WO2003103654A1 - ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 - Google Patents

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament having a NF- ⁇ B activation inhibitory action.
  • NF- ⁇ interleukin -1
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • NF- ⁇ is a heterodimer (also called a complex) of p65 (also called Re1A) and p50 (also called NF- ⁇ -1). in the absence of stimulation combined with I one kappa beta, present in the cytoplasm as an inactive form.
  • I- ⁇ is phosphorylated by various external stimuli (oxidative stress, cytodynamics, lipopolysaccharide, virus, UV, free radicals, protein kinase C, etc.) to ubiquitinate and then degraded by proteasome (“Jeans and Development” (Genes & Development), (USA), 1995, Vol. 9, No. 22, pp. 272-27).
  • NF- ⁇ away from I- ⁇ B rapidly translocates into the nucleus, NF- ⁇ B plays a role as a transcription factor by binding to a promoter region having a recognition sequence.
  • IKK has two very similar IKK-a (also called IKK1) and IKK- ⁇ (also called IKK2), which form a complex It is known that it directly binds to ⁇ B and phosphorylates I ⁇ B (“Science”, (USA), 1997)
  • NF_ / c It is necessary to administer a large dose of aspirin to suppress B activation, and gastrointestinal disorders due to inhibition of prostaglandin synthesis ⁇ Possibility of high probability of occurrence of side effects such as increased bleeding tendency due to anticoagulant effect Is not suitable for long-term use.
  • NF- ⁇ B activation drugs that have been found to have an inhibitory effect on NF- ⁇ B activation are known.
  • Darcocorticoids steroid hormones
  • dexamethasone inhibit NF- / cB activation by binding to their receptors (known as the dalcocorticoid receptor), but the "Science” , (United States), 1995, Vol. 270, p. 283—286), worsening of infectious disease, digestion Not suitable for long-term use due to serious side effects such as the development of ulcers, reduced bone density, and central effects.
  • Leflunomide an isoxazole-based drug, which is an immunosuppressant, also has a NF- ⁇ B inhibitory effect (see “Journal of Immunology”, (USA), 1999, No. 16). Vol.2, No.4, p.209-5—2102), which is also unsuitable for long-term use due to serious side effects.
  • Substituted pyrimidine derivatives Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-139239, and “Journal of Medicinal Chemistry”
  • xanthine derivatives Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • An object of the present invention is to provide a medicament having an NF- ⁇ B activation inhibitory action.
  • the present inventors have solved the above-mentioned problem by using a computer-based molecular design technique to automatically search for a compound three-dimensional database based on the protein tertiary structure of a ligand using Aloghum, Sigma-Ald: rich, Ald: rich, Mayb] Search for NF- ⁇ B activation-inhibiting compounds by virtual screening from compounds registered in compound databases marketed by Ridge, Specs, Bionet, Labotest, Lancaster, Tocris, Tokyo Kasei, Wako Pure Chemical, etc. Was carried out.
  • the inhibitory effect of NF- ⁇ activation by TNF ⁇ stimulation on the co-compound was confirmed by the reporter assay, and for the compound for which the activity was confirmed, the surrounding compounds were synthesized, and the compound was further stimulated under TNF a stimulation.
  • the present inventors have studied the inhibitory action of inflammatory mediator release and completed the present invention.
  • A represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • E is a 2,5-disubstituted or 3,5-disubstituted phenyl group, or a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent, provided that the heteroaryl group
  • a condensed polycyclic heteroaryl group in which the ring directly bonded to the —CONH— group in the formula (I) is a benzene ring (2) an unsubstituted thiazol-2-yl group, and (2) an unsubstituted benzothiazole. 2— ⁇ f group
  • Ring Z is a group represented by the formula O—A (where A is as defined above) and the formula —CONH—E (where E is as defined above).
  • It is a medicament containing a substance selected from the group as an active ingredient and having an NF- ⁇ activation inhibitory action.
  • Preferred pharmaceuticals of the present invention include:
  • Ring Z is Cs Ci. (Where A is as defined in formula (I)) and CONH—E (where E is a bond in formula (I)) May have a substituent in addition to the group represented by the formula), or a 5- to 10-membered heteroarene (wherein the heteroarene is represented by the formula O—A (where A is Which has the same definition as that in the general formula (I)) and has a substituent in addition to the group represented by the formula (1), wherein E is the same as the definition in the general formula (I). And a pharmacologically acceptable salt thereof, and the above-mentioned medicament comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of a hydrate and a solvate thereof.
  • Ring Z is represented by the formula O—A (where A is as defined in the general formula (I)) and the formula CONH—E (where E is the same as defined in the general formula (I))
  • a benzene ring which may have a substituent in addition to the group represented by
  • Ring Z force Formula I O—A (where A is as defined in formula (I)) and Formula I CONH—E (where E is as defined in formula (I))
  • Ring force Formula I O—A (where ⁇ is the same as defined in general formula (I)) and Formula I CONH—E (where E is the same as defined in general formula (I))
  • a compound which is a naphthalene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by ⁇ ⁇ a medicament containing as an active ingredient a substance selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof,
  • E 2,5-disubstituted or 3,5-disubstituted phenyl group, and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. It includes et chosen substance as an active ingredient, NF - a medicament having K B activation inhibitory action,
  • ⁇ is a 2,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is a trifluoromethyl group) or a 3,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is Is a trifluoromethyl group) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (9) is selected from the group consisting of compounds in which ⁇ is a 3,5_bis (trifluoromethyl) phenyl group, pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof
  • ⁇ is a 3,5_bis (trifluoromethyl) phenyl group
  • pharmacologically acceptable salts thereof and hydrates and solvates thereof
  • (10) ⁇ is a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent (provided that the heteroaryl group is directly linked to (1) one CONH- group in the formula (I))
  • Compounds and drugs which are condensed polycyclic heteroaryl groups whose rings are benzene rings, (2) unsubstituted thiazole-2-yl groups, and (3) unsubstituted benzothiazol-2-yl groups
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the above-mentioned medicament comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof,
  • ⁇ is a 5-membered monocyclic heteroaryl group which may have a substituent (except when the heteroaryl group is an unsubstituted thiazol-2-yl group) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a medicament comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • the present invention provides the use of each of the above-mentioned substances for the production of the above-mentioned medicines (1) to (11), and an NF- - ⁇ activation inhibitor containing the above-mentioned substances. Is done. Further, according to the present invention, there is provided a method for inhibiting NF- ⁇ activation in a mammal including a human, the method comprising a step of administering an effective amount of each of the above substances to the mammal including a human. Provided. . BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a diagram showing the inhibitory effect of the pharmaceutical agent of the present invention on collagenous arthritis in mice.
  • FIG. 2 is a graph showing the immediate allergic reaction inhibitory effect of the medicament of the present invention.
  • any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom may be used unless otherwise specified.
  • hydrocarbon group examples include an aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an arylene group, an aralkyl group, a crosslinked cyclic hydrocarbon group, a spirocyclic hydrocarbon group, and a terpene hydrocarbon.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” includes, for example, a linear or branched monovalent or divalent non-valent group such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylene group, an alkenylene group and an alkylidene group.
  • Cyclic hydrocarbon group a saturated or unsaturated monovalent or divalent alicyclic group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl monoalkyl group, a cycloalkylene group, or a cycloalkylene group; And a hydrocarbon group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, and n-pentyne , Isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, neopentyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentinole, 2-methylpentinole, 1-methyl Pentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethynoleptyl, 1-dimethylbutyl Etchinolebutinole, 1-ethyl-1-methylpropyl, n-Hept
  • alkenyl group examples include, for example, butyl, propane 1-yl, alinole, isopropeninole, butter 1-en-l-inole, buta 1-en-l-inle, Butter 3-1-1, 2-Methylprop 2-1-1-1, 1-1-1-in-1, 2-1-1-in, Penter 1-1-1 in, Pent 2-1-1-in-1 , Penter 3 _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ N, Penter 4 _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ hen, Penter 4 _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ hen No.
  • alkynyl group examples include, for example, ethul, propane-1-in-yl, propane-2-in-1-1-f-f, pig_1-111-in-yl, and pig-3-1-in-1 1—Innole, 1-Mechinoreprono Kui 2-Inno 1-Innore, Penter 1-in-1 1-Innore, Penter 4in-in 1-Innole, Hexar 1 _Inn 1-Innore, Hexar 5—In—1-Innole, Hepter 1 —In 1—Innole, Hepter 6—In 1—11 yl, Oct 1—In 1—1 f, Okta 1—7 In—1—in, Nona 1—In—1—in, Nonnar 8—In_1—Ill, Decah 1—In1—11, Car 9 In—1—Ill, ⁇ nder 1—1—11—Ill, ⁇ nder 1 0 _In1—
  • alkylene group examples include, for example, methylene, ethylene, 1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,2-diyl, butane-1 , 4 Jiinore, pentane one 1, 5 hexanes one 1 one Jiiru to,, 6 Jiiru, 1, 1, 4, 4-tetramethyl butane one 1, 4 linear one Jiiru etc. C ⁇ C 8 or minutes And a branched alkylene group.
  • Examples of the "arkenylene group” include, for example, ethene-1,2-diyl, propene-1,3-diynole, buta1-1-diene-1,4 diynole, butter2-diene-1,4-diyl, Linear or branched chain alkylene group of CC e such as 2-methynolepropene-1,3-diyl, penter-2-en-1,5-diyl, hexene-3-ene-1,6-diyl Is mentioned.
  • alkylidene group examples include methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene and the like. And 6 straight-chain or branched alkylidene groups.
  • Cycloalkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cycloalkyl, And C 3 -C 8 cycloalkyl groups such as pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring, or the like.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopropene-11-yl, 2-cyclobutene-11-inole, 2-cyclopentene-11-inole, 3-cyclopentene-1-inole, and 2-cyclohexene-1 Inore, 3 Shikuro hexene one 1 Inore, 1-cyclobutene one 1-Inore include shea Kuroarukeniru group C 3 -C 6, such as 1 over cyclopentene one 1 Inore.
  • cycloalkenyl group may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring or the like, for example, 1-indanyl, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydrodronaphthalene 1- And 1,2,3,4-tetrahydrodronaphthalene-l- ⁇ -l, 1-indur, 2-indur and the like.
  • cycloalkanegenyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentane-1-inole, 2,4-cyclohexane-1-inole, and 2,5-cyclohexene-1-yl It includes cycloalkane Genis Le group C 5 -C 6 equal.
  • the above “cycloalkaneenyl group” may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring or the like, and examples thereof include groups such as 11-indeninole and 2-indenyl.
  • cycloalkyl-alkyl group a group in which one hydrogen atom of the "alkyl group” is substituted with a “cycloalkyl group” can be mentioned, for example, cyclopropylmethylene, 1-cyclopropynoleethynole, 2-cyclopropinolethi ⁇ ⁇ , 3-cyclopropyl pentyl, 4-cyclopropylbutyl, 5-cyclopropylpentyl, 6-cyclopropylhexyl, cycloptinolemethinole, cyclopentylmethyl, cyclobutynolemethy / Cyclopentylmethyl, cyclohexinolemethinole, cyclohexinolep Mouth pinore, top mouth hexyl butyl, top mouth petinole methinolle, top mouth
  • Cycloalkyl primary alkyl group of C 4 -C 1 4 of hexyl etc. to 6 Shikurookuchiru can be mentioned up.
  • cycloalkylene group examples include, for example, cyclopropane-1,1-diyl, cyclopropane-1,1,2-diynole, cyclobutane-1,1,1-diynole, cyclobutane-1,2-diynole, cyclobutane-1,3 -Diyl, cyclopentane-1,1, diyl, cyclopentane1,1,2-diinole, cyclopentane-1,3-diyl, cyclohexane-1,1,1-diyl, cyclohexane-1,1,2-diinole, Cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cycloheptane-1
  • 1, 1 one Jiiru, consequent opening heptane one 1, 2-Jiinore, cyclooctane one 1, 1 - Jiiru include cycloalkylene group C 3 -C 8, such as cyclooctane one 1, 2 _ Jiiru.
  • cycloanolekenylene group examples include, for example, 2-cyclopropene-1-1,1-diyl, 2-cyclobutene-1-1,1-diyl, 2-cyclopentene-1-1,1-diyl, and 3-cyclopentane 1,1-diyl, 2-cyclohexene-1,1-diyl, 2-cyclohexene-1,2-diyl, 2-cyclohexene-1,4-diene, 3- C 3 to C 6 such as 1,1,2-diyl, 1-cyclobutene, 1,2-diyl, 1-cyclopentene, 1,2-diyl, 1-cyclopentene-1,1,2-diyl And cycloalkenedylene groups.
  • the "Ariru group” a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example, phenyl, 1 one Nafuchinore, 2 _ naphthyl, anthryl, Fuwenantoriru, of C 6 -C 1 4 such Asenafuchireniru Aryl group.
  • the "Ariru group”, “cycloalkyl group C 3 -C 8" above, “C 3 -C cycloalkenyl group 6", or “C 5 -C 6 cycloalkane Jefferies - Le group” such as For example, 4-indanyl, 5-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 6— ⁇ f , 3-acenaphthenyl, 4-acenaphthenyl, inden 1-yl, Inden-1-5-yl, Inden-1-6f, Inden-7-inore, 4-_Fenareninole, 5-Fenareni / re, 6-Fenareninore, 7_Fuerenaninore, 8_Fuenarenil, 9-Fenarenil, etc. No.
  • arylene group examples include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, naphthalene-1,2-diyl, naphthalene_1,3-diyl, Naphthalene-1,4-diyl, naphthalene-1,5-diyl, naphthalene-1,6-diyl, naphthalene-1,7-diyl, naphthalene-1,8-diyl, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1 C 6 of 2,4-diyl, naphthalene-1 2,5-diyl, naphthalene-1 2,6-diyl, naphthalene_2,7-diyl, naphthalene-2,8-diyl, anthracene-1,4-diyl, etc. ⁇ Li one alkylene group -C 14 thereof.
  • aralkyl group examples include groups in which one hydrogen atom of the “alkyl group” has been substituted with an “aryl group”.
  • bridged cyclic hydrocarbon group examples include groups such as bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.1] octyl and adamantyl.
  • groups such as bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.1] octyl and adamantyl.
  • spirocyclic hydrocarbon group examples include, for example, spiro [3.4] octyl, spout [4.5] deca 1,6-genyl and the like.
  • terpene-based hydrocarbon examples include groups such as geranyl, neryl, linalyl, ethyl, menthyl, and bornyl.
  • halogenated alkyl group examples include groups in which one hydrogen atom of the “alkyl group” has been substituted with a “halogen atom”. Examples thereof include fluoromethyl, difluoromethinole, trifoleneol methinole, chloromethinole, dichloromethinole, and trichloromethine.
  • heterocyclic group for example, a single atom containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is exemplified. At least one of 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as the atoms (ring atoms) constituting the cyclic or fused polycyclic heteroaryl group and the ring system; And a monocyclic or fused polycyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the “monocyclic heteroaryl group” include, for example, 2-furyl, 3-furyl, 2-cheninole, 3-cheninole, 1-pyrrolinole, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolinole, 2-oxoxolyl, 4-oxazolinole, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazoly ⁇ 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5_imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-birazolinole, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, (1,2,3-oxazidazole) 14-yl, (1 , 2,3-oxadiazole) 1-5 f, (1,2,4-oxadiazole) 1-3
  • “Fused polycyclic heteroaryl group” includes, for example, 2_benzofuranyl, Benzofurani / re, 4-benzofuranoinole, 5-benzofuranoinole, 6-benzofuranole, 7-benzofuranore, 1-isobenzofuranore, 4r isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranore, 2-benzo [B] Cheninore, 3-Benzo [b] Cheney, 4-benzo [b] Cheninore, 5 benzo [b] Cheninore, 6-Benzo [b] Chenoren, 7—Venzo [b] Chennore, 1 Benzo [c] Chennore, 4 Benzo
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” include, for example, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, thiolanyl , 1-Imidazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 1-Vilazolidinyl, 3-Vilazolidinyl, 4-Vilazolidinyl, 1- (2-Pyrrolinyl), 1- (2-Imidazolinyl), 2-(2-Imidazolinyl) ), 1- (2-birazolinyl), 3- (2-pyrazolinyl), piperidino, 2_piridinyl, 3-piridinyl, 4-piridinyl, 1-homopiberidinyl, 2- 3- to 7-membered saturated or unsaturated, such as te
  • Examples of the “condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic group” include 2-quinuclidinyl, 2-chromatin, 3-chrominole, 4-chrominole, 5-chrominole, and 6-chrominole Nore, 7-Chromanore, 8-Chromanil, 1-Isochroma, 3-Isochroma, 4-Isochroma, 5-Isochroma, 6-Isochroma, 7-Isochroma, 8-Isochroma, 2- 1-year-old chroma, 2-year-old chroma, 4-year-old chroma, 2-year-old, 6-year-old, 6-year-old, 8-year-old, 1-year-old, 1-year-old Chrominol, 3-isochrominol, 4-isochrominol, 5-isochrominol, 6-isochrominyl, 7-isochrominyl, 8-isochrominyl, 11i Dorinyl, 2-indolinyl
  • heterocyclic group in addition to a nitrogen atom having a bond, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • a monocyclic or condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a sulfur atom and a nitrogen atom is referred to as a ⁇ cyclic amino group '',
  • Aryl group “cycloalkylene group”, “cycloalkenedylene group”, “arylene group”, “bridged cyclic hydrocarbon group”, “spirocyclic hydrocarbon group”, and “heterocyclic group” And referred to as “cyclic group”. Further, among the “cyclic groups”, the “aryl group”, the “arylene group”, the “monocyclic heteroaryl group”, and the “condensed polycyclic heteroaryl group J” are collectively referred to as “aromatic ring”. Formula group ".
  • hydrocarbon monooxy group a group in which a hydrogen atom of the “hydroxy group” has been replaced with a “hydrocarbon group” can be mentioned.
  • hydrocarbon the same groups as the above “hydrocarbon group” can be mentioned. No.
  • Examples of the “hydrocarbon monooxy group” include an alkoxy group (al Alkyloxy), alkenyloxy, alkynyl-oxy, cycloalkyloxy, cycloalkyl-alkyloxy, etc .; aliphatic hydrocarbon-oxy; alkoxyloxy; aralkyloxy-oxy; alkyleneoxy. And a dioxy group.
  • alkoxy group examples include, for example, methoxy, ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentizoleoxy, isopentyloxy , 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, neopentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentinoleoxy, 3-methylpentyloxy, 2 —Methinolepentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3 —Dimethinolebutoxy, 2—Echinolebutoxy, 1-Echinolebutoxy, 1-Echinole-1-methylpropo C- such as xy, n
  • alkenyloxy group examples include, but are not limited to, buloxy, (propan-1-yl) oxy, aryloxy, isopropininoleoxy, (butanol-11-yl), (butter-2-ene) 1 year old), (1 pig 3-one) 1 year old, (2-methylprop 2--1-one) 1 year old, (1-methylproper-2-ene-1) , (Penter 1-1-1) oxy, (Penter 2-1-1) oxy, (Penter 3-1-1) oxy, (Penter 4-1-1) oxy , (3-Methylbuter-2-en-1-yl) oxy, (3-methylinobuter-3-en-1-ynole) oxy, (Hexin 1-11) 2-1-1) Hey, (Hexar 3-1) 1) Roxy, (Hexar 4—11) Roxy, (Hexar 5—) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 4 4 4 ( ⁇ 4, ⁇ 4 4 4 ( ⁇ 4, ⁇
  • alkynyloxy group examples include, for example, ethynyloxy, (prop-1--1-yl), (prop-2-1-1-1) -yl, (butter-1-in) 1-year-old, 1-year-old (butter 3-in-1) 1-year-old, (1-methylprop-2-in-1-inole) oxy, (Penter 1-in-1-inole) oxy, (1 1 4 1 ⁇ ) (Hex 1 1 1 1 1) oxy, (Hexa 5 _ 1 1 1-1) oxy, (Hepter 1 1 1 1) )) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ )) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ )) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ )))) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ )) ⁇ ⁇ )) ⁇ ⁇ )) ⁇ ⁇ )) , (Non 1-in-1 1-yl) fox, (non-one 8-in 1 1
  • Cycloalkyl one Okishi group for example, cyclopropyl Provo alkoxy, Shikurobu butoxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, Kishinoreokishi to consequent opening, consequent opening Hepuchinoreokishi, cycloalkyl of c 3 to c 8 such as cyclopropyl O Chi Ruo carboxymethyl - Okishi group Is mentioned.
  • cycloalkyl-alkyl-oxy group examples include, for example, cyclopropyl methoxy, 1-cyclopropyl ethoxy, 2-cyclopropyl ethoxy, 3-cyclopropynolepropoxy, 4-cyclopropynolebutoxy, 5-cyclopropy / Repentyloxy, 6-cyclopropinolehexyloxy, cyclobutyl methoxy, cyclopentinomethoxy, cyclobutynolemethoxy, cyclopentinolemethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-hexoxyhexenoethoxy, 3-cyclohexylethoxy, 4-cyclohexylethoxy And C 4 -C 14 cycloalkyl-alkyloxy groups such as cyclohexylbutoxy, cycloheptinolemethoxy, cyclobutynolemethoxy and 6-cyclooctylhexyloxy.
  • the "Ariru one Okishi group” for example, phenoxy, 1 one Nafuchinoreokishi, 2 one Nafuchiruokishi, Antoriruokishi, off Henin tolyl O carboxymethyl, Asenafuchire - Ariru one Okishi group C e C 4 such Ruokishi like.
