JPH09508376A - アラルキル置換アザシクロ系の治療薬 - Google Patents

アラルキル置換アザシクロ系の治療薬

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JPH09508376A
JPH09508376A JP7519937A JP51993795A JPH09508376A JP H09508376 A JPH09508376 A JP H09508376A JP 7519937 A JP7519937 A JP 7519937A JP 51993795 A JP51993795 A JP 51993795A JP H09508376 A JPH09508376 A JP H09508376A
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マツコス，マルコルム
スウエイン，クリストフアー・ジヨン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中、ｎは１、２または３であり；（ＣＨ2）nの炭素原子はＲ4および／またはＲ5によって置換されていてもよく；Ｒ1は（ＣＨ2）qフェニルを表し、ここで、ｑはゼロ、１、２または３であり、そのフェニル環は置換されていても良く；Ｒ2はフェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；あるいはベンジルを表し、ここで、各アリール部分またはヘテロアリール部分は置換されていても良く；Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯ2ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し；Ｒ6はＨまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ7は、Ｈ；水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル、または（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9もしくは（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯＲ17、あるいは置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、（ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、水酸基、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲaＮＲb、ＣＯＮＲaヘテロアリールならびに置換されていても良いフェニル）から選択される基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル、あるいはオキソによって置換されていても良く、置換されていても良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6アルキルを表し；ただし、Ｒ6およびＲ7がいずれもＨを表す場合は、Ｒ8はオキソによって置換されていても良く、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニルおよびインドリルから選択される置換されていても良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6アルキル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルから選択される置換芳香族複素環を表し；ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチルあるいはＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルを表す。それらの化合物は、疼痛、炎症、片頭痛および嘔吐の治療で特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アラルキル置換アザシクロ系の治療薬 本発明は、タキキニン拮抗薬として有用なアザシクロ化合物類に関する。詳細 には、本発明の化合物は、アラルキルアミノ部分によって置換されたアザシクロ 環系を有するものである。 タキキニン類は、哺乳類の組織のいたるところに広く分布して認められる天然 ペプチド群であり、中枢神経系と末梢神経系および循環系のいずれにおいても認 められる。 タキキニン類は、保存されたＣ末端配列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2によって識別 される。 現在、知られている哺乳類タキキニン類には３種類あり、それぞれサブスタン スＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジン(neuromedi n)Ｌ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と称される（総説 については、J.E.Maggio，Peptides（1985）6（追補3），237-242参照）。現在 の命名法では、サブスタンスＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢの生理作用に介在する三つ のタキキニン受容体を、それぞれ、ＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体およびＮＫ3受容 体と称している。 疼痛、頭痛（特に片頭痛）、アルツマハイマー病、多発性硬 化症、モルヒネ禁断症状の軽減、心血管の変化、火傷によって生じる浮腫などの 浮腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過剰反応性および アレルギー性鼻炎などの他の呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病など の腸の炎症性疾患、眼球損傷および眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激 性腸症候群や膀胱炎および膀胱排尿筋過屈曲症などの膀胱機能の疾患においてタ キキニン受容体拮抗薬が有用であることについては、「Tachykinin Receptors a nd Tachykinin Receptor Antagonist」（C，A．Maggi，R.Patacchini，P.Rovero およびA.Giachetti，J.Auton.，Pharmacol.(1993)13，23-93）に総説がある。 例えば、サブスタンスＰは特に、疼痛感覚の神経伝達に関与すると考えられて おり［Otsukaら，1982 Substance P in the Nervous Systemにおける“Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Gang lia”，Ciba Foundation Symposium 91，13-34（Pitmanによって発行）やOtsuka およびYanagisawa，“Does Substance P Act as a Pain Transmitter?”TIPS(19 87)8，506-510］、特に片頭痛（B.E.B,Sandbergら，J．Med．Chem，(1982)25，1 009）および 関節炎[LevineらScience(1984) 226，547-549]における疼痛伝達に関与している と考えられている。タキキニンはさらに、炎症性腸疾患［Mantyhら，Neuroscien ce(1988)25(3)，817-37およびD.Regoli，“Trends in Cluster Headache”Sicut eriら編Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam(1987)，p,85)］や嘔吐［F .D.Tattersallら，Eur.J.Pharmacol,，(1993)250，R5-R6］などの消化器（ＧＩ ）疾患およびＧＩ管疾患においても示唆されている。さらに、サブスタンスＰが 何らかの役割を果たす関節炎の神経性機序があるという仮説もある［Kiddら，“ A Neurogenic Mechanism for SymmetricalArthritis”，Lancet，11 November 1 989およびGroenbladら，“Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheum atoid Arthritis and Osteoarthritis”，J．Rheumatol．(1988)15(12)，1807-1 0］。従って、サブスタンスＰは、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、ならびに 結合組織炎などの疾患における炎症反応に関与すると考えられている［O'Byrne ら，Arthritis and Rheumatism(1990)33，1023-8］。タキキニン拮抗薬が有用で あると考えられている他の疾患分野としては、アレルギー状態（Hameletら，Can ，J，Pharmacol．Physiol．(1988)66，1361-7）、免 疫調節（Lotzら，Science(1988)241,1218-21およびKimballら，J．immunol.(198 8)141 (10)3564-9）、血管拡張、気管支痙攣、反射または内臓のニューロン制御 ［Mantyhら，PNAS(1988)85，3235-9］、さらには恐らくアルツハイマー型の老人 性痴呆におけるβ−アミロイド介在性の神経変性的変化を阻止または遅延させる ことによる［Yanknerら，Science(1990)250, 279-82］アルツハイマー病および ダウン症候群がある。 タキキニン拮抗薬はさらに、小細胞の癌、特に小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）の治 療に有用であるとも考えられる［Langdonら，Cancer Research(1992)52，4554-7 ］。 サブスタンスＰはさらに、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄 疾患［J.Luber-Narodら，1992年6月28日〜7月2日の第28回C.I.N.P.XVIIIth Cong ressでのポスター］、ならびに膀胱圧迫器反射亢進などの膀胱機能疾患（Lancet ，1992年5月16日，1239）にも何らかの役割を果たしている可能性がある。 さらにタキキニンは、欝病、気分変調性疾患、慢性閉塞性気道疾患、毒ツタな どの過敏性疾患、狭心症およびレイノルズ病などの血管痙攣性疾患、強皮症およ び好酸性肝蛭症などの線維 化疾患およびコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症、ア ルコール中毒症などの嗜好性疾患、ストレス関連の身体疾患、神経障害、神経痛 、全身性紅斑性狼瘡などの免疫増強または抑制に関係する疾患（欧州特許明細書 ０４３６３３４号）、結膜炎や春期カタルなどの眼科疾患、接触性皮膚炎、アト ピー性皮膚炎、蕁麻疹、その他湿疹様皮膚炎（欧州特許明細書０３９４９８９号 ）などの皮膚疾患に有効であることも示唆されている。 代謝的に不安定であることを考慮すると、ペプチド誘導体を治療薬として使用 するには限界があると考えられる。そのために、非ペプチド系タキキニン拮抗薬 が求められている。 本質的に、本発明は強力な非ペプチド性タキキニン拮抗薬類を提供するもので ある。その非ペプチド性により、本発明の化合物は、代謝不安定性に由来する、 上述の公知のペプチド固有のタキキニン拮抗薬の欠点を持たない。 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロ ドラッグを提供する。 