WO2003101964A1 - Piperidine derivative, process for producing the same, and use - Google Patents

Piperidine derivative, process for producing the same, and use Download PDF

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Tadatoshi Hashimoto
Naoki Tarui
Junya Shirai
Masayuki Yamashita
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Definitions

  • the present invention relates to a novel piperidine derivative having excellent evening kinkinin receptor antagonism, its production method and use.
  • Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides.
  • substance P substance P
  • neurokinin-1A and neurokinin-1B are known, and these peptides are the respective receptors present in the body.
  • Neurokinin-11, Neurokinin-12, Neurokinin-13 are known to exert various physiological actions by binding to them.
  • SP is one of the longest-established and well-studied neuropeptides, and it was confirmed in peanut intestinal extract in 1931, and It is a peptide consisting of 11 amino acids whose structure has been determined.
  • SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems.In addition to its function as a transmitter of primary sensory neurons, vasodilator action, vascular permeability enhancement action, smooth muscle contraction action, nerve cell excitability action, salivary secretion It has physiological effects such as an action, a diuretic enhancement action, and an immunity action.
  • SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain pulse transmits pain information to the secondary nucleus, and that SP released from the peripheral terminal causes an inflammatory response to its receptor. ing.
  • SP may be used for various conditions (eg, pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as chronic rheumatoid arthritis, asthma or allergy).
  • Respiratory illness including nasitis, inflammatory diseases of the intestines including ulcerative colitis and Crohn's disease, eye damage and inflammatory diseases of the eye, proliferative vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, pollakiuria, psychosis, vomiting, etc.
  • EP-A-436 334 describes the formula
  • WO 92/1 7449 pamphlet has the formula
  • JP-A-9-1263585 discloses that the formula
  • a heterocycle having —N C ⁇ , —CO—N ⁇ or —CS—N; where R a and R b are linked together to form a ring A, or A hydrogen atom or a substituent on the M ring; ring A and ring B may each have a substituent, and may be a homo- or heterocyclic ring, at least one of which may have a substituent; Ring C is a homo- or heterocyclic ring which may have a substituent; ring Z is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted; and n is an integer of 1 to 6. And a salt thereof.
  • An object of the present invention is to provide a piperidine derivative having a chemical activity different from that of a known compound containing the above-mentioned compound and having an inhibitory activity on a quinkinin receptor, a method for producing the same, and an agent for improving abnormal urination including the compound. I do.
  • a piperidine derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof has an unexpectedly strong tachykinin receptor antagonist based on its unique chemical structure. It has been found that the compound has an action (particularly, an SP receptor antagonistic action) and the like and is sufficiently satisfactory as a medicament, and has completed the present invention based on these findings.
  • Ar is an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group each of which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent
  • X represents an oxygen atom or an imino group optionally having a substituent
  • Z represents an methylene group optionally having a substituent
  • ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • Z is (i) a lower alkyl group which may have a substituent or (ii) a methylene group which may be substituted with any of an oxo group, and ring B has a substituent.
  • Ar is a phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group, each of which may have 1 to 4 substituents selected from 1 halogen atom, 2 alkyl group, and 3 heterocyclic group,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • XXV a heterocyclic group optionally having one or two substituents selected from alkanoyl and alkoxy-alkanoyl May have one or two substituents selected from
  • Ra 'is hydrogen atom or (- substituted with ⁇ 6 represents an alkyl group Ashiru a group represented by or (4,) C, 1 or 2 substituents selected from _ 6 alkyl group and Okiso group.
  • a heterocyclic group which may be
  • X is O or NH
  • Z is a methylene group
  • Ring B (i) an optionally halogenated C, _ 6 alkyl or C, which may have as a substituent _ 6 alkylthio group heterocyclic group, be (ii) halogenated Good 6 alkyl groups, (iii) optionally halogenated alkoxy group, (iv) halogen atom, (V) nitro, (vi) optionally halogenated alkyl ⁇ 6 _ 14 Ariru group, optionally (vii) halogenated (: preparative 6 alkylamino group, (viii) Shiano groups, and (ix) C 3 - 1 or 2 selected from 6 cycloalkyl O alkoxy group
  • a non-aromatic heterocyclic ring or a benzene ring may be condensed, the compound according to the above (1), which is a benzene ring, (6)
  • Ar is a phenyl group
  • Rb is (i) hydroxy, (ii) alkoxy, (iii) alkanoyl, (iv) 6- alkylsulfonyl, ( V) amino, (vi) mono- or di-( ⁇ -6 alkylamino, (vii) Ci-e-alkanoylamino or (viii) a heterocyclic group optionally substituted by one or two oxo groups may have a substituent, (1) a hydrocarbon radical or (2) a heterocyclic group, Rb 'is a hydrogen atom or a C, _ 6 alkyl group.),
  • X is ⁇ or NH
  • Z is a methylene group
  • B ring is (i) halogenated good CH alkyl group which may be heterocyclic group as a substituent, (ii) an optionally halogenated C, _ 6 alkyl group and (iii)
  • the benzene ring which may have one or two substituents selected from an alkoxy group which may be halogenated and is a benzene ring which may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring.
  • a compound of C 7] cis-4-((3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) oxy) -N-methyl-3-phenyl-topiperidine lipoxamide;
  • c is-4-((2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-toyl) benzyl) amino) -N-methyl-3-phenyl-topiperidine
  • R 1 a may optionally substituted hydrocarbon group, an Ashiru group or optionally substituted heterocyclic group. Wherein the compound or a salt thereof or a reactive derivative thereof is reacted, and if desired, subjected to a deacylation reaction or a dealkylation reaction.
  • R 1 ′ represents an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X ′ ′′ represents a hydroxy group or an amino group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • X ′ ′ is a hydroxy group
  • R 1 ′ is not an ethoxycarbonyl group or a cyclopropylcarbonyl group.
  • Examples of the substituent of the "aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and (2) 0 ⁇ alk Renjiokishi (eg, Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi etc.), (3) nitro, (4) Shiano, (5) optionally halogenated alkyl, (6) optionally halogenated optionally C 2 _ 6 alkenyl, (7) optionally halogenated C 2 _ 6 alkynyl, (8) optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl, (9) C 6 _ 14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl) , 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (10) It may be halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine
  • Good alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorofluorothio, pentylthio, and hexylthio.
  • the “hydroxy group optionally having a substituent” includes, for example, (i) a hydroxy group, ( ii) an alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, t one butoxy group), (iii) C 6 - 14 Ariruokishi group (e.g., full Eniruokishi, etc.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 3 is a cyclic amino group (for example, containing 1 to 3 heteroatoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom. May form a 5- to 9-membered cyclic amino group (eg, pyrrolidino, piperidino, morpholino group, etc.).
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 include the same as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 described below. No.
  • Ar is most preferably a phenyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Cycloalkyl group for example, a lower cycloalkyl group and the like are preferable, for example, cyclo-propyl, cyclobutyl, etc.
  • c 3 _ 6 consequent opening alkyl cyclohexyl such as cyclopentyl and cyclohexane are commonly used.
  • Ariru carbamoyl such as - force Rubamoiru group
  • Ariru group e.g., phenyl, etc. C 6 _ 1Q 7 aryl group of naphthyl
  • ⁇ Riruokishi group e.g., Fueniruokishi, C 6 Ariruo such Nafuchiruokishi
  • An optionally substituted halogenated lower alkylcarbonylamino group eg, acetylamino, trifluoroacetylamino, etc.
  • an oxo group etc.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group e.g., a 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” includes, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4 —Oxadiazolyl, 1,3,4—oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 — Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • Examples of the above “5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrophenyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic groups may be further condensed with another aromatic / non-aromatic homocyclic or heterocyclic ring.
  • pentyl,, _ 6 alkyl group a cycloalkyl group (e.g., cyclo propyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, 3 _ 6 cycloalkyl group Flip a cyclohexyl such as cyclohexane, etc.), lower alkynyl group (e.g., Echiniru, Bok propynyl, etc. C 2-6 alkynyl group propargyl, etc.), lower alkenyl Le group (e.g., vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, butenyl, etc.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclo propyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, 3 _ 6 cycloalkyl group Flip a cyclohexyl such as cyclohexane, etc.
  • lower alkynyl group e.g
  • Ariruokishi group e.g., C 6 _ l such phenoxy () Ariruokishi group
  • a lower Arukanoiru Groups eg, formyl; acetyl, propionyl, butyryl, isop C Lil etc., _ 6 alkyl one local Poniru group
  • ⁇ Li one Rukaruponiru e.g., Benzoiru group, C such naphthoyl group
  • alkylsulfamoyl group such dibutylsulfamoyl, etc. _ 6 alkylsulfamoyl group), alkylthio O groups (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, Petit Lucio, sec - Puchiruchio, etc.
  • C 1-6 alkylthio group such as ter t-Puchiruchio
  • Ari thio group e.g., phenylene Lucio, such naphthylthio C 6 -1 () arylthio group, etc.
  • lower alkylsulfinyl group for example, C, 6 alkylsulfinyl group such as methylsulfiel, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.
  • arylsulfinyl group for example, d Nils sulfinyl, C 6 such as naphthylsulfinyl.
  • lower alkylsulfonyl group e.g., main Chirusuruhoniru, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, etc. C 1-6 alkylsulfonyl group such Puchirusuruhoniru
  • ⁇ Li one Rusuruhoniru group (e.g., Fuenirusuruho sulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.
  • An arylsulfonyl group and the like are used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)" has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • a heterocyclic group which may be substituted with a benzene ring (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as triazolyl) Containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of 1 or 2 heteroatoms, which may be substituted with 1 or 2 oxo groups, and further condensed with a benzene ring, 5 or 6 membered aromatic heterocyclic, 1 to substituents selected from the group) three have hydrocarbon group which may be substituted (C, - 6 alkyl group, C 7 _ 19 Ararukiru group (benzyl group) or a C 6 — 14 aryl group (phenyl group, etc.)),
  • R a is a hydrogen atom
  • a heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • a heterocyclic monocarbonyl group for example, a 5- or 6-membered group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • An aromatic or non-aromatic heterocyclic ring-carboxy group for example,
  • Ru substituents from Arukanoiru e.g., nitrogen atom in addition to carbon atom, an oxygen atom 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 4 heteroatoms selected from 1 and 2 selected from sulfur and sulfur
  • heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4-membered group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4-membered group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4-membered group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • Ra ' represents a hydrogen atom or CI_ 6 alkyl group.
  • a heterocyclic group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkyl group and an oxo group (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom other than a carbon atom And a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from sulfur atoms.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom or an acyl group.
  • Rb is each (i) hydroxy, (ii) C, _ 6 alkoxy, (iii) Arukanoiru, (iv) alkylsulfonyl, (V) Amino, (vi) mono one or di- C, _ 6 Arukiruamino, (vi i) C, _ 6 Arukanoi Ruamino or ( vi ii)
  • a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups (for example, one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as tetrazolyl and pyrrolidinyl)
  • a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group which contains 1 to 4 telo atoms and which may be substituted
  • R b Represents a hydrogen atom or a C, _ 6 alkyl group.
  • X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group optionally having a substituent examples include the same as the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R 1 above.
  • acyl group examples include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar.
  • X is preferably O or NH.
  • Z represents a methylene group which may have a substituent.
  • substituted in the “methylene group optionally having substituent (s)” represented by Z one or two substituents selected from a hydrocarbon group optionally having a substituent and an acyl group And oxo groups.
  • hydrocarbon group optionally having a substituent examples include the same as the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R 1 above.
  • acyl group examples include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, the “aralkyl group” and the “aromatic heterocyclic group” represented by Ar.
  • Z is preferably (i) a lower alkyl group which may have a substituent or (ii) a methylene group which may be substituted with any of an oxo group. That is, in the formula (I), ⁇ z is ⁇ Y
  • [ ⁇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an oxo group. ] Is preferred.
  • Examples of the “lower alkyl group” of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by ⁇ include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl and tert-butyl, And C 6 alkyl groups such as pentyl and hexyl.
  • Z is preferably a methylene group.
  • Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the ring A may further have 1 to 8 substituents other than X and Ar.
  • substituted piperidine ring examples include substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. Similar ones can be mentioned.
  • Ring A preferably has no substituent other than R X and Ar.
  • Ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • the “aromatic ring” of the “aromatic ring which may have a substituent” the “aromatic heterocyclic group” represented by the above Ar, a benzene ring or a condensed ring thereof is used.
  • substituted of the “aromatic ring optionally having substituent (s)” is the same as the substituent of the “aryl group”, the “aralkyl group” and the “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. One of them is mentioned. The number of substituents is one to five.
  • a heterocyclic group which may have a halogenated _ 6 alkyl group or a C, ⁇ alkylthio group as a substituent (a nitrogen atom, an oxygen atom and a A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from sulfur atoms, etc.), (ii) an optionally halogenated C, _ 6 alkyl group (Iii) an optionally halogenated C, _ 6 alkoxy group, (iv) Halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, etc.), (V) nitro, (vi) optionally halogenated substituted also a good C i_ 6 alkyl optionally C 6 _ 14 Ariru group, (vi i) halo Gen a C be of, - 6 alkylamino group, optionally having 1 or 2 substituents selected from (vi ii) Shiano groups, and (ix) C 3 _
  • the B ring (i) an optionally halogenated C, - 6 alkyl group Hajime Tamaki optionally having as a substituent (Torifuruoro methyl, etc.) (e.g., nitrogen in addition to carbon atoms of tetrazolyl, etc.
  • a non-aromatic heterocyclic ring (a 5- or 6-membered compound containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as furan) Non-aromatic heterocyclic group) is condensed There, a benzene ring is more preferable.
  • the ring B is a benzene ring substituted with methoxy at the 2-position and substituted with 5- (trifluoromethyl) -11H-tetrazo-1-yl-1-yl at the 5-position.
  • Ar is (1) a halogen atom (a chlorine atom, a fluorine atom, etc.), (2) a CH alkyl group, and (3) a heterocyclic group (for example, one or more selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents selected from a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (pyridyl, etc.) Phenyl group, benzhydryl group Or a benzyl group,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • R a is a hydrogen atom
  • Heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic containing one to four one or two hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • Heterocyclic groups 6 alkanols or C 6 , 4 aryl-C, _ 6 alkyl groups optionally substituted with carbonyl
  • a heterocyclic monovalent ponyl group e.g., containing 1 to 4 or 1 or 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5 or 6 Membered aromatic or non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group
  • (XXV) C, _ 6 Al force Noiru and C, _ 6 alkoxy _ a substituent Ru is selected from Arukanoiru one or two Hajime Tamaki which may have (e.g., nitrogen atom in addition to carbon atom, an oxygen atom 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 4 heteroatoms selected from 1 and 2 selected from sulfur and sulfur)
  • hydrocarbon group C, _ 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 7 _ 19
  • Ararukiru group (benzyl, 2_ Fueniruechiru etc.) also the ⁇ 3 6 _
  • 4 Ariru group (5 or 6-membered aromatic heterocyclic ring a phenyl group which may be condensed such), or
  • a heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic or 4-membered group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; Or 6-membered non-aromatic heterocyclic group
  • X is O or NH
  • Z is a methylene group
  • Ring B (i) optionally halogenated and C, _ 6 alkyl group or a C, _ 6 alkylthio O Hajime Tamaki which may have as a substituent (nitrogen atom besides carbon atom, an oxygen A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 or 2 atoms selected from an atom and a sulfur atom, etc.), (ii) optionally halogenated C, _ 6 alkyl group, (iii) optionally halogenated alkoxy group, (iv) halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.), (V) nitro, (vi) optionally halogenated C , _ 6 alkyl optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group, (vii) optionally halogenated alkyl amino group, (viii) Shiano groups and, (ix) C 3 a cycloalkyl O alkoxy May have one or two substituents selected from the group consist
  • Ar is a phenyl group
  • R b is (i) hydroxy, (iDCw alkoxy, (iii) alkanoyl, (iv) alkylsulfonyl, (V) (Vi) mono- or di-alkylamino, (vii) 6- alkanoylamino or (viii) a heterocyclic group which may be substituted with one or two oxo groups. in may also be, (1) a hydrocarbon radical or (2) a heterocyclic group, Rb 'is a hydrogen atom or a C, _ 6 alkyl group.),
  • X is O or NH
  • Z is a methylene group
  • B ring is (i) an optionally halogenated C, _ 6 alkyl group a heterocyclic group which may have a substituent, (ii) optionally halogenated or 6 alkyl groups and also (iii) an optionally halogenated C, may have one or two substituents selected from _ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring may be condensed, those which are benzene rings More preferred.
  • R ''' is a hydrogen atom or a C, - 6 alkyl group is preferable.
  • Shi Le group such as, ring B halogen atom, an optionally halogenated alkyl optionally, halogen of which may be optionally ⁇ 3 _ 6 alkoxy, oxygen atom in addition to carbon atom, sulfur atom and nitrogen
  • the heterocyclic group may be halogenated.
  • a substituent _ 6 alkyl such as Re ⁇
  • forces may have al 1 or 2 substituents selected oxygen atom in addition to carbon atom, sulfur atom and Preferred is a benzene ring (for example, phenyl, benzofuranyl, etc.) which may be condensed with a 5- or 6-membered ring which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms.
  • the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferred examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N , N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, kono, citric acid, malic acid, Salts with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. Is mentioned.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • a prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body. It refers to a compound that undergoes reduction, hydrolysis, or the like to be converted into the compound (I) of the present invention, or a compound that undergoes hydrolysis, etc., due to stomach acid or the like to be converted into the compound (I) of the present invention.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the compound (I) of the present invention) Eaminosanylation, alanylation, pentylaminocarponylation, (5-methyl-12-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofurerylation, pyrrolidylmethylation, Viva
  • the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, a compound of the present invention (for example, a compound of the present invention)
  • a compound in which the hydroxyl group of I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. May be changed to the compound (I) of the present invention.
  • the present invention includes within its scope solvates of the compounds of formula (I) and salts thereof, for example, hydrates. Further, the compound represented by the formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • compound (I) according to the present invention has an asymmetric center
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In some cases, isomers due to conformation are formed, and such isomers or a mixture thereof are also included in the compound (I) of the present invention or a salt thereof.
  • Compound (I) is preferably a cis form from the viewpoint of activity. '
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is produced by the following Method A, Method B or Method C. Can be built.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has the formula
  • each symbol is as defined above. (Hereinafter, referred to as compound (Ia)) or a salt thereof, and an alkylating agent or an acylating agent.
  • R la represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. Or a salt thereof or a reactive derivative thereof.
  • R represented by 1 a as the "optionally substituted hydrocarbon group, Ashiru group or heterocyclic group which may have a substituent", those similar to those represented by R 1 Used.
  • L represents a leaving group
  • R 13 has the same meaning as described above. (Hereinafter simply referred to as a reactive derivative) or a salt thereof.
  • Examples of the leaving group represented by L include a hydroxyl group, a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.) Alkylsulfonyloxy group; C 6 ⁇ such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy
  • the reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually performed by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; and amides such as N, N-dimethylformamide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and the like, and may be used by being appropriately mixed.
  • Bases include, for example, organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, carbonated sodium, sodium carbonate, hydroxylated sodium hydroxide, sodium hydroxide and the like. Inorganic bases are included.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reactive derivative for example, halides (eg, chloride, bromide, thio-dide, etc.), sulfates, or sulfonic esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.) are used. In particular, octlides are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative to be used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. If necessary, additives can be added to accelerate the reaction.
  • Such additives include, for example, iodide salts such as sodium iodide and potassium iodide, and are used in an amount of about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about It is about 0.1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about _10: ⁇ 200, preferably about 0 to about 110, and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5. The time is about 16 hours.
  • the organic phosphorus compound is reacted in the presence of a base according to a method described in, for example, JP-A-58-43979. It can also be done by acting.
  • the organic phosphorus compound used here include alkyl phenylene phosphate such as methyl phenylene phosphate and ethyl 0-phenylene phosphate (EPPA), and phenyl.
  • alkyl phenylene phosphate such as methyl phenylene phosphate and ethyl 0-phenylene phosphate (EPPA), and phenyl.
  • EPPA ethyl 0-phenylene phosphate
  • Aaryl 0-phenylene phosphate such as o-phenylene phosphate and p-chlorophenyl phenyl 0-phenylene phosphate is used, and EPPA is particularly preferred.
  • alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopyrupyrethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, disobutylamine, dicyclohexylamine, pyridine, 2,6-lutidine Cyclic amines and the like are used, and among them, organic tertiary amines such as diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the above-mentioned reactive derivative, base and organophosphorus compound used depends on the compound (Ia) used, the type of the above-mentioned reactive derivative, base and solvent, and other reaction conditions, and is usually 1 mole of the compound (la).
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; Hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide and hexamethylphosphoramide; aprotic solvents such as sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and mixtures thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloroethane.
  • the reaction temperature ranges, for example, from about 180 to about 200: preferably about 120 to about 150, and the reaction time ranges from the compound (Ia) used, The time varies depending on the type of the derivative, the base and the solvent, and other reaction conditions.
  • the reaction using the above reactive derivative as a acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and esters such as ethyl acetate.
  • amides such as N, N-dimethylformamide; aromatic amines such as pyridine; water; and the like, and may be used by being appropriately mixed.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate, and the like.
  • examples include acetates such as sodium acetate, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • acylating agent examples include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, And isothiocyanates.
  • the amount of these acylating agents to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually —1 Ot: up to 150, preferably about 0: up to about 100, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes. Minutes to about 16 hours.
  • Compound (I) or a salt thereof can also be produced by reacting compound (la) with an aldehyde and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
  • the reaction for producing imine or immine ion is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and the like, getyl ether and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as benzene and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • aldehyde examples include formalin, an optionally substituted alkyl-aldehyde (eg, acetoaldehyde), and an optionally substituted aromatic aldehyde (eg, benzaldehyde).
  • the amount used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 20 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. If necessary, the reaction can be advantageously promoted by adding a catalyst.
  • Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular weight) 3A, 4A, 5A etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 200, preferably about 20 to 150, and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 hour. About 24 hours.
  • the reduction reaction of imine or imminedium ion can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
  • Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutyl aluminum hydride.
  • Examples include aluminum, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, and borane complexes (such as polane-THF complex and catecholborane).
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • reaction solvent examples include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, dimethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents are used by mixing at an appropriate ratio. Is also good.
  • the reaction temperature is usually about -80: to 80, preferably about 140 to about 40 ° C
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 2 hours. It takes about 4 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickels such as Raney nickel, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; and water or mixtures thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150, preferably about 20 to 100, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0.5 hours to 40 hours. Degree.
  • the production reaction and the reduction reaction of the imine or iminium ion can be carried out simultaneously without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (I) can be directly obtained from the compound (Ia).
  • the pH of the reaction mixture is preferably from about 4 to about 5.
  • the compound (Ia) used as a starting compound in the method A can be produced by subjecting the compound (I) or a salt thereof obtained by the following method B or C to a deacylation reaction or a dealkylation reaction.
  • Such a deacylation reaction can be performed according to a known method.
  • the reaction is usually performed in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction, depending on the type of the substrate.
  • Acids include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, For example, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used. Two or more kinds may be used as a mixture. The amount of the acid used varies depending on the type of the solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of the compound (I), and the acid can be used as a solvent.
  • mineral acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • carboxylic acids eg, For example, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.
  • the base examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, Alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethyltilamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) etc.
  • inorganic bases eg, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, Alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide, etc.
  • organic bases amines such as trimethyltilamine, triethylamine,
  • the amount of the base to be used varies depending on the type of the solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to about 10 mol equivalent, preferably about 0.1 to about 5 mol equivalent, per 1 mol of compound (I). It is about quantity.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; acetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Aliphatic hydrocarbons such as hex
  • Ethers such as acetonitrile
  • esters such as ethyl acetate
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • water these solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature ranges, for example, from about 150 to about 200, preferably from about O: to about 100, and the reaction time depends on the type of compound (I) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. Therefore, for example, about 0.5 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • Dealkylation reaction may be carried out by known methods, for example, Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter GM Wuts Author) methods are described in, for example, or it This can be done by a similar method. For example, a method of treating with an acid, a base, ultraviolet light, a transition metal catalyst, or the like, a method of oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis after acylation reaction, or a combination thereof can be used.
  • Compound (Vc), in which Ar is an aryl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, among the compounds (Va) or (Vb) or a salt thereof, is prepared by the method D shown below. It can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A-56-118062.
  • Compound (Vd) in which Ar is a benzhydryl group can be produced by the following Method E.
  • the compound (Ve) in which Ar is a benzyl group can be prepared by a method known per se, for example, the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pp. 525-530 (1994). It can be manufactured according to.
  • compound (Va) or a salt thereof is combined with an alkylating agent or an acylating agent.
  • R la is as defined above.
  • This step is a step of subjecting the compound (Vb) to a reduction reaction to give an alcohol form (IIa).
  • This reaction can be carried out according to a method known per se, and is usually carried out in a solvent inert to the reaction using various reducing agents.
  • Examples of the reducing agent used include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, and L-selectride (lithium hydride).
  • Metal hydrides such as mu-tri-sec-butylpollohydride, K-selectride (potassium mono-sec-butylpollohydride), diisobutylaluminum hydride; lithium aluminum hydride; L_selectride ( Preferred are lithium-tree sec-butylpollohydride and K-selectride (potassium-tree sec-butylpollohydride).
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and dimethyl ether.
  • the reaction temperature is usually about 180 to 40, preferably about 150 to 25, and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. It is about.
  • the alcohol compound (IIa) is converted to an alkylating agent or an acylating agent by the formula
  • the reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually performed by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Ethers ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and water. May be.
  • the base examples include, for example, organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines, pyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, etc., alkali metal salts (eg, sodium bicarbonate, lithium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide) Potassium hydride), metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc.) , Especially sodium hydroxide Metal salts such as aluminum and metal hydrides such as sodium hydride are preferred.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about
  • the reactive derivative examples include octlides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfates, or sulfonates (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.).
  • octlides are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative to be used is, for example, about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate. If necessary, additives can be added to accelerate the reaction.
  • Such additives include, for example, iodide salts such as sodium iodide and potassium iodide, and phase transfer catalysts such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and benzyltriethylammonium chloride.
  • the amount is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about 110 T: 2200, preferably about O: 1110 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0 to 48 hours. 5 hours to 16 hours.
  • the reaction using the above reactive derivative as a acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and esters such as ethyl acetate.
  • amides such as N, N-dimethylformamide; aromatic amines such as pyridine; water; and the like, and may be used by appropriately mixing.
  • Examples of the base include, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and other carbonates, and the like.
  • Examples thereof include acetates such as sodium acetate, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline and N, N-dimethylaniline.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably Is about 1 to about 10 molar equivalents.
  • acylating agent examples include carboxylic acids and their reactive derivatives (for example, acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, and the like).
  • the amount of these acylating agents to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about —10: to 150, preferably about 0 T: to about 10 O :, and the reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably 3 0 minutes to 16 hours.
  • R 5 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the ketone of the compound (V b) is converted into an imine or an oxime, and then subjected to a reduction reaction to convert the ketone into an amine (I lb).
  • Conversion of compound (V b) to imine or oxime can be carried out using a known method, for example, using various amines in a solvent inert to the reaction.
  • the amines include ammonia such as aqueous ammonia, ammonium chloride, and ammonium acetate; and hydroxylamines such as hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, and benzylhydroxylamine. It may be used in the form of a salt such as sulfate, or an aqueous solution thereof may be used.
  • a The amount of the amines to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the compound (Vb).
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and dimethyl ether. And ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide and dimethylsulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves Buses (eg, molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Vb).
  • the reaction temperature is usually about Ot: to 200 t :, preferably about 20 T: to 150, and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably Is about 0.5 to 24 hours.
  • the conversion of the imine or oxime to the amide (lib) can be carried out by various reduction reactions in a solvent inert to the reaction.
  • a reduction reaction can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutyl aluminum hydride.
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and getyl.
  • Ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and the like.
  • the solvent may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about -8O: ⁇ 80, preferably about 140t: ⁇ 40. Is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickels such as Raney nickel, platinum oxide and platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.01 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Such a solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butyl alcohol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform. Hydrogens; ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0: to 15 Ot: preferably about 20 to 100, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0.5 hours to 4 hours. It takes about 0 hours.
  • the above-mentioned imine or oxime formation reaction and reduction reaction can be carried out simultaneously without isolation of the intermediate imine or oxime to directly obtain compound (IIb) from compound (Vb).
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • the amine compound (lib) is subjected to an alkylation reaction, an acylation reaction or a reductive alkylation reaction to convert it into the compound (Id).
  • the alkylation reaction or the acylation reaction is performed by converting the amine compound (lib) into an alkylating agent or an acylating agent.
  • the reductive alkylation reaction can be carried out by a method known per se.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring B has the same meaning as described above.
  • a salt thereof or a reactive derivative thereof and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
  • the reaction for the formation of imine or immine ion usually does not adversely affect the reaction. It is carried out in a different solvent.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and the like, getyl ether and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as benzene and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction can be advantageously promoted by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves) 3 A, 4 A, 5 A, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 0 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ilb).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 200, preferably about 20 to 150, and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 48 hours. It takes about 24 hours.
  • the reduction reaction of imine or imminedium ion can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutyl aluminum hydride.
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of reducing agent used is, for example, substrate 1 It is about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per mol.
  • reaction solvent examples include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, dimethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about -80: to 80 t, preferably about 140 to 40 Ot :, and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 2 hours. It takes about 4 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickels such as Raney nickel, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; and water or a mixture thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150, preferably about 20 to 100, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0.5 hours to 40 hours. Degree.
  • the production reaction and the reduction reaction of the above imine or iminium ion can be carried out simultaneously without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (Id) can be directly obtained from the compound (lib).
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • This reaction is a step of converting compound (Vb) to compound (Id) by subjecting it to a reductive amination reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se.
  • the compound (Vb) is converted to a compound represented by the formula
  • the imine or imminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out by the same method as described in the reduction amination reaction in step 5.
  • the production reaction and reduction reaction of the imine or iminium ion can be carried out simultaneously without isolating the imine or iminium ion as an intermediate, and the compound (Id) can be directly obtained from the compound (Vb).
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • the compound (Vc) in which Ar is an aryl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent is, for example, It can be manufactured by the D method.
  • This reaction is a reaction in which ketone (VIII) is converted to compound (Vc) by subjecting it to an arylation reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se. For example, compound (VIII) is reacted with a compound represented by the formula
  • aryl group or aromatic complex ring group each of which may have a substituent” represented by ring C, those similar to those represented by Ar are used.
  • the starting compound (VIII) is commercially available or can be produced by a known method.
  • examples of the leaving group represented by L 1 include a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy, C 6 such as benzenesulfonyl O carboxymethyl, p- toluenesulfonyl O carboxymethyl - 14 ⁇ reel sulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; ethanesulfonyl O carboxymethyl, alkyl sulfonyl optionally substituted, such as triflate Ruo Lome chest Ruhoniruokishi O carboxymethyl group benzylsulfonyl such as C 7 _ 16 Araruki Le sulfonyl O alkoxy groups such Okishi group), Ashiruokishi (Asetokishi, etc. Benzoiru
  • Examples of the base used include, for example, organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndecaene, etc.).
  • organic amines eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndecaene, etc.
  • alkali metal salts eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Aluminum, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • metal hydrides eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • metal salts of alkali metal such as cesium carbonate, potassium —Alkoxy metal alkoxides such as butoxide are preferred.
  • the amount of the compound (IX) to be used is, for example, about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents per 1 mol of the substrate, and the amount of the base used is, for example, 1 mol of the substrate.
  • transition metal catalyst examples include palladium catalysts such as palladium acetate, palladium chloride and tetrakistriphenylphosphine palladium; nickel catalysts such as nickel chloride and the like; and, if necessary, triphenylphosphine and trit-butyl.
  • Ligands such as phosphines can be used.
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, and is usually about 0.0001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent, per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of the ligand to be used is generally about 1 mol of the compound (VIII).
  • reaction conditions (solvent, temperature, time, etc.) vary depending on the type of compound (V I I), compound (I X), base and catalyst used.
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; nitriles such as acetonitrile; ethers such as dimethoxyethane and tetrahydrofuran; Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoramide; water or a mixture thereof.
  • hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • nitriles such as acetonitrile
  • ethers such as dimethoxyethane and tetrahydrofuran
  • Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoramide
  • water or a mixture thereof examples include hydrocarbons such as benzene, toluene and x
  • the compound (Vd) in which Ar is a benzhydryl group which may have a substituent may be produced, for example, by the following method E. Can be. [Method E]
  • ring D and ring E each represent a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the compound (VIII) as a starting compound is commercially available or can be produced by a known method.
  • x ′ and Y ′ each represent a hydrogen atom, a hydroxy group or a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • X ′ is a hydrogen atom
  • Y ′ represents a hydroxy group or a halogen atom
  • Y ′ represents a halogen atom.
  • trialkylsilyl triflate is not particularly limited, but trimethylsilyl trifluorene sulfoneate is preferred.
  • Trialkyl silyl reflower The amount of the compound used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding an acid catalyst.
  • the acid catalyst may be a mineral acid, a Lewis acid, or the like, and is not particularly limited.
  • zinc salts such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide
  • aluminum salts such as aluminum chloride
  • iron salts such as iron chloride.
  • boron halides such as boron trifluoride, and zinc salts such as zinc bromide.
  • the amount of the catalyst to be used is 0.001-1 mol equivalent, preferably 0.1-1 mol equivalent, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof.
  • a benzhydrol derivative in the case of compound (X), where X 'is a hydrogen atom and Y' is a hydroxy group
  • addition of a catalyst is not particularly necessary. May be added.
  • the benzohydrol derivative used in this step is known or can be easily produced from the corresponding benzophenone derivative according to a known method (for example, Chem. Ber. 103, 2041-2051 (1970)).
  • the amount of compound (X) to be used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII) or a salt thereof.
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • nitriles such as acetonitrile
  • esters such as ethyl acetate
  • ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane
  • benzene Hydrocarbons such as toluene
  • amides such as dimethylformamide and hexamethylphosphoramide
  • aprotic solvents such as sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; Is preferred.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 to the boiling temperature of the solvent, and particularly preferably from 150 to room temperature.
  • the time required for the reaction varies depending on the type of compound (VIII) or a salt thereof used, the type of compound (X), the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually 1 to 96 hours, preferably 1 to 16 hours. It is.
  • optically active form of the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be obtained by converting an alcohol form (lie) or an amine form (IId) obtained by the following Method F or G into the following A to (: It can be produced by reacting according to the method.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • * represents an asymmetric center
  • other symbols have the same meanings as above. Show. O H and R have a cis coordination relationship.
  • hydrocarbon group which may have a substituent or the heterocyclic group which may have a substituent represented by R, those similar to those in R 1 are used.
  • the ketone (V) is hydrogenated in the presence of an optically active ruthenium-phosphine-amine derivative and a base to form an optically active alcohol derivative (lie) in which ⁇ H and R are cis-coordinated. Can be obtained.
  • Compound (V) used as a starting material in this reaction can be produced according to the above-mentioned Method D, Method E or a known method.
  • the optically active ruthenium-phosphine-amine complex used in this reaction can be prepared by subjecting phosphine or a salt thereof, an amine or a salt thereof, and a ruthenium complex to a method known per se, for example, J. Am. Chem. Soc, 120, 13529 ( Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998); JP-A-11-189600 or the like or a method analogous thereto and can be produced by a reaction.
  • the timing and order of addition of the phosphine, amine and ruthenium complex to the reaction system are not particularly limited, and they may be added simultaneously to the reaction system, or they may be added separately at different times. Is also good.
  • the optically active ruthenium-phosphine-amine complex thus obtained is isolated by known means, for example, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography, etc., and preferably after purification, Used in the production method of the present invention. '
  • phosphine examples include trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (p-tolyl) phosphine, diphenylmethylphosphine, and dimethyl.
  • Phenylphosphine bis (diphenylphosphino) methane, bis (diphenylphosphino) ethane, bis (diphenylphosphino) propane, bis (diphenylphosphine, 2,2'-bis- (diphenylphosphino) -1, ⁇ -binaphthyl (hereinafter sometimes abbreviated as BINAP), BINAP derivative having a substituent such as an alkyl group or a aryl group on the naphthyl ring of BINAP (2,2'-bis- (diphenylphosphino)) -6,6'-dimethyl-1, --pinaphthyl), BINAP derivatives in which the naphthyl ring of BINAP is partially hydrogenated, such as H8 BINAP (2,2'-bis- (diphenylphosphino) -5, 6,7,8,5 ', 6', 7 ', 8' 1-octahydr
  • the phosphine is preferably an optically active phosphine, and among them, optically active phosphines such as ⁇ , ⁇ 8 BINAP, Tol-BINAP, Xy BINAP, BICHEP, CHIRAPHOS, CYCPH0S, DIPAMP, PR0PH0S, and SKEWPHOS are preferred. In particular, BINAP, Xyto BINAP, etc. are preferred.
  • amine examples include methylamine, ethylamine, and propylamine.
  • Butyramine pentylamine, hexylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, benzylamine, dimethylamine, getylamine, dipropylamine, dihexylamine, dicyclopentylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, diphenylamine, phenylethylamine
  • Monoamines such as min, piperidine, piperazine, phenylethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, cycloheptylethylamine, methylenediamine, ethylenediamine, 1,2-diaminopropane, 1,3-Diaminopropane, 1,4-Diaminobutane, 2,3-Diaminobutane, 1,2-Cyclopentanediamine, 1,2-Cyclohex
  • Diamines such as 1-isobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, triisopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, propanediamine derivative, butanediamine derivative, phenylenediamine derivative and cyclohexanediamine derivative. You.
  • the amine is preferably an optically active amine, among which phenylethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, cycloheptylethylamine, 1,2-diphenylethylenediamine. Min, 1,2-cyclohexanediamine, 1,
  • Optically active amines such as diamine, triisobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine and triisopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine are preferred.
  • ruthenium complex examples include inorganic ruthenium compounds such as ruthenium (III) chloride hydrate, ruthenium (III) bromide hydrate, and ruthenium (III) iodide hydrate; [ruthenium dichloride (norpolnadiene) polynuclear Compounds], [ruthenium dichloride (cyclooctane) polynuclear], ruthenium compounds coordinated by a gen such as bis (methylaryl) ruthenium (cyclooctane); [ruthenium dichloride (benzene) dinuclear], Coordination of aromatic compounds such as [ruthenium dichloride (p-cymene) binuclear], [ruthenium dichloride (trimethylbenzene) binuclear], and [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene) binuclear] Ruthenium complexes; ruthenium complexes coordinated with phosphines such as dichlorotris (tri
  • the amount of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex used varies depending on the reaction vessel, the type of reaction, and the like, but is, for example, 0.0001 to 0.001 mol per mol of the ketone (V) as the reaction substrate. It is 1 molar equivalent, preferably 0.0001 to 0.02 molar equivalent.
  • Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and cesium hydroxide; Alkali metals such as dimethyl potassium, methoxy potassium, ethoxy lithium, ethoxy sodium, ethoxy potassium, propoxy lithium, propoxy sodium, propoxy potassium, isopropoxy lithium, isopropoxy sodium, isopropoxy potassium, tert-butoxy potassium Alkoxides; alkylthioalkali metals such as methylthiosodium; and the like. Alkali metal hydroxides and alkoxide metal alkoxides are preferred, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium isopropoxy, potassium tert-butoxide and the like being particularly preferred. In particular, hydroxylic lime and tert-butoxy potassium are preferred.
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.5 to 100 molar equivalents, preferably 2 to 40 molar equivalents, per 1 mol of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex.
  • the compound represented by the ketone (V) or a salt thereof is usually hydrogenated in an appropriate solvent.
  • Such a solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the starting compound and the catalyst.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane.
  • These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the solvent is preferably alcohol, especially 2-propanol.
  • the above-mentioned solvent is preferably used for the reaction after drying and degassing.
  • the amount of the solvent used is appropriately determined depending on the solubility of the compound (V) and the like.
  • an alcohol preferably 2-propanol
  • the reaction can be carried out in a solvent more than 100 times the weight of the compound (V) from a state close to no solvent.
  • Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. Also, the hydrogenation is performed in the presence of hydrogen, and the hydrogen pressure is, for example, 1 to 200 atm. ⁇ 10 atm.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 30 to 10 O: more preferably from 10 to 50 ° C. And preferably 20 to 50.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 2 to 24 hours.
  • optically active alcohol (I Ic) thus obtained is subjected to the reaction described in the above-mentioned Methods A to C to produce an optically active compound (I) or a salt thereof.
  • the F ring may have a substituent, a benzene ring which may be condensed, R 2 ′ is a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are those described above.
  • R 2 ′ is a hydrocarbon group which may have a substituent
  • other symbols are those described above.
  • hydrogenation and hydrogenolysis can be carried out to obtain an optically active amine (II d) in which NH 2 and R are cis-coordinated. it can.
  • Compound (V) used as a starting compound in this method can be produced according to the method described in the above-mentioned Method D or Method E, or according to a known method.
  • the "optionally substituted and optionally condensed benzene ring” represented by ring F As the "substituent" of the "optionally substituted and optionally condensed benzene ring” represented by ring F, the "optionally substituted aromatic ring” represented by ring B The same ones as those described in “Replacement group” of ") are used.
  • the benzene ring may be condensed with a “heterocycle” represented by R 1 or a benzene ring.
  • This step is a step of reacting the compound (V) with an optically active amine (VI) to convert it into an imine.
  • the conversion of the compound (V) into an imine can be carried out by a method known per se.
  • an optically active amine (VI) is used in a solvent inert to the reaction, and a catalyst is optionally used. It can be performed using.
  • the optically active amine (VI) used in this step is an optionally substituted optically active 1-phenylethylamine derivative, for example, 1-phenylethylamine, 1-phenylpropylamine, 1-naphthylethylamine, 2-naphthylethylamine, 1_ (4_tolyl) ethylamine and the like. Particularly, optically active 1-phenylethylamine is preferred.