  • aralkyl-oxy group examples include, for example, benzyloxy, 1-naphthinolemethoxy, 21-naphthylmethoxy, anthracenylmethoxy, phenanthrenylmethoxy, acenaphthylenylmethoxy, diphenylmethoxy, 1-phenethyloxy, 2 -Phenethyloxy, 1- (1-naphthyl) ethoxy, 1- (2-naphthyl) ethoxy, 2- (1-naphthyl) ethoxy, 2- (2-naphthyl) ethoxy, 3-phenylpropoxy, 3- ( 1-naphthyl) propoxy, 3- (2-naphthyl) propoxy, 4-phenylbutoxy, 4_ (1-naphthyl) butoxy, 4_ (2-naphthyl) butoxy, 5-phenylpenty
  • alkylenedioxy group examples include groups such as methylenedioxy, ethylenedioxy, 1-methylmethylenedioxy, 1,1-dimethylmethylenedioxy and the like.
  • halogenated alkoxy group examples include groups in which a hydrogen atom of a “hydroxyl group” has been replaced by a “halogenated alkyl group”.
  • heterocyclic monooxy group examples include a group in which a hydrogen atom of the “hydroxy group” is substituted with a “heterocyclic group”.
  • heterocyclic group the same as the above “heterocyclic group” Groups.
  • heterocyclic monooxy group include, for example, a monocyclic heteroaryloxy group, a condensed polycyclic heteroaryloxy group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group, a condensed polycyclic non-aromatic And a heterocyclic monooxy group.
  • “Monocyclic heteroaryloxy” includes, for example, 3-Chenyloxy,
  • Examples of such groups include (isoxazole-3-yl) thixy, (thiazole-4f) thixy, 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 4-pyridyloxy, and (pyrimidin-4-yl) oxy.
  • Examples of the “condensed polycyclic heteroaryloxy group” include groups such as 5_indoloxy, (benzimidazol-2-yl) hexyl, 2-quinolyloxy, 3_quinolyloxy, and 4-quinolyloxy.
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group” include groups such as 3-pyrrolidinyloxy and 4-piperidinyloxy.
  • Examples of the “condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group” include groups such as 3-indolinyloxy and 4-chromanyloxy.
  • hydrocarbon-sulfanyl group examples include a group in which a hydrogen atom of the “sulfanyl group” is replaced by a “hydrocarbon group”.
  • hydrocarbon the same as the above “hydrocarbon group” Groups.
  • hydrocarbon-sulfanyl group examples include aliphatic hydrocarbons such as an alkyl-sulfanyl group, an alkenylsulfanyl group, an alkynyl-sulfanyl group, a cycloalkyl-sulfanyl group, and a cycloalkyl-alkyl-sulfanyl group.
  • alkyl-sulfanyl group examples include, for example, methylsnolephanyl, ethylsulfanyl, n -propinolesnorefaninole, isopropylsulfanyl, n-butylsnorefaninole, isobutylsnolefaninole, sec-butylinorenofera Ninole, tert-butinolesulfanyl, n-pentinoresolephaninole, isopentinoresulfanyl, (2-methylbutyl) snolephanyl, (1-methylbutyl) sulfanyl, neopentylsulfanyl, (1,2-dimethyl) (Norepropyl) sulfanyl, (1-ethylinopropynole) snorephanil, n-hexinolesulfanyl, (4-methylpentyl) s
  • ⁇ a linear or branched alkyl-sulfanyl group.
  • the "Aruke two loose Alpha group" for example, vinyl alkylsulfanyl, (pro Nono 0 - 1 E down one 1 Inore) Sunorefa - Honoré, ⁇ Reno less Roh referencing alkenyl, isopropenyl Ninore sulfanyl, (porcine one 1 one E down 1 1 1) Sulfaninole, (buta 2-1 1-1) Snolephanil, (Butter 3-1 1 1 ⁇ f) Sulfanil, (2-methylprop 2-1 1 1 1) ) Sulfanyl, (1-Methylprop-2-ene-1-inole) Snorrefaninole, (Penta1-1-1-1) Innorefa-norre, (Center 2-en-1-inore) Snorrefaninore, (Penter3) — 1 1 — Innole) Snorre Faninole, (Penta 4 1 1 — Innole) Sulfanil, (3 —
  • alkynyl-sulfanyl group examples include, for example, ethynylsulfanyl, Loha 0 — 1—in 1 1 ⁇ ) Sulfanil, (Proper 2—1 1 ⁇ inole) Snorre Faninole, (Pig 1_1_in 1 11) 1) Sulfanil, (Butter 3—1 ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ 1) Le) Sunolefaninole, (1-Methylprop-2-in-1-yl) Sulfanyl, (Penter 1-in-1-1-inole) Sulfanil, (Penter 4-in-1-1-inole) Sulfanil, (Hexane 1 _in-1 1) _Il) S / Refanil, (Hexar 5-in-1-yl) Snorrefaninole, (Hepter 1-in-1 1-inole, (Hepter 6- ⁇ ⁇ in-1-yl) Sulfanil, (Octa 1-in
  • cycloalkyl-sulfanyl group examples include, for example, cyclopropinolesnoreffaninole, cyclobutylsnoreff, cyclopentylnorefanol, cyclopentinolesulfanyl, cyclohexinolesulfanyl, cycloheptinoles
  • Norefaninore include cycloalkyl ⁇ Ruki Ruth Alpha sulfonyl group C 3 -C 8, such as cyclopropyl Otachi Roh less Honoré pyrimidin Honoré.
  • cycloalkyl-alkyl-sulfanyl group examples include, for example, (cyclopropinolemethinol) sulfanyl, (1-cyclopropylethyl) sulfanyl, (2-cyclopropylethyl) sulfanyl, (3-cyclopropylpropyl) sulfanyl, (4-cyclopropylbutyl) sulfanyl, (5-cyclopropylpentyl) sulfanyl, (6-cyclopropylhexyl) sulfanyl, (cyclobuty (Methyl) sulfanyl, (cyclopentylmethyl) sulfanyl, (cyclobutylmethyl) snorephanyl, (cyclopentylmethinole) sulfanyl, (cyclohexylmethyl) sulfanyl, (2-cyclohexylethyl) sulf
  • arylusulfanyl group examples include, for example, C 6 to C 14 such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthyls / refurl, anthrylsulfanyl, phenanthrylsulfanyl, and acenaphthylenylsulfanyl.
  • C 6 to C 14 such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthyls / refurl, anthrylsulfanyl, phenanthrylsulfanyl, and acenaphthylenylsulfanyl.
  • Arylsulfanyl group examples include, for example, C 6 to C 14 such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthyls / refurl, anthrylsulfanyl,
  • aralkylsulfanyl group examples include, for example, benzylsulfanyl, (1-naphthylmethyl) sulfanyl, (2-naphthylmethyl) sulfanyl, (anthracenylmethyl) sulfanyl, (phenanthreninolemethinele) sulfanyl, ( ⁇ ) (Senaphthyreninolemethyl) sulfaninole, (diphenylmethyl) sulfanyl, (1-phenethyl) sulfanyl, (2-phenethyl) sulfanyl, (1— (1-naphthyl) ethynole) sulfanyl, (1— (2-naphthyl) ethyl) Sulfanyl,
  • the “halogenated alkyl-sulfanyl group” includes the hydrogen atom of the “sulfanyl group” And the like are exemplified by (fluoromethyl) sulfanyl, (chloromethyl) sulfanyl, (bromomethyl) sulfanyl, (odomethyl) sulfaninole, (difluoromethyl) sulfanyl, (tri) (Fluoromethyl) sulfanyl, (trichloromethyl) sulfanyl, (2,2,2-trifluoromethyl) snolephanyl, (pentafluoroethyl) sulfuryl,
  • 1 to 1 such as (3,3,3-trifluorotrifluoro) sulfanyl, (heptafluoropropyl) sulfanyl, (heptafluoroisopropyl) snorephanyl, (nonafluorobutyl) sulfanyl, (perfluorohexyl) snolephanyl three linear or branched C port Gen alkylenediamines loose Alpha alkenyl group of the C-substituted by C ports Gen atom ⁇ C 6 and the like.
  • heterocycle-sulfur group examples include a group in which a hydrogen atom of the “sulfur group” is substituted by a “heterocyclic group”.
  • heterocycle the above “heterocyclic group”
  • heterocyclic monosulfanyl group examples include, for example, a monocyclic heteroaryl-1-sulfanyl group, a condensed polycyclic heteroaryl-1-sulfanyl group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group, a condensed polycyclic group Non-aromatic heterocyclic monosulfanyl groups and the like.
  • the “monocyclic heteroaryl-sulfanyl group” includes, for example, (imidazole-21-yl) sulfanyl, (1,2,4-triazol-12-yl) sulfanyl,
  • Examples of the “condensed polycyclic heteroarylsulfanyl group” include groups such as (benzimidazole-12-yl) sulfanyl, (quinoline-12-yl) sulfanyl, and (quinoline-14-yl) sulfanyl. .
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group” include groups such as (3-pyrrolidinyl) sulfanyl and (4-piperidinyl) sulfanyl.
  • Examples of the “condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group” include groups such as (3-indolinino) sulfanyl and (4-monochromanyl) sulfanyl. 9
  • acyl group examples include formyl group, dalioxyloyl group, thioformyl group, phorbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfamoyl group, sulfinamoyl group, carboxy group, sulfo group, phosphono group, and the following formula: :
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carbonyl group” (specific examples: acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norreryl, isopareryl) , Vivaloyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Atariloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonyl, Isocrotoninole, Cyclohexinolecanoleponinole, Cyclohexinolemethinolecanoleponinole, 1-benzoinolein , Phenylacetyl, etc.), and a group in which R al is a heterocyclic group is referred to as a "heterocyclic monocyclic carbonyl group” (specific examples: groups such as 2-tenoyl, 3-fluoro, nicotinoyl, isonico
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon ethoxy monocarboxylic group” (specific examples: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, Groups in which R a1 is a heterocyclic group are referred to as “heterocyclic-oxy-carbonyl groups” (specific examples: groups such as 3-pyridyloxycarbonyl).
  • R al is a hydrocarbon group "hydrocarbon - carbonylation Rukarubo group" (Examples: group such pyruvoyl), R al is to A group that is a terrorist ring group is referred to as a "heterocyclic 1-carboxyl-carbonyl group”.
  • a group in which R a1 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon ethoxy-l-ponyl-carbonyl group” (specific examples: groups such as methoxalyl and ethoxyl).
  • a group in which R al is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic-oxyl-loxyl group”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfuryl-carbol group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”. Ring-sulfanyl-monocarbonyl group ".
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon oxythiocarbonyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”. It is referred to as "an oxythiocarbonyl group.”
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfur-thiocarbonyl group”, and a group in which R a1 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocyclic one sulfanyl-thiocarbonyl group”.
  • N-hydrocarbon mono-lupamoyl group a group in which R a1 is a hydrocarbon group
  • al a group such as N-methylcarbamoyl
  • N-heterocyclic monorubumoyl group a group in which al is a heterocyclic group
  • a group in which R a1 and R bl are a hydrocarbon group is referred to as an “N, N-di (hydrocarbon) one-pot rubamoyl group” (specific examples) : N, N-dimethylcarbamoyl, etc.), R al and R bl are heterocyclic groups, “N, N-di (heterocycle) -force rubamoyl group”, R a 1 is a hydrocarbon group Yes
  • a group in which R bl is a heterocyclic group is a “N-hydrocarbon-N-heterocyclic mono-substituent rubamoyl group”, and R al and R bl are linked to form a nitrogen atom to which they are bonded.
  • a group which is a cyclic amino group is referred to as a “cyclic amino group, a luponyl group” (specific examples: groups such as morpholinocarbonyl).
  • R al is a hydrocarbon group, “N-hydrocarbon-thiocarbamoyl group”, and R al is a heterocyclic group. N-heterocyclic-carbamoyl group ".
  • R a1 and R bl are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -thiocarbamoyl group”, R ⁇ 1 A group in which R bl is a heterocyclic group is an “N, N-di (heterocyclic) monothiocarbamoyl group”, and a group in which R a1 is a hydrocarbon group and R bl is a heterocyclic group.
  • N-hydrocarbon-N-heterocyclic-thiocarbamoyl group R al and R bl are linked to form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded to “cyclic amino- Thiocarbonyl group ".
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is an “N_hydrocarbon-sulfamoyl group”
  • a group in which R al is a heterocyclic group is “N— Terocycle-sulfamoyl group ".
  • N, N—di (hydrocarbon) -sulfamoyl groups groups in which R al and R 3 ⁇ 41 are hydrocarbon groups are referred to as “N, N—di (hydrocarbon) -sulfamoyl groups” (specific examples: N, N— A group such as dimethylsulfamoyl), R al and!
  • ⁇ 1 represent a heterocyclic group as an “N, N-di (heterocycle) sulfamoyl group”
  • R a1 represents a hydrocarbon group
  • R A group in which bl is a heterocyclic group is referred to as an “N-hydrocarbon-N-heterocyclic-sulfamoyl group”
  • R a1 and R3 ⁇ 41 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Certain groups are referred to as "cyclic aminosulfonyl groups” (specific examples: groups such as 1-pyrrolylsulfonyl).
  • a group in which R a1 is a hydrocarbon group is “N-hydrocarbon-sulfinamoyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is “N— Heterocyclic sulfinamoinole group ".
  • a group in which N-heterocyclic monosulfinamoyl group, R al and R bl together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached is called a “cyclic amino-sulfinyl group”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon mono-sulfonyl group”, and a group in which R al is a hetero ring group is a “heterocyclic monooxy group”. This is referred to as "a sulfol group.”
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxysulfinyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”.
  • Oxy-suzolefininole group ".
  • a group in which R al and is a hydrocarbon group is referred to as “0, ⁇ '-di (hydrocarbon) -phosphono group”. If the group is a heterocyclic group, A group in which R al is a hydrocarbon group and R bl is a hetero ring group is referred to as an “o-hydrocarbon-10,1 hetero ring-mono phosphono group”. .
  • a group in which R a1 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfononole group” (specific examples: groups such as methanesulfononole and benzenesnolephonyl) ),
  • a group in which R a1 is a heterocyclic group is referred to as “heterocyclic-sulfonyl group”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon group”.
  • a group in which R al is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic monosulfinyl group”.
  • Examples of the “hydrocarbon” in the groups represented by the above formulas (co-1A) to ( ⁇ — 21 ⁇ ) include the same groups as the above “hydrocarbon group”.
  • the “hydrocarbon-carbonyl group” represented by the formula ( ⁇ -1A) includes an alkyl-carbonyl group, an alkenyl-carbonyl group, an alkynyl-carbonyl group, a cycloalkyl-1-carbinole group, a cycloanolekeninole Aliphatic hydrocarbon-carbonyl groups such as cycloalkyl group, cycloanolecangeninol group, cycloalkyl monoalkyl group, cycloalkyl monoalkyl monocarbonyl group, etc .; aryl carbonyl group; aralkyl monolith carbonyl group; Carbonyl group; spirocyclic hydrocarbon-carbonyl group; terpene hydrocarbon-carbonyl group.
  • heterocycle-carbonyl group represented by the formula (0) -1A
  • the "heterocycle-carbonyl group” represented by the formula (0) -1A) includes, for example, a monocyclic heteroaryl monocarbonyl group, a condensed polycyclic heteroaryl monocarbonyl group, a monocyclic non-aromatic Group heterocyclic ring-carbonyl group, condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic ponyl group.
  • a certain functional group when a certain functional group is "may have a substituent" Unless otherwise stated, it means that the functional group may have one or more "substituents" in the chemically possible positions.
  • the type of the substituents, the number of the substituents, and the position of the substituents in the functional group are not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different. .
  • Examples of the "substituent" present in the functional group include a halogen atom, an oxo group, a thioxo group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, an isocyano group, a cyanate group, a thiocyanato group, an isocyanato group, an isothiocyanato group, and a hydroxy group.
  • the two or more substituents form a ring together with the atoms to which they are bonded.
  • a formula group may be formed.
  • Such a cyclic group contains, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like. And one or more substituents may be present on the ring.
  • the ring may be monocyclic or fused polycyclic, and may be aromatic or non-aromatic.
  • “Substituent” in the above definition of “optionally having a substituent” may be substituted by the above “substituent” at a chemically feasible position on the substituent.
  • the type, the number of substituents, and the substitution position are not particularly limited. When two or more substituents are substituted, they may be the same or different. Examples of such a group include an alkyl monocarbonyl group (specific examples: groups such as trifluoroacetyl), an alkyl-sulfonyl group (specific examples: groups such as trifluoromethansulfonyl), an acyloxy group, and an acyl-sulfanyl group.
  • N-hydrocarbon group-amino group N, N-di (hydrocarbon) -amino group, N-heterocyclic-amino group, N-hydrocarbon-1-N-heterocyclic-amino group, acetyl-amino group, di (acryl) And a group such as a monoamino group.
  • substitution: in the above “substituent” may be repeated over plural times.
  • acyl-oxy group examples include a group in which a hydrogen atom of the “hydroxy group” is replaced by the “acyl group”.
  • a formyloxy group a dalioxyloyloxy group, a thioformyloxy group, Rubamoyloxy group, thiocarpamoyloxy group, sulfamoyloxy group, sulfinamoyloxy group, carboxoxy group, sulfoxy group, phosphonoxy group, and the following formula:
  • R a2 and R b2 are the same or different and each represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group, or R a2 and R b2 together form a nitrogen atom to which they are bonded. Both represent cyclic amino groups).
  • acyl-oxy group In the above definition of "acyl-oxy group", in the group represented by the formula ( ⁇ _1 ⁇ ), a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carboxyloxy group” (specific examples: a group such as acetoxy and benzoyloxy), and R a2 is a hetero group. A group that is a ring group is referred to as a “heterocyclic 1-carboxy-roxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocyclic oxy-carbonyl-oxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carboxy-carbonyl-oxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as a “hetero group”.
  • Ring Carbonodilucanoleponyloxy group ”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon group”, and a group is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocycle-oxyl-l-hydroxyl-oxyl group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfanyl-carboxy-roxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocycle-sulfanyl-carbonyl-2-oxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-thiocarbonyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocycle”. —Thiocarponyloxy group ”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon monocarboxyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocyclic mono-oxy-carboxy-l-oxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfanyl-thiocarpinoluoxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocycle-sulfanylthiocarbonyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as an “N_ hydrocarbon-carbamoyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group
  • N_ hydrocarbon-carbamoyloxy group a group in which R a2 is a hydrocarbon group
  • R a2 is a heterocyclic group
  • the group is referred to as "N-heterocycle-canolebamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups
  • R a2 and R 3 ⁇ 42 to take group is heterocyclic group
  • R a2 is a hydrocarbon group R b 2 to the The group is defined as an “N-hydrocarbon-N-heterocyclic monovalent rubamoyloxy group”
  • R a2 and R b2 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. This is referred to as a "rouoxy group.”
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is an “N-hydrocarbon-thiocarbamoyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group.
  • One group is referred to as an “N-heterocyclic monothiocarbamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “N, N-di (hydrocarbon) thiocarbamoyloxy groups”, R a2 and A group in which R b2 is a heterocyclic group is referred to as an “N, N-di (heterocycle) -thiocarbamoyloxy group”; a group in which R a2 is a hydrocarbon group and R b2 is a heterocyclic group; Is referred to as a “N_hydrocarbon-N-heterocyclic-thiocarbamoyloxy group”, a group in which Ra 2 and R b2 are linked to form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Cyclic aminoaminocarbonyloxy group ".
  • a group in which Ra2 is a hydrocarbon group is referred to as an "N_hydrocarbon-sulfamoyloxy group”
  • a group in which Ra2 is a heterocyclic group is referred to as " N-heterocyclic monosulfamoyloxy group ".
  • groups in which R a 2 and R b 2 are hydrocarbon groups are referred to as “N, N-di (hydrocarbon) -sulfamoyloxy groups”
  • Groups in which R a2 and R b2 are heterocyclic groups are referred to as “N, N-di (heterocycle) -sulfamoyloxy groups”
  • R a2 is a hydrocarbon group
  • R 3 ⁇ 42 is a heterocyclic group.
  • a group is an “N-hydrocarbon-N-heterocyclic sulfamoyloxy group”, a group in which R a2 and R b2 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. Is referred to as a “cyclic amino-sulfonyloxy group”.
  • a group in which R a 2 is a hydrocarbon group is an “N-hydrocarbons finamoi-oxy group”, and a group in which R a 2 is a heterocyclic group. Is referred to as “N-heterocyclic monosulfinamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyloxy group”, R a2 and R b2 to the groups that are heterocyclic group "N, N-di (heterocyclic) Single sulphates Inamo yl over O alkoxy group”
  • R a2 is a hydrocarbon group
  • R b 2 is a heterocyclic group certain group "N- hydrocarbon one N- heterocyclic - sulphates Inamo yl over O alkoxy group”, such together
  • R a2 and R 3 ⁇ 42 connexion which is a cyclic amino group group together with the nitrogen atom to which they are attached It is referred to as "cyclic amino-sulfinyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “carbon disulfide hydrogen-oxysulfonyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocyclic oxysulfonyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon—oxysulfi-roxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”.
  • Oxinose refininoleoxy group ".
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “0, 0, di (hydrocarbon) monophosphonoxy group”, and R a2 and R b2 are A group which is a heterocyclic group is represented by “0, ⁇ , di (heterocyclic) monophosphonoxy group”, and a group wherein R a2 is a hydrocarbon group and R t2 is a heterocyclic group is represented by “O-hydrocarbon substitution”. —O, —heterocyclic-substituted phosphonoxy group ”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon monosulfonyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is “heterocyclic one”. "Sulfonyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfinyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is “heterocyclic”. Ring-sulfinyloxy group ".
  • Examples of the “hydrocarbon” in the groups represented by the above formulas (-IB) to ( ⁇ -21B) include the same groups as the above-mentioned “hydrocarbon group”.
  • hydrocarbon-carbonyl-oxy group represented by the formula ( ⁇ -1B)
  • Aliphatic hydrocarbon-carboxy-loxy groups such as cycloalkyl-l-oxyl-loxy group, cycloalkenyl-l-loxy-loxy group, cycloalkenyl-carbonyl-l-oxy group, cycloalkyllalkyl-l-oxyl-l-loxy group; One-strength rupo-roxy group; aralkyl one-strength ruponyl-oxy group; a bridged cyclic hydrocarbon monocarboxy-roux group; a spirocyclic hydrocarbon one-strength rupo-roxy group; No.
