WO2003091256A1

WO2003091256A1 - PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME

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Publication number: WO2003091256A1
Application number: PCT/JP2003/005024
Authority: WO
Inventors: Kaoru Seno; Koichi Nishi; Yoshiyuki Matsuo; Toshio Fujishita
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
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Description

明細書ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン誘導体およびそれを含有する

NAD (P) Hォキシダーゼ阻害剤技術分野本発明は医薬、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）等の分野に関する。さらに詳しくは NAD (P) Hに関連する疾患を予防または治療するための、ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン誘導体および類似体ならびにそれを含有する NAD (P) Hォキシダーゼ阻害剤に関する。背景技術好中球や貪食細胞等の免疫担当細胞由来の活性酸素種（Re a c t i v e o x y g e n s p e c i e s ; ROS) は侵入した病原体に対し生体防御的に働くだけでなく（Ba b i o r, B. M. 、 N. Eng l . J . Me d. , 298、 659 - 668, 72 1— 725、 1978) 、炎症や循環障害時には組織破壊的に働くと考えられている（We i s s, S. J. 、 N. Eng l . J. Me d. , 320、 365— 376、 1989 ) 。好中球による R〇 Sの主要な産生源は N AD (P) H o x i d a s eであることから（Ha l 1 e t t, M. B. ら、 Immuno l ogy Tod ay, 16、 264— 268、 1995) 、好中球 NAD (P) H ox i d a s eの阻害は炎症性疾患や循環障害など好中球が関与する疾患で臓器障害を軽減する可能性が示唆されていた（S c hm i d— S c honbe i n, G. W. ら、 Phy s i o l ogy and p a t h o 1 ogy o f l euk o c y t e adh e r e nc e, New Yo r k,

l Ox f o r d Un i ve r s i t y P r e s s、 1995) 。一方、以前から平滑筋細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などの非貪食細胞にも NADPHもしくは NADHに依存したスーパーォキシドア二オン（0₂— ) の産生能があることが知られており、細胞増殖、透過性亢進、収縮弛緩などの細胞機能と関連する可能性が指摘されていた（Gr i e nd 1 i ng， K. K. ら、 C i r e. Re s. ， 86、 494— 501、 2000) 。当初、酵素本体は好中球 NAD (P) H o X i d a s eとほぼ同じ物だと考えられていた。近年になつて好中球 NAD (P) H ox i d a s eの膜構成因子である gp 91— ph o xのァイソザィムの遺伝子が次々とクローニングされた。現在では Nox lから No X 5まで 5種類の No Xとペルォキシダ一ゼ活性も有するアイソザィムとして Duox (du a l o x i d a s e) も報告されており、 Nox— Duo xファミリ一を形成することが明らかとなっており、様々な組織、細胞機能の発現および疾患の発症に関与する可能性が示唆されている（Lambe t h, J . D. 、 C u r r . Op i n. Hema t o l . , 9、 1 1— 17、 2002) 。血管平滑筋細胞、血管内皮細胞の NAD (P) H ox i d a s eはアンギオテンシン I I (Ang l I) などの血圧調節ホルモン、サイト力イン、トロンビン、 PDGF、インスリン、機械的刺激、高血糖、高脂血症などの多くの刺激によって活性化される事から様々な循環器系疾患への関与が予想されている。自然発症型高血圧ラットモデルあるいは An g I I持続投与などによる高血圧ラットモデルでは NAD (P) H o X i d a s eを介した血管壁での〇₂—産生の増加が認められ、 NAD (P) H o X i d a s eの阻害によって血圧の上昇が抑制される事が報告されている（Ch e n, X. ら、 Hy p e r t e n s i o n， 3 8、 606— 611、 2001 ； R e y, F. E. ら、 C i r c. Re s. ， 8 9、 408— 414、 2001) 。このことは、 NAD (P) H o x i d a s eが血圧調節に関与する可能性を示唆している。動脈硬化病変は血管の慢性的な炎症性増殖変化であり、血管壁で産生される R OSが発症進展に重要な役割を果たしている。 NAD (P) H ox i d a s e の細胞質 C omp o n e n t sの一つ p 47 p h o xノックァゥトマウスでは高コレステロール負荷による動脈硬化病変が抑制される事が報告されている（S t o k e s, Κ. Υ. ら、 C i r c. Re s. , 88、 499— 505、 2001 ； Ba r r y-Lan e, P. A. ら、 J. C l i n. I nve s t. ， 108、 1513— 1522、 2001) 。 R〇 Sはバルーン障害後に生じる新生内膜の増殖にも関与し、血管の再狭窄を引き起こす。近年、バルーン障害後の血管壁では NAD (P) H o X i d a s e活性が上昇することが報告されている（Sh i, Y. ら、 Ar t e r i o s c l e r. Th r omb. Va s e. B i o l . , 21、 739— 745、 2001 ; S z o c s， K. ら、 Ar t e r i o s c l e r . Th r omb. Va s e. B i o l . , 22、 21—27、 2002) 。また、細胞膜 C omp o n e n t sの一つ p 22 p h o x の C 242T遺伝子変異による NAD (P) H ox i d a s eの活性低下が冠動脈疾患発症率の低下と相関する事も報告されている（ I n o u e， N. ら、 C i r c.u 1 a t i o n, 97、 135— 137、 1998 ; C a i , H. ら、 Eu r. J. C l i n. I nve s t. , 29、 744— 748、 1999 ; Ca h i 1 l y, C. ら、 C i r c. Re s. ， 86、 391— 395、 2000) 。これらの報告は、 N AD (P) H ox i d a s eが動脈硬化および冠動脈疾患の発症進展に関与する可能性を示唆している。

R 0 Sは糖尿病合併症の発症進展にも関与する可能性が指摘されている。高糖刺激または糖化蛋白の刺激によって血管内皮細胞、平滑筋細胞などでは NAD (P) H o X i d s eを介した酸化ストレスが亢進することが報告されている ( I n o g u c h i , T. ら、 D i abe t e s, 49、 1939— 1945、 2000 ； H i n k, U. ら、 C i r c. Re s. , 88、 E 14— E22、 2 001 ； Wa u t i e r , M. ら、 Am. J. Phy s i o l . , 2.80、 E 6 85— E694、 2001) 。糖尿病モデルラッ卜での網膜血管において NAD (P) H ox i d a s e活性の上昇と網膜血管内皮細胞の障害が相関する事も報告されている（E l l i s, E. A. ら、 F r e e Rad i c. B i o l . Me d. ， 24、 1 1 1— 120、 1998) 。脳卒中などの脳循環障害では組織障害に白血球が関与する事が報告されてきた (Ha r t l, R. ら、 J. Ce r e b. B l ood F l ow Me t a b. ,

16、 1 108— 1 1 19、 1996) 。好中球 NAD (P) H o x i d a s e活性が欠損したマウスでは脳虚血病変が軽減される事が報告されている（Wa 1 d e r , C. E. ら、 S t r ok e, 28、 2252— 2258、 1997) 。また、虚血、炎症、 β -Amy 1 ο i d等の刺激は Μ i c r o g 1 i a細胞の N AD (P) H ox i d a s eを活性化する事で神経細胞毒性を発揮する可能性も報告されている（S p r ange r, M. ら、 J. Ce r e b. B l ood F l ow Me t a b. ， 18、 674— 678、 1998 ； V i anc a, V. D. ら、 J. B i o l . C h em. , 274、 15493— 15499、 199 9 ; G r e e n, S. P. ら、 J. Ce r e b. B l ood F l ow Me t ab. ， 21、 374— 384、 2001) 。これらの結果は NAD (P) H o x i d a s eが脳卒中や神経変性疾患に関与する可能性を示唆している。

NAD (P) H o X i d a s eによって産生される ROSは細胞増殖および血管新生と関与することから腫瘍の増生との関連も示唆されている（Ar no 1 d, R. S. ら、 P r o c. Na t l . Ac ad. Sc i. USA, 98、 55 50— 5555、 2001 ; Ar b i s e r, J. L. ら、 P r o c. Na t 1. Ac ad. Sc i. USA, 99、 715— 720、 2002) 。上述した以外に腎臓、胃粘膜細胞、脂肪細胞、軟骨細胞等でも NAD (P) H ox i d a s e活性が報告されており、細胞機能との関連が注目されている。上記の様に NAD (P) H ox i d a s eは広く、炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等の発症進展に関係する。 NAD (P) H ox i d a s e阻害剤によりこれらの疾患は抑制できる可能性がある。ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン骨格を有する化合物には、以下のものが公知である。特開平 5— 112571は、以下の化合物を開示する：

ここで、：水素、 OH；

R₂ ：水素、低級アルコキシ力ルポニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、一 C〇NHR₆ (R₆ :水素、ハロゲン原子を有することのあるフエニル、低級アルキル）など

R₃ ：水素、〇H、低級アルキルなど

R₅ ：水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン低級アルキル；

R₄ :水素、低級アルキル、低級アルコキシである。この化合物は、アンドロゲン作用発現の阻害を阻害し、用途としては、前立腺肥大、女性の多毛、男性型のハゲ、二キビ等の処置に使用され得ることが開示される。

WOO 0Z59908は、以下の化合物を開示する。

ここで、 (置換）ァリール、（置換）ヘテロァルール

R, Rs :水素、ハロゲン、 CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ァミノ、アルキルァミノ、（置換）フエニルである。この化合物は、コルチコトロピン放出因子レセプター拮抗作用を有し、用途としては、精神病、神経病、不安、トラウマストレス、接食障害、循環器系疾患等が挙げられる。特開平 10— 101672は、以下の化合物を開示する <

ここで、 Ri :水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チェニル、フリル、低級アルケニル、（置換）フエニル

R₅ :水素、低級アルキルである。この化合物は、アデノシン増強剤として使用される。用途としては、心筋梗塞、脳梗塞の処置が挙げられる。特開平 7 _ 157485は、以下の化合物を開示する,

ここで、 1^ ：水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ァルコキシ、低級アルキルチオ

X, Y, Z ： N, CR₃である。この化合物は、アンジォテンシン Π拮抗剤である。用途としては、循環器系疾患、例えば脳卒中の処置に使用される <

EP 0328700A1は、以下の化合物を開示する <

.の化合物は、用途としては、脳循環器障害の処置が挙げられる ₍

WO00 53605は、以下の化合物を開示する <

ここで、 X： CH, N

R_1; R₃ :水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァリール、ハロ、〇H. ヘテロサイクリル； R₅ :水素、アルキル、 OH、〇一アルキル、ハロ、ァミノ、ニトロである。この化合物は、チロシンキナーゼ抑制作用を有する。用途としては、ガン、血管新生、糖尿病合併症、炎症等の処置が挙げられる。

WO 98 Z 54093は、以下の化合物を開示する。

ここで、尺ェ：水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、ァリール、（置換）ヘテロサイクリル、ハロ、〇H、（置換）ヘテロァリール；

R₂， R₃ :水素、アルキル、ァリール、シクロアルキル、〇H、ハロ、ァミノ、ニトロ；

R₄ :水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）ァルケニル、（置換）アルキニル、（置換）ァリール、（置換）ヘテロサイクリル、ァルコキシ NRR、 N〇₂、 OH、 NH₂、（置換）ヘテロァリール；