  • the amount of the optically active amine (VI) to be used is about 0.9 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (V).
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compounds.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, hexane and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol And nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, hexane and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydr
  • toluene is preferable.
  • the amount of the solvent used is appropriately determined depending on the solubility of the compounds (V) and (VI) and the like.
  • the reaction can be carried out in a solvent more than 100 times the weight of the compound (V) from a state near no solvent, but it is preferably used in an amount of 5 to 30 times the weight of the compound (V).
  • the reaction can be advantageously promoted by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acid (Eg, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate) And molecular sieves (molecular sieves 3A, 4A, 5A, etc.).
  • Preferred are Lewis acids, and particularly preferred is aluminum chloride.
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 10 molar equivalents, preferably about 0.02 to 1 molar equivalent, per 1 mol of compound (V).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually about 3 ot: to 20 o, preferably about 50 to 15 ot: and the reaction time is usually 0.1 to 48 hours. Preferably, it is about 0.1 to 24 hours.
  • reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
  • This step is a step of hydrogenating the imine obtained in Step 7 by various reduction reactions in a solvent inert to the reaction.
  • a reduction reaction can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, and dibutyl aluminum hydride. And aluminum hydride, lithium aluminum hydride, and porane complexes (such as borane-THF complex and potassium porolane). Among them, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the starting compound.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane.
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrocarbons, chloroform, and dichloromethane; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol; Nitriles such as cetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.
  • the reaction can be carried out in a solvent having a solvent usage of at least 100 times by weight of the substrate from a state of almost no solvent, but it is usually preferable to use 5 to 30 times by weight of the substrate.
  • the reaction temperature is usually on the order of about 180 to 200, preferably on the order of about -500 x: 100, and the reaction time is usually from 5 minutes to 72 hours, preferably from 0 to 72 hours. 5 hours to 12 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide, nickels such as Raney nickel, platinums such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodiums such as rhodium acetate. .
  • a heterogeneous catalyst supporting nickel is preferable, and Raney nickel is particularly preferable.
  • the amount used is about 0.001 to 10 equivalents, preferably about 0.1 to 5 equivalents.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Such a solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide And carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • the preferred solvent is an alcohol, and particularly preferred is ethanol.
  • the amount of the solvent used can be from 100% by weight or more of the solvent from a state close to no solvent. It is preferable to use 5 to 30 times by weight.
  • the hydrogenation can be carried out by either a batch type reaction or a continuous type reaction.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 0.1-5 MPa, preferably about 0.1-IMPa.
  • the reaction temperature is usually about 0: 150: preferably about 20-50, and the reaction time is usually about 5 minutes-120 hours. (Step 9)
  • step 8 the compound obtained in step 8 is subjected to hydrogenolysis to obtain NH 2 and R Is a step of obtaining an optically active amine compound (II d) having a cis configuration.
  • a hydrogenolysis reaction can be carried out by a method known per se, for example, a method by a catalytic hydrogenation reaction.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst a heterogeneous catalyst in which a transition metal is supported on a carrier is used.
  • the heterogeneous catalyst include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and palladium oxide; nickels such as Raney nickel; platinums such as platinum oxide and platinum carbon; and rhodiums such as rhodium acetate. .
  • heterogeneous catalysts supporting palladium are preferable, and palladium carbon and palladium hydroxide carbon are particularly preferable.
  • the amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.001 to 0.5 equivalent.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, etc .; ethers such as getyl ether, dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethyl Amides such as formamide, carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof are used.
  • Preferred solvents are alcohols, especially ethanol.
  • the reaction can be carried out in a solvent having a solvent usage of at least 100 times the weight of the substrate from a state of almost no solvent. Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reactions.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is, for example, usually about 0.1 to 5 MPa, preferably about 0.1 to IMPa.
  • the reaction temperature is usually about 0: 200, preferably about 20 to about 60, and the reaction time is usually about 5 minutes to 120 hours.
  • optically active amine compound (II d) thus obtained is described in the above A to (: method By subjecting the compound to the above reaction, an optically active compound (I) or a salt thereof can be produced.
  • R 1 ′ represents an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X ′ ′′ represents a hydroxy group or an amino group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • X ′ ′ is a hydroxy group
  • R 1 ′ is not an ethoxycarbonyl group or a cyclopropylcarbonyl group.
  • a salt thereof is a novel compound.
  • aryl group or a heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 1 ′ those similar to those for R 1 can be used.
  • the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent in each reaction of the target compound and the starting material synthesis, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. You may. In this case, after the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary. Examples of such a protecting group include, for example, published in Wiley-Interscience, 1989
  • Examples of the protecting group for an amino group include a formyl group, an alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.), a phenylcarbonyl group, a C 1-6 alkyloxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl).
  • An aryloxy group such as a phenyloxycarbonyl group, and C 7 _i.
  • Examples thereof include an aralkyl monoalkyl group (for example, a benzyloxycarbonyl group), a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group, and the like.
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents such as halo gen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C, _ 6 alkyl one carbonylation Le group (e.g., Asechiru, propionyl, etc. Puchirukaruponiru group), a nitro group What And the number of substituents is about 1 to 3.
  • carboxyl-protecting group examples include an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), a phenyl group, a trityl group, a silyl group, and the like.
  • alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.
  • a phenyl group e.g, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.
  • a phenyl group e.g, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.
  • substituents for example, a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), formyl group, C, _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., Asechi Le, propionyl, butyl group), a nitro group
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • C, _ 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i- propyl, n- heptyl, tert - and butyl group
  • phenyl group C 7 _ 1 ( )
  • Ararukiru group e.g., benzyl group
  • a formyl group C, _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., Asechiru, etc. propionyl group)
  • Ariruo alkoxycarbonyl group e.g., phenylalanine O alkoxycarbonyl group.
  • Examples include an arylalkyl group (for example, a benzyloxycarbonyl group), a vinyl group, a furanyl group, a silyl group, and the like. These protecting groups may have a substituent. These substituents, for example, a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine MotoHara child), c, _ 6 alkyl group, phenyl group, c 7 _,. Examples include an aralkyl group and a nitro group, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • an organic acid for example, methanesulfonic acid, Benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N'-dibenzylethylenediamine
  • compound (I) When compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted to a free compound or another salt according to a conventional method. In each of the above reactions, when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such a salt, for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotamer, these are also contained as the compound (I), and a synthesis method and a separation method known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • a synthesis method and a separation method known per se for example, Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer resolved from the compound is also included in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1-)-1-
  • a method of forming a salt with phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc. separating the salt by a fractional recrystallization method, and optionally obtaining a free optical isomer through a neutralization step.
  • Racemic or its salts are separated by chiral column for optical isomer separation how to.
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANT IO-OVM (manufactured by Toso Corporation) or Daicel CHIRAL series, and water, various buffer solutions (eg, The optical isomers are separated by developing a solution of a phosphate buffer) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine) alone or as a mixture.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.) and then hydrolyzed.
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-hi- (trifluoromethyl) phenyl) Acetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-hi- (trifluoromethyl) phenyl) Acetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.
  • diamides of amide or ester are obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • Crystals of compound (I) or a salt thereof are produced by subjecting compound (I) or a salt thereof to crystallization by applying a known crystallization method. can do.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from steam, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization method from solution” includes changing the factors related to the solubility of the compound (solvent composition, ⁇ , temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a non-saturated state to a supersaturated state is common. Specifically, for example, a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, an electrolytic method), a hydrothermal growth method, a flux Law.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), and saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, etc.
  • Ethers eg, getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • Sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • water Etc. are used.
  • solvents may be used alone or as a mixture of two or more kinds in an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, gas flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization method from a melt examples include a normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), a zone melting method (zone leveling method, float zone method), and a special growth method (VLS Method, liquid phase epitaxy method).
  • a suitable solvent eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • a method of cooling the obtained solution to a temperature equal to or lower than the temperature at the time of dissolution for example, 0 to 50 ⁇ , preferably 0 to 20 a C), and the like can be mentioned.
  • crystals of the present invention can be isolated, for example, by filtration.
  • the melting point is measured using, for example, a trace melting point measuring instrument (Janaco, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEI KO, EXSTAR 600). Mean melting point.
  • the peaks obtained by powder X-ray diffraction are, for example, those using Cu-K 1 line (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source, such as RINT210 type (Rigaku Denki), etc.
  • Means the peak measured using the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may fluctuate depending on the measurement equipment and measurement conditions.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a melting point or a value different from a peak by powder X-ray diffraction described in the present specification within a normal error range.
  • the crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorptivity, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.), Is extremely useful.
  • the compound (I) of the present invention or a salt or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has an effect of suppressing capsaicin-induced increase in tracheal vascular permeability and excellent tachykinin. It has receptor antagonism, especially substance P receptor antagonism, and neurokinin A receptor antagonism.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and are safe.
  • the compounds of the present invention having excellent substance P receptor antagonism, neurokinin A receptor antagonism, etc. can be used for mammals (for example, mice, rats, eight mussters, rabbits, cats, dogs, dogs, It can be used as a safe prophylactic / therapeutic agent for the following P-related diseases against limbs, monkeys, and humans).
  • Lower urinary tract dysfunction for example, abnormal urination such as frequent urination or urinary incontinence
  • Gastrointestinal disorders eg abnormalities caused by irritable bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive, helical gram-negative bacteria (eg, Helicopauc-Yuichi pylori, etc.) Gastritis, gastric ulcers, etc.), gastric cancer, post-stomach surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcers, hepatitis, colon polyps, cholelithiasis, hemorrhoids, peptic ulcers, localized ileitis, vomiting, etc.)
  • Gastrointestinal disorders eg abnormalities caused by irritable bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive, helical gram-negative bacteria (eg, Helicopauc-Yuichi pylori, etc.) Gastritis, gastric ulcers, etc.), gastric cancer, post-stomach surgery disorders, dyspepsia, esophage
  • Inflammatory or allergic diseases e.g., allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal tract allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, sputum, retinopathy, surgery, after trauma Inflammation, remission of swelling, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases For example, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fractures, refractures, osteomalacia, osteopenia, bone behcet Disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee and similar disorders, etc.
  • Respiratory disease e.g., cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Cough etc.
  • Infectious diseases HIV infection, cytomegal virus, influenza virus, virus virus, etc., rickettsial infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carinii pneumonia, helicobacter pylori infection Infections, systemic fungal infections, tuberculosis, invasive buds Streptococcus pyogenes infections, acute viral encephalitis, acute patella meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxin shock, toxin shock Ku syndrome etc.
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent, breast, prostate, cancer, stomach, lung, colon (colon, rectum, anal), esophagus, duodenum, heads Head cancer (lingual cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), Ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphomas, malignant melanomas, thyroid cancer, bone tumors, hemangiomas, angiofibromas, retinal sarcomas, penile cancers, pediatric solid carcinomas, cystic sarcomas, AIDS Cystic sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, uterine fibroi
  • Central nervous system diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Aruhaimai disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld-Jakob disease, amyotrophic lateral cord sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic Neuropathy, multiple sclerosis, etc.), psychiatric disorders (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety neurosis, threatening neurosis, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, discomfort Mental state), central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash, etc.), memory impairment (Eg, senile dementia, amnesia, cerebrovascular dementia, etc.), cerebrovascular disorders (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Aruhaimai disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld-Jakob disease, amy
  • Cardiovascular diseases eg, acute coronary syndrome (eg, acute myocardial infarction, unstable angina), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Baja's disease, coronary intervention
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • DCA percutaneous coronary angioplasty
  • stent placement etc.
  • restenosis after coronary artery bypass surgery and other interventions in peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement)
  • ischemic heart disease eg, myocardial infarction, angina pectoris, etc.
  • myocarditis e.g., myocardial infarction, angina pectoris, etc.
  • myocarditis myocarditis
  • intermittent claudication claudication
  • Rachne infarction arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.)
  • Heart failure acute heart failure, chronic heart failure including congestive
  • arrhythmia development of atherosclerotic lesions
  • thrombosis hypertension
  • hypertensive tinnitus hypotension, etc.
  • Pain for example, migraine, neuralgia, etc.
  • Liver disease e.g., chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Kidney disease e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microvascular disease, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.
  • metabolic diseases e.g., diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity, prostatic hypertrophy, sexual dysfunction, etc.)
  • Endocrine diseases e.g., Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.
  • Gynecological diseases eg, menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, mammary disease, etc.
  • 4Skin disease eg, keloids, blood vessels, tumors, psoriasis, pruritus, etc.
  • 6Otorhinolaryngological disorders eg, Menuel's syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, imbalance, dysphagia, etc.
  • the compound of the present invention is useful as a tachykinin receptor antagonist, an agent for improving lower urinary tract dysfunction such as pollakiuria and urinary incontinence, and a therapeutic agent for these lower urinary tract abnormalities.
  • the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules and suppositories, and liquid preparations such as syrups, emulsions, injections and suspensions.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilizing treatment, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilizing treatment, emulsification, etc.
  • each section of the Japanese Pharmacopoeia Act general rules for drug products can be referred to.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained-release preparation containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the preparation of the sustained-release agent can be in accordance with the method described in JP-A No. 9-265355.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.01 to 100% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention when used as the above-mentioned pharmaceutical preparation, it may be used as such or as a suitable pharmaceutically acceptable carrier, for example, an excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), a binder (Eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium talc stearate), disintegrants (eg, For example, calcium carboxymethylcellulose, talc, etc., diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, dissolution aids, emulsifiers, Buffer, tonicity agent, etc.) and orally or parenterally in the form of solids such
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the route of administration, symptoms, age of the patient, and the like.
  • About 0.005 to 5 Omg, preferably about 0.05 to 1 Omg, and more preferably about 0.2 to 4 mg, of the compound of the present invention per kg of body weight per day can be administered in 1 to 3 divided doses.
  • the dose may be determined according to the type and content of compound (I) or a salt thereof, the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (eg, human, rat, etc.). Mammals such as cats, mice, cats, dogs, canines, cattle, cattle, pigs, etc.), depending on the purpose of administration. For example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 10 Omg / week Compound (I) or a salt thereof may be released from the administration preparation.
  • the compound of the present invention can also be used in appropriate amounts or in combination with other pharmaceutically active ingredients, as appropriate.
  • the dose of the compound of the present invention or another pharmaceutically active ingredient can be reduced as compared with the case where the compound is administered alone. More specifically, when the compound of the present invention and an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist are used in combination, the administration of the anticholinergic agent or the NK-2 receptor antagonist is lower than when the anticholinergic agent or the NK-2 receptor antagonist is administered alone. Since the amount can be reduced, for example, side effects such as roasting can be reduced.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • the treatment period can be set longer by selecting another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from the compound of the present invention.
  • concomitant drug As the drug which can be compounded or used in combination with the compound of the present invention (hereinafter abbreviated as concomitant drug), for example, the following are used.
  • Insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of the mouse and bush; human insulin preparations genetically engineered using E. coli and yeast; insulin zinc; Fragments or derivatives (eg, NS-1) etc.), insulin sensitizers (eg, piodarizin hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), hi-darcosidase inhibitor (eg, pogliose, acarpoise, miglitol, emidalitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) ), Sulfonylurea agent (eg, torpeduamide, dalipenclamide, daliclazide, black Lepropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyr
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolless evening, epalles evening, zenarestat, zopolrestat, fidalestat (SNK-860), minalless evening (AR1-509), CT-112, etc.
  • nerve Nutrition factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT—945, pimagedin, pyrato'xatin, N— Phenacyl thiazolium bromide (ALT-7766), EXO-226, etc.
  • active oxygen scavenger eg, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilator eg, thiopride, etc.
  • Suppletin compounds which are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravathine, simvathine, mouth bath, atorvastatin, fluvathine, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene Synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravathine, simvathine, mouth bath, atorvastatin, fluvathine, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt)
  • squalene Synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, difezine, amlodipine, Fonidipine, nicardipine etc.
  • clonidine e.g, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, difezine, amlodipine, Fonidipine, nicardipine etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexphenuemin, mazindol, phenylpropanolamine, clovenzolex, etc.
  • Teng lipase inhibitors eg, o Luristat, etc.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL_31624, SR-58611A, UL-TG-307, AJ-96677, AZ40140, etc.
  • peptide-based appetite suppression Drugs eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • cholecystokinin agonists eg, lynch tribute, FPL-158549, etc.
  • Diuretics Xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium citampiopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, benzyl hydroclothiazide) Penflutide, polythiazide, methyclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefurside, indapamide, etc.) , Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethroid, boumedinide, furosemide,
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexet, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, mitomycin, adriamycin
  • 5-fluorouracil derivatives such as fluron or neoflururon.
  • Microbial or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immuno-enhancing activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, Ferron, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 etc.
  • Progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • metoclopramide drugs e.g., megestrol acetate
  • tetrahydrocannabinol drugs e.g., metoclopramide drugs
  • Fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • Antibodies to growth hormone, IGF-1, or TNF which is a factor that induces cachexia, LIF, IL_6, and oncostatin M.
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, amploxicam, celecoxib, oral fuecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • central nervous system drugs eg, desibramine, amitriptyline, imibramine, floxetine, paroxetine, doxepin, etc.
  • Antidepressants antiepileptic drugs (eg, Lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonists (eg, ABT-627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indole ⁇ Min uptake inhibitors (e.g., fluoxetine, paroxetine), narcotic analgesics (e.g., morphine), GA BA receptor agonists (eg, Giyabapenchin), GA BA uptake inhibitors (e.g., tiagabine), shed 2 receptor Body agonists (eg, clonidine), local analgesics (eg, capsaicin), protein kinase C inhibitors (eg, LY-3333531), anxiolytics (eg, benzodiazepines), phosphodiesterases Inhibitors (eg,
  • Anticholinergic agents include, for example, atopin, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclobentrato, butyl scopolamine bromide, propantheline bromide, methyl penactidium bromide, mepenzolate bromide, flapoxate, pyrensebine, odor Ipratopium, trihexyphenidyl, oxiptinin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, salted trospium or a salt thereof (eg, atopine sulfate, scopolamine hydrobromide, fomatopine hydrobromide, hydrochloric acid omatopine, hydrochloric acid) Cyclobentrato, flavoxate hydrochloride, pyrensebine hydrochloride, trihexyphenidene hydrochloride , Oxyptinin chloride, tolterodine tartrate, etc.), among which oxyp
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 159897, GR 14 9861, SR48968 (saredutant), SR 144190, YM 35375, YM 38336, ZD 7944, L—743986, MDL 105212A, ZD
  • Piperidine derivatives such as 6021, MDL 105172 A, SCH205528, SCH62373, R_113281, perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, ZM-2532
  • Pyromidine derivatives such as 70, PEPs such as MEN 11420 (nepadutant), S CH2 17048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), PEN peptide derivatives such as MEN 10376, S 16474, etc., GR 100679, D NK333, GR94800, UK—224671, MEN 10376, MEN 10627, or salts thereof.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and a concomitant drug is compounded or used in combination.
  • the concomitant drug of the present invention is a pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention described above, which comprises separately or simultaneously mixing the active ingredient of the compound of the present invention and the concomitant drug with a pharmaceutically acceptable carrier or the like. It can be formulated by the same method as described above.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age, sex, weight, susceptibility difference of administration subject, timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. Therefore, they are different and are not particularly limited.
  • the dose of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it does not cause side effects, but is usually about 0.005 to 100 mg, preferably about 0.05 to 50 mg per kg body weight of a mammal by oral administration. Is preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered once to three times a day. You.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose of the compound of the present invention or the concomitant drug may include the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference of administration subject, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, and active ingredient.
  • the amount of the active ingredient varies depending on the type and the like, but is not particularly limited. Usually, the amount of the active ingredient is, for example, about 0.01 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 10 Omg per kg body weight of a mammal by oral administration. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but the compound of the present invention may be administered after the concomitant drug is administered first.
  • the compound of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug is administered first, it is preferable within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug.
  • a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administration of the compound of the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in the whole preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • Injection volume 2 wL
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV220 nm MS condition
  • Solvent Solution A; water containing 0.05% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.04% trifluoroacetic acid
  • step 1 To a solution of the compound obtained in step 1 (1.30 g) in ethanol (1.4 mL) was added a solution of sodium hydride (60% oil, 0.27 g) in benzene (6.1 mL), and the solution was added at 70 ° C. For 1 hour. After cooling the reaction mixture, concentrated hydrochloric acid (1.7 mL) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. Acetic acid (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (4 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 120 for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were poured into the obtained residue, and the organic layer was washed with brine, dried, and the solvent was removed.
  • sodium hydride 60% oil, 0.27 g
  • benzene 6.1 mL
  • step 3 A solution of the compound obtained in step 3 (2.00 g), hydrochloric acid (0.2 mL), and palladium carbon (10 wt%, 0.30 g) in ethanol (3 OmL) was placed in a 0.5 MPa hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at 40 for 3 hours. After filtering off the catalyst, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-phenyl-2-piperidone as a pale yellow powder. The obtained product was used for the next step without further purification.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) was added to a solution of the compound obtained in step 4 (3.47 g) and Et 3 N (2.76 mL) in acetonitrile (5 OmL), and the mixture was stirred at room temperature. For 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and then the solvent was removed. Distilled off under reduced pressure.
  • step 5 To a solution of the compound obtained in step 5 (9.70 g) in THF (10 OmL) was added a 1M-se 1 ectride / THF (78 mL) solution at -78, and the mixture was stirred at 0 "C for 1 hour. To the mixture was added a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • IR (KB r) 3060, 3025, 2900, 2860, 1715,, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 cm — 1 .
  • step 3 To a solution of the compound obtained in step 3 (4.50 g) in THF (8 OmL) was added IM-1se ecttrid eZTHF (18.5 mL) solution at —8, and the mixture was stirred at 0 for 3 hours. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude 3_benzhydryl-4-hydroxypiperidine-1_carboxylic acid tert-butyl ester (4. (50 g, 99%) was obtained as a colorless amorphous. The obtained product was used for the next step without further purification.
  • step 4 To a solution of the compound obtained in step 4 (1.66 g) in DMF (3 OmL) was added sodium hydride (60% oil, 0.90 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture were added 3,5_bis (trifluoromethyl) benzylbromide (6.89 g) and sodium iodide (3.37 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used for the next step without purification.
  • step 1 A mixture of the compound obtained in step 1 (6.0 g), methanol (100 ml) and 6 N hydrochloric acid (250 ml) was stirred at 11 Ot for 24 hours. Add concentrated hydrochloric acid (10 0m 1) was added, and the mixture was further stirred at 11 Ot for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was made basic by adding 4 N aqueous sodium hydroxide and ice, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (60 ml), cooled to 0, di-tert-butyl dicarbonate (5. Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • THF 60 ml
  • di-tert-butyl dicarbonate 5. Oml
  • step 3 To a solution of the compound obtained in step 3 (3.82 g) in DMF (3 OmL) was added sodium hydride (60% oil, 0.84 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling the reaction solution to 0, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylbromide (6.03 g) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate After diluting, it was washed sequentially with water and saturated saline. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and benzoyl chloride (0.060 mL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the title compound was converted to a colorless oil (0.1%). 16 g, 91%).
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and methylsulfonyl chloride (0.04 OmL), the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the title compound was colorless. Obtained as an oil (0.093 g, 57%).
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and methyl chloroformate (0.04 OmL), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 2, and the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.1 g, 67%).
  • Example compound obtained in 1 (0. 20 g) and E t 3 N (0. 19mL) in ⁇ acetonitrile (5 mL) was added methyl isobutyl Xia sulfonate (0. 050mL) was added, followed by stirring at room temperature for 14 hours . After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol 20: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.20 g, 95%).
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 1 (0.21 g) and ethyl bromoacetate (0.17 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 7, and the title compound was converted to a colorless oil. (0.10 g, 42%).
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and bromoacetamide (0.094 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 7, and the title compound was converted to a colorless prism. This was obtained as crystals (0.083 g, 52%).
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (0.15 g) and bromoacetonitrile (0.082 g) were reacted and treated in the same manner as in Example 7, and the title compound was converted to a colorless oil. (0.13 g, 86%).
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 1 (0.15 g) and N, N-dimethylcarbamic acid chloride (0.074 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 6, and the reaction was carried out. The compound was obtained as a colorless oil (0.13g, 80%).
  • Example 6 Using the compound obtained in Example 1 (0.20 g) and ethyl isocyanate (0.047 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 6, and the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.12 g, 74%).
  • Methyl iodide (0.085 mL) was added to a solution of the compound (0.17 g) obtained in Example 14 in acetonitrile (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give iodide 1-[[4-[[3,5_bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy]] — 3_phenylpiperidine-11-yl] ] — 3-Methyl-1H-imidazole-3-dimethyl was obtained as a pale yellow amorphous. The obtained product was used for the next step without further purification.
  • Example 16 Using the compound obtained in Example 1 (0.20 g) and 2,5_dimethoxybenzyl alcohol (0.12 g), the reaction was carried out in the same manner as described in Example 16 and the reaction was carried out. The title compound was obtained as a colorless oil (0.060 g, 23%).
  • Example 15 The compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Step 5 and phenethylamine (0.2%) were obtained.
  • Example 15 Using the compound obtained in Step 1 of Step 5 (0.20 g) and propargylamine (0.052 g), the reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step 2 of Example 15. The title compound was obtained as a colorless oil (0.1 g, 71%).
  • the organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC. Further, a 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 26 To a solution of the compound obtained in Example 26 (28.8 mg) in THF (2. OmL) was added Et 3 (25.1 L), and methylsulfonyl chloride (9.3 L) was added at 0. The reaction was performed for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
  • Methyl isocyanate (6.8 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) and Et 3 N (8.4 ⁇ D in THF (3 mL)), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
  • the organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP LC.
  • the obtained compound was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 25 To a solution of the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) in DMF (2. OmL) was added Et 3 N (8.4 L), and acetic acid (6.9 L), WS C ⁇ HC 1 (23 mg) were added. ) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound.
  • Example 25 Using the compound obtained in Example 25 (31.8 mg) and methoxyacetic acid (9.2 ⁇ L), the reaction was carried out in the same manner as in Example 33, followed by treatment to obtain the title compound.

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Description

明 細 書 ピぺリジン誘導体、 その製造法および用途
技術分野
本発明は、 優れた夕キキニン受容体拮抗作用を有する新規なピペリジン誘導体、 その製造法および用途に関する。
背景技術
タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、 哺乳類ではサブスタンス P ( S P ) 、 ニューロキニン一 A、 ニューロキニン一 Bが知られており、 これらのぺ プチドは、 生体内に存在するそれぞれの受容体 （ニューロキニン一 1、 ニューロキ ニン一 2、 ニューロキニン一 3 ) に結合することによって、 様々な生理作用を発揮 することが知られている。
その中で、 S Pは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、 詳細に研究されている ものの 1つであり、 1 9 3 1年にゥマ腸管抽出物中に存在が確認され、 1 9 7 1年 に構造決定されたアミノ酸 1 1個からなるぺプチドである。
S Pは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達 物質としての機能のほか、 血管拡張作用、 血管透過性宂進作用、 平滑筋収縮作用、 神経細胞興奮作用、 唾液分泌作用、 利尿亢進作用、 免疫作用などの生理作用を有す る。特に、痛みィンパルスにより脊髄後角の終末から遊離された S Pが二次ニュー 口ンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離された S Pがその受容体に炎症反 応を惹起することが知られている。 このようなことから、 S Pは種々の病態 （例え ば、 痛み、 頭痛、 特に偏頭痛、 アルツハイマー病、 多発性硬化症、 心血管変調、 慢 性関節リゥマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼 吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、 眼球の損傷および 眼球の炎症疾患、 増殖性硝子体網膜症、 過敏性腸症候群、頻尿、精神病、 嘔吐など） に関与していると考えられている （総説： フイジォロジカル レヴューズ
(Phys iological Reviews) 、 7 3巻、 2 2 9— 3 0 8頁 （1 9 9 3年発行） 、 ジ ヤーナリレ ォブ ォ一卜ノミック ファーマコロジー (Journal of Autonomic Pharmacology) , 1 3巻、 23 _ 93頁 （ 1 993年発行） ） 。
現在、 SP受容体拮抗作用を有する化合物として、
欧州特許出願公開第 436 334号明細書には、 式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物などが、
国際公開第 92/1 7449号パンフレツトには、 式
Figure imgf000004_0002
で表される化合物などが、
国際公開第 95ノ1
Figure imgf000004_0003
で表される化合物などが、
特開平 9一 263585号公報には、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 M環は、 部分構造
X Yく として、 — N = C <、 — C O— N<または— C S— Nくを有する複素環； R aおよ び R bは共に結合して A環を形成するか、 あるいは同一または異なって水素原子ま たは M環における置換基； A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい 同素または複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環； C 環は置換基を有していてもよい同素または複素環； Z環は置換されていてもよい含 窒素複素環；および nは 1ないし 6の整数を示す。〕 で表される複素環化合物また はその塩などが記載されている。
本発明は、 前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、 夕キキニン受 容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体、その製造法および該化合物を含む排尿 異常改善剤等を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記式 （I ) で表される ピペリジン誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強い タキキニン受容体拮抗作用 （特に、 S P受容体拮抗作用） 等を有し、 医薬として十 分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し た。