  • Examples of the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ _1 ⁇ ) to (121 21) include the same groups as the above “heterocycle”.
  • examples of the “heterocyclic monoaryl group” represented by the formula ( ⁇ -IB) include a monocyclic heteroaryl monoaryl group, a fused polycyclic heteroaryl monoaryl group, and a monocyclic non-aryl group.
  • examples include an aromatic heterocyclic monocarbonyl group and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic-carboxy group.
  • acyloxy group “hydrocarbon monooxy group”, and “heterocyclic monooxy group” are collectively referred to as “substituted oxy group”. Further, these “substituted oxy group” and “hydroxy group” are collectively referred to as “hydroxy group which may have a substituent”.
  • acyl-sulfanyl group examples include a group in which a hydrogen atom of the “sulfur group” has been substituted with an “acyl group”.
  • acyl group examples include a formylsulfanyl group, a dalioxyloylsulfininole group, a thiophonoleminoreseno group Lefaninole group, canolebamoyl sulfa-finamoyl sulfanyl group, carboxysulfanyl group, sulfosulfanyl A phosphonosulfanyl group, and the formula:
  • ⁇ and ⁇ are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, Or R a3 and R b3 together have a substituent, together with the nitrogen atom to which they are attached, Represents a good cyclic amino group).
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carboxy-sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”.
  • Ring-Carboninoles-norefanyl group ".
  • the group R a 3 is a hydrocarbon group "hydrocarbon one Okishi one carbonylation loose Bruno referencing group", to the R a 3
  • the group is referred to as a "heterocyclic-mono-oxy-l-ponyl-sulfanyl group”.
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon one-pot sulfonylcarbonyl-sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group is referred to as “ "Heterocyclic monocarbonyl-carbonyl-2-sulfanyl group”.
  • a group in which Ra 3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon oxy-carbonyl-carbonyl-sulfanyl group”, and a group in which Ra 3 is a heterocyclic group.
  • Certain groups are referred to as "heterocycle-l-oxyl-l-pyroxyl-l-fluorosulfanyl groups”.
  • R a 3 is a hydrocarbon group
  • R a 3 is a heterocyclic group
  • the group is referred to as a "heterocyclic monosulfanyl-functional sulfonyl group”.
  • the group R a 3 is a hydrocarbon group "hydrocarbon one Chiokarubo two loose Alpha group"
  • the group is a heterocyclic group is R a 3 ' Heterocycle-thiocarboryl sulfanyl group ".
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon hydrocarbon-carboxyl sulfuryl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocyclic mono-oxycarbo-carbonylsulfanyl group”.
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-1-sulfa-luciocarboxy-sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group. Is referred to as a “heterocyclic-sulfanyl-thiocarboxyl sulfanyl group”.
  • a group in which Ra3 is a hydrocarbon group is referred to as "N-hydrocarbon”.
  • a group in which Ra3 is a heterocyclic group is referred to as an "N-heterocyclic monocarbamoinolaceulfanyl group”.
  • R a 3 and R b 3 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) one-piece rubamoyl-sulfanyl group”, R a 3 and R b 3 are heterocyclic groups 3 ⁇ 4 are “N, N-di (heterocyclic) one-piece rubamoyl-sulfanyl groups”, Ra 3 is a hydrocarbon group, and R b3 is a heterocyclic group A group consisting of an N-hydrocarbon-N-heterocycle and a rubamoyl-sulfur group, a group consisting of R a3 and R 3 ⁇ 43 taken together to form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Is referred to as a “cyclic amino-carbonyl-sulfamoyl group”.
  • R a 3 a hydrocarbon group "N- hydrocarbons - Chio carbamoylthiopheno Ruth Alpha - Le group", and the heterocyclic ring is R a 3
  • the group which is the group is referred to as "N 1 heterocycle-thiocarbamoinolaceulfaninole group”.
  • the group R a 3 and R b 3 is a hydrocarbon group "New, Nyu- di (hydrocarbon) Single Chio carbamoylthiopheno Ruth Alpha group", ⁇ ⁇ is a heterocyclic group, “ ⁇ , ⁇ -di (heterocyclic) monothiocarbamoyl-sulfanyl group”, R a3 is a hydrocarbon group and R b3 is a heterocyclic group A group consisting of N-hydrocarbon-1-N-heterocyclic-thiocarbamoyl-sulfanyl group, R a3 and R 3 ⁇ 43 is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Amino carboxy-l-sulfanyl group ".
  • a group in which Ra3 is a hydrocarbon group is referred to as an "N-hydrocarbon-sulfamoyl-sulfanyl group", and a group in which Ra3 is a heterocyclic group is referred to as " N-heterocyclic monosulfamoyl-sulfur group ".
  • R a3 is a hydrocarbon group a is based on the "N- hydrocarbons - sulphates Inamo Lee Ruth Alpha group", the group is a heterocyclic group R a3 is It is referred to as "N-heterocyclic snorrefynamoyl-snolephanyl group".
  • R a 3 and R b 3 are hydrocarbon groups
  • ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyl-sulfanyl group groups in which R a3 and R b3 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyl-sulfanyl group”
  • Groups in which R a3 and R b3 are heterocyclic groups are referred to as “N, N-di (heterocycle) sulfinamoyl-sulfanyl groups”
  • R a3 is a hydrocarbon group
  • R b3 is a heterocyclic group.
  • the group is referred to as "cyclic aminosulfanyl sulfanyl group”.
  • the group R a3 is a hydrocarbon group - Te the "hydrocarbon O Kishi sulfonyl Ruth Alpha group” is a heterocyclic group R a3 is a group to ""Ring-oxy-sulfonyl-sulfanylgroup”.
  • R a3 and R 3 ⁇ 43 are hydrocarbon groups are referred to as “0, 0, —di (hydrocarbon) monophosphonose ruphanyl group”, R a3 and R A group in which b3 is a heterocyclic group is referred to as “0, 0, 1 di (heterocycle) -phosphonosulfur group”, and a group in which Ra3 is a hydrocarbon group and Rb3 is a heterocyclic group is referred to as “ O—hydrocarbon—O′—heterocyclic monophosphonose ruphanyl group ”.
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon monosulfonyl sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group is “heterocyclic group”. Sulfonyl-sulfanyl group ".
  • a group in which Ra3 is a hydrocarbon group is referred to as a "hydrocarbon group”.
  • Group in which R a3 is a heterocyclic group is referred to as “heterocyclic 1-sulfinyl-sulfanyl group”.
  • Examples of the “hydrocarbon” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1 C) to (122 C) include the same groups as the above “hydrocarbon group”.
  • the “hydrocarbon monophenyl sulfanyl group” represented by the formula ( ⁇ —l C) includes an alkyl monocarbonyl sulfulfanyl group, an arceyl monocarbonyl sulfonyl group, and an archielucarbonylino group.
  • Laceluphanyl group cycloanolealkyl-l-canoleponyl-sulfanol-yl group, cyclo-anolecenyl-l-canole-pon-l-l-unolephanyl group, cycloalkane-nor-l-carbo-l-unsulfanyl group, cycloalkyl-alkyl-alkyl-l-carboxyl-l-unolephanyl group, etc.
  • Examples of the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1C) to (c-21c) include the same groups as the above “heterocyclic group”.
  • examples of the “heterocyclic monoaryl sulfanyl group” represented by the formula ( ⁇ -1 C) include a monocyclic heteroaryl monoaryl sulfanyl group and a condensed polycyclic heteroaryl heteroaryl group.
  • Examples include a bi-sulfur group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic sulfonyl group, and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic ring-carboyl sulfanyl group.
  • acyl-sulfanyl group “hydrocarbon monosulfanyl group”, and “heterocycle-sulfaninole group” are collectively referred to as “substituted sulfanyl group”.
  • substituted sulfanyl groups and “sulfanyl groups” are collectively referred to as “substituted or unsubstituted sulfonyl groups”.
  • N-hydrocarbon-amino group include groups in which one hydrogen atom of the “amino group” has been replaced with a “hydrocarbon group”.
  • an N-alkyl-amino group an N-alkenylamino group , N-alkynyl-amino group, N-cycloalkyl-amino group, N-cycloalkyl-alkyl-amino group, N-aryluamino group, N-aralkylamino group and the like.
  • N-alkylamino group examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, (2-methylbutyl ) Amino, (1-methylbutyl) amino, neopentylamino, (1,2-dimethylpropyl) amino, (1-ethynolepropyl) amino, n-hexynoleamino, (4-methylpentyl) amino, (3-methylpentyl) amino, (2-methylpentyl) amino, (1-methylpentynole) amino, (3,3-dimethylbutyl) amino, (2,2-dimethylbutyl) amino, (1,1-dimethylbutyl) amino, (1 , 2-Dimethyl
  • N-alkenylamino group examples include, but are not limited to, butamino, (propen-1-yl) amino, arylamino, isopropylamino, (butene-1-yl) amino, (butanol-2-yl) amino Amino, (Butter 3-en-l-yl) Amino, (2-methylprop-2-en-l-yl) Amino, (1-methylprop-2-en) 1 1 1) Amino, (Penter 1—1 1 1 ⁇ 1 f) Rino, (Penta 2—1 1—1) Amino, (Penta 3 _1—1 1 1) Le) Amino, (Penta 4-1-1) Amino, (3-Methylbut-1-2-) Amino, (3-Methylbuta_3-en-1-yl) Amino, (Hexar 1-1en-1-yl) Amino, (Hexane-2_en-11) ) Amino, (Hexar
  • N-alkynyl-amino group examples include, for example, ethynylamino, (prop-1-in-1-yl) amino, (prop-2-in-1-yl) amino, (butter-1-in-1-) Amino, (Butter 3-in_1-yl) Amino, (1-methylprop-2-in-1-yl) Amino, (penta-1-in-1-yl) Amino,
  • N-cycloalkyl-amino group examples include C 3 -C 8 N such as cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino and cyclooctylamino.
  • a cycloalkyl monoamino group examples include C 3 -C 8 N such as cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino and cyclooctylamino.
  • a cycloalkyl monoamino group examples include C 3 -C 8 N such as cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino and cyclooctylamino.
  • N-cycloalkyl-alkylamino group examples include (cyclopropylmethyl) amino, (1-cyclopropylethyl) amino, (2-cyclopropylethyl) amino, (3-cyclopropylpropyl) amino, (4 -Cyclopropylbutyl) amino, (5-cyclopropylpentyl) amino, (6-cyclopropylhexyl) amino, (cyclobutylmethyl) amino, (cyclopentylmethyl) amino, (cyclobutylmethyl) amino, (cyclopentyl) Methyl) amino, (cyclohexylmethyl) amino, (2-cyclohexylethyl) amino, (3-cyclohexylpropyl) amino, (4-hexylhexylbutyl) amino, (cyclohexylmethyl) amino, (cyclohexylmethyl) amino Octylmethyl) amino, (to 6-cyclooctyl) It includes C 4
  • N-aryl monoamino group examples include C 6 to C 14 N such as phenylamino, 11-naphthylamino, 2-naphthylamino, anthrylamino, phenanthrylamino, and acenaphtyrenylamino. —A mono-arylamino group.
  • N-aralkylamino group examples include, for example, benzylamino, (1-naphthylmethyl) amino, (2-naphthylmethyl) amino, (anthracenylmethyl) amino, and (phenanthrenolinolemethinole). ) Amino, (acenaphthylenylmethyl) amino,
  • N, N-di (hydrocarbon) monoamino group examples include two hydrogen atoms of an “amino group” ⁇ a group substituted with a “hydrocarbon group”, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylamino, ⁇ , ⁇ —Jetylamino, ⁇ —Ethyl— ⁇ —Methylamino, ⁇ , ⁇ —Di- ⁇ -Pip Mouth Pyramino, ⁇ , ⁇ —Diisopropyl amino, ⁇ —Aryl ⁇ —Methylamino, ⁇ — (Proper 2 _in _ 1-yl) — ⁇ —Methylamino, ⁇ , ⁇ —Cycylamino, ⁇ —Cyclic hexyl ⁇ —Methylamino, ⁇ —Cyclic hexylmethylamino, ⁇ —Methylamino, ⁇ , ⁇ —Diphenylamino,
  • Examples of the “ ⁇ ⁇ ⁇ -heterocyclic monoamino group” include groups in which one hydrogen atom of the “amino group” has been substituted with a “heterocyclic group”.
  • a “heterocyclic group” examples include groups in which one hydrogen atom of the “amino group” has been substituted with a “heterocyclic group”.
  • Examples of the “ ⁇ -hydrocarbon-heterocyclic-amino group” include a group in which two hydrogen atoms of the “amino group” are substituted one by one with a “hydrocarbon group” and a “heterocyclic group”.
  • acyl-amino group examples include a group in which one hydrogen atom of the “amino group” is substituted with an “acyl group”.
  • examples thereof include a formylamino group, a glyoxyloylamino group, and a thioformylamino group.
  • R a4 and R b4 are the same or different and each represent a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, or a4 and Rb4 are taken together, and together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a cyclic amino group which may have a substituent).
  • acyl-amino group In the definition of "acyl-amino group",
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-carbonyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “ It is referred to as "heterocyclic oxy-carbonyl-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxyl-carbonyl-carboxy-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocycle-oxypropyl-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfanyl-carboxyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocyclic-sulfanyl-monopropylamino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-thiocarbo-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”. It is referred to as a "thiocarbonyl-amino group.”
  • R a4 is a hydrocarbon group
  • R a4 is a heterocyclic group
  • the group is referred to as "heterocycle-oxy-carboxy-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfanyl-thiocarborylamino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as It is referred to as a "t-ring-sulfur-thiol-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as an “N-hydrocarbon monovalent rubamoyl group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “N —Heterocycle—Carbamo "Ylamino group”.
  • the group R A4 ⁇ Pi R B4 is a hydrocarbon group "N, N-di (hydrocarbon) Ichiriki Luba carbamoyloxy over amino group”
  • R a 4 and R B 4 groups that are heterocyclic group is "N, N-di (heterocyclic) Ichiriki Rubamoiru - Amino group”
  • groups R A4 is a heterocyclic group are hydrocarbon is originally R B4 A group consisting of N-hydrocarbon-1-N-heterocyclic-rubamoyl-amino group, R A4 and R "together forms a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. It is referred to as a "ruamino group.”
  • a group in which R A4 is a hydrocarbon group is referred to as an “N-hydrocarbon-thiocarbamoyl-amino group”, and a group in which R A4 is a heterocyclic group. It is called "N-heterocyclic monothiocarbamoyl-amino group”.
  • R A4 and R B4 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) monothiocarbamoyl-amino”, R A4 and A group in which R B4 is a heterocyclic group is referred to as an “N, N-di (heterocyclic) thiocarbamoyl-amino group”, and a group in which R A4 is a hydrocarbon group and R B4 is a heterocyclic group is referred to as “N —Hydrocarbon-N-heterocycle —Chemical rubamoyl-amino group ”, a group in which R A4 and R B4 are joined together to form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. Carbonyl-amino group ".
  • a group in which R A4 is a hydrocarbon group is an “N_hydrocarbon-sulfamoyl-amino group”, and a group in which R A4 is a heterocyclic group is “N— Heterocycle-sulfamoyl-amino group ".
  • R A4 and R B4 are hydrocarbon groups
  • R A4 and R B4 are heterocyclic groups.
  • a group in which R A4 is a hydrocarbon group and R ”is a heterocyclic group is“ N-hydrocarbon-N-hetero group ”.
  • a ring-sulfamoylamino group a group in which R A4 and R B4 are taken together and are a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached is called a “cyclic amino-sulfonyl-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “N-hydrocarbon-sulfinamoyl-amino” group, and a group in which R a4 is a heterocyclic group. Is referred to as "N-heterocyclic monosulfinamoyl-amino group”. ;
  • the group R a 4 and R b 4 is a hydrocarbon group "N, N-di (hydrocarbon) Suru off Inamo yl chromatography ⁇ amino group", the R a4 and R b4 to is a heterocyclic group group "N, N-di (heterocyclic) Single Surufuinamoiru - Amino group", groups R a 4 is a hydrocarbon radical R b 4 is a heterocyclic group A “N-hydrocarbon-N-heterocyclic-sulfinamoyl-amino group”, a group in which R a4 and R b4 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached; Cyclic amino-sulfinyl amino group ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxysulfonyl-amino group”
  • a group in which R a4 is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”. It is referred to as "cyclic oxysulfonyl-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon monooxy-sulfieramino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “ Heterocycle-oxysulfinylamino group ".
  • R a4 and length are hydrocarbon groups
  • R "is a heterocyclic group is a hydrocarbon group and R" is a heterocyclic group
  • Ra4 is a hydrocarbon group and R" is a heterocyclic group
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as “hydrocarbon-sulfonyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “heterocyclic group”.
  • Sulfonylamino group ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfenyl-amino” group, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic-sulfur group”.
  • hydrocarbon in the group represented by the above formulas ( ⁇ -1D) to ( ⁇ -21D) And the same groups as the above “hydrocarbon group”.
  • the "hydrocarbon mono-amino group” represented by the formula ( ⁇ -1D) includes alkyl mono-amino group, alkenyl mono-amino group, alkynyl-amino group, cycloalkyl Aliphatic hydrocarbons such as alkyl-carbonyl-amino, cycloalkenyl-carbonyl-amino, cycloalkane-l-fluoroamino, cycloalkylalkyl-l-amino, and the like; Aryl carbonyl amino groups; aralkyl carbonyl amino groups; bridged cyclic hydrocarbon carboxylic amino groups; spirocyclic hydrocarbons carbonyl amino groups; terpene hydrocarbon carberoyl And an amino group.
  • heterocycle in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1D) to (o) — 21D) include the same groups as the above “heterocycle”.
  • the "heterocyclic monocarbylamino group” represented by the formula ( ⁇ -lD) includes, for example, a monocyclic heteroaryl monoarylamino group, and a condensed polycyclic heteroaryl-carboylamino group. Examples include a mino group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic amino group, and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monocarbonylamino group.
  • Examples of the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -10D) to ( ⁇ -16D) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • di (formyl) monoamino group di (dalioxyloyl) -amino group, di (thioformyl) -amino group, di (carbamoyl) -amino group, di (thiol-bamoyl) -amino group, Di (sulfamoyl) amino group, di (sulfinamoyl) amino group, di (carboxy) amino group, di (sulfo) amino group, di (phosphono) amino group, and the following formula:
  • R a5 and R b5 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, or Alternatively, R a5 and R b5 are taken together, and together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a cyclic amino group which may have a substituent.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as “bis (hydrocarbon group) - carbonyl) Amino group ", the group is a heterocyclic group R a5 is to be referred to as” bis (heterocyclic one carbonyl) Amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as a “bis (hydrocarbon-oxy-hydroxylponyl) amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group. It is referred to as "bis (heterocycle-l-oxy-l-carbonyl) -lamino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon one-pot ru-p-ruponyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group.
  • R a5 is a hydrocarbon group "bis (hydrocarbon one Okishi one carbonylation Lou force Ruponiru) Single Amino group", R a5 to the at heterocyclic group One group is referred to as "bis (heterocycle-l-oxy-carbonyl-l-propyl) -amino group".
  • the group R a5 is a hydrocarbon group "bis (hydrocarbon - sulfanyl Lou carbonyl) - Amino group" is a heterocyclic group is R a 5 group Is referred to as “bis (heterocycle-sulfanyl-carbonyl) -amino group”.
  • R a 5 is hydrocarbon group in which group the "bis (hydrocarbon over Chio carbonyl) Amino group", the group is a heterocyclic group is R a 5 'bis ( Heterocycle-thiocarbonyl) -amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as a “bis (hydrocarbon-oxy-thiocarbonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group is referred to as “ Bis (heterocycle-l-oxy-carboyl) -amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfaerothiocarbonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group.
  • bis (heterocycle-sulfanyl-thiocarbol) -amino group It is referred to as "bis (heterocycle-sulfanyl-thiocarbol) -amino group".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as a “bis (N-hydrocarbon monorubbamoyl) amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is referred to as “ Bis (N-heterocyclic rubamoyl) -amino group ".
  • a group in which R a5 and R b5 are a hydrocarbon group is referred to as a “bis [N, N-di (hydrocarbon) - Power Rubamoiru] - Amino group ", 1 35 and 1 3 ⁇ 45 Gaete port ring group in which group the" bis [N, N-di (heterocyclic) Ichiriki Rubamoiru] R a5 is a hydrocarbon group, and R b5 is a heterocyclic group.
  • a bis (N-hydrocarbon-N-heterocyclic monocyclic rubamoyl) -amino group, R a5 and R b5 are In the beginning, a group that is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached is called a "bis (cyclic amino-carbonyl) monoamino group.”
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (N-hydrocarbon-thiocarbamoyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (N-hydrocarbon-sulfamoyl) -amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “ Bis (N-heterocycle-sulfamoyl) -amino group ".
  • R a5 and R b5 are hydrocarbon groups are referred to as “bis [N, N-di (hydrocarbon) -sulfamoyl] -amino group”, R a5 and R b5 groups are heterocyclic group is "bis [N, N-di (heterocyclic) Single sulfamoyl] - amino group", the group R a5 is a heterocyclic group a and R 3 ⁇ 45 to a hydrocarbon group "bis (N_ hydrocarbon one N- heterocyclic Surufamoiru) Single amino group", R a 5 and R b 5 are together a connexion, they are cyclic amino group together with the nitrogen atom bonded group " Bis (cyclic amino-sulfonyl) -amino group ".