式中、ｎは１、２または３であり、（ＣＨ2）nの炭素原子はＲ4および／また はＲ5によって置換されていてもよく； Ｒ1は（ＣＨ2）qフェニルを表し、式中、ｑはゼロ、１、２または３であり、 そのフェニル環はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−Ｓ Ｒa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb ）−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３ 個の基によって置換されていても良く； Ｒ2はフェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダゾリル、チエ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択さ れるヘテロアリール；ベンズヒドリル；あるいはベンジルを表し、その場合、各 アリール 部分またはヘテロアリール部分はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンま たはトリフルオロメチルによって置換されていても良く； Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯ2 ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し； Ｒ6はＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ7は、Ｈ；水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル；または（Ｃ Ｈ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2 ）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（Ｃ Ｈ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9もしくは（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣ ＯＲ17；あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、一ＯＲa、−Ｓ Ｒa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb 、−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３ 個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒ8は、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、（ＣＯ2 Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、水酸基、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、 Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル 、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＲaヘテロアリールならびにＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ ゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１以上の置換基によって置換され ていても良いフェニル）から選択される基によって置換されていても良いＣ1-6 アルキル、あるいはオキソによって置換されていても良く、置換されていても良 い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6アルキルを表し； ただし、Ｒ6およびＲ7がいずれもＨを表す場合は、Ｒ8はオキソによって置換 されていても良く、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサ ジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサ ゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニルおよびインドリルから 選択される置換されていても良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6アルキ ル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア ゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルから選 択される置換芳香族複素環を表し； ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチルあ るいはＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されて いても良いフェニルを表し； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立にＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ11はＮＲ14Ｒ15あるいは置換されていても良い芳香族または非芳香族のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ12はＯＲa、ＣＯＮＲaＲbまたはヘテロアリールを表し； Ｒ13はＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、１以上のＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されて いても良いフェニル、あるいはフェニル環が１以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アル コキ シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニル Ｃ1-4アルキルを表し； Ｒ16はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ17はＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1-4アル キル）アミノを表し； ｐは１ないし４である。 本明細書で使用されている各表現の定義は、その表現が何らかの構造中に複数 回使用されている場合には、同じ構造中の別の箇所の定義とは独立のものである ことを意図したものである。 上記の式に関して使用されているアルキル基、アルケニル基およびアルキニル 基は、直鎖、分岐または環状の基を表し得るものである。そこで例えば、アルキ ル基の好適な例としては、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、 ｓｅｃ−、イソ−またはｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシル、ならびにシクロプロピルメチルなどのシクロアル キルアルキル基などがあり、好適なアルケニル基にはビニルおよびアリルなどが あり、好適なアルキニル基にはプロパルギルなどがある。 本明細書で使用される「ハロゲン」という言葉は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素、特に塩素およびフッ素を含むものである。 本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。通常 、そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な式（Ｉ）の化合物に容易に変換 し得る式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選 択および製造の従来の方法については、例えばバンゴールの著作（“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard編，Elsevier 1985）に記述されている。 本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーのいずれの形でも 存在し得る。特に、アザシクロ環上の２位おおよび３位の置換基の相対的位置関 係に基づき、シスおよびトランスのジアステレオマー異性体を生じ得、そのうち のシスの立体化学型が好ましい。そのような異性体およびそれらの混合物はいず れも、本発明の範囲に包含されることは明らかである。 ｎは好ましくは２または３、より好ましくは３である。 好ましくはｑはゼロであり、Ｒ1は置換フェニルを表す。Ｒ1が置換フェニルの 場合、好適な置換基には、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリメチルシリル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、シアノ、メ チル、エチル、シクロプロピル、ビニル、メトキシ、フェノキシ、アミノおよび カルボニルメトキシなどがある。好ましくはＲ1はメチル、トリフルオロメチル 、塩素およびｔ−ブチルから選択される１以上の基によって置換されたフェニル を表す。 好ましくはＲ1は二置換フェニル、より好ましくは３，５−ジクロロフェニル または３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルなどの３，５−二置換フェ ニル、あるいは３−ｔ−ブチルフェニルなどの３−置換フェニル等のモノ置換フ ェニルを表す。 好ましくは、Ｒ2は、未置換ベンゾヒドリル、４−フルオロフェニルなどのフ ッ素等のハロゲンで置換されたフェニル、あるいは未置換フェニル、より好まし くは未置換フェニルを表す。 好ましくはＲ4およびＲ5はいずれもＨを表す。 Ｒ6の好適なものとしては、Ｈ、メチルおよびエチルなどがある。好ましくは Ｒ6はＨまたはメチル、より好ましくはＨを表す。 好ましくはＲ7は水酸基によって置換されても良いＣ1-6ア ルキル、例えばメチル、エチル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ3またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、より好ましくはメチルまたはＣＨ2ＯＨを表す 。 Ｒ8がオキソによって置換されていても良い、置換芳香族複素環によって置換 されているＣ1-6アルキルを表す場合、その複素環の環における好適な置換基に は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、チオキソ、ハロゲン、トリフル オロメチル、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｒaおよ びＣＨ2ＯＲaなどがあり、その場合ＲaおよびＲbは上記で定義した通りである。 好ましくはＲ8は、置換または未置換の芳香族複素環によって置換されたメチ ル、エチルまたはイソプロピルなどのＣ1-3アルキルを表す。好適な複素環とし ては、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テ トラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサジ アゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、キノリル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベ ンゾフラニルおよびインドリルなどがある。 本発明による化合物の一つの群においては、Ｒ8はＣＨ2−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ3 ）−Ｈｅｔ、Ｃ（ＣＨ3）2−ＨｅｔまたはＣ（Ｏ）−Ｈｅｔであって、Ｈｅｔ がピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ オフェンイル、ベンゾフラニルまたはインドリルである。 好ましくはＲ8は、ＣＨ2−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ3）−Ｈｅｔ、Ｃ（ＣＨ3）2− ＨｅｔまたはＣ（Ｏ）−Ｈｅｔを表し、Ｈｅｔは置換または未置換のオキサゾリ ル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル 、チエニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリ ルまたはベンゾイミダゾリルである。より好ましくはＨｅｔは、トリアゾリルま たはオキソによって置換されたトリアゾリルである。 他の好適なＲ8には、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2 Ｒa、Ｃ1-6アルキルならびにＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、置換されていても良いフェ ニル、ＣＯＮＨＮＲaＲb、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＳ ＮＲaＲb、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12およびＣ ＯＮＲaヘテロアリールから選択される基によって置換されたＣ1-6アルキルなど がある。 