _アミノー 5—（ 1—メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 5ーィルースルファニル) — N— （4一トリフルォロメチルーチアゾール— 2—ィル） ベンズアミドの調製 ^NMR (CD3OD) 6 ： 3. 75 (3H, s) ， 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 02 (1H, s) ， 7. 19 ( 1 H, s) , 7. 29 ( 1 H, d d, J = l. 2, 8. 8Hz) ， 7. 64 ( 1 H, s) ， 7. 95 (1H, d， J = 1. 2Hz)
FAB-MS (m/e) : 400 [M + H] +
製造例 32
Figure imgf000064_0002
2—ァミノ— 5— (1—メチル—ェチル） —スルファニルー N— （4一ハイド口 キシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) <5 : 1. 21 (6H, d, J = 6. 8Hz) ， 3. 14 -3. 18 (1 H, m) ， 4. 59 (2H, s) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 6. 93 (1H, s) ， 7. 34 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 8. 4 Hz) , 7. 83 (1H, d, J = 2. 4Hz)
FAB— MS (m/e) : 324 [M + H] +
製造例 33
Figure imgf000065_0001
2—アミノー 5— （4一メチル _4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル ースルファニル） —N— ( 4 _メチル一チアゾ一ル— 2 _ィル) ベンズアミドの NMR (CD3OD) δ ： 2. 32 (3Η, d， J = 1. OHz) , 3. 71 (3H， s) , 6. 62 (1H， d， J = 1. OHz) , 6. 78 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz) ， 7. 36 (1H, dd， J = 2. 2, 8. 7Hz) , 8. 0 0 (1H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 50 ( 1 H， s)
FAB-MS (m/e) : 347 [M + H] +
製造例 34
Figure imgf000065_0002
2—ァミノ _ 5— (4H- [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3 _ィル—スルファ, ル） 一 N— （4—メチル—チアゾールー 2 _ィル） ベンズアミドの調製 iHNMR (CD3OD) δ ： 2. 28 (3Η, d， J = 1. OHz) , 6 59 (1H, d, J = 1. OHz) , 6. 75 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) ： 7.
36 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 6Hz) ， 7. 97 ( 1 H, d， J 2.
2Hz) ， 8. 22 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 333 [M + H] +
製造例 35
Figure imgf000066_0001
2—アミノー 5 [1， 2， 4] トリァゾール— 3—ィル スルファニル） —N— [4— （1—ヒドロキシーェチル） —チアゾ一ル— 2 ィル] ドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 50 (3Η, d， J = 6. 6Hz) , 2. 3 7 (3H， s) ， 4. 84 (1H， q, J = 6. 6Hz) , 6. 79 (1H， d: J = 8. 4Hz) , 6. 89 (1H， s) , 7. 40 (1H, dd， J = 2. 0 Hz, 8. 4Hz) , 7. 99 ( 1 H, d, J : 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e) : 377 [M + H] +
製造例 36
Figure imgf000066_0002
3—ィルースルファニル） 一 N— (4ヒドロキシメチル—チアゾールー 2—ィル）
ドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 3. 75 (3H， s) , 4. 55 (2Η, s) ， 4, 60 (2H, d, J = 0. 8Hz) , 6. 74 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 6. 92 (1H， s) ， 6. 99 ( 1 H， s) ， 7. 27 (1H, dd， J = 2, 1， 8. 7Hz) , 7. 90 (1H, d, J = 0. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 392 [M + H] +
製造例 37
Figure imgf000067_0001
2—アミノー 5— (5—メチルアミノー [1, 3， 43 チアジアゾ一ル—2—ィ ルースルファニル） 一 N— （4一ハイド口キシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 90 (3Η, s) , 4. 59 (2Η， s) ， 6 84 (1Η， d， J = 8. 8Hz) , 6. 93 ( 1 H， s) ， 7. 46 ( 1 H, dd， J = 2. 0, 8. 8Hz) , 8. 05 (1H, d， 1 = 2. 0Hz) FAB-MS (m/e) : 395 [M + H] +
製造例 38
Figure imgf000067_0002
2 _アミノー 5— （5—ジメチルァミノ— [1， 3， 4] チアジアゾール—2— ィルースルファニル)一 N— (4—ハイド口キシメチル—チアゾール— 2 _ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 3. 05 (6H， s) ， 4. 59 (2H, s) , 6. 84 (1Η， d, J = 8. 8Hz) , 6. 93 (1Η， s) ， 7. 46 ( 1 Η, d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) ， 8. 05 (1Η, d， J = 2. 0Hz) FAB-MS (m/e) : 409 [M + H] +
製造例 39
Figure imgf000067_0003
2—アミノー 5— （4， 5—ジメチルー 4H— [1， 2， 4] トリアゾ一ルー 3 Γルースルファニル） -N- (4—ハイドロキシメチル—チアゾール __2—ィ ル） ベンズアミドの調製
'HNMR (CD3OD) δ 2. 42 (3H， s) ， 3. 62 (3H， s) , 4 60 (2H, s) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 93 ( 1 H， s) , 7. 37 (1H, d d, J = 2. 1， 8. 8Hz) , 7. 97 (1H， d J = 2. 1Hz)
FAB-MS (m/e) : 377 [M + H] +
製造例 40
Figure imgf000068_0001
2—ァミノ _ 5—（4—メチルー 1 H—イミダゾール— 2—ィルースルファニル） -N- (4一ハイド口キシメチル—チアゾ一ルー 2 _ィル） ベンズアミドの調製 XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 00 (3H， s) ， 4. 60 (2H, s) ，
6. 74 (1H, s) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) 6. 93 (1
H, s) , 7. 32 (1H, d d, J = 2. 0Hz, 8. 4Hz) 7 93 (1 H, d, J = 2. 0Hz)
FAB-MS (mZe) : 362 [M + H] +
製造例 41
Figure imgf000068_0002
2—ァミノ— 5_ (5—メチル—4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル —スルファニル） 一N— (5—メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの 調製
NMR (CD3OD) δ ： 2. 35 (3H， s) ， 2. 38 (3H， d， J = 1. 1Hz) ， 6. 77 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 09 ( 1 H, d, J = l. 1Hz) , 7. 38 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 6Hz) ， 7. 9 7 (1H, d, 1 = 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e) : 347 [M + H] +
製造例 42
Figure imgf000069_0001
2—アミノー 5— (4—メチルー 4H— [1， 2, 4] トリアゾールー 3—ィル ースルファニル） 一 N— (5—エトキシカルボ二ルーピリジン— 2—ィル) ベン ズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 3. 72 (3H， s) , 3. 92 (3Η, s) ， 6. 79 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 38 (1H， d d, J = 2. 1， 8. 7Hz) ， 7. 96 (1H, d, 1 = 2. 1Hz) , 8. 30— 8. 32 (2H， m) ， 8. 5 1 (1H， s) ， 8. 91— 8. 93 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 385 [M + H] +
製造例 43
Figure imgf000069_0002
2—アミノー 5— (4一メチル _4H— [1， 2, 4] 卜リアゾ一ルー 3—ィル ースルファニル） 一N— (4, 5—ジメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズァ ミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 17 (3Η, s) , 2. 22 (3H， s) , 3. 58 (3Η， s) , 6. 75 ( 1 Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 26 ( 1 Η, dd， J = 2. 2， 8. 6Hz) ， 8. 09 ( 1 Η， d, J = 2. 2Hz) 8. 57 (1Η， s)
FAB-MS (m/e) : 36 1 [Μ + Η] +
製造例 44
Figure imgf000070_0001
(5_メチル— 4H_ [1, 2, 4] トリァゾ一ル—3—ィル ースルファニル） 一 N— [4— （1一メチル—1H—イミダゾール—2—ィルー スルファニルメチル） 一チアゾ一ル _ 2—ィル] ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ : 2. 38 (3H， s) ， 3. 47 (3H， s) ， 4. 10 (2H, s) ， 6. 54 ( 1 H， s) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 04 (1H， d, J = 1. 2Hz) , 7. 13 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz) ， 7. 40 (1H， dd， J = 2. 0Hz, 8. 8Hz) ， 7. 9 8 (1H, d， J = 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e) : 459 [M + H] +
製造例 45
Figure imgf000070_0002
2—アミノー 4 _フルオロー 5 - (4一メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾ ール— 3—ィルースルファニル) 一 N— （4—メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) (5 : 2. 32 (3H， s) , 3. 77 (3Η, s) ， 6. 56 (1H, d, J = 1 1. 6Hz) , 6. 62 ( 1 H, s) , 8. 13 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 8. 51 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 365 [M + H] +
製造例 46
Figure imgf000071_0001
2—アミノー 4一フルオロー 5— （4， 5—ジメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） -N- (4ーメチルーチアゾ一ルー 2— ィル） ドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 33 (3Η, s) ， 2. 43 (3H， s) ， 3. 67 (3H， s) , 6. 54 ( 1 Η， d, J = 11. 6Hz) ， 6. 62 (1H, s) , 8. 1 1 (1H, d, J = 7. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 379 [M+H] +
製造例 47
Figure imgf000071_0002
2—アミノー 5— (4ーメチルー 5—トリフルォロメチルー 4 H— [1, 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) —N— (4ーメチルーチアゾールー 2 一ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 16 (3H， s) , 3. 68 (3Η, s) ，
6. 47 (1Η, s) ， 6. 63 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) 7 35 (1 H, dd， J = 1. 2Hz, 9. 2Hz) , 7. 87 ( 1 H， d: J 1. 2H z)
FAB-MS (m/e) : 415 [M + H] +
製造例 48
Figure imgf000071_0003
2—アミノー 5— (2, 5—ジメチルー 2H— [1, 2, _4] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル） — N— （4—メチル—チアゾール— 2—ィル） ベンズァ ミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 25 (3Η, s) ， 2. 33 ( 3 H, s) , 3.