R₅ :水素、アルキル、アルコキシ、 OH、ハロ、 N0₂、 NH₂である。この化合物は、チロシンキナーゼ抑制作用を有する。用途としては、ガン、血管新生、糖尿病合併症、炎症の処置が挙げられる。特開平 4一 270285は、以下の化合物を開示する。

ここで、 Yは、低級アルキレン、低級アルケニレン；

Ζは、置換ァセチル、複素環などである。この化合物は、 HMGCoA還元酵素を阻害する。用途としては、高脂血症の処置が挙げられる。

WO00/44754は、以下の化合物を開示する。

ここで、 R₂, R₃ :水素、ハロゲン、（置換）アルキル、（置換）アルケニル、 (置換）ァリール、（置換）ァラルキル、（置換）複素環基、一緒になつてアルキレン基

X： N, CR₄である。この化合物は、脂肪蓄積を抑制する。用途としては、肥満、糖尿病、高血圧の処置が挙げられる。特開 2000 _ 38350は、以下の化合物を開示する ₍

ここで、 E： N, CR₉ (R₉ :水素、アルキル、ハロゲン、シァノ、ヒドロキシ、アルコキシ）

水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）ァミノ、ァリール、ヘテロァリール

J ： NR₂R₃， OR₁₀

G： C, Nである。 A環の複素環として、

が挙げられる。この化合物は、コルチコトロピン放出因子（CRF) 受容体拮抗作用を有する。用途としては、糖尿病の処置が挙げられる。特開平 9— 169762は、以下の化合物を開示する。

ここで、 R₅ :カルボキシ、低級アルコキシ力ルポキシ、（置換）力ルバモイル (置換基：低級アルキル、フエニル低級アルキル）；

n： 1〜5である。この化合物の作用は不明である。用途としては、鎮痛、炎症、抗菌、血糖降下、ガン等における使用が挙げられる。

Kh i m. -Fa rm. Z h (1995) , 29 (4) , 37— 38は、（2, 5—ジメチルピラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7 _ィル）コハク酸を開示する。用途としては、糖尿病の処置が挙げられる。

(発明が解決しょうとする課題）

本発明は、 NAD (P) Hォキシダーゼを阻害する新規化合物およびその化合物を含む組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、医薬組成物（医薬部外品を含む）、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）組成物のほか、例えば、 NAD (P) Hに関連する疾患を診断する診断薬を提供することを目的とする。さらに本発明は、 NAD (P) Hォキシダーゼを阻害する新規化合物およびその化合物を含む組成物を提供することにより、炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等を治療または予防することを目的とする。発明の要旨以下のピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン誘導体および類似体が、好中球および血管内の NAD (P) Hォキシダーゼ阻害作用を有することを見出した。 NA D (P) Hォキシダーゼを阻害することにより活性酸素（R〇S、スーパーォキシド）産生が抑制され、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）に対する効果を有する。本発明によると、以下の項 1)〜26)が提供され、上記目的が達成される < 1) 式：

(式中、

R_la、 R_2a、 R₃~R₅は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ、置換されていてもよいカルパモイル、ジァゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、シァノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、 R _{l a}、 R _{2 a}、 R ₃〜R ₅は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）

で示される化合物（但し、以下の（1 ) 〜（1 0 ) ：

( 1 ) R _{l a}は、水素、 OH、低級アルキル、炭素数が 3 ~ 8のシクロアルキル、ハロゲン低級アルキル、またはフエニルであり；

R _{2 a}は、水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素数 3〜 8のシクロアルキル、低級アルコキシカルポニル低級アルキル、カルポキシル、カルポキシ低級アルキル、 — C O N H R ₆ (R ₆ :水素、ハロゲン原子を有することのあるフエニル、または低級アルキル）、シァノ、置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシおよびフエ二ルチオ基からなる群より選択される基を有することのあるフエニル、フエニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有することのあるフエニル低級アルキル基、低級アル力ノィルォキシ低級アルキル、ベンゾィル基、またはハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基または置換基としてフエニル基およびノヽロゲン原子からなる群より選択される基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基であり； R₃は、水素、または OHであり；

R₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；

R₅は、

であり、

R₆は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシである、化合物、

(2) R_la、 R_2aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、 CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ァミノ、アルキルァミノ、または（置換）フエニルであり；

R₃は、（置換）ァリール、または（置換）ヘテロァリールである、化合物、

(3) R_laは、水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チェニル、フリル、低級アルケニル、または（置換）フエニルである化合物；

R_2aは、水素または低級アルキルであり；

R₃は、置換されていてもよいァミノである、化合物、

(4) R_laは、水素、アルキル、 OH、 O—アルキル、ハロ、ァミノ、または二卜口であり；

R_2aは、

であり、 Xは、 CH、 Nであり、 R_2aの環上の窒素原子は置換されていてもよく； R₃、 R₅は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァリール、ハロ、〇H、またはへテロサイクリルである、化合物、

(5) R_laは、水素、アルキル、アルコキシ、 OH、ハロ、 N〇₂、または N

H₂であり；

R_2aは、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）ァルケニル、（置換）アルキニル、（置換）ァリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシ NRR、 N〇₂、〇H、 NH₂、または（置換）ヘテロァリールであり； R₃、 R₄は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ァリール、シクロアルキル、

OH、ハロ、ァミノ、ニトロであり；

R₅は、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、ァリール、（置換）へテロサイクリル、ハロ、〇H、または（置換）ヘテロァリール、である化合物、

(6) R_2aは、置換ァセチルまたは複素環で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；

R₃は、置換されていてもよいフエニルである、化合物、

(7) R_la、 R_2aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（置換）アルキル、 (置換）アルケニル、（置換）ァリール、（置換）ァラルキル、（置換）複素環基、または一緒になつてアルキレン基であり；

R₃は、置換されていてもよいァミノである、化合物、 (8) R_laは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）ァミノ、ァリール、またはへテロアリールであり；

R_2aは、水素、アルキル、ハロゲン、シァノ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；

R₃は、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいアルコキシであり；

R₅は、ァリールである、化合物、

(9) R_laは、置換基としてカルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、および置換力ルバモイルからなる群より選択される基で置換された、低級アルキルであり；

R_2aは、水素であり；

R₃は、フエ二ルカルポニルァミノであって、該フエ二ル基は置換されていてもよく；

R₄および R₅は、水素である、化合物、

(10) (2, 5—ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィル）コ八ク酸、

(ここで、（1) 〜（10) に記載される化合物のうち、定義されていない置換基は、任意の置換基を示す）を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

2) R_laおよび R_2aのいずれか一方が水素であり、他方が置換されていてもよい力ルバモイルである、項 1) に記載の化合物。

3) 式：

(式中、

R iは、水素、低級アルキル、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいァリール低級アルキルであり、かつ

R ₂は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいァミノであり；ぁるいは

および R ₂は、隣接 N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；

R ₃は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよぃァミノであり；

R ₄は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいァリールであり；

R ₅は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいシク口アルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよぃァリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいァリ一ルカルポニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、 C H O、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいィミノである）で示される、項 1 ) に記載の化合物

(但し、式：

(式中、 R ₂ ' は、水素、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフエニルであり； R ₃，は、水素またはヒドロキシであり； R ₄，は、水素または低級アルキルであり； R ₅ ' は、フエ二ルチオ基を有しさらに低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいフエニルであり）で示される化合物を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 4 ) 式：

(式中、各置換基は上記と同意義）

で示される、項 3) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

5) が水素であり； R₂が置換されていてもよいァリールである、項 3) または 4) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

6) R ₃が水素または置換されていてもよいァミノである、項 3) または 4) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

7) R₄が水素である、項 3) または 4) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

8) R₅が置換されていてもよいァリールである、項 3) または 4) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 9) が水素であり； R₂が置換されていてもよいフエニルであり； R₃が水素または置換されていてもよいァミノであり； R₄が水素であり； R₅が置換されていてもよいフエニルである、項 3) または 4) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

10) R₂の置換されていてもよいフエニルにおける置換基が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいァミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、カルポキシ低級アルキルォキシ、複素環基低級アルキルォキシ、ァミノ低級キニル、ヒドロキシ、シァノ、力ルバモイル複素環基ォキシ、シァノ低級アルキル、およびフエニルからなる群から選択される 1または 2以上である、項 9) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

1 1) R₂が置換されていてもよい複素環基フエニルである、項 10) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 12) R₂が置換されていてもよいピペラジノフエニル、置換されていてもよいピペリジノフエニル、または置換されていてもよいピロリジノフエニルである、項 10) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

13) R₅の置換されていてもよいフエニルにおける置換基が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ァリール低級アルキルォキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フエニル、フエニルォキシ、フエニル低級アルキル、フエニル低級アルキルァミノ、フエニル低級アルキルチオ、フエ二ル低級アルケニル、フエ二ルカルバモイル、ァミノ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、およびへテロアリール低級アルキルォキシからなる群から選択される 1または 2以上である、項 9) に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

14) 項 1) 〜13) のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。

1 5) 項 1) ~13) のいずれかに記載の化合物を含有する、 NAD (P) Hォキシダーゼ阻害剤。

16) 項 1) 〜： L 3) のいずれかに記載の化合物を含有する、 NAD (P) Hに関連する疾患の予防剤または治療剤。 1 7 )上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項 1 6 ) に記載の予防剤または治療剤。

1 8 ) 上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項 1 6 ) に記載の予防剤または治療剤。

1 9 ) 式：

(式中、

R _{l a}、 R _{2 a}、 R ₃〜R ₅は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、ジァゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、シァノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィエル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、 R _{l a}、 R _{2 a}、 R ₃〜R ₅は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）

で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、 N AD ( P ) Hォキシダーゼ阻害剤。

2 0 ) 式：

(式中、

は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいァリール低級アルキルであり、かつ

R ₂は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリ一ルォキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいァミノであり；ぁるいは

R₃は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよぃァミノであり；

R₄は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいァリールであり； R₅は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよぃァリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいァリール力ルポニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、 CH〇、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいィミノである）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、 NAD (P) Hォキシダーゼ阻害剤。

21) ヒトを含む動物に項 1) ~20) のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、 NAD (P) Hに関連する疾患の予防または治療方法。 22 )上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項 21) に記載の方法。

23)上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項 21 )に記載の方法。 24) NAD (P) Hに関連する疾患を治療または予防するために用いる医薬品を製造するための項 1) 〜20) のいずれかに記載の化合物の使用。

25)上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項 24) に記載の使用。

26)上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項 24)に記載の使用。発明の詳細な説明

本発明者らは鋭意努力を続けた結果、 N A D ( P ) H阻害作用を有する上記の骨格を有する化合物を見出した。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる定義で用いられることが理解されるべきである。本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、直鎖状または分枝状の C 1から C 2 0アルキルを包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s _プチル、 i —ブチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 1一ェチルプロピル、 2—メチルブチル、 3— メチルプチル、 2， 2—ジメチルプロプル、 n—へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 n—へプチル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5 _メチルへキシル、 n—へプチル、 n—才クチル、 n—ノニル、 n—デシル、テトラヒドロゲラニル、 n—ドデシル、 n—卜リデンル、 n—テ卜ラテシ Jレ、 n—ペン夕デン^、 n—へ千サテシル、 n 一才クタデシル、 n—ノナデシル、および n—エイコサニルが挙げられる。好ましくは C 1から C 9アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 1から C 6ァルキル、特に好ましくは C 1〜C 4アルキルが挙げられる。