Ｒ8がオキソまたはチオキソ置換基によって置換されたヘテロアリール部分を 有する場合、各種互変異形が可能であることから、そのヘテロアリール部分上の 置換基はそれぞれ、＝Ｏまたは−ＯＨ、あるいは＝Ｓまたは−ＳＨとして表すこ とができることは明らかである。疑問が生じるのを回避するため、そのような互 変異形はいずれも、本発明に含まれるものとする。 Ｒ11がＮＲ14Ｒ15を表す場合、Ｒ14およびＲ15は、好ましくはいずれも、Ｃ1- 6 アルキルを表し、その例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルなどである。より好ましくは、 Ｒ14およびＲ15は、いずれもメチルを表す。 Ｒ11が芳香族または非芳香族のアザシクロまたはアザビシクロを表す場合、そ れには、Ｏ、ＳおよびＮあるいはＮＲ18（Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはフ ェニルＣ1-4アルキル である）から選ばれる１以上の別のヘテロ原子が含まれていてもよく、そして置 換または未置換であることができる。好適な置換基には、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、オキソ、ＳＨ、＝Ｓ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＲaＲb、 ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2ＲaおよびＣＨ2ＯＲaなどがあり、その場合 ＲaおよびＲbは上記で定義した通りである。 Ｒ11が芳香族のアザシクロまたはアザビシクロを表す場合、Ｒ11の好適なもの としては、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾ リル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキ サゾリルおよびインドリルなどであり、好ましくは２，４−イミダゾリルなどの イミダゾリルまたはピリジルであり、より好ましくは４−、３−または２−ピリ ジルなどのピリジルである。 Ｒ11が非芳香族のアザシクロまたはアザビシクロを表す場合、Ｒ11の好適なも のとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチ ルピペラジニル、アザノルボ ルナニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびアザビシクロ［３．２ ．２］ノニルがあり、好ましくはモルホリニル、ピロリジニル、メチルピペラジ ニル、キヌクリジニル（アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）またはアザビ シクロ［３．２．２］ノニルであり、より好ましくはピロリジニルである。 本発明の化合物の特定の小クラスは、下記式（Ｉａ）によって表される化合物 、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびｎは上記式（Ｉ）について 定義した通りであり、 Ｒ7は、水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル；または（ＣＨ2 ）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）p ＣＯＮＲ9Ｒ10、 （ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）pＯＲ16、（Ｃ Ｈ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9もしくは（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯＲ17；あるいはＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ 、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、− ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa、−ＣＯ2 Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基によって置換さ れていてもよいフェニルを表す。 本発明による化合物の好ましい小クラスは、下記式（Ｉｂ）によって表される 化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。 式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびｎは上記式（Ｉ）について定義し た通りであり、 Ｒ18は水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル を表し、 Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、− ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ Ｒa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基に よって置換されていてもよいフェニルを表す。 本発明による化合物のさらに好ましい小クラスは、下記式（Ｉｃ）によって表 される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。 式中、Ｒ3およびＲ8は上記式（Ｉ）について定義した通りであり、 Ｒ20およびＲ21は独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アル ケニル、Ｃ2-6アルキニル、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、Ｎ ＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2ＲaまたはＣＯＮＲaＲb を表し、その場合ＲaおよびＲbは前記で定義した通りである。 Ｒ22は水酸基によって置換されていても良いメチルであり、 Ｒ23はＨまたはメチルであり、 Ｒ24はフェニルまたはベンズヒドリル（その場合、フェニル部分またはベンズ ヒドリル部分のフェニル環は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換 されていても良い）、好ましくは未置換フェニルを表す。 Ｒ20およびＲ21の特定のものとしては、メチル、エチル、t−ブチル、塩素、 フッ素およびトリフルオロメチルなどがある。好ましくはＲ20およびＲ21はいず れも水素以外であり、フェニル環の３位および５位にある。 本発明による化合物の好ましい群は、Ｒ8が置換されていても良いトリアゾリ ルである式（Ｉｃ）の化合物である。 本発明による化合物の別の特定の小クラスは下記式（Ｉｄ） で表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグである 。 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上記式（Ｉ）について定義した通 りであり、 Ｒ8は、オキソによって置換されていても良く、ピロリル、ピラゾリル、ピラ ジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベ ンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニル およびインドリルから選択される、置換されていても良い芳香族複素環によって 置換されたＣ1-6アルキル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキサゾリルおよ びイソチアゾリルから選択される置換芳香族複素環を表す。 本発明による化合物の別に特に好ましい小クラスは、式 （Ｉｅ）によって表される化合物ならびにその塩およびプロドラッグである。 式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびｎは上記式（Ｉｄ）について定義した 通りであり、 Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、− ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ Ｒa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基に よって置換されていてもよいフェニルを表す。 本発明による化合物のさらに好ましい小クラスは、下記式（Ｉｆ）によって表 される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。 式中、Ｒ3およびＲ8は上記式（Ｉ）について定義した通りであり、 Ｒ20およびＲ21は独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル キニル、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb 、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し、その場合Ｒa およびＲbは前記で定義した通りであり、 Ｒ24はフェニルまたはベンズヒドリル（その場合、フェニル部分またはベンズ ヒドリル部分のフェニル環は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換 されていても良い）、好ましくは未置換フェニルを表す。 Ｒ20およびＲ21の特定のものとしては、メチル、エチル、ｔ −ブチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルなどがある。好ましくはＲ20 およびＲ21はいずれも水素以外であり、フェニル環の３位および５位にある。 本発明による化合物の好ましい群は、Ｒ8が置換トリアゾリルである式（Ｉｆ ）の化合物である。 本発明の範囲内の具体的な化合物には、 シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベンジ ルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； シス−［３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）− ２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグなどがある。 医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬的に許容される塩である 。しかしながら、他の塩が、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の 製造に有用な場合がある（例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）。本発明の化合物の 好適な 医薬的に許容される塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、本発明の化合物 の溶液と、塩酸、硫酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン 酸、酒石酸、炭酸、リン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの医薬的に許容さ れる酸の溶液とを混合することによって生成することができる。アミノ基の塩は 、アミノ基の窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル 部分などの好適な有機基を伴っている４級アンモニウム塩を有してなるものであ ることもできる。さらに、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、それの好適な医 薬的に許容される塩には、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩 ；ならびにカルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが あり得る。 