84 (3H， s) , 6. 64 ( 1 Η, s) , 6 79 (1H, d， J = 8. 8H ζ) ， 7. 37 (1Η, d d, J = 2. 0， 8 8Hz) , 8. 00 (1H, d, J = 2. 0Hz)
FAB-MS (mZe) : 361 [M + H] +
製造例 49
Figure imgf000072_0001
2—アミノー 5— (4_メチル _4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィル ースルフィニル) _N_ (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの 調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 32 (3Η, d, J = 0. 8Hz) , 3. 81 (3H, s) , 6. 62 (1H， s) , 6. 95 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) ， 7. 54 (1H， dd， J = 2. 2, 8. 9Hz) , 8. 26 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 57 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 363 [M + H] +
製造例 50
Figure imgf000072_0002
2—ァミノ一 5— （2—メチルー 2H— [1, 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィル ースルファニル） 一 N— (4 _メチル—チアゾ一 ニ 2 _ィル) ベンズアミドの
XHNMR (CDC 13) <5 ： 2. 21 (3H, s) ， 3. 84 (3H, s) ， 6 01 (2H, b r) , 6. 69 (1H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 43 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 78 ( 1 H, s) , 7. 83 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 347 [M + H] +
製造例 51
Figure imgf000073_0001
スルファニル) 一 N— (4 _メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの調
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 35 (3H， s) ， 2. 38 (3H, s) , 3. 71 (3H， s) , 6. 51 ( 1 H, s) ， 6. 56 (1H, s) ， 6. 9 4 (1 H, s) ， 7. 03 (1H， s) , 7. 93 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 360 [M + H] +
製造例 52
Figure imgf000073_0002
2—アミノー 4_フルオロー 5— (4ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ —ル— 3—ィルースルファニル） — N— (4—ヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2_ィル) ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) 6 ： 3. 78 ( 3 Η, s) ， 4. 60 (2H, s) ， 6. 58 (1H， d， JH_F= 11. 4Hz) , 6. 93 (1H， s) , 8. 12 (1 H, d, JH— F=7. 7Hz) ， 8'. 52 ( 1 H， s)
FAB-MS (m/e) : 381 [M + H] +
製造例 53
Figure imgf000074_0001
(4—メチル _4H— [1, 2, 4] トリァゾ一 ルー 3—ィルースルファニル) — N— (4—メチルーチアゾールー 2 _ィル） ベ ンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ : 2. 32 (3H, s) ， 2. 34 (3H, s) , 3. 71 (3H， s) ， 6. 63 ( 1 H, s) , 6. 73 (1H, s) ， 8. 0 2 (1H, s) ， 8. 48 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 361 [M + H] +
製造例 54
Figure imgf000074_0002
2—ァミノ— 5— (4—メチルー 4H— [1， 2， 4] 卜リアゾ一ルー 3—ィル —スルファニル） 一 N— (2—メチル—チアゾ一ル _ 4一ィル) ベンズアミドの iHNMR (CD3OD) (5 : 2. 65 (3H, s) , 3. 72 (3Η, s) , 6 77 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 36 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 51 (1H, s) , 7. 89 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 8 52 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 347 [M + H] +
製造例 55
Figure imgf000074_0003
2—アミノー 5—— (4—メチル—4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィル ースルファニル) — N— ( 6—メチルーピリジン一 2—ィル) ベンズアミドの調 星
^NMR (CD3OD) (5 : 2. 47 (3H， s) ， 3. 73 (3H， s) ， 6. 78 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 36 (1H， dd， 3 = 2. 2, 8. 7Hz) , 7. 69 ( 1 H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 94 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 96 ( 1 H, d, 1=7. 7Hz) ， 8. 51 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 341 [M + H] +
製造例 56
Figure imgf000075_0001
ァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— （4一メチル—チアゾ一ル— 2—ィ ル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 32 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 2. 32 (3H， s) ， 3. 09-3. 13 ( 1 H, m) , 3. 65 (3H， s) , 6. 63 (1H, s) ， 6. 77 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 35 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 7Hz) ， 7. 99 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) FAB-MS (m/e) : 389 [M + H] +
製造例 57
Figure imgf000075_0002
2一アミノー 4—フルォロ _ 5一 (5 - t e r t一ブチル— 4ーメチルー 4 H- [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルースルファ二ル） — N— （4—メチル- チアゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミドの調製 iHNMR (CD3OD) δ ： 1. 43 (9H， s) , 2. 33 (3H， d， J— 1. 0Hz) , 3. 83 (3H， s) , 6. 63 ( 1 H, s) , 6. 78 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 35 (1H, dd， 1 = 2. 2， 8. 7Hz) ， 8. 00 (1H， d， J = 2. 2Hz)
FAB-MS (m/e) : 403 [M + H] +
製造例 58
Figure imgf000076_0001
2—ァミノ _ 5 - (5—ヒドロキシメチル一 2—メチル _ 2H—ピラゾ一ル一 3 —ィルースルファニル） — N— (4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズァ ミドの調製
NMR (CD3OD) δ ： 2. 32 (3H， s) ， 3. 86 (3H, s) , 4. 61 (2Η, s) , 6. 63 (1Η, s) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 18 (1H, d， J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 58 (1H， s) , 7. 81 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e) : 376 [M + H] +
製造例 59
Figure imgf000076_0002
2一ァミノ一 5—ェチルスルファ二ルー N— (4—メチル—チアゾール— 2—ィ ル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) (5 : 1. 18 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 2. 20 (3H, s) , 2. 69 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 6. 53 (1H, s) ; 6. 67 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 34 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 8Hz) ， 7. 61 (1H, d, J = 2. 4Hz) FAB-MS (m/e) : 294 [M + H] +