  • heterocyclic groups in which the group "bis [N, N-di (heterocyclic) Single Surufuinamoiru] one Amino group", R a 5 is a hydrocarbon group a and the heterocyclic group is R b 5 group A “bis (N—hydrocarbon-1-N-heterocyclic-1-sulfinamoyl) -amino group”, and a group that is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which R a5 and R b5 are linked Bis (cyclic amino-sulfiel) -amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfonyl) amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “bis ( Heterocycle 1 sulfo) -amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfinyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group is “bis (hetero group)”. Ring-sulfuryl) -amino group ".
  • hydrocarbon in the groups represented by the above formulas (co-1 E) to (1-1 E) And the same groups as the above "hydrocarbon group”.
  • the “bis (hydrocarbon monocarbonyl) amino group” represented by the formula ( ⁇ -1E) includes a bis (alkylmonocarbonyl) amino group, a bis (alkenylmonopropyl) amino group, Bis (alkyl-l-carbonyl) -amino group, bis (cycloalkyl-l-carbonyl) -amino group, bis (cycloalkenyl-l-carbonyl) -amino group, bis (cyclo-annolecanenyl-l-canoleponinole) -amino group, bis (Cycloanolequinolealkynole monocarbonyl)-bis (aliphatic hydrocarbon monocarbonyl) amino group such as amino group; bis (aryl monocarbonyl) amino group; bis (aralkyl monocarbonyl) amino
  • Examples of the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1E) to ( ⁇ -21E) include the same groups as the above “heterocyclic group”.
  • the “bis (heterocyclic monopyrrolyl) -amino group” represented by the formula ( ⁇ -1E) for example, a bis (monocyclic heteroaryl-pyrrolyl) amino group, a bis (condensed polycyclic) And hetero (monocyclic non-aromatic heterocyclic monocarbonyl) amino groups and bis (fused polycyclic non-aromatic heterocyclic monocarbonyl) amino groups.
  • the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas (co-10 °) to ( ⁇ -16E) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • acyl-amino group and “di (acyl) amino group” are collectively referred to as “acyl-substituted amino group”.
  • ⁇ -hydrocarbon-amino group “ ⁇ , di- (hydrocarbon) -amino group”, “ ⁇ -heterocyclic-amino group”, “ ⁇ -hydrocarbon-heterocyclic-amino group”
  • Cyclic amino group “acyl-amino group”
  • di (hydrocarbon) -amino group and “di (acyl) -amino group” are collectively referred to as “substituted amino group”.
  • A can be a hydrogen atom or an acetyl group, and is preferably a hydrogen atom.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A has the same meaning as defined above) and formula —CONH—E (wherein E has the same meaning as defined above)
  • ⁇ arene '' of the ⁇ arene which may further have a substituent '' include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, for example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, Examples include a phenanthrene ring and an acenaphthylene ring.
  • CsCi such as a benzene ring and a naphthalene ring.
  • a benzene ring and a naphthalene ring and most preferably a benzene ring.
  • a group represented by the formula: O—A (wherein A has the same meaning as defined above) and the formula—CONH—E (wherein E has the same meaning as defined above) Has one more substituent in addition to Benzene ring ".
  • the substituent is preferably a group selected from the following “substituent group y-1z”, and more preferably a halogen atom and a tert-butyl group [(1, 1 —Dimethyl) ethyl And most preferably a halogen atom.
  • ring Z it is represented by "Formula-0-A (where A is as defined above) and Formula-1 CO NH-E (where E is as defined above) Arene which may further have a substituent in addition to the group ”f“ Formula 1 O—A (where A is as defined above) and Formula —CO NH—E (wherein E Is the same as defined above) Is a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by the following formula, wherein the substituent is one and the following partial structural formula (I Z — 1 ):
  • R z is preferably a group selected from the following “substituent group y-2z”, more preferably a halogen atom and a tert-butyl group, most preferably halogen Is an atom.
  • ring Z it is represented by “Formula I O—A (where A is as defined above) and Formula 1 CO NH—E (where E is as defined above)
  • heteroarenes of “heteroarenes which may further have a substituent in addition to” include, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, heteroatones selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like.
  • Monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycles containing at least one atom of 1 to 3 atoms include, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an oxazole ring, an isooxazole ring, a thiazole ring, and an isothiazole.
  • it is a 5- to 10-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycle, and more preferably, a thiophene ring, a pyridine ring, an indole ring, and a quinoxaline ring. .
  • ring ⁇ a group represented by “Formula 1 ⁇ — ⁇ (where A is as defined above) and formula —CO NH—E (where E is as defined above)
  • the “substituent” of the “heteroarene optionally having a substituent” includes the same group as the “substituent” in the above definition of “optionally having a substituent”. No.
  • the position of the substituent on the heteroarene is not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula —CONH—E (where E is as defined above)
  • the “substituent” of the “heteroarene which may further have a substituent” in addition to the above is preferably a halogen atom.
  • the “3,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E above is more preferably a “3,5-disubstituted phenyl group (provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group. )), And more preferably, a group selected from the following “substituent group ⁇ -4e”. Most preferably, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl Group.
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent provided that the heteroaryl group is (1) a ring directly connected to the —CONH— group in the formula (I)) Condensed polycyclic heteroaryl group which is a benzene ring, (2) unsubstituted thiazole-2-yl group, and (3) unsubstituted benzothiazole-2- ⁇ fl group (except for the case of “substitution”).
  • groups of the “group” include the same groups as the “substituent” in the above definition of “optionally having a substituent”.
  • the position of the substituent on the heteroaryl group is not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the “monocyclic heteroaryl group” of the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above includes the “monocyclic heteroaryl group” in the definition of the above “heterocyclic group”. And the same groups as the “cyclic heteroaryl group”.
  • the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above includes: (1) a ring directly connected to one CONH— group in the general formula (I) is a benzene ring; Excludes certain fused polycyclic heteroaryl groups, 2 unsubstituted thiazol-2-yl groups, and 3 unsubstituted benzothiazol-2-yl groups.
  • ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group '' of the ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent '' in the definition of E, preferably 5 to A 10-membered monocyclic or fused polycyclic heteroaryl group
  • suitable groups include a thiazolyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and a quinolyl group.
  • ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group '' of the ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent '' in the definition of E above, more preferably 5 And more preferably a thiazolyl group, a phenyl group, a pyrazolyl group, a oxazolyl group, and a 1,3,4-thiadiazolyl group, and most preferably a thiazolyl group. Group.
  • the term "monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above means “excluding unsubstituted thiazole-2I group”.
  • the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a group” is most preferably a substituted thiazolyl group.
  • the force S “substituted thiazolyl group” is preferably “monosubstituted thiazole-2- A "disubstituted thiazole-2-yl group", and more preferably a "disubstituted thiazol-2-yl group”.
  • the force S is “disubstituted thiazole_2-yl group”.
  • a group selected from the following “substituent group ⁇ -5 e”, most preferably 4 _ [(1,1-dimethyl) ethyl] — 5— [(2,2-dimethyl) propionyl] thiazole-2 —It is an yl group.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound other than the “substituted benzoic acid derivative represented by the following general formula (X-1)”.
  • R 10151 has the following general formula (X—2)
  • R 1D ° 3 , R 1Q ° 4 and R 1 (5 ° 5 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, ⁇ ⁇ each independently represents a hydrogen atom, a carbon number]; an alkyl group having up to 6 or an acyl group having 2 to 11 carbon atoms);
  • R 1QD2 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1-6 carbon atoms, an aryl group having 6-12 carbon atoms which may be substituted, 4-11 carbon atoms which may be substituted A heteroaryl group of 7 to 14 carbon atoms which may be substituted, a heteroaryl alkyl group of 5 to 13 carbon atoms which may be substituted, or an acyl group having 2 to 11 carbon atoms.
  • ⁇ °° ⁇ represents a hydroxyl group that may be esterified or amidated.
  • the compound represented by the above general formula (I) can form a salt.
  • a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt, or an ammonium salt
  • Ammonia salts such as methylammonium salt, dimethylammonium salt, trimethylammonium salt, and dishexylhexylammonium salt
  • a basic group for example, hydrochloride
  • Mineral salts such as bromates, sulfates, nitrates, and phosphates, or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate
  • Organic salts such as maleate, malate, oxalate, succinate, cit
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof exists as a hydrate or a solvate. May be present.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention any of the above substances may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may exist as a stereoisomer such as an optically active diastereomer.
  • pure forms of stereoisomers, optical enantiomers or any mixture of diastereomers, racemates and the like may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) when it has, for example, a 2-hydroxypyridine structure, it may exist as a 2-pyridone structure which is a tautomer thereof (tautomer).
  • a tautomer in a pure form or a mixture thereof may be used.
  • the configuration When the compound represented by the general formula (I) has an olefinic double bond, the configuration may be any of the Z configuration and the E configuration. Geometric isomers having such an arrangement or a mixture thereof may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme.
  • a 1Q1 is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxy group (preferably, an alkyl group such as a methyl group; a benzyl group)
  • R and R 1 ° 1 represent a hydrogen atom, an alkyl group of Ci Ce, etc.
  • E 1 represents an aralkyl group such as an acetyl group; an anoreoxyalkyl group such as a methoxymethyl group; a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group
  • 51 represents E or a precursor of E in the definition of general formula (I)
  • G represents a hydroxy group, a halogen atom (preferably, a chlorine atom), or a hydrocarbon monooxy group (preferably, substituted with a halogen atom.
  • the amide (3) can be produced by dehydrating and condensing the carboxylic acid derivative (1) and the amine (2). This reaction is carried out in the presence of an acid halogenating agent or a dehydrating condensing agent, in the presence or absence of a base, in a solvent-free or non-protonic solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a base, in a solvent-free or aprotic solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C.
  • Examples of the acid halogenating agent include thiol chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like.
  • a 101 is a hydrogen atom
  • A1Q1 is an acetyl group or the like
  • phosphorus oxychloride is preferred.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include N, N, dicyclohexyl Carbodimid, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodimid hydrochloride, diphenylphosphoryl azide and the like can be mentioned.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine, and N, N-ethylethylaniline.
  • Examples of aprotic solvents include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, tolene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, N, N-dimethinolehonoremamide, N— Methylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • tolene, mono-chlorobenzene, and o-dichlorobenzene are particularly preferred.
  • an acid chloride is previously produced from a carboxylic acid, isolated, and then reacted with an amine having E 1 D 1 to obtain the desired amide. It can also be manufactured.
  • Suitable reaction conditions when G is a hydroxy group include, for example, “Archiv der Pharmazie” J (Germany), 1989, Vol. No., p. 3-6.
  • the type of the carboxylic acid derivative (1) and the amine (2) are not particularly limited, and may be newly synthesized by appropriately referring to a known production method in the literature, or a commercially available reagent may be obtained and used in the above reaction. Can be.
  • the final target compound (4) can be produced by performing a deprotection reaction and a ⁇ or functional group modification reaction in this step.
  • the reaction is performed using various known methods. Examples of the deprotection reaction and the functional group modification reaction include, for example, “Protective Gnorapes” edited by Theodora W. Green, Peter 'G. ⁇ M.' But (Peter GM Wuts).
  • the compound represented by the general formula (I) produced by the above method can be obtained by a method known to those skilled in the art, for example, extraction, precipitation, fraction chromatography, fractional crystallization, suspension washing, recrystallization and the like. Can be used for isolation and purification. Also, pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention, and hydrates and solvates thereof, can be produced by methods known to those skilled in the art.
  • Compound represented by the general formula (I) is effective for medicament having NF-? K B activation inhibitory action Useful as an ingredient.
  • the above medicines are based on inhibition of NF_ ⁇ B activation, tumor necrosis factor (TNF), interleukin-11, interleukin-12, interleukin-16, interleukin-18, granulocyte colony stimulating factor , Interferon j8, cell adhesion factors ICAM-1, VCAM-1 and ELAM-1, nitric oxide synthase, major histocompatibility class I, major histocompatibility class II,] 3 2—microglobulin, immunoglobulin light chain, serum amyloid A, angiotensinogen, catcher B, catcher C4, c-myc, transcript derived from HIV gene, transcript derived from HTLV-1 gene 1 or 2 selected from the group consisting of a transcript derived from a Simian virus 40 gene, a transcript derived from a cytomegalovirus gene, and a transcript derived from an
  • the medicament of the present invention is used for diseases that are thought to involve NF- ⁇ B activation and / or inflammatory cytokines, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc. Syndrome, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, polymyositis, Sheddalen syndrome, vasculitis syndrome, antiphospholipid antibody syndrome, Still's disease, Behcet's disease, periarteritis nodosa, ulcerative colitis, Autoimmune diseases such as Crohn's disease, active chronic hepatitis, glomerulonephritis, chronic nephritis, chronic knee inflammation, gout, atherosclerosis, multiple sclerosis, arteriosclerosis, intimal thickening, psoriasis, psoriatic arthritis , Contact dermatitis, Atby dermatitis, pruritus, allergic diseases such as hay fever, asthma, bronchitis, inter
  • the medicament of the present invention osteoporosis, metabolic bone diseases such as bone cancer pain It is also useful for prevention and / or treatment such as It can also be used to prevent organ deterioration during pre-transplant organ storage.
  • the compound of Compound No. 4 of the present invention showed a renal protective effect by intraperitoneal administration of 15 mg / kg or less in a rat Thy-1 nephritis model, and 1 O in a rat intestinal ischemia-reperfusion-induced liver injury model.
  • the intraperitoneal administration of mg / kg reduced blood endotoxin levels and TNF levels and significantly suppressed liver injury, and it was directly and / or indirectly induced by immunological diseases and ischemic reperfusion. Animal studies suggest that the resulting organ damage is useful for preventing and / or treating organ damage by endotoxin and / or TNF ⁇ .
  • the compound of the present invention inhibits the cell proliferation of coronary artery vascular smooth muscle cells under stimulation of proliferation, and the compound of compound No. 4 is administered intraperitoneally at 1 OmgZkg to produce a mouse arterial abrasion restenosis model.
  • the significant suppression of the proliferation of vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells suggests that it is useful for prevention of restenosis after PTCA and after stent placement, prevention of arteriosclerosis, and Z or treatment.
  • TNF ⁇ stimulation using synovial fibroblasts derived from rheumatoid patients inhibited the production of interleukin-16 (IL-6), interleukin-18 (IL-8), and PGE2. And 135, particularly the compound of No.
  • ⁇ is a 2,5-disubstituted phenyl group, more preferably a 2,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is a trifluorophenyl group)
  • the most preferred compound is a compound that is a 2,5_bis (trifluoromethyl) phenyl group, is an inflammatory mediator, especially IL-16 and ⁇ or IL-18 and / or PG ⁇ 2. Particularly useful for the prevention and / or treatment of diseases associated with It is instigation indicates that there.
  • the group consisting of the compound represented by the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof are also included.
  • the substances selected from have an inhibitory action on IKK_i3 or III-1 and are also useful as active ingredients of drugs having an inhibitory action on IKK-1i3 or MEKK-1.
  • the above substances also have an inhibitory action on kinases similar to IKK-) 3 or MEKK-1, a drug having an inhibitory action on kinases similar in structure to IKK- ⁇ or ⁇ -1 It is also useful as an active ingredient.
  • I ⁇ I or MEKK-1 means not only naturally occurring IKK-1 j3 or MEKK-1 but also other means such as genetic recombination.
  • Amino acid variants produced by the method which include proteins having substantially the same biological function as naturally occurring IKK-j3 or MEKK-11.
  • kinase similar in structure to IKK-] 3 or MEKK-1 includes, for example, a kinase having a ligand-binding site similar to that of IKK-i3 or MEKK-1.
  • the medicament of the present invention inhibits I ⁇ - and Z or MEKK-1, or a kinase similar in structure to tumor necrosis factor (TNF), interleukin-11, interleukin-12, interleukin. _6, interleukin-18, granulocyte colony stimulating factor, interferon, cell adhesion factor I CAM-1 ⁇ VCAM-1 and ELAM_1, tricrickoxide synthase, major histocompatibility complex class I, major tissue Compatible antigen system class II, i32—microglobulin, immunoglobulin light chain, serum amyloid A, angiotensinogen, complement B, complement C4, c_my c, transcripts derived from HIV gene, HTLV-1 gene Transcripts derived from Simian virus 40 gene, transcripts derived from cytomegalovirus gene, and adenovirus Induces suppression of the expression of genes of one or more substances selected from the group consisting of transcripts from genes.
  • TNF tumor necrosis factor
  • the medicament of the present invention is useful as a medicament for inhibiting KK-1] and Z or MEKK-1 or a kinase having a similar structure to those of a disease or a disease caused by NF- ⁇ B activation. It can also be used for the purpose of preventing and / or treating diseases caused by excessive inflammatory cytokine production.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • One or more of the substances can be used.
  • the above-mentioned substance itself may be used as the medicament of the present invention, but preferably, the medicament of the present invention is combined with one or more pharmaceutically acceptable preparations of the above-mentioned substance which is an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising: In the above pharmaceutical composition, the ratio of the active ingredient to the pharmaceutical additive is about 1% to 90% by weight.
  • the medicament of the present invention can be administered, for example, as a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • It can also be administered as a pharmaceutical composition for parenteral administration.
  • a preparation prepared as a pharmaceutical composition in powder form may be dissolved at the time of use and used as an injection or infusion.
  • solid or liquid pharmaceutical additives can be used for the production of pharmaceutical compositions.
  • Pharmaceutical additives may be either organic or inorganic. That is, when an oral solid preparation is manufactured, excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets are prepared in the usual manner. Preparations such as coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared. Examples of the excipient used include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, tanolek, sorbitol, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide, and the like.
  • binder examples include polyvinylinolenoreco nore, polyvinylinoleatenore, etinoresenorelose, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresenoleose, and hydroxypropionate.
  • binder examples include polyvinylinolenoreco nore, polyvinylinoleatenore, etinoresenorelose, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresenoleose, and hydroxypropionate.
  • examples include noremethinoresenolerose, canolecium citrate, dextrin, and pectin.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened spot oil. Any coloring agent that is normally permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • cocoa powder As a flavoring agent, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as required. Further, a preservative, an antioxidant, and the like can be added as needed.
  • liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions and solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oil
  • this preparation may contain a scavenger such as a wetting agent, a suspending aid, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent or a preservative.
  • a scavenger such as a wetting agent, a suspending aid, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent or a preservative.
  • the liquid preparation may be filled into capsules of an absorbable substance such as gelatin.
  • Preparations for parenteral administration include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, and lecithin Can be.
  • As the base used in the manufacture of suppositories for example, cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, and witetbsol can be mentioned.
  • the method for preparing the preparation is not particularly limited, and any method commonly used in the art can be used.
  • diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; PH adjusters and buffers, such as sodium taenoate, sodium acetate and sodium phosphate; and stabilizers, such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thiodaricholic acid and thiolactic acid, can be used.
  • a sufficient amount of salt, bud sugar, mannitol, or glycerin to prepare an isotonic solution may be incorporated into the preparation. Agents and the like can also be used.
  • ointments for example, pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. can be added as necessary, and the ingredients can be formulated in a conventional manner. They can be formulated by mixing.
  • the base for example, white cellulose, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon and bentonite can be used.
  • a preservative methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like can be applied to a usual support in a conventional manner.
  • the support may be a woven or non-woven fabric made of cotton, soft cloth or chemical fiber; a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like. It can be suitably used.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited.
  • the weight of the substance, which is an active ingredient is usually 0.01 to 5,000 Omg per adult per day. It is preferable to appropriately reduce the dose according to the age, disease state and symptoms of the patient.
  • the above-mentioned daily dose may be administered once a day, or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently every few days.
  • the weight of the above-mentioned substance, which is an active ingredient is about 0.001 to 10 Omg per adult.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • the compound numbers correspond to the compound numbers shown in the above table.
  • a compound which was purchased from a commercially available reagent and subjected to the test as it is was included.
  • the reagent vendor and the code number given in the catalog are given.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 5-cyclosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • N— [3,5-bis (methynole trifunolole) feninole] -15-chloro-12-hydroxybenzamide (Compound No. 4; 1.51 g, 3 mmo 1), pyridine (285 mg, To a solution of 3.6 mmo 1) in tetrahydrofuran (6 mL) was added acetyl chloride (234 mg, 3.3 mmo 1) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added to the residue obtained, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the base is pyridi
  • an organic base such as triethylamine.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, and benzene were used as reaction solvents.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • This compound could also be obtained by the following production method.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-odosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-nitrosalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-cyanosalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 12 (3) when the production method of Example 12 (3) was cited, phosphorus oxychloride was used as the acid halogenating agent. Pyridine was used as the base. As a reaction solvent, a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran was used alone or as a mixture.
  • N— [3,5-bis (trif / noleolomethyl) phenyl] -1-hydroxy-5-odobenzamide (Compound No. 7; 475 mg, 1 mmo 1), styrene (13 Omg, 1.25 mmo 1), palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmol), tris (ortho tolyl) phosphine (12.2 mg, 0.04 mmol), diisopropylamine (388 mg, 3 mmol), N, N-dimethylformamide (2 mL) of the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] —2-hydroxy-5-hydrobenzamide (Compound No. 7; 950 mg, 2 mmo 1), trimethylsilylacetylene (246) mg, 2.5 mmo 1), in a solution of triethylamine (2 mL) in N, N-dimethylformamide (4 mL) under an argon atmosphere, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (23 mg, 0.02 mmo) 1) and cuprous iodide (4 mg, 0.02 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed using 2-hydroxy-15- (trifluoromethyl) benzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethylinole) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • 2-hydroxy-15- (trifluoromethyl) benzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethylinole) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 2-hydroxy-5- (pentafluoroethyl) benzoic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. .