本発明の化合物の好ましい塩には、塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩な どがある。 本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬 組成物をも提供する。好ましくはその組成物は、経口、非経口または経直腸投与 あるいは吸入や通気による投与用に、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、粒剤、液剤 または懸濁液あるいは坐剤などの単位用量製剤の形としたものである。 錠剤などの固体組成物を製剤する場合、主要有効成分を、コーンスターチ、ラ クトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の打錠成分等の医薬用キャリ ア、ならびに水などの他の医薬的用希釈剤と混合して、本発明の化合物またはそ れの非毒性の医薬的に許容される塩の均一混合物を含有する固体前製剤組成物を 形成する。それらの前製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が、組成物 全体に一様に分散して、その組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの効力が等 しい単位用量製剤に容易に小分けできるということを意味している。次に、その 固体前製剤組成物を小分けして、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含有 する上記の種類の単位製剤とする。その新規組成物の錠剤またはピルについてコ ーティングその他の配合を行って、長期作用性の利点を与える製剤を得ることが できる。例えば、錠剤またはピルを、内側製剤成分と外側製剤成分を有するもの とし、後者が前者を覆う被膜の形態とすることができる。胃での分解に対する抵 抗性を持たせ、内側成分が分解を受けずに通過して十二指腸に到達するかまたは 徐放されるようにする上で役立つ腸溶性層によって、その２つ の成分を隔てることができる。そのような腸溶性層またはコーティングには各種 材料を使用することができ、その例としては、多くのポリマー酸ならびにポリマ ー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物 などがある。 本発明の新規組成物を含有させて経口投与または注射を行うことのできる液剤 には、水溶液；好適な芳香を施したシロップ；懸濁水溶液または懸濁オイル；な らびに綿実油、ゴマ油、カカオ油またはピーナツ油などの食用油やエリクシルお よび同様の医薬用媒体との芳香を施した乳剤などがある。懸濁水溶液に好適な分 散剤または懸濁剤には、トラガカントゴム、アカシアなどの合成および天然のゴ ム、アルギニン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどがある。 吸入または通気用の組成物には、医薬的に許容される水系溶媒または有機溶媒 あるいはそれらの混合溶液中の溶液および懸濁液、ならびに粉剤などがある。そ の液体または固体の組成物は、上記で列記した好適な医薬的に許容される賦形剤 を含有していても良い。好ましくは、その組成物は、経口または経鼻呼吸経路に よって投与して、局所的または全身的な効果を与える ようにする。好ましくは無菌の医薬的に許容される溶媒に入った組成物を、不活 性ガスを用いて噴霧してもよい。噴霧器から噴霧液を直接吸入しても良く、ある いは噴霧器を顔面マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。 液剤、懸濁液または粉剤の組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切な やり方でその製剤を送り込む機器から投与してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰの活性が過剰であるこ とを特徴とする非常に多種の臨床状態の治療に有効である。そのような状態とし ては、不安、欝病、精神病および精神分裂病などの中枢神経系疾患；癲癇；アル ツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病およびダウン症候群を含む痴呆な どの神経変性疾患；ＭＳおよびＡＬＳなどの脱髄疾患、ならびに糖尿病性および 化学療法誘発性の神経障害、ヘルペス後その他の神経痛などの末梢神経障害等の その他神経病理学的疾患；小胞性肺癌などの小胞性癌；呼吸器系疾患で、特に慢 性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、ならび に気管支痙攣などの過剰の粘液分泌に関連したもの；炎症性腸疾患、乾癬、結合 組織炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患； 湿疹および 鼻炎などのアレルギー；毒ツタなどの過敏性疾患；結膜炎、春期カタルなどの眼 科疾患；増殖性硝子体網膜疾患などの細胞増殖に関連する眼科的状態；接触性皮 膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；アルコ ール中毒症などの嗜好性疾患；ストレス関連の身体疾患；肩手症候群などの反射 性交感神経性異栄養症；気分変調疾患；移植組織の拒絶などの有害免疫反応なら びに全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進または抑制に関係する疾患；内臓のニュ ーロン制御に関連する疾患、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候 群ならびに化学療法、放射線照射、毒物、ウィルスまたは細菌感染、妊娠、前庭 疾患、運動、手術、片頭痛および脳内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急 性、遅延性または先行性嘔吐を含む嘔吐（特に例えば、薬物または放射線照射誘 発の嘔吐あるいは手術後の吐き気および嘔吐）等の消化器（ＧＩ）疾患およびＧ Ｉ管の疾病；膀胱炎、膀胱排尿筋過屈曲および失禁などの膀胱機能の疾患；強皮 症および好酸性肝蛭症などの線維化およびコラーゲン疾患；血管拡張によって生 じる血流の疾患、ならびに狭心症、片頭痛およびレイノルズ病などの血管痙攣疾 患；例えば前記の状態のいずれかが原因であるかあるいはその 状態に関連するものなどの疼痛または侵害受容、特に片頭痛における疼痛の伝達 などがあり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の併発したもの、特に術後疼痛と術後の吐き気 および嘔吐の併発したものの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線照射、毒物、妊娠、前庭疾患、運動、 手術、片頭痛および脳内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、遅延性ま たは先行性嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。最も特別には、式（Ｉ）の 化合物は、癌の化学療法で通常使用されるものなどの抗新生物（細胞毒性）薬に よって誘発される嘔吐の治療に有用である。 そのような化学療法薬の例としては、ナイトロジェン・マスタード、エチレン イミン化合物、スルホン酸アルキルなどのアルキル化剤ならびにニトロソ尿素、 シスプラチンおよびダカルバジンなどのアルキル化作用を有する他の化合物；葉 酸、プリンまたはピリミジン系の拮抗薬などの代謝拮抗薬；ニチニチソウアルカ ロイドおよびポドフィロトキシン誘導体などの有糸分裂抑制物質；ならびに細胞 毒性抗生物質などがある。 化学療法薬の特定の例としては、例えば、スチュワートの著作（D.J.Stewart ，Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances，J.Kucharcz ykら編，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)，pp.177-203、特に 188頁）に記載されている。一般に使用される化学療法薬には、シスプラチン、 ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレサミン（ナイトロジェ ン・マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（Ｂ ＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダ ウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、サイタラビン、エトポサイド 、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン 、ブレオマイシンおよびクロラムブシルなどがある［R.J.Grallaら，Cancer Tre atment Reports(1984)68( 1)，163-172］。 式（Ｉ）の化合物は、癌の治療などにおける放射線療法等の放射線照射または 放射線宿酔によって誘発される嘔吐の治療や手術後の吐き気および嘔吐の治療に も有用である。 式（Ｉ）の化合物は、併用製剤として別の治療薬とともに提 供し、それらを同時、別個または順次使用することで嘔吐を緩解することができ ることは明らかであろう。そのような併用製剤は、例えば対のパックの形とする ことができる。 本発明の別の態様は、オンダンセトロン、グラニセトロンまたはトロピセトロ ンなどの５−ＨＴ3拮抗薬その他の鎮吐薬、例えばメトクロプラミドなどのドー パミン拮抗薬などと式（Ｉ）の化合物の併用を含むものである。さらに、式（Ｉ ）の化合物は、デキサメサゾンなどの抗炎症性コルチコステロイドとの併用で投 与することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、上述のようなアルキル化剤 、代謝拮抗薬、有糸分裂抑制物質または細胞毒性抗生物質などの化学療法薬との 併用で投与することができる。通常、そのような併用で使用する場合にも、公知 の治療薬の現在利用できる製剤形態が好適である。 タッテルザルら（F.D.Tattersallら，Eur.J.Pharmacol.，(1993) 250，R5-R6 ）記述のシスプラチン誘発嘔吐のケナガイタチモデルで試験を行った場合、本発 明の化合物はシスプラチンによって誘発される吐き気および嘔吐を弱めることが 認められている。 式（Ｉ）の化合物はさらに、疼痛または侵害受容および／または炎症、ならび にそれらに関連する、例えば糖尿病性および化学療法誘発性の神経障害などの神 経障害、ヘルペス後その他の神経痛、喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチおよび 特に片頭痛などの疾患の治療に特に有用である。 本発明はさらに、治療用途に用いる式（Ｉ）の化合物を提供するものである。 さらなるまたは別の態様によれば、本発明は、タキキニン、特にサブスタンス Ｐの過剰に関連する生理的疾患の治療用の医薬品の製造に使用される式（Ｉ）の 化合物を提供するものである。 本発明はさらに、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理的疾 患の治療法または予防法を提供するものであり、その方法では、その処置を必要 とする患者に対して、タキキニンを低減する量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ ）の化合物を含有する組成物を投与する。 ある種の状態の治療の場合、本発明の化合物を、別の薬理有効成分との併用で 用いることが望ましい場合がある。例えば、 喘息などの呼吸器疾患の治療の場合、式（Ｉ）の化合物を、ＮＫ−２受容体で作 用するβ2−アドレナリン作用性受容体拮抗薬またはタキキニン拮抗薬などの気 管支拡張薬と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬の患者への投与 は、同時、順次または併用で行うことができる。 従って、本発明は、喘息などの呼吸器系疾患の治療法を提供するものであり、 その方法では、その処置を必要とする患者に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物 および有効量の気管支拡張薬を投与するものである。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、および医薬的に許容され るキャリアを含有する組成物を提供するものである。 