「置換されていてもよいアルキル」における置換基の好ましい具体例としては、ノ、ロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよぃァリールォキシ、置換されていてもよい一置換力ルポニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、ジァゾ、シァノ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、およびトリ置換シリル等が挙げられる。なお、本明細書中で、各種の基が「低級」であるとは、その基中の炭素数が 1 〜1 0、好ましくは 1〜8、より好ましくは 1〜6、特に好ましくは 1 ~ 4であることをいう。本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキル基中の水素を置換する置換基の数は 1個〜 5個、好ましくは 1偭〜 3個である。置換基の位置は特に限定されない。本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」とは、直鎖状または分枝状の C 2から C 1 2アルケニルを包含する。これらは二重結合を可能な位置に可能な個数有することができ、それらの二重結合における配置は（E)配置または（Z ) 配置を取りうるが、例えば、ピニル、ァリル、イソプロべニル、 1一プロべニル、 2—メチル _ 1一プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3 -ブテニル、 2 一ェチル _ 1—ブテニル、 3—メチル _ 2—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—べンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4ーメチルー 3 _ペンテニル、 1 一へキセニル、 2 _へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル、 1—ヘプテニル、 1一ォクテニル、ゲラニル、 1ーデセニル、 1ーテトラデセニル、 1—ォクタデセニル、 9一才クタデセニル、 1—エイコセニル、 3， 7 , 1 1， 1 5—テトラメチルー 1一へキサデセニル等を包含する。好ましくは C 2から C 8アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは C 2から C 6アルケニルが挙げられる。この中では特にビニル、ァリル、イソプロべニル、 1—プロべニル、 2—メチル— 1 一プロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—メチル一 2—ブテニルが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」における置換基の数は 1個 ~ 5個、好ましくは 1個〜 3個である。置換基の位置は特に限定されない。本明細書中、「置換されていてもよいアルキニル」とは、直鎖状または分枝状の C 2から C 1 2アルキニルを包含する。これらは三重結合を可能な位置に可能な個数有することができるが、例えば、ェチェル、 1一プロピニル、 2—プロピニル（プロパルギル）、 2—ブチニル、 2—ペンテン—4 _ィニル等の炭素数 2 ないし 2 0の二重結合を有していてもよいアルキニル基等が挙げられる。好ましくは C 2から C 8アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは C 2から C 6アルキニルが挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「置換されていてもよいアルキニル」における置換基の数は 1個〜 5個、好ましくは 1個〜 3個である。置換基の位置は特に限定されない。上記の置換基の中で好ましいのは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ァルケニルォキシおよびァシル基である。本明細書中、「置換されていてもよいァシル」とは、置換されていてもよい力ルボン酸、置換されていてもよいォキシカルボン酸等から由来するァシル基等が挙げられる。具体的には、式

R ₆ C (〇） ―、 R ₇ O C (O) 一 [式中、 R ₆、および R ₇はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。好ましくは、式 R ₆ C (O) 一で表される基である。本明細書中、 R ₆および R ₇で示される「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「炭化水素基」としては、例えば、非環式基としては直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）等が挙げられ、環式基としては飽和または不飽和の脂環式炭化水素基（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基等）、ァリール基等が挙げられる。本明細書中、「ァシル」の好ましい具体例としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル等の炭素数 1ないし 6のアルカノィル、ベンゾィル、 2 , 4ージヒドロキシフエ二ルカルポニル、 2， 4—ジヒドロキシ一 3— （3—メチルー 2—ブテニル）フエ二ルカルポニル等が挙げられる。「置換されていてもよレとは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。「置換されていてもよいァシル」におけるァシル基中の水素を置換する置換基の数は 1個〜 5偭、好ましくは 1個〜 3個である。置換基の位置は特に限定されない。さらに、「置換されていてもよいァシル」の好ましい例としては、置換されていてもよいァセチル、置換されていてもよいベンゾィル基が挙げられ、ここでベンゾィル基のベンゼン環水素を置換する置換基および置換位置としては、例えば、 2—、 3—、または 4一フルォロ； 2—、 3—、または 4一クロ口； 2—、 3—、または 4 _ブロモ； 2—、 3—、または 4—ョード； 2—、 3—、または 4一メチル； 2， 3—、 2， 4—、または 2， 5—ジメチル； 2, 6—、 3, 4 一、または 3, 5—ジメチル； 2, 3, 4—、 2, 3， 5—、 2, 3， 6—、 2, 4， 5—、 2, 4, 6—、または 3， 4, 5—トリメチル； 2—、 3—、または 4一ェチル； 2—、 3_、または 4一プロピル； 2—、 3—、または 4—トリフルォロメチル； 2—、 3—、または 4ーメトキシ； 2, 3—、 2, 4—、 2, 5 ―、 2, 6—、 3, 4—、または 3， 5 _ジメ卜キシ； 2, 3, 4—、 2, 3, 5—、 2, 3, 6—、 2， 4， 5—、 2， 4, 6—、または 3， 4, 5—トリメトキシ； 2—、 3—、または 4—エトキシ； 2—、 3—、または 4—プロポキシ； 2—、 3—、または 4一トリフルォロメトキシ； 2—、 3—、または 4一シァノ； 2—、 3—、または 4_ニトロ；ならびにこれらの置換基および置換位置の任意の可能な組み合わせが挙げられる。本明細書中、「トリ置換シリル」とは、シリル（一 S i H₃) の 3個の水素が置換されている基をいう。トリ置換シリルは、好ましくは、置換されていてもよいトリアルキルシリル、ジアルキルモノァリールシリル、またはモノアルキルジァリールシリルである。トリアルキルシリルの具体的な例としては、トリメチルシリル、トリェチルシリル、 t一プチルジメチルシリルが挙げられる。モノアルキルジァリールシリルの例としては、 t—プチルジフエニルシリルなどが挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の脂肪族炭化水素基とは、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）をいう。本明細書中、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、「低級アルコキシ」、「低級アルケニルォキシ」等が挙げられる。本明細書中、「低級アルコキシ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブ卜キシ、ネオブトキシ、 tーブ卜キシ、ペン卜キシ、イソペン卜キシ等の炭素数 1ないし 6のアルコキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「低級アルケニルォキシ」としては、その低級アルケニルは前記定義と同一であるが、例えば、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1—プロべニルォキシ、 2—メチルー 1 一プロべニルォキシ、 1ーブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 2 _ェチル _ 1ーブテニルォキシ、 3—メチルー 2—ブテニルォキシ、 1 一ペンテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3—ペンテニルォキシ、 4一ペンテニルォキシ、 4一メチル— 3—ペンテニルォキシ等の炭素数 2ないし 7のアルケニルォキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「ァリールォキシ」とは、具体的には、式

R ₈〇 - [式中、 R ₈は、「置換されていてもよいァリール」の定義と同一である] 等で表わされる基等が挙げられる。例えば、フエノキシ等が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ」とは、具体的には、式

R ₉ C (O) O—、 R _{1 0} O C (O) O—

[式中、 R ₉、および R _{1 0}は、「置換されていてもよいァシル」の定義と同一である] 等で表わされる基等が挙げられる。例えば、アルキルカルボニルォキシ、シクロアルキルカルボニルォキシ、ァリールカルボニルォキシ、複素環カルボ二ルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「アルキルカルボニルォキシ」としては、例えば、メチルカルボニルォキシ、ェチルカルボニルォキシ、プロピルカルボニルォキシ、イソプロピルカルポニルォキシ、プチルカルポニルォキシ、イソプチルカルポニルォキシ、 t一ブチルカルボニルォキシ、ペンチルカルポニルォキシ、イソペンチルカルポニルォキシ、ネオペンチルカルポニルォキシ、 t一ペンチルカルポニルォキシ、 0、キシルカルボニルォキシ等の炭素数 2ないし 7のアルキルカルボニルォキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。本明細書中、「置換されていてもよい力ルバモイル」とは、式