  • Example 28 Preparation of compound No. 28 Using N— [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] —2-hydroxy-5-odobenzamide (Compound No. 7) and 2-thiophendoboric acid as raw materials, The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 23 The same operation as in Example 23 was carried out using N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -12-hydroxy-5_odobenzamide (Compound No. 7) and 3-thiophenpolonic acid as raw materials. This gave the title compound.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N- [3,5_bis (trifluoromethylinole) phenyl] -2-hydroxy-5-hydroxybenzamide (Compound No. 7; 4.75 g, 10 mmo 1), chloromethyl methyl ether (1 A mixture of 14 m 1, 15 mm o 1), lithium carbonate (2.76 g, 2 Ommo 1) and acetone (50 mL) was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-isobutyryl-2-methoxybenzoic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-hydroxy-1-isobutyrylbenzamide (Compound No. 34) 5-isobutylyl-N— [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] _2-methoxybenzamide (143.4 mg, 0.333 mmol), 2,4,6-collidine (3 m 1) and a mixture of lithium iodide (53.1 mg, 0.40 mmo 1) were heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 4-hydroxyisophthalic acid-1-methyl ester and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 36 when the method of Example 36 was cited, an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate was used as the base.
  • a reaction solvent a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or the like was used alone or as a mixture.
  • Example 36 The same operation as in Example 36 was carried out using 4-benzyloxy-N- [3,5_bis (trifluoromethyl) phenyl] isophthalamic acid methyl ester as a starting material to obtain the title compound.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 38 (3) when the method of Example 38 (3) was cited, an organic base such as pyridine or triethylamine was used as the base.
  • a reaction solvent a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like was used alone or as a mixture.
  • Example 38 (3) using 4-benzyloxy-1-N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] isophthalamic acid (compound of Example 38 (2)) and piperidine as raw materials The operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 12 The same procedure as in Example 12 (3) was carried out using 2-methoxy-1-5-sulfamoylbenzoic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 (5) was carried out using N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] _5-dimethylsulfamoyl-2-methoxybenzamide as the starting material to obtain the title compound.
  • N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] _5-dimethylsulfamoyl-2-methoxybenzamide was carried out using N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] _5-dimethylsulfamoyl-2-methoxybenzamide as the starting material to obtain the title compound.
  • Example 44 Preparation of compound No. 44 The same operation as in Example 3 was performed using 5-dimethylaminosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-[(4-1-2trophenyl) diazenyl] salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) furin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5 _ ( ⁇ [(4-pyridine-12-yl) sulfamoyl] phenyl ⁇ diazenyl) salicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials. The title compound was obtained.
  • Example 36 The same operation as in Example 36 was carried out using 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid methyl ester as a starting material to obtain the title compound.
  • Example 12 (3) Using 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials, the same operation as in Example 12 (3) was performed to give the title compound. Obtained.
  • Example 34 The same operation as in Example 34 (5) was carried out using 4-acetylamino-N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -15-chloro-2-methoxybenzamide as a raw material. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 4-cyclosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 6-hydroxysalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 4-methylsalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. Yield: 42. 9%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromo-4-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. Yield: 82.4%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 4-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 3,5-dichlorosalicylic acid and 3,5-bis (trifrenoleolomethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-methylsalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-methoxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-[(1,1,3,3-tetramethyl) butyl] salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3,5-bis [(1,1-dimethyl) ethyl] salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials, to give the title compound. Obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 6-fluorosalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 3-cyclosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) auulin as raw materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 4-methoxysalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 6-methoxysalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as the starting materials to obtain the title compound.
  • Example 45 The same operation as in Example 45 was carried out using 5-amino-1-N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] _2-hydroxybenzamide (Compound No. 43) and acetyl chloride as raw materials. This gave the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed using 1-hydroxynaphthalene-12-hydroxycarboxylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-hydroxynaphthalene-12-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 73 Preparation of compound No. 73.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 2-hydroxynaphthalene-111-potassium ruponic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 Using 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials, the same operation as in Example 3 was performed to obtain the title compound. .
  • Example 75 When the production method of Example 75 is cited in the following Examples, phosphorus oxychloride was used as a condensing agent (acid halogenating agent). Pyridine was used as the base. As a reaction solvent, a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran was used alone or as a mixture.
  • Example 75 The same operation as in Example 75 was performed using 3-hydroxypyridine_2-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 77 The same operation as in Example 77 was carried out using 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylisocyanate and oxindole as starting materials, to obtain the title compound. Yield: 44.8%
  • Example 77 The same procedure as in Example 77 was carried out using 3,5_bis (trifluoromethyl) phenylisocyanate and 5-chlorooxadindole as the starting materials to give the title compound I got '
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 3-hydroxyquinoxaline-12-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5_chlorosalicylic acid and 2,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 2,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methylsalicylic acid and 2,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chlorosalicylic acid and 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 3-bromo-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclosalicylic acid and 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chlorosalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 2-chloro-1- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chlorosalicylic acid and 2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclomouth salicylic acid and 2-methyl-1- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 3-methoxy-5- (triphleolorometyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclomouth salicylic acid and 2-methylsulfanyl-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound. Yield: 79.2%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 2_ (1-pyrrolidinyl) -1- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 98 Preparation of compound No. 98 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalitinoleic acid and 2-morpholino 5_ (methyl methyl trifnoreo) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-nitrosalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methylsalicylic acid and 2-chloro-1- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.

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Description

明 細 書
NF- κ B活性化阻害剤 技術分野
本発明は、 NF— κ B活性化阻害作用を有する医薬に関する。 背景技術
炎症はさまざまな侵襲に対する基本的な生体防御反応であり、 そこでは炎症性メ ディエーターであるインターロイキン （I L) ー 1、 TNF-α (腫瘍壊死因子） やプロスタグランジン E 2 (PGE 2) が重要な役割を担っていることが知られ ている。 炎症性サイト力インや炎症性細胞接着因子の遺伝子解析が進み、 これら が共通の転写因子 （転写調節因子とも呼ぶ） で制御されていることが明らかにな つてきた。 この転写因子が NF— κ Β (NF κ Βと記されることもある） と呼ば れているタンパク質である （「ヌクレイック 'ァシッズ'リサーチ（Nucleic Acids Research)], (英国）， 1 9 8 6年， 第 1 4巻， 第 2 0号， p. 78 9 7— 7 9 1 4 ；「コールド ·スプリング ·ハーバー ·シンポジァ ·オン ·クォンティティティ ブ ·ノ ィ才ロン一 (Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Bio丄 ogy)」，
(米国）， 1 9 8 6年， 第 5 1卷， 第 1部， p. 6 1 1— 6 24) 。
この NF— κ Βは p 6 5 (R e 1 Aとも称する） と p 5 0 (NF— κ Β— 1とも 称する） とのへテロ二量体 （複合体とも称する） であり、 通常、 外界刺激の無い 状態では I一 Κ Βと結合し、 不活性型として細胞質に存在する。 I一 κ Βはさま ざまな外界刺激 （酸化的ストレス、 サイト力イン、 リポ多糖、 ウィルス、 UV、 フリーラジカル、 プロテインキナーゼ Cなど） によってリン酸化を受けュビキチ ン化し、 その後プロテアゾームで分解される （ 「ジーンズ'アンド'ディべロッ プメント （Genes & Development)」， （米国）， 1 9 9 5年， 第 9卷， 第 2 2号， p . 2 7 2 3— 2 7 3 5)。 I一 κ Bから離れた NF— κ Βは速やかに核内に移行し、 NF— κ Bの認識配列を持つプロモーター領域に結合することにより、 転写因子 としての役割を果たしている。
1 9 9 7年になって、 I一 κ Bのリン酸化に関与するリン酸化酵素 （I κ Bキナ ーゼと称して I KKと略される）が同定された（「ネイチヤー（Nature)」，（英国），
1 9 9 7年， 第 3 8 8卷， p. 548— 5 54 ; 「セル （Cell)」， （米国）， 1 9 9
7年， 第 9 0卷， 第 2号， p . 3 73 - 3 8 3) 。 I KKには互いによく似てい る I KK- a ( I KK 1とも称する) と I KK- β ( I KK 2とも称する) が存 在しており、 この二つは複合体を形成して I κ Bと直接結合して I κ Bをリン酸 化することが知られている （ 「サイエンス （Science)」， （米国）， 1 9 9 7年， 第
27 8卷， p. 8 6 6 - 8 6 9 ； 「セル （Cell) J, (米国）， 1 9 9 7年，第 9 1卷， 第 2号， p. 24 3 - 2 5 2) 。
最近、 抗炎症剤として汎用されているアスピリンにシクロォキシゲナーゼ阻害作 用以外の作用機序が想定されており、 これら NF— κ B活性化抑制によるもので あることが知られている （ 「サイエンス （Science)」， （米国）， 1 994年， 第 2 6 5卷， p . 9 5 6— 9 5 9) 。 さらに、 アスピリンは I κ Bキナーゼである I KK- )3に AT Pと競合して可逆的に結合し、 I κ Bのリン酸化を阻害することで、 NF— κ Βの遊離、 活性化を抑制していることが明らかになった （ 「ネイチヤー (Nature) J , (英国）， 1 9 9 8年， 第 3 9 6卷， p . 7 7— 80) 。 しかし、 十 分に NF_ /c B活性化を抑制するためには大用量のアスピリンを投与する必要が あり、 プロスタグランジン合成阻害による胃腸障害ゃ抗血液凝固作用による出血 傾向の増大等の副作用発生が高い確率で起こりえる可能性があることから、 長期 使用には適さない。
アスピリン以外にも NF— κ B活性化抑制作用を有していることが明らかになつ た薬剤が知られている。 デキサメタゾンなどのダルココルチコイド （ステロイド ホルモン） はその受容体 （ダルココルチコイド受容体と呼ばれている） と結合す ることによって NF— / c B活性化を抑制しているが （ 「サイエンス （Science)」， (米国）， 1 9 9 5年， 第 2 70卷， p. 28 3— 286) 、 感染症の增悪、 消化 性潰瘍の発生、 骨密度の低下、 中枢作用などの重篤な副作用があることより長期 使用に適さない。 免疫抑制剤であるイソキサゾール系薬剤レフルノミドも NF— κ B抑制作用を有しているが （ 「ジャーナル ·ォブ 'ィムノロジー （Journal of Immunology)], (米国）， 1 9 9 9年， 第 1 6 2卷， 第 4号， p . 2 0 9 5— 2 1 0 2) 、 重篤な副作用があることからこれも長期使用には適さない。 その他、 N F- κ B活性化阻害剤としては、 置換ピリミジン誘導体 （特表平 1 1一 5 1 2 3 9 9号公報、 及び 「ジャーナル ·ォブ ·メデイシナルケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry)], (米国）， 1 9 9 8年， 第 4 1卷， 第 4号， p . 4 1 3— 4 1 9) 、 キサンチン誘導体 （特開平 9— 2 2 7 5 6 1号公報） 、 イソキノリン 誘導体 （特開平 10— 8 74 9 1号公報） 、 インダン誘導体 （国際公開第 00Z 0 5 2 3 4号パンフレット） 、 N-フヱニルサリチルアミド誘導体 （国際公開第 9 9Z65 4 9 9号パンフレット、 及ぴ国際公開第 0 2 0 7 6 9 1 8号パンフレ ット） 、 エポキシキノマイシン C、 D及ぴその誘導体 （特開平 1 0— 4 5 7 3 8 号公報、 及び 「バイオオーガニック 'アンド ·メデイシナルケミストリー . レタ ーズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettters)」， (英国）， 20 0 0年， 第 1 0巻， 第 9号， p . 8 6 5 - 8 6 9) が知られている。 また、 国際公開第 0 2 /0 5 1 3 9 7号パンフレツトには、 N-フエニルサリチルアミ ド誘導体がサイト 力イン産生抑制剤として開示されている。 発明の開示
本発明の課題は、 N F— κ B活性化阻害作用を有する医薬を提供することにある。 本発明者らは、 上記の課題を解決すべく、 コンピューター利用の分子設計技術に よりリガンドのタンパク質立体構造に基づく化合物 3次元データベース自動検索 ァログフムを用レヽ、 Sigma - Ald:rich、Ald:rich、Mayb]ridge、Specs、Bionet、Labotest、 Lancaster, Tocris、東京化成、和光純薬等で市販されている化合物データベース に登録されている化合物の中からヴァーチャルスクリーニングにより NF— κ B 活性化阻害化合物の探索を実施した。 また、 スクリーニングにより選抜された候 補化合物について TNF α刺激による NF— κ Β活性化抑制作用をレポーターァ ッセィ法にて確認し、 活性が確認された化合物については、 その周辺化合物の合 成を行い、 さらに TNF a刺激下での炎症性メディエーター遊離抑制作用につい て検討し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、
Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 2， 5—ジ置換若しくは 3， 5—ジ置換基フエ二ル基、 又は置換基を有し ていてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基 （ただし、 該ヘテロァ リール基が、 ①式 （I) 中の— CONH—基に直結する環がベンゼン環である縮 合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィル基、 及ぴ③無置換 のべンゾチアゾールー 2—^ fル基である場合を除く） を表し、
環 Zは、 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式— CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有して いてもよいアレーン、 又は式一 0_A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーンを表す） で表される化合物及び薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含み、 NF - κΒ活性化阻害作用を有する医薬であ る。
本発明の好ましい医薬としては、
(2) Αが水素原子である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれ らの水和物及ぴ溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記 の医薬、
(3) 環 Zが、 Cs Ci。のァレーン （該ァレーンは、 式一 O— A (式中、 Aは 一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式一 CONH— E (式中、 Eは一 般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有し ていてもよい）、又は 5ないし 10員のへテロアレーン （該ヘテロァレーンは、式 一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式一CON H-E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他 にさらに置換基を有していてもよい） である化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、 並びにそれらの水和物及ぴ溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成 分として含む上記の医薬、
(4) 環 Zが、 式一O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 又は式一 O— A
(式中、 Aは一般式（I) における定義と同義である）及ぴ式ー CONH— E (式 中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、 並びにそれらの水和物及ぴ溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成 分として含む上記の医薬、