本発明の化合物の優れた薬理的側面の故に低用量で治療に用いることができ、 望ましくない副作用の危険性を低くすることができる。 タキキニン過剰に関連する状態の治療では、好適な１日用量レベルは、約０． ００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、例えば約 ０．０５〜約１０ｍｇ／ ｋｇである。 例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療では、好適な１日用量レベ ルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋ ｇ、特には約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は１日１〜４回 、好ましくは１日１回または２回という投与法で投与することができる。 注射剤を用いた嘔吐の治療では、好適な１日用量レベルは、約０．００１〜１ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇであり、特には０．０１ 〜２ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回ま たは２回という投与法で投与することができる。 治療用に必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物または組成 物とさらには投与経路、治療する状態の性質、患者の年齢および状態によって変 わるものであり、最終的には、担当医の裁量によって決るものであることは明ら かである。 本発明の化合物は、塩基の存在下に式（II）の化合物と式（III）の化合物と を反応させる工程と （式中、反応性部分が好適な保護基によって保護されている点を除き、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは式（Ｉ）について定義した通りであり 、Ｒ30とＲ31のうちの一方は脱離基を、Ｒ30とＲ31のうちの他方はＮＨＲ3（Ｒ3 は式（Ｉ）について定義した通りである）を表す）、必要に応じて次に脱保護を 行う工程を有する方法（Ａ）によって製造することができる。 好適には、Ｒ30はＮＨＲ3を表し、Ｒ31は脱離基を表す。 好適な脱離基には、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンあるいはトシレー ト、メシレートまたはトリフレートなどのスルホン酸誘導体などがある。 その反応は、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル等の好適な有機溶媒中 で、０℃付近の温度で便利に行われる。使用 に好適な塩基には、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化カリ ウムなどのアルカリ金属のアミドおよび水素化物等がある。好適には水素化ナト リウムが使用される。 別の方法（Ｂ）によれば、Ｒ6が水素である式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存 在下に、Ｒ30がＮＨＲ3基である式（II）の化合物を式Ｒ1ＣＯＲ7の化合物と還 元アミノ化させて製造することができる。使用に好適な還元剤には例えば、シア ノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどがあり 、あるいは接触水素化によってもよい。その反応は、０℃〜５０℃の温度、簡便 にはほぼ室温で、酢酸またはメタノールなどの好適な溶媒中で容易に実施される 。 さらに別の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、相互変換プロセスによ って別の式（Ｉ）の化合物から製造することもできる。特に、相互変換プロセス を行って、Ｒ8基を変化させることができる。例えば、Ｒ8が水素以外である式（ Ｉ）の化合物は、塩基の存在下に、式Ｒ8−Ｌ（Ｌは塩素、臭素もしくはヨウ素 などのハロゲン、メタンスルホン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エス テルその他の好適な脱離基を表す） のハロゲン化物またはアシルハライドあるいは相当するメシレートまたはトシレ ートなどのＲ8基を導入するのに好適な試薬との反応によって、Ｒ8がＨの相当す る式（Ｉ）の化合物から製造することができる。使用される好適な塩基には、炭 酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基などがある。反応は、ジメチ ルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で便利に行われる。 Ｒ8がＣＯＲaである式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な酸無水物との反応によ って、Ｒ8がＨである式（Ｉ）の化合物から製造することができる。 Ｒ8がＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、例えば、ボランまたはシアノ ホウ水素化ナトリウムなどのホウ水素化物を用いる還元によって、Ｒ8がＣＯＲa である相当する式（Ｉ）の化合物から製造することができる。 Ｒ8がＣＯＮＲaＲbによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物 は、アンモニアまたは式ＮＲaＲbのアミンによって処理することで、Ｒ8がＣＯ2 Ｒaによって置換されたＣ1-6アルキルである相当する式（Ｉ）の化合物から製造 することができる。 Ｒ8が５−オキサジアゾリルによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ） の化合物は、塩基の存在下に式（IV）の化合物 （式中、Ｒ32はＨまたは好適な置換基を表す。） との反応によって、Ｒ8がＣＯ2Ｒaによって置換されたＣ1-6アルキルである式（ Ｉ）の化合物から製造することができる。 反応での使用に好適な塩基には、ナトリウム等のアルカリ金属および水素化ナ トリウム等のアルカリ金属水素化物などがある。 反応は、好適な有機溶媒中で便利に行われる。どの溶媒が適切であるかは、使 用される塩基の性質によって決まる。例えば、使用される塩基がアルカリ金属で ある場合は、好適な溶媒にはエタノールのようなアルコールなどがあり、使用さ れる塩基がアルカリ水素化物である場合は、好適な溶媒にはテトラヒドロフラン のようなエーテルなどがある。 好ましくはその反応は、選択溶媒の還流温度のような昇温下に実施される。 Ｒ8がテトラゾリルによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物 は、アジ化ナトリウムなどのアジ化アルカリ金属で処理することによって、Ｒ8 がシアノによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物から製造す ることができる。 Ｒ8がチアゾリルによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は 、式Ｈａｌ−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−Ｒ60（Ｈａｌは臭素、塩素またはヨウ素などのハ ロゲンであり、Ｒ60はＨまたは好適な置換基である）の化合物との反応によって 、Ｒ8がＣＳＮＨ2によって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物か ら製造することができる。 Ｒ8がチオキソトリアゾリルによって置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ） の化合物は、塩基の存在下に式Ｒ61ＮＣＳ（Ｒ61はＨまたはＣ1-6アルキルなど の好適な置換基である）の化合物との反応によって、Ｒ8がＣＯＮＨＮＨ2によっ て置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物から製造することができる 。 反応での使用に好適な塩基には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン デセン−７（ＤＢＵ）などの有機塩基等がある。その反応は、ブタノールなどの アルコール等の好適な有機溶媒中で容易に行われる。 Ｒ8が未置換または置換のトリアゾリルによって置換されたＣ1-6アルキルであ る式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物 （式中、Ｈａｌは前記で定義した通りであり、ｍは１、２、３、４、５または６ であり、Ｒ62はＨまたはトリアゾール環の置換基として好適な基、あるいはその 反応条件下でそのような基に変換可能な基である）から、塩基の存在下に製造す ることができる。 反応での使用に好適な塩基には、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など がある。 好適には、Ｒ62はＨ、ＯＣＨ3（その反応条件下でオキソ置換基に変換される ）またはＣＯＮＨ2を表す。 その反応は例えば無水ジメチルホルムアミドなどの無水有機溶媒中、好ましく は約６０℃などの昇温下で便利に行われる。 Ｒ8がＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12またはＣＯＮＲaヘテロアリールによって置 換されたＣ1-6アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、式ＨＮＲaＣ1-6アルキルＲ1 2 またはＨＮＲaヘテロアリールのアミンとの反応によって、Ｒ8がＣＯ2Ｈによっ て置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物から製造することができる 。 別法として、Ｒ7が特にＣＯ2Ｒ16を表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の 化合物に変換することができる。即ち、Ｒ7がＣＯ2Ｒ16である式（Ｉ）の化合物 を、式ＲcＭｇＨａｌ（Ｒｃはアルキル基であり、Ｈａｌは前記で定義した通り である）のグリニャール試薬と反応させて、Ｒ7が３級アルコールである化合物 を得ることができる。２級アルコールは、最初に例えば水素化ジイソブチルアル ミニウムを用いてそのエステル部分を還元してアルデヒドとし、次にＲcＬｉま たはＲcＭｇＨａｌと反応させることによって製造することができる。 そのアルデヒドはさらに、Ｒ7の位置の基が式−ＣＨ＝ＣＨＲd（Ｒdは（ＣＨ2 ）sＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）sＣＯ2 Ｒ16、（ＣＨ2）sＣＯＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）sＮＲ9ＣＯＲ16であって、ｓは ０、１または２であり、Ｒ9、Ｒ10およびＲ16は前記で定義した通りである。） であるアルケニル中間体を得るための前駆体として使用することもできる。これ らの化合物は、例えばＰｈ3Ｐ＝ＣＨＲdまたは（ＥｔＯ）3Ｐ（Ｏ）＝ＣＨＲdを 用いるウィティッヒ反応によって製造することができる。これらのアルケニル中 間体は、例えば接触水素化を行って還元して、Ｒ7が（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、（Ｃ Ｈ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16で あって、ｐが２〜４である化合物を得ることができる。 Ｒ7がＣＯＮＲ9Ｒ10である化合物は、常法により、Ｒ7がＣＯ2Ｒ16であってＲ16 がメチルである式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＲ9Ｒ10のアミンと反応させること によって製造することができる。引き続き例えばテトラヒドロフラン中でボラン を用いて還元することによって、Ｒ7が（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10（ｐは１である）の 化合物を得ることができる。得られたアミンのＲ9およびＲ10のうちの一方また は両方が水素原子である場合、そのアミンをさらに、常法により例え ば式Ｒ16ＣＯＣｌの塩化アシルと反応させることで、Ｒ7が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ Ｒ16である化合物に変換することができる。 Ｒ7がＣＨ2ＯＨである化合物は、水素化リチウムアルミニウムなどを用いて、 Ｒ7がＣＯ2Ｒ16であってＲ16がメチルである式（Ｉ）の化合物の還元によって製 造することができる。