R u R _{1 2} N C ( =〇） -

[式中、 R„、 R _{1 2}は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、置換されていてもよいアミノ；または R nおよび R _{1 2}は隣接 N原子と一緒になつて置換されていてもよい複素環を形成してもよい] 等で表わされる基等が挙げられる。「置換されていてもよい力ルバモイル」としては、具体的には、例えば、力ルバモイル、 N—モノ低級ァルキルカルバモイル、 N， N—ジ低級アルキル力ルバモイル、 N -ヒドロキシカルバモイル、 N—低級アルコキシ力ルバモイル、 N—ヒドロキシー N—低級アルキルカルパモイル、 N _低級アルコキシ—N—低級アルキル力ルバモイル、 N— フエ二ルカルバモイル、 N—置換フエ二ルカルバモイル基等が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「ァルキル」の場合と同様である。上記の「N—モノ低級アルキル力ルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N _プロピル力ルバモイル、 N _イソプロピル力ルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N— ^ Γノペンチルカルバモイル、 N—ネオペンチルカルバモィル、 N _ t —ペンチルカルパモイル、 N— 1—ェチルプロピル力ルバモイル、 N _へキシルカルバモイル等が挙げられる。上記の「N, N—ジ低級アルキル力ルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N—メチルー N 一プロピル力ルバモイル、 N—ブチル—N—メチルカルバモイル、 N—プチルー N—ェチルカルパモイル、 N—ブチルー N—プロピル力ルバモイル、 N—ブチル —N—イソプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカルバモイル、 N—ェチル一 N—プロピル力ルバモイル、 N， N—ジプロピルカルパモイル、 N—イソプロピル— N— n—プロピル力ルバモイル、 N fソプロピル— N—メチルカルバモィル等が挙げられる。上記の「N—ヒドロキシー N—低級アルキル力ルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、 N—ヒドロキシー N—メチルカルバモイル、 N—ヒドロキシー N—ェチルカルバモイル、 N—ヒドロキシ— N— プロピル力ルバモイル、 N—ヒドロキシー N—ブチルカルバモイル、 N—ヒドロキシー N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ヒドロキシ _ N—イソブチルカルバモイル、 N—ヒドロキシ— N— s e c —ブチルカルバモイル、 N—ヒドロキシ— N— t—ブチルカルバモイル、 N—ヒドロキシー N—ペンチルカルパモイル、 N ーヒドロキシ一 N—イソペンチルカルパモイル、 N—ヒドロキシ— N—ネオペンチルカルバモイル等の炭素数 2〜 7の N—ヒドロキシ— N—低級アルキル力ルバモイル基が挙げられる。上記の「N—低級アルコキシ _ N—低級アルキル力ルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であり、その全体の炭素数は 3ないし 1 3である N—低級アルコキシ一 N—低級アルキル力ルバモイル、例えば、 N—メトキシ —N—メチルカルバモイル、 N—メトキシ—N—ェチルカルバモイル、 N—メトキシー N—プロピル力ルバモイル、 N—メトキシ—N—ブチルカルバモイル、 N ーメトキシー N—イソプロピルカルパモイル、 N—メトキシ— N—イソブチルカルバモイル、 N—メトキシ— N— s e c—ブチルカルバモイル、 N—メトキシ— N— t—ブチルカルバモイル、 N—メトキシー N—ペンチルカルバモイル、 N— メトキシー N _イソペンチルカルバモイル、 N—メトキシー N—ネオペンチルカルバモイル等が挙げられる。上記の「N—置換フエ二ルカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ等が挙げられ、それらの意味は前記定義と同様であるが、「N—置換フエ二ルカルバモイル」の好ましい具体例としては、例えば、 ( 4—メチルフエニル）力ルバモイル、（4一ェチルフエニル）力ルバモイル、 ( 4—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（4ーメトキシフエ二ル）カルバモィル、（2 , 3—ジヒドロキシフエニル）カルパモィル、（2 , 3—メトキシフェニル）カルパモィル、（2， 4ージヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 4ーメトキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 6—ジヒドロキシフエニル）カルバモイル、（2 , 6—メトキシフエ二ル）力ルバモイル、（2， 4 , 6 —トリヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2， 4 , 6 —トリメトキシフエニル）カルパモイル、（2， 4—ジメトキシー 6—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 6—ジメトキシー 4—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（4 , 6—ジヒドロキシ _ 2—メトキシフエ二ル）力ルバモイル、（2 , 6—ジヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル）力ルバモイル、（2， 3， 4ートリメトキシフエ二ル）カルパモイル、（2 , 3—ジメトキシー 4—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 4—ジメトキシ— 3—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 3—ジヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二ル）力ルバモイル、（3 , 4—ジメトキシ— 2—ヒドロキシフエニル）力ルバモイル、（2 , 4—ジヒドロキシ— 3—メトキシフエ二ル）力ルバモイル、（2 , 4—ジメトキシー 6 —メチルフエニル）カルパモイル、 ( 2 , 6—ジメトキシー 4—メチルフエニル）力ルバモイル等が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよいァミノ」としては、例えば、ァミノ、モノ低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルァミノ、低級アルキルカルボニルァミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキルァミノ、ヒドロキシ低級アルキルァミノ、力ルバモイルァミノ、低級アルコキシ低級アルキルァミノ、低級アルキルスルホニルァミノ、シクロアルキルアミノ等が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。該置換基は、ァミノの N原子と一緒になつて、複素環を形成してもよい上記の「モノ低級アルキルァミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプ口ピルァミノ、プチルァミノ、イソプチルァミノ、 s e c—ブチルァミノ、 t— プチルァミノ、ペンチルァミノ、イソペンチルァミノ、へキシルァミノ等の炭素数 1ないし 6のモノ低級アルキルアミノ基が挙げられる。上記の「ジ低級アルキルァミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であり、その全体の炭素数は 2ないし 2 0であるジ低級アルキルァミノ、例えば、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルプロピルァミノ、ェチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルァミノ、イソプロピルェチルァミノ、プチルメチルァミノ、プチルェチルァミノ、イソプチルメチルァミノ、イソプチルェチルァミノ等が挙げられる。上記の「低級アルキルカルボニルァミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メチルカルボニルァミノ、ェチルカルボニルアミノ、プロピル力ルポニルァミノ、イソプロピル力ルポニルァミノ、ブチルカルボニルァミノ、イソブチルカルボニルァミノ、 s e c—プチルカルポニルァミノ、 t—プチルカルポニルァミノ、ペンチルカルポニルァミノ、イソペンチルカルポニルァミノ等の炭素数 2ないし 7のアルキル力ルポニルァミノ基が挙げられる。本明細書中、「ィミノ」とは、 C R _{1 3}— NH— C R _{1 4}基または C R _{1 5} = N H基をいい、ここで、 R _{1 3}〜R _{1 5}は、水素、前記「アルキル」、「ァラルキル」、「ァシル」、置換されていてもよいァリールスルホニル（例えば、アルコキシフエ二ルスルホニル）、アルキルスルホニル、力ルバモイル等を意味する。本明細書中、「置換されていてもよいィミノ」における置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、「アルキル」、「ァラルキル」、「ァシル」、置換されていてもよいァリールスルホニル（例えば、アルコキシフエニルスルホニル）、アルキルスルホニル、力ルバモイル等が挙げられる。「置換されていてもよいィミノ」は、例えば、ィミノ、ヒドロキシィミノ（ォキシム）、メチルイミノ、ェチルイミノ、ジメチルイミノ、ベンジルイミノ、ベンゾィルォキシィミノ、ベンゾィルイミノ、ァセチルイミノ、プロピオ二ルイミノ、 t e r t—ブトキシカルポニルイミノ、メチルスルホニルイミノ、 4—メトキシフエニルスルホニルイミノ等が挙げられる。特にイミノ、メチルイミノ、ジメチルイミノ、ジェチルイミノ、ァセチルイミノが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよいアミジノ」とは、一 C ( = NH) NH₂ 基をいい、「置換されていてもよいアミジノ」における置換基は、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様であり、いずれの窒素原子が置換されてもよい。本明細書中、「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルカジエニル等が拳げられる。上記のシクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチル、シクロォクチル、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、ビシクロ [4. 3. 1] デシル、ァダマンチル等の炭素数 3ないし 20のシクロアルキル基等が挙げられる。上記のシクロアルケニル基の例としては、例えば、 2— シクロペンチルー 1一ィル、 3—シクロペンテン— 1一ィル、 2—シクロへキセン— 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィル等の炭素数 4ないし 20のシクロアルケニル基等が挙げられる。上記のシクロアルカジエニル基の例としては、例えば、 2, 4—シクロペンタジェン— 1一ィル、 2, 4—シクロへキサジェン— 1一ィル、 2， 5—シクロへキサジェン一 1—ィル等の炭素数 4ないし 20のシクロアルカジエニル基等が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよいァリール」としては、例えば、フエニル、インデニル、ナフチル、（1—ナフチル、 2—ナフチル等）、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、フルォレニル（9一フルォレニル、 1—フルォレニル等）等の炭素数 6ないし 20のァリール基等が挙げられる。（置換）ァリールとは、非置換ァリ一ルと置換ァリ一ルの両方を含む。ここで、「置換されていてもよいフエニル」のベンゼン環の置換基および置換位置としては、例えば、 2—、 3—、または 4_フルォロ； 2—、 3—、または 4一クロ口； 2—、 3_、または 4—ブロモ； 2—、 3—、または 4—ョード； 2—、 3—、または 4一メチル； 2， 3—、 2, 4—、または 2, 5—ジメチル； 2, 6_、 3, 4—、または 3， 5—ジメチル； 2, 3， 4—、 2, 3， 5—、 2, 3, 6_、 2, 4， 5—、 2, 4, 6—、または 3, 4, 5—トリメチル； 2—、 3—、または 4ーェチル； 2—、 3 _、または 4一プロピル； 2—、 3—、または 4_トリフルォロメチル； 2—、 3—、または 4—メトキシ； 2, 3—、 2, 4_、 2, 5—、 2, 6_、 3, 4_、または 3, 5—ジメ卜キシ； 2, 3, 4—、 2, 3, 5—、 2, 3, 6—、 2, 4， 5—、 2, 4, 6—、または 3， 4, 5—卜リメトキシ； 2—、 3—、または 4ーェ卜キシ； 2—、 3—、または 4—プロポキシ； 2—、 3—、または 4—トリフルォロメ卜キシ； 2 _、 3—、または 4一シァノ； 2—、 3—、または 4—ニトロ；ならびにこれらの置換基および置換位置の任意の可能な組み合わせが挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」の複素環基とは、環系を構成する原子として酸素、硫黄、窒素の少なくとも 1個のへテロ原子を含有する複素環基を意味し、例えば、芳香族単環式複素環基、 2環性または 3環性の芳香族縮合複素環基または非芳香族単環式複素環基等が挙げられる。その単環式複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チェニル、ピロニル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1， 2, 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、ピペラジニル、ピベリジニル、ピロリジニル等が挙げられる。また、その 2環性または 3環性の芳香族縮合複素環基の具体例としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H—インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 1H— ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノエル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ひ—カルボリニル、 j8_カルボリニル、ァーカルボリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイ二ル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔1, 2— b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔1， 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリジル、イミダゾ〔1， 5_a〕ピリジル、イミダゾ〔1, 2 -b) ピリダジニル、イミダゾ〔1, 2 - a) ピリミジニル、 1, 2, 4—トリアゾロ〔4, 3 - a) ピリジル、 1， 2, 4—トリァゾロ〔4， 3 - a) ピリダジニル等が挙げられる。好ましい複素環基としては以下、

から水素原子が一個消失したものが例示される。ここで、水素の欠失位置は、化学的に可能な任意の位置であり得、芳香環上であってもよく、非芳香族環上であつてもよい。より好ましくは、 5〜7員の N原子含有非芳香族環であり、例えば、ピペラジニル、ピベリジニル、またはピロリジニルである。本明細書中、「置換されていてもよい複素環ォキシ」とは、具体的には、式 R _{1 6} 0 -

[式中、 R _{1 6}は置換されていてもよい複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。上記の「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよい複素環基」の置換基の好ましい例としては、例えば、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、ジァゾ、シァノ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、およびトリ置換シリル等が挙げられる。置換基があるとすれば、その数は 1個〜 3個、好ましくは 1個である。置換基の位置は特に限定されない。上記の置換基の中で好ましいのは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルカルボニルォキシ、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルカルポニル基で置換された低級アルキルである。上記の「低級アルキルカルボニル」の好ましい例としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソパレリル、ビバロイル、へキサノィル等の炭素数 2ないし 6のアルカノィル基が挙げられる。上記の「低級アルコキシカルボニル」の好ましい例としては、その低級アルコキシは前記定義と同一であるが、例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルポニル等の炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボニル基が挙げられる。それ以外の置換基の意味するところは、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基の用語として述べた通りである。本明細書中、「置換されていてもよい一置換テオ」とは、具体的には、式 k _{1 7} S -

[式中、 R _{1 7}は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。「一置換チォ」としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、イソプチルチオ、ネォブチルチオ、 t—プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等の炭素数 1ないし 6の一置換チォ基が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい一置換チォォキシ」とは、具体的には、式

[式中、 R _{1 8}は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい一置換スルホン酸」とは、具体的には、式

, R _{1 9} S (O) ₂ -

[式中、 R _{1 9}は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。「置換されていてもよい一置換スルフィン酸」とは、具体的には、式

2₀ S (0) -

[式中、 R _{2 0}は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す] 等で表わされる基等が挙げられる。本明細書中、 R _{1 7}〜R ₂。で示される「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「炭化水素基」としては、例えば、非環式基としては直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）等が挙げられ、環式基としては飽和または不飽和の脂環式炭化水素基（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基等）、ァリール基等が挙げられる。上記の「炭化水素基」のアルキル、アルケニル、アルキニル基の例としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」において例示したものと同様のものが挙げられる。上記の「炭化水素基」のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジェニル基の例としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基において例示したものと同様のものが挙げられる。上記の「炭化水素基」のァリール基の例としては、例えば、フエニル、インデニル、ナフチル、（1—ナフチル、 2—ナフチル等）、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、フルォレニル（9一フルォレニル、 1 一フルォレニル等）等の炭素数 6ないし 2 0のァリール基等が挙げられる。上記の「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「複素環基」とは、環系を構成する原子として酸素、硫黄、窒素の少なくとも 1個のへテ口原子を含有する複素環基を意味し、好ましくは芳香族複素環基であり、例えば、芳香族単環式複素環基、 2環性または 3環性の芳香族縮合複素環基等が挙げられる。その単環式複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チェニル、ピロ二ル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 1, 2， 4—卜リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル等が挙げられる。また、その 2環性または 3環性の芳香族縮合複素環基の具体例としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ二ル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 ]3—カルポリニル、ァ—カルボリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔1, 2— b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔1， 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1, 2-a) ピリジル、イミダゾ〔1， 5_a〕ピリジル、イミダゾ〔1， 2_b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1， 2— a〕ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— a〕ピリジル、 1, 2， 4—トリァゾロ〔4, 3 - a) ピリダジニル等が挙げられる。この中では、環系原子として酸素原子のみを含有する複素環基、例えば、フリル、ベンゾ〔b〕フリル、 2 H—ピラン一 3—ィル、イソべンゾフラン、 2H—クロメンー 3—ィル、キサンテニル、クロマニル、イソクロマニル、 2H—フロ〔3, 2— b〕ピラン、シクロペンタ〔b〕ピラン、 2 H—ベンゾピラニル等がより好ましい。上記の「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」の置換基としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよいァリール」および「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。