(5) 環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にハロゲン原子をさらに有するベンゼン環である化合物及ぴ薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含み、 NF - K B活性化阻害作用を有する医薬、
(6) 環 Ζ力 式一 O— A (式中、 Αは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及 ぴ薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴ溶媒和物からなる群 から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(7) Eが、 2， 5—ジ置換又は 3， 5—ジ置換基フエニル基である化合物及び 薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質を有効成分として含み、 NF - K B活性化阻害作用を有する医薬、
(8) Εが、 2， 5—ジ置換フヱニル基 （該置換基のうち少なくとも 1個はトリ フルォロメチル基である）、又は 3， 5—ジ置換フエニル基（該置換基のうち少な くとも 1個はトリフルォロメチル基である） である化合物及び薬理学的に許容さ れるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴ溶媒和物からなる群から選ばれる物質を 有効成分として含む上記の医薬、
(9) Εが、 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル基である化合物及び 薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、 -
(10) Εが、 置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリ ール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が、 ①式 （I) 中の一CONH—基に直結 する環がベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾール - 2—ィル基、及び③無置換のベンゾチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(1 1) Εが、 置換基を有していてもよい 5員の単環式へテロァリール基 （ただ し、該ヘテロァリール基が、無置換のチアゾール—2—ィル基である場合を除く） である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬
を挙げることができる。
別の観点からは、 本発明により、 上記の （1) 〜 （11) の医薬の製造のための 上記の各物質の使用、 及び上記の各物質を含む NF - ΚΒ活性化阻害剤が提供さ れる。 また、 本発明により、 ヒ トを含む哺乳類動物において N F ― κ Β活性化を阻害す る方法であって、 上記の各物質の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程 を含む方法が提供される。 。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の医薬のマウスのコラーゲン性関節炎に対する抑制作用を示し た図である。
第 2図は、 本発明の医薬の即時型アレルギー反応抑制作用を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の理解のために 「国際公開第 0 2 Ζ 4 9 6 3 2号パンフレット」 の開示を 参照することは有用である。上記「国際公開第 0 2 / 4 9 6 3 2号パンフレツト」 の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」 としては、 特に言及する場合を除き、 弗素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 ァリール基、 ァリーレン 基、 ァラルキル基、 架橋環式炭化水素墓、 スピロ環式炭化水素基、 及びテルペン 系炭化水素等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 アルキレン基、 ァルケ-レン基、 アルキリデン基等の直鎖状又は分枝鎖状 の 1価若しくは 2価の非環式炭化水素基； シクロアルキル基、 シクロアルケニル 基、 シクロアルカンジェニル基、 シクロアルキル一アルキル基、 シクロアルキレ ン基、 シクロアルケ二レン基等の飽和又は不飽和の 1価若しくは 2価の脂環式炭 化水素基等が挙げられる。
「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピ ル、 η—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t一プチノレ、 n—ペンチ ル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 1—メチルブチル、 ネオペンチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 1一ェチルプロピル、 n —へキシル、 4 _メチルペンチ ル、 3—メチルペンチノレ、 2—メチルペンチノレ、 1—メチルペンチル、 3， 3一 ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2— ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチ ノレプチル、 1ーェチノレブチノレ、 1ーェチルー 1—メチルプロピル、 n—へプチノレ、 n—才クチノレ、 n—ノニノレ、 n—テシノレ、 n—ゥンデシノレ、 n—ドアシノレ、 n― トリデシル、 n—テトラデ、 ル、 n—ペンタデシル等の C i〜C i 5の直鎖状又は 分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 例えば、 ビュル、 プロパー 1 _ェン— 1—ィル、 ァ リノレ、ィソプロぺニノレ、ブター 1—ェン一 1—ィノレ、ブタ一 2—ェン一 1一イスレ、 ブター 3—ェンー 1一ィル、 2—メチルプロパー 2—ェン— 1一ィル、 1—メチ ノレプロハ ° _ 2—ェンー 1ーィノレ、 ペンター 1一ェンー 1ーィノレ、 ペンター 2—ェ ンー 1—ィノレ、 ペンター 3 _ェンー 1ーィノレ、 ペンター 4—ェンー 1ーィノレ、 3 —メチルブター 2—ェン _ 1ーィノレ、 3—メチノレブター 3—ェン一 1—ィノレ、 へ キサー 1—ェンー 1ーィノレ、 へキサー 2—ェンー 1—ィノレ、 へキサ _ 3—ェン一 1一ィル、 へキサ一 4 _ェンー 1—ィル、 へキサー 5—ェンー 1ーィノレ、 4ーメ チノレペンタ一 3—ェン一 1—ィノレ、 4ーメチノレペンター 3—ェン一 1—ィノレ、 へ プター 1一ェンー 1ーィノレ、 ヘプター 6—ェン _ 1—ィノレ、 ォクタ一 1一ェンー 1ーィル、 ォクタ _ 7 _ェン一 1 _ィル、 ノナー 1一ェンー 1一ィル、 ノナー 8 一ェン— 1—ィル、 デカー 1一ェン一 1—ィル、 デカ一 9—ェン一 1一ィル、 ゥ ンデカー 1—ェンー 1—ィノレ、 ゥンデカー 1 0—ェンー 1—ィノレ、 ドデカー 1— ェンー 1一ィル、 ドデカー 1 1一ェン— 1—ィル、 トリデカ一 1 _ェンー 1ーィ ル、 トリデカー 1 2—ェンー 1一ィル、 テトラデカー 1—ェン一 1—ィル、 テト ラデ力一 1 3—ェンー 1一ィノレ、 ペンタデカー 1一ェン一 1ーィノレ、 ベンタザ力 一 1 4—ェンー 1—ィル等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が 挙げられる。 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロパー 1一イン _ 1—ィル， プロパー 2—イン一 1一^ f ノレ， ブタ _ 1一^ ン一 1一ィル、 ブタ一 3—イン一 1 —ィノレ、 1ーメチノレプロノく一 2ーィンー 1ーィノレ，ペンター 1ーィン一 1—ィノレ、 ペンター 4一イン _ 1ーィノレ、 へキサー 1 _イン一 1ーィノレ、 へキサー 5—イン — 1—ィノレ、 ヘプター 1—イン一 1—ィノレ、 ヘプター 6—イン一 1一ィル、 ォク ター 1—イン一 1 fル、 ォクタ一 7 _イン一 1 _ィル、 ノナ一 1—イン一 1— ィル、 ノナー 8—イン _ 1—ィル、 デカー 1—イン一 1一ィル、 カー 9一イン ― 1—ィル、ゥンデ力一 1ーィン— 1一ィル、ゥンデカー 1 0 _イン一 1—ィル、 ドデカ— 1 _イン一 1—ィル、 ドデカ _ 1 1一イン一 1—ィル、 トリデカ一 1 _ イン一 1—ィル、 トリデカ一 1 2—イン— 1—ィル、 テトラデカー 1 f ン— 1 ーィノレ、テトラデ力一 1 3—イン一 1 fノレ、ペンタデカー 1 f ン _ 1ーィノレ、 ペンタデカー 1 4—イン一 1—ィル等の C s C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアル キ-ル基が挙げられる。
「アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 ェタン一 1， 1ージ ィル、 プロパン一 1， 3—ジィル、 プロパン— 1， 2—ジィル、 プロパン一 2， 2―ジィル、 ブタン一 1 ， 4ージィノレ、 ペンタン一 1 ， 5一ジィル、 へキサン一 1， 6—ジィル、 1， 1， 4， 4—テトラメチルブタン一 1， 4一ジィル等の C 〜 C 8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基が挙げられる。
「ァルケ二レン基」 としては、例えば、ェテン一 1， 2 _ジィル、 プロペン一 1， 3—ジィノレ、 ブタ一 1—ェンー 1， 4ージィノレ、 ブター 2—ェン一 1 , 4—ジィ ル、 2—メチノレプロペン一 1， 3—ジィル、 ペンター 2 _ェン一 1， 5 -ジィル、 へキサ— 3—ェンー 1， 6—ジィル等の C C eの直鎖状又は分枝鎖状のアルキ レン基が挙げられる。
「アルキリデン基」 としては、例えば、 メチリデン、ェチリデン、 プロピリデン、 イソプロピリデン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン等の。 〜 6の直 鎖状又は分枝鎖状のアルキリデン基が挙げられる。
「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等の C 3〜C 8の シクロアルキル基が挙げられる。
なお、 上記 「シクロアルキル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮環してい てもよく、 例えば、 1 _インダニル、 2 _インダニル、 1， 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン一 1 _ィル、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル等の基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロプロペン一 1一ィル、 2 ーシクロブテン一 1ーィノレ、 2—シクロペンテン一 1—ィノレ、 3—シクロペンテ ン一 1ーィノレ、 2―シク口へキセン一 1ーィノレ、 3ーシクロへキセン一 1ーィノレ、 1—シクロブテン一 1—ィノレ、 1ーシクロペンテン一 1 ーィノレ等の C 3〜C 6のシ クロアルケニル基が挙げられる。
なお、 上記 「シクロアルケニル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮環して いてもよく、 例えば、 1一インダニル、 2—インダニル、 1， 2， 3， 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 1—ィル、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一^ fル、 1—インデュル、 2—インデュル等の基が挙げられる。
「シクロアルカンジェニル基」 としては、 例えば、 2， 4ーシクロペンタンジェ ン一 1 ーィノレ、 2， 4ーシク口へキサンジェン一 1 —ィノレ、 2 , 5—シク口へキ サンジェン一 1—ィル等の C 5〜C 6のシクロアルカンジェニル基が挙げられる。 なお、 上記 「シクロアルカンジェニル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮 環していてもよく、 例えば、 1一インデニノレ、 2—インデニル等の基が挙げられ る。
「シクロアルキル一アルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が、 「シクロアルキル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 シクロプロピルメチ ノレ、 1ーシクロプロピノレエチノレ、 2—シクロプロピノレエチ Λ^、 3—シクロプロピ ルプ口ピル、 4ーシクロプロピルブチル、 5—シクロプロピルペンチル、 6—シ クロプロピルへキシル、 シクロプチノレメチノレ、 シクロペンチルメチル、 シクロブ チノレメチ /レ、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシノレメチノレ、 シクロへキシノレプ 口ピノレ、シク口へキシルブチル、シク口へプチノレメチノレ、シク口才クチノレメチノレ、
6—シクロォクチルへキシル等の C 4〜C 1 4のシクロアルキル一アルキル基が挙 げられる。
「シクロアルキレン基」 としては、 例えば、 シクロプロパン— 1， 1ージィル、 シク口プロパン一 1， 2—ジィノレ、 シクロブタン一 1 ， 1—ジィノレ、 シクロブタ ン一 1， 2—ジィノレ、 シクロブタン一 1， 3 -ジィル、 シクロペンタン一 1， 1 ージィル、 シクロペンタン一 1， 2—ジィノレ、 シクロペンタン一 1， 3—ジィル、 シク口へキサン一 1 , 1一ジィル、 シクロへキサン一 1， 2—ジィノレ、 シクロへ キサン一 1， 3—ジィル、 シク口へキサン一 1， 4 -ジィル、 シクロヘプタン一
1， 1一ジィル、 シク口ヘプタン一 1， 2—ジィノレ、 シクロオクタン一 1， 1 - ジィル、 シクロオクタン一 1， 2 _ジィル等の C 3〜C 8のシクロアルキレン基が 挙げられる。
「シクロアノレケニレン基」 としては、 例えば、 2—シクロプロペン一 1， 1ージ ィル、 2—シクロブテン一 1， 1—ジィル、 2—シク口ペンテン一 1， 1ージィ ル、 3—シク口ペンテン一 1 , 1ージィル、 2—シクロへキセン一 1， 1—ジィ ル、 2—シク口へキセン一 1， 2 -ジィル、 2—シク口へキセン一 1， 4—ジィ ノレ、 3—シク口へキセン一 1 , 1ージィノレ、 1—シクロブテン一 1， 2一ジィル、 1ーシク口ペンテン一 1， 2 -ジィル、 1ーシク口へキセン一 1， 2一ジィル等 の C 3〜C 6のシクロアルケ二レン基が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 1一ナフチノレ、 2 _ナフチル、 アントリル、 フヱナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6〜C 1 4のァリール基が挙げられる。
なお、 上記 「ァリール基」 は、 上記 「C 3〜C 8のシクロアルキル基」、 「C 3〜C 6 のシクロアルケニル基」、 又は 「C 5〜C 6のシクロアルカンジェ-ル基」 等と縮 環していてもよく、 例えば、 4一インダニル、 5—インダニル、 1， 2， 3 , 4 ーテトラヒ ドロナフタレン一 5—ィル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレ ン一 6—^ fル、 3—ァセナフテニル、 4—ァセナフテニル、ィンデン一 4—ィル、 インデン一 5—ィル、 インデン一 6 fル、 インデンー 7—ィノレ、 4 _フエナレ 二ノレ、 5—フエナレニ/レ、 6—フエナレニノレ、 7_フエナレニノレ、 8_フエナレ ニル、 9一フエナレニル等の基が挙げられる。
「ァリーレン基」 としては、例えば、 1， 2 _フエ二レン、 1， 3 _フエ二レン、 1， 4一フエ二レン、 ナフタレン一 1， 2—ジィル、 ナフタレン _ 1， 3—ジィ ル、 ナフタレン一 1， 4一ジィル、 ナフタレン一 1， 5一ジィル、 ナフタレン一 1， 6 _ジィル、 ナフタレン一 1， 7—ジィル、 ナフタレン一 1， 8—ジィル、 ナフタレン一 2， 3―ジィル、 ナフタレン一 2， 4 -ジィル、 ナフタレン一 2， 5—ジィル、 ナフタレン一 2， 6—ジィル、 ナフタレン _ 2， 7—ジィル、 ナフ タレン一 2, 8—ジィル、 アントラセン一 1， 4—ジィル等の C6〜C14のァリ 一レン基が挙げられる。
「ァラルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が、 「ァリール基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ベンジル、 1 _ナフチルメチル、 2—ナフ チノレメチノレ、 アントラセニノレメチル、 フエナントレニノレメチル、 ァセナフチレ二 ルメチノレ、 ジフエニノレメチル、 1一フエネチノレ、 2—フヱネチノレ、 1— (1ーナ フチル） ェチル、 1一 （2—ナフチル） ェチル、 2— （1一ナフチル） ェチル、 2 - (2—ナフチノレ） ェチル、 3—フエ二ノレプロピノレ、 3— （1—ナフチノレ） プ ロピノレ、 3— （2—ナフチノレ） プロピノレ、 4—フエニノレブチノレ、 4 - (1—ナフ チル） ブチル、 4一 (2—ナフチル) ブチル、 5—フエ二ルペンチル、 5— （ 1 一ナフチノレ） ペンチル、 5— （2—ナフチル） ペンチル、 6—フエ-ルへキシル、 6 - (1—ナフチノレ) へキシル、 6一 ( 2—ナフチノレ) へキシル等の C7〜C16 のァラルキル基が挙げられる。
「架橋環式炭化水素基」 としては、 例えば、 ビシクロ 〔2. 1. 0〕 ペンチル、 ビシクロ 〔2. 2. 1〕 ヘプチル、 ビシクロ 〔2. 2. 1〕 ォクチル、 ァダマン チル等の基が挙げられる。
「スピロ環式炭化水素基」、 としては、 例えば、 スピロ 〔3. 4〕 ォクチル、 スピ 口 〔4. 5〕 デカー 1， 6—ジェニル等の基が挙げられる。 「テルペン系炭化水素」 としては、 例えば、ゲラニル、 ネリル、 リナリル、 フイチ ル、 メンチル、 ボルニル等の基が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が 「ハロゲ ン原子」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチ ノレ、 トリフノレ才ロメチノレ、 クロロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 プロモメチノレ、 ジブ口モメチノレ、 トリプロモメチノレ、 ョードメチノレ、 ジョードメ チル、 トリ ョードメチノレ、 2， 2， 2— トリ フルォロェチノレ、 ペンタフノレォロェ チル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 ヘプタフルォロプロピル、 ヘプタフ ルォロイソプロピル、 ノナフルォロブチル、 パーフルォ口へキシル等の 1乃至 1 3個のハロゲン原子で置換された Cェ〜 C 6の直鎖状又は分枝鎖状のハ口ゲン化 アルキル基が挙げられる。
「ヘテロ環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素 原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1乃至 3種を少なくと も 1個含む単環式又は縮合多環式へテロァリール基、 並びに、 環系を構成する原 子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ 原子 1乃至 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式非芳香族へテロ環基 が挙げられる。
「単環式へテロァリール基」 としては、 例えば、 2—フリル、 3—フリル、 2— チェ二ノレ、 3—チェ二ノレ、 1—ピロリノレ、 2—ピロリル、 3—ピロリノレ、 2—ォ キサゾリル、 4—ォキサゾリノレ、 5—ォキサゾリル、 3—イソォキサゾリル、 4 ーィソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル、 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル、 3—イソチアゾリ^^ 4一イソチアゾリル、 5—イソチアゾリ ル、 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル、 5 _イミダゾリ ル、 1一ピラゾリル、 3—ビラゾリノレ、 4—ピラゾリル、 5—ピラゾリル、 （ 1， 2， 3—ォキサジァゾール） 一4一ィル、 （1， 2， 3—ォキサジァゾール） 一 5 一^ fル、 （1， 2， 4—ォキサジァゾール） 一 3—ィル、 （ 1， 2， 4ーォキサジ ァゾール） —5—ィル、 （ 1， 2 , 5—ォキサジァゾール） —3—ィル、 （ 1， 2， 5—ォキサジァゾール） 一4一ィル、 （1， 3， 4—ォキサジァゾール） 一 2—ィ ル、 （1， 3， 4—ォキサジァゾール） 一 5—ィル、 フラザニル、 （1， 2， 3— チアジアゾール） 一 4一ィル、 （1， 2， 3—チアジアゾール） 一 5—ィル、 （1， 2， 4—チアジアゾーノレ） 一3—ィノレ、 （1， 2， 4ーチアジアゾール） 一 5—ィ ル、 （1， 2， 5—チアジアゾール） 一 3_ィル、 （1， 2， 5—チアジアゾール） —4—ィル、 （1， 3， 4—チアジアゾリル） _2_ィル、 （1， 3, 4—チアジ ァゾリル） _5—ィル、 （1H— 1, 2, 3—トリァゾール） — 1—ィル、 （1H — 1， 2， 3—トリァゾール） _4 fル、 （1H— 1， 2, 3—トリァゾール） —5—ィル、 （2H— 1， 2， 3—トリァゾール） —2—ィル、 （2H— 1， 2， 3 -トリァゾール） _4_ィル、 （1H— 1， 2， 4一トリァゾール）― 1—ィル、
(1H— 1， 2， 4ートリアゾール) ― 3一ィル、 ( 1 H— 1， 2, 4一トリァゾ ール） ― 5一ィル、 （4H— 1， 2, 4—トリァゾール) - 3—ィル、 (4 H- 1， 2， 4ートリアゾール) - 4一ィル、 ( 1 H—テトラゾール) - 1一ィル、 ( 1 H —テトラゾール） —5—ィル、 （ 2 H—テトラゾール） 一 2—ィル、 （2H—テト ラゾール) 一 5一ィル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 3 _ピリ ダジニル、 4一ピリダジニル、 2—ピリミジニル、 4 _ピリミジ -ル、 5—ピリ ミジニル、 2—ピラジニル、 （1， 2， 3—トリアジン） _4一ィル、 （1， 2， 3—トリァジン) 一 5—ィル、 （1， 2， 4一トリァジン) —3—ィル、 （1， 2， 4_トリァジン) - 5 fル、 (1 , 2， 4一トリァジン) - 6一ィル、 (1， 3， 5—トリァジン) ― 2一ィル、 1—ァゼピニル、 1—ァゼピニル、 2—ァゼピ二 ル、 3—ァゼピニル、 4 _ァゼピ -ル、（1， 4—ォキサゼピン）一 2—ィル、（1， 4ーォキサゼピン) —3—ィル、 (1， 4ーォキサゼピン) 一 5ーィノレ、 (1 , 4 ーォキサゼピン) —6—ィル、 （1， 4ーォキサゼピン) — 7—ィル、 （1, 4 - チアゼピン) - 2一ィル、 (1， 4一チアゼピン) 一 3—ィル、 (1, 4—チアゼ ピン） 一5—ィル、 （1, 4—チアゼピン） 一 6—ィル、 （1， 4一チアゼピン) — 7—ィル等の 5乃至 7員の単環式へテロァリール基が挙げられる。
「縮合多環式へテロァリール基」 としては、 例えば、 2_ベンゾフラニル、 3— ベンゾフラ二/レ、 4一べンゾフラニノレ、 5—ベンゾフラ二ノレ、 6 _ベンゾフラ二 ル、 7—ベンゾフラ二ノレ、 1一イソベンゾフラ二ノレ、 4 rイソベンゾフラニル、 5—イソベンゾフラ二ノレ、 2—ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 3 —べンゾ 〔b〕 チェ二 ル、 4—ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 5 ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 6—べンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 7—べンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 1一べンゾ 〔c〕 チェ二ノレ、 4一べンゾ
〔 c〕 チェ二ノレ、 5—ベンゾ 〔 c〕 チェ二ノレ、 1 ンドリノレ、 1一インドリル、 2—インドリノレ、 3 _インドリル、 4 _インドリル、 5ーィンドリル、 6—イン ドリル、 7—インドリル、 ( 2 H—イソインドール） 一 1一ィル、 （2 H—イソィ ンドール) 一 2—ィル、 （ 2 H—イソインドール） 一4一ィル、 （2 H—イソイン ドール） - 5一ィル、 ( 1 H—ィンダゾール) — 1 _ィル、 ( 1 H—ィンダゾール) —3—ィル、 ( 1 H—ィンダゾール) —4—ィル、 （1 H—インダゾール） - 5 - ィル、 ( 1 H—ィンダゾ一ノレ) _ 6 _ィル、 ( 1 H—ィンダゾ一ノレ) - 7一ィル、
( 2 H—ィンダゾール) - 1一ィル、 ( 2 H—ィンダゾール) 一 2 _ィル、 ( 2 H ーィンダゾ一ノレ) ― 4一ィル、 ( 2 H—ィンダゾ一ノレ) 一 5—ィノレ、 2—べンゾォ キサゾリノレ、 2一べンゾォキサゾリノレ、 4一べンゾォキサゾリノレ、 5—べンゾ才 キサゾリル、 6 _ベンゾォキサゾリノレ、 7一べンゾ才キサゾリノレ、 ( 1， 2—ベン ゾィソォキサゾーノレ) 一 3—ィル、 （1， 2一べンゾィソォキサゾーノレ) — 4—ィ ル、 （1， 2—ベンゾィソォキサゾール) 一 5—ィノレ、 （1， 2—ベンゾィソォキ サゾール) ― 6一^ fル、 ( 1， 2—ベンゾィソォキサゾーノレ) - 7一ィル、 ( 2 , 1一べンゾィソォキサゾール) 一 3—ィル、 ( 2， 1一べンゾィソォキサゾール) 一 4 ル、 （2， 1—ベンゾィソォキサゾーノレ) —5—ィル、 （2， 1—ベンゾ ィソォキサゾール) - 6一ィル、 ( 2， 1—ベンゾィソォキサゾール)一 7—ィル、 2 _ベンゾチアゾリル、 4—ベンゾチアゾリル、 5—べンゾチアゾリノレ、 6—ベ ンゾチアゾリノレ、 7—ベンゾチアゾリノレ、 （ 1， 2一べンゾィソチアゾール) —3 一ィル、 （1， 2—ベンゾイソチアゾール） 一4一ィル、 （1， 2 _ベンゾイソチ ァゾール） 一 5—ィル、 （1， 2—べンゾイソチアゾーノレ） 一 6—ィノレ、 （ 1， 2 一べンゾイソチアゾーノレ） 一 7 _ィル、 （2， 1一べンゾイソチアゾーノレ） 一 3— ィル、 （2， 1一べンゾイソチアゾール） 一 4 ル、 （2， 1一べンゾイソチア ゾール） 一 5—ィノレ、 ( 2 , 1—ベンゾイソチアゾーノレ） 一 6 ル、 （2， 1 - ベンゾイソチアゾーノレ） 一 7—ィル、 （1， 2， 3—べンゾォキサジァゾーノレ） - 4 _ィル、 （1， 2， 3—べンゾォキサジァゾール） 一 5—^ fノレ、 （1， 2， 3— ベンゾォキサジァゾール） 一 6—ィ^\ ( 1， 2， 3—べンゾォキサジァゾール） - 7 fル、 （2， 1 , 3—べンゾォキサジァゾール） _ 4 _ィル、 （2， 1， 3 一ベンゾォキサジァゾー^^) —5—ィル、 （1， 2， 3—べンゾチアジアゾール） 一 4一ィル、 （1， 2， 3—べンゾチアジアゾール） 一 5—ィル、 （1， 2， 3— ベンゾチアジアゾール） 一 6—ィル、 （1， 2， 3—べンゾチアジアゾール） 一 7 一ィル、 ( 2 , 1， 3—ベンゾチアジアゾール) ― 4一ィル、 ( 2， 1， 3—ベン ゾチアジアゾーノレ） 一 5—ィル、 （1 H—ベンゾトリアゾール） 一 1ーィ 7レ、 ( 1 H—べンゾトリァゾーノレ）一 4ーィノレ、 ( 1 H—べンゾトリァゾーノレ）一 5一ィル、
( 1 H—べンゾトリァゾール） ― 6一ィル、 ( 1 H—べンゾトリアゾール) 一 7— ィル、 （ 2 H—べンゾトリァゾール） 一 2—ィノレ、 （ 2 H—べンゾトリァゾール） 一 4ーィノレ、 （ 2 H—べンゾトリァゾール） 一5—^ t レ、 2 _キノリル、 3—キノ リル、 4一キノ リル、 5一キノ リル、 6 _キノリル、 7—キノリル、 8 _キノリ ル、 1 f ソキノリル、 3—^ f ソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリ ル、 6—イソキノリル、 7 f ソキノリル、 8—イソキノリル、 3 _シンノリ- ル、 4一シンノ リニル、 5 _シンノ リニル、 6 _シンノリニル、 7 _シンノ リ二 ル、 8—シンノリニル、 2—キナゾリニル、 4ーキナゾリニル、 5—キナゾリ二 ル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリ-ル、 8—キナゾリニル、 2—キノキサリ -ル、 5—キノキサリニル、 6—キノキサリニル、 1 _フタラジニル、 5—フタ ラジュノレ、 6—フタラジニル、 2—ナフチリジニノレ、 3—ナフチリジニル、 4 - ナフチリジニノレ、 2 _プリニル、 6一プリニル、 7一プリニル、 8一プリニル、 2—プテリジニル、 4ープテリジニル、 6—プテリジエル、 7—プテリジニル、