製造例 60
Figure imgf000077_0001
2—ァミノ— 5— （チアゾロ [5, 4— b] ピリジン— 2—ィルースルファニル） 一 N— （4一メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 28 (3Η, s) ， 6. 61 ( 1 H， s) , 6. 93 (1Η， d, J = 8. 8Hz) , 7. 44 ( 1 Η, d d, J =4. 8, 8. 4Hz) , 7. 53 (1Η, dd, J = 2. 4, 8. 8Hz) ， 8. 07 ( 1 Η, d d, J = l. 6, 8. 4Hz) , 8. 19 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 8. 37 (1 H, d d, J = 1. 6， 4. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 400 [M + H] +
製造例 6 1
Figure imgf000077_0002
2—アミノー 5— (4—メチル— 4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル ースルファニル） — N— (5—ヒドロキシメチル— 4—メチル—チアゾ一ルー 2 一ィル） ベンズアミドの調製
iHNMR (CD3OD) 6 ： 2. 29 (3Η, s) ， 3. 71 (3H, s) , 4,
66 (2H， s) ， 6. 78 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 36 ( 1 H， dd， J = l. 9, 8. 8Hz) , 8. 00 (1H， d， J = 1. 9Hz) , 8, 50 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 377 [M + H] +
製造例 62
Figure imgf000078_0001
2—ァミノ— 5— (4—メチル— 4H— [1, 2, 4] トリァゾール— 3—ィル ースルファニル） 一 N— （4ーメトキシメチルーチアゾール— 2—ィル） ベンズ アミドの調製
^NMR (CD3OD) 6 ： 3. 40 (3H, s) , 3. 72 (3H, s) , 4. 46 (2H， s) , 6. 80 ( 1 Η， d， J = 8. 8Hz) , 7. 00 (1 Η, s) ， 7. 39 (1H, dd, J = 2. 0Hz, 8 8Hz) , 7. 99 (1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 51 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 377 [M + H] +
製造例 63
Figure imgf000078_0002
2—ァミノ— 5— (4, 5—ジメチルー 4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3 イル—スルファニル) — N. (2—メチルーチアゾールー 4—ィル） ベンズァ ミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 42 (3H， s) 2. 65 (3H, s) , 3.
67 (3H， s) , 6. 53 (1H, d， J = 11 2Hz) , 7. 49 (1H, s) , 7. 99 (1H, d, J = 7. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 379 [M + H] +
製造例 64
Figure imgf000078_0003
2—ァミノ— _4一フルオロー 5— （4一 _メチル— 4H—— [1, 2, 4] トリァゾ 一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （2—メチルーチアゾール _ 4一ィル） ίドの調製
^NMR (CD3OD) (5 : 2. 65 (3H, s) ， 3. 77 (3H, s) , 6. 54 (1Η, d， J = 1 1. 2Hz) ， 7. 49 ( 1 H, s) ， 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 49 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 365 [M + H]
製造例 65
Figure imgf000079_0001
2—ァミノ— 5 - (4—メチル— 4H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィル —スルファニル） — N— (5—メチルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ル— 2—ィ ル） ベンズアミドの調製
1HNMR (CD3OD) δ ： 2. 68 ( 3 Η, s) ， 3. 71 (3H， s) , 6. 80 (1Η, d， J = 8. 4Hz) , 7. 39 ( 1 H, dd， J = 2. 0, 8. 4Hz) , 8. 06 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 51 ( 1 H, s) FAB-MS (mZe) : 348 [M + H] +
製造例 66
Figure imgf000079_0002
2一アミノー 5 - (4—イソプロピル _ 4 H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3 ーィルースルファニル) _N— (4 _メチル一チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズァ ミドの調製
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (6H， d， J = 6. 8Hz) , 2. 33 (3H, s) , 4. 62 (1 H, s e p， J = 6. 8Hz) , 6. 00 (2H, b r) ， 6. 55 (1H， s) ， 6. 69 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 44 (1H, dd， J = 1. 6, 8. 4Hz) ， 7. 96 (1H, d, J = 1 6 H z ) ， 8. 26 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 375 [M + H] +
製造例 67
Figure imgf000080_0001
2ーァミノ— 5 _ (4— t. e r t一ブチル _4H— [ 1， 2, 4] トリアゾ一ル
- 3ーィルースルファニル） (4—メチルーチアゾールー 2—ィル） ベン ズアミドの調製
iHNMR (CDC 13) δ ： 1. 74 (9Η, s) ， 2. 32 (3H， s) , 5 98 (2H, b r) ， 6. 53 (1H, s) ， 6. 70 (1H， d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 48 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 94 ( 1 H, s) ， 8. 22 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 389 [M + H] +
製造例 68
Figure imgf000080_0002
3—アミノー 6— (1—メチル _ 1H—イミダゾール— 2—ィルースルファニル） 一ピリジン— 2—力ルボン酸—チアゾ一ルー 2—ィル—アミドの調製
XHNMR (CDC 13) <5 : 3. 75 (3H， s) ， 5. 94 (2H, b r. s) ; 6. 95-7. 05 (3H， m) ， 7. 21 (1H， b r. s) , 7. 28 (1 H， b r. s) ， 7. 51 ( 1 H, d， J - 3. 9Hz)
FAB-MS (m/e) : 333 [M + H] +
製造例 69 '
Figure imgf000081_0001
3一アミノー 6—（1—メチル— 1 H—イミダゾ一ルー 2ーィルースルファニル） 一ピリジン— 2—力ルボン酸一 （4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） —アミド の調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 39 (3Η, s) , 3. 73 (3Η, s) , 5. 93 (2H, b r. s) ， 6. 56 (1H， s) ， 6. 91— 7. 00 (2H, m) ， 7. 16 (1H， b r. s) , 7. 24 ( 1 H, b r. s)
FAB-MS (m/e) : 347 [M + H] +
製造例 70
Figure imgf000081_0002
2—アミノー 5—チオシアナト— N— (4一メチル—チアゾ一ル—2—ィル） ベ ンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 32 (3Η, s) , 6. 63 ( 1 H, s) , 6. 87 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 47 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 8. 08 (1H, d, 1 = 2. 0Hz)
FAB-MS (mZ e ) : 291 [M + H] +
製造例 71
Figure imgf000081_0003
2—アミノー 5—トリフルォロメチルスルファニルー N— (4—メチル—チアゾ 一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ 2. 06 (3H， s) ， 6. 58 ( 1 H, s) , 7. 54 (1H, t， J = 8 0Hz) , 7. 86 (1H, d, J = 8. 0Hz) 7. 99 (1H， d, J 8. 0Hz) ， 8. 20 (1H, s)