その１級アルコールを用いて、水素化ナトリウムなどの好 適な塩基の存在下に式Ｒ16Ｈａｌのハライド（Ｈａｌは前記で定義した通りであ る）との反応によって、Ｒ7が（ＣＨ2）pＯＲ16であってｐが１である式（Ｉ） の化合物を製造することができる。 Ｒ6がアルキル基である式（Ｉ）の化合物が必要な場合には、Ｒ7がＣＯ2Ｒ16 基である相当する式（Ｉ）の化合物を介して、ＫＨＭＤＳおよびヨウ化アルキル と反応させ、所望に応じてその後に上記のようにＣＯ2Ｒ16基の変換を行うこと で、それを製造することができる。 さらなる一般的方法（Ｄ）によると、Ｒ8がＨでありｎが２または３である式 （Ｉ）の化合物を、式（VI）の化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）で定義した通りで あり、ｘは１または２である）から、還元によって製造することができる。好適 な還元剤は、当業者には容易にわかるものであり、例えばボランあるいは水素化 リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物などがあ り、ボランが好ましい。 Ｒ6がＣ1-6アルキルでありＲ7がＨである式（VI）の化合物は、例えば、シア ノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどと式Ｒ1 ＣＯＲ6（Ｒ6はＣ1-6アルキルである）の化合物を用いて、下記式（VII）の化 合物 （反応性部分が好適な保護基によって保護され、ｘが１または２である点を除き 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）について定義された通りである）を還元ア ミノ化することで製造することができる。反応は、０℃〜５０℃の温度、便利に は室温で、酢酸またはメタノールなどの極性溶媒中で実施するのが普通である。 別法として、式（VI）の化合物は、Ｒ31が臭素原子などのハロゲン原子等の脱 離基である式（III）の化合物と式（VII）の化合物との反応によって製造するこ とができる。反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ジメチルホルムアミ ドなどの好適な溶媒中で行われる。 本明細書に記載の還元アミノ化法の生成物がＲ6基の位置での立体異性体の混 合物となることは明らかであろう。Ｒ6がＣ1-6アルキルでありＲ7がＨである式 （Ｉ）の化合物の特定の異性体をその後に製造するには、その立体異性体の混合 物を例えばカラムクロマトグラフィーなどの従来法によって分割することができ る。 式（VII）およびＲ30がＮＨＲ3である式（II）の中間体の製造方法は、例えば 欧州特許明細書０４３６３３４号に記載され ている。 市販されていない場合、上記の式（III）の中間体は、下記の実施例に記載の 手順あるいは当業者には容易に明らかである別法によって製造することができる 。 上記の本発明による化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が生じる場 合、それらの異性体は所望に応じて、好適には分取クロマトグラフィーなどの従 来の方法によって分離することができる。 その新規化合物は、ラセミ体の形で製造できるか、あるいは個々のエナンチオ マーをエナンチオマー特異的合成または分割によって得ることができる。例えば 、水酸基を有する化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドに変換し てから、クロマトグラフィー分離または分別結晶化による分離とキラル助剤の除 去を行うなどの標準的方法によって、それらの成分のエナンチオマーに分割する ことができる。それらが中間体である場合、ジアステレオマーのアルコールを用 いて、光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物を製造することができる。 上記の一連の合成反応のいずれかの段階で、対象分子のいずれかに存在する感 受性基または反応性基を保護する必要がある かおよび／またはそれが望ましい場合がある。それはマコーミー編の著作（Prot ective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編，Plenum Press，1973） およびグリーンらの著作（T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991）に記載のものなどの従来の保護 基によって行うことができる。その保護基は当業界では公知の方法を用いて後段 階で外すのが便利である。 本発明の例示化合物を国際特許明細書ＷＯ９３／０１１６５号の３６〜３９頁 に記載の方法によって調べたところ、それらの化合物がＮＫ1受容体で活性であ って、ＩＣ50が１５０ｎＭ未満であることが認められた。 本発明の化合物は、国際特許明細書ＷＯ９３／０１１６５号の３５〜３６頁に 具体的に説明されたように製剤することができる。 以下の実施例は、本発明による化合物の製造を説明するものである。中間体１ シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベンジル アミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（異性体Ａお よびＢ） ５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（１．７ ｇ）、クエン酸（０．８ｇ）およびビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン （２．３ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、粉末の４Å分子ふるい（２ｇ ）を加えた。５分間の撹拌後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．５６ｇ）を加 え、さらに６０分間撹拌した後、混合物を蒸発乾固した。残留物を塩化メチレン （３０ｍＬ）中に懸濁させ、セライト濾過し、次に濾液を５％重炭酸ナトリウム 水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発した。残留物 をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）によ って精製して、（異性体Ａ）シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル ））（α−メチル）ベンジルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オ キソピペリジン（融点１３８℃、０．５２ｇ）と（異性体Ｂ）シス−５−（（３ ，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベ ンジルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（融点 １２０℃、０．２１ｇ））を得た。中間体２ シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）−６− （４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン ５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（１ｇ） 、クエン酸（０．５ｇ）およびビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ １．３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、粉末の４Å分子ふるい（２ｇ） を加えた。５分間の撹拌後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．３４ｇ）を加え 、さらに６０分間撹拌した後、その混合物を蒸発乾固した。残留物を塩化メチレ ン（３０ｍＬ）中に懸濁させ、セライト濾過し、次に濾液を５％重炭酸ナトリウ ム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発した。残留 物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に よって精製して、シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジ ルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジンを得た（１ ．１ ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ；１．６４〜１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．１３〜２．４９（３Ｈ 、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７７〜３．８６（２Ｈ、ｍ）、４．６ ６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｓ）、７．８８（１ Ｈ、ｓ）。中間体３ シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）−２− （４−フルオロフェニル）ピペリジン シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）−６ −（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（１ｇ）をテトラヒドロフ ラン（１５ｍＬ）に溶かし、ボランのＴＨＦ溶液を滴下し（１Ｍ溶液の４．４ｍ Ｌ）、得られた溶液を２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、メタノ ール（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を蒸発乾固した。残留物をエタノール （２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１ｇ）を加え、混合物を４時間加熱還流 した。次にその混合物を蒸発乾固し、残留物を熱塩化メチレン（２０ｍＬで２回 ） で抽出し、その抽出液にＨＣｌを含むエーテルを加え、生成物を濾過によって単 離した。エタノール／エーテルからの再結晶によって、融点２９０℃の二塩酸塩 としてシス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ） −２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを得た。実施例１ シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベンジル アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（異性体Ｂ） シス−５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベンジ ルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン（異性体Ｂ ）（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、ボランのＴＨＦ溶 液を滴下し（１Ｍ溶液の２ｍＬ）、得られた溶液を２時間加熱還流した。次にそ の混合物を冷却して室温とし、メタノール（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物 を蒸発乾固した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１ ｇ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。次にその混合物を蒸発乾固し、残留 物を熱塩化メチレン（２０ｍＬで２回）で抽出し、抽出液に ＨＣｌを含むエーテルを加え、生成物を濾過によって単離した。エタノール／エ ーテルからの再結晶によって、融点２３５℃の二塩酸塩としてシス−３−（（３ ，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベンジルアミノ）−２−（ ４−フルオロフェニル）ピペリジン（異性体Ｂ）を得た。実施例２ シス−５−［３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ） −２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）−２ −（４−フルオロフェニル）ピペリジン・二塩酸塩（０．