1一力ルバゾリル、 2—力ルバゾリル、 3—力ルバゾリル、 4一力ルバゾリル、 9一力ルパゾリル、 2— （α—カルポリ二ル）、 3— （α—力ルポリニル）、 4一 ( α—カルボリニル）、 5— （α—カルボリニル）、 6 - ( α—カルボリ-ル）、 7 一 （α—力ルポリニル）、 8— （α—力ルポリニル）、 9一 （α—カルボリニル）、
1一（ j3—力ルポ二リル）、 3 _ ( —力ルポ-リル）、 4一（ i3—力ルポ二リル）、
5 - ( β一力ノレボニリノレ）、 6—（ β—力ルポ二リル）、 7 - ( β一力ルポュリル）、
8—（ j3—力ルポ二リル）、 9一（ j3—カルボ二リノレ）、 1一（ γ—力ルポリニル）、
2—（ γ—力ルポリ -ル）、 4— ( γ—カルボリニル）、 5 — ( 一力ルポリニル）、
6—（γ—カルボリニル）、 7 - ( γ—力ルポリニル）、 8 - ( γ—力ルポリニル）、
9一 （γ—カルポリ二ル）、 1—アタリジニル、 2—アタリジニル、 3—アタリジ ニル、 4一アタリジ-ル、 9—アタリジニル、 1一フエノキサジニル、 2—フエ ノキサジニル、 3—フエノキサジニル、 4—フエノキサジニル、 1 0—フエノキ サジニル、 1一フエノチアジニル、 2—フエノチアジニル、 3—フエノチアジ二 ル、 4一フエノチアジニル、 1 0—フエノチアジニル、 1一フエナジ二ノレ、 2 - フエナジ二ノレ、 1—フエナントリジニル、 2—フヱナントリジニル、 3 —フエナ ントリジニル、 4ーフヱナントリジニル、 6—フヱナントリジニル、 7—フエナ ントリジニノレ、 8—フヱナントリジニル、 9一フエナントリジニル、 1 0 —フエ ナントリジェノレ、 2—フエナント口リニノレ、 3 —フエナント口リニノレ、 4 _フエ ナント口リニル、 5—フエナント口 リニノレ、 6—フエナント口リニノレ、 7—フエ ナント口リニノレ、 8—フエナント口リニノレ、 9—フエナントロリ二ゾレ、 1 0—フ ェナント口リニル、 1ーチアントレニル、 2—チアントレニル、 1 _インドリジ 二ノレ、 2 —インドリジニル、 3—インドリジニノレ、 5—インドリジニノレ、 6—ィ ンドリジニル、 7 — ンドリジニル、 8—インドリジニル、 1ーフエノキサチイ ニル、 2 _フエノキサチイニル、 3—フヱノキサチイニル、 4一フエノキサチイ ニル、 チエノ 〔2， 3 - b ] フリル、 ピロ口 〔1， 2 _ b〕 ピリダジ -ル、 ビラ ゾロ 〔 1， 5— a〕 ピリジル、イミダゾ〔 1 1 , 2— a〕 ピリジル、イミダゾ〔 1， 5 - a ] ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2— b〕 ピリダジ -ル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジェル、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4 , 3 - a ] ピリジル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 - a ] ピリダジニル等の 8乃至 1 4員の縮合多環式へテ ロアリール基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環基」 としては、 例えば、 1—アジリジニル、 1—ァゼチ ジニル、 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3 _ピロリジニル、 2—テトラ ヒ ドロフリル、 3—テトラヒ ドロフリル、 チオラニル、 1一イミダゾリジニル、 2 _イミダゾリジニル、 4一イミダゾリジニル、 1一ビラゾリジニル、 3—ビラ ゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、 1— ( 2—ピロリニル）、 1— ( 2一^ ミダゾ リニル）、 2 - ( 2—イミダゾリニル）、 1— ( 2—ビラゾリ二ル）、 3— （ 2—ピ ラゾリニル）、 ピぺリジノ、 2 _ピぺリジニル、 3—ピぺリジニル、 4―ピぺリジ ニル、 1一ホモピベリジニル、 2—テトラヒ ドロピラエル、 モルホリノ、 （チォモ ルホリン） 一 4一ィル、 1 -ピペラジニル、 1一ホモピペラジニル等の 3乃至 7 員の飽和若しくは不飽和の単環式非芳香族へテロ環基が挙げられる。
「縮合多環式非芳香族へテロ環基」 としては、 例えば、 2—キヌクリジニル、 2 一クロマ二ノレ、 3—クロマ二ノレ、 4一クロマ二ノレ、 5—クロマ二ノレ、 6—クロマ 二ノレ、 7—クロマ二ノレ、 8—クロマニル、 1一イソクロマユノレ、 3—イソクロマ 二ノレ、 4—イソクロマニノレ、 5ーィソクロマ二ノレ、 6—イソクロマ二ノレ、 7—ィ ソクロマ二ノレ、 8—イソクロマニノレ、 2—チ才クロマ二ノレ、 3—チ才クロマ二ノレ、 4一チォクロマ二ノレ、 5ーチオタロマ二ノレ、 6一チォクロマ二ノレ、 7ーチォク口 マ二ノレ、 8—チ才クロマ二/レ、 1—イソチ才クロマ二ノレ、 3—イソチ才クロマ二 ル、 4一イソチォクロマ二ノレ、 5—イソチォクロマ二ノレ、 6—イソチォクロマ- ル、 7—イソチォクロマニル、 8—イソチォクロマ二ル、 1一インドリニル、 2 一インドリ -ル、 3—インドリニノレ、 4一インドリニル、 5—インドリ -ノレ、 6 一インドリニル、 7—インドリニル、 1一イソインドリニル、 2 _イソインドリ ニル、 4 _イソインドリニル、 5—イソインドリニル、 2一（4 H—クロメ二ノレ）、 3— ( 4 H—クロメ二ル）、 4— ( 4 H—クロメ-ル）、 5—（4 H—クロメ二ル）、 6 - ( 4 H—クロメ-ル）、 7 - ( 4 H—クロメニル）、 8—（4 H—クロメニル）、 1—イソクロメニノレ、 3—イソクロメニノレ、 4 f ソクロメニル、 5—イソクロ メニノレ、 6—イソクロメニノレ、 7—イソクロメニノレ、 8—イソクロメニノレ、 1 - ( 1 H—ピロリジニル）、 2 - ( 1 H—ピロリジニル）、 3 - ( 1 H—ピロリジニ ル）、 5— （1 H—ピロリジニル）、 6 - ( 1 H—ピロリジニル）、 7 - ( 1 H—ピ 口リジニル） 等の 8乃至 1 0員の飽和若しくは不飽和の縮合多環式非芳香族へテ 口環基が挙げられる。
上記 「ヘテロ環基」 の中で、 環系を構成する原子 （環原子） として、 結合手を有 する窒素原子の他に、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ 原子 1乃至 3種を有していてもよい単環式又は縮合多環式へテロアリール基、 並 びに、 環系を構成する原子 （環原子） として、 結合手を有する窒素原子の他に、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテ口原子 1乃至 3種を有し ていてもよい単環式又は縮合多環式非芳香族へテロ環基を 「環状アミノ基」 と称 し、 例えば、 1—ピロリジニル、 1一^ f ミダゾリジニル、 1—ビラゾリジニル、 1 _ォキサゾリジニル、 1—チアゾリジ-ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1—ピ ペラジニル、 チオモルホリン一 4一ィル、 1—ホモピペリジニル、 1 _ホモピぺ ラジュル、 2 _ピロリン一 1一^ fル、 2—イミダゾリン一 1 _ィル、 2—ピラゾ リン一 1—ィル、 1一インドリニル、 2—イソインドリエル、 1， 2， 3， 4— テトラヒドロキノリン一 1一ィル、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン 一 2—ィル、 1—ピロリル、 1一イミダゾリル、 1—ピラゾリル、 1 _インドリ ル、 1 _インダゾリル、 2—イソインドリル等の基が挙げられる。
上記「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、「シクロアルカンジェニル基」、
「ァリール基」、 「シクロアルキレン基」、 「シクロアルケ二レン基」、 「ァリーレン 基」、 「架橋環式炭化水素基」、 「スピロ環式炭化水素基」、及び「ヘテロ環基」 を総 称して 「環式基」 と称する。 また、該 「環式基」 の中で、特に 「ァリール基」、 「ァ リーレン基」、 「単環式へテロァリール基」、 及び 「縮合多環式へテロァリール基 J を総称して 「芳香環式基」 と称する。
「炭化水素一ォキシ基」 としては、 「ヒドロキシ基」 の水素原子が 「炭化水素基」 で置換された基が挙げられ、 「炭化水素」 としては、 上記 「炭化水素基」 と同様の 基が挙げられる。 「炭化水素一ォキシ基」 としては、 例えば、 アルコキシ基（アル キル一ォキシ基）、 アルケニルーォキシ基、 アルキニル—ォキシ基、 シクロアルキ ルーォキシ基、 シクロアルキル一アルキル一ォキシ基等の脂肪族炭化水素ーォキ シ基；ァリール一ォキシ基；ァラルキル一ォキシ基；アルキレン一ジォキシ基等 が挙げられる。
「アルコキシ基（アルキル一ォキシ基）」 としては、例えば、メ トキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブト キシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチゾレオキシ、 イソペンチルォキシ、 2—メ チルブトキシ、 1一メチルブトキシ、 ネオペンチルォキシ、 1 , 2—ジメチルプ ロポキシ、 1一ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペンチノレオ キシ、 3—メチルペンチルォキシ、 2—メチノレペンチルォキシ、 1—メチルペン チルォキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルブトキシ、 1 ， 1― ジメチルブトキシ、 1 ， 2—ジメチルブトキシ、 1， 3—ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチノレブトキシ、 2—ェチノレブトキシ、 1ーェチノレブトキシ、 1ーェチノレ - 1一メチルプロポキシ、 n—へプチルォキシ、 nーォクチルォキシ、 n—ノニ ルォキシ、 n一デシルォキシ、 n—ゥンデシルォキシ、 n―ドデシルォキシ、 n —トリデシルォキシ、 n—テトラデシルォキシ、 n一ペンクデシルォキシ等の C 〜。 の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「ァルケ二ルーォキシ基」 としては、 例えば、 ビュルォキシ、 （プロパー 1ーェン _ 1一ィル） ォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニノレオキシ、 （ブター 1一ェンー 1一ィル） 才キシ、 (ブター 2—ェン一 1 fル） 才キシ、 (ブタ一 3—ェンー 1 一ィル） 才キシ、 ( 2—メチルプロパー 2—ェンー 1 _ィル） 才キシ、 ( 1—メチ ノレプロパー 2—ェンー 1ーィノレ）ォキシ、（ペンター 1一ェンー 1—ィル）ォキシ、 (ペンター 2—ェン一 1一ィル）ォキシ、（ペンター 3—ェンー 1一ィル）ォキシ、 (ペンター 4—ェン一 1ーィノレ）ォキシ、（3—メチルブター 2—ェン一 1—ィル） ォキシ、 （3—メチノレブター 3—ェンー 1ーィノレ） ォキシ、 （へキサ一 1一ェン一 1一ィル) 才キシ、 (へキサ一 2—ェン一 1一ィル） 才キシ、 (へキサー 3—ェン ー 1一ィル） ォキシ、 （へキサー 4ーェン一 1一ィル） ォキシ、 （へキサー 5—ェ ンー 1一^ ノレ） ォキシ、 （4ーメチノレペンター 3—ェンー 1ーィノレ） ォキシ、 （4 ーメチルペンター 3—ェンー 1—ィル） ォキシ、 （ヘプタ一 1一ェン一 1 fル） 才キシ、 (ヘプター 6—ェン一 1一ィル) 才キシ、 (ォクタ一 1—ェン一 1一ィル) ォキシ、 （オタター 7—ェン _ 1—ィル） ォキシ、 （ノナ一 1一ェン一 1—ィル） ォキシ、 （ノナ一 8 _ェンー 1一ィル） ォキシ、 （デカー 1一ェンー 1 _ィル） ォ キシ、 （デカー 9—ェン一 1一ィル） ォキシ、 （ゥンデカー 1一ェンー 1一^ fル） ォキシ、 （ゥンデカー 1 0—ェン _ 1一ィル） ォキシ、 （ドデカー 1—ェンー 1一 ィル） ォキシ、 （ドデカー 1 1一ェンー 1一ィル） ォキシ、 （トリデカー 1—ェン _ 1一ィル） ォキシ、 （トリデカー 1 2—ェン一 1—ィル） ォキシ、 （テトラデカ 一 1一ェンー 1一ィル） ォキシ、 （テトラデカ一 1 3 _ェンー 1 _ィル） ォキシ、 (ペンタデカー 1—ェン一 1一ィル)才キシ、 (ペンタデカー 1 4—ェン一 1ーィ ル） ォキシ等の C 2〜 C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のァルケ-ルーォキシ基が挙げ られる。
「アルキニルーォキシ基」 としては、例えば、 ェチニルォキシ、 （プロパー 1—ィ ンー 1一ィル） 才キシ， (プロパー 2一^ f ン一 1—ィル） 才キシ， (ブター 1—ィ ンー 1一ィル) 才キシ、 (ブター 3—ィン一 1一ィル) 才キシ、 ( 1一メチルプロ パー 2—イン一 1—ィノレ） ォキシ， （ペンター 1—イン一 1—ィノレ） ォキシ、 （ぺ ンタ一 4一^ (ンー 1 ル）才キシ、 (へキサ一 1ーィン一 1一ィル）ォキシ、 （へ キサー 5 _イン一 1—ィル）ォキシ、 （ヘプター 1ーィン一 1一ィル）ォキシ、 （へ プター 6ーィンー 1一ィル）才キシ、 (ォクタ一 1一^ f ン一 1一ィル）才キシ、 (ォ クタ _ 7—イン一 1一^ fル） ォキシ、 （ノナ一 1—イン一 1—ィル） ォキシ、 （ノ ナー 8—イン一 1一ィル） ォキシ、 （デ力一 1一イン _ 1—ィル） ォキシ、 （デカ — 9一イン一 1一ィル) 才キシ、 (ゥンデカー 1ーィンー 1—ィル) 才キシ、 (ゥ ンデカ _ 1 0—イン一 1一ィル）ォキシ、（ドデ力一 1一イン一 1一ィル）ォキシ、
(ドデカー 1 1一^ f ン一 1一ィル） ォキシ、 （トリデカ一 1一^ f ンー 1一ィル） ォ キシ、 （トリデカー 1 2—^ f ンー 1—ィル） ォキシ、 （テトラデカー 1一イン一 1 一ィル） ォキシ、 （テトラデカー 1 3—イン一 1一ィル） ォキシ、 （ペンタデ力— 1—イン一 1一ィル） 才キシ、 (ペンタデカー 1 4ーィン一 1ーィノレ） ォキシ等の c 2〜c 1 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニルーォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル一ォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロボキシ、 シクロブ トキシ、シクロペンチルォキシ、シク口へキシノレオキシ、シク口ヘプチノレオキシ、 シクロォクチルォキシ等の c 3〜c 8のシクロアルキル—ォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル一アルキル—ォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルメ トキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 2—シクロプロピルエトキシ、 3—シク 口プロピノレプロポキシ、 4ーシクロプロピノレブトキシ、 5—シクロプロピ /レペン チルォキシ、 6—シクロプロピノレへキシルォキシ、 シクロブチルメ トキシ、 シク 口ペンチノレメ トキシ、 シクロブチノレメ トキシ、 シクロペンチノレメ トキシ、 シクロ へキシルメ トキシ、 2—シク口へキシノレエトキシ、 3—シク口へキシノレプロポキ シ、 4—シクロへキシルブトキシ、 シクロへプチノレメ トキシ、 シク口才クチノレメ トキシ、 6ーシクロォクチルへキシルォキシ等の C 4〜C 1 4のシクロアルキル一 アルキル一ォキシ基が挙げられる。
「ァリール一ォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシ、 1一ナフチノレオキシ、 2一ナフチルォキシ、 アントリルォキシ、 フエナントリルォキシ、 ァセナフチレ -ルォキシ等の C e C 4のァリール一ォキシ基が挙げられる。
「ァラルキル—ォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 1一ナフチノレメ トキシ、 2一ナフチルメ トキシ、 アントラセニルメ トキシ、 フエナントレニルメ トキシ、 ァセナフチレニルメ トキシ、 ジフエ二ルメ トキシ、 1一フエネチルォキ シ、 2—フエネチルォキシ、 1一 ( 1一ナフチル) エトキシ、 1一 ( 2—ナフチ ル） ェトキシ、 2— （ 1—ナフチル） ェトキシ、 2— （2—ナフチル） ェトキシ、 3—フエニルプロボキシ、 3— （1一ナフチル） プロポキシ、 3— （2—ナフチ ル） プロポキシ、 4一フエニルブトキシ、 4 _ ( 1一ナフチル） ブトキシ、 4 _ ( 2—ナフチル） ブトキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシ、 5— （1一ナフチル） ペンチルォキシ、 5— （2—ナフチノレ） ペンチルォキシ、 6 _フエ二ノレへキシル ォキシ、 6— （1一ナフチル） へキシルォキシ、 6— ( 2—ナフチル） へキシル ォキシ等の c 7〜c 1 6のァラルキル一ォキシ基が挙げられる。
「アルキレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ、 1ーメチルメチレンジォキシ、 1， 1—ジメチルメチレンジォキシ等の基 が挙げられる。
「ハロゲン化アルコキシ基 （ハロゲン化アルキル一ォキシ基）」 としては、 「ヒ ド ロキシ基」 の水素原子が 「ハロゲン化アルキル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 クロロメ トキシ、 プロモメ ト キシ、 ョードメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 トリクロロメ トキシ、 2 , 2， 2—トリフノレオ口エトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 3， 3， 3—トリフルォ ロプポキシ、 ヘプタフルォロプポキシ、 ヘプタフルォロイソプロポキシ、 ノナフ ルォロブトキシ、 パーフルォ口へキシルォキシ等の 1乃至 1 3個のハロゲン原子 で置換された C 〜 C 6の直鎖状又は分枝鎖状のハ口ゲン化アルコキシ基が挙げ られる。
「ヘテロ環一ォキシ基」 としては、 「ヒ ドロキシ基」 の水素原子が、 「ヘテロ環基」 で置換された基が挙げられ、 「ヘテロ環」 としては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の 基が挙げられる。 「ヘテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリー ルーォキシ基、 縮合多環式へテロァリール一ォキシ基、 単環式非芳香族へテロ環 一ォキシ基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一ォキシ基等が挙げられる。
「単環式へテロァリール一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—チェニルォキシ、
(イソキサゾール一 3—ィル) 才キシ、 (チアゾールー 4 fル） 才キシ、 2—ピ リジルォキシ、 3—ピリジルォキシ、 4 -ピリジルォキシ、 (ピリミジン一 4ーィ ル） ォキシ等の基が挙げられる。
「縮合多環式へテロァリール一ォキシ基」 としては、 5 _インドリルォキシ、 （ベ ンズィミダゾールー 2—ィル) 才キシ、 2—キノリルォキシ、 3 _キノリルォキ シ、 4一キノリルォキシ等の基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—ピロリジニルォ キシ、 4ーピペリジニルォキシ等の基が挙げられる。 「縮合多環式非芳香族へテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—インドリニ ルォキシ、 4一クロマニルォキシ等の基が挙げられる。
「炭化水素一スルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原子が、 「炭 化水素基」 で置換された基が挙げられ、 「炭化水素」 としては、上記「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 「炭化水素一スルファニル基」 としては、 例えば、 アル キル一スルファニル基、 アルケニルースルファニル基、 アルキニルースルファ二 ル基、 シクロアルキルースルファニル基、 シクロアルキル一アルキル一スルファ ニル基等の脂肪族炭化水素一スルファニル基；ァリールースルファニル基、 ァラ ルキルースルファニル基等が挙げられる。
「アルキルースルファニル基」 としては、 例えば、 メチルスノレファニル、 ェチル スルファニル、 n—プロピノレスノレファニノレ、 イソプロピルスルファニル、 n—ブ チルスノレファニノレ、 イソブチルスノレファニノレ、 s e c—ブチノレスノレファニノレ、 t e r tーブチノレスルファニル、 n—ペンチノレスノレファ二ノレ、 ィソペンチノレスルフ ァニル、 （2—メチルブチル） スノレファニル、 （1一メチルプチル） スルファニル、 ネオペンチルスルファニル、 ( 1， 2—ジメチノレプロピル) スルファニル、 （1一 ェチノレプロピノレ) スノレファニル、 n—へキシノレスルファニル、 ( 4一メチルペンチ ル） スルファニル、 ( 3—メチ /レペンチル) スルファニル、 ( 2ーメチルペンチル) スルファニル、 ( 1ーメチルペンチル) スルファニル、 ( 3， 3—ジメチノレブチル） スルファ -ル、 （2， 2—ジメチノレブチル） スルファニル、 （1， 1ージメチルブ チル） スルファニル、 ( 1， 2—ジメチルブチル） スルファニル、 （1， 3—ジメ チルブチル） スルファ -ル、 （2， 3—ジメチノレブチル） スノレファ-ル、 （2—ェ チルブチル） スルファニル、 ( 1ーェチノレブチノレ) スルファニル、 ( 1ーェチル—
1—メチルプロピル） スルファニル、 n—へプチルスルファニル、 n—ォクチル スルファニル、 n—ノニノレスルファニル、 n一デシノレスルファニノレ、 n—ゥンデ シルスルファエル、 n―ドデシノレスルファェノレ、 n—トリデシルスルファニル、 n—テトラデシルスルファニル、 n—ペンタデシルスルファニル等の。 〜。 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル—スルファニル基が挙げられる。 「ァルケ二ルースルファニル基」 としては、 例えば、 ビニルスルファニル、 （プロ ノヽ0— 1—ェン一 1ーィノレ） スノレファ-ノレ、 ァリノレスノレファニル、 イソプロぺニノレ スルファニル、 （ブタ一 1一ェン一 1一ィル） スルファニノレ、 （ブタ一2—ェン一 1—ィル) スノレファニル、 (ブター 3—ェン一 1一^ fル) スルファニル、 （ 2—メ チルプロパー 2一ェン一 1一ィル） スルファニル、 （1—メチルプロパー 2—ェン 一 1—ィノレ） スノレファニノレ、 （ペンタ一 1一ェンー 1ーィノレ） スノレファ-ノレ、 （ぺ ンター 2—ェン一 1ーィノレ） スノレファニノレ、 (ペンター 3—ェン一 1—ィノレ） スノレ ファニノレ、 (ペンタ一 4一ェンー 1—ィノレ) スルファニル、 ( 3—メチノレブター 2 一ェンー 1 _ィル） スルファニル、 （ 3—メチルブタ一 3 _ェンー 1—ィノレ） スル ファニノレ、 (へキサー 1—ェン一 1—ィル) スルファニル、 (へキサー 2—ェンー 1ーィノレ） スノレファニノレ、 （へキサー 3 _ェンー 1ーィ /レ） スノレファニノレ、 （へキ サ一 4一ェン一 1一ィル） スルファニル、 （へキサー 5—ェン— 1一^ ル） スルフ ァニル、 ( 4ーメチノレペンタ一 3—ェン一 1ーィノレ) スルファニル、 ( 4—メチル ペンタ一 3—ェン _ 1—イスレ） ス /レファニノレ、 （ヘプタ一 1—ェン _ 1—ィノレ） ス ノレファニル、 （ヘプタ一 6—ェン一 1 _ィル） スルファニノレ、 (ォクタ _ 1ーェン 一 1一ィル) スノレファニノレ、 (ォクタ一 7—ェンー 1一イノレ) スノレファニノレ、 （ノ ナ一 1一ェン一 1ーィノレ） スノレファニノレ、 （ノナ _ 8—ェン一 1一イノ k) スノレファ ニル、 （デカ一 1 _ェンー 1一ィル） スルファニル、 （デカー 9 _ェン一 1一ィル） スルファニル、 (ゥンデ力一 1—ェン一 1 ル） スルファニル、 （ゥンデ力— 1
0一ェン一 1—ィル） スルファニル、 (ドデカー 1一ェン一 1一ィル） スノレファニ ル、 （ドデ力 _ 1 1—ェンー 1一ィル） スルファニル、 （ト リデカー 1 _ェンー 1 一ィル） スルファエル、 （トリデカー 1 2—ェンー 1—ィノレ） スルファニノレ、 （テ トラデカ一 1一ェンー 1一ィル） スルファニル、 （テトラデカー 1 3—ェン一 1 _ ィル） スルファニル、 （ペンタデ力一 1一ェン一 1一ィル） スノレファニノレ、 （ペン タデ力一 1 4—ェン一 1一ィル） スルファニル等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝 鎖状のアルケニルースルファ-ル基が挙げられる。
「アルキニルースルファニル基」 としては、 例えば、 ェチニルスルファニル、 （プ ロハ0— 1—イン一 1一^ ノレ） スルファニル， (プロパー 2—イン一 1ーィノレ） スノレ ファニノレ， （ブタ _ 1 _イン一 1一ィル） スルファニル、 (ブター 3—ィン一 1一 ィル） スノレファニノレ、 ( 1—メチルプロパー 2—イン一 1一ィル） スルファニル、 (ペンター 1一イン一 1ーィノレ) スルファニル、 (ペンター 4ーィン一 1ーィノレ) スルファニル、 （へキサ一 1 _イン一 1 _ィル） ス /レファニル、 （へキサー 5—ィ ンー 1—ィル) スノレファニノレ、 (ヘプター 1ーィン一 1ーィノレ、 (ヘプター 6—^ { ンー 1—ィル) スルファニル、 （ォクタ一 1 ン一 1—ィル) スルファニル、 （ォ クタ一 7—ィン一 1—ィノレ) スノレファニノレ、 （ノナ一 1 _イン一 1ーィノレ） スノレフ ァニル、 （ノナ一 8—イン— 1一ィル） スルファニル、 （デカー 1一^ f ン _ 1—ィ ル） スルファニル、 (デ力一 9—イン— 1一ィル) スルファニル、 (ゥンデ力一 1 —ィン一 1—ィル) スルファニノレ、 （ゥンデカー 1 0—ィン一 1—ィル) スルファ ニル、 （ドデ力一 1—イン一 1一ィル） スルファニル、 （ドデカー 1 1—イン一 1 —ィル) スルファニル、 （トリデカ一 1一イン一 1 _ィル） スルファニル、 （トリ デカー 1 2—イン一 1—ィル）スルファニル、（テトラデカ一 1一イン— 1 fル） スルファニル、 (テトラデカー 1 3一^ f ンー 1一^ ル） スルファニル、 （ペンタデ カー 1 _イン一 1一ィル） スノレファニル、 (ペンタデカー 1 4—イン _ 1—ィル） スルファニル等の C 2〜 C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ-ルースルファニル 基が挙げられる。
「シクロアルキルースルファニル基」 としては、 例えば、 シクロプロピノレスノレフ ァニノレ、 シクロプチルスノレフ了二ノレ、 シク口ペンチノレスノレファュノレ、 シクロへキ シノレスルファニル、 シクロへプチノレスノレファニノレ、 シクロオタチノレスノレファニノレ 等の C 3〜C 8のシクロァルキルースルファニル基が挙げられる。
「シクロアルキル一アルキルースルファニル基」 としては、例えば、 （シクロプロ ピノレメチノレ) スルファニル、 ( 1ーシクロプロピルェチル) スルファニル、 ( 2 - シクロプロピルェチル) スルファニル、 ( 3—シクロプロピルプロピル) スルファ ニル、 （4ーシクロプロピルブチル） スルファニル、 （5—シクロプロピルペンチ ノレ） スルファニル、 ( 6—シクロプロピルへキシル) スルファニル、 (シクロブチ ルメチル） スルファ -ル、 （シクロペンチルメチル） スルファニル、 （シクロブチ ルメチル） スノレファニル、 （シクロペンチルメチノレ） スルファニル、 （シクロへキ シルメチル） スルファニル、 ( 2—シク口へキシルェチル) スルファニル、 ( 3— シクロへキシノレプロピル） スルファニノレ、 （4ーシクロへキシルプチル） スルファ ニル、 (シク口へプチルメチル) スルファニル、 （シクロォクチルメチル） スルフ ァニル、 ( 6ーシクロォクチルへキシル) スルファニル等の C 4〜C 1 4のシクロア ルキルーアルキルースルファニル基が挙げられる。