FAB-MS (m/e) 319 [M + H] +
製造例 72
Figure imgf000082_0001
2—アミノー 5— (2—メトキシーフエニルスルファニル) 一 N— （4一メチル 一チアゾールー 2—ィル) ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 26- 2. 33 (3Η, m) , 3. 90 (3Η， s) ， 5. 94 (1 Η, b r) , 6. 52 (1Η， d， J = 1. ΟΗζ) ， 6. 72- 6. 86 (4Η, m) , 7. 09-7. 15 (1Η， m) ， 7. 41 (1 Η, dd， J = 2. 0, 8. 5Hz) , 7. 69 ( 1 Η， s)
FAB-MS (m/e) : 372 [M + H] +
製造例 73
Figure imgf000082_0002
2—アミノー 4一フルオロー 5— (4_メチル _ 4H— [1， 2, 4] トリァゾ 一ルー 3—ィルースルファニル) _N— (4一エトキシカルボ二ルーチアゾ一ル —2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 31 (3Η, t, J = 7. OHz) ， 3. 64 (3H, s) , 4. 29 (2H, q, J = 7. OHz) , 6. 65 ( 1 H, d, JH_F= 11. 6Hz) ， 7. 29 (2H, b r s) ， 8. 09 (1H， s) , 8. 34 (1H， s) ， 8. 57 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 423 [M + H] 製造例 Ί 4
Figure imgf000083_0001
2—ァミノ _4一フルオロー 5— (4一メチル一4Η— [1, 2, 4] トリァゾ 一ルー 3—ィルースルファニル) -Ν- (4—カルボキシルーチアゾールー 2一 ィル） ミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 81) 3 Η, s) ， 6. 62 (1H, d， JH _F=1 1. 0Hz) , 8. 00 (1H， s) ， 8. 21 ( 1 H， d， JH一 F=4. 8Hz) , 8. 57 (1H， s)
FAB-MS (m/e) : 395 [M + H]
製造例 75
Figure imgf000083_0002
2一アミノー 5—（1ーメチルー 1H—イミダゾール— 2—ィルースルファニル） 一 N— ( 4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) <5 : 3. 45 (3H, s) ， 3. 70 (3H, s) , 4. 47 (2Η, s) , 5. 82- 5. 86 (2Η, b r s) , 6. 64 ( 1 H, d: J = 8. 8Hz) ， 6. 87 (1H, s) ， 6. 96 ( 1 H, s) ， 7. 06 (1 H， s) ， 7. 37 (1H， dd， J = 1. 6Hz， 8. 8Hz) , 7. 88 (1 H, d, J = l. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 376 [M + H] +
製造例 76
Figure imgf000084_0001
2—ァミノ _ 5— (4ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィル ースルファニル) — N—チアゾロ [5, 4— b] ピリジン— 2—ィルーベンズァ ミドの調製
^NMR (DMSO— d6) <5 : 3. 59 ( 3 H, s) , 6. 80 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 30 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 47 ( 1 H, b r) , 8. 07 (1H， b r) ， 8. 16 ( 1 H, s) ， 8. 44 ( 1 H, d， 1 = 4. 8Hz) ， 8. 57 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 384 [M + H] +
製造例 Ί 7
Figure imgf000084_0002
2—ァミノ— 5—（1—メチルー 1H—イミダゾ一ルー 2—ィルースルファニル） —N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミドの調製
XHNMR (CDgOD) δ ： 6. 79 (1Η, d， J = 8. 8Hz) , 7. 07
(1H， b r) , 7. 24 ( 1 H, b r) ， 7. 32 (1 H, d d, J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 49 (1H， d t, J =4. 8, 8. 0Hz) , 8. 02 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 10 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 43
(1H, d， J =4. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 383 [M + H] +
製造例 Ί 8
Figure imgf000084_0003
2—ァミノ一 4一フルォロ一 5— (4一メチル—4H— [1， 2， 4] トリァゾ 一ルー 3—ィル—スルファニル） 一 N—チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2― ィルーベンズアミドの調製
'HNMR (DMSO-d6) δ ： 3. 62 (3H， s) ， 6. 64 ( 1 H， d， J = 12. 0Hz) ， 7. 47 (1H, b r) , 8. 05 (1H, b r) , 8. 33 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 44 ( 1 H, b r) ， 8. 55 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 402 [M + H] +
製造例 79
Figure imgf000085_0001
2—アミノー 5— (4, 5—ジメチル— 4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3 ーィルースルファニル) 一 N— (4—メトキシメチルーチアゾ一ルー 2 _ィル) ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) (5 : 2. 41 (3H, s) , 3. 39 (3Η, s) 3. 61 (3H， s) ， 4. 45 (2H， s) , 6. 77 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 6. 98 (1H， s) , 7. 36 ( 1 H, dd， J = 2. 4Hz, 8 8Hz) , 7. 97 (1H, d, J = 2. 4Hz)
FAB-MS (m/e) : 391 [M + H] +
製造例 80
Figure imgf000085_0002
2—ァミノ一 4一フルオロー 5— (4， 5—ジメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リァゾール— 3—ィルースルファニル) 一 N— （4—メトキシメチルーチアゾー ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製 XHNMR (DMS〇_d6) δ ： 3. 14 (3H， s) , 3. 60 (3H， s) ， 4. 38 (2H， s) , 6. 61 ( 1 H, d, J = 12Hz) , 7. 06 (1H, s) , 7. 18-7. 30 (2H, b r s) , 8. 24 (1H, d， J =8. 0Hz) ， 8. 54 (1H, s)
FAB-MS (m/e) : 395 [M + H] +
製造例 81
Figure imgf000086_0001
2—ァミノ— 4—フルオロー 5一 (1ーメチルー 1H_イミダゾ一ルー 2ーィル スルファニル） •N' (4ーメトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズ アミドの調製
^NMR (CDC 13) <5 ： 3. 42 (3H, s) ， 3. 76 (3H, s) ， 4. 44 (2H, s) ， 6. 08-6. 18 (2H, b r s) ， 6. 35 (1H, d, J = 10. 4Hz) ， 6. 84 ( 1 H, s) , 6. 93 ( 1 H， s) , 7. 02 (1H， s) ， 8. 05 (1H, d, J = 7. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 394 [M + H] +
製造例 82
Figure imgf000086_0002
2—ァミノ一 4—フルォロ一 5— (4, 5—ジメチル一 4H— [1， 2, 4] ト リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— (4_メトキシメチルーチアゾー ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 40 (3H， s) , 3. 40 (3Η， s) , 3. 59 (3Η， s) , 4. 41 (2Η， s) , 6. 20 - 6. 28 (2Η, b r s) , 6. 30 (1Η， d， J = 10. 8Hz) , 6. 80 ( 1 Η， s) , 8. 10 (1 H， d， J = 7. 6Hz)
FAB-MS (mZe) : 409 [M + H] +
製造例 83
Figure imgf000087_0001
2—ァミノ— 5— (チアゾール—2—ィルースルファニル） — N— （4ーメトキ シメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 43 (3H， s) , 4. 45 (2Η, s) ，