すなわち、 本発明は、
C 1 ] 式
Figure imgf000006_0001
(I)
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基また は芳香族複素環基を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァ シル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換基を 有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環 は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有していてもよ い芳香環を示す。 但し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R1はメチ ル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を有した 芳香環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、
〔 2〕 A rがそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基またはべンズヒドリル 基である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔3〕 R1が水素原子またはァシル基である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔4〕 Zが（i)置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ii)ォキソ基のい ずれかで置換されていてもよいメチレン基で、 B環が置換基を有していてもよいべ ンゼン環である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔5〕 Arが、 それぞれ①ハロゲン原子、 ② アルキル基、 および③複素環基 から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい、 フエニル基、ベンズヒド リル基またはべンジル基で、
R1が、 （1) 水素原子、
(2) (i) アルコキシ基、 （ii) _6アルコキシ—カルポニル基、 （iii) 力ルバモイル基、 （iv) シァノ基、 （V) アルキルチオ基、 または （vi) 1ま たは 2個のォキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複 素環基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい炭化水素基、
(3) 式：—（C = 0)— Ra、 一（C=S)— Ra、 — S02— Ra、 一 S02_NR a R a ' 、 -(C = 0)NR aR a ' 、 または—（C = 0)〇— R a 〔式中、 R aは①水素原子または
②それぞれ （i) ハロゲン原子、
(ii)複素環基、 C,_6アルカノィルもしくは (：6_|4ァリール一力ルポニルで置換さ れていてもよい C,—6アルキル基、
(iii) (3,-6アルコキシ基、
(iv) アミノ基、
(V) モノーまたはジ— C,_6アルキルアミノ基、
(vi) _6アルカノィルァミノ基、
(vii) N— C,_6アルキル— N' — C,_6アルカノィルァミノ基、
(viii) C,_6アルコキシ—カルボニル基、
(ix) C,— 6アルコキシ、 モノーまたはジ—〇ト6アルキルァミノ、 ハロゲノ C,_6 アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい アルカノィル基、
(X) C6_l4ァリール一力ルポニル基、
(xi) C7— 19ァラルキル一力ルポニル基、
(xii) C3_6シクロアルキル—カルポニル基，
(xiii) 複素環一力ルポニル基、
(xiv) ヒドロキシ基、
(XV) C7— 19ァラルキルォキシ基、
(xvi) C3_6シクロアルキルォキシ基、
(xvii) C,_6アルコキシ— C,_6アルコキシ基、
(xviii) 力ルバモイル基、
(xix) モノ—またはジー アルキル力ルバモイル基、
(XX) C,— 6アルキルスルホニル基、
(xxi) モノ—またはジ— C アルキルァミノスルホニル基、
(xxii) ホルミル基
(xxiii) ホルミルアミノ基、
(xxiv) ォキソ基、 および
(XXV) アルカノィルおよび アルコキシ一 アルカノィルから選ばれ る置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基 から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基または （b) 複素環基を示し、
Ra' は水素原子または (：^6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 または (4) C,_6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよい複素環基で、
Xが、 Oまたは NHで、
Zが、 メチレン基で、
B環が、 （i)ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基または C,_6アルキルチオ 基を置換基として有していてもよい複素環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、 （iii)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 （iv) ハ ロゲン原子、 （V) ニトロ、 （vi) ハロゲン化されていてもよい アルキルで置 換されていてもよい < 6_14ァリール基、 （vii) ハロゲン化されていてもよい（：ト6 アルキルアミノ基、 （viii) シァノ基、 および （ix) C3— 6シクロアルキルォキシ 基から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環または ベンゼン環が縮合していてもよい、 ベンゼン環である第 〔1〕 項記載の化合物、 〔6〕 A rがフエニル基で、
R 1がー（C =〇）一 R bまたは—（C =〇）NRbRb' (Rbはそれぞれ（i)ヒドロ キシ、 （ii) アルコキシ、 （iii) アルカノィル、 （iv) 6アルキルスル ホニル、 （V)ァミノ、 （vi)モノ—またはジ一（^-6アルキルァミノ、 （vii) Ci—eァ ルカノィルァミノもしくは（viii) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよ い複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、 （1) 炭化水素基または （2) 複素環基を示し、 Rb' は水素原子または C,_6アルキル基を示す。 ) で、
Xが〇または NHで、
Zがメチレン基で、
B環が（i)ハロゲン化されていてもよい CHアルキル基を置換基として有してい てもよい複素環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基及び（iii) ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基から選ばれる 1または 2個の置換 基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環である 第 〔1〕 項記載の化合物、 C 7〕 cis-4-((3, 5 -ビス (トリフルォロメチル）ベンジル）ォキシ)- N-メチル -3-フエ ニル-卜ピペリジン力ルポキサミド、
cis-卜（（卜ァセチル- 4-ピペリジニル）カルボ二ル）- 4-((3, 5-ビス (トリフルォロメ チル）ベンジル）ォキシ）-3-フエニルピペリジン、
cis-N-ェチル - 4-((2 -メトキシ- 5- (トリフルォロメトキシ）ベンジル）ァミノ）- 3 -フ ェニル -1-ピぺリジン力ルポキサミド、
c i s-N-メチル -3-フェニル -4- ( ( (5- (5- (トリフルォロメチル） - 1H-テトラゾ一ル-ト ィル） -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 7-ィル）メチル）ァミノ）-卜ピペリジンカル ポキサミド、
c i s - N-ェチル -3-フェニル -4- ( ( (5- (5- (トリフルォ口メチル） - 1H -テトラゾール -ト ィル） -2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾフラン- 7-ィル）メチル）ァミノ） -卜ピペリジンカル ボキサミド、
c i s-1- ((卜ァセチル -4 -ピぺリジニル）力ルポニル） -3 -フエニル -N- ( (5- (5- (トリフ ルォ口メチル) -1H-テトラゾール -卜ィル) -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾフラン -7-ィル） メチル )-4-ピぺリジンァミン、
c is-4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾ一ル -トイル）ベン ジル）ァミノ）- N-メチル -3-フエニル -卜ピペリジン力ルポキサミド、
c i s-N-ェチル -4- ( (2-メトキシ- 5- (5- (トリフルォロメチル） -1H -テトラゾ一ル -1- ィル）ベンジル）ァミノ） -3-フエ二ル-卜ピぺリジンカルポキサミド、
cis-卜（メトキシァセチル） - N-(2-メトキシ- 5-(5- (トリフルォロメチル） -1H-テト ラゾ一ル- 1 -ィル）ベンジル) -3-フェニル -4-ピぺリジンァミン、
cis-卜（（卜ァセチル -4-ピベリジニル）力ルポ二ル）- N- (2-メトキシ -5- (5- (トリフ ルォ口メチル） -1H-テトラゾール -卜ィル）ベンジル) -3-フエニル- 4-ピぺリジンァ ミン、
cis-N- (2- (-4- ((2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾ一ル -卜ィ ル）ベンジル）ァミノ） -3 -フエニル-卜ピぺリジニル) -2-ォキソェチル）ァセトアミ ド'、
cis-N-(2-メトキシ- 5-(5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾ一ル -卜ィル）ベンジ ル)-卜（（卜（メチルスルホニル)- 4-ピベリジニル）カルボ二ル)- 3-フエニル- 4-ピぺ リジンァミン、
c i s-N- (2-メトキシ+ (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラゾール-トイル)ベンジ ル) -3-フエニル -1- (1H-テトラゾール -卜ィルァセチル) -4-ピぺリジンァミン、 c i s-2- (4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） - 1H-テトラゾール -トイル）ベ ンジル）ァミノ）- 3-フエニル- 1-ピペリジニル）-2-ォキソエタノール、
cis-N-(3-(4-((2-^トキシ- 5-(5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾール -1-ィ ル）ベンジル）ァミノ） -3-フエ二ル-卜ピぺリジニル） - 3 -ォキソプロピル）ァセ卜ァ ミド、
cis-卜ァセチル -N-(2-メトキシ- 5- (5- (トリフルォロメチル) -1H-テトラゾ一ル -1- ィル）ベンジル) -3-フェニル -4-ピぺリジンァミン、
cis-N- (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) -1H-テトラゾール-卜ィル）ベンジ ル) -1- ((メチルスルホニル）ァセチル) -3-フエニル -4-ピぺリジンァミン、もしくは、 c i S- 1- (2- (4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラゾール-トイル )ベンジル）ァミノ） -3-フエニル-卜ピペリジニル )-2-ォキソェチル )-2, 5-ピロリジ ンジオン、 またはそれらの塩、
〔8〕 第 〔1〕 項記載の化合物のプロドラッグ、
〔9〕 式
Figure imgf000010_0001
(la)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式 Rla - OH
〔式中、 R1 aは置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基を示す。〕 で表される化合物もしくはその塩またはその 反応性誘導体とを反応させ、所望により脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反応 に付すことを特徴とする第 〔1〕 項記載の化合物の製造法、
Figure imgf000011_0001
(II)
〔式中、 R 1 ' はァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 X ' ' は ヒドロキシ基またはアミノ基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 但し、 X ' ' がヒドロキシ基のとき、 R 1 ' はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロ ピルカルポニル基ではない。 〕 で表される化合物またはその塩、
〔1 1〕 式
Figure imgf000011_0002
(lla)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000011_0003
(ill)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体とを反応させ、所望により脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反 応に付すことを特徴とする第 〔1〕 項記載の化合物の製造法、
〔1 2〕 式
Figure imgf000011_0004
(lib)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000011_0005
(n 1
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体とを反応させるか、 または化合物 （l i b ) と、 式
Figure imgf000012_0001
(IV)
〔式中、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 B環は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物とを還元剤の存在下に反応させ、 所望によ り脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔1〕項記 載の化合物の製造法、
〔1 3〕 式
Figure imgf000012_0002
(V)
〔式中、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ い複素環基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩を、 光学活性なルチニゥム—ホスフィン—アミン錯体および塩基の存在下に、 水素化することを特徴とする、 式
Figure imgf000012_0003
(He)
〔式中、 *は不斉中心を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〇Hと Rとはシス 配位の関係である。 〕 で表される光学活性アルコールまたはその塩の製造法、 〔1 4〕 式
Figure imgf000012_0004
(V)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 光学活 性な式
Figure imgf000013_0001
(VI)
〔式中、 F環は置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環を、 R 2 ' は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 *は不斉中心を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩とを縮合させた後、 水素化、 さらに加水素分解することを特 徴とする、 式
Figure imgf000013_0002
(lid)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 NH2 と Rとはシス配位の関係である。 〕 で 表される光学活性アミンまたはその塩の製造法、
〔1 5〕 第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、 〔1 6〕 タキキニン受容体拮抗剤である第 〔1 5〕 項記載の医薬、
〔1 7〕下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、 骨 · 関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循環器疾患、 疼痛、 自己免 疫疾患、 肝疾患、 滕疾患、 腎疾患、 代謝性疾患、 内分泌疾患、 移植片拒絶反応、 血液 ·血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患、 耳鼻咽喉疾患、 環 境 ·職業性因子による疾患、 運動失調または慢性疲労症候群の予防 ·治療剤であ る第 〔1 5〕 項記載の医薬、
〔1 8〕 頻尿 ·尿失禁の予防 ·治療剤である第 〔1 5〕 項記載の医薬、 〔1 9〕 哺乳動物に対して、 第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグの有 効量を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患、 炎症性もしく はアレルギー性疾患、 骨 ·関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循 環器疾患、 疼痛、 自己免疫疾患、 肝疾患、 滕疾患、 腎疾患、 代謝性疾患、 内分泌疾 患、 移植片拒絶反応、 血液 ·血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患 、 耳鼻咽喉疾患、 環境 ·職業性因子による疾患、 運動失調または慢性疲労症候群の 予防 ·治療方法、
〔2 0〕 下部尿路機能異常、 消化器疾患、 炎症性もしくはアレルギー性疾患、 骨 · 関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循環器疾患、 疼痛、 自己免疫 疾患、肝疾患、滕疾患、 腎疾患、 代謝性疾患、 内分泌疾患、移植片拒絶反応、 血液 · 血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患、 耳鼻咽喉疾患、 環境 ·職業 性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防 ·治療剤を製造するため の第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、ァラルキル基または芳香 族複素環基を示す。
「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アン卜リル、 フエナン トリル等の〇6_14ァリール基等が用いられ、 好ましくは、 フエニルである。
「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 ナフチルェチル、 ベンズヒドリ ル、 トリチル等の C 7_1 9ァラルキル基等が用いられ、 好ましくは、 ベンジルまたは ベンズヒドリルである。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 イミダゾリ ル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル等） 等が用いられる。
該 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基として は、 例えば、 （1)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 （2) 0 ^ アルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 （3)ニトロ、 (4)シァノ、 （5)ハロゲン化されていてもよい アルキル、 （6)ハロゲン化され ていてもよい C 2_ 6アルケニル、（7)ハロゲン化されていてもよい C 2_6アルキニル、 (8)ハロゲン化されていてもよい C 3_ 6シクロアルキル、 （9) C 6 _ 1 4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、 （10) ハロゲン化されていてもよい。卜 6アルコキシ、 （11)ハロゲン化されていてもよい アルキルチオまたはメルカプト、 （12)ヒドロキシ、 （13)ァミノ、 （14)モノ一 アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、 （15)モノー C6—丄 4ァリールァミノ （例、 フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルアミ ノ等）、（16)ジ一 6アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 (Π)ジー C6— 14ァリールァミノ （例、 ジフエニルァミノ等） 、 （18)ァシル、 （19) ァシルァミノ、 （20)ァシルォキシ、 （21)置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽 和環状ァミノ、（22) 5ないし 10員芳香族複素環基 (例、 2—または 3—チェニル、 2 -, 3 _または 4一ピリジル、 2—， 3—, 4—， 5 _または 8 _キノリル、 1 一， 3—， 4—または 5—イソキノリル、 1—, 2—または 3—インドリル、 2— ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 ベンゾ [b] フラニル等） 、 （23) スルホ、 （24)C6— 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等） 等から選ばれる 1ないし 3個が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい（^_6アルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） を有していてもよいじ 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リク口ロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2, 2— トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3, 3, 3—トリフルォ 口プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4, 4, 4—トリフルォロブチル、 イソブチ ル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5, 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル等が挙 げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい C2_6アルケニル （例、 ビニル、 ァリル、 イソプロべ二 ル、ブテニル、イソブテニル、 sec-ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 sec-ブテニル、 3， 3, 3—トリフルオロー 1—プロぺニル、 4, 4, 4一トリフルオロー 1—ブテニ ル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルキニル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい C 2 _ 6アルキニル （例、 ェチニル、 プロパルギル、 プチ ニル、 1—へキシニル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 ェチニル、 プロパル ギル、 ブチニル、 1一へキシニル、 3， 3 , 3 _トリフルオロー 1 —プロピニル、 4 , 4 , 4—トリフルオロー 1—プチニル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい c 3 _ 6シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シク ロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が挙げられる。具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4 , 4—ジク ロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロ ロシクロへキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい アルコキシ」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい d _ 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 例えばメトキシ、 ジフルォ ロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロェトキ シ、 プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4 一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。 上記 「ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 ter t-ブチルチ ォ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 ト リフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチ ォ、 4， 4 , 4—トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げ られる。
上記 「ァシル」 としては、 例えば、 一（C =〇）_R3、 —（C二 S)— R3、 -S 02— R3、 — SO— R3、 -(P = 0) (OR4)(OR4' ) (R3は水素原子、 置換基 を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有 していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R 4および R4' は同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示す。 ） などが挙げられる。
R3、 R4、 R4'で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様 のものが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ 基、 ァシル基などが挙げられる。
R3で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」 としての「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R3で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」 としての「置 換基を有していてもヒドロキシ基」 としては、 例えば、 （i) ヒドロキシ基、 （ii) アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、 t 一ブトキシ基など） 、 （iii) C6— 14ァリールォキシ基 （例えば、 フ ェニルォキシ、 ナフチルォキシ基など） 、 （iv) Ci-eアルキル一力ルポ二ルォキ シ基 （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ基など） および (V) C6_14ァリール—カルボニルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ、 ナフチル —カルボニルォキシ基など） などが挙げられ、好ましくは、 ヒドロキシ基および C ェ アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基 など） が挙げられる。
R3で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」 としての「ァ シル基」 としては、 例えば、 —（C =〇）— R， ， 、 -(C = S)-R' ' 、 _S〇2 一 R' ， 、 一 SO— R， ， 、 -(C = 0)NR' ' R' ' ' 、 一（C = 0)0— R' ' 、 一（C = S)〇— R' ' 、 一（C = S)NR， ， R' ' ' (R， ' は水素原子または置 換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R' ' ' は水素原子または低級アルキ ル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， イソプチル， see—ブチル， tert—ブチル， ペンチル， へキシルなどの C i— 6アルキル基など、 特にメチル， ェチル， プロピル， イソプロピルなどの アルキル基などが好ま しい。 ） を示す。 ） などが挙げられる。
R' ' で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが 挙げられる。
R3で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」 としての「置 換基を有していてもよいヒドロキシ基」 として例示した 「0^6アルコキシ基」 、
「C 6^ 4ァリールォキシ基」、 「Cい 6アルキル—カルポニルォキシ基」および「C
6_14ァリール—カルポニルォキシ基」 はさらに後述する R1で示される 「置換基を 有していてもよい炭化水素基」 の「置換基」 と同様のものなどで置換されていても よく、 これらの置換基としては特にハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素な ど） などが好ましい。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 は、 環状アミノ基 （例え ば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでい てもよい 5ないし 9員の環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホ リノ基など） など） を形成していてもよい。
R3で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 前記の R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 として の 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様のものなどが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 後述 する R1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙げら れる。
上記 「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 Cい 6アルキル—カル ポニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）、 C6_14ァリール—カルボニルァミノ（例、 フエニルカルボニルァミノ、 ナフチルカルポニルァミノ等） 、 C，— 6アルコキシ一 カルポキニルァミノ（例、メトキシカルポニルァミノ、エトキシカルポニルァミノ、 プロポキシカルニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ等） 、 じ卜6アルキルスル ホニルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 C 6 ― 1 4ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2 _ナフチルス ルホニルァミノ、 1 _ナフチルスルホニルァミノ等） 等が挙げられる。
上記「ァシルォキシ」としては、例えばじ卜6アルキル—カルポニルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等）、 C 6 _ 1 4ァリール—カルポニルォキシ（例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルポニルォキシ等） 、 C i— 6アルコキシ—カルボ二 ルォキシ （例、 メ卜キシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキ シカルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシ等） 、 モノ— アルキル—力 ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、 ジ—C ^ eアルキル—力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジ ェチルカルバモイルォキシ等） 、 C 6 4ァリール—力ルバモイルォキシ （例、 フ ェニルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキ シ等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の「5ないし 7 員飽和環祆ァミノ」 としては、 例えばモルホリノ、 チオモルホリノ、 ピぺラジン— 1 _ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン— 1ーィル等が挙げられる。 該「置換基を有し ていてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 C 6— 1 4ァリール （例、 フエ ニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 ビフエ二リル、 2 _アンスリル等） 、 5ない し 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—または 3 —チェニル、 2 _， 3 —または 4 —ピ リジル、 2—， 3 - , 4一， 5—または 8—キノリル、 1 _， 3—， 4—または 5 —イソキノリル、 1一， 2—または 3 —インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2— ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル等） 等の 1ないし 3個挙げられる。
A rとしては、それぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、ベンズヒドリル 基またはべンジル基が好ましく、より好ましくはそれぞれ置換基を有していてもよ いフエニル基またはべンズヒドリル基である。 該 「置換基」 としては、 ①ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、 ② ， — 6アルキル基、 および③複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族複素環基 （ピリジルなど） ) などから選ばれる 1ないし 4個 （好ましく は 1または 2個） の置換基が好ましい。
A rとして、 最も好ましくはフエニル基である。
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基 を有していてもよい複素環基を示す。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 とし ては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基 等が挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。具体的には、 例えばアル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基およびァリール基等が用 いられる。
.「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 see—ブチルおよび ter t _ブチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」 は、 例えば低級アルケニル基等が好ましく、 例えばビニル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニルおよびイソブテニル等の c2-6 アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば低級アルキニル基等が好ましく、 例えばェチニル、 プロパルギルおよび 1一プロピニル等の c2_6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、 例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、 例えばシ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよびシクロへキシル等の c3_6シク 口アルキル基等が汎用される。
「ァリール基」 は、 例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエニリ ルおよび 2—アンスリル等の C6_14ァリール基等が好ましく、 例えばフエ二ル基等 が汎用される。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有 していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよ い低級アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロ ロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—プロモェチル、 2 , 2， 2 _トリフル ォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピル、 3 , 3 , 3 _トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 4 , 4 , 4—ト リフルォロブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5 , 5—トリフル ォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されて いてもよい アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ等の アルコキシ基等） 、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基 （例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等のモノ— C wアルキルアミノ基等） 、 ジ—低 級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— アル キルアミノ基等） 、 カルボキシル基、 低級アルキルカルボニル基 （例えば、 ァセチ ル、 プロピオニル等の アルキル一カルボニル基等） 、 低級アルコキシカルボ二 ル基（例えば、メトキシカルポニル、ェトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル等の アルコキシ一力ルポニル基等） 、 力ルバモイル基、 チ 才力ルバモイル基、 モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイル等のモノ— C ,_6アルキル—力ルバモイル基等） 、 ジー低 級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル等のジー C ,_6アルキル—力ルバモイル基等）、ァリール力ルバモイル基（例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイル等の C 6_,。ァリール—力ルバモイル 基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C6_1Q 7リール基等） 、 ァ リールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等の C6 アリールォ キシ基等） 、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 （例え ば、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ等のハロゲン化されていてもよ い アルキル—力ルポニルァミノ基等） 、 ォキソ基、 5または 6員の複素環基等 が用いられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記の置換基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ない し 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異な つていてもよい。
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として表され る 「5または 6員の複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個 含む、 5または 6員の芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の 5または 6員の非芳 香族複素環基等が挙げられる。
該「5または 6員の芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾ リル、 ピラゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4ーチアジアゾリ'ル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニルなどがあげられる。
上記の 「5または 6員の非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジニル、 テ トラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニルなどが挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族 ·非芳香族の同素環若しくは複素 環と縮合していてもよい。
「5または 6員の複素環基」 は、 ォキソ基などの置換基を有していてもよい。 R 1で示される 「ァシル基」 としては、上記 A r 'で示される 「ァリール基」、 「ァ ラルキル基」 および「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様のもの が挙げられる。
R 1で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種または 2種の 1ないし 4個（好ましくは 1ないし 3個）のへテロ原子を含む 5ないし 1 4 員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3環式、 好ましくは単環式また は 2環式）複素環基等が挙げられる。例えば 2—または 3 _チェニル、 2 _または 3—フリル、 1一、 2—または 3 —ピロリル、 1—、 2—または 3 _ピロリジニル、 2—、 4一または 5 —ォキサゾリル、 3—、 4—または 5—イソォキサゾリル、 2 一、 4—または 5—チアゾリル、 3 _、 4—または 5 _イソチアゾリル、 3—、 4 一または 5—ピラゾリル、 2—、 3—または 4—ビラゾリジニル、 2—、 4—また は 5 _イミダゾリル、 1， 2， 3 _トリァゾリル、 1 , 2 , 4 _トリァゾリル、 1 H— または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子 から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基、例えば 2—、 3—または 4 —ピリジル、 N—才キシド—2—、 3—または 4一ピリジル、 2 _、 4—または 5 —ピリミジニル、 N—ォキシド— 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 チオモルホ リニル、 モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4ーピペリジル、 チォビラ ニル、 1 , 4—ォキサジニル、 1 , 4—チアジニル、 1 , 3 _チアジニル、 ピペラジ ニル、 トリアジニル、 3—または 4一ピリダジニル、 ピラジニル、 N—ォキシド— 3—または 4 -ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原 子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基、例えばインドリル、ベン ゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 キノリ ル、 イソキノリル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニ ル、 キノリジニル、 1 , 8—ナフチリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエノキサ ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基（好ましくは、上記の 5ない し 6員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して 形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員（好ましくは 5または 6員） の複素環基が好ましい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 が有していてもよい置 換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C ,_6アルキル基 等） 、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル等のじ3_6シクロアルキル基等） 、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 卜プロピニル、 プロパルギル等の C 2-6アルキニル基等） 、 低級アルケニ ル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニル、 イソブテニル等の C 2_6アルケニル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 ひ-メチルベンジル、 フエ ネチル等の ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等 の C 6— ,。ァリール基等、 好ましくはフエニル基等） 、 低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec- ブトキシ、 ter t-ブトキシ等の C ,_6アルコキシ基等）、 ァリールォキシ基（例えば、 フエノキシ等の C 6_l()ァリールォキシ基等） 、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホル ミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル等の C ,_6アルキル一カル ポニル基等） 、 ァリ一ルカルポニル （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の C
6_,。ァリール一力ルポニル基等） 、 低級アルカノィルォキシ基 （例えば、 ホルミル ォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォ キシ等の C卜 6アルキル—力ルポニルォキシ基等）、ァリールカルボニルォキシ基 (例 えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等の 。ァリール一カルボ二ルォキ シ基等） 、 力ルポキシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基 （例えば、 メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルポニル、 ter t-ブトキシカルポニル等の C ,_6アルコキシ—力ルポニル基等） 、 ァラルキルォキシカルポニル （例えば、 ベンジ ルォキシカルボニル等の C 7_„ァラルキルォキシカルボニル基等） 、 力ルバモイル 基、モノ—、ジ—またはトリ—ハロゲノ—低級アルキル基（例えば、クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2 —トリフルォロェチル等のモノ—、 ジ—またはトリーハロゲノー C 1-4アルキル基等） 、 ォキソ基、 アミジノ基、 ィミノ 基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ等のモノ— C ,-4アルキル アミノ基等） 、 ジ—低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ジプロピルアミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチル ァミノ等のジ— C ,_4アルキルアミノ基等） 、炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいて もよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例えば、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロ リジニル、 ピロリニル、 ピロリル、イミダゾリル、 ピラゾリル、イミダゾリジニル、 ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルピペラジニル等の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、 アルキレンジォキシ 基（例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C 1-3アルキレンジォキシ基 等） 、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 メルカプト基、 スルホ基、 スルフィノ 基、 ホスホノ基、 スルファモイル基、 モノアルキルスルファモイル基 （例えば、 N- メチルスルファモイル、 N-ェチルスルファモイル、 N-プロピルスルファモイル、 N- イソプロピルスルファモイル、 N-プチルスルファモイル等のモノ― C 1-6アルキルス ルファモイル基等） 、 ジアルキルスルファモイル基 （例えば、 N，N-ジメチルスルフ ァモイル、 Ν, Ν-ジェチルスルファモイル、 Ν, Ν-ジプロピルスルファモイル、 Ν, Ν- ジブチルスルファモイル等のジー C ,_6アルキルスルファモイル基等）、 アルキルチ ォ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチ ルチオ、 sec -プチルチオ、 ter t-プチルチオ等の C 1-6アルキルチオ基等） 、 ァリー ルチオ基 （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ等の C 6_1()ァリールチオ基等） 、 低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、プチルスルフィニル等の C ,_6アルキルスルフィニル基等）、 ァリールスルフィニル基（例えば、 フエニルスルフィニル、 ナフチルスルフィニル 等の C 6 。ァリールスルフィエル基等） 、 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニル等の C 1-6アルキルスルホニル基等） 、 ァリ一ルスルホニル基 （例えば、 フエニルスルホ ニル、 ナフチルスルホニル等の 。ァリールスルホニル基等） 等が用いられる。 該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していても よく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 1としては、 （1 ) 水素原子、
(2) ( i ) 6アルコキシ基、 （i i ) アルコキシ—カルボニル基、 （i i i ) 力ルバモイル基、 （i v) シァノ基、 （V) アルキルチオ基、 または （v i ) 1ま たは 2個のォキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複 素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含み、 1または 2 個のォキソ基で置換されていてもよく、更にベンゼン環が縮合していてもよい、 5 または 6員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい炭化水素基 （C,— 6アルキル基、 C7_19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C 6— 14ァリール基 （フエニル基等） ） 、
(3) 式： _(C = 0)— R a、 —（C = S)_Ra、 一 S〇2— Ra、 — S02_NR aR a' 、 一（C =〇）NRaRa， 、 または一（C =〇）〇一 R a
〔式中、 R aは①水素原子または
②それぞれ （i) ハロゲン原子、
(ii)複素環基（例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香 族または非芳香族複素環基）、 C,_6アルカノィルもしくは (：6_14ァリール—力ルポ ニルで置換されていてもよい (：,_6アルキル基、
(iii) C,_6アルコキシ基、
(iv) アミノ基、
(V) モノ—またはジ— C,^アルキルアミノ基、
(vi) アルカノィルァミノ基、
(vii) N— C,_6アルキル— N' — C,_ 6アルカノィルァミノ基、
(viii) _6アルコキシ—カルポニル基、
(ix) Ci-eアルコキシ、 モノ一またはジ一じト6アルキルァミノ、 ハロゲノ C,_6 アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい C,_6アルカノィル基、
(X) C6— 14ァリール—カルボ二ル基、
(xi) C7_19ァラルキル—カルボニル基、
(xii) C3_6シクロアルキル—カルボ二ル基、
(xiii) 複素環一カルボニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族または非芳香族複素環 -カルボ二ル基） 、
(xiv) ヒドロキシ基、
(XV) 。7_19ァラルキルォキシ基、 (xvi) C3_6シクロアルキルォキシ基、
(xvii) (：卜 6アルコキシ _C,— 6アルコキシ基、
(xviii) 力ルバモイル基、
(xix) モノ—またはジー アルキル力ルバモイル基、
(XX) 0卜6アルキルスルホニル基、
(xxi) モノ—またはジ— C,_6アルキルアミノスルホニル基、
(xxii) ホルミル基
(xxiii) ホルミルアミノ基、
(xxiv) ォキソ基、 および
(XXV) C,_6アルカノィルおよび C,_ 6アルコキシ—C^アルカノィルから選ばれ る置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素 原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基 （C,_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C 3— ンクロアルキル、 じ7_|9ァラルキル基 （ベンジル、 2—フエニルェチル等） また は C6_14ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮合していてもよいフエニル 基等） 、 または
(b) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6員の芳香 族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ra' は水素原子または Ci_6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 または (4) アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよい複素環基（例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族複素環基） が好ましい。
R1としては、 水素原子またはァシル基がより好ましい。 最も好ましくは、 式： — (C =〇）一 Rbまたは—（C =〇）NRbRb' 〔R bはそれぞれ（i)ヒドロキシ、 (i i) C ,_6アルコキシ、 (i i i) アルカノィル、 (iv) アルキルスルホニル、 (V)ァミノ、 （vi)モノ一またはジー C ,_6アルキルァミノ、 （vi i) C ,_6アルカノィ ルァミノもしくは（vi i i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい複素環 基（例えば、 テトラゾリル、 ピロリジニル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい、 5または 6員の芳香族または非 芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を有していてもよい、 （1)炭化水素基（例 えば、 — 6アルキル基等） または （2) 複素環基 （例えば、 ピペリジル等の炭素原 子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ 原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） を示し、 R b ' は 水素原子または C ,_6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基である。
Xは酸素原子または置換基を有していてもよいィミノ基を示す。
Xで示される 「置換基を有していてもよいイミノ基」 における 「置換基」 として は、 置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
' 該「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および「芳香族複素環基」の置換基としての「ァシル」と同様のものが挙げられる。
Xとしては、 Oまたは NHが好ましい。
Zは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Zで示される 「置換基を有していてもよいメチレン基」 における 「置換基」 とし ては、置換基を有していてもよい炭化水素基およびァシル基から選ばれる 1または 2個の置換基またはォキソ基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
該「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および「芳香族複素環基」の置換基としての「ァシル」と同様のものが挙げられる。
Zは（i)置換基を有していてもよい低級アルキル基または（i i)ォキソ基のいずれ かで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。 すなわち、 式 （I ) 中、 ヽ z は、 丫 Y
〔Υは水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはォキソ基を示 す。 〕 が好ましい。
Υで示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」 としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec—ブチルおよび t er t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル基等が挙 げられる。
Yで示ざれる 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 として は、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と 同様のものが挙げられる。
Zとしては、 メチレン基が好ましい。
A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を示す。即ち、 A環は Xおよ び A r以外に更に 1ないし 8個の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「置換基」 としては、 上記 A rで 示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および「芳香族複素環基」 の置換基と 同様のものが挙げられる。
A環は、 R Xおよび A r以外に置換基を有さないものが好ましい。
B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「芳香環」 としては、 上記 A rで示され る 「芳香族複素環基」 、 ベンゼン環またはそれらの縮合環が用いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「置換基」 としては、 上記 A rで示され る 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および「芳香族複素環基」 の置換基と同様の ものが挙げられる。 置換基の数は 1ないし 5個である。
B環としては、 （i)ハロゲン化されていてもよい _6アルキル基または C ,^ァ ルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 （i i) ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルキル基、 (i i i)ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルコキシ基、 (iv) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、 （V) ニトロ、 （v i ) ハロゲン化されて いてもよい C i_6アルキルで置換されていてもよい C 6_14ァリール基、 （vi i) ハロ ゲン化されていてもよい C ,—6アルキルアミノ基、 （vi i i ) シァノ基、 および （ix) C3_6シクロアルキルォキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基を有していても よく、 非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の非芳香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環が 好ましい。
B環としては、 （i)ハロゲン化されていてもよい C ,—6アルキル基（トリフルォロ メチル等） を置換基として有していてもよい複素環基（例えば、 テトラゾリル等の 炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種の ヘテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 （i i) ハロ ゲン化されていてもよい C ,_6アルキル基 （トリフルォロメチル等） 及び（i i i)ハロ ゲン化されていてもよい C ,_6アルコキシ基 （トリフルォロメトキシ等） から選ば れる 1または 2個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素 原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ 口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等）が縮合していて もよい、 ベンゼン環がより好ましい。
B環として最も好ましくは、 2位がメトキシで、 5位が 5— (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾ一ルー 1—ィルでそれぞれ置換されたべンゼン環である。
化合物 （I ) において、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメ チル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を有し た芳香環を示す。
化合物 （I ) としては、 次のものが好ましい。
A rが、 それぞれ①ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、 ② C Hアル キル基、 および③複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基（ピリジルなど） ） などから選ばれる 1ないし 4個 （好まし くは 1または 2個） の置換基を有していてもよい、 フエニル基、 ベンズヒドリル基 またはべンジル基で、
R1が、 （1) 水素原子、
(2) (i) C,—6アルコキシ基、 （ii) C,_6アルコキシ—カルポニル基、 （iii) 力ルバモイル基、 （iv) シァノ基、 （V) 6アルキルチオ基、 または （vi) 1ま たは 2個のォキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複 素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含み、 1または 2 個のォキソ基で置換されていてもよく、 更にベンゼン環が縮合していてもよい、 5 または 6員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい炭化水素基 （C,_6アルキル基、 C7— 19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C
6_14ァリール基 （フエニル基等） ） 、
(3) 式： —（C =〇）_Ra、 —（C = S)— Ra、 _S02_Ra、 — S〇2— NR a R a ' 、 _(C =〇）NRaRa' 、 または—（C =〇） O— R a
〔式中、 R aは①水素原子または
②それぞれ （i) ハロゲン原子、
(ii) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香 族または非芳香族複素環基） 、 6アルカノィルもしくは C6— ,4ァリール—力ルポ ニルで置換されていてもよい C,_6アルキル基、
(iii) , アルコキシ基、
(iv) アミノ基、
(V) モノ—またはジ一 アルキルアミノ基、
(vi) 6アルカノィルァミノ基、
(vii) N— C，— 6アルキル— N' — C,_6アルカノィルァミノ基、
(viii) C,_6アルコキシ—カルボニル基、
(ix) C,— 6アルコキシ、 モノ—またはジ—〇ト6アルキルァミノ、 ハロゲノ（：卜 6 アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい C,_6アルカノィル基、
(X) C6_l4ァリール—カルポニル基、
(xi) C7_l9ァラルキル—カルボニル基、 (xii) C3— 6シクロアルキル—カルポニル基、
(xiii) 複素環一力ルポニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族または非芳香族複素環一力ルポニル基） 、
(xiv) ヒドロキシ基、
(XV) C7— 19ァラルキルォキシ基、
(xvi) 〇3_6シクロアルキルォキシ基、
(xvii) 6アルコキシ— C,_6アルコキシ基、
(xviii) 力ルバモイル基、
(xix) モノ—またはジ— C,_6アルキル力ルバモイル基、
(XX) アルキルスルホニル基、
(xxi) モノ—またはジ— C,_6アルキルアミノスルホエル基、
(xxii) ホルミル基
(xxiii) ホルミルアミノ基、
(xxiv) ォキソ基、 および
(XXV) C,_6アル力ノィルおよび C,_6アルコキシ _ アルカノィルから選ばれ る置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基（例えば、 炭素原子以外に窒素 原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基 （C,_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C 3_6シクロアルキル、 C7_19ァラルキル基 （ベンジル、 2_フエニルェチル等） また は <36_|4ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮合していてもよいフエニル 基等） 、 または
(b)複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6員の芳香 族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ra' は水素原子または アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 または (4) C,_6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよい複素環基（例えば、 炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族複素環基） で、
Xが、 Oまたは NHで、
Zが、 メチレン基で、
B環が、 （i)ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基または C,_6アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 （ii)ハロゲン化されていてもよい C,_ 6ァ ルキル基、 （iii)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 （iv) ハロゲン 原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、 （V) ニトロ、 （vi) ハロゲン化されていてもよ い C,_6アルキルで置換されていてもよい C6_14ァリール基、 （vii) ハロゲン化さ れていてもよい アルキルアミノ基、 （viii) シァノ基、 および （ix) C3 シ クロアルキルォキシ基から選ばれる 1または 2個の置換'基を有していてもよく、非 芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳 香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環であるもの が好ましい。
化合物 （I) としては、
A rがフエニル基で、
R1がー（C =〇）— Rbまたは—（C = 0)NRbRb' (R bはそれぞれ（i)ヒドロ キシ、 (iDCwアルコキシ、 (iii) アルカノィル、 (iv) アルキルスル ホニル、 （V)ァミノ、 （vi)モノ一またはジ一 アルキルァミノ、 （vii) 6ァ ルカノィルァミノもしくは（viii) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよ い複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、 （1) 炭化水素基または （2) 複素環基を示し、 Rb' は水素原子または C,_6アルキル基を示す。 ) で、
Xが Oまたは NHで、
Zがメチレン基で、 B環が（i)ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基を置換基として有してい てもよい複素環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基及び（iii) ハロゲン化されていてもよい C,_6アルコキシ基から選ばれる 1または 2個の置換 基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環である ものがより好ましい。
また、 化合物 （I) としては、 次のものも好ましい。 Xが酸素原子の場合、 R 1が—（C = 0)_R3 〔R3は、 前記と同意義を示すが、 C,_6アルキル基または炭素 原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジルなど。該複素環基は アルキル—力ルポ二ル基等を置換基として有し ていてもよい。 ） が好ましい。 〕 などのァシル基で、 環 Bがハロゲン原子および八 ロゲン化されていてもよい アルキルから選ばれる 1または 2個の置換基を有 していてもよいベンゼン環であるものが好ましい。
Xがィミノ基の場合、 R1が _(C =〇）— R3または _(C =〇）NR， ， R' ' ' CR' ' および R' ' ' は、 前記と同意義を示すが、 R' ， は C,_6アルコキシ等 を置換基として有していてもよい C,_6アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7 員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジルなど。 該 複素環基は C,_6アルキル—カルボ二ル基等を置換基として有していてもよい。）が 好ましく、 R' ' ' は水素原子または C,—6アルキル基が好ましい。 〕 などのァシ ル基で、環 Bがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、ハロゲ ン化されていてもよい <3,_6アルコキシ、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員（好ましくは 5 または 6員） の複素環基 （例えば、 1H—または 2H—テトラゾリルなど。 該複素 環基はハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル等を置換基として有していても よレ^ ) 力、ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に 酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んで いてもよい 5ないし 6員環と縮合していてもよいベンゼン環 （例えば、 フエニル、 ベンゾフラニルなど。 ） であるものが好ましい。 化合物 （ I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミ 二ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタノール ァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジ シクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げら れる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 フ夕ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コノ、ク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩 の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。 このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基を 有する場合にはアルカリ金属塩（例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土 類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アン モニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩酸、 臭 化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件 下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物 （I ) に変換する化合物、 すな わち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本発明の化合物 （I ) に変化する 化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物 （I ) に変化する化合 物をいう。
本発明の化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 本発明の化合物 （I ) のァミノ 基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物（例えば、 本発明の化合物（I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5 —メチル一 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラエル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 ter t 一ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（ I )のヒドロキシル基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I ) の ヒドロキシル基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化され た化合物等） ；本発明の化合物 （I ) のカルボキシ基がエステル化、 アミド化され た化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I ) のカルボキシ基がェチルエステル化、 フ ェニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル 化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステ ル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル _ 2—ォキソ— 1 , 3 _ジォキソレン 一 4一ィル）メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル ィ匕、 メチルアミド化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって本発明の化合物 （I ) から製造することができる。
また、 本発明の化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品 の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件 で本発明の化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
本発明は、 式 （I ) で表される化合物およびその塩の溶媒和物、 例えば、 水和物 をその範囲内に包含する。 また、 式 （I ) で表される化合物は、 同位元素 （例、 ¾， 14C, 35S, 125Iなど） などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（I ) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいはジ ァステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合 物はすべて本発明の範囲内に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異性体が 生成する場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物 ( I ) またはその塩に含まれる。 化合物 （I ) は、 活性面からみて、 シス体が好ま しい。 '
次に、 本発明の化合物 （I ) またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物 （I ) またはその塩は、 下記 A法、 B法あるいは C法を用いて製 造することができる。
〔A法〕
本発明の化合物 （I ) またはその塩は、 式
Figure imgf000037_0001
(la)
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ I a ) と称する） またはその塩と、 アルキル化剤またはァシル化剤である式
R l a -〇H
〔式中、 R l aは置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有 していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反 応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
R 1 aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換 基を有していてもよい複素環基」 としては、 R 1で示されるそれらと同様のものが 用いられる。
R l a—OHで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式 R l a- L
〔式中、 Lは脱離基を、 R 13は上記と同意義を示す。 〕 （以下、 単に反応性誘導体 と称する） で表される化合物またはその塩が用いられる。
Lで示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 置換スルホニルォキシ基 （例えば、 メタ ンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシなどの アルキルスルホニルォ キシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの C 6 ^
4ァリ一ルスルホニルォキシ基；ベンジルスルホニルォキシ基などの C 7 _ i 6ァラル キルスルホニルォキシ基など） 、 ァシルォキシ （ァセトキシ、 ベンゾィルォキシな ど） 、 ヘテロ環あるいはァリール基 （コハク酸イミド、 ベンゾトリアゾール、 キノ リン、 4—ニトロフエニルなど） で置換されたォキシ基、 ヘテロ環 （イミダゾ一ル など） などが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の 存在下、 反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては树 えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ジメトキシェ タン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 アセトンなどのケトン 類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 水などを挙げることが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基には、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 N _メチルモルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N _ジメチルァニリンなど の有機塩基、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム などの無機塩基が含まれる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1 〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当量程度である。
反応性誘導体としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリド、 プロミド、 ョ —ダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例えば、 メタン スルホネート、 p—トルエンスルホネート、 ベンゼンスルホネートなど） などが用 いられ、特に八ライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、 基質 1モルに対して 1〜 5モル当量、 好ましくは 1〜 3モル当量程度である。 必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加物 としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウムなどのよう化物の塩が挙げ られ、その使用量は基質 1モルに対して約 0 . 1〜 1 0モル当量、好ましくは約 0 . 1〜5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 _ 1 0 ：〜 2 0 0 、 好ましくは約 0で〜 1 1 0で程度であ り、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 6時間 程度である。
また、 上記反応性誘導体において脱離基 Lがヒドロキシル基である場合には、 例 えば特開昭 5 8 - 4 3 9 7 9号などに記載された方法に従って塩基の存在下、有機 リン化合物を作用させることによつても行われうる。ここで用いられる有機リン化 合物としては、例えばメチル フエ二レンホスフェイト、 ェチル 0-フエ二レンホ スフエイト （E P P A) などのアルキル 0-フエ二レンホスフェイト、 フエニル o -フエ二レンホスフェイト、 p—クロ口フエニル 0-フエ二レンホスフェイトなど のァリール 0-フエ二レンホスフェイトなどが用いられるが、特に E P P Aが好適 である。 塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジ （n—ブチル） ァミン、 ジィ ソブチルァミン、ジシクロへキシルァミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 2， 6ールチジンなどの環状ァミンなどが用いられるが、なかでもジィソプロピルェチ ルァミンなどの有機三級ァミンが好適である。上記反応性誘導体、塩基および有機 リン化合物の使用量は用いられる化合物 （I a ) 、 上記反応性誘導体、 塩基および 溶媒の種類、 さらにその他の反応条件により異なり、 通常、 化合物 （l a ) 1モル に対してそれぞれ約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度であ る。 反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば、 ジ クロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセ トニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類；ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの炭 化水素類；ジメチルホルムアミド、 へキサメチルホスホロアミドなどのアミド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒およびそれ らの混合物が用いられるが、 なかでもジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロ ゲン化炭化水素類が好適である。