「置換されていてもよい脂肪族化水素基」の好ましい具体例としては、下記の特に好ましい具体例に加えて、例えば、イソペンテニル、 2—ヒドロキシー 3 ーメチループチル、 3—ヒドロキシ一 2 —フエニルプロピル、 3— ( 2 , 4—ジヒドロキシフエ二ルカルポニル）プチル、 2 —メトキシ— 3 —メチループチル、 3—メトキシ— 2 _フエニルプロピル、 2— （2—ブテニルォキシ）一 3—メチループチル、 3 _ ( 2 , 4—ジヒドロキシフエニル）プロピル、 3— ( 2， 4一ジメトキシフエ二ルカルポニル）プチル、 2—ヒドロキシ—プチル、 2—ヒドロキシー 3 —メチル—ペンチル、 2—メトキシ—プチル、 2—メトキシ— 3—メチルーペンチル等が挙げられる。

「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の特に好ましい具体例としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i 一プチル、 n—ペンチル、 3 -メチルブチル、 2 , 2—ジメチルプロプル、 n—へキシル、 3—メチルブチル、 4—メチルペンチル、 n—へプチル、 n—才クチル、 n ーノニル、テトラヒドロゲラニル、 n—デシル、 n—ペン夕デシル、トリフルォロメチル、 2—プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチル— 1—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 4—ぺンテニル、ゲラニル、 2—プロピニル（プロパルギル）、 2—プチニル等が挙げられる。本明細書中、「記号（*) 」とは不斉炭素の存在を示し、立体異性体である R 体、 S体またはその混合物のいずれかを示す。本発明の化合物には、各種の立体異性体が存在し得るが、そのいずれもが本発明の化合物に含まれる。また、幾何異性体が存在する場合には、シスまたはトランスのいずれであってもよい。本明細書中、 Hは水素、 OHはヒドロキシ、 Meはメチル、 E tはェチル、 i 一 P rはイソプロピル、 TBSは、 t e r t—プチルジメチルシリル、 SEMは、 2 - (トリメチルシリル）エトキシメチルを示す。 Bz 1は、ベンジル、 Meは、メチル、 Phはフエニル、 MOMは、メトキシメチル、 TMSはトリメチルシリル、 p r e ny lは、プレニル基（すなわち、 3 _メチル— 2—ブテニル基）、 p r e n y 1 0 X yはプレニルォキシ、 roCeHu— c」は、シクロへキシルォキシ、 roCeHu— rU は、直鎖のへキシルォキシ、 Tsは、 p—トルエンスルホニル、 TBDPSは、 t e r t—ブチルジフエニルシリル、 Bu¹は、 t e r t -ブチル、 ¹ P rは、イソプロピル、 p i c o 1 y 1 o x yは、ピコリルォキシを示す。また、「（） ₂」は、二置換であることを示す。（置換）アルキル、（置換）ァリールなどにおける（置換）は、その官能基が置換されているものと非置換のものの両方を示すために使用される。本発明の置換基に α水素を有する化合物は、以下のような互変異性体を有する。 Xは 0または Nであり、

Xが 0のとき、 Rは存在せず，

Xが Nのとき、 Rは任意の置換基である。

これらの互変異性体も本発明に含まれる。本発明化合物（I a) は好ましくは化合物（I) であり、より好ましくは化合物（ 1— 1) である。化合物（l a) において、 R 1 aは好ましくは置換されていてもよい力ルバモイルであり、より好ましくは—CONR 1 R 2である。 R2 aは好ましくは水素である。

化合物（l a) において、 R l a、 R2 a、 R3〜R5が、それぞれ任意の組み合わせで一緒になつて環構造を形成する場合、該環は、前記の置換されていてもよい複素環や、置換されていてもよい炭化水素環を包含し、 5〜7員環が好ましい。本発明の 1つの実施形態は、上記式（I) で示した場合、が水素であり； R₂が置換されてもよいァリールであり； R₃が水素または置換されてもよいアミノであり； R₄が水素であり； R₅が置換されてもよいァリールである、化合物である。本発明の好ましい実施形態は、上記式（I) で示した場合、 1^が水素であり； R₂が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいァミノおよびフエニルからなる群から選択される 1または 2以上の置換基で置換されていてもよいァリールであり； R₃が水素または置換されていてもよいァミノであり； R₄が水素であり； R₅が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ァリール低級アルキルォキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フエニル、フエ二ルォキシ、フエニル低級アルキル、フエニル低級アルキルォキシ、フエニル低級アルキルァミノ、フエニル低級アルキルチオ、フエニル低級アルケニル、フエニルカルバモイル、ァミノ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、およびへテロアリール低級アルキルォキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいァリールである、化合物である。本発明のさらに好ましい実施形態は、上記式（ I) で示した場合、が水素であり； R₂が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいァミノおよびフエニルからなる群から選択される 1または 2以上の置換基で置換されたフエニルであり； R ₃が水素または置換されていてもよいァミノであり； R₄が水素であり； R₅が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ァリール低級アルキルォキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フエニル、フエ二ルォキシ、フエニル低級アルキル、フエニル低級アルキルァミノ、フエニル低級アルキルチオ、フエニル低級アルケニル、フエ二ルカルバモイル、ァミノ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、およびへテロアリール低級アルキルォキシからなる群から選択される置換基で置換されたフエニルである、化合物である。上記実施形態において、 R 2は好ましくは、置換されていてもよい複素環基で置換されたフエニル、より好ましくは置換されていてもよい 5〜 7員 N原子含有非芳香族複素環基（例：ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ）で置換されたフェニルである。この場合、「置換されていてもよい」の置換基は、複素環上および Zまたはフエニル上の任意の位置に存在し得る。 R 3における置換されていてもよぃァミノにおける置換基は、好ましくはへテロ原子が介在してもよい低級ァルキレン（例：—CH2— CH2—CH2— CH2—、 _CH2—CH2—0— CH2-CH2-) 、モノまたはジ低級アルキル、置換されていてもよいフエ二ル（置換基：ハロゲン等）等である。本発明のなおさらに好ましい実施形態は、上記式（I) で示した場合、が水素であり； R₂が置換されていてもよい 2—、 3—および 4ーピペラジノフエニル、置換されていてもよい 2—、 3—、および 4—ピロリジノフエニルならびに置換されていてもよい 2—、 3—および 4ーピペリジノフエニルからなる群から選択され； R ₃が水素であり； R ₄が水素であり； R ₅が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチォ、フエニル、フエニルォキシ、フエニル低級アルキル、フエニル低級アルキルォキシ、フエニル低級アルキルァミノ、フエニル低級アルキルチオ、フエニル低級ァルケニル、フエ二ルカルバモイル、ァミノ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、およびへテロアリール低級アルキルォキシからなる群から選択される置換基で置換されたフエニルである、化合物である。本発明の目的化合物の「塩」としては、製薬上許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ塩とのなどが挙げられる。無機塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ェタノ一ルァミン、ジェタノ一ルァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の化合物が 1またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。 R—および S—異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含む R—および S—異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する NAD (P) H ォキシダーゼ阻害活性を有する化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な化合物となる化合物である。該化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である (Bung a r d, H. , De s i gn o f P r od rug s, p p. 7 - 9, 21-24, E l s ev i e r, Ams t e r d am 1985) 。例えば、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによつて製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。該化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。さらに好ましくは、酸性基の C 1一 C 6アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ェチルエステル、 n— プロピルエステル、イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、イソプチルェステル、 t e r t—ブチルエステル）、モルホリノェチルエステル、および N, N—ジェチルダリコールアミドエステルである。メチルエステルであるプロドラッグは、例えば、一般式（I a) で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化メチル (A l d r i c h Ch emi c a l Co. ， M i lwauk e e, W i s c on s i n USA ;製品番号 No. 28, 956 _ 6として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。ェチルエステルであるプロドラッグは、例えば、一般式（l a) で表わされる化合物のナトリゥム塩とョゥ化工チル（A l d r i c h Chemi c a l Co. , M i l wauk e e, Wi s c o n s i n USA ;製品番号 No. I _ 778— 0として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。 N, N—ジェチルダリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式（l a) で表わされる化合物のナトリウム塩と 2—クロ口— N, N—ジェチルァセトアミド（A l d r i c h Chemi c a 1 Co. , M i lwauk e e, Wi s c on s i n USA；製品番号 N o. 25, 099— 6として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。モルホリノェチルエステルであるプロドラッグは、一般式（I a) で表わされる化合物のナトリウム塩と 4— (2 一クロロェチル）モルホリン塩酸塩（A 1 d r i c h Ch emi c a l Co., M i lwauk e e, W i s c on s i n USA ; 製品番号 N o. C 4， 2 20— 3として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。場合によっては、（ァシルォキシ）アルキルェステルまたは（（アルコキシカルボニル）ォキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。本明細書中、「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではないことを意味する。本発明の目的化合物の「溶媒和物」としては、水和物やアルコール和物が例示され、水和物が好ましく、また、含水塩も含まれ、具体的には、一水和物、二水和物、六水和物等が挙げられる。組成物としては、医薬組成物（医薬部外品を含む）、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）組成物等が挙げられる。すなわち、人や動物における N AD ( P ) H 阻害剤として、または、 NA D ( P ) Hに関連する疾患を診断する診断薬としても有用である。本発明の組成物を用いて処置され得る疾患には、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患（例えば、冠動脈疾患）、脳循環障害（例えば、脳浮腫、脳梗塞）、動脈硬化症（例えば、ァテローム性動脈硬化症）、糖尿病合併症、高血圧症、増殖関連疾患等が挙げられる。以下に本発明の医薬組成物の一般的な調製法を示す。本発明の化合物は、薬理学的に許容された担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、座剤等の固形製剤、またはシロップ剤、注射剤、懸濁剤、溶液剤、スプレー剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、溶解補助剤、安定化剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることができる。又、本発明の組成物には本発明以外の N A D ( P ) H阻害を有する物質を配合することも可能である。非経口の投与経路としては、静脈内注射、筋肉内注射、経鼻、直腸、膣および経皮等が挙げられる。

固形製剤における賦形剤としては、例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、 D—マンニトール、結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、軽質無水ケィ酸、塩化ナトリウム、カオリンおよび尿素等が挙げられる。

固形製剤における滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ホウ酸末、コロイド状ケィ酸、タルクおよびポリエチレングリコール等が挙げられる。

固形製剤における結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、白糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、力ルポキシメチルセルロース、デンプン溶液、ゼラチン溶液、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、およびシェラック等が挙げられる。