６８ｇ）をクロロホル ム（５０ｍＬ）と１０％重炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配し、有機 層を分液し、脱水後（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発して、遊離塩基（０．５ｇ）を得た。 その遊離塩基をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶かし、Ｋ2ＣＯ3（０．８ｇ）、Ｎ−カル ボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン（０．２ｇ）を加え、混合物を６０ ℃で３０分間加熱した。次にその混合物を１４０℃まで加熱してさらに２時 間経過させ、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてクロ マトグラフィー精製を行い（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、単離された油 状物を塩化メチレンに溶かし、ＨＣｌを含むエーテルで処理して、融点２２５℃ の二塩酸塩を得た。実施例３ シス−（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）エチルア ミノ）−２−フェニルピペリジン ａ）（±）５−アミノ−６−フェニルピペリジン−２−オン（１．６７ｇ）シ ス：トランス異性体混合物（６：１））のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トルエ ン−４−スルホン酸・一水和物（１．８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加え た。結晶化によって生じた固体を濾別して、融点２４２〜２４４℃の純粋なシス 異性体を得た。その物質のサンプル（０．９ｇ）を温水（１０ｍＬ）に溶かし、 その溶液をダウエックス（Ｄｏｗｅｘ；登録商標）５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ+型、２０ ｍＬ）を詰めたカラムに入れた。カラムを水で洗浄した後、生成物を希アンモニ ア水（２Ｍ）によって溶出し、生成物を含む分画を蒸発乾固した。その残留物（ ０．３２ｇ）のジメチルホルムア ミド（５ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．７ｇ）および２−ブロモ−２−（４−フ ルオロフェニル）酢酸（０．４２ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水 （２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を水と飽和ブラインで洗 浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下に除去し、残留物について溶離液 を酢酸エチルとするシリカゲルでの精製を行って、ジアステレオマーの０．７： １混合物として、シス−（±）−５−（Ｎ−（４−フルオロフェニルグリシン） ）−６−フェニルピペリジン−２−オンのメチルエステルを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４５〜７．０９（９Ｈ、ｍ）、 ５．９７（０．４Ｈ、ｂｒｄ）、５．７７（ｂｒｓ）、４．９０（ｍ）、４．７ ８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．６（ｍ）、 ４．０５（ｓ＋ｓ）、３．６１（ｓ、ＯＭｅ）、３．５４（ｓ、ＯＭｅ）、３． ０８（ｍ）、２．８７（ｍ）、２．７５〜２．３（ｍ）、１．９０（ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ+）３５７（Ｍ＋Ｈ）。 ｂ）そのジアステレオマー混合物（実施例３ａ、０．３２ｇ）のテトラヒドロ フラン（４ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアル ミニウムの溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ）に加えた。溶液を室温 で１５分間、４０℃で１時間撹拌した。溶液に水（２０ｍＬ）と次に酢酸エチル （２０ｍＬ）を注意深く加えた。有機層を飽和ブラインで洗浄し、脱水した（Ｍ ｇ2ＳＯ4）。蒸発後の残留物について、ＣＨ2Ｃｌ2からメタノール−ＣＨ2Ｃｌ2 −アンモニア水（１０：９０：０．４）までの傾斜で溶出を行うシリカゲルでの クロマトグラフィーを行い、続いてジエチルエーテルから結晶化して、下記のジ アステレオマーを得た。 ジアステレオマーＡ：融点１５７〜１５９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３〜７．１８（５Ｈ、ｍ、フ ェニル）、６．７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ）、６．５１（２Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝８．６４Ｈｚ、５．４４Ｈｚ、アリール）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２． ４Ｈｚ、ＮＨＣＨＰｈ）、３．５（２Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．０ ０（１Ｈ、ｖｂｒｓ）、２．８０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．０１、２．７５Ｈｚ ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．５ ４（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）３１５（Ｍ＋Ｈ）；および ジアステレオマーＢ：融点１１６〜１２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８〜７．２５（５Ｈ、ｍ）、 ７．０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、８．７Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ８．７、８．７Ｈｚ）、３．８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．５Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ 、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．３７（１Ｈ、ｍ） 。ｍ／ｚ（ＣＩ+）３１５（Ｍ＋Ｈ）実施例４ シス−（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−フェニル ピペリジン （±）５−アミノ−６−フェニルピペリジン−２−オンと２−ブロモ−２−フ ェニル酢酸を原料として用いて、実施例３に記載の方法に類似の方法で、標題化 合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ+）２９７（Ｍ＋Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＡＰ ＡＡＰ ＡＢＡ ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) 【要約の続き】 れていても良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6 アルキル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリ アゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、 キノリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルから選 択される置換芳香族複素環を表し；ＲaおよびＲbはそれ ぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル あるいはＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロ メチルによって置換されていても良いフェニルを表す。 それらの化合物は、疼痛、炎症、片頭痛および嘔吐の治 療で特に有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラ ッグ。 ［式中、ｎは１、２または３であり、（ＣＨ2）nの炭素原子はＲ4および／ま たはＲ5によって置換されていてもよく； Ｒ1は（ＣＨ2）qフェニルを表し、ここで、ｑはゼロ、１、２または３であり 、そのフェニル環はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ ゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、− ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb 、−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３ 個の基によって置換されていても良く； Ｒ2はフェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダゾリル、チエ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択さ れるヘテロアリール；ベンズヒドリル；あるいはベンジルを表し、ここで、各ア リール部分またはヘテロアリール部分はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ ゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良く； Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯ2 ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し； Ｒ6はＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ7は、Ｈ；水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル；または（Ｃ Ｈ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2 ）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（Ｃ Ｈ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9もしくは（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣ ＯＲ17；あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、− ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、一ＮＲaＣＯＲb、−Ｎ ＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、 ２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒ8は、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、（ＣＯ2 Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、水酸基、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、 Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル 、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲa ＮＲb、ＣＯＮＲaヘテロアリールならびにＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハ ロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１以上の置換基によって置換さ れていても良いフェニル）から選択される基によって置換されていても良いＣ1- 6 アルキル、あるいはオキソによって置換されていても良く、置換されていても 良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6アルキルを表し； ただし、Ｒ6およびＲ7がいずれもＨを表す場合は、Ｒ8は オキソによって置換されていても良く、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピ リダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダ ゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニルおよびイン ドリルから選択される置換されていても良い芳香族複素環によって置換されたＣ1-6 アルキル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾ リル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾ リルから選択される置換芳香族複素環を表し； ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチルあ るいはＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されて いても良いフェニルを表し； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立にＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ11はＮＲ14Ｒ15あるいは置換されていても良い芳香族または非芳香族のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ12はＯＲa、ＣＯＮＲaＲbまたはヘテロアリールを表し； Ｒ13はＨまたはＣ1-6を表し； Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、１以上のＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されて いても良いフェニル、あるいはフェニル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルＣ1- 4 アルキルを表し； Ｒ16はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ17はＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1-4アル キル）アミノを表し； ｐは１ないし４である。］ ２． 下記式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許 容される塩またはプロドラッグ。 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびｎは請求項１で定義した 通りであり； Ｒ7は、水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキル；または（ＣＨ2 ）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）p ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2 ）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9もしくは（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯ Ｒ17；あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン 、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa 、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、− ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基 によって置換されていてもよいフェニルを表す。］ ３． 下記式（Ｉｂ）で表される請求項１または２に記載の化合物あるいはその 医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 ［Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびｎは請求項１で定義した通りであり； Ｒ18は水酸基によって置換されていても良いＣ1-6アルキルを表し； Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、− ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ Ｒa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基に よって置換されていてもよいフェニルを表す。］ ４． 下記式（Ｉｃ）で表される請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物あ るいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 ［Ｒ3およびＲ8は請求項１に定義した通りであり； Ｒ20およびＲ21は独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル キニル、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb 、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し、その場合Ｒa およびＲbは前記で定義した通りであり； Ｒ22は水酸基によって置換されていても良いメチルであり； Ｒ23はＨまたはメチルであり； Ｒ24はフェニルまたはベンズヒドリル（ここで、フェニル部分またはベンズヒ ドリル部分のフェニル環はハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換され ていても良い）である。］ ５． 下記式（Ｉｄ）で表される請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に 許容される塩またはプロドラッグ。 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは請求項１で定義した通りであり ； Ｒ8は、オキソによって置換されていても良く、ピロリル、ピラゾリル、ピラ ジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベ ンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニル およびインドリルから選択される、置換されていても良い芳香族複素環によって 置換されたＣ1-6アルキル、あるいはチエニル、フリル、ピリジル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキサゾリルおよ びイソチアゾリルから選択される置換芳香族複素環を表す。］ ６． 下記式（Ｉｅ）で表される請求項１ないし５のいずれか に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびｎは請求項１で定義した通りであり ； Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、− ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ Ｒa、−ＣＯ2Ｒaおよび−ＣＯＮＲaＲbから選択される１、２または３個の基に よって置換されていてもよいフェニルを表す。］ ７． 下記式（Ｉｆ）で表される請求項１、５または６に記載の化合物あるいは その医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 ［式中、Ｒ3およびＲ8は請求項１で定義した通りであり； Ｒ20およびＲ21は独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル キニル、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb 、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2ＲaまたはＣＯＮＲaＲbを表し、その場合Ｒa およびＲbは前記で定義した通りであり； Ｒ24はフェニルまたはベンズヒドリル（ここで、フェニル部分またはベンズヒ ドリル部分のフェニル環はハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換され ていても良い）である。］ ８． シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））（α−メチル）ベ ンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニ ル）ピペリジン； シス−［３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル））ベンジルアミノ）− ２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン あるいはその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。９． 治療に使用さ れる請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。 １０． 請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物を医薬的に許容されるキャ リアまたは賦形剤とともに含有する医薬組成物。 １１． タキキニン過剰の関連する生理的疾患を治療または予防する方法におい て、その処置を必要とする患者に対して、タキキニンを減少させる量の請求項１ に記載の化合物、或いはその医薬的に許容される塩あるいは請求項１に記載の化 合物またはその医薬的に許容される塩を有してなる組成物を投与する手順を含む 方法。 １２． 疼痛または炎症の治療または予防のための請求項１１に記載の方法。 １３． 片頭痛の治療または予防のための請求項１１に記載の方法。 １４． 嘔吐の治療または予防のための請求項１１に記載の方法。 １５． タキキニン過剰に関連する生理的疾患治療用の医薬品製造への請求項１ に記載の化合物の使用。 １６． 疼痛または炎症の治療用の医薬品製造への請求項１に記載の化合物の使 用。 １７． 片頭痛の治療用の医薬品製造への請求項１に記載の化合物の使用。 １８． 嘔吐の治療用の医薬品製造への請求項１に記載の化合物の使用。 １９． 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式（II）の化合物と式（III）の化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは請求項１で定義された 通りであるか、あるいはその保護された誘導体であり、Ｒ30とＲ31の一方は脱離 基を表し、Ｒ30とＲ31の他方はＮＨＲ3基（Ｒ3は請求項１で定義された通りであ る）を表す。）とを塩基の存在下に反応させるか、 （Ｂ）Ｒ6が水素である場合、還元剤の存在下で、Ｒ30がＮＨＲ3基である式（ II）の化合物の式Ｒ1ＣＯＲ7の化合物との還元アミノ化を行うか、 （Ｃ）式（Ｉ）の化合物を相互変換によって別の式（Ｉ）の化合物とするか、 あるいは （Ｄ）Ｒ8がＨを表しｎが２または３である場合、下記式（VI）の化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義した通り であり、ｘは１または２である） を還元する工程； 各工程の後に、必要であれば、存在する保護基を除去する工程；さらには 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物として得 られる場合は、その混合物を分割して所望のエナンチオマーを得る工程；および ／または 所望に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬的に許容さ れる塩に変換する工程 を有してなる方法。
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