反応温度は、 例えば、 約一 7 8 〜約 2 0 O ：、 好ましくは約一 2 0 ^：〜約1 5 0で程度の範囲であり、 反応時間は用いられる化合物 （I a ) 、 反応性誘導体、 塩 基および溶媒の種類、 さらにその他の反応条件により異なり、 例えば、 約 1〜約 7 2時間、 好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。
ァシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基 質の種類によっても異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基 を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチル などのエステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 ピ リジンなどの芳香族ァミン類、 水などが例示でき、 適宜混合して用いても良い。 ま た、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金 属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナト リゥム、 炭酸力リゥムなどの炭酸塩、'酢酸ナトリゥムなどの酢酸塩、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩 基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましく は約 1〜約 1 0モル当量程度である。
ァシル化剤としては、 例えば、 カルボン酸、 スルホン酸、 リン酸、 炭酸あるいは それらの反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無永物、 混合酸無水物、 活性エス テルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシァン酸エステルなどが挙げられる。 これらァシル化剤の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル当量 好 ましくは 1〜3モル当量である。 反応温度は、 通常、 — 1 O t：〜 1 5 0 、 好まし くは約 0 ：〜 1 0 0 程度であり、 反応時間は、 通常、 1 5分間〜 2 4時間、 好ま しくは 3 0分間〜 1 6時間程度である。
また、化合物（ I ) またはその塩は、化合物（l a ) をアルデヒド類と反応させ、 生成したィミンあるいはイミニゥムイオンを還元反応に付すことによつても製造 することが出来る。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等 の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブ夕 ノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 アルデヒドとしては、 例えば、 ホルマリン、 置換基を有していても良い アルキル—アルデヒド （例、 ァセトアルデヒドな ど） 、 置換基を有していても良い芳香族アルデヒド （例、 ベンズアルデヒドなど） などが用いられ、 使用量は、 例えば基質 1モルに対して 1〜1 0 0モル当量、 好ま しくは 1〜2 0モル当量程度である。 必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 この ような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン 酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スルホン酸 類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （例 えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシーブス （モレキュ ラ一シ一ブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 （I a ) 1モルに対して、例えば、約 0 . 0 1〜5 0モル当量であり、好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0で〜 2 0 0で、 好ましくは約 2 0 〜 1 5 0 程度であ り、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4時間 程度である。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行な うことが出来るが、例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による 方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブチルァ ルミ二ゥム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ボラン錯体 （ポ ラン -TH F錯体、 カテコールボランなど） などが挙げられる。 好ましい金属水素 化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。 還元剤の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量程度である。 また、 反応溶媒としては、例えば、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等の アルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いて もよい。 反応温度は、 通常、 約— 8 0 ：〜 8 0 、 好ましくは約一 4 0で〜 4 0 °C 程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間 程度である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどのパラ ジゥム類、 ラネーニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当 量、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 ., 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、 エタノール、プロパノール、ブタノ一ルなどのアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化 水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類； 酢酸ェチルなどのエステル類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 酢 酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。 反応が行われる 水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜1 0気圧程度である。 反応温度は、通常、約 0 〜 1 5 0 、好ましくは約 2 0 〜 1 0 0で程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 4 0時間程度であ る。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニゥムイオンを単離すること なく、上記ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時に行 ない、 化合物 （I a ) から直接化合物 （I ) を得ることも出来る。 この場合反応混 合物の p Hは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
A法において原料化合物として用いる化合物（I a ) は下記の B法あるいは C法 により得られる化合物（I ) またはその塩を脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化 反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱ァシル化反応は、公知の方法に準じて行なうことが出来る。例えば、 基質の種類によっても異なるが、 通常、 酸あるいは塩基の存在下、 必要に応じ反応 に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、 鉱酸類（例えば、塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類（例 えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸など） 、 スルホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （塩化アルミニウム、 塩化スズ、 臭化亜鉛など） などが用いられ、 必要に応じ 2種以上を混合して用いて も良い。 酸の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常、 化 合物 （I ) 1モルに対して約 0 . 1モル当量以上であり、 溶媒として用いることも できる。
塩基としては、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金 属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素 塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキ シド、 ナトリゥムェトキシドなどのアルコキシドなど） あるいは有機塩基 （卜リメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのアミン類、 ピ リジン、 4—ジメチルァミノピリジンなどの環状ァミンなど） などが用いられ、 な かでも水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、 ナトリゥムエトキシドなどが好適であ る。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ I ) 1モルに対して約 0 . 1〜約 1 0モル当量、 好ましくは約 0 . 1〜約 5モル当量程 度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロ パノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 イソブ夕ノール、 t e r tーブタノ一 ル等のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へキ サン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロ ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t e r t —プチ ルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のエー テル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類；酢酸な どのカルボン酸類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド等のアミド類； ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 例えば、 約一 5 O :〜約 2 0 0 、 好ましくは約 O :〜約 1 0 0 程度の範囲であり、 反応時間は化合物 （I ) またはその塩の種類、 反応温度などに よって異なり、 例えば、 約 0. 5〜約 100時間、 好ましくは約 0. 5〜約 24時 間程度である。
脱アルキル化反応は、 公知の方法、 例えば Wiley-Interscience社 1999年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 （Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準ずる方法により行 うことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 遷移金属触媒などで処理する方法ま たは酸化反応、還元反応、 ァシル化反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組 み合わせた方法が利用できる。
[B法]
Figure imgf000044_0001
(Va) (Vb) (Ha) 工程 3
Figure imgf000044_0002
(lc)
〔式中の各記号は上記と同意義を示す〕
化合物 （Va) あるいは （Vb) またはそれらの塩のうち A rがそれぞれ置換基 を有していても良いァリール基または芳香族複素環基である化合物（Vc) は、 下 記に示す D法あるいは、それ自体公知の方法、例えば特開昭 56— 118062号 公報に記載の方法に準じて製造することができる。 A rがべンズヒドリル基である 化合物 （Vd) は下記に示す E法により製造することができる。 また、 Arがベン ジル基である化合物 （Ve) は、 それ自体公知の方法、 例えばバイオオーガニック アンド メデイシナル ケミストリー レターズ （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 、 4巻、 525— 530頁 （1994) に記載の方法に準じ て製造することができる。
(工程 1 )
本工程は、 化合物 （Va) またはその塩と、 アルキル化剤またはァシル化剤であ る式
R l a- O H
〔式中、 R l aは上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体とを反応させることによって化合物（V b )を製造する工程であり、 A法において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
(工程 2 )
本工程は化合物 （V b ) を還元反応に付し、 アルコール体 （I I a ) とする工程 である。
本反応は、 それ自体公知の方法に準じて行うことができ、 通常、 反応に不活性な 溶媒中、 種々の還元剤を用いて行われる。
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リ チウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 L—セレクトライド （リチウ ム—トリ—sec—プチルポロハイドライド） 、 K—セレクトライド （カリウム一ト リー sec—プチルポロハイドライド） 、 水素化ジイソブチルアルミニウム； 水素化 アルミニウムリチウムなどの金属水素化物が挙げられ、 L _セレクトライド （リチ ゥム—トリー sec—プチルポロハイドライド） 、 K—セレクトライド （カリウム— トリー sec—プチルポロハイドライド） などが好ましい。 還元剤の使用量は、 例え ば、基質 1モルに対して 1〜 5 0モル当量、好ましくは 1〜 2モル当量程度である。 反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等 のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブ夕ノール、 ベンジル アルコール等のアルコール類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど が例示でき、 これらの溶媒は、 単独でまたは混合して使用できる。 反応温度は、 通 常、約一 8 0 〜 4 0で、好ましくは約一 5 0 〜 2 5 程度であり、反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間程度である。
(工程 3 )
本工程はアルコール体 （I I a ) を、 アルキル化剤またはァシル化剤である式
Figure imgf000046_0001
(Hi)
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体とを反応させることによって化合物（I c ) を生成させる工程であ る。
化合物（I I I)で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、
Figure imgf000046_0002
(Ilia)
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 （以下、 単に反応性誘導体と称する） で表 される化合物またはその塩が用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の 存在下、 反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例 えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエー テル類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N—ジ メチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 水などを挙げることが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基としては、 例えば、 有機アミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデ力— 7—ェンなどのアルキルアミン類、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳 香族ァミン類など） 、 アルカリ金属塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 金属水素化物 （例、 水素化カリウム、 水素化ナトリウムなど） 、 アルカリ金属アル コキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tーブ トキシド、 カリウム t 一ブトキシドなど） などが挙げられ、 なかでも水酸化ナトリ ゥムなどのアル力リ金属塩、 水素化ナトリゥムなどの金属水素化物が好ましい。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ま しくは約 1〜約 1 0モル当量程度である。
反応性誘導体としては、 例えば、 八ライド類 （例えば、 クロリド、 プロミド、 ョ ーダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例えば、 メタン スルホネート、 p—トルエンスルホネート、 ベンゼンスルホネートなど） などが用 いられ、特に八ライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、 基質 1モルに対して 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量程度である。 必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加物 としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウムなどのよう化物の塩、 硫酸 水素テ卜ラ n—プチルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥムなどの 相関移動触媒が挙げられ、 その使用量は基質 1モルに対して約 0 . 1〜1 0モル当 量、 好ましくは約 0 . 1〜5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 一 1 0 T：〜 2 0 0 、 好ましくは約 O ：〜 1 1 0 "C程度であ り、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 6時間 程度である。
ァシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基 質の種類によっても異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基 を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチル などのエステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 ピ リジンなどの芳香族ァミン類、 水などが例示でき、 適宜混合して用いても良い。 ま た、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金 属水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩 基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましく は約 1〜約 1 0モル当量程度である。
ァシル化剤としては、 例えば、 カルボン酸あるいはそれらの反応性誘導体 （例え ば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）などが挙げられる。 これらァシル化剤の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル当量、 好 ましくは 1〜 3モル当量である。 反応温度は、 通常、 — 1 0 ：〜 1 5 0 、 好まし くは約 0 T：〜 1 0 O :程度であり、 反応時間は、 通常、 1 5分間〜 2 4時間、 好ま しくは 3 0分間〜 1 6時間程度である。
[C法]
Figure imgf000048_0001
(Vb) (Mb) ( |d ]
Figure imgf000048_0002
〔式中、 R 5は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していても よい複素環基を、 その他の各記号は上記と同意義を示す。 〕
R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよい複素環基」 としては、 R 1で示されるそれらと同様のものが用いられる。 本方法において原料化合物として用いる化合物 （V b ) は、 B法工程 1に記載の 方法などにより製造することができる。
(工程 4 )
本工程は、 化合物 （V b ) のケトンをィミンあるいはォキシムに変換した後、 還 元反応に付すことにより、 アミン体 （I l b ) へ変換する工程である。
化合物 （V b ) のィミンあるいはォキシムへの変換は、 公知の方法を用いて行な うことが出来、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 種々のアミン類を用いて行うこと が出来る。
アミン類としてはアンモニア水、塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥムなどのァ ンモニァ類、 ヒドロキシルァミン、 O—メチルヒドロキシルァミン、 〇一べンジル ヒドロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類が挙げられ、例えば塩酸塩、硫酸 塩など塩の形で用いてもよく、 あるいはそれらの水溶液を用いることも出来る。 ァ ミン類の使用量は、 化合物 （V b ) 1モルに対して、 例えば、 約 1〜5 0モル当量 であり、 好ましくは約 1〜 1 0モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等 のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブ夕ノ一ル、 ベンジル アルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で 混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 この ような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン 酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スルホン酸 類 （例えば、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （例 えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、 酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、 モレキュラーシ一ブス（例 えば、 モレキュラーシ一ブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用量 は、 化合物 （V b ) 1モルに対して、 例えば、 約 0 . 0 1〜5 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 O t：〜 2 0 0 t:、 好ましくは約 2 0 T：〜 1 5 0で程度であ り、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4時間 程度である。
ィミンあるいはォキシムのァミン体 （l i b ) への変換は、 反応に不活性な溶媒 中、 種々の還元反応により行うことが出来る。 ごのような還元反応は、 それ自体公 知の方法により行うことが出来るが、例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水 素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブチルァ ルミ二ゥム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ポラン錯体 （ポ ラン- T H F錯体、 カテコ一ルポランなど） などが挙げられる。 好ましい金属水素 化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して 1〜5 0モル当量、好ましくは 1〜1 0モル当量程度である。金属水 素化物による還元反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキ サン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水 素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタ ノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブ夕ノール、 ベンジルアルコール等のアル コール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシドなどが例示でき、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよレ^ 反応温度は、 通常、 約— 8 O ：〜 8 0 、 好ましくは約一 4 0 t：〜 4 0で程度であ り、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間程度であ る。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどのパラ ジゥム類、 ラネ—ニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当 量、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メ夕ノ一ル、 エタノール、プロパノール、ブ夕ノールなどのアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハ口ゲン化炭化 水素類；ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類； 酢酸ェチルなどのエステル類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 酢 酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる 水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜1 0気圧程度である。 反応温度は、通常、約 0 ：〜 1 5 O t:、好ましくは約 2 0 〜 1 0 0 程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 4 0時間程度であ る。 本工程において、 中間体であるイミンあるいはォキシムを単離することなく、上 記ィミンあるいはォキシムの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（V b)から直接化合物（I I b)を得ることも出来る。この場合反応混合物の pHは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
(工程 5)
本工程は、 アミン体（l i b) をアルキル化反応、 ァシル化反応または還元的ァ ルキル化反応に付すことにより化合物 （I d) へ変換する工程である。
アルキル化反応またはァシル化反応は、 アミン体（l i b) をアルキル化剤また はァシル化剤である式
HO、
Figure imgf000051_0001
(III)
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体と反応させることにより行なうことが出来、 B法工程 3において記 載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、 アミン体 （I I b) を式
Figure imgf000051_0002
(IV)
〔式中、 R2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 B環は前 記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と 反応させ、生成したィミンあるいはイミニゥムイオンを還元反応に付すことによつ て行なうことが出来る。
R2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 R1で示さ れるそれと同様のものが用いられる。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等 の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブ夕 ノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 この ような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン 酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スルホン酸 類 （例えば、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （例 えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシーブス （モレキュ ラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 （I l b ) 1モルに対して、 例えば、 約 0 . 0 1〜 5 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜： L 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0 〜 2 0 O 、 好ましくは約 2 0 〜 1 5 0で程度であ り、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4時間 程度である。
イミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行な うことが出来るが、例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による 方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブチルァ ルミ二ゥム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ボラン錯体 （ボ ラン- T H F錯体、 カテコールポランなど） などが挙げられる。 好ましい金属水素 化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。 還元剤の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量程度である。 また、 反応溶媒としては、例えば、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブタノ一ル、 ベンジルアルコール等の アルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いて もよい。 反応温度は、 通常、 約— 8 0 ：〜 8 0 t、 好ましくは約一 4 0 〜 4 O t: 程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間 程度である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどのパラ ジゥム類、 ラネーニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当 量、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、 エタノール、プロパノール、ブ夕ノールなどのアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化 水素類；ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類； 酢酸ェチルなどのエステル類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 酢 酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる 水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜1 0気圧程度である。 反応温度は、通常、約 0で〜 1 5 0 、好ましくは約 2 0 〜 1 0 0 程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 4 0時間程度であ る。
本工程において、中間体であるィミンあるいはイミニゥムイオンを単離すること なく、上記ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時に行 ない、 化合物 （l i b ) から直接化合物 （I d ) を得ることも出来る。 この場合反 応混合物の p Hは、 約 4から約 5とするのが好ましい。 (工程 6)
本反応は、化合物（Vb)を還元的ァミノ化反応に付すことにより化合物（I d) へ変換する工程である。 本反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 化合物 （Vb) を、 式
H2N、
Figure imgf000054_0001
(VII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ の反応性誘導体と反応させ、生成したィミンあるいはィミニゥムイオンを還元反応 に付すことにより行うことが出来る。
ィミンあるいはィミニゥムイオンの生成反応およびその還元反応は工程 5の還 元的ァミノ化反応において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。 本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニゥムイオンを単離すること なく、上記イミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時に行 ない、 化合物 （Vb) から直接化合物 （I d) を得ることも出来る。 この場合反応 混合物の pHは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
上記、 A法、 B法、 C法に記載の方法に得られる化合物 （I) を、 種々のァシル 化反応、 アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、 還元反応等、公知の反応 に付すことにより、 さらに誘導化することも出来る。 このような反応はそれ自体公 知の方法に準じて行なうことが出来る。
B法において原料化合物として用いる化合物 （Va) または （Vb) のうち、 A rがそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基または芳香族複素環基である 化合物 （Vc) は、 例えば下記の D法により製造することができる。
]
Figure imgf000054_0002
(VIII) (Vc) 〔式中、 C環はそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基または芳香族複素環 基を、 その他の記号は上記と同意義を示す。 〕
本反応はケトン体（V I I I)をァリール化反応に付すことにより化合物（Vc) へ変換する反応である。本反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来る が、 例えば、 化合物 （V I I I) を塩基および遷移金属触媒存在下、 式
Figure imgf000055_0001
(IX)
〔式中、 L1は脱離基を、 C環は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物または その塩と反応させることにより行なうことが出来る。
C環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいァリール基または芳香族複 素環基」 としては、 A rで示されるそれらと同様のものが用いられる。
原料化合物である化合物（V I I I) は市販であるか、 あるいは公知の方法によ り製造することができる。
化合物 （I X) において、 L1で示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原 子（例えば、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子など）、置換スルホニルォキシ基（例 えば、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンス ルホニルォキシなどの置換されていても良い アルキルスルホニルォキシ 基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの C 6— 14ァ リールスルホニルォキシ基；ベンジルスルホニルォキシ基などの C7_16ァラルキ ルスルホニルォキシ基など）、ァシルォキシ（ァセトキシ、ベンゾィルォキシなど） などが挙げられるが、 なかでも臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ基などが好適である。
用いられる塩基としては、 例えば、 有機アミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5.4.0]ゥンデカー 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など） 、 アルカリ金属塩（例、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 金属水素化物 （例、 水素化カリ ゥム、 水素化ナトリウムなど） 、 アルカリ金属アルコキシド （例、 ナトリウムメト キシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、 カリウム t—ブトキ シドなど） 、 アルカリジシラジド （例、 リチウムジシラジド、 ナトリウムジシラジ ド、 カリウムジシラジドなど） などが挙げられるが、 なかでも炭酸セシウムなどの アル力リ金属塩、カリウム t—ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシドなどが 好適である。 化合物 （I X) の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度であり、塩基の使用量は、例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量 程度である。 遷移金属触媒としては、 例えば、 酢酸パラジウム、 塩化パラジウム、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウムなどのパラジゥム触媒；塩ィ匕ニッケルなどの二 ッケル触媒等が用いられ、必要に応じてトリフエニルホスフィン、 トリ t _ブチル ホスフィンなどのリガンドを用いることができる。
触媒の使用量は触媒の種類により異なり、 通常、 化合物 （V I I I) 1モルに対 して、 約 0. 0001〜約 1モル当量、 好ましくは約 0. 01〜約0. 5モル当量 程度であり、 リガンドの使用量は、 通常、 化合物 （V I I I) 1モルに対して、 約
0. 0001〜約 4モル当量、 好ましくは約 0. 01〜約 2モル当量程度である。 反応条件（溶媒、温度、時間など）は用いる化合物（V I I I )、化合物（ I X)、 塩基および触媒の種類によって異なる。 例えば、 反応は、 通常、 反応に不活性な溶 媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭 化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニ トリルなどの二トリル類；ジメトキシェタン、 テトラヒドロフランなどのエーテル 類；メタノール、 エタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシド、 へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒；水あ るいはそれらの混合物が用いられる。
B法において原料化合物として用いる化合物 （Va) または （Vb) のうち、 A rが置換基を有していてもよいべンズヒドリル基である化合物 （Vd) は、 例えば 下記の E法により製造することができる。 [E法]
Figure imgf000057_0001
〔式中、 D環および E環はそれぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、その 他の記号は上記と同意義を示す。 〕
D環および E環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環」の
「置換基」 としては、 A rで示される 「それぞれ置換基を有していてもよいァリー ル基、 ァラルキル基または芳香族複素環基」 の 「置換基」 と同様のものが用いられ る。
原料化合物である化合物（V I I I ) は市販であるか、 あるいは公知の方法によ り製造することができる。
本反応は、 化合物 （V I I I ) と、 式
Figure imgf000057_0002
(X)
〔式中、 x 'および Y 'はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、 その他の記号は上記と同意義を示す。 ただし、 X ' が水素原子のとき、 Y ' はヒド 口キシ基またはハロゲン原子を、 X ' がハロゲン原子のとき、 Y ' はハロゲン原子 を示す。 〕 で表される化合物 （X) またはその塩とをトリアルキルシリルトリフラ 一卜の存在下、 反応させることにより化合物 （V d ) を製造する工程である。
トリアルキルシリルトリフラートとしては特に限定されないが、 トリメチルシリ ルトリフルォロメ夕ンスルホネ一トが好谪である。 トリアルキルシリルトリフラー トの使用量は化合物 （V I I I ) またはその塩 1モルに対し、 1〜1 0モル当量、 好ましくは 1〜4モル当量である。
必要に応じ、酸触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。酸 触媒は鉱酸、 ルイス酸等を用いることが出来、 特に限定されないが、 例えば、 塩化 亜鉛、 臭化亜鉛、 よう化亜鉛等の亜鉛塩、 塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、 塩化鉄等の鉄塩、三弗化ホウ素等のハロゲン化ホウ素が好ましく、特に臭化亜鉛等 の亜鉛塩が好適である。 触媒の使用量は化合物 （V I I I ) またはその塩 1モルに 対し、 0 . 0 0 1〜1モル当量、好ましくは 0 . 1〜1モル当量である。化合物（X) としてべンズヒドロール誘導体 （化合物 （X) において X'が水素原子、 Y'がヒド 口キシル基の場合） を用いる場合には特に触媒の添加は必要でないが、 場合によつ ては加えても良い。なお、本工程で使用するべンズヒドロール誘導体は公知かまた は、 相当するべンゾフエノン誘導体から公知の方法 〔例えば、 Chem. Ber. 103, 2041-2051 (1970) ) に従って容易に製造できる。化合物（X) の使用量は化合物（V I I I ) またはその塩 1モルに対し、 1〜5モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量 である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァ セトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類；ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの炭 化水素類；ジメチルホルムアミド、 へキサメチルホスホロアミドなどのアミド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒が用いられ、 なかでもジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類が好適であ る。反応温度は通常— 7 8でから溶媒の沸騰温度であり、 特に一 5 0 から室温が 好適である。反応に要する時間は使用する化合物（V I I I )またはその塩の種類、 化合物 （X) の種類、 反応温度およびその他の反応条件によって異なるが、 通常 1 〜 9 6時間、 好適には 1〜 1 6時間である。
本発明の化合物 （I ) またはその塩の光学活性体は、 下記に示す F法あるいは G 法により得られるアルコール体 （ l i e ) あるいはアミン体 （I I d ) を、 上記 A 〜(：法に記載の方法に従つて反応させることにより製造することが出来る。
[F法]
Figure imgf000059_0001
(V) (He)
〔式中、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ い複素環基を、 *は不斉中心を、 その他の記号は上記と同意義を示す。 O Hと Rと はシス配位の関係である。 〕
Rで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基」 としては、 R 1におけるそれらと同様のものが用いられる。
本反応においてケトン体（V) を光学活性なルテニウム—ホスフィン—アミン鍩 体および塩基の存在下に水素化することにより、〇Hと Rがシス配位である光学活 性なアルコール体 （l i e ) を得ることができる。
本反応において原料として用いられる化合物 （V) は前記 D法、 E法あるいは公 知の方法に準じて製造することが出来る。
本反応において用いられる光学活性なルテニウム-ホスフィン-ァミン錯体は、ホ スフインまたはその塩、 ァミンまたはその塩、 およびルテニウム錯体を、 自体公知 の方法、 例えば J. Am. Chem. Soc , 120, 13529 (1998) ； Angew. Chem. Int . Ed.， 37, 1703 (1998) ；特開平 1 1- 189600などに記載の方法またはそれらに準じる方法 にしたがって、 反応させることによって製造することができる。 ここで、 ホスフィ ンまたはァミンの少なくとも一つが光学活性体であることが好ましい。本反応にお いて、 ホスフィン、 ァミンおよびルテニウム錯体の反応系への添加時期および添加 順序は特に限定されず、 これらを反応系へ同時に添加してもよいし、時間差をおい て別々に添加してもよい。 このようにして得られる光学活性なルテニウム-ホスフ イン-アミン錯体は、 公知の手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 分留、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー等によって単離し、好ましくは精製した後、本発明の製造法に 用いられる。 '
用いられるホスフィンとしては、例えば卜リメチルホスフィン、 トリェチルホス フィン、 トリブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン、 トリシクロへキシルホ スフイン、 トリ （p-トリル） ホスフィン、 ジフエニルメチルホスフィン、 ジメチル フエニルホスフィン、 ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン、 ビス（ジフエニルホス フイノ）ェタン、 ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン、 ビス（ジフエニルホスフィ ン、 2， 2' -ビス- (ジフエニルホスフイノ） -1 , Γ -ビナフチル （以下、 BINAP と略記することがある） 、 BINAPのナフチル環にアルキル基ゃァリール基等の置換 基をもつ BINAP誘導体 （2, 2' -ビス- (ジフエニルホスフイノ） -6, 6' -ジメチル - 1， Γ -ピナフチル）、 BINAPのナフチル環が部分的に水素化された BINAP誘導体、 たとえば H8 BINAP (2, 2 ' -ビス-（ジフエニルホスフイノ） -5， 6， 7， 8， 5'，6 '，7'，8' 一才クタヒドロ— 1 , Γ -ビナフチル） 、 BINAPのリン原子上の 1個のベンゼン環 にアルキル基置換基を 1ないし 5個有する BINAP誘導体、たとえば 2, 2' -ビス-（ジ -P -トリルホスフイノ） -1 , Γ -ビナフチル （To卜 BINAP) 、 2, 2 ' -ビス 〔ビス (3， 5-ジメチルフエニル） ホスフイノ〕 -1， Γ -ビナフチル （Xy卜 BINAP) 、 2, 2' - ビス（ジシクロへキシルホスフィノ） -6， 6' -ジメチル-1， Γ -ビフエニル（BICHEP)、 2， 3-ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン （CHIRAPHOS) 、 卜シクロへキシル- 1， 2-ビス （ジフエニルホスフイノ） ェ夕ン （CYCPH0S) 、 1 , 2-ビス 〔 （0-メトキシフ ェニル） フエニルホスフイノ〕 ェ夕ン （DIPAMP) 、 1， 2-ビス （ジフエニルホスフ ィノ）プロパン（PROPHOS)、2，4-ビス（ジフエニルホスフィノ）ペンタン（SKEWPH0S)、 1- [Γ , 2-ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセニル〕ェチルジァミン（BPPFA)、 卜置換- 3, 4-ビス- (ジフエニルホスフイノ） ピロリジン （DEGPH0S) 、 2, 3-0-ィ ソプロピリデン -2, 3-ジヒドロキシ -1 , 4-ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン (DI0P) 、 （置換- 1, 2-ビス （ホスホラノ） ベンゼン） （DuPHOS) 、 5, 6-ビス- ジフエニルホスフイノ） -2-ノルポルネン （N0RPH0S) 、 N, Ν' -ビス （ジフエニルホ スフイノ） - Ν， Ν' -ビス （1 一フエニルェチル） エチレンジァミン （ΡΝΝΡ) などが 挙げられる。
該ホスフィンは、 好ましくは光学活性ホスフィンであり、 なかでも、 ΒΙΝΑΡ、 Η8 BINAP, Tol- BINAP, Xy卜 BINAP、 BICHEP、 CHIRAPHOS, CYCPH0S、 DIPAMP, PR0PH0S、 SKEWPHOSなどの光学活性ホスフィンが好ましい。 とりわけ、 BINAP、 Xy卜 BINAPな どが好ましい。
用いられるァミンとしては、 例えばメチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルアミ ン、 ブチルァミン、 ペンチルァミン、 へキシルァミン、 シクロペンチルァミン、 シ クロへキシルァミン、 ベンジルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジプロ ピルァミン、 ジへキシルァミン、 ジシクロペンチルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 ジベンジルァミン、 ジフエニルァミン、 フエニルェチルァミン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 フエニルェチルァミン、 ナフチルェチルァミン、 シクロへキシルェチ ルァミン、 シクロへプチルェチルァミンなどのモノアミン、 メチレンジァミン、 ェ チレンジァミン、 1 , 2 -ジァミノプロパン、 1， 3-ジァミノプロパン、 1， 4-ジアミ ノブタン、 2, 3-ジァミノブタン、 1 , 2-シクロペンタンジァミン、 1 , 2-シクロへ キサンジァミン、 N-メチルエチレンジァミン、 Ν， Ν' -ジメチルエチレンジァミン、 0-フエ二レンジァミン、 ρ -フエ二レンジァミン、 1， 2-ジフエニルエチレンジアミ ン （以下、 DPENと略記することがある） 、 1 , 2-シクロへキサンジァミン、 1 , 1- シクロヘプ夕ンジァミン、 2， 3-ジメチルブタンジァミン、 1-メチルー 2， 2-ジフエ ニルエチレンジァミン、 卜イソブチル—2， 2-ジフエニルエチレンジァミン、 卜ィ ソプロピル— 2， 2-ジフエ二ルエチレンジァミン、 卜メチル -2， 2-ビス （Ρ-メトキ シフエニル） エチレンジァミン、 卜イソブチル -2， 2-ビス （Ρ-メトキシフエニル） エチレンジァミン、 卜イソプロピル- 2, 2-ビス （Ρ-メトキシフエニル） エチレンジ ァミン （以下、 DAIPENと略記することがある） 、 卜ベンジル- 2， 2-ビス （ρ-メト キシフエニル） エチレンジァミン、 卜メチル -2， 2-ジナフチルエチレンジァミン、
1 -イソブチル -2, 2-ジナフチルエチレンジァミン、 卜イソプロピル- 2, 2-ジナフチ ルエチレンジァミン、 プロパンジァミン誘導体、 ブタンジァミン誘導体、 フエニレ ンジァミン誘導体、シクロへキサンジァミン誘導体などのジァミンなどが挙げられ る。
該ァミンは、 好ましくは光学活性ァミンであり、 なかでも、 フエニルェチルアミ ン、 ナフチルェチルァミン、 シクロへキシルェチルァミン、 シクロへプチルェチル ァミン、 1 , 2-ジフエニルエチレンジァミン、 1， 2-シクロへキサンジァミン、 1 ,
2 -シクロヘプタンジァミン、 2, 3 -ジメチルブタンジァミン、 卜メチル一2, 2 -ジフ ェニルエチレンジァミン、 卜イソブチル—2, 2-ジフエニルエチレンジァミン、 卜 イソプロピル一2, 2-ジフエ二ルエチレンジァミン、 卜メチル -2， 2-ビス （Ρ-メト キシフエニル）エチレンジァミン、 卜イソブチル -2， 2-ビス （Ρ-メトキシフエニル） エチレンジァミン、 1-イソプロピル- 2， 2-ビス （P-メトキシフエ二ル） エチレンジ ァミン、 卜べンジル -2, 2-ビス （P-メトキシフエ二ル） エチレンジァミン、 卜メチ ル -2, 2-ジナフチルエチレンジァミン、 卜イソブチル -2, 2-ジナフチルエチレンジ ァミン、 卜イソプロピル- 2, 2-ジナフチルエチレンジァミンなどの光学活性アミン が好ましい。 とりわけ、 1， 2-ジフエニルエチレンジァミン、 卜イソプロピル- 2， 2 -ビス （P-メトキシフエ二ル） エチレンジァミンなどが好ましい。
ルテニウム錯体としては、 例えば塩化ルテニウム （I I I) 水和物、 臭化ルテニ ゥム （I I I) 水和物、 ヨウ化ルテニウム （I I I) 水和物などの無機ルテニウム 化合物； [2塩化ルテニウム （ノルポルナジェン） 多核体] 、 [2塩化ルテニウム (シクロォクタジェン） 多核体] 、 ビス （メチルァリル） ルテニウム （シクロォク 夕ジェン） などのジェンが配位したルテニウム化合物； [2塩化ルテニウム （ベン ゼン） 二核体] 、 [2塩化ルテニウム （p—シメン） 二核体] 、 [2塩化ルテニゥ ム （トリメチルベンゼン）二核体] 、 [2塩化ルテニウム （へキサメチルベンゼン） 二核体] などの芳香族化合物が配位したルテニウム錯体；ジクロロトリス （トリフ ェニルホスフィン）ルテニウムなどのホスフィンが配位したルテニウム錯体などが 挙げられる。
本反応においては、 前記に例示したホスフィン、 ァミン、 ルテニウム錯体から組 み合わせて得られる光学活性なルテニウム-ホスフィン-ァミン錯体を用いること ができるが、 特に好適には、 例えば、
RuC 12 [ (S) -BINAP] [ (S、 S) -DPEN] 、
RuC 12 [ (R) -BINAP] [ (R、 R) -DPEN]
RuC 12 [ (S) -xylBINAP] [ (S) -DAIPEN] 、
RuC 12 [ (R) -xylBINAP] [ (R) -DAIPEN] 、 などが挙げられる。
光学活性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体の使用量は、 反応容器、 反応の形 式などによっても異なるが、 反応基質であるケトン体 （V) 1モルに対して、 例え ば 0. 0001〜0. 1モル当量、 好ましくは 0. 0001〜0. 02モル当量で ある。
本工程で用いられる塩基としては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；メトキシリチウム、 メトキシナトリ ゥム、 メトキシカリウム、 エトキシリチウム、 エトキシナトリウム、 エトキシカリ ゥム、 プロポキシリチウム、 プロポキシナトリウム、 プロポキシカリウム、 イソプ 口ポキシリチウム、 イソプロポシナトリウム、 イソプロポキシカリウム、 ter t -ブ トキシカリゥムなどのアル力リ金属アルコキシド；メチルチオナトリウムなどのァ ルキルチオアル力リ金属などが挙げられる。アル力リ金属水酸化物およびアル力リ 金属アルコキシドが好ましく、 なかでも、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ィ ソプロポキシカリウム、 tert-ブトキシカリウムなどが好適である。 とりわけ水酸 化力リゥム及び ter t-ブトキシカリゥムが好ましい。
塩基の使用量は、光学活性なルテニウム-ホスフィン -アミン錯体 1モルに対して、 例えば 0 . 5〜 1 0 0モル当量、 好ましくは 2〜4 0モル当量である。
本工程において、 ケトン体 （V) で表される化合物またはその塩の水素化は、 通 常適宜の溶媒中で行われる。
このような溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物および触媒を可溶化す るものであれば特に制限されず、 例えばトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素； ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル；メタノール、 エタノール、 2 -プロパノール、 ブ夕ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール；ァセトニトリ ルなどの二トリル；ジメチルホルムアミド、 ジメチルズルホキシドなどが用いられ る。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒は、 好ましくはァ ルコールであり、 とりわけ 2-プロパノールが好ましい。
上記した溶媒は、 乾燥、 脱気した後、 反応に用いることが好ましい。
溶媒の使用量は、 化合物 （V) の溶解度などにより適宜決定される。 例えば溶媒 としてアルコール （好ましくは 2-プロパノール） を用いる場合、 無溶媒に近い状 態から、 化合物 （V) の 1 0 0重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、 通常化合物 （V) に対して 2ないし 5 0重量倍用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。 また、 該水素化は、 水素の存在下で行われ、 水素圧は、 例えば 1〜2 0 0気圧、 好 ましくは:！〜 1 0気圧である。
反応温度は、 好ましくは— 3 0〜 1 0 O ：、 さらに好ましくは 1 0〜5 0 °C、 特 に好ましくは 2 0〜5 0 である。
反応時間は、 好ましくは 0 . 5〜4 8時間、 さらに好ましくは 2〜 2 4時間であ る。
このようにして得られる光学活性なアルコール体（I I c ) を、 前記 A〜C法に 記載した反応に付すことにより、 光学活性な化合物（I ) またはその塩を製造する ことができる。
[G法]
Figure imgf000064_0001
(V) (lid)
〔式中、 *は不斉中心を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 NH 2とRとはシ ス配位の関係である。 〕
本方法においてケトン体 （V) を光学活性な式
Figure imgf000064_0002
(V I )
〔式中、 F環は置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環を、 R 2 ' は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と同意義を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と縮合させた後、 水素化、 さらに加水素分解 することにより、 NH 2とRがシス配位である光学活性なアミン体 （I I d ) を得 ることができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（V) は前記 D 法、 E法に記載の方法あるいは公知の方法に準じて製造することが出来る。
F環で示される 「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環」 の「置換基」 としては、 B環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置 換基」 と同様のものが用いられる。 また、 該ベンゼン環は R 1で示される 「複素環」 やベンゼン環と縮合していてもよい。
R 2 ' で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 R 1にお けるそれと同様のものが用いられる。
(工程 7 )
本工程は、 化合物 （V) に光学活性なァミン （V I ) を反応させ、 ィミンに変換 する工程である。 化合物 （V) のィミンへの変換は、 それ自体公知の方法を用いて 行なうことが出来るが、例えば、反応に不活性な溶媒中、光学活性なァミン（V I ) を用い、 必要に応じ触媒を用いて行なうことが出来る。
本工程において用いられる光学活性なァミン（V I ) は置換されていてもよい光 学活性な 1 _フエニルェチルァミン誘導体であり、例えば、 1—フエニルェチルァ ミン、 1—フエニルプロピルァミン、 1 _ナフチルェチルァミン、 2—ナフチルェ チルァミン、 1 _ ( 4 _トルィル） ェチルァミンなどが挙げられる。 特に光学活性 な 1—フエニルェチルァミンが好ましい。 （R)配置および（S ) 配置のどちらかの 光学異性体を適宜選択することにより、 式 （I I d ) で示される光学活性体のうち 所望の異性体を選択的に得ることが出来る。 光学活性なァミン （V I ) の使用量は 化合物 （V) 1モルに対して、 約 0 . 9〜約 1 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 2 モル当量程度である。
本工程において用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物を可溶 化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕 ン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 ブタノール、 ベン ジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割 合で混合して用いてもよい。 とりわけトルエンが好ましい。 溶媒の使用量は、 化合 物 （V) と （V I ) の溶解度などにより適宜決定される。 無溶媒に近い状態から、 化合物（V) の 1 0 0重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、 通常化合 物 （V) に対して 5〜3 0重量倍用いることが好ましい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 この ような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン 酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スルホン酸 類 （例えば、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （例 えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシーブス （モレキュ ラ一シ一ブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 好ましくはルイス酸であり、 特に塩化アルミニウムが好適である。 触媒の使用量は、 化合物 （V) 1モルに対し て、 例えば、 約 0 . 0 1〜1 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 0 2〜1モル当 量程度である。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、 通常、 約 3 ot：〜 2 0 o , 好ましく は約 5 0 〜 1 5 O t:程度であり、 反応時間は、 通常、 0 . 1時間〜 4 8時間、 好 ましくは 0 . 1時間〜 2 4時間程度である。
本反応において、自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来る。
(工程 8 )
本工程は工程 7で得られたイミンを、 反応に不活性な溶媒中、 種々の還元反応に より水素化する工程である。 このような還元反応は、 それ自体公知の方法により行 なうことが出来るが、 例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応によ る方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルァ ルミ二ゥム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ポラン錯体 （ボ ラン- T H F錯体、 力テコ一ルポランなど） などが挙げられる。 なかでも、 水素化 ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウムなどが好ましい。還元剤の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜 5 0モル当量、好ましくは 1〜 1 0モル当量程度である。この際用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪 族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチ ルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタ ノール、 2-プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァ セトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドな どが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使 用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以上の溶媒中で反応を行うこ とができるが、通常基質に対して 5〜 3 0重量倍用いることが好ましい。反応温度 は、 通常、 約一 8 0で〜 2 0 0で、 好ましくは約— 5 0 X：〜 1 0 0で程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 2時間程度であ る。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネ—ニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金 類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。 これら触媒の中で、 ニッケ ルを担持する不均一触媒が好ましく、特にラネーニッケルが好ま、しい。その使用量 は約 0 . 0 0 1〜1 0当量、 好ましくは約 0 . 1〜5当量程度である。 接触水素添 加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例 えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル、 ベンジルアルコール などのアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハ ロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 テ卜ラ ヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類； N, N—ジメチル ホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合 物が用いられる。好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタノールが好まし レ 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以上の溶媒中で 反応を行うことができるが、通常基質に対して 5〜 3 0重量倍用いることが好まし レ^水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。反応が行われる水素圧は、通常、約 0 . 1〜5 M P aであり、好ましくは約 0 . 1〜 I M P a程度である。 反応温度は、 通常、 約 0 ：〜 1 5 0 ：、 好ましくは約 2 0 〜 5 0で程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 1 2 0時間程度である。 (工程 9 )
本工程は、 工程 8で得られた化合物を加水素分解に付すことにより、 NH 2とR がシス配位である光学活性なアミン体 （I I d ) を得る工程である。 このような加 水素分解反応は、 それ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 接触水 素添加反応による方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中触媒存在下に行うことが出来る。用いられる 触媒としては、担体に遷移金属を担持させた不均一触媒が用いられる。不均一触媒 としては例えば、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネ—ニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金 類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。 これら触媒の中で、 パラジ ゥムを担持する不均一触媒が好ましく、特にパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭 素が好ましい。 その使用量は約 0 . 0 0 0 1〜1当量、 好ましくは約 0 . 0 0 1〜 0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行わ れる。 このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 ブ夕ノール、 ベンジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメト キシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなど のエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミド などのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられ る。 好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタノールが好ましい。 溶媒の使 用量は、無溶媒に近い状態から、基質の 1 0 0重量倍以上の溶媒中で反応を行うこ とができるが、通常基質に対して 5〜 3 0重量倍用いることが好ましい。水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。反応が行な われる水素圧は、 例えば、 通常、 約 0 . 1〜5 M P aであり、 好ましくは約 0 . 1 〜 I M P a程度である。反応温度は、通常、約 0 ：〜 2 0 0 、好ましくは約 2 0で 〜6 0 程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 1 2 0時間程度である。
本方法において、中間体である工程 7あるいは工程 8で得られる化合物を単離す ることなく、 上記ィミンの生成反応および還元反応を同時に行ない、 化合物 （V) から直接化合物 （I I d ) を得ることも出来る。
このようにして得られる光学活性なアミン体 （ I I d ) を、 前記 A〜(：法に記載 した反応に付すことにより、 光学活性な化合物（I ) またはその塩を製造すること ができる。
化合物 （I ) の原料化合物のうち、 式
Figure imgf000069_0001
(II)
〔式中、 R 1 ' はァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 X ' ' は ヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。但し、 X ' ' がヒドロキシ基のとき、 R 1 ' はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピル力 ルポニル基ではない。 〕 で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
R 1 ' で示される 「ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基」 として は、 R 1で示されるそれらと同様のものが用いられる。
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ 基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド化学 などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、反応 後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 このような保護基としては、 例えば、 Wi ley-Intersc ience社 1 9 9 9年刊
「Protec t ive Groups in Organic Synthes is, 3rd Ed.」 (Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著） に記載されているものが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、例えば、 ホルミル基、 アルキル—力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル基など） 、 フエ二ルカルポニル基、 C 1-6アルキ ルーォキシ力ルポニル基（例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル基な ど）、ァリールォキシ力ルポニル基（例えば、フエニルォキシカルボニル基など）、 C7_i。ァラルキル一力ルポニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基など） 、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 フタロイル基などが挙げられ、 これ らの保護基は置換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロ ゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 C ,_6アルキル一カルボ二 ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチルカルポニル基など） 、 ニトロ基な どが挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 t e r t —ブチル基など） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を有 していてもよい。 これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 ホルミル基、 C ,_6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチ ル、 プロピオニル、 ブチルカルボニル基など） 、 ニトロ基などが挙げられ、 置換基 の数は 1〜 3個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば、 C ,_6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチル、 t e r t —ブチル基など） 、 フエニル基、 C7_1()ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） 、 ホルミル基、 C ,_6 アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル基など） 、 ァリールォ キシカルボニル基 （例えば、 フエニルォキシカルボニル基など） 、 。ァラルキ ルー力ルポニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基など） 、 ビラ二ル基、 フ ラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原 子） 、 c,_6アルキル基、 フエニル基、 c7_,。ァラルキル基、 ニトロ基などが挙げら れ、 置換基の数は 1〜 4個程度である。
保護基の除去は、 公知または Wi ley-Interscience社 1 9 9 9年刊「Protec t ive Groups in Organic Synthes is, 3rd Ed.」 （Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts 著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準ずる方法により行うことができ る。 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メ チルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 酢酸 パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物 （ I ) が遊離化合物として得られる場合、 常法に従つ て、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸など） 、 有機酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマー ル酸、 マレイン酸、 酒石酸など） 、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウムなど のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属、 アルミニゥ ムまたはアンモニゥムなど） または有機塩基 （例えば、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミンまたは N， N ' —ジベンジルエチレン ジァミンなど） などとの塩を生成させることもでき、 化合物 （I ) が塩の形態で得 られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。 また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を塩 として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 （I ) の塩として例示 したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物（ I )は、例えば、再結晶、蒸留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製することができる。 化合物 （ I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有する 場合には、これらも化合物（I )として含有されるとともに、自体公知の合成手法、 分離手法 （例えば、 濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶など） に よりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I ) に光学異性体 が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 （I ) に包含さ れる。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活 性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割する ことにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデル 酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルァミン、 （一） — 1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （一） —シンコニジン、 ブルシンなど） と塩 を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフ リ一の光学異性体を得る方法。
2 ) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分離 する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I O— OVM (ト一ソ 一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラムに光 学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、 リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、 エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Ch i r a s i l—DeX CB (ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使 用して分離する。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、 クロマトグラフィー法等） などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な 試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I) が分 子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機 酸, (例えば、 MT P A〔α—メトキシ—ひ—（トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、 (-) —メントキシ酢酸等） などとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステ ル体またはアミド体のジァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 （I) がカルボ ン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反 応に付すことにより、それぞれァミド体またはエステル体のジァステレオマーが得 られる。分離されたジァステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応 に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物 （I) またはその塩は、 結晶であってもよい。
化合物 （I) またはその塩の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 化合物 （I) またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化すること によって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、 溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、 ρΗ， 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させることによ つて、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、 具体 的には、 例えば濃縮法、 除冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成法、 融剤法 などが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素類 （例、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、へキサン、ヘプ夕ン、シク口へキサン等）、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル等） 、 ケトン類 （例、 ァセ トン等） 、 スルホキシド類（例、 ジメチルスルホキシド等） 、 酸アミド類（例、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 (例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 水などが用いられ る。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 ： 1 00 (容積比） ） で混合して用いられる。