固形製剤における崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カンテン末、ラミナラン末、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、ステアリン酸モノグリセリド、ラク卜一スおよび繊維素グリコール酸カルシウム等が挙げられる。

固形製剤における崩壊阻害剤の好適な例としては、水素添加油、白糖、ステアリン、カカオ脂および硬化油等が挙げられる。固形製剤における吸収促進剤としては、例えば、第 4級アンモニゥム塩基類およびラウリル硫酸ナトリゥム等が挙げられる。固形製剤における吸着剤としては、例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロィド状ケィ酸等が挙げられる。固形製剤における保湿剤としては、例えば、グリセリン、デンプン等が挙げられる。固形製剤における溶解補助剤としては、例えば、アルギニン、グルタミン酸、ァスパラギン酸等が挙げられる。固形製剤における安定化剤としては、例えば、ヒト血清アルブミン、ラトース等が挙げられる。固形製剤として錠剤、丸剤等を調製する際には、必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆していてもよい。錠剤には、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠が含まれる。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。座剤の形態に成形する際には、上記に列挙した添加物以外に、例えば、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、半合成グリセライド等を添加することができる。液状製剤における溶剤の好適な例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油およびトウモロコシ油等が挙げられる。液状製剤における溶解補助剤の好適な例としては、ボリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウムおよびクェン酸ナトリゥム等が挙げられる。液状製剤における懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリェ夕ノ一ルァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、力ルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。液状製剤における等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。液状製剤における緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。液状製剤における無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール、塩化べンザルコニゥムおよび塩酸プロ力イン等が挙げられる。液状製剤における防腐剤の好適な例としては、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、 2—フエニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。液状製剤における抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロールおよびシスティン等が挙げられる。注射剤として調製する際には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であることが好ましい。通常、これらは、バクテリア保留フィル夕一等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化する。さらにこれらの処理後、凍結乾燥等の方法により固形物とし、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤 (塩酸リドカイン水溶液、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノールまたはこれらの混合溶液等）を添加してもよい。さらに、必要ならば、医薬組成物は、着色料、保存剤、香料、矯味矯臭剤、甘味料等、ならびに他の薬剤を含んでいてもよい。本明細書中、「投与する」とは、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することを意味する。組み合わせは、例えば、混合物として同時に、別々であるが同時にもしくは並行して；または逐次的にかのいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療混合物としてともに投与される提示を含み、そして組み合わせた薬剤が、別々であるが同時に（例えば、同じ個体へ別々の静脈ラインを通じての場合）投与される手順もまた含む。「組み合わせ」投与は、第 1に与えられ、続いて第 2に与えられる化合物または薬剤のうちの 1つを別々に投与することをさらに含む。本明細書中、「N AD ( P ) Hに関連する疾患の兆候が見られる前に N A D ( P )

Hォキシダーゼ阻害剤を投与する」とは、例えば、上述したような N AD ( P ) Hに関連する疾患の状態または兆候が医師の診断により確認されるか、または各患者が自覚する時点よりも前に、 NAD (P) Hォキシダ一ゼ阻害剤を上記のように投与することを意味する。本明細書中、「高血圧」とは、加速性高血圧、副腎性高血圧、良性高血圧、境界型高血圧、本態性高血圧、ゴールドブラッド高血圧、特発性高血圧、動揺性高血圧、悪性高血圧、蒼白性高血圧、門脈圧亢進、分娩後高血圧、原発性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧、腎血管性高血圧、二次性高血圧、もしくは全身性静脈性高血圧、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「糖尿病性合併症」とは、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシ ―、もしくは糖尿病性網膜症、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「動脈硬化」とは、冠動脈硬化、肥厚性動脈硬化、高血圧性動脈硬化、動脈中膜硬化、メンケベルク動脈硬化、結節性動脈硬化、閉塞性動脈硬化、末梢性動脈硬化、もしくは老年性動脈硬化、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「冠動脈疾患」とは、狭心症、冠動脈瘤、冠動脈硬化、冠動脈血栓症、冠動脈血管痙攣、心筋梗塞、もしくは心筋気絶、または NAD (P) Hォキシダ一ゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「脳卒中」とは、高血圧性脳内出血、脳梗塞、一過性虚血発作、もしくはクモ膜下出血、または NAD (P) Hォキシダ一ゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「虚血性疾患」とは、心筋梗塞、もしくは発作、または NAD (P) Hォキシダ一ゼを阻害するのに十分な量の一般式（l a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「神経変性障害」とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性、脳腫瘍、もしくは以前に関連した疾患、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「肺循環障害」とは、肺動脈血栓、塞栓症、肺水腫、肺高血圧症、もしくは慢性肺性心、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「腎炎」とは、免疫複合体性糸球体腎炎、糸球体腎炎、免疫関連糸球体腎炎（例えば、増殖性糸球体腎炎）、慢性糸球体腎炎、もしくは増殖性糸球体腎炎、または NAD (P) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式 (I a) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「関節炎」とは、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジァ関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリァ性関節炎、淋病性関節炎、通風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子ゥマの関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎、もしくは化膿性関節炎、または N A D ( P ) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a ) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「炎症性疾患」とは、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、塍臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬関節症、脊椎炎、年少者関節症または年少者強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウィルス性関節炎、菌による関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎、 L u e g e n e c肉芽腫症、多発性筋痛リウマチ、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈殿関節症、偽通風、非関節性リウマチ、滑液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）、関節炎の混合形態、神経障害性関節症疾患、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低ァ-グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、 B e h a t病、全身性自己免疫疾患紅はん性、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、または NA D ( P ) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a ) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。本明細書中、「癌」とは、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、塍臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、もしくは上皮癌）、または N A D ( P ) Hォキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（I a ) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。様々な送達系が公知であり、そして本発明の化合物を投与するために用いられ得る（例えば、リボソーム、微粒子、マイクロカプセルなど）。導入方法としては、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるがそれらに限定されない。化合物または組成物は、任意の好都合な経路により（例えば、注入またはポーラス注射により、上皮または粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通しての吸収により）投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身的または局所的であり得る。さらに、本発明の薬学的化合物または組成物を、任意の適切な経路（脳室内注射および髄腔内注射を包含し；脳室内注射は、例えば、 Omm a y aリザーバのようなリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルにより容易にされ得る）により中枢神経系に導入することが望まれ得る。例えば、吸入器または噴霧器の使用、およびエアロゾル化剤を用いた処方により、肺投与もまた使用され得る。本発明の化合物の投与量は、被験体の年齢、体重、症状または投与方法などにより異なり、特に限定されないが、通常成人 1日あたり、経口投与の場合、 0. 01 mg〜： 10 gであり、好ましくは、 0. lmg〜： l g、 lmg〜： I 00mg、 0. lmg〜 1 Omgなどであり得る。非経口投与の場合、 0. 01mg〜l g であり、好ましくは、 0. O lmg〜： L 00mg、 0. lmg〜： 100mg、 1 mg〜： L 00mg、 0. 1 mg〜； L Omgなどであり得る。

(発明を実施するための最良の形態）

本発明で用いられる化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、それ自体公知の方法により容易に製造することができる。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法またはそれに準じる方法が挙げられる。化合物（l a) の製法として、化合物（I) の製法を例示する。式（I) に含まれる本発明の化合物は、以下の化合物 Aと、任意の適切なアミンから合成され得る：

化合物 A

当該反応は、当業者に周知のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。

化合物 Aの置換基 R ₃〜 R ₅は、好ましくはハロゲン置換基等から誘導され得る _c 例えば、八ロゲン置換基を水素原子に置換するには、例えば、以下の反応式（I)

に示されるように、 PdZCおよび H₂等の反応条件でおこなえばよいハロゲン置換基をァリールに置換するには、例えば、以下の反応式（I I)

に示されるように、 P d錯体およびァリールホウ酸化合物を用いて、いわゆる S u z u k i反応に準じておこなえばよい。また例えば、化合物番号 A— 253のようなアルキニル基を導入する塲合には、 P d錯体およびアセチレン化合物を用いて、いわゆる S o nog a s h i r a反応に準じておこなえばよい。芳香族環上にハロゲンを置換する方法もまた、周知である。例えば、臭素または一塩化ヨウ素などにより、芳香族環上の水素原子は容易にハロゲン化され得る。

環骨格上のケトンを、ハロゲン化する方法も当業者に周知の方法に準じて行えばよい。

本発明の式（I) の化合物のピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン環骨格を合成する方法は、公知である。例えば、 Nov i n s on, T. ； Rob i n s, R. K. ； Ma t t h ews, T. R. , J. Med. C h em. 1977, 20 (2) , 298— 299、および Ann. Ch im. (Rome) , 1970, 60， 2 25， Ann. Ch i m. (Rome) , 1970, 60, 227を参照のこと。以下の反応式（ I V)

に示されるように、ピラゾール環とエトキシメチレンマロネートとの反応、さらに、生じたケトンのハロゲン化により、ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン環骨格を合成することもできる。以上のように、本発明について、その詳細を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な実施形態および実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は、例示される特定の実施形態または実施例には決して限定されないことが理解される。実施例

(実施例 1 )

(7—クロ口ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

Nov i n s o n, T. ； Rob i n s, R. K. ； Ma t t hews, T. R. , J. Me d. Ch em. 1977, 20 (2) , 298— 299に従い合成した。

(実施例 2)

(ビラゾロ [1, 5_a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

7_クロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステル（15. 0 g) 、酢酸ナトリウム（6. 54g) 、 10%パラジウム炭素（6 65mg) の酢酸ェチルーエタノール（1 _ 1， 50mL) 懸濁液を水素雰囲気下攪拌した。反応終了後、反応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、水、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。黄色残渣をエタノールより再結晶し、淡黄色針状晶（9. 9 g， 78%) を得た。 mp ： 1 14— 1 15°C。

(実施例 3)

(3—ブロモピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルおよび 3—ョードピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステルの合成）

ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステル（6. 0

0 g) のクロ口ホルム（60mL) 溶液に、氷冷下、臭素（1. 6 lmL) のクロロホルム（3mL) 溶液を滴下した。同温 15分間攪拌後、水（10 OmL) を加え、重曹で中和した。反応混合液をクロ口ホルムで抽出し、抽出層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルより再結晶し、黄色柱状晶（8. 03 g, 95%) を得た。 Mp ： 1 13— 1 14で。ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン—5—カルボン酸ェチルエステル（1. 5 3 g) 、五酸化二ヨウ素（23mg) のクロ口ホルム（15mL)溶液に、 40°C 下、一塩^:ヨウ素（0. 7 OmL) を滴下した。生じる反応懸濁液を同温 30分間攪拌後、クロ口ホルムで希釈し、重曹水で中和した。クロ口ホルムで抽出し、抽出層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、黄色針状晶（2. 13 g, 98%) を得た。 mp ： 145— 146で。 (実施例 4)

(3—ブロモピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5 _カルボン酸および 3 ョードピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸の合成）

3 _ブロモピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステル（3. 00 g) のメタノール（200mL) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（1 ImL) を加え、生じる懸濁液を室温下 30分間攪拌後、氷冷下、 2規定塩酸（22mL) にて中和した。メタノールを減圧留去して得られた析出物を濾取し、水洗、乾燥後、黄色固体（2. 60 g， 97%) を得た。 Mp ：約 20 0°C (昇華）。