6. 24- 6. 30 (2Η, b r s) , 6. 51 (1 H, d, J = 10 8Hz) 6. 88 (1H， s) , 7. 19 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 65 (1 H， d， J = 2. 0Hz) ， 7. 92 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 397 [M + H] +
製造例 84 '
Figure imgf000087_0002
2—ァミノ _ 5— (チアゾ一ルー 2—ィルースルファニル) 一 N—チアゾロ [5 4-b] ピリジン— 2 _ィル—ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) (5 : 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 40 (1H， d, J = 3. 6Hz) , 7. 45— 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 53 (1
H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz) ， 8. 08 (1H， d， J = 8. 0Hz) ， 8. 22 ( 1 H, s) ， 8. 43 ( 1 H， d，
J = 4. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 386 [M + H] +
製造例 85
Figure imgf000088_0001
2—ァミノ一 5— (2—メトキシ一 5—メチルーフエノキシ) — N— (4—メト キシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
5—フルオロー 2—ニトロ—安息香酸 7. 84 g (42. 4mmo 1 ) の塩ィ匕 メチレン溶液 (100ml) に、 氷冷下、 3滴の N, N—ジメチルホルムアミド 及びォキザリルクロライド 4. 07ml (46. 6mmo 1 ) を滴下し、 滴下終 了後反応液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酸クロライドを無色油 状物として得た。
2—ァミノチアゾ一ル 5. 80 g (50. 8mmo 1 ) の塩化メチレン溶液（5 Oml ) にトリエチルァミン 7. 00ml (50. 8 mm o 1 ) を加えた後、 氷 冷下、 先に得られた酸クロライドの塩化メチレン溶液 （30ml) を滴下し、 滴 下終了後反応液を室温で一晩撹拌した。 反応液に 1N—塩酸水溶液を添加し、 ク ロロホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 溶液で洗浄し、 乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) により精製し、 アミド体 7. 20 g (収率： 60%) を淡黄色固体として得た。
得られたアミド体 20 Omg (0. 71 mm 01 ) の N, N—ジメチルホルム アミド溶液 （10ml) に炭酸カリウム 982mg (7. 1 lmmo 1) 及び 2 —メトキシ— 5—メチルフエノール 982mg (7. 1 lmmo 1 ) を加え、 反 応液を 100度で 12時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) に より精製し、 ニトロ体 278mg (収率： 98%) を黄色固体として得た。
得られたニトロ体 247mg (0. 62 mm o 1 ) のイソプロパノール （5m 1 ) 及び飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （ 0. 5ml) の混液に鉄粉 2. 0 gをカロ え 30分間加熱還流した。 反応液をセライト濾過後、 減圧下に濃縮し、 残渣に酢 酸ェチルエステルと水を添加し、 有機層を水、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) により精製し、 表題化合物 191mg (収 率： 84%) を淡黄色固体として得た。
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 24 (3Η, s) , 2. 32 ( 3 H, s) ， 3. 84 (3H， s) , 5. 46 ( 1 H, b r) , 6. 52 ( 1 H, d， J - 1. 0 Hz) ， 6. 66 (1H, s) ， 6. 74 ( 1 H， d， J = 8. 9Hz) , 6. 88 (2H， s) , 7. 06 ( 1 H, d d, J = 2. 6, 8. 9Hz) ， 7. 1 1 (1H， d, J = 2. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 370 [M + H] +
上記製造例 83と同様にして、 製造例 84乃至製造例 117の化合物を得た。 製造例 86
Figure imgf000089_0001
2ーァミノ一 5—フエノキシ—N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミドの調製 XHNMR (CDC 13) <5 ： 5. 53 (2H, b r) , 6. 76 (1H， d, J =8. 9Hz) , 6. 83 - 6. 87 (3H， m) ， 7. 01 (1H， t， J ？ . 3Hz) , 7. 08 (1H, dd， J = 2. 3， 8. 9Hz) ， 7. 25— 7. 29 (3H， m) ， 7. 32 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) ， 11. 61 (1 H， b r)
FAB-MS (mZe) : 312 [M + H] +
製造例 87
Figure imgf000089_0002
2—アミノー 5— (4—ブロモーフエノキシ） —N—チアゾ一ル— 2—ィルーべ ンズアミドの調製
^NMR (CDC 1 J δ : 5. 60 (2H, b r) ， 6. 75 - 6. 82 (3 H, m) , 6. 96 (1H， d， J = 2. 6Hz) , 7. 06 ( 1 H, dd: =2. 6， 8. 3Hz) , 7. 37- 7. 84 (4H, m)
FAB-MS (m/e) : 392 [M + H] +
製造例 88
Figure imgf000090_0001
2—アミノー 5—フエノキシ _N— (4—ヒドロキシメチル—チアゾールー 2 ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) (5 : 4. 38 (2H, d, J = 5. 2Hz) , 5. 4
(1H， t， J = 5. 2Hz) ， 5. 53 (2H, b r) , 6. 76 ( 1 H, d: J = 8. 9Hz) , 6. 83 - 6. 87 (2H, m) , 7. 01 (1H， t， J =7. 3Hz) , 7. 08 (1H, dd， J = 2. 3， 8. 9Hz) ， 7. 25 -7. 29 (3H， m) ， 7. 32 (1H， d, J = 2. 3Hz) , 1 1. 61
(1H, b r)
FAB-MS (m/e) : 342 [M + H] +
製造例 89
Figure imgf000090_0002
2—アミノー 5— （ピリジン— 4ーィルーォキシ） (4一メチル—チアゾ
—ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ 2. 32 (3Η, d, J = 1. OHz) , 6. 44 (1H， s) , 6. 55 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 6. 92 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) , 7. 38 (1H， dd， J = 2. 7, 8. 9Hz) ， 7. 8 7 (1H, d, J = 2. 7Hz) ， 8. 03 ( 1 H, d, 1 = 7. 6Hz) FAB-MS (m/e) : 327 [M + H] + 製造例 90
Figure imgf000091_0001
2—アミノー 5— （2—メチルーピリジン— 5—ィルーォキシ） —N— (4—メ チル—チアゾール _ 2 _ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CD3OD) δ ： 2. 29 (3Η, d, J = l. OHz) ， 2. 47 (3H， s) ， 6. 62 (1H, d， J = 1. OHz) ， 6. 85 ( 1 H, d,
J = 8. 9Hz) , 7. 04 (1H, d d, 1 = 2. 7, 8. 9Hz) , 7. 2
1 -7. 28 (2H, m) , 7. 48 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 8. 1 0 (1H, d， J = 2. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 341 [M + H] +
製造例 91
Figure imgf000091_0002
2—ァミノ _ 5— (3—メチルーフエノキシ) — N— (4—メチル—チアゾール 一 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 32 (6Η, s) , 6. 53 (3Η， d, J = 1. OHz) , 6. 71-6. 77 (3H， m) ， 6. 86 - 6. 89 (1H， m) , 7. 08 (1H, dd， J = 2. 7， 8. 9Hz) , 7. 16— 7. 2 1 (2H, m)
FAB-MS (m/e) : 340 [M + H] +
製造例 92
Figure imgf000092_0001
2—ァミノ一 5 _フエノキシ一N— {4— [2 - (3, 5_ジメチルーピラゾー ルー 1一ィル） ーェチル] —チアゾ一ルー 2—ィル } ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 99 (3Η, s) , 2. 22 (3Η, s) , 3. 09 (2H, m) , 4. 21 (2H， m) , 5. 70 ( 1 H, s) ， 6. 43 ( 1 H, s) , 6. 76 (1H, d, J = 9. 0Hz) ， 6. 92 ( 1 H， b r . d, J = 7. 5 H z ) , 7. 08 (2H， m) , 7. 22 ( 1 H, b r . s) , 7. 25- 7. 38 (2H, m)
FAB-MS (m/e) : 434 [M + H] +
製造例 93
Figure imgf000092_0002
2—ァミノ _5_ (4—フルオローフエノキシ) — N— (4ーメチルーチアゾー ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 14 (3Η, s) ， 5. 53 (2H， s) , 6. 51 (1H, s) , 6. 75 (1H， d， J = 9. 2Hz) ， 6. 78-6. 8 3 (2H， m) , 6. 93 - 6. 97 (2H, m) , 7. 03 - 7. 06 (2H, m)
FAB-MS (mZe) ： 344 [M + H] +
製造例 94
Figure imgf000092_0003
2一アミノー 3, 5—ジフエノキシ) -N- (4ーメチルー _チアゾ一ル— 2—ィ ル） ドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 31 (3H， d， J = 0. 9Hz) ， 6. 53 (1H， d， J = 0. 9Hz) , 6. 76 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 6. 88 (2H, d d, J = l. 0， 7. 7Hz) ， 6. 9 1 -7. 38 (9H， m) FAB-MS (m/e) : 418 [M + H] +
製造例 95
Figure imgf000093_0001
2—アミノー 5— (2—メトキシ一フエノキシ） 一 N— （4一メチル一チアゾー ルー 2 _ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) <5 ： 2. 25 - 2. 27 (3H, m) , 3. 86 (3H, s) , 6. 5 1 (1Η, s) ， 6. 73 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) ， 6. 8 0-6. 90 (2H, m) , 7. 04-7. 10 (4H， m)
FAB-MS (m/e) : 356 [M + H] +
製造例 96
Figure imgf000093_0002
2—アミノー 5— （2—ヒドロキシ一フエノキシ） 一 N— (4—メチルーチアゾ —ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) <5 : 2. 27 (3H, s) ， 5. 53 ( 1 H, b r) ， 6. 52 (1H, s) , 6. 18-6. 21 (3H， m) , 6. 9 - 7. 06 (3H, m) , 7. 14 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e) : 342 [M + H] +
製造例 97
Figure imgf000094_0001
2—アミノー 5— (2, 4ージフルオローフエノキシ） 一 N_— (4—メチル—チ ァゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 15 (3Η, s) 5. 51 (1H， b r) ， 6. 51 (1H， d, J = 1. 0Hz) , 6. 71 6. 93 (4H， m) , 7 00- 7. 09 (2H， m)
FAB-MS (m/e) : 362 [M + H] +
製造例 98
Figure imgf000094_0002
2—ァミノ一 5_ (2—ヒドロキシメチル一フエノキシ） _N_ (4—メチル一 チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (xCDC 13) δ ： 2. 20 (3Η, d， J = 1. OHz) ， 4. 7 3 (2H， s) ， 6. 49 (1H, d, J = l. OHz) ， 6. 67 ( 1 H， d d, J = 1. 1, 8. 1Hz) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 01-7. 16 (3H， m) ， 7. 10 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 3 9 (1H， d d, J = 1. 6, 7. 5Hz)
FAB-MS (mZe) : 356 [M + H] +
製造例 99
Figure imgf000094_0003
2—ァミノ _ 5— (2—ァセチルーフエノキシ） 一 N— （4—メチル一チアゾ一 ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製 ^NMR (CDC 13) δ ： 2. 16 (3H s) 、 2. 61 (3H s) 、 5. 63 (2H br s) 6. 50) 1H s) 6. 72 (1H d J = 8. 4Hz) 6. 78 (1H d J = 8. 4Hz) 7. 04-7. 11 (2H m) 、 7. 20 (1H s) , 7. 27 - 7. 37 (lH m) 、 7. 79 (1 H dd J = 7. 7, 1. 8Hz)
FAB-MS (m/e) : 368 [M + H]
製造例 100
Figure imgf000095_0001
2—アミノー 5— [2— (1—ヒドロキシ一ェチル） ーフエノキシ] — N— （4 —メチルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 56 (3H d J = 6. 6Hz) 2. 27 (3H s) 4. 59 (2H br s) 5. 21 (1H Q J = 6. 6H z) 6. 52 (1H s) 6. 71 ( 1 H d J = 8. 6Hz) 6. 7 5 (1H d J = 8. 6Hz) 7. 04-7. 11 (2H m) 7. 14 -7. 18 (lH m) 、 7. 21 (1H d J = 2. 9Hz) , 7. 50 (1 H d J = 7. 3Hz)
FAB-MS (m/e) : 370 [M + H]
製造例 101
Figure imgf000095_0002
2—アミノー 5— (2—カルボキシーフエノキシ) 一 N— （4一メチル一チアゾ 一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (DMSO - d6) δ ： 2. 25 (3H s) , 6. 73 (1 Η, s) 6. 81 (1Η d J = 8. 9Hz) , 6. 82 ( 1 Η, d, J = 7. 6Hz) 7. 00 (1H， d d, 1 = 2. 6， 8. 9Hz) ， 7. 07- 7. 1 2 ( 1 H, m) ， 7. 39 - 7. 42 (lH， m) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 7 1 (1H， d, J = 7. 6Hz)
FAB-MS (m/e) : 370 [M + H] +
製造例 102
Figure imgf000096_0001
2—ァミノ一 5— (2, 6—ジメトキシ一フエノキシ） 一N— (4—メチル一チ ァゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
NMR (CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, d, J = l. 1Hz) , 3. 80 (6H, s) ， 6. 52 (1H， d， J = 1. 0Hz) , 6. 65-6. 71 (3 H, m) ， 6. 98 - 7. 02 (2H， m) , 7. 1 1-7. 18 (1H, m) FAB-MS (m/e) : 386 [M + H] +
製造例 103
Figure imgf000096_0002
チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NM (CDC 13) (5 : 2. 30 (3H， s) , 6. 47-6. 50 (1H， m) ， 6. 49 (1 H, s) , 6. 54- 6. 58 (3H， m) ， 6. 94-7. 03 (2H, m)
FAB-MS (m/e) : 358 [M + H] +
製造例 104
Figure imgf000097_0001
2 - ァミノ一 5— （2—メチルスルファ二ルーフエノキシ） 一 N— (4—メチル—チ ァゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 26 (3H， d, J = 1. OHz) , 2. 46 (3H， s) ， 6. 51 (1H， d, J = 1. OHz) , 6. 74 ( 1 H， d， J = 9. 4Hz) , 6. 75 (1H， d, J = 9. 2Hz) , 7. 05— 7. 1 1 (4H, m) , 7. 23 - 7. 26 ( 1 H， m)
FAB-MS (m/e) : 372 [M + H] +
製造例 105
Figure imgf000097_0002
2—アミノー 5—フエノキシ—N— （4—メトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィ ル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 3. 34 (3Η, s) , 4. 24 (2H, s) ，
5. 50 - 5. 70 (2H， b r s) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) :
6. 84 (2H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 01 ( 1 H, t, J = 7. 6Hz) :
7. 06 - 7. 09 (2H， m) ， 7. 25 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 1 0. 4-10. 5 (1H， b r s)