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相反 応法、 化学輸送法などが挙げられる。
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えばノルマルフリージング法 （引上げ 法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロートゾ ーン法） 、 特殊成長法 （VLS法、 液相エピタキシー法） などが挙げられる。 結晶化法の好適な例としては、 化合物 （ I ) またはその塩を 20〜1 2 Ot:の温 度下に、 適当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類など） に溶 解し、 得られる溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜5 0Τλ 好ましくは 0〜2 0aC) に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離すること ができる。
本明細書中、 融点は、 例えば微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 5 00D型） また は DS C (示差走査熱量分析） 装置 （S E I KO, EXSTAR 6 0 0 0) 等を用 いて測定される融点を意味する。
また、 本明細書中、 粉末 X線回折によるピークは、 例えば線源として Cu— Kひ 1線 （管電圧： 40KV；管電流： 50mA) を用い、 R I NT2 1 0 0型 （理学 電気） 等を用いて測定されるピークを意味する。 一般に、 融点および粉末 X線回折によるピークは、 測定機器、 測定条件などによ つて変動する場合がある。本明細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明 細書に記載の融点または粉末 X線回折によるピークと異なる値を示す結晶であつ てもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性など） および生物 学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現など） に優れ、 医薬として極めて有用である。
本発明の化合物 （I ) またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、 本発明の化合 物と略記する場合がある）は、カブサイシンにより誘発される気管の血管透過性の 亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンス P受容体 拮抗作用、 ニューロキニン A受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、 毒性が 低く、 安全である。
従って、優れたサブスタンス P受容体拮抗作用、ニューロキニン A受容体拮抗作 用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、八ムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対して、 以下のようなサ ブスタンス P関連疾患の安全な予防 ·治療薬として使用することができる。
(1) 下部尿路機能異常 〔例えば、 頻尿、 尿失禁などの排尿異常など〕
(2) 消化器疾患 〔例えば、 過敏性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 ゥレアー ゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、 へリコパク夕一 ·ピロリなど） に起因す る異常（例えば、 胃炎、 胃潰瘍など） 、 胃癌、 胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、 塍炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局性回腸炎、 嘔吐など〕
(3) 炎症性もしくはアレルギー性疾患 〔例えば、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消 化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシ一、皮膚炎、ヘルぺス、乾癬、気管支炎、 喀痰、 網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜炎、 炎症 性眼疾患など〕
(4)骨 ·関節疾患 〔例えば、 関節リウマチ（慢性関節リウマチ） 、 変形性関節炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗鬆症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化症、 骨 減少症、 骨ベーチェット病、硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患 における関節組織の破壊など〕 (5) 呼吸器疾患 〔例えば、 かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞 栓、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性 閉塞性肺疾患、 咳など〕
(6) 感染症 〔HIV感染症、 サイトメガルウィルス、 インフルエンザウイルス、 へ ルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染症、 カリニ肺炎、 へリコパクターピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵襲性ブド ゥ状球菌感染症、急性ウィルス脳炎、急性パクテリァ髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、 セプシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショッ ク症候群など〕
(7) 癌 〔例えば、 原発性、 転移性または再発性の、 乳癌、 前立腺癌、 塍癌、 胃癌、 肺癌、 大腸癌（結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 食道癌、 十二指腸癌、 頭類部癌（舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝臓癌、 腎臓 癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管腫、 血管線維腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、 上顎洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽細胞腫、 骨 肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの腫瘍、 ホジキン病など〕
(8) 中枢神経疾患 〔例えば、 神経変性疾患 （例、 アルッ八イマ一病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェルト ·ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS)、 ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症など）、精神疾患 (例、 統合失調症（精神分裂病）、 うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、 てんかん、 アルコール依存症、 不安症状、 不快精神状態など） 、 中枢および末梢神 経障害 （例、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神 経機能障害、 自律神経機能異常、 むち打ち症など） 、 記憶障害 （例、 老年期痴呆、 健忘症、 脳血管痴呆など） 、 脳血管障害 （例、 脳出血、 脳梗塞等の障害及びその後 遺症 ·合併症、 無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳血液関 門の障害など） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症候、 自覚 症状、 日常生活動作障害など） 、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳循環 *腎循環 自動調節能の障害または異常など〕 (9) 循環器疾患 〔例えば、 急性冠動脈症候群 （例、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症 など） 、 末梢動脈閉塞症、 レイノ一病、 バージャ一病、 冠動脈インターペンション
(経皮的冠動脈形成術 （P T C A) 、 ァテレクトミー （DCA) 、 ステント留置等） 後の再狭搾、 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、 その他の末梢動脈におけるインター ペンション （血管形成術、 ァテレクトミー、 ステント留置等） 及びバイパス手術後 の再狭窄、 虚血性心疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症など） 、 心筋炎、 間歇性跛行、 ラ クネ梗塞、動脈硬化症（例、 ァテローム性動脈硬化症など）、心不全（急性心不全、 うつ血性を含む慢性心不全） 、 不整脈、 動脈硬化巣の進展、 血栓症、 高血圧症、 高 血圧性耳鳴り、 低血圧症など〕
(10) 疼痛 〔例えば、 偏頭痛、 神経痛など〕
(1 1 ) 自己免疫疾患 〔例えば、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動 脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 ベーチェット病など〕
(12) 肝疾患 〔例えば、 慢性を含む肝炎、 肝硬変、 間質性肝疾患など〕
(13) 滕疾患 〔例えば、 慢性を含む滕炎など〕
(14) 腎疾患 〔例えば、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血 管症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症など〕 (15) 代謝性疾患 〔例えば、 糖尿病 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異常、 肥 満、 前立腺肥大症、 性的機能不全など〕
(16) 内分泌疾患 〔例えば、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞種、 原発性 アルドステロン症など〕
(17) その他の疾患
①移植片拒絶反応 〔例えば、 移植後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血圧 · 臓器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿主疾患など〕
②血液 ·血球成分の性状異常 〔例えば、 血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免疫性溶 血性貧血、 播種性血管内凝固症候群 （DIC) 、 多発性骨髄症など〕
③婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、 乳腺疾患など〕 ④皮膚疾患 〔例えば、 ケロイド、 血管,腫、 乾癬、 搔痒など〕
⑤眼疾患 〔例えば、 緑内障、 高眼圧症など〕
⑥耳鼻咽喉疾患〔例えば、 メヌエル症候群、耳鳴り、 味覚障害、めまい、平衡障害、 嚥下障害など〕
⑦環境 ·職業性因子による疾患 〔例えば、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線 · レーザー 光線による障害、 高山病など〕
⑧運動失調
⑨慢性疲労症候群
これらの疾患のうち、特に、本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、 尿失禁などの下部尿路機能異常改善剤やこれらの下部尿路異常の治療薬として有 用である。
本発明の化合物を含む医薬製剤は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 坐剤など の固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤、 懸濁剤などの液剤のいずれであってもよ い。
本発明の医薬製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製造 に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の医薬 製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。 該徐放剤の調製は、特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準ずることがで きる。
本発明の医薬製剤において、 本発明の化合物またはその塩の含有量は、 製剤の形 態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1〜 1 0 0重量％、 好ま しくは約 0 . 1〜5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度である。 本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬 学的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸 カルシウム、 リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドンなど） 、 滑沢剤 （例えばステアリン 酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例 えば、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 タルクなど） 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて添加剤 （安定剤、 保存剤、 着色剤、 香 料、 溶解助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張化剤など） などと常法により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で 経口的または非経口的に投与することができる。
投与量は、 本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なるが、 例えば、 排尿異常の成人患者に経口的 に投与する場合、 1日当たり体重 1 kgあたり本発明の化合物として約 0. 005 〜5 Omg, 好ましくは約 0. 05〜： 1 Omg、 さらに好ましくは約 0. 2〜4m gを 1〜 3回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物（I) またはは その塩の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラッ ト、 マウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 牛、 豚等の哺乳動物） 、 投与目的により種々異 なるが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 10 Omgの化合物（ I )またははその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。 本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用する こともできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
(1)本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、 そ の投与量を軽減することができる。より具体的には、 本発明の化合物と抗コリン剤 または NK— 2受容体アン夕ゴニストを併用した場合、抗コリン剤または NK— 2 受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減するこ とができるので、 例えば、 ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる。 （2) 患者 の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物を選択するこ とができる、
( 3 )本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、 治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、 治療効果の持続を図ることができる、 (5)本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得 られる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） とし ては、 例えば、 以下のようなものが用いられる。
(1) 糖尿病治療剤
インスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓から抽出された動物インスリン製剤；大 腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン 亜鉛；プロ夕ミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I NS— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 トロ グリタゾン、 ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM-440、 G I— 262570、 KRP— 297、 FK— 614、 C S— 01 1等） 、 ひ—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミン、 メト ホルミン、 ブホルミン等） 、 スルホニルゥレア剤 （例、 トルプ夕ミド、 ダリペンク ラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリ クロピラミド、 グリメピリド等） やその他のインスリン分泌促進剤 （例、 レパダリ ニド、 セナグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP_ 1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P 32 98等） 、 β 3ァゴニスト （例、 CL— 3162 43、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 AJ _9677、 AZ401 40等） 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホスフ ァ夕ーゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリ ラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T— 1095等） 等。 (2) 糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレス夕ット、 ェパルレス夕ット、 ゼナレス タツト、 ゾポルレスタツト、 フィダレスタツ卜 （SNK— 860) 、 ミナルレス夕 ット （AR 1 - 509) 、 CT- 1 12等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ピラト'キサチン、 N— フエナシルチアゾリゥムブロミド （ALT— 7 66) 、 EXO- 2 2 6等） 、 活性 酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド等） 等。
(3) 抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物 （例、 プラバス夕チン、 シン バス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバスタチン、 フルバス夕チン、 セリバスタチン またはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤あるい はトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート等） 等。
(4) 降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリ ル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カンデサルタン シレキセ チル等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 ェ ホニジピン、 二カルジピン等） 、 クロ二ジン等。
(5) 抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フェンテル ミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエ夕ミン、 マジンドール、 フ ェニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス等） 、 滕リパーゼ阻害薬 （例、 ォ ルリスタツト等） 、 β 3ァゴニスト （例、 CL_ 3 1 6243、 SR— 5 86 1 1 一 A、 UL— TG— 3 0 7、 AJ— 96 7 7、 AZ 40 1 40等） 、 ペプチド性食 欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキ二 ンァゴ二スト （例、 リンチトリブト、 FPL— 1 5 849等） 等。 （6) 利尿剤 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸カルシ ゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンジル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵 素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 ェ タクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメ夕ニド、 フロセミド等。 (7) 化学療法剤
アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮抗 剤 （例、 メソトレキセ一ト、 5—フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マ イトマイシン、 アドリアマイシン等） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビ ンデシン、 タキソール等） 、 シスブラチン、 カルポプラチン、 エトポキシド等、 な かでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロン等。
(8) 免疫療法剤
微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシバニール等） 、 免 疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝 子工学的手法で得られるサイトカイン （例、 イン夕一フエロン、 インターロイキン (I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス口ポェチ ン等） 等、 なかでも I L— 1、 I L— 2、 I L— 12等。
( 9 ) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナル *ォブ* クリニカル .オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology) 、 第 12卷、 213 〜225頁、 1994年〕 、 メトクロプラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノー ル系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエ ン酸等） 〔プリティシュ 'ジャーナル'ォブ 'キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 68巻、 314〜 318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 L I F、 I L_6、 オンコ スタチン Mに対する抗体等。
(10) 消炎剤
ステロイド剤 （例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロォキシ ゲナーゼ阻害剤 （例、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェン、 メロ キシカム、 アムピロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシブ等） 等。
(11) その他
糖化阻害剤 (例、 ALT-711等）、 神経再生促進薬 (例、 Y-128、 VX853、 prosaptide 等）、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミン、 アミトリプチリン、 イミブラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセピンなどの抗うつ薬） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジン、 カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチン） 、 ァセチルコ リン受容体リガンド（例、 ABT-594)、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT- 627) 、 モノアミン取り込み阻害薬 (例、 トラマドル)、インドールァミン取り込み阻害薬（例、 フロキセチン、 パロキセチン） 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 GA B A受容体 作動薬 （例、 ギヤバペンチン） 、 GA B A取り込み阻害薬 （例、 チアガビン） 、 ひ 2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン） 、 プロティ ンキナーゼ C阻害剤 （例、 L Y— 3 3 3 5 3 1 ) , 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピ ン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 シルデナフィル） 、 ドーパミン受容体 作動薬（例、 アポモルフイン）、 ド一パミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、 セロトニン受容体作動薬 （例、 クェン酸タンドスピロン、 スマトリブタン） 、 セロ トニン受容体拮抗薬 （例、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 オンダンセトロン） 、 セロトニ ン取り込み阻害薬 (例、マレイン酸フルポキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、 睡眠導入剤（例、 トリァゾラム、 ゾルピデム）、抗コリン剤、 受容体遮断薬（例、 夕ムス口シン） 、 筋弛緩薬 （例、 バクロフェンなど） 、 カリウムチャンネル開口薬 (例、 ニコランジル） 、 カルシウムチャンネル遮断薬 （例、 二フエジピン） 、 アル ッハイマー病予防 ·治療薬 （例、， ドネべジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン） 、 パーキンソン病治療薬 （例、 L—ドーパ） 、 多発性硬化症予防 ·治療薬 （例、 イン ターフェロン )3 _ 1 a ) 、 ヒスタミン H,受容体阻害薬（例、 塩酸プロメタジン） 、 プロトンポンプ阻害薬（例、 ランソプラゾール、オメブラゾール）、抗血栓薬（例、 アスピリン、 シロス夕ゾール） 、 N K— 2受容体アンタゴニスト、 H I V感染症治 療薬 （サキナビル、 ジドブジン、 ラミブジン、 ネビラビン） 、 慢性閉塞性肺疾患治 療薬 （サルメテロール、 チォトロピウムブロミド、 シロミラスト） 等。
抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 トロ ピカミド、 シクロベントラート、 臭化ブチルスコポラミン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルペナクチジゥム、臭化メペンゾラート、フラポキサート、ピレンセビン、 臭化ィプラトピウム、 トリへキシフエ二ジル、 ォキシプチニン、 プロピベリン、 ダ リフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩ィ匕トロスピウムまたはその塩 （例、 硫酸アト口ピン、 臭化水素酸スコポラミン、 臭化水素酸ホマト口ピン、 塩酸シクロ ベントラート、 塩酸フラボキサート、 塩酸ピレンセビン、 塩酸トリへキシフエニジ ル、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） などが用いられ、 なかでも、 ォキシプチニン、 プロピベリン、 ダリフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩 化トロスピウムまたはその塩（例、塩化ォキシプチニン、酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、 ジスチグミンなど） なども使用することができる。
NK— 2受容体アンタゴニストとしては、 例えば、 GR 159897、 GR 14 9861、 SR48968 (saredutant) 、 SR 144190, YM 35375、 YM 38336、 ZD 7944, L— 743986、 MDL 105212A、 ZD
6021, MDL 105172 A, SCH205528, SCH62373、 R_ 113281などのピぺリジン誘導体、 RPR— 106145などのペルヒドロイ ソインドール誘導体、 SB— 414240などのキノリン誘導体、 ZM— 2532
70などのピロ口ピリミジン誘導体、 MEN 11420 (nepadutant) , S CH2 17048、 L— 659877、 PD- 147714 (CAM- 2291)、 MEN 1037 6、 S 16474などのプソィドペプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 D NK333、 GR94800、 UK— 224671、 MEN 10376, MEN 1 0627、 またはそれらの塩などが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、 （1)本発 明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 (2)本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるい は同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本 発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感 受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類などに よって異なり、 特に限定されない。 本発明の化合物として、 その投与量は、 副作用 の問題とならない範囲で、 特に限定されないが、 通常、 経口投与で哺乳動物 1 kg 体重あたり約 0.005〜100mg、好ましくは約 0.05〜50mgであり、更 に好ましくは約 0.2〜 30 m gであり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与す る。
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を 設定することも可能である。 本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製 剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、 活性成分の量として通常、 たとえば経口投与で哺乳動物 1 kg体重あたり約 0.0 01〜2000mg、 好ましくは約 0.01〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0.1-10 Omg程度であり、 これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に 投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよい し、 本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差を おいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好 ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物 を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合 物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましく は 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 001〜20 OmgZkgを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された 本発明の化合物約 0.005〜10 Omg/kgを 1日量として経口投与する。 本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の 形態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して 0. 01〜100重量％、 好ま しくは 0. 1〜50重量％、 さらに好ましくは 0. 5〜20重量％程度である。 実施例
以下に、参考例、 実施例、 製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説 明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を逸 脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限 り、 TLC (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察 下に行った。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク （Merck) 社製 の 60F 254を用い、 展開溶媒として、 カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒とし て用いた溶媒を用いた。 また、 検出には UV検出器を採用した。 カラムクロマトグ ラフィー用のシリカゲルとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メ ッシュ） を用いた。 室温とあるのは通常約 10 から 35での温度を意味する。 さ らに、 抽出液の乾燥には硫酸ナトリゥムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。
NMR：核磁気共鳴スぺクトル
LC-MS ：液体クロマトグラフィ一—質量分析スペクトル
ES I ：エレクトロスプレーイオン化法
DM F：ジメチルホルムアミド， THF：テトラヒドロフラン， DMSO :ジメ チルスルホキシド， I PE：ジイソプロピルエーテル， EPPA：ェチル o—フ ェニレンホスフェイ卜， NaBH (OAc) 3： 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナト リウム， HOB t · Η2〇： 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物， WSC - HC 1 ： 1—ェチル— 3— (ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩， Ε t 3N： トリェチルァミン， Hz :ヘルツ， J ：カップリング定数， m:マルチプレ ット， Q :クワルテット， t : トリプレット， d :ダブレット， s :シングレット， b r ：ブロード， l i k e :近似， M：分子イオンピーク， c i s ：シス， t r a n s ： トランス， R f ： リタ一デーシヨン ファクター， N：規定濃度， M：モル 濃度， MP a：メガパスカル， w t %：重量パーセント， B o c ： t e r tーブチ ルォキシカルボニル。
実施例、 参考例における L C— M Sは以下の条件により測定した。
LC-MS (条件 A)
測定機器：ウォーターズ社 LC— MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP 1 100
MS部：ウォーターズ社 ZQ
HPLC条件
カラム： CAPCELL PAK C 18UG120、 S— 3 zm、 2. 0X 5 0 mm (資生堂） 溶媒： A液； 0. 0 5%トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04%トリフル ォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 0 0分（A液/ B液 =90/1 0) 、 4. 0 0分（A 液/ B液 = 5/9 5) 、 5. 50分 （A液/ B液 = 5/9 5) 、 5. 5 1分 （A液/ B 液 =9 0/1 0) 、 5. 5 1分 （A液/ B液 = 1 0/90) , 8. 0 0分 （八液/8液 = 90/1 0)
注入量： 2 wL、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV22 0 nm MS条件
イオン化法： ES I
LC-MS (条件 B)
測定機器：ウォー夕一ズ社 LC— MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP 1 1 00
MS部：マイクロマス社 ZMD
HPLC条件
カラム： CAPCELL PAK C 1 8UG 1 2 0、 S— 3 m、 1. 5 X 3
5 mm (資生堂）
溶媒： A液； 0. 0 5 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04%トリフ ルォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =9'0/1 0) 、 2. 00分 (A液/ B液 = 5/9 5) 、 2. 7 5分 （A液/ B液 = 5/9 5 ) 、 2. 7 6分 （A液 /B液 = 90/1 0) 、 3. 60分 （A液/ B液 = 90/1 0)
注入量： 2 aし 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV2 2 0 nm MS条件
イオン化法： ES I
実施例、 参考例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により行った。 機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Comb i P r e 〇DS— A S - 5 τη, 50 X 2 0 mm 溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢 酸含有ァセトニトリル グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （八液 /B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 = 5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60分 （A液/ B液 =95 /5)
流速： 25mL/m i n、 検出法： UV220 nm
参考例 1
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— フエニルピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル
(工程 1)
3-[ (3—エトキシ一 3—ォキソプロピル）ァミノ]— 2—フエニルプロパン酸 ェチル （1. 0 g) および炭酸ナトリウム （0. 72 g) のァセトニトリル （2m L) 溶液にベンジルブロミド （0. 64g) を加え， 75 で 2時間攪拌した。 反 応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 3- [ベンジル（3—エトキシ — 3—ォキソプロピル）ァミノ]― 2—フエニルプロパン酸ェチルが無色油状物（ 1. 20 g) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 22 (6Η, t l i k e, J = 7. 1 Hz) , 2. 35- 2. 48 (2H, m) , 2. 67 - 2. 88 (3H, m) , 3. 27 (1 H, dd, J = 13. 0， 9. 8Hz) , 3. 57 (1 H, d, J = 14. 0Hz) , 3. 72 (1 H, d, J = 14. 0Hz) , 3. 80 ( 1 H, d d, J =9. 8Hz, 5. 4H z) ， 4. 02-4. 24 (4H， m) , 7. 19— 7. 40 (1 OH, m) 。
(工程 2)
水素化ナトリウム（60%油性， 0. 27 g)のベンゼン（6. lmL)溶液に， 工程 1で得られた化合物 （1. 30 g) のエタノール （1. 4mL) 溶液を加え， 70°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を冷却した後，濃塩酸（1. 7mL)を加え， 混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸（4mL)および濃塩酸 (4mL) を加え， 120でで 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後， 得られた 残渣に水および酢酸ェチルを注ぎ， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を 減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 10) にて分離'精製することにより 1一ベンジル— 4ーヒ ドロキシ— 5—フエニル一 1， 2, 5, 6—テトラヒドロー 3—ピリジンカルボン 酸ェチルが無色油状物 （0. 46 g) として得られた。
XH-NMR (CDC I 3) δ 1. 30 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 62 (1 H, d d， J = 1 1. 6, 6. 2Hz) , 2. 88 ( 1 H, d d, J = 1 1. 6, 5. 2Hz) , 3. 23 - 3. 40 (2H, m) , 3. 63 (2H, s) , 3. 64- 3. 74 (1H, m) , 4. 23 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 24- 7. 38 (1 OH, m)。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （15. 0 g) の酢酸 （90mL) 溶液に濃塩酸 （90 mL) を加え， 1 2 で 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後， 得られた残渣に酢酸ェチルを注ぎ， 水酸化ナトリウム水で塩基性とした。有機層を 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 1 _ベンジルー 3 _フエ二ルー 4—ピベリジノンが無色油状物 （10. 4g) として得られた。
^-N R (CDC 13) ： <5 2. 47 - 2. 85 (4H, m) ， 3. 00 一 3. 25 (2H, m) , 3. 67 (2H, s) , 3， 8 1 (1H, d d， J = 1 0. 0， 5. 6Hz) ， 7. 19- 7. 40 (10H， m) 。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （2. 00 gの） ， 塩酸 （0. 2mL) およびパラジゥ ム炭素 （10wt %， 0. 30 g) のエタノール （3 OmL) 溶液を， 0. 5MP aの水素雰囲気下， 40 で 3時間攪拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を減圧 下に濃縮することにより粗 3—フエ二ルー 4—ピペリドンが淡黄色粉末として得 られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
(工程 5)
工程 4で得られた化合物 （3. 47 g) および E t 3N (2. 76mL) のァセ トニトリル（5 OmL)溶液に二炭酸ジ— t e r t—ブチル（6. 55 g)を加え， 室温で 14時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を 減圧下に留去した。得られた残渣をシ.リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて分離 ·精製することにより 4一ォキソ一 3—フエ 二ルビペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステルが白色粉末（3. 90 g, 71%) として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次のェ 程に用いた。
(工程 6)
工程 5で得られた化合物 （9. 70 g) の THF ( 10 OmL) 溶液に 1M — s e 1 e c t r i d e/THF (78mL) 溶液を— 78 で加え， 0"Cで 1時間 攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。有機層を 10 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて分離 ·精製することにより粗 4—ヒド 口キシ— 3—フエニルピペリジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（9. 32 g, 95%) が無色油状物として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 50 (9Η, s) , 2. 57 (2H, t, J = 6. 1Ηζ) ， 3. 45 - 3. 75 (3H， m) , 4. 10— 4. 40 (2H, m) ， 7. 15— 7. 21 (2H, m) , 7. 28- 7. 41 ( 3 H, m) 。
(工程 7)
工程 6で得られた化合物 （3. 02 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 0. 87 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応液 に 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （5. 00 g) を室温で 加えた後， さらに 1時間攪拌した。 反応液を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =10 : 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が無色 油状物 （4. 07 g, 74%) として得られた。
!H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 46 (9H， s) ，' l. 70— 1. 85 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 87 - 2. 95 (1 H, m) , 3. 08 - 3. 20 (1 H, m) ， 3. 40— 3. 60 (lH， m) , 3. 84— 3. 90 (1H， b r s) , 3. 90— 4. 20 (2H, m) , 4. 19 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 20- 7. 40 (5H, m) ， 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 (1 H, s) 。
参考例 2
4- [ (2—メトキシベンジル） ァミノ] — 3—フエニルピペリジン一 1一力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル
(工程 1)
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （8. 82 g) , ヒドロキシルァミン塩酸塩 (6. 67 g) および酢酸ナトリウム （7. 88 g) のエタノール （5 OmL) お よび水 (2 OmL)混合溶液を 75 で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ 後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 4— (ヒドロキ シィミノ）― 3—フエニルピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル が白色ペースト状物質として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することな く次の工程に用いた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物およびラネーニッケル （約 30 g) の THF (150m L) およびエタノール （15 OmL)混合溶液を 5気圧の水素雰囲気下， 5 O :で 6時間攪拌した。触媒をろ別後， ろ液を減圧下に留去することにより 4—ァミノ— 3—フエニルピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（8. 79 g) が無色固形物として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次のェ 程に用いた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 00 g) および o—ァニスアルデヒド （1. 97 g) の酢酸 （0. 15mL) および塩化メチレン （4 OmL) 混合溶液に NaBH (OAc) 3 (9. 20 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留 去した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて分離 ·精製することにより c i s体の標題化合物が無色油状物 （ 3. 41 g , - 76%) として， t r a n s体の標題化合物が無色油状物 （0. 96 g, 16%) として， それぞれ得られた。
c i s体： R f = 0. 6 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。
t r an s体： R f = 0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。
参考例 3
c i s— 3—べンズヒドリル一 4 _ [ [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] ピぺリジン— 1—カルボン酸 t e r t _ブチルエステル
(工程 1)
1—ァセチル一4—ピベリジノン （77 g) を塩化メチレン （30 OmL) に溶解 し， 氷冷攪拌しながらトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート （200 mL) , ついでべンズヒドロール （92 g) を添加した。 一夜室温に放置した後， 水 （50 OmL) , 酢酸ナトリウム （50 g) を加え激しく攪拌した。 塩化メチレ ン層を分取し， 重曹水で洗浄した後， 乾燥し， 減圧下に溶媒を留去した。 ェチルェ 一テルで処理することにより 1一ァセチルー 3—ベンズヒドリル— 4—ピベリジ ノンが無色プリズム晶 （132. 6 g, 86%) として得られた。
融点： 133— 136で。
I R (KB r) 3060, 3025, 2900, 2860, 1715, ，1640， 1490， 1450， 1420, 1250, 980， 745, 705， 695 cm — 1 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （10. 2 g) に水 （20 OmL) および濃塩酸 (200 mL) を加え 5時間加熱した。 さらに 80 で一夜攪拌した後， 熱時濾過し濾液を 減圧下に濃縮した。残留物（結晶） をエタノールでほぐして濾取することにより 3 —ベンズヒドリル— 4—ピペリドン塩酸塩が無色結晶 （8. 00 g, 80%) とし て得られた。
融点： 208— 210°C。
I R (KB r ) 2980, 2800, 2710, 1735, 1590, 1450, 1385， 1 170, 755, 710, 700, 540 c πΤ (工程 3)
工程 2で得られた化合物 （7. 55 g) および E t 3N (6. 97mL) の DMF (35 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t—プチル （6. 00 g) を加え， 室温で
5時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を 10 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に 留去した。ジェチルエーテルで結晶化することにより 3—べンズヒドリル— 4一才 キソピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステルが白色粉末（8. 86 g， 97%) として得られた。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （4. 50 g) の THF (8 OmL) 溶液に IM — s e 1 e c t r i d eZTHF (18. 5mL) 溶液を— Ί 8 で加え， 0 で 3時 間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより粗 3_ベンズヒドリル— 4—ヒドロキ シピペリジン— 1 _カルボン酸 t e r t _ブチルエステル （4. 50 g, 99%) が無色アモルファスとして得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく 次の工程に用いた。
(工程 5 )
工程 4で得られた化合物 （1. 66 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 0. 90 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応液 に 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （6. 89 g) , ヨウ化 ナトリウム （3. 37 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌した。 反応液を水 に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液およ び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 黄色油状物の粗標題化 合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (ES I +) : 594 (M + H) 。
参考例 4
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4 _ [ [3—フルォロ— 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル 参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 29 g) の DMF (3 OmL) 溶液に 水素化ナトリウム （60%油性， 0. 70 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌し た。 反応液に 3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （4. 50 g) , ヨウ化ナトリウム （2. 62 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌 した。その後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を 得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (ES I +) : 544 (M + H) 。
参考例 5
c i s _3—ベンズヒドリル— 4— [ [3— (トリフルォロメトキシ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液に 水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌し た。 反応液に 3— (トリフルォロメトキシ） ベンジルブロミド （5. 20 g) , ョ ゥ化ナトリウム （3. 06 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌した。 その後 参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られ た化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (ES I +) : 542 (M + H) 。
参考例 6
c i s—3—べンズヒドリル— 4— [ [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ォ キシ] ピぺリジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液に 水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌し た。 反応液に 4— (トリフルォロメチル） ベンジルプロミド （4. 88 g) , ヨウ 化ナトリウム （3. 06 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌した。 その後参 考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた 化合物は精製することなく次の工程に用いた。
MS (ES I +) : 526 (M + H) 。
参考例 7
5— (5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル） —2, 3— ジヒドロ一 1一べンゾフラン— 7—カルバルデヒド
(工程 1)
2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ァミン （4. 5 g) および E t 3N (6. lmL)の塩化メチレン（4 OmL)溶液に， トリフルォロ酢酸無水物（ 6. 2mL) を で加え， 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成 物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより N— (2, 3—ジヒドロ 一 1一べンゾフラン一 5_ィル） 一2, 2, 2—トリフルォロアセトアミド （7. 1 g) が淡橙色晶として得られた。
^-NMR (CDC \ 3) 6 3. 23 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 4. 60 (2Η, t, J = 8. 7Hz) , 6. 76 ( 1 H， d， J = 8. 1 Hz) , 7. 12 (1H, d d, J = 8. 7， 2. 4Hz) ， 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 65 —7. 80 ( 1 H, b r) 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （6. 9 g) の四塩化炭素 （9 OmL) 溶液にトリフエ ニルフォスフィン （12. 6 g) を室温で加え， 95 で 14時間攪拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を DMF (7 OmL) 溶液に溶解した。 この DMF 溶液をアジ化ナトリウム （3. 3 g) の DMF (5 OmL) 溶液に 0 で滴下し， 室温で 1時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20→1 ： 2) にて分離 ·精製することにより標題 化合物 （2. 2 g) が白色結晶として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： <5 3. 33 (2 H, t , J = 9. 0Hz) ， 4. 73 (2H, t, J = 9. 0Hz) , 6. 92 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 0. 6 Hz) , 7. 17-7. 2 1 (1H, d d l i k e) , 7. 24- 7. 28 (1 H, m) 。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （3. 8 g) のポリリン酸 （52mL) 溶液にへキサメ チレンテトラミン （10. 2 g) を加え， 10 O :で 48時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液 （1. OmL)で処理することにより標題化合物が 無色プリズム晶 （1. 65 g， 47%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： <5 3. 41 (2H, t , J = 8. 7Hz) , 4. 93 (2Η, t， J = 8. 7Hz) , 7. 46— 7. 47 ( 1 H, m) , 7. 71 —7. 72 (1H, m) , 10. 24 ( 1 H, s) 。
以下の参考例化合物は， フエニル酢酸ェチル誘導体を用い， 参考例 1に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 1〕
Figure imgf000095_0001
MS (ESI)
¾?J 立体化学 R' X B C
(M+H)+
Figure imgf000095_0002
参考例 12
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3 (4一フルオロフェニル） _ 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (工程 1)
(土） — B I NAP (0. 9 0 g) , ナトリウム— t e r t—ブトキシド （5. 0 2 g) , トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （0) (0. 5 5 g) 及 びトルエン （200mL) を窒素雰囲気下で混合し， 4—フルォロブ口モベンゼン
( 1 0. 54 g)， 次いで 4—ォキソ一 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t—ブ チル （8. 0 g) を加えた。 室温下で 5分間攪拌の後， 6 0 として 7時間攪拌し た（窒素雰囲気下）。室温まで放冷後，反応液を水，飽和食塩水で洗浄し，乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で分離 ·精製することにより 3— （4—フルォ 口フエニル） —4—ォキソ— 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチル （1. 46 g) が無色結晶として得られた。
H-NMR (CDC 1 J ： (5 5 0 (9H, s) ， 2 5 2 - 2. 5 9 (2
H， m) ， 3. 44- 3. 5 1 (2H, m) , 3. 6 7 - 3. 7 1 ( 1 H, m) , 4. 1 8 -4. 2 1 (1Η, m) , 4. 2 7 (1 H， b r . ) , 7. 02 - 7. 1 7 (4H, m) 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 2 0 g) の THF (1 2mL) 溶液に s e 1 e c t r i d e/THF (7mL)溶液を— 7 8t:で加え， 0 で 1時間攪拌 した。反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =2 : 1)で分離 ·精製し，へキサンより結晶化することにより c i s - 3 - (4 —フルオロフェニル）—4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t— ブチル （6 5 7mg) が無色結晶として得られた。
iH— NMR (CDC 1 3) ： (5 1. 34 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) 1. 4 7 (9H, s ) , 1. 8 2 - 1. 8 9 (2H, m) , 2. 8 6— 2. 89 ( 1 H, m) ， 3. 1 8 - 3. 2 5 (1 H, m) , 3. 45 ( 1 H, b r) 3. 94 (2H, b r ) , 4. 08-4. 0 9 ( 1 H, m) , 7. 02 - 7. 0 7 (2H， m) , 7. 2 0 - 7. 24 (2H, m) 。 (工程 3)
工程 2で得られた化合物 （60 Omg) の DMF (12mL)溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 203mg) を加えた後， 室温で 45分間攪拌した。 反応液 にヨウ化ナトリウム （914mg) , 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ルブロミド （1. 25 g) を室温で加えた後， さらに 2. 5時間攪拌した。 反応液 に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 3%硫酸水素カリウム水溶 液および飽和食塩水で洗净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で分離 · 精製することにより標題化合物が無色不定形 （92 Omg) として得られた。
MS (E S I +) : 522 (M + H) 。
以下の参考例化合物は， 4一才キソ— 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t—ブ チルぉよびそれぞれ対応するハロゲン化化合物（4—フルオロー 2—メチルブロモ ベンゼン， 2—クロ口ピリジン） を用い， 参考例 12に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより合成した。
〔表 2〕
Figure imgf000097_0001
参考例 MS (ESI)
立体化学
番号 R1 X B C
(M+H)+
Figure imgf000097_0002
以下の参考例化合物は，参考例 1の工程 6で得られた化合物およびそれぞれ対応 するメタンスルホン酸べンジル誘導体もしくはベンジルブロミド誘導体を用い，参 考例 1の工程 7に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 〔表 3〕
Figure imgf000098_0001
参考例 MS (ESI) 立体化学 F nT X B c 番号 (M+H)+
Figure imgf000098_0002
17 l+)~cis Boc 0 X 396
从
18 (±)-c/s Boc 0 χχ3 Ό 454
Figure imgf000098_0003
参考例 2 3
c i s— 4— [ [ 3—二卜口— 5 (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン
(工程 1 ) 参考例 1の工程 6で得られた化合物（15 Omg)及びメタンスルホン酸 3— ニトロ一 5— (トリフルォロメチル） ベンジル （178mg) を塩化メチレン （1 OmL) に溶解し， 10%水酸化ナトリウム水溶液 （1 OmL) , ヨウ化ナトリウ ム （325mg) 及び硫酸水素テトラ n—プチルアンモニゥム （368mg) を加 えて 5 Ot:で 12時間攪拌した。反応液に水を加えて塩ィ匕メチレンで抽出し， 得ら れた有機層を乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で分離'精製することに より標題化合物が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 481 (M + H) 。
参考例 24
4—ァセチル— 1—ピペラジンカルボン酸 4—ニトロフエニル
1—ァセチルピペラジン （1. 30 έ) 及び E t 3N (1. 23 g) の塩化メチ レン （l OmL) 溶液を氷冷下で， クロロギ酸 4—ニトロフエニル （2. 05 g) の塩化メチレン （2 OmL) 溶液に滴下した。 0でで 30分間， 室温で 1時間攪拌 の後， 反応液に水を加え， 塩化メチレンで抽出した。 有機層专飽和重層水及び飽和 食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で分離 ·精製することにより標題化合物（ 1. 70 g) が無色結晶として得られた。
!H-NMR (CDC 13) ： δ 2. 16 (3Η, s) , 3. 59 - 3. 72 (8 H， m) ， 7. 31 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 27 (2H, d， J = 9. OHz) 。
以下の参考例化合物は， それぞれ対応するァミン誘導体を用い， 参考例 24に記 載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 4〕 参考例
構造式 1H— NMR(CDCI3):d
番号
2.16(3H, 3.59-3.72(8H, m), 7.31 (2H, d, J = 9. OHz),
24 ,儿 9. XJ 3.88-3.99(2H, m), 5.46(1H, brs), 7.35(2H, d, J = 9. OHz),
25 x0
' F3C
0.60-0.69(2H, m), 0.79-0.96(2H, m), 2.70-2.71
26 (1H, 5.41 (1H, 7.29(2H, = 9.3Hz), 8.22
(2H, d， J = 9.3Hz)
へ
27 。 T 1.47(9H, s), 1.30-1.50(3H， m), 1.95— 2.10(2H. m).
2.89(1H, t, =12Hz), 3.68-3.77(1H, 4.07-4.20
2H, m)， 7.32(2H, d, J = 9. OHz).8.25(2H. d, J = 9. OHz) 以下の参考例化合物は，それぞれ対応するァニソール誘導体もしくはエトキシべ ンゼン誘導体を用い， 参考例 7の工程 3に記載する方法と同様に反応し， 処理する ことにより合成した。
〔表 5〕 参考例
構造式 一 NMR(CDCI3):c/
番号
2.78(3H, s), 4.04(3H, s), 7.17(1H, d, J = 8.7 Hz),
28 8.26(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 8.39(1H, d, J = 2.7Hz),
10.49(1H, s)
4.07 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.37
29 (1H, dd, J = 2.4Hz), 8.53(1H, d, J = 2.4Hz),
10.51 (1H， s)
2.50(3H, s), 3.99(3H, s)， 6.86(1H, s), 7.07(1H. d. J = 8. 7Hz).
30 8.21(1H, dd. J = 8.7, 2.4Hz)， 8.31 (1H, d, J = 2.4Hz).
10.49(1H. s)
2.61 (3H. 4.03(3H, s), 7.14(1H, d， J = 8.7 Hz).
31 Me ^ 。 8.29(1H, dd, J = 8.7, 2. 1Hz), 8.41 (1H, d， J = 2.1Hz), 10. 48(1
H, s)
3Hz), 7. 11
32 7, 2.4Hz),
10.49(1H, s)
7.86(1H， d， J = 1.2Hz)t
33 = 2.8Hz)， 8.12
Figure imgf000100_0001
)
1.57(3H, t, J = 7.1Hz).4.29(2H, q, J = 7.1Hz), 7.20
34 (1H, d， J = 9.0Hz).7.63(1H, dd, J = 9.0, 3. OHz), 7.95
(1H, d, J = 3.0Hz). 10.51 (1H, s) 以下の参考例化合物は， 参考例 2の工程 2で得られる化合物を出発原料として， 参考例 7もしくは 2 8 - 3 4で得られるベンズアルデヒド誘導体あるいは既知の ベンズアルデヒド誘導体を用い，参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 6〕
Figure imgf000101_0001
参考例 MS (ESI)
立体化学 R1 X B C
番号 (M+H)+
35 (±)-cis Boc NH ACF3 Ό 503
36 (±)-//ans Boc NH Ό 503
Figure imgf000102_0001
(±)-c/s Boc NH Ό . 477
(±)-c/s Boc NH Ό 451
(±)- trans Boc NH Ό 451
(±)-cis Boc NH Ό 493
Ό 493
Figure imgf000102_0002
(±)-cis Boc NH . Ό 439
(±)- trans Boc NH Ό 439
Figure imgf000102_0003
(±)-c/s Boc NH
Me Ό 494
(±)-cis Boc NH Ό 531
{±)-cis Boc NH Ό 464
(±)-cis Boc NH A Ό 545 52 (±、-trans Boc NH 严
、人 Ό 545
Figure imgf000103_0001
参考例 5 5
c i s— 3—ベンジル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(工程 1 )
4—ォキソピペリジン— 1， 3—ジカルボン酸 l _ t e r t—ブチル 3—ェ チルエステル （6. 0 g) の DMF (45mL) 溶液に水素化ナトリウム （60 % 油性， 0. 8 5 g)を加えた後，室温で 30分間攪拌した。反応液を 0 に冷却後， ベンジルブロミド （2. 64m l ) を加え， 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後， 1 0%クェン酸水溶液，水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより 3—ベンジル— 4—ォキソピ ペリジン— 1， 3—ジカルボン酸 1— t e r t—ブチル 3—ェチルエステルが 無色結晶 （7. 1 9 g, 90 %) として得られた。
融点： 9 1— 94t：。
^-NMR (CDC 1 3) ： <5 1. 1 5 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1.
4 5 (9Η, s) , 2. 3 - 2. 5 (1 Η, m), 2. 6— 2. 8 (1Η, m)， 2.
9 5 - 3. 2 5 (3H， m) , 3. 26 (1 H， d, J = 1 4Hz) , 4. 07 (2
H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 1—4. 3 ( 1 H, m) , 4. 5— 4. 7 (1 H, m) ， 7. 1 _ 7. 3 (5H, m) 。
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （6. 0 g) , メタノール （1 00m l ) および 6 N塩 酸 （2 5 0m l ) の混合物を 1 1 Otで 24時間攪拌した。 反応液に濃塩酸 ( 1 0 0m 1)を加え，さらに 1 1 Otで 24時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後， 残留物に 4 N水酸化ナトリウム水一氷を加えて塩基性とし，混合物を塩化メチレン で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得 られた残留物を THF (60m l) に溶解し， 0 に冷却後， 二炭酸ジー t e r t 一ブチル （5. Om l) を加え， 室温で 1時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて分離 ·精製することにより 3—ベンジル— 4—ォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステルが白色結晶 (4. 2 0 g, 87%) として得られた。
融点： 74— 75で。
iH— NMR (CDC 13) ： 6 1. 42 (9H， s) , 2. 43- 2. 60 (3 H, m), 2. 70 (lH， m)， 2. 97 ( 1 H, d d， J = 13. 2, 9. 8H z) ， 3. 14-3. 41 (2H, m) , 3. 9-4. 2 (2H, m) , 7. 1 5 -7. 35 (5H， m) 。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 02 g) の THF (6 OmL) 溶液に 1M ^— s e 1 e c t r i d eZTHF溶液（2 OmL) を— 78でで加え， 室温で 1時間攪 拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液， 10 %クェン酸水溶液 および飽和食塩水で順次洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) にて分 離'精製することにより c i s— 3—ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン一 1 _ カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（4. 07 g, 定量的） が無色油状物とし て得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (工程 4)
工程 3で得られた化合物 （3. 82 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 0. 84g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応液 を 0 に冷却後， 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （6. 0 3 g) を加え， 得られた混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希 釈した後， 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を乾燥後， 溶媒を減圧下に 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =5 ： 1) にて分離，精製することにより標題化合物が淡黄色油状物 （4. 53 g, 67%) として得られた。 ， XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 40— 1. 70 ( 1 Η, m) , 1. 45 (9H， s) , 1. 85-2. 10 (2Η, m) , 2. 55 - 2. 85 (2H, m) , 3. 00- 3. 80 (4H， m) , 4. 46 ( 1 H, d, J = 12. 8Hz) , 4. 69 (1H， d， J = 12. 8Hz) ， 7. 10— 7. 35 (5H, m) , 7. 8 3 (3H, s) 。
参考例 56
(+ ) - c i s - t e r t—プチル 4—アミノー 3—フエニルピペリジン一 1― カルボキシレート
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （60. 6 g) , (5) - 1—フエニルェチルァミン（40 g) ,塩化アルミニウム（1. 5 g)のトルエン（7 5 OmL)溶液を還流温度にて 8時間撹拌した。ディーンスターク還流管により共 沸脱水しトルエン （100 OmL) を追加しながら反応させた。 反応液を減圧下濃 縮した。
ラネ一ニッケル（110 g,含水）をエタノールにて洗浄した後， エタノール（5 0 OmL) 溶液とした。 先の残さを加えた後， 水素圧 0. 5MPa， 25t:にて 6 2時間撹拌した。 ラネーニッケルをデカンテーシヨンにて除き， 上澄み液を減圧下 濃縮した。 残さに酢酸ェチルを加えた後， 析出した結晶をろ過した。 ろ液を減圧下 濃縮し， 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し， 黄色油状物 （77 g) を得た。
得られた残さ （77 g) をパラジウム炭素 （5w t %， 11. l g) のェタノ一 ル（50 OmL)に加えた後，水素圧 0. 5 MP a, 45 :にて 13時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ別し， ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→酢酸ェチルのみ→酢酸ェチル：メタノール =2 ： 1) にて精製し， 標題化合物が無色粉末 （52. 2 g) として得られた。 XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 87 ( 1 Η, b r s) ， 1. 20 ( 1 H, b r s ) , 1. 46 ( 9 H, s ) ， 1. 61 ( 1 H, m) , 1. 88 ( 1 H， m) , 2. 93 (1H， m) , 3. 30— 4. 1 1 (5H, m) , 7. 00-7. 52 (5H, m) 。
[ひ] 2 D5 + 103° (c 1. 0, CHC 13) 。
光学収率： 98. 3%e e
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム： CH I RAPAK AD-RH (ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：リン酸緩衝液（2 OmM リン酸水素ニナトリウム）ノアセトニトリル（容 積比： 60ノ 40)
流速： 0. 6mL/m i n
検出： UV (220 nm)
温度： 3 or
保持時間： 15mi n (99. 1%) , 3 lm i n (0. 9 )
参考例 57
(―) _ c i s— t e r t-ブチル 4ーァミノ一 3—フエニルピペリジン一 1— カルポキシレート
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （2. 07 g) , (R) - 1 一フエニルェチルァミン （1. 36 g) および塩化アルミニウム （0. 05g) を 用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が 無色粉末 （1. 44g) として得られた。
光学収率： 97. 3 % e e
参考例 58
c i s - t e r t -ブチル 4—アミノー 3 _フエニルピペリジン一 1—カルポキ シレー卜
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （0. 55 g) ， （R) — 1—ナフチルェチルァミン （0. 41 g)および塩化アルミニウム （0. 013 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物 が無色粉末 （0. 31 g) として得られた。
光学収率： 96. 9 % e e。 参考例 59
c i s - t e r -ブチル 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—カルボキ シレー卜
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化贪物 （0. 55 g) ， （R) — 4—トリルェチルァミン （0. 32 g) および塩化アルミニウム （0. 013 g) を用レ 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物 が無色粉末 （0. 14g) として得られた。
光学収率： 87. 9 % e e。
実施例 1
c i s— 4一 [ [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— フエ二ルビペリジン 塩酸塩
参考例 1で得られた化合物（4. 00 g)にトリフルォロ酢酸（2 OmL)を 0 で加え， 室温で 30分間攪拌した。反応'混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチ ルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液 （1.