3—ョードピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5 _カルボン酸ェチルエステル（2. 10 g) より同様にして黄色固体（1. 82 g， 95%) を得た。 mp : 約 215で（約 200°Cにて昇華）。

(実施例 5)

(3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

3—ブロモピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸ェチルエステル（18. 00 g) 、 3一クロ口フエニルほう酸（12. 50 g) 、りん酸カリゥム（31. 12 g) 、ジォキサン 200m 1の混合液を窒素気流下で攪拌してテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (1. 50 g) 、を加え、 3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水 15 Om lに注ぎ込み、 '卜ルェン 30 Om 1で抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—トルエン =8： 2) で精製して、 3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン _ 5—カルボン酸ェチルエステル（18. 05 g、 89%) を褐色柱状晶で得た。 mp： 126— 129°C。

(実施例 6 )

(3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸の合成）

3— （3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5—力ルポン酸ェチルエステル（18. 00 g) 、メタノール 120ml、テトラヒドロフラン 120 m 1の混合液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 60mlを加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に 2規定塩酸 6 Omlを滴下し、析出する結晶を濾取し、 3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン _5—力ルボン酸（14. 02g、 86%) を黄色針状晶で得た。

(実施例 7)

(N— 2—シクロへキシルフェニル 3 _(3 _クロ口フエニル）ピラゾ口 [ 1 5 - a] ピリミジン一 5—アミドの合成）

3 - (3—クロ口フエニルピラゾロ [1, 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸（0. 08 g) 、 2—シクロへキシルァニリン（0. 06 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド 2m 1混合液に、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾル（0. 05 g)、塩酸 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド（ 0. 07 g) 、を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水 20m 1を注ぎ込み、酢酸ェチル 80m 1で抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル =1 ： 1) で精製した後、酢酸ェチルで再結して、 N— 2— シクロへキシルフェニル 3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—アミド（0. 08 g、 64%) を黄色針状晶で得た。 mp ： 1 60. 2- 161. 4。C。 (実施例 8)

(7—ォキソ一 2—フエニル一 4, 7—ジヒドロピラゾ口 [ 5-a] ピリミジン _ 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

Ann. Ch im. (Rome) , 1970, 60, 225, Ann. Ch i m. (Rome) , 1970, 60, 227を参考に合成した。 mp : 256— 257。C。

(実施例 9)

(2—フエニル一 7—クロロビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

7 _ォキソ _ 2 _フエニル _4, 7—ジヒドロピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルより 7—クロロビラゾロ [ 1, 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成法を参考に合成した。 mp ： 1 35 - 137。C。 (実施例 1 o)

(2—フエ二ルーピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステルの合成）

2—フエニル一 7—クロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステルより、前述したピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸ェチルエステルの合成法に従い合成した。 mp ： 180- 181°C。

(実施例 1 1 )

(2—フエ二ルーピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン _ 5—カルボン酸の合成）

2—フエ二ルーピラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 5—力ルポン酸ェチルェステルより、前述した 3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5 _カルボン酸の合成法に従い合成した。

(実施例 12)

(N— (2—モルホリノフエニル）メチル 2—フエ二ルビラゾロ [ 5一 a] ピリミジン— 5—アミドの合成）

2—フエ二ルーピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 5 _カルボン酸（120 mg) 、トリェチルァミン（0. 09 lm 1 ) のテトラヒドロフラン（10m 1 ) 溶液に、 — 40°Cでクロ口炭酸ェチル（0. 053ml) を加えた。更に、 2— モルホリノベンジルァミン（1 15mg) のテトラヒドロフラン（2ml) 溶液を加えた後、 _20°Cまで昇温させた。反応溶液を減圧留去した後水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、アセトン— ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、 N— (2 _モルホリノフエニル）メチル 2—フエニルピラゾロ [1, 5_a] ピリミジン— 5—アミド（142mg、 69%) を得た。 m p ： 190— 192 °C。

(実施例 13)

(2—ァミノ _4_ (3—クロ口フエニル）ビラゾ一ル）

J . He t e r o c yc l i c. Cnem. 995, 32， 291. に従い合成した。 (実施例 14)

(7—ォキソ一 3 - (3—クロ口フエニル） —4, 7—ジヒドロピラゾ口 [ 5 - a] ピリミジン _ 6—力ルボン酸ェチルエステルの合成）

2—アミノー 4— (3—クロ口フエニル）ピラゾール（5. 73 g)の酢酸（5 7ml ) にジェチルエトキシメチレンマロネート（6. 58ml) を加え、 5時間加熱還流した。酢酸を減圧留去した後、酢酸ェチル（30m l) を加え、 15 分間加熱還流した。反応液を冷却後析出物を濾取し、 7—ォキソ一 3— （3—クロロフエニル）一4， 7—ジヒドロピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルエステル（7. 15 g、 76%) を得た。

(実施例 15)

(3— （3—クロ口フエニル）一 7—クロ口ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジンー 6—力ルボン酸ェチルエステルの合成）

7—ォキソ一3— （3—クロ口フエニル）一4, 7—ジヒドロピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン— 6—力ルボン酸ェチルエステルより、 7—クロロビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステルの合成法を参考に合成した。 mp ： 140— 141で。

(実施例 16)

(3— （3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルエステルの合成）

3 - (3—クロ口フエニル）一 7—クロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルエステルより前述したピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5 _カルボン酸ェチルエステルの合成法に従い合成した。 mp ： 134. 5 — 135. 5。C。

(実施例 1 7)

(3 - (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン— 6—カルボン酸の合成）

3 - (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルエステルより前述した 3— (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン— 5 _カルボン酸の合成法に従い合成した。 mp : 272— 2 75°C (分解）。

(実施例 18)

(N- {2 - (4- t—ブトキシカルボニルピペラジノ）フエ二ル}メチル 3 - (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 6—アミドの合成）

3 - (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 6—カルボン酸より、前述した N— 2—シクロへキシルフェニル 3— (3—クロ口フエ二ル）ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン— 5—アミドの合成法に従い合成した。 mp : 2 G l -202°C (分解）。 (実施例 1 9)

(N- (2—ピペラジノフエニル）メチル 3_ (3—クロ口フエニル）ピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン— 6—アミドの合成）

N- {2- (4— t _ブトキシカルボ二ルビペラジノ）フエニル）メチル 3 - (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 6—アミド（3 O Omg) 、トリフルォロ酢酸（0. 42m l ) のクロ口ホルム（6ml) 溶液を 6時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷、 2 N水酸化ナトリウム水溶液（3 ml) を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製した後、テトラヒドロフラン—ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、 N— (2 —ピペラジノフエニル）メチル 3_ (3—クロ口フエニル）ピラゾ口 [1, 5 一 a] ピリミジン— 6—アミド（22 Omg、 90%) を得た。 mp ： 185— 188。C。これらの合成方法は、ここに具体的に示された化合物の類似体においても、同様な方法により適用可能である。

(実施例 20)

(種々の合成実施例）

上記実施例に記載の手法に従って、本発明の化合物をさらに合成した。合成した化合物のうちいくつかについて、融点および¹ H— NMRを測定した。 NMR は、以下の条件を用いて行った： iH— NMR値は、重ジメチルスルホキシド（DMSO— d₆) 、重クロ口ホルム CDC 1₃) 、重ピリジン（py r i d i n-d₅) 溶媒中テトラメチルシランを内部標準として測定した。 δ値は、 ppmで、結合定数（J) は Hzで表記した。データ中、 sは一重線、 dは二重線、 tは三重線、 Qは四重線、 qu i n t は五重線、 s e X tは六重線、 mは多重線、 b rは、幅広線を意味する。ここで合成した化合物の構造は、以下の表 1および 2に示されるとおりである。各化合物について、測定されたものについて、融点および NMRの結果を示す。

/ O 0AV：

/ν0ε0<κ3 ;薩 OAV

t6

(^CC0)L¾) l7Z0S0/C0df/X3d 9SZT60/C0 OAV

(表 1のつづき）

(表 1のつづき)

化学式化合物番号 NMR 融点 (°c)

(」ェ

A-258 - 一

A-259 一一

rV A-260 一 - ο

A-261 一 -

A-262 一一、 ^N π

A-263 一一

A-264

ill

PZ0S0/£0d /13d 9£ΖΪ60/εθ OAV

(表 1のつづき）

化学式化合物番号 NMR 融点 (°C)

。ト

A-279 一 ―

A-280 一一

A-281 一 ―

A-282 一 ―

A-283 ― 一

A - 284 一一

A- 285

fZ0S0/C0df/X3d 9SZT60/C0 OAV

(表 1のつづき）

化学式化合物番号 NMR 融点 (°c)

A-362 - 一

A-363 一 -

A-364

(表 2)

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

6ST

PZOSO/£Od /lDd 9£ΖΪ60/εθ OAV OH

^Z0S0/C0df/X3d 9SZ160/C0 OAV (表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(

•(s 'Hl)99'6 '(ΖΗ2·Ζ=Γ 'P 'Hl)S8'8

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

tZOSO/£Od£/∑Jd 9SZT60/C0 OAV (表 2のつづき)

(表 2のつづき）

Z9\

tzosoeodfx3d 9SZl60/£0 OAV (表 2のつづき）

91

^ZOSO/fOdf/X3d 9SJT60/C0 O

99 ΐ

l7Z0S0/C0df/X3d 9SZT60/fO OAV (表 2のつづき）

(表 2のつづき）

69 ΐ

t-ZOSO/COdf/I3d 9Sil6 /eO OAV

/ O260AV一 :

:)¾邇。u

o

ェ

. エ ^^ . ェ ^ エ

E »— ε »—

工 I c ^

ェマトェ《

丁ェ Z

マ.

Hlslo.