FAB-MS (m/e) : 356 [M + H] +
製造例 106
Figure imgf000097_0003
2—アミノー 5—フエノキシ一 N—チアゾロ [5, _4— b]_ピリジン一 2—ィル ドの調製
^NMR (CDC 13) (5 : 6. 79 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 83 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 04 (IH, t , J = 8. 8Hz) , 7. 10 (IH, d d, J = 2. 4, 8. 8Hz) ， 7. 26— 7. 30 (3H， m) ,
7. 3 1 (IH, d t, J =4. 8， 8. 0Hz) ， 7. 76 ( 1 H, d, J . 0Hz) , 8. 49 (IH, d, J =4. 8Hz)
FAB-MS (mZe) : 363 [M + H] +
製造例 107
Figure imgf000098_0001
2—ァミノ一 5—フエノキシ _N— [4— (1—メチルー 1H—イミダゾ一ルー 2—ィルースルファニルメチル) 一チアゾールー 2—ィル] ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 40 (3Η, s) , 4. 15 (2H， s) , 6. 55 (1Η， s) ， 6. 75 ( 1 Η, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 87 (1 Η, s) , 6. 91 (2Η， d, J = 7. 2Hz) , 7. 03— 7. 1 1 (3Η, m) ， 7. 25 (IH, dd， J = 2. 8Hz, 8. 8Hz) , 7. 30 (2Η， t, J = 7. 2Hz)
FAB-MS (m/e) : 438 [M + H] +
製造例 108
Figure imgf000098_0002
2—ァミノ一 5— (4—フルオロー 2—メトキシーフエノキシ) 一 N— (4—メ チルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 3 1 (3H， d, J = 1. OHz) , 3. 84 (3H, s) ， 6. 53 (IH, d, J = 1. OHz) , 6. 56— 6. 63 (1 H, m) ， 6. 73 (IH, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 74 (IH, d, J = 10. 0Hz) , 6. 84 (1 H, dd， J = 5. 7， 8. 8Hz) 7. 03 (1H, d d, J = 2. 6, 8. 8Hz) ， 7. 06 ( 1 H, d， J 2. 6H z )
FAB-MS (mZe) : 374 [M + H] +
製造例 109
Figure imgf000099_0001
2—アミノー 3_フエノキシ一 5— (2—メチルスルファ二ルーフエノキシ） 一
N. (4—メチルーチアゾール _ 2 _ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) d ： 2. 27 (3H, s) ， 2. 43 (3H， s) , 6 53 (1H， s) ， 6. 72 - 6. 75 (1 H, m) ， 6. 77 (1 H, d, J =2. 5Hz) , 6. 90 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 03-7. 07 (4H, m) , 7. 11-7. 23 (2H， m) , 7. 33 - 7. 38 (2H, m)
FAB-MS (mZe) : 464 [M + H] +
製造例 110
Figure imgf000099_0002
2—ァミノ一 5— (2 -N, N—ジメチルアミノメチルーフエノキシ) 一 N— (4 ーメチルーチアゾ一ルー 2一ィル) ベンズアミドの調製
^NMR (CD3OD) δ ： 2. 30 (3H， s) ， 2. 56 (6H, s) , 3, 97 (2Η, s) ， 6. 63 ( 1 H, s) ， 6. 79 - 6. 88 (2H, m) , 7. 02-7. 11 (2H， m) , 7. 26- 7. 32 ( 1 H, ra) , 7. 43 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 48 ( 1 H, s)
FAB-MS (mZe) : 383 [M + H] +
製造例 111
Figure imgf000100_0001
2—ァミノ一 5—フエノキシ一N— [4— (4_メチル _4H— [1， 2, 4] トリァゾ一ルー 2—ィルースルファニルメチル） —チアゾ一ルー 2—ィル] ベン ズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 3. 45 (3Η, s) , 4. 39 (2H， s) ,
5. 50 - 5. 70 (2Η， b r s) , 6. 76 ( 1 Η， d, J = 8. 8Ηζ) ，
6. 82 (1Η， s) , 6. 92 (2Η， d， J - 7. 6Hz) ， 7. 06-7. 11 (2Η, m) , 7. 20 (1Η， d, J = 2. 4Hz) , 7. 31 (2Η, t, J = 7. 6Hz) , 8. 09 (1Η， s) , 9. 70— 9. 90 ( 1 Η, b r s )
FAB-MS (m/e) : 439 [M + H] ¥+
製造例 1 12
Figure imgf000100_0002
2—アミノー 5— （4一フルオロー 2—メチルスルファ二ルーフエノキシ） N
- (4一メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 18— 2. 23 (3H， m) , 2. 42 (3Η, s) , 6. 51 (1Η, d, J = 0. 9Hz) , 6. 68— 6. 77 (3H， m) ,
6. 84-6. 93 (1H, m) , 7. 04 ( 1 H, dd， J = 2. 2, 8. 6
Hz) , 7. 10 (1H， d, J = 2. 2Hz)
FAB-MS (m/e) : 390 [M + H] + 製造例 1 13
Figure imgf000101_0001
2—アミノー 5— （4一フルオロー 2—メチルスルホニルーフエノキシ） — N— (4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 18 (3H， s) , 3. 27 (3Η， s) ， 5 69 (1Η， b r) , 6. 50 (1Η， s) ， 6. 75 (1Η， d， J = 8. 9 Hz) , 6. 81 (1Η， dd， J =4. 0， 8. 9Hz) , 7. 06 ( 1 H， dd， J = 2. 4， 8. 9Hz) , 7. 13— 7. 22 (lH， m) , 7 31 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 73 ( 1 H， dd， J = 3. 0， 7 3H z)
FAB-MS (m/e) : 422 [M + H] +
製造例 1 14
Figure imgf000101_0002
2—ァミノ一 5— (4一フルオロー 2—メチルスルフィ二ルーフエノキシ) ■N
- (4一メチル—チアゾ一ルー 2 _ィル) ベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 28-2. 34 (3Η, m) ， 2. 67 (3H， s) ， 6. 54 (1H， s) ， 6. 68-6 80 (2H, m) , 7. 01— 7 09 (2H, m) ， 7. 28 (1H， d, J 2. 7Hz) , 7. 63-7. 7 0 (1H, m)
FAB-MS (m/e) : 406 [M + H]
製造例 1 15
Figure imgf000102_0001
2—アミノー 5— （2—メチルスルホニルーフエノキシ） — N— （2—メチルー チアゾール—4一ィル) ベンズアミドの調製
iHNMR (CDC 13) δ ： 2. 62 (3H、 s) 、 3. 33 (3H、 s) 、 5 60 (2H、 b r s) 、 6. 77 ( 1 H、 d、 J = 8, 8Hz) 、 6. 85 (1 H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 7. 09 (1H、 dd、 J = 8. 8， 2. 6Hz) 7. 20 (1H、 dd、 J = 7. 7， 7. 7Hz) 、 7. 31 ( 1 H、 d、 J = 2. 6Hz) 、 7. 50 (1H， ddd, J = 8. 1, 7. 7, 1. 6Hz) , 7. 53 (1H， s) , 8. 05 ( 1 H, dd， J = 7. 7, 1. 6Hz) ， 8 86 (1H, b r s)
FAB-MS (m/e) : 404 [M + H] +
製造例 116
Figure imgf000102_0002
2—ァミノ一 5— (2—メチルスルフィ二ルーフエノキシ） 一 N— (2—メチル 一チアゾ一ル— 4一ィル） ベンズアミドの調製
iHNMR (CDC 13) <5 ： 2. 64 (3H、 s) 、 2. 90 (3H、 s) 、 5. 57 (2H、 b r s) 、 6. 71 (1H、 d、 J = 8, 1Hz) 、 6. 76 (1 H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 7. 02 ( 1 H、 dd、 J = 8. 8， 2. 6Hz) 、 7. 24 (1H、 d、 J = 2. 6Hz) 、 7. 29 ( 1 H、 dd、 J = 7. 7， 7. 7Hz) 、 7. 37 (1H, ddd, J = 8. 1， 7. 7, 1. 7Hz) , 7. 54 (1H, s) , 7. 92 ( 1 H, dd， J = 7. 7, 1. 7Hz) , 8. 73 (1H, b r s)
FAB-MS (m/e) : 388 [M + H] + 製造例 117
Figure imgf000103_0001
2—アミノー 3—フエノキシ _5— （2—メチルスルホニルーフエノキシ） — N
- (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) d ： 2. 33 (3H, s) ， 3. 28 (3H， s) ， 6.