OmL)で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 65 g, 47%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 2. 1 5-2. 42 (2Η, m) , 3. 20 -3. 72 (5Η, m) , 3. 90 ( 1 H, s) , 4. 13 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 4, 52 ( 1 H, d, J =12. 3Hz) ， 7. 16— 7. 34 (5H, m) , 7. 45 (2H, s) , 7. 74 ( 1 H, s) ， 9. 60 - 10. 00 (2 H, b r ) 。
実施例 2
c i s— 1—ァセチル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3—フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物 （0. 15g) の THF (5. OmL) 溶液に E t 3 N (0. 15mL) を加え， 塩化ァセチル （0. 04 OmL) を 0でで加え， 室温 で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸:!;チル： へキサン =1 ： 1→1 ： 0) にて分離 ·精製することにより標題化合物が無色油状 物 （0. 10 g， 66%) として得られた。
HPLC分析 （条件 A) ：純度 73% (保持時間： 3. 77分）
MS (E S I +) : 446 (M + H)
実施例 3
c i s - 1—ベンゾィル _ 4 _ C [3, 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ] —3—フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物 （0. 15g) と塩化ベンゾィル （0. 060mL) を用い， 実施例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が 無色油状物 （0. 16 g, 91%) として得られた。
HPLC分析 （条件 A) ：純度 91% (保持時間： 4. 1 1分）
MS (ES I +) : 508 (M + H)
実施例 4
c i s -4- [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1 _ メチルスルホニルー 3—フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) とメチルスルホニルクロリド （0. 0 4 OmL) を用い， 実施例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物が無色油状物 （0. 093 g， 57%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 86— 2. 26 (2Η, m) ， 2. 84 (3H, s) , 2. 98-3. 18 (2H, m) , 3. 42 ( 1 H, t, J = l l. 5Hz) , 3. 66 - 3. 94 (3H, m) , 4. 20 ( 1 H, d, J = 12. 0 Hz) , 4. 57 (1H, d, J = 12. OHz) ， 7. 20 - 7. 35 ( 5 H, m) ， 7. 52 (2H, s) , 7. 75 (1H， s) 。
実施例 5
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— フエ二ルビペリジン一 1—カルボン酸メチルエステル
実施例 1で得られた化合物（0. 15 g) とクロ口ぎ酸メチル（0. 04 OmL) を用い， 実施例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が 無色油状物 （0. l l g, 67%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： (5 1. 65— 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 00 -2. 15 (1H, m) , 2. 80— 3. 00 (1H, m) , 3. 21 (1H, t , J = 12. 0Hz) ， 3. 57 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) , 3. 71 (3H, s) , 3. 90 (1H， m) , 4. 15 (2H, m) ， 4. 19 (1H， d, J = 12. 4Hz) , 4. 58 ( 1 H, d, J = 12. 4Hz) , 7. 20-7. 40 (5H， m) ， 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 ( 1 H, s) 。
•実施例 6
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル〕 ォキシ] — N— メチル—3—フエニル— 1—ピぺリジン力ルポキサミド
実施例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t 3N (0. 19mL) のァ セトニトリル （5mL) 溶液にメチルイソシァネート （0. 050mL) を加え， 室温で 14時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を 減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：メタノール =20 ： 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が無色油 状物 （0. 20 g， 95%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： <5 1. 75 - 1. 87 ( 1 H, m) , 2. 06 (1H, d q, J = 14. 1， 3. OHz) ， 2. 82 (3H, d, J = 4. 8H z) ， 2. 91 -2. 98 (lH， m) ， 3. 21 ( 1 H, d t, J = 13. 2, 3. OHz) , 3. 58 - 3. 67 ( 1 H, m) , 3. 76— 3. 82 (1H, m) , 3. 90- 3. 96 (2H, m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 6Hz) , 4. 42— 4. 50 (lH， m) ， 4. 58 (1H， d， J = 12. 6Hz) , 7. 2 3-7. 35 (5H, m) , 7. 53 (2H, s) , 7. 74 ( 1 H, s) 。 実施例 7
5 - [ Cc i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 3—フエ二ルビベリジニル] メチル] —2, 4—ジヒドロー 3H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—オン
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および炭酸カリウム （0. 047 g) の DMF (2mL)および水（0. 02mL)混合溶液に文献記載の方法（例えば， テトラへドロン レターズ， 第 41巻， 8661—8664頁） によって合成した 5— (クロロメチル） —2， 4—ジヒドロ— 3H— 1, 2, 4一トリァゾールー 3 一オン （0. 046 g) を 0 で加え， 0 で 3時間攪拌した。 反応混合物を水に 注いだ後，生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物 が無色プリズム晶 （0. 050 g, 29%) として得られた。
融点： 89— 91 （酢酸ェチル— I P Eより再結晶） 。
実施例 8
[c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3 —フエ二ルビペリジニル] 酢酸ェチルエステル
実施例 1で得られた化合物（0. 21 g)およびブロモ酢酸ェチル（0. 17g) を用い， 実施例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が 無色油状物 .（0. 10 g, 42%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 27 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 90-2. 12 (2H, m) , 2. 58 (1H， d t, J = 3. 3, 12. 0Hz) , 2. 79 - 2. 90 (2H, m) , 2. 97 ( 1 H, t , J = 1 1. 7Hz) , 3. 13-3. 20 (1H, m) , 3. 29 (2H, s) , 3. 80 ( 1 H, q, J = 2. 7Hz) , 4. 19 (2H, q., J = 7. 0Hz) , 4. 08— 4. 28 ( 1 H, m) ， 4. 55 (1H, d, J = 12. 3Hz) , 7, 20— 7, 30 (5H, m) , 7. 54 (2H， s) , 7， 71 ( 1 H， s) 。
実施例 9
[c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3 —フエ二ルビベリジニル] ァセトアミド
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) およびプロモアセトアミド （0. 09 4g) を用い， 実施例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色プリズム晶 （0. 083 g, 52%) として得られた。
融点： 123— 125 （ジェチルエーテル—へキサンより再結晶） 。 実施例 10
[c i s—4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエ二ルビベリジニル] ァセトニ卜リル
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) およびプロモアセトニトリル （0. 0 82 g) を用い， 実施例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色油状物 （0. 13 g, 86%) として得られた。
XH-NM (CDC 13) ： δ 1. 84— 1. 97 ( 1 Η, m) , 2. 13 (1Η, d q, J = 3. 6, 14. 4Hz) ， 2. 65— 2. 84 (3H, m) , 3. 04-3. 20 (2H, m) , 3. 55 (1H, d， J = 16. 8Hz) , 3. 62 (1 H, d, J = 16. 8Hz) , 3. 79 ( 1 H， q 1 i ke, J = 3. 0Hz) , 4. 21 (1 H, d, J = 12. 6Hz) , 4. 56 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 22 - 7. 36 (5H, m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 73 (1H, s) 。
実施例 1 1
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N, N—ジメチルー 3 _フエニル— 1ーピペリジン力ルポキサミド
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および N, N—ジメチルカルバミン酸 クロリド （0. 074 g) を用い， 実施例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理 したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 13.g， 80%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 82— 1. 95 ( 1 Η, m) , 2. 04 (1Η, d q, J = 3. 0, 14. 1 Hz) , 2. 80— 2. 90 (6H， m) ， 2. 92-3. 06 (1H, m) , 3. 15 ( 1 H, d t， J = 3. 0, 13. 2 Hz) , 3. 56 - 3. 68 (3H, m)， 3. 90 ( 1 H, q, J = 3. 0Hz) , 4. 17 (1H, d， J = 12. 9Hz) , 4. 57 (1 H, d, J = 12. 9H z) , 7. 20 - 7. 34 (5H, m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 72 ( 1 H,
S ) o
実施例 12
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — N, 3—ジフエ二ルー 1ーピペリジン力ルポキサミド 実施例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) およびフエ二ルイソシァネート （0. 074mL) を用い， 実施例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g， 67%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 80— 2. 00 ( 1 Η, m) ， 2. 10 一 2. 20 (lH， m) ， 2. 99— 3. 05 (1H, m) ， 3. 31 ( 1 H, d t, 1 = 2. 7, 12. 9Hz) ， 3. 75 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) , 3. 90 -4. 00 (2H， m) , 4. 02-4. 12 ( 1 H, m) , 4, 22 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 4. 60 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 6. 42 (1 H, s) , 7. 00- 7. 10 (1H, m) , 7. 24- 7. 38 (9H， m) , 7. 54 (2H, s) ， 7. 75 (1H, s) 。
実施例 13
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — N— ェチル— 3—フエニル— 1—ピぺリジンカルボキサミド
実施例 1で得られた化合物 （0. 20 g) およびェチルイソシァネート （0. 0 47 g) を用い， 実施例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色油状物 （0. 12 g, 74%) として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： <5 1. 13 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 70 - 1. 90 (1Η, m) ， 2. 00-2. 1 5 (lH， m) ， 2. 90— 3. 00 (lH， m) ， 3. 12-3. 36 (3H， m) ， 3. 55 - 3. 68 ( 1 H, t l i k e) , 3. 72-3. 84 (1H, dd l i k e) , 3. 86-4. 00 (2H, m) ， 4. 20 (1 H, d, J = 12. 4Hz) , 4. 38-4. 4 6 (1H, m) , 4. 58 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 7. 22-7. 40 (5H, m) , 7, 53 (2H, s) , 7, 73 ( 1 H, s) 。
実施例 14
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1— (1H—イミダゾ一ル— 1—ィルカルポ二ル）— 3—フエ二ルー 1—ピペリジン力 ルポキサミド
実施例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および E t 3N (0. 048 mL) の T HF (4mL) 溶液に N, ' —カルボニルジイミダゾ一ル （0. 07 1 g) を加 え， 室温で 14時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥 後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン =4： 1) にて分離，精製することにより標題化合物が 無色プリズム晶 （0. 12 g， 70%) として得られた。
融点： 105 _ 107 （酢酸ェチルー I PEより再結晶） 。
実施例 15
c i s— N—ァリル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォ キシ] ― 3—フエ二ルー 1—ピペリジン力ルポキサミド
(工程 1 )
実施例 14で得られた化合物 （0. 17 g) のァセトニトリル （0. 6mL) 溶 液にヨウ化メチル （0. 085mL) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮することによりヨウ化 1— [ [4— [ [3， 5_ビス （トリフ ルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 3 _フエニルピペリジン一 1一ィル] 力ルポ 二ル]— 3—メチル— 1H—イミダゾ一ル— 3 _ィゥムが淡黄色アモルファスとし て得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物の塩化メチレン （lmL) 溶液にァリルアミン （0. 0 40 mL) および E t 3N (0. 048mL) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反 応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4： 1) に て分離 ·精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 090 g， 54%) と して得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 87 ( 1 H， m) , 2. 02 -2. 10 (1Η, m) , 2. 91— 2. 97 (1H, m) ， 3. 22 ( 1 H, d t , J = 2. 7. 12. 9Hz)， 3. 65 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 3. 77 -4. 00 (5H， m) ， 4. 19 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 4. 5 0-4. 58 (1H, b r) , 4. 57 (1H, d, J = 12. 6Hz) ， 5. 0 7-5. 19 (2H, m) , 5. 81— 5. 94 ( 1 H, m) , 7. 20-7. 3 4 (5H， m) , 7. 52 (2H, s) ， 7. 72 ( 1 H, s) 。
実施例 16
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1一 (2—メトキシベンジル） —3—フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物（0.20 g), 2—メトキシベンジルアルコール（0. 075 g) およびジイソプロピルェチルァミン （0. 24g) の塩化メチレン （2 mL) 溶液に EPPA (0. 20 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合 物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =20 : 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 15 g， 62%) と して得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 85— 2. 10 (2Η, m) , 2. 45 -2. 60 (1H, m) , 2. 70— 2. 82 ( 1 H, b r) , 2. 88 (2H, d l i k e, J = 6， 6Hz) , 3. 08— 3. 20 (1H, b r) , 3. 66 (2H， b r s) ， 3. 78 ( 1 H, q, J = 3. 0Hz) , 3. 82 (3H， s) , 4. 17 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz) , 4. 54 (1H， d, J = 13. 2Hz) , 6. 86 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 6. 91 ( 1 H, d t , J = 7. 2, 0. 9Hz) , 7. 18-7. 30 (6H， m) , 7. 38 ( 1 H, d l i k e, J =6. 0Hz) , 7. 52 (2H, s) ， 7. 70 (1H, s) 。 実施例 17
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— フエ二ルー 1—ピペリジン力ルポキサミド
実施例 15の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) の THF ( 1 mL) 溶液に 28%アンモニア水 （0. 20m 溶液を加え， 室温で 14時間攪拌した。 実施 例 15の工程 2に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物が無色油状物 (0. 075 g, 54%) として得られた。
'H-NMR (CDC 1 J ： δ 1. 78— 1. 90 (lH， m) , 2. 05 一 2. 14 (1H, m) , 2. 93— 3. 1 2 (lH， m) ， 3. 24 ( 1 H, d t , J = 3. 3， 1 3. 2Hz) , 3. 68 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 3. 78 - 3. 85 (1 H, m) , 3. 88-4. 00 (2H， m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. '6Ηζ) , 4. 48 (2H, b r s) , 4. 58 (1H, d， J = 12. 6Hz) , 7. 20 - 7. 34 (5H, m) , 7. 52 (2H, s) ， 7. 73 ( 1 H， s) 。
実施例 18
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— フエニル— N—プロピル一 1—ピペリジンカルボキサミド
実施例 1 5の工程 1で得られた化合物（0. 20 g)およびプロピルアミン（0.
056 g) を用い， 実施例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 099 g， 64%) として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 0. 9 1 (3Η, t , J = 7. 2Hz) , 1.
5 1 (2H, m) , 1. 75 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 02-2. 10 (1H， m) , 2. 90-3. 00 ( 1 H, m) , 3. 14-3. 26 (3H, m) , 3.
64 ( 1 H, d, J = 1 1. 7Hz) , 3. 72 - 3, 80 ( 1 H, m) , 3. 8
8-3. 98 (2H, m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 3Hz) ， 4. 48 (1H， b r s) , 4. 57 (1H， d, J = 12. 3Hz) , 7. 2 1 - 7.
34 (5H, m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 72 (1H, s) 。
実施例 19
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1— (2, 5—ジメトキシベンジル） 一 3—フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および 2, 5_ジメトキシベンジルァ ルコール （0. 12 g) を用い， 実施例 1 6に記載する方法と同様に反応し， 処理 したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 060 g, 23%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： 8 1. 80— 2. 12 (2H, m) , 2. 42 -2. 60 (lH， m) , 2. 70— 2. 82 (1 H, m) , 2. 84— 2. 96 (2H, m) , 3. 06 - 3. 20 (1H, m) , 3. 63 (2H, s) , 3. 7 6 (3H, s ) , 3. 78 (3H, s ) , 3. 74- 3. 84 ( 1 H， m) ， 4. 18 (1H, d, J = 12. 8Hz) , 4. 55 ( 1 H, d, J = 14. 8Hz) , 6. 69 - 6. 82 (2H, m) ， 7. 02 (1H, d， J = 3. 0Hz) , 7. 20 - 7. 34 (5H， m) ， 7. 53 (2H, s) ， 7. 7 1 ( 1 H, s) 。 実施例 20
c i s— 4— [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3_ フエニル— N— (2 _フエニルェチル） — 1—ピぺリジンカルボキサミド
実施例 1 5の工程 1で得られた化合物（0. 20 g)およびフエネチルァミン（0.
1 1 g) を用い， 実施例 1 5の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g， 69%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 7 1— 1. 83 ( 1 Η, m) , 2. 00
-2. 10 (1H, m) , 2. 75— 3. 00 (3H， m) ， 3. 18 (1H, d t, J = 2. 7, 12. 9Hz) , 3. 50 (2H, q, J = 5. 7Hz) , 3.
60 ( 1 H, d, J = 12. 0Hz) , 3. 72 ( 1 H, dd， J = 13. 2, 3.
3Hz) ， 3. 80 - 3. 92 (2H, m) , 4. 19 ( 1 H, d, J = 12. 3 Hz) , 4. 47 (1 H, t , J = 2. 6H z) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12.
6Hz) , 7. 1 7- 7. 35 (1 OH, m) , 7. 53 (2H， s) ， 7. 73
(1H， s) 。
実施例 2 1
c i s _4— [ [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3_ フエニル _N— (2—プロピニル） — 1—ピペリジンカルボキサミド
実施例 1 5の工程 1で得られた化合物（0. 20 g) およびプロパルギルアミン (0. 052 g) を用い， 実施例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. l l g， 71 %) として得られた。
^- MR (CDC 13) ： δ 1. 7 5— 1. 90 (lH， m) ， 2. 00 -2. 13 (1H, m) ， 2. 22 (1 H, t， J = 2. 4Hz) , 2. 90— 3. 00 (lH， m) , 3. 22 (1H, d t , J = 3. 3, 13. 2Hz) , 3. 6 6 (1H, d, J = 1 2. 3Hz) ， 3. 8 1 ( 1 H, dd, J = 13. 2, 3. 6Hz) , 3. 88-4. 00 (2H, m) , 4. 00— 4. 06 (2H, dd 1 i k e) , 4. 20 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) , 4. 58 (1H, d, J = 12. 6Hz) , 4. 63 ( 1 H, t, J = 5. 1 Hz) , 7. 22— 7. 36 (5 H， m) , 7. 53 (2H， s) ， 7. 73 (1 H, s) 。
実施例 22
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N— メトキシー N—メチル—3—フエニルピペリジンカルボキサミド
実施例 1 5の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) および N, 〇—ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （0. 092 g) を用い， 実施例 15の工程 2に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 1 l g, 7 0%) として得られた。
^-NMR (CDC I 3) ： 6 1. 79- 1. 9 1 (1 H, m) , 2. 04 -2. 14 (lH， m) ， 2. 96 (3H, s) ， 3， 09— 3. 12 ( 1 H, t l i k e) , 3， 26 (1H， d t, J = 2. 4, 12. 9Hz) , 3. 57 (3 H, s) , 3. 67 (1H, d, J = 12. 6Hz) , 3. 90- 3. 94 ( 1 H, m) , 3. 98-4. 10 (2H, m) , 4. 19 (1H， d, J = 12. 3Hz) , 4. 58 ( 1 H, 12. 3Hz) , 7. 20— 7. 36 (5H, m) ， 7. 53 (2 H, s) , 7. 74 (1H， s) 。
実施例 23
c i s -N- (2—メトキシベンジル） 一 3—フエニルピペリジン— 4—アミン塩 酸塩
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （c i s体， 1. 91 g) に 0 でトリフル ォロ酢酸 （2 OmL) を加え， 室温で 1 0分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去した 後， 残渣を 2 N水酸化ナトリウム水溶液および酢酸ェチルの混合液に注いだ。有機 • 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣を 4N塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （2. 6mL) で処理 することにより標題化合物が無色プリズム晶 （1. 20 g, 67%) として得られ た。
HPLC分析 （条件 A) ：純度 80% (保持時間： 0. 32分）
MS (E S I +) : 297 (M + H)
実施例 24 t r a n s— N— （2—メトキシベンジル） 一 3—フエニルピペリジン _ 4—アミ ン
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （ t r a n s体， 0. 96 g) を用い， 実施 例 23に記載する方法と同様に反応した。溶媒を減圧下に留去した後， 残渣を 2N 水酸化ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルの混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した ところ， 標題化合物が無色プリズム晶 （0. 42 g， 58%) として得られた。 HPLC分析 （条件 A) ：純度 81 % (保持時間： 0. 31分）
MS (ES I +) : 297 (M + H)
実施例 25
c i s一 3—ベンズヒドリル一 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] ピぺリジン塩酸塩
参考例 3で得られた化合物（2. 65 g) に 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶化 ·洗 浄することにより標題化合物が白色粉末 （1. l l g, 47%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 80— 1. 88 ( 1 Η, t l i k e) ,
2. 20 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 2. 69 (1H, d, J = 9. 9Hz) ,
2. 82-3. 1 7 (4H, m) ， 3. 48 ( 1 H, b r s) ， 3. 92 (1H， d, J = l l. 4Hz) ， 4. 08 (1H, d, J = 12. 3Hz) , 4. 66 (1 H, d, ' J = 12. 3Hz) , 7. 13— 7. 40 (10 H, m) , 7. 99 (2
H， s) ， 8. 04 (1 H, s) ， 9. 03 (2H, b r) 。
実施例 26
c i s - 3—ベンズヒドリル— 4_ [ [3 _フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン塩酸塩
参考例 4で得もれた化合物 （1. 92 g) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶化 ·洗 浄することにより標題化合物が白色粉末 （0. 88 g, 52%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： <5 1. 77— 1. 86 (1 H, t l i k e) , 2. 1 7 (1H, d, J = 14. 4Hz) ， 2. 84-3. 1 5 (4H, m) , 3. 42 (1 H, b r s) , 3. 97 (1Η， d, J =l ] 4Hz) , 4. 00 ( 1 Η, d, J = 12. 3Hz) , 4. 56 ( 1 H, d, J 12. 3Hz) , 7. 1
5— 7. 60 (13 H, m) ， 9 06 (2H, b r) 。
実施例 27
c i s— 3—べンズヒドリル— 4 [ [3— (トリフルォロメトキシ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン塩酸塩
参考例 5で得られた化合物（2. 22 g) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I PEで結晶化 ·洗浄すること により標題化合物が白色粉末 （1. 31 g， 67%) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 83 ( 1H， t l i ke) , 2. 15 (1H， d， J = 14. 4Hz) , 2. 62— 3. 15 (5H, m) , 3. 40 (1H, b r s) , 3. 94 ( 1 H, d, J = 12. 0Hz) , 3. 96 (1 H, d, J = l l. 7Hz) , 4. 50 ( 1 H, d, J = l l. 7Hz) , 7. 1 8— 7. 52 (14H, m) , 9. 03 (2H， b r) 。
実施例 28
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4一 [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォ キシ] ピぺリジン塩酸塩
参考例 6で得られた化合物（2. 14g) に 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I PEで結晶化 ·洗浄すること により標題化合物が白色粉末 （1. 20 g， 64%) として得られた。
^-NMR (CDC 1 J ： (5 76 84 ( 1 H, l i k e)
2. 11-2. 20 ( 1 H, t l i ke) , 2. 70-3. 16 (5H, m) , 3. 40 (1H, b r s) ， 3. 98 (1 H, d， J = 1 1. 7Hz) , 4. 5 5 (1H， d， J = 12. 3Hz) ， 7. 16— 7. 33 (8H, m) , 7. 43 (2H, d, J = 7. 5Hz) ， 7. 55 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 7 1 (2H， d， J = 8. 1Hz) , 9. 08 (2H， b r) 。
実施例 29
2 - [c i s— 3—ベンズヒドリル— 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン— 1—ィル] —2—ォキソエタンァミン 実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4/iL) を加え， Bo c—グリシン （21mg) ， WSC ' HC l (2 3mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HPLCにより精製を行った。更に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去した。得られた残渣 を酢酸ェチルに溶解し， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。
収量： 4. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 05分）
MS (ES I +) : 55 1 (M + H)
実施例 30
c i s一 3—べンズヒドリル— 4— [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1— (メチルスルホニル） ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) の THF (2. OmL) 溶液に E t 3 (25. 1 L) を加え， メチルスルホニルクロリド （9. 3 L) を 0 で加え， 室温で 24時間反応した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を 10 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物 を得た。
収量： 18. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）
MS (ES I +) : 522 (M + H)
実施例 31
c i s— 3—ベンズヒドリル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] —N—メチルー 1—ピぺリジンカルポキサミド
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) および E t 3N (8. 4^D の THF (3mL) 溶液にメチルイソシァネート （6. 8mg) を加え， 室温で 24 時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機 層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留 去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。
収量： 24. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）
MS (ES I +) : 551 (M + H)
実施例 32
c i s— 2— (3—ベンズヒドリル一 4— [ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピベリジニル） _N, N—ジメチルー 2—ォキソエタンァミン 実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (25. 1 L)を加え， N, N—ジメチルダリシン塩酸塩（16. 7mg) , WSC · HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に 注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCによ り精製を行った。得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し， 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化 合物を得た。
収量： 10. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 92分）
MS (ES I +) : 579 (M + H)
実施例 33
c i s— 1—ァセチル _ 3—ベンズヒドリル— 4一 [ [3， 5_ビス （トリフルォ ロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4 L) を加え， 酢酸 （6. 9 L) , WS C · HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物 を得た。
収量： 23. 7mg HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 32分）
MS (ES I +) : 536 (M + H)
実施例 34
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] — 1— (メトキシァセチル） ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 ^L) を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 18. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 33分）
MS (E S I +) : 566 (M + H)
実施例 35
c i s— 3 _ベンズヒドリル— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] — 1一 （メチルスルホニル） ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物（31. 8mg)とメチルスルホニルクロリド（9. 3 L) を用い， 実施例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 25. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 34分）
MS (ES I +) : 572 (M + H)
実施例 36
c i s _ 3—ベンズヒドリル— 4— [ [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] — 1— (2—ピリジニルァセチル） ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物（31. 8mg)と 2—ピリジン酢酸塩酸塩（ 20. 8mg) を用い， 実施例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 5. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 97分）
MS (ES I +) : 613 (M + H) 実施例 37
c i s _ 3 _ベンズヒドリル— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] 一 1一 （1H_イミダゾールー 4ーィルァセチル） ピぺリジン 実施例 25で得られた化合物（31. 8mg)と 4—イミダゾール酢酸塩酸塩（ 1 9. 5mg)を用い，実施例 32に記載する方法と同様に反応し，処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 2. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 06分）
MS (E S I +) : 602 (M + H)
実施例 38
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] 一 1一プロピオニルピペリジン
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 16. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 39分）
MS (ES I +) : 550 (M + H)
実施例 39
c i s— 3—ベンズヒドリル— 4— [[3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —N—メチル— 1ーピペリジンカルポキサミド
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とメチルイソシァネート （6. 8 mg) を用い， 実施例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。
収量： 21. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 20分）
MS (ES I +) : 501 (M + H)
実施例 40
c i s—3—べンズヒドリル— 4— [[3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1一プロピオ二ルビペリジン
実施例 2 6で得られた化合物 （28. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を 用い， 実施例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 1 6. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 9 7 % (保持時間： 2. 32分）
MS (E S I +) : 50 0 (M + H)
実施例 4 1
c i s - 1—ァセチルー 3 _ベンズヒドリル— 4— [ [3—フルォロ _ 5— (トリ フルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と酢酸 （6. 9 fi ) を用い， 実 施例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 1 3. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 2. 2 5分）
MS (ES I +) : 48 6 (M + H)
実施例 42
c i s— 3 _ベンズヒドリル— 4一 [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1 _ (メトキシァセチル） ピぺリジン
実施例 2 6で得られた化合物 （28. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 L) を 用レ 実施例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 1 6. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 1 00 % (保持時間： 2. 2 5分）
MS (ES I +) : 5 1 6 (M + H)
実施例 43
c i s— 3 _ベンズヒドリル— 4一 [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1— (1 H—イミダゾールー 4ーィルァセチル） ピぺリジン 実施例 2 6で得られた化合物（28. 8mg)と 4一イミダゾール酢酸塩酸塩（ 1 9. 5mg)を用い，実施例 3 2に記載する方法と同様に反応し，処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 3. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 00分）
MS (E S I +) : 552 (M + H)
実施例 44
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1— (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—^ Γルカル ポニル） 一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺ リジン
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) とピぺロニル酸 （19: 9mg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物 を得た。
収量： 22. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 39分）
MS (E S I +) : 642 (M + H)
実施例 45
c i s - 2 - (3—ベンズヒドリル— 4— [ [3—フルオロー 5 _ (トリフルォロ メチル） ベンジル] ォキシ] ピベリジニル） — N, N—ジメチル— 2—ォキソエタ ンァミン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と N, N—ジメチルダリシン塩酸 塩（16. 7mg) を用い， 実施例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 13. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 85分）
MS (ES I +) : 529 (M + H)
実施例 46
c i s - 2 - (3—ベンズヒドリル— 4— [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロ メチル） ベンジル] ォキシ] ピベリジニル） 一2—ォキソエタンァミン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と B o c—グリシン （21. 0m g) を用い， 実施例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物を得た。
収量： 17. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 97分）
MS (ES I +) : 501 (M + H)
実施例 47
c i s— 3—ベンズヒドリル— 1— (メトキシァセチル） —4— [ [3— （トリフ ルォロメトキシ） ベンジル] ォキシ] ) ピぺリジン
実施例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 D を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 16. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 25分）
MS (E S I +) : 514 (M + H)
実施例 48
c i s— 1—ァセチル— 3—ベンズヒドリル— 4— [ [3— (トリフルォロメトキ. シ） ベンジル] ォキシ] ) ピぺリジン
実施例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と酢酸 （6. 9 //L) を用い， 実 施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 19. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 25分）
MS (ES I +) : 484 (M + H)
実施例 49
c i s _3—べンズヒドリル— 1一プロピオニル一 4— [ [3 - (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] ォキシ] ) ピぺリジン
実施例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 D を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 15. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 96% (保持時間： 2. 31分） MS (ES I +) : 498 (M + H)
実施例 50
c i s一 3—ベンズヒドリル— 4— [[3—フルオロー 5—（トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1— (2—ピリジニルァセチル） ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物（28. 8mg)と 2—ピリジン酢酸塩酸塩（20. 8mg) を用い， 実施例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 7. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 90分）
MS (ES I +) : 563 (M + H)
実施例 51
c i s - 2 - ( 3 _ベンズヒドリル一 4— [ [3 - (トリフルォロメトキシ） ベン ジル] ォキシ] ピベリジニル） 一 2 _ォキソエタンァミン
実施例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と Bo c—グリシン （21. 0m g) を用い， 実施例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物を得た。
収量： 1 1. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 96% (保持時間： 1. 97分）
MS (ES I +) : 499 (M + H)
実施例 52
c i s _ 3 _ベンズヒドリル一 1— (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィルカル ポニル） _4— [ [3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とピぺロニル酸 （19. 9mg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物 を得た。
収量： 15. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 33分）
MS (ES I +) : 592 (M + H) 実施例 53
c i s— 3—ベンズヒドリル— 1― (メチルスルホニル） —4— [ [4- (トリフ ルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物（28. 7mg)とメチルスルホニルクロリド（9. 3 L) を用い， 実施例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 22. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 26分）
MS (ES I +) : 504 (M + H)
実施例 54
c i s— 3—ベンズヒドリル— 1—ベンジル—4— [ [3， 5—ビス （トリフルォ ロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物（31. 8 m g ) , ジイソプロピルェチルァミン（ 4 0. 5 L) およびべンジルアルコール （12. 4/ L) の塩化メチレン （2. 0 mL) 溶液に EPPA (17. 3 fiD を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混 合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水 溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。
収量： 4. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 1. 99分）
MS (ES I +) : 584 (M + H)
実施例 55
c i s - 2 - (3—ベンズヒドリル— 4— [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ] ピベリジニル） 一2—ォキソエタンァミン
実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と B 0 c—グリシン （21. Om g) を用い， 実施例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物を得た。
収量： 11. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 91% (保持時間： 1. 96分） MS (ES I +) : 483 (M + H)
実施例 56
c i s— 1ーァセチル _ 3—べンズヒドリル— 4— [ [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と酢酸 （6. 9 ) を用い， 実施 例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 12. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 24分）
MS (ES I +) : 468 (M + H)
実施例 57
c i s - 3—ベンズヒドリル— 1—ベンジルー 4— [ [3 _フルォロ— 5— (トリ フルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とべンジルアルコール （ 12. 4 fiL) を用い， 実施例 54に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。
収量： 4. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 93分）
MS (ES I +) : 534 (M + H)
実施例 58
c i s— 3 _ベンズヒドリル— N_メチル _4— [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1—ピぺリジン力ルポキサミド
実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とメチルイソシァネート （6. 8 mg) を用い， 実施例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。
収量： 23. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 19分）
MS (E S I +) : 483 (M + H)
実施例 59
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1一（2 _ピリジニルァセチル）一 4一 [ [4— (ト リフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物（28. 7mg)と 2 _ピリジン酢酸塩酸塩（ 20. 8mg) を用い， 実施例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。
収量： 5. 0 m g
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 89分）
MS (ES I +) : 545 (M + H)
実施例 60
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1—プロピオニル一 4— [ [4一 （トリフルォロメ チル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 ^L) を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 14. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 30分）
MS (E S I +) : 482 (M + H)
実施例 61
c i s - 2 - (3—べンズヒドリル— 4一 [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ] ピベリジニル） 一 N, N—ジメチル _ 2—ォキソエタンァミン 実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と N， N—ジメチルダリシン塩酸 塩 （16. 7mg) を用い， 実施例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。
収量： 6. 5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 84分）
MS (ES I +) : 511 (M + H)
実施例 62
c i s _ 3 _ベンズヒドリル— 1— (メトキシァセチル） —4— [ [4一 （トリフ ルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 L) を 用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
収量： 13. Omg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 23分）
MS (ES I +) : 498 (M + H)
実施例 63
c i s _ 3 _ベンズヒドリル一 1― (1H—イミダゾールー 4ーィルァセチル） 一 4— [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 28で得られた化合物（28. 7mg)と 4一イミダゾ一ル酢酸塩酸塩（ 1 9. 5mg)を用い，実施例 32に記載する方法と同様に反応し，処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 1. 8 m g
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 98分）
MS (ES I +) : 534 (M + H)
実施例 64
c i s— 3_ベンズヒドリル— 1 _ [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] — 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピペリ ジン
実施例 25で得られた化合物 （31. 8mg) と 3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 9. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 57分）
MS (ES 1 +) : 734 (M + H)
実施例 65
c i s— 3—べンズヒドリル— 1一 [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] —4一 [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 10. 9 m g
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 50分）
MS (E S I +) : 684 (M + H)
実施例 66
c i s— 3—ベンズヒドリル— 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] 一 4— [ [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン 実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 12. 4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 49分）
MS (ES I +) : 666 (M + H)
実施例 67
c i s— 3—べンズヒドリル— 1— (1, 3—ベンゾジォキソール— 5 Γルカル ポニル） —4— [ [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン 実施例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とピぺロニル酸 （19. 9mg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物 を得た。
収量： 12. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度. 100% (保持時間： 2. 31分）
MS (E S I +) : 574 (M + H)
実施例 68
c i s— 3—べンズヒドリル— 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] 一 4— [ [3— （トリフルォロメトキシ） ベンジル] ォキシ] ) ピベリジ ン
実施例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と 3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 実施例 33に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 18. 2mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 52分）
MS (ES I +) : 682 (M + H)
実施例 69
c i s - 1 - [ (1ーァセチル— 4—ピベリジニル） 力ルポニル] —4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3—フエニルピペリジン (工程 1)
実施例 1で得られた化合物 （0. 53 g) の DMF (1 OmL) 溶液に E t 3N (0. 17mL) を加え， Bo c—イソ二ペコチン酸 （0. 41 g) , WSC · H C 1 (0. 46 g) および HOB t · H20 (0. 37 g) を加えて室温で 24時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ リレ：へキサン =1： 3→1： 1) にて分離'精製することにより c i s -4- [ [4 — [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3—フエニル— 1—ピペリジニル]カルボニル] ― 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t—ブチル エステルが無色不定形 （0. 71 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （0. 65 g) とトリフルォロ酢酸 （8mL) を用い， 実施例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s _4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 _フエニル— 1一 （4— ピベリジ二ルカルポニル） ピぺリジン塩酸塩が白色粉末 （0. 54g) としてとし て得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 27 g) のピリジン （2mL) 溶液に N， N—ジ メチルアミノビリジン （0. 030 g) , 無水酢酸 （0. 10 g) を加え， 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を 減圧下に留去した。得られた残渣を分取 H PLCで精製することにより標題化合物 が無色不定形 （0. 2 1 g) として得られた。
— NMR (CDC 13) ： 6 1. 60— 1. 96 (6H, m) , 2. 00 - 2. 20 (4H， m) ， 2. 58-3. 18 (4H, m) , 3. 28— 3. 58 (1 H, m) , 3. 76 - 3. 96 (3H， m) ， 4. 1 9 ( 1 H, dd, J = 1 2. 0， 3. OH z) , 4. 51 -4. 69 (3H， m) , 7. 2 1 - 7. 38 (5H, m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 73 (1 H, s) 。
実施例 70
(+ ) - (3 R, 45) - 1 - [ (1ーァセチル _ 4—ピベリジニル） 力ルポニル] 一 4一 [ [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3—フエ二 ルビペリジン
(工程 1)
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （1. 5 1 g) ， [RuC I 2 [ (R) -B I NAP] [ (R, R) —DP EN] ] 触媒 （0. 0055 g) ， t e r t—ブト キシカリウム 1M t e r t—ブチルアルコール （5. 5mL) , 2—プロパノー ル（2 OmL) 及びトルエン （5mL) の混合物を十分にアルゴンガスで置換した 後， 0. 7MP aの水素雰囲気下， 30でで 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 (5mL) を加えた後， 混合物を減圧下濃縮乾固した。 残查を水と酢酸ェチ ルで分液し， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得 られた残渣を分取 H PLCで精製することにより （37?， 45) —4ーヒドロキシ 一 3—フエ二ルー 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルが無色 不定形 （1. 08 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （0. 70 g) の DMF (7mL) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 0. 25 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応液に ヨウ化ナトリウム （1. 14g) ， 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル プロミド （1. 55 g) を室温で加えた後， さらに 1時間攪拌した。 反応液を水に 注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて分離 '精製す ることにより （3 ?， 4 S) —4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル]ォキシ] — 3—フエ二ルビペリジン— 1一力ルボン酸 t e r t一プチルェ ステルが無色不定形として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく 次の工程に用いた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物のメタノール（1 5mL)溶液に 4 N塩酸 酢酸ェチル (1. 5mL) 溶液を加え. 7 0でで 3 0分間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮乾 固することにより， （3 R， 4 S) —4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 3 _フエ二ルビペリジン塩酸塩 (0. 99 g) が白色粉末と して得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (工程 4)
工程 3で得られた化合物 （0. 50 g) と 1—ァセチルビペリジン— 4—力ルポ ン酸 （0. 29 g) を用い， 実施例 6 9の工程 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色不定形 （0. 5 1 g) として得られた。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 6 0 - 1. 9 6 (6Η, m) , 2. 00 - 2. 20 (4Η, m) , 2. 58— 3. 1 8 (4H， m) , 3. 2 8— 3. 5 8 (1 H, m) , 3. 76 - 3. 96 (3H， m) ， 4. 1 9 ( 1 H, d d, J = 1 2. 0, 3. 0Hz) , 4. 5 1 -4. 69 (3H, m) , 7. 2 1 - 7. 3 8 (5H， m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 7 3 ( 1 H, s) 。
[a] ¾5 + 1 0 3. 9° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 7 1
c i s— 4— [ [2—メトキシ— 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テト ラゾールー 1一ィル] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ二ルー 1ーピぺ リジンカルボキサミド塩酸塩
(工程 1)
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （1. 50 g) , 文献記載の方法 （例えば， J - L a b e l l e d Cp d. R a d i o ph a rm. ， 第 43巻， 2 9— 45 頁） によって合成した 2—メトキシー 5— (5 - (トリフルォロメチル） — 1H— テトラゾールー 1一ィル） ベンズアルデヒド （1. 33 g) , NaBH (〇Ac) 3 (3. 5 g) ， 酢酸 （0. 05 OmL) および塩化メチレン （2 OmL) を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 4_
[ [2—メトキシ— 5— [5— （トリフルォロメチル） — 1H—テトラゾールー 1 一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステルが無色不定形 （1. 85 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 85 g) を用い， 実施例 70の工程 3に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s -N- [2—メトキシ— 5— [5- (トリフルォロメチル） — 1H—テトラゾ一ルー 1一ィル] ベンジル] _ 3_フエ ニル— 4—ピぺリジンアミン塩酸塩 （1. 83 g) が白色粉末として得られた。 (工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) , メチルイソシァネ一ト （0. 042m L) および E t 3N (0. 1 7mL) を用い， 実施例 6に記載する方法と同様に反 応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 65— 1. 80 ( 1 Η, m) , 1. 83— 1. 95 (lH， m) , 2. 80 (3H， d， J =4. 8Hz) , 2. 94— 3. 06 (2H, m) , 3. 35— 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 55— 3. 70 (6H， m) ， 3. 76 - 3. 84 (2H, m) , 4. 45— 4. 50 (1 H, m) , 6. 75 (1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 02 (1H, d, 2. 7Hz) , 7. 0 8-7. 28 (6H, m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸ノ酢酸ェチル （0. 13mL) で処理し， 酢酸ェチル 一 I PEから再結晶して標題化合物 （0. 23 g) が白色粉末として得られた。 融点： 198— 200で。
実施例 72
(+ ) -c i s -4- [ [2—メトキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾ一ル— 1一ィル] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例 7 1の工程 3で得られた化合物 （0. 36 g) を， キラル HPLCを用い て光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル（0. 0 7 OmL) で処理し， 酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 1 4 g) が白色粉末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RALPAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Zエタノール = 8 7/1 3
流速： 7 OmL/m i n
温度： 3 5 :
検出法： UV22 0 nm
[α] + 1. 6° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 7 3
(一） _c i s— 4— [ [2—メトキシ— 5— [5— (トリフルォロメチル） _ 1 H—テトラゾ一ル— 1—ィル] ベンジル] ァミノ] — N—メチル— 3 _フエニル— 1ーピペリジン力ルポキサミド塩酸塩
実施例 7 1の工程 3で得られた化合物 （0. 3 6 g) を用い， 実施例 7 2に記載 する方法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 1 3 g) が白色粉末として得 られた。
ί ] — 2. 1。 (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 74
c i s _N—ェチルー 4— [ [2—メトキシ— 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾ一ル一 1 rル] ベンジル] ァミノ] 一 3—フエニル— 1—ピぺ リジンカルボキサミド塩酸塩
実施例 7 1の工程 2で得られた化合物（0. 8 9 g)，ェチルイソシァネート（0. 1 4mL) および E t 3N (0. 49mL) を用い， 実施例 6に記載する方法と同 様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 1 2 (3H， t， J = 7. 2Hz) ， 1. 6 5— 1. 8 0 (1 H, m) ， 1. 8 5— 1. 9 5 (lH， m) , 2. 9 5— 3. 0 6 (2H, m) , 3. 22— 3. 3 2 (2H, m) , 3. 3 6— 3. 46 (1H, m) , 3. 5 5 - 3. 7 0 (6H, m) , 3. 7 6 - 3. 84 (2H, m) , 4. 3 6 -4. 44 (1 H, m) , 6. 84 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 04 (1H, d， J = 2. 7Hz) ， 7. 1 2 - 7. 3 0 (6H, m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 酢酸ェチル （0. 42mL) で処理し， 酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 8 6 g) が白色粉末として得られた。 融点： 1 43 _ 145°C。
実施例 7 5
(+ ) — c i s— N—ェチルー 4一 [ [2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロ メチル） — 1 H—テトラゾール— 1 _ィル] ベンジル] ァミノ] — 3—フエニル— 1—ピぺリジン力ルポキサミド塩酸塩 . 実施例 74で得られた化合物 （0. 80 g) を， キラル HPLCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残査を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 1 4m
L) で処理し， 酢酸ェチル— I PEから再結晶して標題化合物 （0. 2 5 g) が白 色粉末として得られた。
キラル HPLC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Zエタノール =8 7/1 3
流速： 7 OmL/m i n
温度： 3 5t
検出法： UV22 0 nm
[α] +4. 1 ° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 7 6
(一） — c i s— N—ェチル— 4— [ [2—メトキシ— 5— [5— （トリフルォロ メチル） — 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル] ァミノ] — 3—フエニル— 1—ピぺリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例 74で得られた化合物 （0. 80 g) を用い， 実施例 7 5に記載する方法 と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。
[α] ¾5 - 3. 9° ( c 1. 0， MeOH) 。
実施例 7 7
c i s - 1 - (メトキシァセチル） —N— [2—メトキシ— 5— [5— (トリフル ォロメチル） 一 1H—テトラゾール— 1一ィル] ベンジル] 一 3 _フエニル— 4一 ピぺリジンアミン塩酸塩
実施例 71の工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) , メトキシ酢酸 （0. 04 8 g) , WS C · HC 1 (0. 17 g) ， HOB t - H20 (0. 14 g) , E t 3N (0. 17mL) および DMF (5. OmL) を用い， 実施例 69に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 60— 1. 80 ( 1 Η, m) , 1. 90— 2. 05 (1Η, m) , 2. 94— 3. 06 (2H, m)„ 3. 20— 3. 90 (1 1H， m) , 4. 00-4. 60 (3H, m) , 6. 84 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 5. 7Hz) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 7. 04— 7. 14 (2H, m) , 7. 15-7. 30 (4H， m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 酢酸ェチル （0. 15mL) で処理し， 酢酸ェチル— I PEから再結晶して標題化合物 （0. 28 g) が白色粉末として得られた。 融点： 126— 128t:。
実施例 78
(+ ) - c i s - 1 - (メトキシァセチル） 一 N— [2—メトキシ一 5— [5— (卜 リフルォロメチル） — 1H—テトラゾ一ルー 1一ィル] ベンジル] _ 3—フエニル 一 4—ピぺリジンアミン塩酸塩
実施例 77で得られた化合物 （0. 43 g) をキラル HP LCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮した。得られた残査を 4N塩酸 酢酸ェチル（0. 10mL) で処理し， 酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 22 g) が白色粉 末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RALPAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン/エタノール = 1 1
流速： 60 mL/m i n
温度： 35 :
検出法： UV220 nm
[α] ¾5 +6. 1° (c 1. 0， Me OH) 。 実施例 79
(―) 一 c i s— 1— (メトキシァセチル） 一 N— [2—メトキシ— 5— [5— (ト リフルォロメチル） 一 1H—テトラゾ一ル— 1―ィル] ベンジル] 一 3—フエニル ― 4—ピペリジンアミン塩酸塩
実施例 77で得られた化合物 （0. 43 g) を用い， 実施例 78に記載する方法 と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 21 g) が白色粉末として得られた。
[ひ] 2 D5 一 6. 3° (c 1. 0， Me OH) 。
実施例 80
c i s - 1 - [ [1―ァセチル— 4ーピベリジニル] カルボニル] ― N— [2—メ トキシ— 5— [5 - (トリフルォロメチル） _ 1H—テトラゾ一ルー 1 _ィル] ベ ンジル] —3—フエニル一 4—ピぺリジンァミン塩酸塩
実施例 71の工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) , 1—ァセチルピペリジン 一 4 _カルボン酸 （0. 092 g) ， WSC ' HC l (0. 17 g) , HOB t -
H2〇 (0. 14 g) , E t 3N (0. 17mL) および DMF (5. OmL) を 用い， 実施例 69に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が 得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 50 - 2. 00 (4H， m) , 2. 05— 2. 15 (3H, m) , 2. 50— 4. 00 (16Η， m) , 4. 20-4. 68 (2Η, m) , 6. 80- 6. 87 (1H, m) , 6. 97— 7. 08 (2Η, m) , 7. 10— 7. 32 (5Η, m) 。
得られた生成物を 4 Ν塩酸 Ζ酢酸ェチル （0. 14mL) で処理し， 酢酸ェチル 一 I PEから再結晶して標題化合物 （0. 29 g) が白色粉末として得られた。 融点： 150— 152 ：。
実施例 81
(-) - c i s - 1 - [ (1ーァセチル— 4—ピベリジニル） 力ルポニル] ― N— [2—メトキシ— 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾール一 1 _ ィル] ベンジル] ― 3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン塩酸塩
実施例 80で得られた化合物 （0. 54 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮することにより無色不定形が得られた。 キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL P AK AD 5 Omm I DX 5 0 OmmL
溶媒：へキサン Zエタノール = 5 0 50 (0分） →0ノ1 00 (1 00分） 流速： 80 mL/m i n
温度： 30 X：
検出法： UV 22 0 nm
[α] + 5 5. 8° (c 0, Me OH) 。
融点： 1 2 9— 1 3 1で。
iH— NMR (CDC 1 ： δ 1. 50 - 2. 0 0 (4H, m) ， 2. 0 5— 22.. 11 55 ((33HH,, mm)) ,， 22. 50— 4. 0 0 (1 6H, m) , 4. 2 0 -4. 6 8 (2H, m) , 6. 80— 6. 8 7 (1 H, m) ， 6. 9 7— 7. 0 8 (2H， m) , 7. 1 0 _ 7. 3 2 (5H， m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 1 lmL) で処理し， 酢酸ェチル _ I PEから再結晶して標題化合物 （0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。 ία] ¾5 - 9· 2° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 82
(+ ) - c i s - 1 - [ (1—ァセチルー 4—ピベリジニル） 力ルポニル] — N— [2—メトキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） — 1 H—テトラゾール— 1— ィル] ベンジル] _ 3—フエニル— 4—ピぺリジンアミン塩酸塩
実施例 8 0で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 実施例 8 1に記載する方法 と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 2 6 g) が白色粉末として得られた。
[al ¾5 + 8. 6° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 8 3
c i s— N—ェチル— 3—フエ二ルー 4— [ [ [5— [5 _ (トリフルォロメチル） — 1 H—テトラゾールー 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7— ィル] メチル] ァミノ] 一 1ーピペリジンカルポキサミド
(工程 1)
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （1. 2 5 g) , 参考例 7の工程 3で得られ た化合物 （1. 3 5 g) ， NaBH (OAc) 3 (3. l g) , 酢酸 （0. 0 5 0 mL) および塩化メチレン （2 0mL) を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法 と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3—フエニル一4— [ [ [5 - [5—
(トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン— 7—ィル] メチル] ァミノ] 一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル （1. 9 5 g) が無色不定形として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 9 5 g) を用い， 実施例 7 0の工程 3に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3—フエニル一 N— [ [5— [5 一 （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾール一 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾフラン— 7—ィル] メチル ] _4ーピペリジンアミン塩酸塩 （2. 0 0 g) が白色粉末として得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 5 0 g) , ェチルイソシァネート （0. 0 7 6m L) , E t 3N (0. 2 7 mL) およびァセトニトリル （1 OmL) を用い， 実施 例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。 得 られた生成物を酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 42 g) が白 色粉末として得られた。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 1 2 (3Η, t , J = 7. 2Hz) ， 1.