9SZI60/C0 OJSX OAV一；

(表 2のつづき）

OAV π

9 ΐ

ZOSO/COdf/X3d 9SZ160/C0 LL\

Z0S0/C0<if/X3d 9SZI60/eO OA

081

9SZ丽 εθ OAV (表 2のつづき）

i^oso/eodfAiod 9Sil60/C0 OAV (表 2のつづき）

OAV -

(表 2のつづき）

681

( .CCO)3¾) l7Z0S0/C0df/X3d 9SZT60/C0 OAV

(表 2のつづき）

H 1. m

<5

Nic

tZ0S0/£0d£/∑Jd 9SZT60/C0 OAV OAV -

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(表 2のつづき）

661

^Z0S0/C0df/X3d 9Sil60/C0 OAV

OS

Z0S0/C0df/X3d 9SZ160/C0 OAV

(表 2のつづき）

o¾

Z

— *— — *—

73

化融物化合物番号 ()合点c^e (表 2のつづき）

(表 2のつづき）

(実施例 21 )

(本発明の化合物のインビト口試験）

以下の方法により、本発明の代表的化合物の NAD (P) Hォキシダーゼ阻害活性をインビトロにおいて調べた。

(1. ゥシ大動脈膜分画の調整）

酵素標品としてゥシ大動脈膜分画を使用した。細切したゥシ大動脈平滑筋層を鉄製臼で粉砕後、 10倍量のホモジナイズバッファー（pH 7. 4； 2 OmM M OPS、 25 OmM S c r o s e) 中でホモジナイズし、 1， 000 g (15 分、 4°C) 、 10， 800 g (15分、 4 °C) および 29， 000 g (15分、 4°C) の分別遠心上清を、 100， O O O gで 60分間遠心分離した p e 1 1 e tを 2 OmM MO PSバッファー（pH7. 4) に再懸濁し、酵素標品とし、一 80°C庫でストックした。 (2. NADH/NADPHォキシダーゼ阻害活性の測定）

NADH NADPHォキシダーゼ活性および化合物の阻害活性は、 Gr i e n d 1 i n g等の方法（G r i e n d l i n g K.O l l e r e n s h aw J D、 Mi n i e r i CA、 A l e x a n d e r RW ( 1994) An g i o t e n s i n I I s t i mu l a t e s NADH a n d NAD PH o x i d a s e a c t i v i t y i n c u l t u r e d v a s c u l a r smo o t h mu s c l e c e l l s. C i r c. Re s. 74 ； 11

41— 1148) を改良し、 NADH/NADPHォキシダーゼ反応時に生ずる O₂一を 1 u c i g e n i nによる化学発光を定量することで算出した。すなわち、

5 μΜ 1 u c i g e n i ηおよび 100 NADHを含む 2 OmM MO PSバッファ一（pH7. 4) に NADHZNADPHォキシダーゼ酵素標品、ジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合物を添加して 37°Cで反応させた。酵素反応によって放出される 0₂一が 1 u c i g e n i nを励起することで生じる化学発光をルミネッセンスリーダーで検出し、酵素活性として定量した。

(3. 結果）

本発明の以下に例示する化合物は、すべて I C 50値として 1； uM以下の値を示した：

A50、 A55、 A78、 A79、 A97、 A99、 A 1 14, A117、 A 119、 A 123, A134、 A139、 A164、 A198、 A212、 A 2 15、 A222、 A227、 A231、 A234、 A243、 A247、 A25 2、 A253、 A255、 A259、 A262、 A268、 A277、 A293、 A299、 A302、 A303、 A 309, A311、 A316、 A318、 A 326、 A335。

B 2〜； B 9、 B l l、 B 13、 B 15〜B 20、 B 22、 B 23、 B 26、 B 27、 B29、 B 31〜B 33、 B 35~B43、 B45〜： B47、 B 50~B 61、 B 63〜B 66、 B 68、 B 72、 B 74、 B 75、 B 77、 B 79、 B

81〜B 92、 B 96、 B 102、 B 109〜B 111、 B 113、 B 123、 B 124、 B 127、 B 129〜： B 132、 B 136〜： B 144、 B 146〜： B 148、 B 150、 B 151、 B 153〜B 156、 B 160、 B 164〜： B l 66、 B 168、 B 1 70〜B 175、 B 1 77、 B 1 78、 B 182、 B 18 9、 B 191〜B 193、 B 195〜B 196、 B 198〜B 203、 B 205

〜B 212、 B 214〜B 218、 B 220〜B 222、 B 224、 B 225、 B 227~B 229、 B 231〜B 244、 B 246、 B 248、 B 249、 B 251、 B 253、 B 254、 B 258、 B 263〜B 270、 B 272〜B 2 77、 B 279、 B 281、 B 282、 B 286、 B 290〜B 294、 B 29 6〜B 298、 B 300、 B 307、 B 308、 B310〜B314、 B 316

〜： B 318、 B 320〜B 322、 B 324〜B 328、 B 330〜B 334。 (実施例 2 2 )

(本発明の化合物のィンビボ試験）

次に、本発明の代表的化合物の NA D ( P ) Hォキシダーゼ阻害活性をインビボにおいて調べた。その結果、本発明の化合物は、好中球おょぴ血管内の NAD ( P ) Hォキシダーゼ阻害活性を示し、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）を処置することを明らかにした。産業上の利用可能性本発明によれば、好中球および血管内の NAD ( P ) Hォキシダーゼ阻害作用を有する、新規なピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン誘導体および類似体が提供される。上記阻害作用により、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関 ^.炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）を処置することができる。

Claims

式：ュ口の囲 (式中、 R l a、 R 2 a、 R 3〜R 5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、ジァゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、シァノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィエル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、 R l a、 R 2 a、 R 3〜R 5は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）で示される化合物（但し、以下の（1) 〜（10) ： (1) Rlaは、水素、 OH、低級アルキル、炭素数が 3〜8のシクロアルキル、ハロゲン低級アルキル、またはフエニルであり； R2aは、水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素数 3〜 8のシクロアルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、 —CONHR6 (R6 ：水素、ノヽロゲン原子を有することのあるフエニル、または低級アルキル）、シァノ、置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシおよびフエ二ルチオ基からなる群より選択される基を有することのあるフヱニル、フエニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有することのあるフエニル低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル、ベンゾィル基、またはハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基または置換基としてフエニル基およびハロゲン原子からなる群より選択される基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基であり； R3は、水素、または OHであり； R4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり； R5は、であり、 R6は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシである、化合物、 (2) Rla、 R2aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、 CN、アルキル、ァノレケニル、ァノレキニル、シクロアノレキノレ、ァノレコキシ、ァノレキルチオ、ァノレキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ァミノ、アルキルァミノ、または（置換) フエニルであり； R3は、（置換）ァリール、または（置換）ヘテロァリールである、化合物、(3) Rlaは、水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チェニル、フリル、低級アルケニル、または（置換）フエニルである化合物； R2aは、水素または低級アルキルであり； R3は、置換されていてもよいァミノである、化合物、 (4) Rlaは、水素、アルキル、 OH、 O—アルキル、ハロ、ァミノ、またはニトロであり； R2eは、であり、 Xは、 CH、 Nであり、 R2aの環上の窒素原子は置換されていてもよく； R3、 R5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ァリール、ハロ、 OH、またはへテロサイクリルである、化合物、 (5) Rleは、水素、アルキル、アルコキシ、 OH、ハロ、 N02、または N H2であり； R2aは、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）ァルケニル、（置換）アルキニル、（置換）ァリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシ NRR、 N02、 OH、 NH2、または（置換）ヘテロァリールであり；R3、 R4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ァリール、シクロアルキル、 OH、ノヽ口、ァミノ、ニトロであり； R5は、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、ァリール、（置換）へテロサイクリル、ハロ、 OH、または（置換）ヘテロァリール、である化合物、(6) R2aは、置換ァセチルまたは複素環で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり； R3は、置換されていてもよいフエニルである、化合物、 (7) Rla、 R2aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（置換）アルキル、 (置換）アルケニル、（置換）ァリール、（置換）ァラルキル、（置換）複素環基、または一緒になつてアルキレン基であり； R3は、置換されていてもよいァミノである、化合物、 (8) Rlaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）ァミノ、ァリール、またはへテロアリールであり； R2aは、水素、ァノレキノレ、ハロゲン、シァノ、ヒドロキシ、またはァノレコキシであり； R3は、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいアルコキシであり； R5は、ァリールである、化合物、 (9) Rlaは、置換基としてカルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、および置換力ルバモイルからなる群より選択される基で置換された、低級アルキルであり； R2aは、水素であり； R3は、フエニルカルボニルァミノであって、該フエ二ル基は置換されていてちょく； 1 4ぉょぴ1 5は、水素である、化合物、 (10) (2， 5—ジメチルビラゾロ [1， 5- ] ピリミジン一 7—ィル） 3ノヽク酸、

(ここで、（1) ~ (10) に記載される化合物のうち、定義されていない置換基は、任意の置換基を示す）を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

2. R _laおよび R _{2 β}のいずれか一方が水素であり、他方が置換されていてもよい力ルバモイルである、請求項 1に記載の化合物。

3. 式：

(式中、

R₂は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいァミノであり；ぁるいは

1^および R ₂は、隣接 N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；

R ₅は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリール低級アルケニノレ、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよぃァリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、 C H O、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいィミノである）で示される、請求項 1に記載の化合物

(但し、式：

(式中、 R₂' は、水素、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフエニルであり； R₃，は、水素またはヒドロキシであり； R₄，は、水素または低級アルキルであり； R₅' は、フエ二ルチオ基を有しさらに低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいフエニルであり）で示される化合物を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

4. 式

(式中、各置換基は前記と同意義）

で示される、請求項 3に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

5. 1^が水素であり； R₂が置換されていてもよいァリールである、請求項 3または 4に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

6. R₃が水素または置換されていてもよいァミノである、請求項 3または 4に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

7. R₄が水素である、請求項 3または 4に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

8. R₅が置換されていてもよいァリールである、請求項 3または 4に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

9. が水素であり； R₂が置換されていてもよいフヱニルであり； R₃が水素または置換されていてもよいァミノであり； R₄が水素であり； R₅が置換されていてもよいフエニルである、請求項 3または 4に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

10. R₂の置換されていてもよいフエニルにおける置換基が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいァミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルキルォキシ、複素環基低級アルキルォキシ、ァミノ低級キニル、ヒドロキシ、シァノ、力ルバモイル複素環基ォキシ、シァノ低級アルキル、およびフエニルからなる群から選択される 1または 2以上である、請求項 9 に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

11. R₂が置換されていてもよい複素環基フ -ニルである、請求項 10に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

12. R₂が置換されていてもよいピペラジノフエニル、置換されていてもよいピペリジノフエニル、または置換されていてもよいピロリジノフエニルである、請求項 10に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

13. R₅の置換されていてもよいフヱニルにおける置換基が、ハロゲン、ノヽロゲン化低級アルキル、ァリール低級アルキルォキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フエニル、フエニルォキシ、フエニル低級アルキル、フヱニル低級アルキルァミノ、フエニル低級アルキルチオ、フエ二ル低級アルケニル、フエ二ルカルバモイル、ァミノ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、およびへテロアリール低級アルキルォキシからなる群から選択される 1または 2以上である、請求項 9に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

14. 請求項 1~13のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。

15. 請求項 1〜13のいずれかに記載の化合物を含有する、 NAD (P) Hォキシダーゼ阻害剤。

16. 請求項 1〜13のいずれかに記載の化合物を含有する、 NAD (P) Hに関連する疾患の予防剤または治療剤。

17. 前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項 16に記載の予防剤または治療剤。

18. 前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項 16に記載の予防剤または治療剤。

9. 式

(式中、

R_la、 R_2a、 R₃〜R₅は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい一置換カルボニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、ジァゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいィミノ、シァノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チォ、置換されていてもよい一置換チォォキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニノレ、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、 R _{l a}、 R _{2 a}、 R ₃〜R ₅は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）

で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、 NAD ( P ) Hォキシダーゼ阻害剤。

2 0 . 式：

(I)

(式中、

R ₂は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリ一ル低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいァミノであり；ぁるいは

R ₅は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァ.リール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリール低級アルケニノレ、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよぃァリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニノレ、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、 C HO、置換されていてもよいァミノ、または置換されていてもよいィミノである）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、 NAD ( P ) Hォキシダーゼ阻害剤。

2 1 . ヒトを含む動物に請求項 1 〜 2 0のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、 NAD ( P ) Hに関連する疾患の予防または治療方法。

2 2 . 前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項 21に記載の方法。

23. 前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項 21に記載の方法。

24. NAD (P) Hに関連する疾患を治療または予防するために用いる医薬品を製造するための請求項 1〜20のいずれかに記載の化合物の使用。

25. 前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および增殖関連疾患からなる群から選択される、請求項 24に記載の使用。

26. 前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項 24に記載の使用。