54 (1 H, s) , 6. 81 (1H， d， J = 2. 4Hz) , 6 86 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 05 (2H, d， J = 8. 2Hz) 7. 16-7 22 (2H, m) , 7. 19 (1H， d， J = 2. 4Hz) , 7 37 (2H， t, J = 8. 2Hz) , 7. 50 (1H, d t Γ = 1. 4, 7 8Hz) ， 8 04 (1H， d d, J = 1. 4, 7. 9Hz
FAB-MS (m/e) : 496 [M + H] +
産業上の利用可能性
式 （I) で表される本発明に係る新規： ド誘導体又はその薬学 的に許容される塩は、 ダルコキナーゼ活性化作用を有しており、 例えば糖尿病の 治療及び Z又は予防、 例えば糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経症又 は糖尿病性動脈硬化症等の糖尿病の合併症の予防等に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 式 （I)
Figure imgf000104_0001
(I)
[式中、 R1は、 一 S (〇） p— A、 一 S— (O) Q— B又は一〇— Dを示し （こ こにおいて、 p及び qは同一又は異なって、 0乃至 2の整数を示し、 Aは R1Gで 置換されていてもよい直鎖の C 1一 C 10アルキル基を示し、 B及び Dは、 それ ぞれ独立して、 R1Dで置換されていてもよい R12を示し、 R2は水素原子、 ハロ ゲン原子又は R1Qで置換されていてもよい直鎖又は分岐の C 1一 C 6アルキル 基を示し、 X1及び X 2はそれぞれ独立して N又は CHを示し (ただし、 X1及び X2が同時に Nとなることはない） 、 式 （I I)
Figure imgf000104_0002
(II)
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 単環の又は双環のへ テロァリ一ル基（該へテロアリ一ル基は R 10で置換されていてもよい）を示す（こ こにおいて、 R1Qは R11又は R11で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 11は水素原子、 アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 力ルバモイ ルォキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 スルファモイル基、 トリフルォロメチ ル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 環状の C 3— C 6炭化水素基、 ァラルキル基、 N—ァラルキルアミノ基、 N， N ージァラルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 ァラルキルカルポニル基、 N— ァラルキル力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリールチオ基、 N—ァリ一ルァミノ 基、 ァリールォキシ基、 ァリールスルホニル基、 7リ一ルスルホニルォキシ基、 N—ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリールスルファモイル基、 N—ァリール力 ルバモイル基、 ァロイル基、 ァロキシ基、 C 2— C 6アルカノィル基、 N - C 2 一 C 6アルカノィルァミノ基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 N— C 1— C 6アル キルスルファモイル基、 N, N—ジー C 1一 C 6アルキルスルファモイル基、 C 1—C 6アルキルスルフィエル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 N— C 1 一 C 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 1一 C 6アルコキシ基、 C I— C 6アル コキシ力ルポニル基又は C 1一 C 6アルキルアミノ基を示し、 R 1 2はフエニル基、 ナフチル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テト ラゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピ ラゾリル基、 ピロリル基、 ピラニル基、 フリル基、 フラザニル基、 イミダゾリジ ニル基、 テトラヒドロフラエル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジ ニル基、 モルホリノ基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 ェ チレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 キノリル基、 ピリド チアゾリル基、 ジヒドロインドリル基、 テトラヒドロキノリニル基、 テトラヒド 口イソキノリニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基又はべンゾフラエル基を示す） ] で表される 化合物又はその薬学的に許容される塩。
( 2 ) 式 （I ) において、 Aの R 1 Qが R 1 1 1又は R 1 1 1で置換されていてもよい 炭化水素基を示し、 Bの R 1 2が R 1 Qで置換されていてもよいフエニル基、 イソチ ァゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル 基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル 基、 フリル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 ピ リドチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基又はべンゾトリ ァゾリル基を示し、 かつ Bの R1Dが R 111又は R 111で置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 Dの R 12が R1Gで置換されていてもよいフエニル基、 ナフチル 基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジェル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基又はキノリル基を示し、 かつ Dの R 1 Qが R 111又は Ri 11で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 2の 1。が1^11又は1^11 で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 式 （I I) で表されるヘテロァリー ル基の R1Qが R 112又は R 112で置換されていてもよい炭化水素基を示し、 かつ 式 （I I) のへテロァリール基がチアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリ ル基、 1, 2， 4—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 トリア ゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピ リミジニル基、 ピリドチアゾリル基又はべンゾチアゾリル基であり、 R111が水 素原子、 力ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 トリフルォロメチ ル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 環状の飽和 C 3— C 9炭化水素基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァリールチオ基、 ァロイル 基、 ァロキシ基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 C 1 -C6アルコキシ基又は C 1-C6アルコキシカルボニル基であり、 R 112 が水素原子、 力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 スルファモイル基、 トリフルォ ロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァリ一 ルチオ基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァロイル基、 ァロキシ基、 直鎖の C 1一 C6 アルキル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルキルスルフィニル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 C 1一 C6アルコキシ基、 01—〇6ァルコ キシカルポニル基又は C 3— C 6シクロアルキル キシ基である請求項 1記載の 化合物。
(3) 式 （I) において、 Aの R1。が R113又は R113で置換されていてもよい 炭化水素基であり、 Bの R12が R10で置換されていてもよいフエニル基、 イミダ ゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基又はピリドチアゾリル基であり、 Bの R1Qが R113 又は R 113で置換されていてもよい炭化水素基であり、 Dの R12が R1Gで置換さ れていてもよいフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 エチレンジォキシフエ二 ル基又はメチレンジォキシフエニル基であり、 Dの R1Qが R113又は R113で置 換されていてもよい炭化水素基であり、 1^2の尺1()が尺113又は1^113で置換され ていてもよい炭化水素基であり、 R113が水素原子、 力ルポキシル基、 トリフル ォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル基、 環 状の飽和 C 3— C 9炭化水素基、 C 1一 C6アルコキシ基、 （： 1ー〇6ァルコキ シカルポニル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基又は C 1 -C 6アルキルスルホニル 基であり、 かつ、 式 （I I) のへテロァリール基の R1。が R112又は R112で置 換されていてもよい炭化水素基であり、 式 （I I) のへテロァリール基がチアゾ リル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 1, 3， 4ーチアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾ リル基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリドチアゾリル基又は ベンゾチアゾリル基である請求項 1記載の化合物。
(4) 式 （I) において、 Aの R10が R113又は R113で置換されていてもよい 炭化水素基であり、 Bの R12が R1Qで置換されていてもよいフエニル基、イミダ ゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシ フエニル基又はピリドチアゾリル基であり、 Bの R1Qが R113又は R113で置換 されていてもよい炭ィヒ水素基であり、 Dの R 12が R1 Qで置換されていてもよいフ ェニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 エチレンジォキシフエニル基又はメチレン ジォキシフエニル基であり、 Dの R1Qが R 113又は R 113で置換されていてもよ い炭化水素基であり、 R2の R1Gが R 113又は R 113で置換されていてもよい炭化 水素基であり、 R113が水素原子、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖の C 1—C6アルキル基、 環状の飽和 C 3— C 9炭化水素基、 C 1一 C6アルコキシ基、 C 1一 C 6アルコキシカルボ二ル基、 C 1 -C 6アルキルチオ基又は C 1一 C 6アルキルスルホニル基であり、 かつ式
(I I) の R1Qが、 R114又は R114で置換されていてもよい炭化水素基であり、 R 114が水素原子、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァリール基、 ァリールチオ基、 直鎖の C 1一 C 6アルキル某、 C 1 -C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルコキシ基又は C 1 -C 6アルコキシカル ポニル基である請求項 1記載の化合物。
(5) 式 （I) 中の R1がー S (0) p— A又は S— (O) q— Bである請求項 の化合物。
(6) 式 （I) 中の R1がー 0_Dである請求項 4である化合物。
(7) 式 （I) 中の X1及び X2が共に CHである請求項 3記載の化合物。
(8) 式 （I) 中の X1及び X2の一方が窒素原子である請求項 3記載の化合物。
(9) 式 （I) 中の X1及び X2が共に CHである請求項 4記載の化合物。
(10) 式 （I) 中の X1及び X2の一方が窒素原子である請求項 4記載の化合物。
(11) 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物を有効成分とするダルコキ ナーゼ活性化剤。
(12) 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病又 は肥満の治療剤及び/又は予防剤。
(13) 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病の 治療剤及び Z又は予防剤。
(14) 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥満の治 療及び Z又は予防剤。
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