6 5 - 1. 80 (l H， m) ， 1. 84— 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 9 5— 3. 0 6 (2H, m) , 3. 1 8 - 3. 3 3 (4H， m) , 3. 36 - 3. 46 ( 1 H， m) , 3. 5 5 (1 H, d, J = 14. 7Hz) , 3. 60— 3. 70 (2H, m) ，
3. 7 5 (1 H, d， J = 14. 7Hz) , 3. 7 5 - 3. 82 (lH， m) , 4.
3 8 -4. 60 (3H, m) , 6. 7 9 (1 H， s l i k e) , 7. 0 9 (1H， s l i k e) , 7. 1 2 - 7. 2 0 (3H, m) , 7. 2 2 - 7. 2 5 (2H, m) 。
融点： 1 5 7— 1 5 9 。
実施例 84
(-) — c i s—N—ェチル一 3—フエ二ルー 4一 [ [ [5— [5— （トリフルォ ロメチル） — 1 H—テトラゾール— 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフ ラン _ 7—ィル] メチル] ァミノ] — 1ーピペリジンカルポキサミド塩酸塩 実施例 83で得られた化合物 （0. 42 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残査を 4N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 090 mL) で処理し， 酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 17 g) が 白色粉末として得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン エ夕ノ一ル= 85/15
流速： 6 OmL/m i n
温度： 30
検出法： UV254 nm
[ ¾5 - 1 1. 8° (c 1. 0, Me OH) 。
実施例 85
(+ ) — c i s— N—ェチル _ 3—フエニル一 4— [ [ [5 - [5 - (トリフルォ ロメチル） _ 1H—テトラゾール— 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾフ ラン _ 7—ィル] メチル] ァミノ] _ 1—ピペリジンカルボキサミド塩酸塩 実施例 83で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 実施例 84に記載する方法 と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 19 g) が白色粉末として得られた。
[α] ¾5 + 10. 4° (c 1. 0, MeOH) 。
実施例 86
c i s - 1 - [ (1—ァセチル— 4—ピベリジニル） 力ルポニル] —3—フエニル -N- C [5- [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン— 7—ィル] メチル] _ 4—ピペリジンァ ミン塩酸塩
実施例 83の工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) ， 1—ァセチルビペリジン 一 4—カルボン酸 （0. 080 g) , WSC ' HC l (0. 17 g) , HOB t - H20 (0. 16 g) ， E t 3N (0. 16mL) および DMF (5. OmL) を 用レ 実施例 69に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が 得られた。 XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 40— 2. 1 0 (9H, m) , 2. 5 0 - 4. 0 0 (1 2H, m) , 4. 2 0— 4. 6 5 (5H, m) , 6. 74- 6. 82 (1 H, m) , 7. 04- 7. 3 2 (6H, m) 。
得られた生成物を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 1 2mL) で処理し， 酢酸ェチル - I PEから再結晶して標題化合物 （0. 2 1 g) が白色粉末として得られた。 融点： 1 5 2— 1 54 。
実施例 8 7
(+ ) — c i s— 1— [ (1一ァセチルー 4ーピペリジニル） カルボニル] 一 3 _ フエニル— N— [ [5— [5— (トリフルォロメチル） — 1 H—テトラゾール— 1 Γル] — 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾフラン一 7 rル] メチル ] —4—ピぺ リジンァミン塩酸塩
実施例 86で得られた化合物（0. 40 g) をキラル HP LCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残査を 4 N塩酸 酢酸ェチル （0. 074m L) で処理し， 酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 1 8 g) が白 色粉末として得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL PAK OD 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン エ夕ノール =7 0/30
流速： 6 OmL /m i n
温度： 30"C
検出法： UV2 54 nm
[α] ¾5 + 14. 9° (c 1. 0， Me OH) 。
実施例 88
(-) — c i s _ l— [ (1—ァセチル _ 4ーピベリジニル） 力ルポニル] — 3— フエニル— N— [ [5— [5— （トリフルォロメチル） — 1 H—テトラゾール— 1 一ィル] — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 7—ィル] メチル] ー4ーピぺ リジンァミン塩酸塩
実施例 86で得られた化合物 （0. 40 g) を用い， 実施例 87に記載する方法 と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 1 8 g) が白色粉末として得られた。 [ ] ¾5 - 16. 9° (c 1. 0, Me OH) 。 上記実施例で得られた化合物の化学構造式は次の通りである。 〔表 7〕
Figure imgf000146_0001
実施例 X B c 番号
Figure imgf000146_0002
2 CH3CO 0 Ό
Figure imgf000146_0003
4 CH3S02 0 Ό
Figure imgf000146_0004
0 9ί
Figure imgf000147_0001
9fl
1"9610 OAV
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
ZH 15
Figure imgf000150_0001
H 0
丁 XX) OS
L
Figure imgf000150_0002
丫r
0 1
H 0
丫
Figure imgf000150_0003
H e 0
丫
H ed0r ΟΟεΗΟ
丫r 0 ΟΟζΗ
H 0 ΟΟεΗ0
丫
H 0 00SHZ0
丫
Figure imgf000150_0004
1"96衝 εο OAV
Figure imgf000151_0001
H 0 zHOMd
d
Figure imgf000151_0002
6 I
t96蘭 £0 OAV 実施例 89
c i s— 3—べンズヒドリル一 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] — 1一 [3— （1—ピベリジニル） プロパノィル] ピぺリジントリ フルォロ酢酸塩
実施例 25で得られた化合物（28. 7mg)と 1ーピペリ'ジンプロピオン酸（ 1 8. 9mg)を用い，実施例 33に記載する方法と同様に反応し，処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 36. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 90分）
MS (E S I +) : 633 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 25, 152, 217, 245, 271, 295 および 320で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するカルボン酸 誘導体を用い， 実施例 89に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合 成した。
〔表 9〕
Figure imgf000153_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B
番号 (M+H)+
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
MeC
247 {±)-Cis NH H 511
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
MeO、
296 (±)-ds Ac NH H 513
、OCF3
eC
297 (±)-cis EtCO NH H 527
OCF,
Figure imgf000160_0002
MeO、
299 (±)-cis CH3OCH2CO NH H 543 ゝ OCF3
Figure imgf000160_0003
302 (±).cis Hr "T MeO、
NH H 579
3CF3
Figure imgf000160_0004
MeO、
305 (±)-c/s NH H 595
OCF3
Figure imgf000160_0005
Figure imgf000161_0001
Me02Cv MeO、
314 (±)-cis NH H 585
O 、OCF3
eC
321 (±)-cis Ac NH H 507, 509
、Br
MeC
322 (±)-cis EtCO NH H 521 , 523
、Br
323 t)-c/s H 705， 707 r
Figure imgf000161_0002
MeC
324 (±)-c/s CH3OCH2CO NH H 537， 539
、Br
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000162_0001
o n MeC
330 (土) -c's J NH H 589, 591 ゝ Br
Figure imgf000162_0002
MeC
337 (±)-c/s Et2Nv^Y NH H 592, 594
、Br
Me02C MeC
338 (±)-cis NH H 579, 581
、Br
実施例 120
2 - Cc i s— 3—ベンズヒドリル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1—ピベリジニル] —2—才キソェチルァミントリフルォロ 酢酸塩
実施例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と Bo c_グリシン （21. 0m g) を用い， 実施例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物を得た。
収量： 26. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 1. 82分）
MS (E S I +) : 551 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 25, 152, 217, 245， 271, 295 および 320で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応する B o c基で 保護されたアミノ酸を用い， 実施例 120に記載する方法と同様に反応し， 処理す ることにより合成した。
〔表 10〕
Figure imgf000164_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 R2
番号 (M+H)+
Figure imgf000164_0002
MeC
315 (±)-cis H2 NH H 528
OCF3
Figure imgf000164_0003
eO
340 (±)-cis NH H 550, 552
-Br 実施例 122
c i s— 3—べンズヒドリル— 1一 （ベンジルスルホニル） — 4— [ [3， 5—ビ ス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と α _トルエンスルホニルクロ リド （17. 2mg) を用い， 実施例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理し たところ， 標題化合物を得た。
収量： 19. Omg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 44分）
MS (ES I +) : 648 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 25， 152， 217および 245で得られる化 合物を出発原料として， それぞれに対応するスルホニルクロリド誘導体を用い， 実 施例 122に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 11〕
Figure imgf000166_0001
実施例 Mb c.bl) 立体化学 R1 X B R2
番号 (M+H)+
Figure imgf000166_0002
126 (±)-cis AcHN-
N八 M％ 0 H 712 e 、CF3
、
0Z.9 d寸 o e0S4d s - (+) 261.
d O OS13 1.61.
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
Q9T
tSL90/£0d£/∑Jd 1?96ΐΟΐ/εθ OAV
Figure imgf000168_0001
258 (±)-cis NH H 541
リ
Figure imgf000168_0002
実施例 129
[ [ [c i s _3_ベンズヒドリル— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1—ピベリジニル] カルボニル] ァミノ] 酢酸ェチル 実施例 25で得られた化合物 （28. 7mg) とェチル イソシァノアセテート
(1 1. 6mg) を用い， 実施例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題化合物を得た。 収量： 30. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）
MS (ES I +) : 623 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 25， 152, 217, 245, 271, 295 および 320で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するイソシァネ ート誘導体を用い， 実施例 129に記載する方法と同様に反応し， 処理することに より合成した。
〔表 12〕
Figure imgf000170_0001
{丫±69 cs 2520/ ェ 工
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
H MeO、
317 Et02( ^N^
(±)-cis NH 600
0 0リCF3 H
「3
MeO、
318 (±)-cis EtNHCO NH a0CF3 H 542
H 594, 596
H 536, 538
Figure imgf000172_0002
実施例 138
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4一 [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ] _ 1 _プロピルピぺリジントリフルォロ酢酸塩
実施例 25で得られた化合物（28. 7mg)およびプロピオンアルデヒド（5. 2mg) の塩化メチレン （2mL) 混合溶液に NaBH (OAc) 3 (20. 0m g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去した後， 残渣を酢酸ェ チルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。 収量： 22. 9mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 1. 89分）
MS (ES I +) : 536 (M + H)
以下の実施例化合物は，実施例 25および 152で得られる化合物を出発原料と して， それぞれに対応するアルデヒド誘導体を用レ 実施例 138に記載する方法 と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 13〕
Figure imgf000173_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B
番号 (M+H)+
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000174_0001
実施例 1 50
5 - [ [c i s— 3—ベンズヒドリル一 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] — 1ーピベリジニル] メチル] — 1, 2—ジヒドロー 3 一 1, 2 , 4一トリァゾ一ルー 3—オントリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000175_0001
実施例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と 5— （クロロメチル） 一 2， 4 ージヒドロ— 3 — 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 3—オン（12. Omg)を用い， 実施例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 26. 9mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 76分）
MS (ES I +) : 59 1 (M + H)
実施例 1 5 1
4- [c i s - 3—ベンズヒドリル一 4_ [ [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1—ピベリジニル] _4_ォキソブタン酸
Figure imgf000175_0002
実施例 99で得られた化合物 （36. 4mg) のメタノール （2. OmL) 溶液 に INNaOH水 （0. 9mL) 溶液を加え， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減 圧下に留去したの後， 残渣を酢酸ェチルおよび希塩酸水に注いだ。有機層を飽和食 塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにて精製す ることにより標題化合物を得た。
収量： 23. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 90% (保持時間： 2. 27分）
MS (E S I +) : 594 (M + H) 以下の実施例化合物は，参考例 3の工程 4で得られる化合物もしくは公知の 3— ベンズヒドリル一 4ーォキソピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエス テル誘導体を出発原料として，それぞれに対応するベンジルハライド誘導体を用い, 参考例 3の工程 5および実施例 2 5に記載する方法と同様に反応し，処理すること により合成した。
〔表 1 4〕
Figure imgf000176_0001
MS (ESI) 施。例 立体化学 X B R2
(M+H)+
Figure imgf000176_0002
217 (±)-c/s H 4-F 480
Figure imgf000176_0003
実施例 2 1 5
5 - [ [ c i s - 3 - [ビス ( 4—フルオロフェニル） メチル] 一 4— [ [ 3， 一ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1—ピベリジニル] メチル] ー 1， 2—ジヒドロ— 3 H— 1， 2 , 4—トリァゾール— 3-オントリフルォロ酢酸 塩
Figure imgf000176_0004
実施例 152で得られた化合物 （31. 7mg) と 5— (クロロメチル） 一 2， 4ージヒドロー 3 — 1, 2, 4一トリァゾールー 3—オン （12. Omg) を用 い，実施例 7に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。 収量： 19. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 93% (保持時間： 1. 76分）
MS (ES I +) : 627 (M + H)
実施例 216
4_ [c i s _ 3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] —4— [ [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1—ピベリジニル] —4ーォキ
Figure imgf000177_0001
実施例 164で得られた化合物 （38. 6mg) を用い， 実施例 151に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 18. 8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）
MS (ES I +) : 630 (M + H)
実施例 245
3—ベンズヒドリル _N— （2—メトキシベンジル） —4—ピぺリジンァミン塩酸 塩
(工程 1)
参考例 3の工程 3で得られる化合物を，参考例 2の工程 2に記載する方法と同様 に反応し， 処理することにより， 4一アミノー 3—べンズヒドリル一 1—ピベリジ ンカルボン酸 t e r t—プチルエステルを得た。 (工程 2 )
工程 1で得られた化合物および 2—メトキシベンズアルデヒドを用い，参考例 2 の工程 3および実施例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより， 標 題化合物を得た。
M S (E S I +) : 3 8 7 (M + H) 。
以下の実施例化合物は， 参考例 3の工程 3で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するべンズアルデヒド誘導体を用い，実施例 2 4 5に記載する方法 と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 1 5〕
Figure imgf000179_0001
，
実施例 M ヒ 1
立体化学 R1 X B R2
番号 (M+H)+
245 (±)-c/s H NH Me0 H 387
271 (±)-cis H NH ACF3 H 493
295 (±)-cis H NH H 471
320 (±)-cis H NH H 465, 467
Figure imgf000179_0002
実施例 319
4- [c i s _ 3—ベンズヒドリル一 4_ [ [2—メトキシ— 5— (トリフルォロ メトキシ） ベンジル] ァミノ] — 1ーピベリジニル] —4—ォキソブタン酸トリフ ルォロ酢酸塩
Figure imgf000179_0003
実施例 314で得られた化合物 （32. 5mg) を用い， 実施例 151に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 20. 7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 61分）
MS (ES I +) : 571 (M + H)
実施例 343
c i s - 3 - [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] —4一 [ (3, 5_ジメチ ルペンジル） ァミノ] _N_ェチル— 1—ピペリジンカルポキサミドトリフルォロ 酢酸塩
(工程 1)
4—ァミノ一 3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] — 1—ピぺリジン力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （9. 92 g) の THF (8 OmL) 溶液に， 1 _ [ [ (ベンジルォキシ）カルボニル]ォキシ]ピロリドン— 2, 5—ジオン（6. 75 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後， 残渣を 酢酸ェチルに溶解させた。有機層を 10 %クェン酸水溶液， 5 %炭酸水素ナトリゥ ム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて分 離 ·精製することにより c i s - [ [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] ァミノ] 一 3— [ビス （4一フルオロフェニル） メチル] 一 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t _ブチルエステルが無色不定形 （9. 30 g) として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 (9Η, s) ， 1. 68 ( 1 H, b r) , 1. 77 (1 H, b r) , 2. 50 (1H, b r) , 2. 96 ( 1 H, b r) , 3. 74 (4H， m) ， 4. 85 (1H， b r) , 4. 95 (1H, d， J = 11. 4Hz) , 5. 12 (1 H, d, J = 11. 4Hz) , 6. 87 (2H, t , J = 8. 6Hz) ， 6. 98 (2H, t , J = 8. 6Hz) , 7. 09— 7. 39 (9 H， m) 。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （9. 20 g) の THF (4 OmL) 溶液に， 4 N塩酸 一酢酸ェチル （15mL) を加え， 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 した後，残渣をジェテルエ一テルより結晶化してベンジル— c i s— 3— [ビス（4 一フルオロフェニル） メチル] 一 1—ピベリジ二ルカルバメート塩酸塩が白色粉末 (7. 21 ) として得られた。
MS (E S I +) : 437 (M + H)
(工程 3)
工程 2で得られた化合物（3. 00 g)およびジイソプロピルェチルァミン（1. lmL) の THF (4 OmL) 溶液に， ェチルイソシァネート （0. 55mL) を 加え， 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後， 残渣を酢酸ェチル に溶解させた。有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をァミン処理したシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) にて分離 ·精製することに よりベンジル— c i s - 3 - [ビス （4一フルオロフェニル） メチル] — 1— [ (ェ チルァミノ） 力ルポニル] ピベリジ二ルカルバメートが白色粉末 （2. 75 g) と して得られた。
MS (ES I +) : 508 (M + H)
(工程 4)
工程 3で得られた化合物（2. 75 g)のメタノール（10 OmL)溶液に 10% Pd-C (0. 28 g)を加え， 1気圧の水素雰囲気下，室温で 12時間攪拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に 4 N塩酸一酢酸ェチ ル （5mL) を加え， ジェチルェ一テルより結晶化して c i s - 3 - [ビス （4— フルオロフェニル） メチル] —N—ェチル— 1—ピぺリジンカルボキサミド塩酸塩 が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。
MS (E S I +) : 374 (M + H)
融点： 184— 186t：。
(工程 5)
工程 4で得られた化合物 （24. 5mg) および 3， 5—ジメチルペンズアルデ ヒド （16. lmg) の塩化メチレン （2. OmL) 溶液に， NaBH (OAc) a (20. Omg) を加え， 室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物 を得た。 収量： 14. Omg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 84分）
MS (ES I +) : 492 (M + H)
以下の実施例化合物は，実施例 343の工程 4で得られた化合物を出発原料とし て， それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い， 実施例 343の工程 5に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 16〕
Figure imgf000183_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2
番号 (M+H)+
Me
343 (±)-c/s EtNHCO NH 众 F 492
344 (±)-c/s EtNHCO NH F 494
345 (±)-c/s EtNHCO NH F 508
Figure imgf000183_0002
346 (±)-c/s EtNHCO NH F 532
347 (±)-cis EtNHCO NH F 489
348 {±)-cis EtNHCO NH F 548
349 (±)-cis EtNHCO NH F 600
350 (±)-cis EtNHCO NH F 492
351 (±)-cis EtNHCO NH F 524
352 (±)-cis EtNHCO NH F 524
Figure imgf000183_0003
353 (±)-c/s EtNHCO NH F 554
354 (±)-cis EtNHCO NH F 578
355 (±)-cis EtNHCO NH F 519
356 (±)-cis EtNHCO NH F 536
357 {±)-cis EtNHCO NH F 549
Figure imgf000184_0001
358 (±)-cis EtNHCO NH jyCF3 F 532
359 (±)-cis EtNHCO NH 斷 F 521
360 {±)-cis EtNHCO NH F 532
361 (±)-cis EtNHCO NH F 510
Figure imgf000184_0002
362 (±)-cis EtNHCO NH F 454
363 (±)-cis EtNHCO NH F 465
364 (±)-cis EtNHCO NH /CO F 514
365 (±)-cis EtNHCO NH ガ" F 520
366 (±)-cis EtNHCO NH F 522
367 (±)-cis EtNHCO NH F 482
Figure imgf000184_0003
368 (±)-c/s EtNHCO NH F 508
/ (J
369 (±)-c/s EtNHCO NH F 554
370 (±)-cis EtNHCO NH F 498
371 {±)-cis EtNHCO NH F 484
372 (±)-cis EtNHCO NH F 470
Figure imgf000185_0001
373 (±)-c/s EtNHCO NH F 465
実施例 374
c i s— 3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] 一 1 _ [3— (ジェチルァ ミノ） プロパノィル] — N— (3， 5 _ジメチルペンジル） —4ーピペリジンアミ ントリフルォロ酢酸塩
(工程 1)
実施例 343の工程 2で得られた化合物 （3. 00 g) , ジイソプロピルェチル ァミン（2. 4mL) および 3—ジェチルァミノプロピオン酸塩酸塩（1. 38 g) の塩化メチレン（4 OmL)溶液に WSC · HC 1 (1. 46 g)および HOB t · H2〇 (1. 03 g) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ 後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水および飽 和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をァミン処理 したシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) にて 分離'精製することによりベンジルー c i s - 3 - [ビス（4—フルオロフェニル） メチル] 一 1一 [3— （ジェチルァミノ） プロパノィル] ピベリジ二ルカルバメ一 卜が無色不定形 （2. 75 g) として得られた。 MS (E S I +) : 564 (M + H)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （2. 75 g) を用い， 実施例 343の工程 4に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより， c i s _3— [ビス （4—フルォロ フエニル） メチル] 一 1一 [3— （ジェチルァミノ） プロパノィル] ピぺリジンァ ミン塩酸塩が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。
MS (E S I +) : 430 (M + H)
融点： 183— 185t：。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （28. Omg) および 3， 5_ジメチルペンズァルデ ヒド （16. lmg) を用い， 実施例 343の工程 5に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物を得た。
収量： 24. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 1. 68分）
MS (ES I +) : 548 (M + H)
以下の実施例化合物は，実施例 374の工程 2で得られる化合物を出発原料とし て， それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い， 実施例 374の工程 3に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 17〕
Figure imgf000187_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2
+
Figure imgf000187_0002
Et2N、
379 (±)-cis NH F 548
0 M
Figure imgf000187_0003
0
Figure imgf000188_0001
Et
387 (±)-c/'s NH
0 yBn F 626
Figure imgf000188_0002
Et
389 (±)-c/s NH F 577
0 mAc
Figure imgf000188_0003
Et
391 (±)-cis NH 566
0 5Me F
Et
392 (±)-cis NH F 510
0
Et2N^
393 (±)-cis NH F 521
0
Figure imgf000188_0004
Et
399 (±)-cis Ύ NH F 554
0 Me
B
400 (±)-cis NH F 540
o
Figure imgf000189_0001
実施例 404
c i s— 3—ベンジル—4 _ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
Figure imgf000189_0002
参考例 55で得られた化合物 （4. 15 g) の THF (10ml) 溶液にトリフ ルォロ酢酸 （25mL) を 0でで加え， 得られた混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 4 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とした後，酢酸ェチルにて抽出 した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色油状物（3. 73 g,定量的） として得られた。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 65— 1. 90 ( 1 Η, m) , 1. 95 -2. 40 (2Η, m) , 2. 55— 2. 80 (2H, m) , 2. 80-3. 20 (4H, m) , 3. 60 ( 1 H， b r s) , 4. 42 (1 H, d, J = 12. 6H z) ， 4. 69 (1H， d, J - 12. 6Hz) , 5. 26 (1H, b r s) , 7. 0 5 - 7. 3 5 (5H， m) , 7. 82 (2H, s) ， 7. 8 5 (1 H, s；) 。
MS (ES I +) : 4 1 8 (M + H) 。
実施例 40 5
c i s— 3—べンジルー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチルー 1ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000190_0001
実施例 404で得られた化合物 （0. 3 9 g) の THF (1 0mL) 溶液にメチ ルイソシァネート （0. 1 2mL) を加え， 室温で 1 7時間攪拌した。 溶媒を減圧 下に留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル） にて分離，精製することにより標題化合物が無色結晶 （0. 27 g, 6 1 %) として得られた。
融点： 1 60— 1 6 11：。
^-NMR (CDC 1 3) ： <5 1. 5 - 1. 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 5— 2. 20 (2H, m) ， 2. 5 7 - 2. 8 2 (2H, m) , 2. 80 (3Η, d， J = 4. 4Hz) , 3. 14 (1H, d d, J = 1 3. 0， 9. 8Hz) , 3. 2 5 - 3. 6 5 (4H， m) , 4. 3 3 (1 H, q, J = 4. 4Hz) ， 4. 46 ( 1 H, d, J = 1 2. 6Hz) , 4. 7 0 ( 1 H, d， J = 1 2. 6Hz) , 7. 1 0 - 7. 3 5 (5H, m) , 7. 8 3 (3H, s) 。
MS (ES I +) : 47 5 (M + H)
実施例 40 6
c i s _1ーァセチル— 3—べンジルー 4— [ [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン
実施例 404で得られた化合物 （0. 40 g) の THF (4mL) 溶液に塩化ァ セチル （0. 0 7 5mL) および E t ,N (0. 1 47mL) を室温で加え， 同温 で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を 1N塩酸および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得ら れた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合物が淡 黄色油状物 （0. 275 g， 79%) として得られた。
HPLC分析 （条件 B) ：純度 96% (保持時間： 4. 00分）
MS (E S I +) : 460 (M + H) 。
以下の実施例化合物は， 実施例 404で得られる化合物を出発原料として， それ ぞれ対応する酸クロリドあるいはスルホニルクロリド誘導体を用い，実施例 406 に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 18〕
Figure imgf000191_0001
実施例 MS (ESI)
X B
番号 立体化学 R1 R2
(M+H)+
406 (±)-c/s Ac 0 H 460
407 (±)-cis MeS02 0 H 496
Figure imgf000191_0002
実施例 409
c i s— N— [3— [3—ベンジルー 4— C [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1—ピベリジニル] —3—ォキソプロピル] — N, N—ジェ チルァミン
Figure imgf000192_0001
実施例 404で得られた化合物 （0. 15 g) , 3_ジェチルァミノプロピオン 酸塩酸塩（0. 078mg) , E t 3N (0. 15 OmL) , HOB t - H20 (0. 083mg)の DMF (2mL)溶液に WS C · HC 1 (0. 138mg) を加え， 12時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解 した。 有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合 物が淡黄色油状物 （0. 100 g， 51%) として得られた。
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 3. 31分）
MS (E S I +) : 545 (M + H) 。
実施例 410
2 - [ [ [3—ベンジル— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1—ピベリジニル] カルボニル] ァミノ] 安息香酸ェチル
実施例 404で得られた化合物 （0. 15 g) とェチル 2—イソシアナトベンゾ エート （0. 076mg) を用い， 実施例 6に記載する方法から E t 3Nを除いて 同様に反応し，処理したところ，標題化合物が淡黄色油状物（0. 139 g, 64%) として得られた。
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 4. 74分） . MS (E S I +) : 609 (M + H)
以下の実施例化合物は， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 実施例 410に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 19]
Figure imgf000193_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2
番号 (M+H)+
Figure imgf000193_0002
Et02C ^N^
411 (±)-cis 0 H 547
O
実施例 4 1 2
(一） _ c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — N—メチル— 3—フエニル— 1—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000193_0003
実施例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) が白色粉末として 得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL CEL 0 J 5 0 mm I DX 5 0 OmmL
溶媒：へキサン エ夕ノ一ル = 9 7/3
流速： 7 OmL /m i n
温度： 30
検出法： UV 2 2 0 nm [ ] ¾5 - 1 2 1. 4° (c 1. 0， Me OH)
MS (ES I +) : 46 1 (M + H)
実施例 4 1 3
(+ ) - c i s -4- [ [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — N—メチル— 3 _フエニル— 1—ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000194_0001
実施例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HPLCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) が白色粉末として 得られた。
キラル HP LC条件
カラム： CH I RAL CEL OD 50mm I DX 5 0 OmmL
溶媒：へキサン/ 2—プロパノール =8Z2
流速： 7 OmL/m i n
温度： 30
検出法： UV 22 0 nm
[a] + 1 2 0. 7 ( 1. 0， MeOH)
MS (ES I +) : 46 (M + H)
実施例 4 14
(-) - t r a n s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォ キシ] — N—メチル— 3—フエ二ルー 1ーピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000194_0002
(工程 1) 参考例 1の工程 3で得られた粗生成物（7. 7 g, (±) — t r an s体： （土） 一 c i s体二 1 ： 10) を， 実施例 1および実施例 6に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより， 4_ [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —N—メチル _ 3 _フエ二ルー 1—ピペリジンカルポキサミドが （土） ― t r an s体： （土） 一 c i s体 = 1 ： 10の混合物（4. 2 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物（4. 22 g)を，キラル HP LCを用いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 18 g) が白色粉末として得ら れた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RALCEL OD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒 へキサン 2—プロパノール = 9Z 1
流速 7 OmL/m i n
温度 30°C
検出法： UV220 nm
[a] ^D5 - 34. 3° (c 1. 0, Me OH)
MS (ES I +) : 461 (M + H)
実施例 415
(+ ) - t r an s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォ キシ] 一 N—メチルー 3 _フエニル— 1—ピぺリジン力ルポキサミド
Figure imgf000195_0001
実施例 414の工程 1で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用 いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 19 g) が白 色粉末として得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL 溶媒：へキサン Z 2 _プロパノール = 92/8
流速： 7 OmL / i n
温度： 30 °C
検出法： UV220 nm
[ひ] D5 +33. 0° (c 1. 0, Me OH)
MS (ES I +) : 461 (M + H)
実施例 416
c i s— 4_ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N メチル— 3—フエニル— 1—ピペリジンカルポチオアミド
Figure imgf000196_0001
実施例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t 3N (0. 16mL) のァ セトニトリル （1 OmL) 溶液にメチルイソチオシァネート （0. 083 g) を加 え， 室温で 14時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が無色油 状物 （0. 22 g, 99%) として得られた。
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 3. 92分）
MS (ES I +) : 477 (M + H)
実施例 41 7
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1 _ ェチル— 3—フエ二ルビペリジンしゆう酸塩
Figure imgf000197_0001
実施例 2で得られた化合物 （0. 88 g) の THF (1 OmL) 溶液に 1Mボラ ン · THF錯体 （1 OmL) を 0°Cで加え， 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物 を冷却後， メタノール （2mL) を加え， 減圧下に濃縮した。 得られた残査に 6N 塩酸 (6mL) およびメタノール （6mL) を加え， 100 X：で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却後， 12 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とした。混合物を減 圧下に濃縮した後，生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （アセトン：メタノール =20 ： 1) にて分離 '精製し， 1当量のしゅう酸 で処理することにより標題化合物が無色結晶 （0. 52 g, 61%) として得られ た。
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 91分）
MS (ES I +) : 432 (M + H)
実施例 418
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] _3— フエニル— 1一プロピオ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物 （132mg) ， プロピオン酸 （32mg) および E t 3N (0. 083mL) の DMF (5mL) 溶液に， WSC ' HC l (0. 15 g) および HOB t · Η20 (0. 092 g) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後,溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCにより精製することにより標題化合物が無色不定形 として得られた。
収量： 75mg MS (ES I +) : 460 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 1, 23， 487, 509, 515, 519, 5 21， 524, 527, 534, 537, 539, 541, 543, 545, 54 7, 549, 553， 566, 609, 663, 691, 696, 701, 703, 708, 71 1， 714, 720, 732, 733， 734, 744, 794, 7 95あるいは 796で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するカルボン 酸誘導体を用い， 実施例 418に記載する方法と同様に反応し， 処理することによ り合成した。
〔表 20〕
Figure imgf000199_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000199_0002
426 (±)-c/s 0
N 0 Ό 514
Ό 518
Figure imgf000199_0003
Figure imgf000200_0001
443 (±)-cis 'PrCO 0 ACF3. Ό 474
444 (±)-cis fBuCO 0 Ό 488
Figure imgf000200_0002
457 (±)-cis N<J 0
o ACF3 Ό 510
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0002
Ό 488
Figure imgf000201_0003
Figure imgf000202_0001
(±)-cis 0
Figure imgf000202_0002
Ό 599
. QF3
(±)-cis 0 Ό 583
Figure imgf000202_0003
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
(±)-cis NH
0 Ό 513
Figure imgf000205_0002
(±)-c/s NH
o Ό 550
Figure imgf000205_0003
(±)-cis NH 08 o Ό 5
Figure imgf000205_0004
Figure imgf000206_0001
614 (±)-c/s Ac ΝΗ Ό 423
Figure imgf000206_0002
625 (±)-cis ΝΗ
0 Ό 491
Ό 495
Figure imgf000206_0003
Figure imgf000207_0001
(±)-cis NH 86
Q Ό 4
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000208_0001
533
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
80S
tSL90/£0d£/∑Jd 1?96ΐΟΐ/εθ OAV
Figure imgf000211_0001
s NNI
？ F3
779 (±)-c/s NH
to Ό 573
Figure imgf000211_0002
MeO、
781 (±)-C/s N NH 541
MeO、
782 (±)-C/s NH 573
Figure imgf000211_0003
MeOヽ
Ac
784 (±)-c/S ' NH 546
Me
MeO、
0 ？ F3
788 (±)-C s NH 562
O
Figure imgf000211_0004
Figure imgf000212_0001
実施例 421
c i s -2- [4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 3—フエニル— 1—ピペリジニル]一 2—ォキソェチルァミントリフルォロ酢酸 塩
実施例 1で得られた化合物 （35mg) , Bo c—グリシン （15mg) , E t 3N (22 xL) の DMF (2. OmL) 溶液に WS C · HC 1 (17mg) およ び HOB t · Η20 (13mg) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を 水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにより精製を行った。得られた生成物にトリフルォロ酢酸（lmL) を加 えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去することにより標題化合物を得た。
収量： 19 m g
MS (E S I +) : 461 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 1, 509， 527, 566, 609あるいは 7 01で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応する B o c基で保護されたァ ミノ酸誘導体を用い， 実施例 421に記載する方法と同様に反応し， 処理すること により合成した。
〔表 21〕
Figure imgf000214_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X Β c
番号 (M+H)+
Figure imgf000214_0002
441 (±)-cis γ ο- 0 A, Ό 515
ACF3 Ό 488
Figure imgf000214_0003
Figure imgf000215_0001
実施例 440
[ [ [c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3—フエ二ルー 1ーピベリジニル] カルボニル] ァミノ] 酢酸ェチル'
実施例 1で得られた化合物（35mg)および E t 3N (22 ^L)の THF (2. OmL) 溶液にイソシアナト酢酸ェチル （1 lmg) を 0 で加え， 室温で 3時間 攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し て， 残渣を分取 H P L Cにより精製を行うことにより標題化合物を得た。
収量： 17mg
MS (ES I +) : 533 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 1, 23， 24， 509， 519, 521, 52 4， 527, 534， 566, 609, 663, 701, 708, 711, 714, 718, 720, 724, 726, 794, 795あるいは 796で得られた化合 物を出発原料とし， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 実施例 440 に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 〔表 2 2〕
Figure imgf000216_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 B C
番号 (M+H)+
Figure imgf000216_0002
Figure imgf000217_0001
MeC
665 (±)-ClS 'PrNHCO NH 534
OCF3 、CI
MeC ■XI
667 (±)-cis MeNHCO NH 506
OCF3 、CI
Figure imgf000217_0002
719 (±)-cis EtNHCO NH 435
722 (±)-cis MeNHCO NH 502
725 (±)-c/S EtNHCO NH 518
727 (±)-c/S EtNHCO NH 530
729 (±)-Cs 'PrNHCO NH 518
730 (±)-C/S fBuNHCO NH 532
789 (±)-CIS EtNHCO NH 572
791 (±)-C/s EtNHCO NH 518
793 (±)-cis EtNHCO NH 522
Figure imgf000218_0001
実施例 445
c i s— 4_ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3— フエニル— 1 _ [ (1—メチル—4—ピベリジニル） カルボニル] ピぺリジン 実施例 441で得られた化合物 （21 Omg) および E t 3N (38mg) の 3 5%ホルマリン （1. 2mL) 水溶液に， ギ酸 （1. 2mL) を加え， 80でで 1 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後， 残査に酢酸ェチルを加えた。 反 応混合物を水酸化ナトリゥム水で塩基性をした後， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取 HP LCにて精製すること により標題化合物を得た。
173mg MS (ES I +) : 529 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 515で得られた化合物を出発原料とし， 実施例 445に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 23〕
Figure imgf000219_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000219_0002
実施例 446
c i s -4- [ [3, 5—ビス [ (トリヮルォロメチル] ベンジル] ォキシ] —3 —フエ二ルー 1— (1—ピベリジ二ルカルポニル） ピぺリジン
実施例 1で得られた化合物 （l O Omg) および E t 3N (7 Omg) の DMF (5. OmL)溶液に， ピぺリジン一 1一カルボニルクロリド（44mg)を加え， 室温で 2時間撹拌した。反応混合物を水 ίこ注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を 3%硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル）にて分離'精製することにより標題化合物が微黄色油状物（0. 1 1 g) として得られた。
MS (ES I +) : 515 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 1， 441， 493, 509, 527, 566, 609, 701および 732で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応する ハロゲン化物 （カルバモイルクロリド， スルホニルクロリド， 酸クロリド， アルキ ルハライド， ァリールハライド， 酸無水物誘導体など） を用い， 実施例 4 4 6に記 載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 2 4〕
Figure imgf000221_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
+
Figure imgf000221_0002
447 (±)-c/s 0
o Ό 517
Figure imgf000221_0003
452 (±)-cis 丫 0
0 Ό 571
Figure imgf000221_0004
Ό 611
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
実施例 451
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1— [ [1一 [ (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2—ィル） メチル] 一 4—ピペリ ジニル] カルボニル] —3—フエニルピペリジン 塩酸塩
Figure imgf000224_0001
実施例 69の工程 2で得られた化合物（10 Omg)及び 1ーメチルー 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—カルバルデヒド （8 Omg) の DMF (lmL) /THF (5m L) 溶液に酢酸 （1 1 Omg) 及び NaBH (OAc) 3 (154mg) を加え， 室温下で 13時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =2 0： 1) で分離 ·精製し， 4N塩酸 Z酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 (8 Omg) が無色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 609 (M + H)
実施例 463
1—ァセチル—4— [ [c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] ォキシ] — 3—フエ二ルー 1—ピベリジニル] 力ルポニル] ピぺラジン 実施例 1で得られた化合物 （10 Omg) の DMF (5mL) 溶液に参考例 24 で得られた化合物 （7 Omg) 及び炭酸カリウム （94mg) を加え， 120 で 3時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 3 % 硫酸水素カリウム水溶液， 飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =100 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物 （7 Om g) が淡黄色油状物として得られた。
MS (ES I +) : 558 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 609あるいは 701で得られた化合物を出 発原料として， 参考例 25 - 27で得られた化合物を用い， 実施例 463に記載す る方法と同様に反応し， 処理する （実施例 772は得られる生成物を塩酸で処理し た） ことにより合成した。 〔表 25〕
Figure imgf000225_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R' X B C
番号 (M+H)+
Figure imgf000225_0002
実施例 509
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— (3, 4—ジクロ口フエニル） ピぺリジン 塩酸塩
参考例 8で得られた化合物 （1. 70 g) の THF (5mL) 溶液にトリフルォ 口酢酸（7mL) を 0°Cで加え， 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下に 濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび食塩水で洗净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液（0. 8 mL)で処理することにより標題化合物が無色結晶（1. 20 g) として得られた。 MS (E S I +) : 472 (M + H)
以下の実施例化合物は， 参考例 9— 23, 35— 54で得られる化合物を用い， 実施例 509に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 〔表 26〕
Figure imgf000227_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000227_0002
545 (±)-cis H 0 Ό 354
547 (±)-cis H 0 ACF3 Ό 354 549 (±)-c/s H 0 , Ό 381
553 (±)-cis H 0 Ό 414， 416
566 (±)-cis H NH
Figure imgf000228_0001
Ό 403
<?F3
567 (±)-frans H NH A, Ό 403
609 (±)-c/s H NH Ό 381
Figure imgf000228_0002
704 (±)-trans H NH Ό 339
Figure imgf000229_0001
MeOゝ
718 (±)-ds H NH 364
Figure imgf000229_0002
、
F3
724 (±)-Cis H NH 447
726 (±)-cis NH
Figure imgf000229_0003
MeOゝ
： F3
794 (±)-ds H NH 575
795 (±)-cis H NH 447
Figure imgf000229_0004
MeO、
： F3
796 (±)-dS H NH 、 , 451
Figure imgf000229_0005
実施例 5 0 3 1—ァセチル _ 4一 （2_ (c i s— 4— ( (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル） ォキシ） 一 3 _フエ二ルー 1—ピベリジニル） —2—ォキソェチル） ピ 塩酸塩
Figure imgf000230_0001
実施例 1で^ =られた化合物 （175mg) 及びジイソプロピルェチルァミン （1 13mg) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロ ΰァセチル （5 Omg) を 加え， 1時間攪拌した。反応液に N—ェチルジイソプロピルアミン（113mg)， ヨウ化ナトリウム （18 Omg) 及び 1—ァセチルピペラジン （102mg) を加 えて更に 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残 渣を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物（15 Omg)が無色 粉末として得られた。
MS (ES I +) : 572 (M + H) 。
実施例 504
1 _ァセチルー 4_ ( (c i s -4- ( (3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル） ォキシ） 一 3—フエニル— 1—ピベリジニル） ァセチル） ピぺラジン 塩 酸塩
Figure imgf000230_0002
1一ァセチルビペラジン （38mg) 及びジイソプロピルェチルァミン （45 m g) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロロアセチル （34mg) を加え， 30分間攪拌した。 反応液に N—ェチルジイソプロピルアミン （9 Omg) ， ヨウ 化ナトリウム （103mg) 及び実施例 1で得られた化合物 （10 Omg) を加え て更に 4時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物（96mg)が微褐色粉 末として得られた。
MS (ES I +) : 572 (M + H) 。
実施例 505
1— [1— [2— [c i s _4— [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ] 一 3—フエ二ルー 1ーピベリジニル] 一 2—ォキソェチル] 一 1H— イミダゾール _ 4 Γル] 一 1_プロパノン
Figure imgf000231_0001
実施例 1で得られた化合物および（1H—イミダゾールー 4ーィル） 一 1一プロ パノンを用い， 実施例 503に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合 成した。
MS (ES I +) : 568 (M + H) 。
実施例 506
4一 （ （c i s— 4— （ （3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル） ォキシ） 一 3 _フエ二ルー 1ーピベリジニル） カルボニル） 一 1—ピぺリジンカルバルデヒ F
Figure imgf000231_0002
実施例 69の工程 2で得られた化合物（102mg)のァセトニトリル（ 8 mL) 溶液にギ酸アンモニゥム（876mg)を加え，煮沸還流条件で 60時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物
(44mg) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 543 (M + H) 。
実施例 512
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3— (3， 4—ジクロ口フエ二ル） 一 1一フエ二ルビペリジン
実施例 1で得られた化合物（20 Omg)， ブロモベンゼン（0. 054mL) , トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (1 lmg) およびナトリ ゥム t e r t _ブトキシド （94mg) のトルエン （5. OmL) 溶液に， （土） -2, 2 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， Γ —ビナフチル （ （土） 一 B I NAP) (7. 3mg) を加え， アルゴン雰囲気下 85 で 17時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =1 : 10—1 : 4) にて分離 '精製す ることにより標題化合物が無色油状物 （12 Omg, 55%) として得られた。
MS (ES I +) : 548 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 515あるいは 609を出発原料として， それぞ れ対応するハロゲン化体を用い， 実施例 512に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。
〔表 27〕
Figure imgf000233_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
512 (±)-cls Ph 0 A, XXI 548
Figure imgf000233_0002
実施例 555
c i s - 1 - [ (1 _ァセチルー 4—ピベリジニル） 力ルポニル] —3—フエニル —4— [ [5— (トリフルォロメチル） — 1, 1 ' ービフエニル— 3—ィル] メト キシ] ピぺリジン
実施例 554で得られた化合物 （25 Omg) のトルエン （4mL) Zエタノー ル （2mL) 溶液にジヒドロキシフエニルボラン （107mg) ， テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (25mg) , 炭酸ナトリウム （186 mg) 及び水 （2mL) を加え， 100でで 4時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物 （11 lmg) が無色不定形 として得られた。
MS (ES I +) : 565 (M + H) 。
以下の実施例化合物は， 実施例 554あるいは 564を出発原料として， それぞ れ対応するボロン酸誘導体を用い， 実施例 555に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 〔表 28〕
Figure imgf000234_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B C
番号 (M+H)+
Figure imgf000234_0002
実施例 557
N- [3- [ [ Cc i s - 1 - [ (1ーァセチル— 4—ピベリジニル） 力ルポニル] —3—フエ二ルー 4—ピベリジニル] ォキシ] メチル] 一 5_ (トリフルォロメチ ル） フエニル] — N— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ァミン
Figure imgf000235_0001
実施例 554で得られた化合物（15 Omg) , (土） 一 B I NAP (12mg)， ナトリウム t e r t—ブトキシド （39mg) ， トリス（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (8mg) ， 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミン （40m g) 及びトルエン （15mL) をアルゴン雰囲気下で混合し， 100 として 2時 間攪拌した （アルゴン雰囲気下） 。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた 残渣を分取 HPLCで分離 ·精製することにより標題化合物 （22mg) が無色不 定形として得られた。
MS (E S I +) : 586 (M + H) 。
実施例 564
c i s -4- [ (5—ブロモ— 2—メトキシベンジル） ァミノ] — N—ェチル _3 —フエニル— 1—ピぺリジン力ルポキサミド
(工程 1)
参考例 1の工程 4で得られた化合物 （5. 0 g) および E t 3N (4. 8 g) の ァセトニトリル （l O OmL) 溶液にェチルイソシァネート （5. 3 g) を加え， 室温で 6時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン：メタノ一ル = 40 : 10 : 1) にて分離 ·精製することにより N— ェチル _ 4一ォキソ— 3—フエ二ルビペリジン— 1一力ルポキサミドが無色油状 物 （6. 2 g) として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （6. 5 g) を参考例 2の工程 1および工程 2に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより， 4ーァミノ—N—ェチルー 3—フエ 二ルビペリジン— 1 _カルポキサミドが淡黄色粉末 （3. 3 g) として得られた。 (工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 31 ) および 5—プロモー 2—メトキシベンズ アルデヒド （0. 27 g) を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより， 標題化合物が無色結晶 （0. 18 g) として得られた。
MS (ES I +) : 446, 448 (M + H) 。
以下の実施例化合物は， 参考例 1の工程 4で得られた化合物を出発原料として， メチルイソシァネートもしくはェチルイソシァネ一トおよびそれぞれに対応する ベンズアルデヒド誘導体を用い， 実施例 564に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。
〔表 29〕
Figure imgf000237_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 X B c
番号 (M+H)+
564 (±)-cis EtNHCO NH Ό 446, 448
565 (±)-cis MeNHCO NH Ό 432, 434
668 (±)-c/s EtNHCO NH Ό 398
670 (±)-cis EtNHCO NH Ό 339
673 (±)-cis MeNHCO NH Ό 379
674 (±)-cis MeNHCO NH Ό 422
675 (±)-cis MeNHCO NH Ό 396
677 (±)-c/'s EtNHCO NH Ό 459
678 (±)-c/s EtNHCO NH Ό 464
679 (±)-cis EtNHCO NH Ό 448
680 (±)-cis EtNHCO NH Ό 394
681 (±)-cis EtNHCO NH Ό 424
Figure imgf000237_0002
682 (±)-c/s EtNHCO NH 422
684 (±)-c/s EtNHCO NH 410
Figure imgf000238_0001
MeC
685 (±)- trans EtNHCO NH
OCF3 Ό 452
688 (±)-c/s EtNHCO NH 504
689 (±)-C/s EtNHCO NH 418
693 (±)-C/s MeNHCO NH 408
698 (±)-Cs MeNHCO NH 450
707 (±)-C/s EtNHCO NH 482
728 (±)-cis EtNHCO NH 450
Figure imgf000238_0002
実施例 612
(-) — c i s— N—ェチル— 4— [ [2—メトキシ一 5_ (トリフルォロメトキ シ） ベンジル] ァミノ] —3—フエニル— 1—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000238_0003
実施例 610で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HPLCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 68 g) が白色粉末と して得られた。 キラル H PLC条件
カラム： CH I RALPAK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Z 2 _プロパノール = 9 1
流速： 7 OmL /m ί η→ 80 mL /m i n
温度： 25°C
検出法： UV 220 nm
[a] ¾5 -96. 1° (c 1. 0, Me OH) 。
MS (ES I +) : 452 (M + H) 。
実施例 613
(+ ) — c i s _N_ェチル— 4_ [ [2—メトキシ一 5— (トリフルォロメトキ シ） ベンジル] ァミノ] — 3—フエニル— 1—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000239_0001
実施例 610で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HP LCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 64g) が白色粉末と して得られた。
キラル H PLC条件
カラム： CH I RALPAK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン 2 _プロパノール =9 1
流速： 7 OmL/m i n→8 OmLZm ί n
温度： 25で
検出法： UV220 nm
[α] ¾5 +97. 0° (c 1. 0, Me OH) 。
MS (ES I +) : 452 (M + H) 。
実施例 657
c i s -4- [ [2—メトキシ一 5— (トリフルォロメトキシ）ベンジル] ァミノ] 一 3 _フエニル— 1ーピペリジンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000240_0001
実施例 609で得られた化合物（0.23 g), 4—ジメチルァミノピリジン（0. 010 g) および E t 3N (0. 10 g) の THF (3mL) 溶液にトリホスゲン
(0. 158) を0 で加ぇ， 0 で 30分間攪拌した。 反応混合物に 28%アン モニァ水 （5mL) を加え， 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10 %クェン酸水溶液および飽和食塩水 で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取 HPLCで分離' 精製し， 生成物を 4N塩酸 酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 （0. 0 49mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 424 (M + H) 。
実施例 660
c i s -N- [2—メトキシ一 5— [ (トリフルォロメトキシ） ベンジル] .— 1— [3—メチル— 1, 2， 4—チアァゾール— 5—ィル ] _ 3—フエニル _4—ピぺ リジンァミン
実施例 609で得られた化合物 （0. 45 g) の THF (6mL) 溶液に E t 3N (0. 20 g) を加え， 析出する沈殿をろ別し， ろ液を減圧下に濃縮した。 得られ た残渣をエタノール （6mL) に溶解させ， 5—クロ口— 3—メチル— 1, 2, 4 —チアァゾール （0. 27 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下に濃縮後， 得られた残渣を分取 HP L Cで分離 ·精製することにより標題化合 物 （87mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 479 (M + H) 。
以下の実施例化合物は， 実施例 609あるいは 701を出発原料として， それぞ れに対応するハロゲン化物を用い， 実施例 660に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した c
〔表 30〕
Figure imgf000241_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c 番号 (M+H)+
Figure imgf000241_0002
実施例 785
c i s - 1 - [2 - (4—ァセチル _ 1ーピペラジニル） —2—ォキソェチル] - N- [2—メトキシ— 5— [5— （トリフルォロメチル） — 1H—テトラゾール- 1一ィル] ベンジル] 一 3—フエエル—4—ピぺリジンァミン
Figure imgf000241_0003
実施例 701で得られる化合物 （20 Omg) を用い， 実施例 503に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより標題化合物 （96mg) が無色不定形と して得られた。
MS (E S I +) : 601 (M + H) 。
実施例 786 c i s— 1—ァセチルー N— [2—メトキシ— 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1—ィル]ベンジル] _ 3—フエニル— 4ーピペリジンァ ミン
実施例 701で得られた化合物 （0. 208) の01^ （5mL) 溶液に卜リメ チルシリルクロリド （0. 13 g) およびイミダゾール （0. 082 g) を加え， 1 10°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エヂ ル：へキサン =2 ： 1) にて分離，精製することにより標題化合物が淡黄色不定形 (0. 090 g) として得られた。
MS (ES I +) : 479 (M + H)
以下の実施例化合物は， 実施例 732を出発原料として， 実施例 786に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。
〔表 31〕
Figure imgf000242_0001
実施例 MS (ESI)
立体化学 R1 X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000242_0002
製剤例 1
(1) 実施例 1の化合物 1 Omg
(2) 乳糖 6 Omg
(3) コーンスターチ 35 mg (4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 35 mgとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 0 3mL (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3 mg) を用いて顆粒化した 後、 4 で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと 混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビア ゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミ ッロウで艷出してコート錠を得る。
製剤例 2
(1) 実施例 1の化合物 1 Omg
(2) 乳糖 7 Omg
(3) コーンスターチ 5 Omg
(4) 可溶性デンプン 7mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 10mgとステアリン酸マグネシウム 3 mgを可溶 性デンプンの水溶液 0.07mL (可溶性デンプンとして 7mg)で顆粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。混合物を圧縮し て錠剤を得る。
参考製剤例 1
(1) 口フエコキシブ 5. Omg
(2) 食塩 20. Omg
(3) 蒸留水 全量 2 mLとする
口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加 えて全量 2. OmLとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mLのアンプルに充填 する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例 2
(1) 口フエコキシブ 5 Omg
(2) ラクトース 34mg (3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルポキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。 製 剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、参考製剤例 1または 2で製造された製剤 とを組み合わせる。
試験例 1 ラジオリガンド レセプ夕一結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ I M 一 9) からの受容体を用いた結合阻害活性）
ェム 'エー 'カシエリ （M. A. Cascieri) 〔モレキュラー ファーマコロジー (Molecular Pharmacology) 42巻， 458頁 （1992年発行） 〕 らの方法を改 変して用いた。 受容体はヒトリンパ芽球細胞 （IM— 9) より調製した。 IM— 9 細胞 （2 X 1 OScellsZmL) を接種後 3日間培養 （1リットル） した後、 500 XGで 5分間遠心し、 細胞ペレットを得た。 得られたペレットをリン酸緩衝液 （フ ローラポラトリー社， CAT. No. 28- 103-05) を用いて 1回洗浄した 後、 3 OmLの 12 OmM塩化ナトリウム、 5 mM塩化カリウム、 2 8ノ01しキ モス夕チン、 40 g mLバシトラシン、 5 gZmLホスホラミドン、 0. 5 mMフエ二ルメチルスルホニルフルオライド、 ImMエチレンジァミン四酢酸を含 む 5 OmMトリス ·塩酸緩衝液（pH 7. 4)中でポリトロン ·ホモゲナイザー〔キ ネマチカ （Kinematika) 社製、 ドイツ〕 を用いて破碎し、 40, 000XGで 20 分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液 3 OmLで 2回洗浄した後、 受容体標品と して凍結 （一 80 ） 保存した。
この標品を 0. 5mg/mLのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔5 OmM トリス ·塩酸緩衝液 （ρΗ7· 4) 、 0. 02%牛血清アルブミン、 ImMフエ二 ルメチルスルホニルフルオライド、 2 g mLキモスタチン、 40 gZmLバ シトラシン、 3mM塩ィ匕マンガン〕 に懸濁し、 100 1容量を反応に使用した。 サンプル、 125 I— BHS P (0. 46KB q) を加え、 0. 2mLの反応緩衝液中、 25 で、 30分反応させた。 非特異的結合量は 2 X 10— 6Mになるようにサブス 夕ンス Pを添加して求めた。
反応後、 セルハーべスター 〔290 PHD、 ケンプリッジ ·テクノロジー 'イン コーポレーション （Cambridge Technology, Inc.) 社製、 米国〕 を用いて、 グラス フィル夕一 〔GFZB, ワットマン （Whatman) 社製、 米国〕 上に急速濾過して反 応を停止し、 250 1の0. 02%牛血清アルブミンを含む 5 OmMトリス '塩 酸緩衝液 （PH7. 4) で 3回洗浄し、 フィル夕一上に残った放射活性をガンマ · カウンターで測定した。 フィルタ一は使用前に 0. 1%ポリエチレンィミンに一昼 夜浸漬した後、 風乾して用いた。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で 50 % 阻害を示すに必要な薬剤濃度 （I C5()値） として求めたところ、 表 32の結果を得 た。
〔表 32〕 実施例 No. I 値 (nM)
70 0. 150
72 0. 032
75 0. 025
78 0. 060
81 0. 058
84 0. 051
88 0. 060
413 0. 230
613 0. 070
722 0. 1 10
753 0. 073
755 0. 096
757 0. 067
760 0. 085 761 0. 054
762 0. 049
763 0. 080
764 0. 042 ラジオ ·リガンドとは、 [|251] でラベルされたサブスタンス Pを示す。
表 32より、本発明の化合物が優れたサブス夕ンス P受容体拮抗作用を有するこ とが分かった。 産業上の利用可能性
本発明の化合物（I) またはその塩あるいはプロドラッグは、 タキキニン受容体 拮抗作用、特にサブスタンス P受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安 全である。 そのため、 本発明の化合物 （I) またはその塩あるいはプロドラッグは 医薬、 例えば夕キキニン受容体拮抗剤、 排尿異常改善剤等として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式
Figure imgf000247_0001
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基また は芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァ シル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換基を 有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環 は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有していてもよ い芳香環を示す。 但し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチ ル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を有した 芳香環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
2 . A rがそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基またはべンズヒドリル 基である請求項 1記載の化合物。
3 . R 1が水素原子またはァシル基である請求項 1記載の化合物。
4. zが ω置換基を有していてもよい低級アルキル基または（π)ォキソ基のい ずれかで置換されていてもよいメチレン基で、 Β環が置換基を有していてもよいべ ンゼン環である請求項 1記載の化合物。
5 . A rが、 それぞれ①八ロゲン原子、 ② C ,_6アルキル基、 および③複素環基 から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい、 フエニル基、.ベンズヒド リル基またはべンジル基で、
R 1が、 （1) 水素原子、
(2) (i) C ,_6アルコキシ基、 （i i) アルコキシ—カルポニル基、 （i i i) 力ルバモイル基、 （i v) シァノ基、 （V) C ,_6アルキルチオ基、 または （v i ) 1ま たは 2個のォキソ基で置換されていてもよぐベンゼン環が縮合していてもよい複 素環基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい炭化水素基、
(3) 式：—（C =〇）— Ra、 —（C = S)— Ra、 _S02— Ra、 — S〇2— NR aR a' 、 一（C =〇）NRaRa， 、 または一（C = 0)〇一 R a
〔式中、 R aは①水素原子または
②それぞれ （i) ハロゲン原子、
(ii) 複素環基、 C,_ 6アルカノィルもしくは C6— 14ァリール一力ルポニルで置換さ れていてもよい アルキル基、
(iii) 6アルコキシ基、
(iv) アミノ基、
(V) モノーまたはジ— —6アルキルアミノ基、
(vi) C,_6アルカノィルァミノ基、 、
(vii) N— 6アルキル _Ν' _Ci— 6アルカノィルァミノ基、
(viii) C,_6アルコキシ—カルポニル基、
(ix) じト6アルコキシ、 モノ一またはジ—〇卜6アルキルァミノ、 ハロゲノ アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい C,_6アルカノィル基、
(X) C6— 14ァリール—カルポニル基、
(xi) C7_197ラルキル一力ルポニル基、
(xii) C3_6シクロアルキル—カルボ二ル基，
(xiii) 複素環一力ルポニル基、
(xiv) ヒドロキシ基、
(XV) C7— 19ァラルキルォキシ基、
(xv i) C3— 6シクロアルキルォキシ基、
(xvii) C,_6アルコキシ— _6アルコキシ基、
(xviii) 力ルバモイル基、
(xix) モノ—またはジ— C,_6アルキル力ルバモイル基、
(XX) C,_6アルキルスルホニル基、
(xx i) モノーまたはジ— アルキルアミノスルホニル基、
(xxii) ホルミル基
(xxiii) ホルミルアミノ基、 (xxiv) ォキソ基、 および
(xxv) C,_6アルカノィルおよび 6アルコキシ— C^アルカノィルから選ばれ る置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基または （b) 複素環基を示し、
R a' は水素原子または Ci_6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 または (4) アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよい複素環基で、
Xが、 〇または NHで、
Zが、 メチレン基で、
B環が、 （i)ハロゲン化されていてもよい CHアルキル基または C,_6アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよ い CHアルキル基、 （iii)ハロゲン化されていてもよい C,_6アルコキシ基、 (iv) ハロゲン原子、 （V) ニトロ、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキルで 置換されていてもよい C6_14ァリール基、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C, _6アルキルアミノ基、 （viii) シァノ基、 および （ix) C3_6シクロアルキルォキ シ基から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環また はベンゼン環が縮合していてもよい、 ベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
6. A rがフエニル基で、
R1がー（C = 0)_Rbまたは—（C =〇）NRbRb' (R bはそれぞれ（i)ヒドロ キシ、 （ii) C,— 6アルコキシ、 (iii) _6アルカノィル、 (iv) C,_6アルキルスル ホニル、 （V)ァミノ、 （vi)モノ一またはジ一C,_6アルキルァミノ、 （vii) ァ ルカノィルァミノもしくは（viii) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよ い複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、 （1) 炭化水素基または （2) 複素環基を示し、 Rb' は水素原子または C,_6アルキル基を示す。 ) で、
Xが 0または NHで、
Zがメチレン基で、
B環が（i)ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基を置換基として有してい てもよい複素環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル基及び（iii) ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルコキシ基から選ばれる 1または 2個の置換 基を有していてもよく、 非芳香族複素環が縮合していてもよい、 ベンゼン環である 請求項 1記載の化合物。
7 . c i s-4- ( (3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル）ォキシ） -N-メチル -3-フエ ニル -1-ピぺリジンカルボキサミド、
c i s-1- ( (卜ァセチル -4-ピペリジニル）カルボ二ル) - 4- ( (3, 5-ビス (トリフルォロメ チル）ベンジル）ォキシ） -3-フエ二ルビペリジン、
c i s-N-ェチル - 4- ( (2-メトキシ -5- (トリフルォロメトキシ）ベンジル）ァミノ）- 3-フ ェニル -卜ピペリジン力ルポキサミド、.
c i s-N-メチル -3-フ ニル- 4- ( ( (5- (5- (トリフルォロメチル)― 1 H-テトラゾール-ト ィル) -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾフラン- 7-ィル）メチル）ァミノ） -卜ピペリジンカル ポキサミド、
c i s-N-ェチル -3-フエニル -4- ( ( (5- (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラゾ一ル-ト ィル) -2， 3-ジヒドロ-卜べンゾフラン- 7-ィル）メチル）ァミノ）-卜ピペリジンカル ポキサミド、
c i s-l- ( (1 -ァセチル- 4-ピぺリジエル）カルボニル) - 3-フエニル- N- ( (5- (5- (トリフ ルォロメチル) -1H -テトラゾール-卜ィル) -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾフラン- 7-ィル） メチル） -4-ピぺリジンァミン、
c i s-4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラゾール-トイル）ベン ジル）ァミノ） -N-メチル -3-フエエル-卜ピぺリジンカルボキサミド、
c i s-N-ェチル -4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾール -1- ィル）ベンジル）ァミノ） -3-フエニル-卜ピペリジンカルボキサミド、
c i s-卜（メトキシァセチル） -N- (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） -1H-テト ラゾ一ル- 1 -ィル）ベンジル) -3-フェニル -4-ピぺリジンァミン、
c i s-卜（（卜ァセチル -4-ピペリジニル）力ルポ二ル）- N- (2-メトキシ- 5- (5- (トリフ ルォ口メチル） - 1H-テトラゾール -卜ィル）ベンジル） -3-フェニル -4-ピぺリジンァ ミン、
c i s-N- (2- (-4- ( (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラプール-卜ィ ル）ベンジル）ァミノ） -3 -フエニル-卜ピぺリジニル） -2-ォキソェチル）ァセトアミ ド、
c i s-N- (2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) - 1 H-テトラゾール- 1 -ィル）ベンジ ル） -1-( (1- (メチルスルホニル） -4-ピぺリジニル）力ルポニル） -3-フエ二ル- 4-ピぺ リジンァミン、
cis-N-(2-メトキシ- 5- (5- (トリフルォロメチル) -1H-テトラゾール- 1-ィル）ベンジ ル) -3-フエニル- 1-(1H-テトラゾール- 1-ィルァセチル )-4-ピペリジンァミン、 c i s-2- (4- ( (2-メトキシ- 5- (5- (トリフルォロメチル) - 1H-テトラゾール -1 -ィル）ベ ンジル）ァミノ）- 3-フエニル -卜ピペリジニル )-2-ォキソエタノール、
cis-N-(3-(4-((2-^.トキシ -5- (5- (トリフルォロメチル） -1H-テトラゾ一ル -1 -ィ ル）ベンジル）ァミノ）- 3-フエニル -卜ピペリジニル）-3-ォキソプロピル）ァセトァ Sド、、
cis-卜ァセチル -N- (2-メトキシ- 5- (5- (トリフルォロメチル) -1H-テトラゾール-卜 ィル）ベンジル) -3-フエニル -4-ピぺリジンァミン、
c i s-N- (2-メトキシ -5 - (5- (トリフルォロメチル) -1H-テトラゾ一ル-トイル）ベンジ ル) -卜（（メチルスルホニル）ァセチル） -3-フエニル- 4-ピぺリジンァミン、もしくは、 c is-卜（2- (4- ((2-メトキシ -5- (5- (トリフルォロメチル) -1H-テ卜ラゾール -1-ィ ル）ベンジル）ァミノ）- 3-フエニル-卜ピペリジニル）-2-ォキソェチル）-2, 5-ピロリ ジンジオン、 またはそれらの塩。
8. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
9. 式
Figure imgf000251_0001
(la)
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と， 式
Rla-OH
〔式中、 R1 aは置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその 反応性誘導体とを反応させ、所望により脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反応 に付すことを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。
1 0 . 式
R
Figure imgf000252_0001
(II)
〔式中、 R 1 ' はァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 X， ， は ヒドロキシ基またはアミノ基を、 その他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。但 し、 X ' ' がヒドロキシ基のとき、 R 1 ' はエトキシカルポニル基あるいはシクロ プロピルカルポニル基ではない。 〕 で表される化合物またはその塩。
1 1 . 式
Figure imgf000252_0002
(lla)
〔式中、 R 1 aは請求項 9記載と同意義を、 その他の記号は請求項 1記載と同意義 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式-
Figure imgf000252_0003
(III)
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕 で表される化合物もしくはその塩 またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱ァシル化反応あるいは脱アル キル化反応に付すことを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。
1 2 . 式
Figure imgf000252_0004
(lib) 〔式中、 R l aは請求項 9記載と同意義を、 その他の記号は請求項 1記載と同意義 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000253_0001
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩 またはその反応性誘導体とを反応させるか、 または化合物 （I l b ) と、 式
Figure imgf000253_0002
(IV)
〔式中、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 B環は請 求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物とを還元剤の存在下に反応させ、 所望により脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする請 求項 1記載の化合物の製造法。
1 3 . 式
Figure imgf000253_0003
(V)
〔式中、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ い複素環基を、 その他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 またはその塩を、光学活性なルテニウム—ホスフィン—アミン錯体および塩基の存 在下に、 水素化することを特徴とする、 式
Figure imgf000253_0004
(He)
〔式中、 *は不斉中心を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 OHと Rとはシス 配位の関係である。 〕 で表される光学活性アルコールまたはその塩の製造法。
1 4. 式
Figure imgf000254_0001
(V)
〔式中、 Rは請求項 1 3記載と同意義を、その他の記号は請求項 1記載と同意義を 示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 光学活性な式
Figure imgf000254_0002
(V I)
〔式中、 F環は置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環を、 R 2 ' は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 *は不斉中心を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩とを縮合させた後、水素化、 さらに加水素分解することを特 徴とする、 式
Figure imgf000254_0003
(lid)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 NH2 と Rとはシス配位の関係である。 〕 で 表される光学活性アミンまたはその塩の製造法。
1 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
1 6 . タキキニン受容体拮抗剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . 下部尿路機能異常、 消化器疾患、 炎症性もしくはアレルギー性疾患、 骨 · 関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循環器疾患、 疼痛、 自己免疫 疾患、肝疾患、滕疾患、 腎疾患、代謝性疾患、 内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液 · 血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患、 耳鼻咽喉疾患、 環境 ·職業 性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 8 . 頻尿 '尿失禁の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 9 . 哺乳動物に対して、請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効 量を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患、 炎症性もしくは アレルギー性疾患、 骨 ·関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循環 器疾患、疼痛、 自己免疫疾患、肝疾患、 fl萃疾患、 腎疾患、代謝性疾患、 内分泌疾患、 移植片拒絶反応、 血液 ·血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患、 耳 鼻咽喉疾患、環境 ·職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防 · 治療方法。
2 0 . 下部尿路機能異常、 消化器疾患、 炎症性もしくはァレルギ一性疾患、 骨 · 関節疾患、 呼吸器疾患、 感染症、 癌、 中枢神経疾患、 循環器疾患、 疼痛、 自己免疫 疾患、肝疾患、 塍疾患、 腎疾患、 代謝性疾患、 内分泌疾患、移植片拒絶反応、 血液 · 血球成分の性状異常、 婦人科疾患、 皮膚疾患、 眼疾患、 耳鼻咽喉疾患、 環境 ·職業 性因子による疾患、 運動失調または慢性疲労症候群の予防 ·治療剤を製造するため の請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068427A1 (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited カルボキサミド誘導体およびその用途
WO2005110987A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives as nk1 and nk3 antagonists
WO2006004195A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperidine compound and process for preparing the same
WO2006030975A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピペリジン誘導体およびその用途
WO2006030984A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperidine compound and process for preparing the same
WO2006115285A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬組成物
WO2006057977A3 (en) * 2004-11-22 2006-12-07 Merck & Co Inc Cycloalkyl piperidine tachykinin receptor antagonists
WO2006057921A3 (en) * 2004-11-22 2006-12-21 Merck & Co Inc Piperidinyl piperidine tachykinin receptor antagonists
WO2007089031A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2007111323A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
JP2007530672A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 喘息およびｃｏｐｄの処置のためのｍｍｐ阻害剤としてのトリアゾロン誘導体
WO2008059854A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivatives or salts thereof
WO2009072643A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
JP2010535733A (ja) * 2007-08-07 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリールエーテル
JP2012505173A (ja) * 2008-10-09 2012-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジンｎ−ベンジル誘導体
US8455520B2 (en) 2007-07-17 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006073589A2 (en) * 2004-11-22 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl keto piperidine tachykinin receptor antagonists
TW200716603A (en) * 2005-04-21 2007-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Piperidine derivative crystal, process for producing the same, and use
BRPI0614692A2 (pt) * 2005-07-29 2009-05-19 Hoffmann La Roche derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina e piperazina
EP1910292A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
PE20090277A1 (es) * 2007-04-24 2009-04-06 Takeda Pharmaceutical Derivados de piperidina como antagonistas de taquiquininas
US8022099B2 (en) 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
WO2012154194A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Forma Tm, Llc Piperidine derivatives and compositions for the inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt)
CN102701992B (zh) * 2012-07-03 2014-01-15 重庆医科大学 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001170A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
WO1993009780A1 (de) * 1991-11-15 1993-05-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von sulfonylverbindungen
WO1999047511A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as 5-ht2a receptor antagonists
WO2002026710A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4217401A1 (de) 1991-06-07 1993-01-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von 4-aminopiperidinen
JPH05155853A (ja) * 1991-12-03 1993-06-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 芳香族カルボン酸誘導体
JPH06157539A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 芳香族アルデヒドスピロアセタール化合物
FR2735127B1 (fr) * 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
JP2001514640A (ja) * 1997-03-07 2001-09-11 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のテトラゾール
AU5970199A (en) * 1998-08-31 2000-03-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity
AU7866701A (en) * 2000-05-08 2001-11-20 Shiv Kumar Agarwal Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
WO2003057668A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001170A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
WO1993009780A1 (de) * 1991-11-15 1993-05-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von sulfonylverbindungen
WO1999047511A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as 5-ht2a receptor antagonists
WO2002026710A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HALLETT DAVID J. ET AL.: "Neighboring group participation of the indole nucleus: an unusual DAST-mediated rearrangement reaction", J. ORG. CHEM., vol. 65, no. 16, 2000, pages 4984 - 4993, XP002972314 *
See also references of EP1553084A4 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068427A1 (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited カルボキサミド誘導体およびその用途
JPWO2005068427A1 (ja) * 2004-01-14 2007-09-06 武田薬品工業株式会社 カルボキサミド誘導体およびその用途
JP2007530672A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 喘息およびｃｏｐｄの処置のためのｍｍｐ阻害剤としてのトリアゾロン誘導体
WO2005110987A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives as nk1 and nk3 antagonists
WO2006004195A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperidine compound and process for preparing the same
WO2006030975A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピペリジン誘導体およびその用途
WO2006030984A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperidine compound and process for preparing the same
WO2006057977A3 (en) * 2004-11-22 2006-12-07 Merck & Co Inc Cycloalkyl piperidine tachykinin receptor antagonists
WO2006057921A3 (en) * 2004-11-22 2006-12-21 Merck & Co Inc Piperidinyl piperidine tachykinin receptor antagonists
EP1817284A4 (en) * 2004-11-22 2009-07-01 Merck & Co Inc Cycloalkyl PIPERIDINE tachykinin receptor Antagonist
EP1817302A4 (en) * 2004-11-22 2009-07-01 Merck & Co Inc PIPERIDINYLPIPERIDIN-tachykinin receptor Antagonist
WO2006115285A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬組成物
WO2007089031A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2007111323A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
WO2008059854A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivatives or salts thereof
US8153658B2 (en) 2006-11-16 2012-04-10 Astellas Pharma, Inc. Piperidine derivative or salt thereof
US8455520B2 (en) 2007-07-17 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2010535733A (ja) * 2007-08-07 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリールエーテル
WO2009072643A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
US8470816B2 (en) 2007-12-03 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
JP2012505173A (ja) * 2008-10-09 2012-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジンｎ−ベンジル誘導体

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