「ァリールースルファニル基」 としては、 例えば、 フエニルスルファニル、 1一 ナフチルスルファニル、 2—ナフチルス/レファュル、 アントリルスルファニル、 フエナントリルスルファニル、 ァセナフチレニルスルファニル等の C 6〜C 1 4の ァリ一ルースルファニル基が挙げられる。
「ァラルキルースルファニル基」 としては、 例えば、 ベンジルスルファニル、 （1 —ナフチルメチル） スルファニル、 （2—ナフチルメチル） スルファニル、 （アン トラセニルメチル) スルファニル、 (フエナントレニノレメチノレ) スルファニル、 （ァ セナフチレニノレメチル) スルファニノレ、 （ジフエニルメチル） スルファニル、 ( 1 —フエネチル） スルファニル、 （2—フヱネチル） スルファニル、 （1— ( 1—ナ フチル） ェチノレ） スルファニル、 （1— ( 2—ナフチル） ェチル） スルファニル、
( 2 - ( 1—ナフチル) ェチル) スルファニル、 ( 2 - ( 2—ナフチル） ェチル) スルファニル、 （3—フエニルプロピル） スルファニル、 （3— （1—ナフチル） プロピル） スルファ -ル、 （3— （2—ナフチル） プロピル） スルファニル、 （4 —フエニルブチル） スルファニル、 （4一（1—ナフチル）プチル）スルファニル、
( 4― ( 2一ナフチル) プチノレ) スルファニル、 ( 5—フエ -ノレペンチノレ) スルフ ァニル、 ( 5 - ( 1—ナフチル） ペンチル） スルファニル、 （5— （2—ナフチル） ペンチル） スノレファニノレ、 （6—フエ二ルへキシル） スルファニル、 ( 6 - ( 1 - ナフチル） へキシノレ） スノレファニル、 （6— ( 2—ナフチル） へキシル） スノレファ エル等の C 7〜 C i 6のァラルキルースルファ二ノレ基が挙げられる。
「ハロゲン化アルキルースルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原 子が 「ハロゲン化アルキル基」 で置換された基が挙げられ、例えば、 （フルォロメ チル） スルファニル、 （クロロメチル） スルファニル、 （プロモメチル） スルファ ニル、 （ョードメチル） スルファニノレ、 (ジフルォロメチル) スルファニル、 （トリ フルォロメチル） スルファニル、 （トリクロロメチル） スルファニル、 （2， 2， 2— トリフルォロェチノレ）スノレファニル、 (ペンタフルォロェチル）スルファ -ル、
( 3， 3， 3— トリフルォロプロピル） スルファニル、 （ヘプタフルォロプロピル） スルファニル、 （ヘプタフルォロイソプロピル） スノレファニル、 （ノナフルォロブ チル） スルファニル、 (パーフルォ口へキシル) スノレファニル等の 1乃至 1 3個の ハ口ゲン原子で置換された C 〜 C 6の直鎖状又は分枝鎖状のハ口ゲン化アルキ ルースルファニル基が挙げられる。
「ヘテロ環—スルファ-ル基」 としては、 「スルファ-ル基」 の水素原子が、 「へ テロ環基」で置換された基が挙げられ、 「ヘテロ環」 としては、上記「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 「ヘテロ環一スルファニル基」 としては、例えば、 単環 式へテロアリ一ルースルファニル基、 縮合多環式へテロアリ一ルースルファニル 基、 単環式非芳香族へテロ環一スルファニル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一 スルファニル基等が挙げられる。
「単環式へテロァリール—スルファニル基」 としては、例えば、 （イミダゾールー 2一ィル）スルファニル、 （1 ， 2， 4 _トリァゾール一 2—ィル） スルファニル、
(ピリジン— 2—ィル） スルファニル、 （ピリジン一 4一ィル） スルファニル、 （ピ リ ミジン一 2—ィル） スルファニル等の基が挙げられる。
「縮合多環式へテロァリールースルファニル基」 としては、（ベンズイミダゾール 一 2 _ィル） スルファニル、 （キノリン一 2—ィル） スルファニル、 （キノリン一 4一ィル） スルファニル等の基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環一スルファニル基」 としては、例えば、 （3—ピロリジ ニル） スルファニル、 （4—ピペリジニル） スルファニル等の基が挙げられる。
「縮合多環式非芳香族へテロ環一スルファニル基」 としては、例えば、 （3—イン ドリ二ノレ） スルファニル、 （4一クロマニル） スルファニル等の基が挙げられる。 9
「ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 ダリオキシロイル基、 チォホルミ ル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 スルファモイル基、 スルフイナモ ィル基、 カルポキシ基、 スルホ基、 ホスホノ基、 及ぴ下記式：
Figure imgf000031_0001
S— R a' 1
( ω— 2 1 A)
II
o
(式中、 尺^及ぴ！^ ま、 同一又は異なって、 炭化水素基又はへテロ環基を表す カ あるいは Ra l及び Rblがー緒になって、 それらが結合している窒素原子と共 に環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシル基」 の定義において、
式 （ω— 1A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ル基」 （具体例：ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ノ レリル、イソパレリル、 ビバロイル、 ラウロイル、 ミ リストイル、 パルミ トイル、 アタリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノ ィノレ、 シク口へキシノレカノレポ二ノレ、 シクロへキシノレメチノレカノレポニノレ、 ベンゾィ ノレ、 1_ナフトイル、 2—ナフトイル、 フエニルァセチル等の基）、 Ra lがへテ 口環基である基を 「ヘテロ環一力ルポニル基」 （具体例： 2—テノィル、 3—フロ ィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル等の基） と称する。
式 （ω_2Α) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ノレボニノレ基」 (具体例：メ トキシカルポニル、 ェトキシカルボ二ノレ、 フ エノキシカルポニル、 ベンジルォキシカルボニル等の基）、 R a 1がへテロ環基で ある基を 「ヘテロ環—ォキシ一カルボニル基」 （具体例： 3—ピリジルォキシカル ポニル等の基） と称する。
式 （ω— 3A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素— カルボ二ルーカルボ二ル基」 （具体例： ピルボイル等の基）、 Ra lがへテロ環基で ある基を 「ヘテロ環一カルボ二ルーカルボ二ル基」 と称する。
式 （ω— 4A) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポニル—カルポニル基」 （具体例：メ トキサリル、 エトキサリル等の 基）、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環—ォキシ一力ルポ二ルー力ルポ二 ル基」 と称する。
式 （ω— 5A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルプア二ルーカルボ-ル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スル ファニル一カルボニル基」 と称する。
式 （ω— 6A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーチォカルボニル 基」 と称する。
式 （ω— 7A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシーチォカルボニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ ーチォカルポニル基」 と称する。
式 （ω— 8A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファ-ル—チォカルボニル基」、 R a 1がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 スルファニルーチォカルボニル基」 と称する。
式 （ 一 9A) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルパモイル基」 （具体例： N—メチルカルバモイル等の基）、 Ra lがへテロ 環基である基を 「N—へテロ環一力ルバモイル基」 と称する。
式（co— 1 OA)で表される基の中で、； R a 1及ぴ Rblが炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） 一力ルバモイル基」 （具体例： N， N—ジメチルカルバモイル 等の基）、 Ral及び Rb lがへテロ環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） —力 ルバモイル基」、 R a 1が炭化水素基であり Rblがへテロ環基である基を 「N—炭 化水素一 N—ヘテロ環一置換力ルバモイル基」、 Ra l及び Rblがー緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環状ァミノ基である基を 「環状ァミノー力 ルポニル基」 （具体例：モルホリノカルボニル等の基） と称する。
式 （ω— 1 1 Α) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一チォカルバモイル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「N—へテロ環ーチ ォカルバモイル基」 と称する。
式（ω— 12 Α)で表される基の中で、 R a 1及ぴ Rblが炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイル基」、 R^1及ぴ Rblがへテロ環基である 基を 「N, N—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイル基」、 R a 1が炭化水素基であ り Rblがへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—へテロ環一チォカルバモイ ル基」、 Ral及び Rblがー緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノーチォカルポニル基」 と称する。 式 （o)—13A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「N_炭化 水素ースルファモイル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「N—へテロ環ースル ファモイル基」 と称する。
式（ 一 14 A)で表される基の中で、 Ral及ぴ R¾1が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） ースルファモイル基」 （具体例： N， N—ジメチルスルファモ ィル等の基）、 Ral及ぴ!^1がへテロ環基である基を 「N, N—ジ （ヘテロ環） スルファモイル基」、 R a 1が炭化水素基であり Rblがへテロ環基である基を 「N —炭化水素—N—ヘテロ環ースルファモイル基」、 R a 1及ぴ R¾1が一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノース ルホニル基」 （具体例： 1一ピロリルスルホニル等の基） と称する。
式 （ω— 15A) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「N—へテロ環ース ルフイナモイノレ基」 .と称する。
式（ω— 16 Α)で表される基の中で、 Ral及び Rblが炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイル基」、 Ral及び Rblがへテロ環基である 基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイル基」、 R a 1が炭化水素基であ り Rblがへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一スルフイナモイ ル基」、 Ral及び Rb lが一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノースルフィニル基」 と称する。
式 （ 一 17A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素 一ォキシ—スルホニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ一 スルホ-ル基」 と称する。
式 （ 一 18 A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素 ーォキシースルフィニル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ —スゾレフィニノレ基」 と称する。
式（ω— 19 Α)で表される基の中で、 Ral及び が炭化水素基である基を「0， ◦'—ジ（炭化水素）—ホスホノ基」、尺 及ぴ！^ェがへテロ環基でぁる基を の， 0， —ジ （ヘテロ環） 一ホスホノ基」、 Ralが炭化水素基であり Rblがへテロ環 基である基を 「o—炭化水素一 0， 一へテロ環一ホスホノ基」 と称する。
式 （ω—20Α) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ノレ基」 （具体例： メタンスルホ二ノレ、 ベンゼンスノレホニル等の基）、 R a 1がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ースルホニル基」 と称する。
式 （ω— 21A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「炭化水素
—スルフィニル基」 具体例：メチルスルフィ -ノレ、ベンゼンスルフィニル等の基）、
Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルフィニル基」 と称する。
上記式 （co— 1A) 乃至 （ω_21Α) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1A) で 表される 「炭化水素—カルポニル基」 としては、 アルキル一カルボニル基、 アル ケニル—カルボニル基、 アルキニル—カルボニル基、 シクロアルキル一カルボ二 ノレ基、 シクロアノレケニノレ一力ルポエル基、 シクロアノレカンジェニノレ一力ノレボニノレ 基、 シクロアルキル一アルキル一カルボニル基等の脂肪族炭化水素—カルボニル 基；ァリ一ルーカルボニル基；ァラルキル一力ルポニル基；架橋環式炭化水素一 力ルポ-ル基；スピロ環式炭化水素—カルボニル基；テルペン系炭化水素—カル ボニル基が挙げられる。 以下、 式 （ω— 2Α) 乃至 （ω— 21A) で表される基 も同様である。
上記式 （ω— 1A) 乃至 （ω— 21A) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （0)— 1A) で 表される 「ヘテロ環—カルボニル基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリール 一力ルポニル基、 縮合多環式へテロァリール一カルボニル基、 単環式非芳香族へ テロ環—カルボニル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一力ルポニル基が挙げられ る。 以下、 式 （ω— 2Α) 乃至 （ω— 21A) で表される基も同様である。
上記式 （co— 10 Α) 乃至 （ω— 16A) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
本明細書において、 ある官能基について 「置換基を有していてもよい」 という場 合には、 特に言及する場合を除き、 その官能基が、 化学的に可能な位置に 1個又 は 2個以上の 「置換基」 を有する場合があることを意味する。 官能基に存在する 置換基の種類、 置換基の個数、 及ぴ置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換 基が存在する場合には、 それらは同一であっても異なっていてもよい。 官能基に 存在する 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 チォキソ基、 ニトロ基、ニトロソ基、 シァノ基、イソシァノ基、 シアナト基、チオシアナト基、 イソシアナト基、 イソチオシアナト基、 ヒ ドロキシ基、 スルファニル基、 力ルポ キシ基、 スノレファニルカルポニル基、 ォキサ口基、 メソォキサロ基、 チォカノレポ キシ基、 ジチォカルボキシ基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、スルホ基、 スルファモイル基、 スルフィノ基、 スルフイナモイル基、 スルフヱノ基、 スルフ ェナモイル基、ホスホノ基、 ヒ ドロキシホスホニル基、炭化水素基、ヘテロ環基、 炭化水素一ォキシ基、 ヘテロ環一ォキシ基、 炭化水素一スルファニル基、 ヘテロ 環一スルファニル基、 ァシル基、 アミノ基、 ヒ ドラジノ基、 ヒドラゾノ基、 ジァ ゼニル基、 ゥレイド基、 チォゥレイ ド基、 グァニジノ基、 カルバモイミ ドイル基
(アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシァミノ基、ヒドロキシィミノ基、 アミノォキシ基、 ジァゾ基、 セミカルパジノ基、 セミカルバゾノ基、 ァロファニ ル基、 ヒダントイル基、 ホスファノ基、 ホスホロソ基、 ホスホ基、 ポリル基、 シ リル基、 スタニル基、 セラニル基、 ォキシド基等を挙げることができる。
上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 が 2個以上存在す る場合、 該 2個以上の置換基は、 それらが結合している原子と一緒になつて環式 基を形成してもよい。 このような環式基には、 環系を構成する原子 （環原子） と して、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1ないし 3 種が 1個以上含有されていてもよく、 該環上には 1個以上の置換基が存在してい てもよい。 該環は、 単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、 芳香族又は 非芳香族のいずれであってもよい。
上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 は、 該置換基上の 化学的に可能な位置で、 上記 「置換基」 によって置換されていてもよい。 置換基 の種類、 置換基の個数、 及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基で置 換される場合には、 それらは同一であっても異なっていてもよい。 そのような例 として、 例えば、 ハロゲン化アルキル一カルボニル基 （具体例： トリフルォロア セチル等の基）、ハロゲン化アルキルースルホニル基 （具体例： トリフルォロメタ ンスルホニル等の基）、 ァシルーォキシ基、 ァシルースルファニル基、 N—炭化水 素基ーァミノ基、 N， N—ジ （炭化水素） ーァミノ基、 N—ヘテロ環ーァミノ基、 N—炭化水素一N—へテロ環—アミノ基、 ァシルーアミノ基、 ジ （ァシル） 一ァ ミノ基等の基が挙げられる。 また、 上記 「置換基」 上での 「置換:] は複数次にわ たって繰り返されてもよい。
「ァシル—ォキシ基」 としては、 「ヒドロキシ基」 の水素原子が 「ァシル基」 で置 換された基が挙げられ、例えば、ホルミルォキシ基、ダリオキシロイルォキシ基、 チォホルミルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 チォカルパモイルォキシ基、 ス ルファモイルォキシ基、 スルフイナモイルォキシ基、 カルボキシォキシ基、 スル ホォキシ基、 ホスホノォキシ基、 及び下記式：
Figure imgf000038_0001
O— S— R a2
(ω— 21 B)
II
o
(式中、 Ra2及び Rb2は、 同一又は異なって、 炭化水素基、 又はへテロ環基を表 すか、 あるいは Ra2及び Rb2が一緒になつて、それらが結合している窒素原子と 共に環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシル—ォキシ基」 の定義において、 式 （ω_1 Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルーォキシ基」 （具体例：ァセトキシ、 ベンゾィルォキシ等の基）、 Ra2 がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一カルボ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 2B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポ二ルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーォ キシ一カルボニル一ォキシ基」 と称する。
式 （ω— 3B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルーカルボ二ルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 —カルボ二ルーカノレポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 4B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポ二ルー力ルポ二ルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を「へ テロ環—ォキシ一力ルポ二ルー力ルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （co— 5B) で表される基の中で、 Ra 2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーカルボ二ルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環ースルファニルーカルボ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 6B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルポ二ルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環—チォカ ルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 7B) で表される基の中で、 Ra 2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシーチォカルボ二ルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 一ォキシ一チォカルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 8B) で表される基の中で、 Ra 2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーチォカルポ二ルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「へ テロ環—スルファニルーチォカルボ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 9B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N_炭化水 素一カルパモイルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「N—へテロ環— カノレバモイルーォキシ基」 と称する。 式（ 一 10 B)で表される基の中で、 Ra2及ぴ Rb2が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） 一力ルバモイル—ォキシ基」、 Ra2及び R¾2がへテロ環基で ある基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力ルバモイルーォキシ基」、 Ra2が炭化水 素基であり Rb 2がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—ヘテロ環一力ルバ モイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2が一緒になって、 それらが結合している窒素 原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーカルボ二ルーォキシ基」 と称 する。
式 （ω— 1 1 Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一チォカルバモイルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一チォカルバモイルーォキシ基」 と称する。
式（ 一 12 B)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環 基である基を 「N, N—ジ （ヘテロ環） —チォ力ルバモイルーォキシ基」、 Ra2 が炭化水素基であり Rb2がへテロ環基である基を「N_炭化水素一 N—へテロ環 一チォカルバモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がー緒になって、 それらが結合 している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状ァミノ一チォカルボニル 一ォキシ基」 と称する。
式 （ 一 13B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N_炭化 水素一スルファモイルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「N—ヘテロ 環一スルファモイルーォキシ基」 と称する。
式（ ω _ 14 B )で表される基の中で、 R a 2及び R b 2が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） ースルファモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環基 である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） ースルファモイルーォキシ基」、 Ra2が炭 化水素基であり R¾2がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—ヘテロ環ース ルファモイルーォキシ基」、 Ra2及ぴ Rb2が一緒になって、 それらが結合してい る窒素原子と共に環状アミノ基である基を「環状アミノースルホニルーォキシ基」 と称する。 式 （ω— 15B) で表される基の中で、 R a 2が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ース フイナモイ —ォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一スルフイナモイルーォキシ基」 と称する。
式（ω_ 16 Β)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環 基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイルーォキシ基」,、 Ra2 が炭化水素基であり R b 2がへテロ環基である基を「 N—炭化水素一 N—ヘテロ環 —スルフイナモイルーォキシ基」、 Ra2及び R¾2が一緒になつて、 それらが結合 している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノースルフィ二ルー ォキシ基」 と称する。
式 （ω— 17Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭ィ匕水素 ーォキシースルホニルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 ォキシースルホニ —ォキシ基」 と称する。
式 （ω— 18B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルフィ-ルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 ーォキシースノレフィニノレーォキシ基」 と称する。
式（ω_ 19 Β)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「0， 0， ージ （炭化水素） 一ホスホノーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環基であ る基を 「0， ◦， ージ （ヘテロ環） 一ホスホノーォキシ基」、 Ra2が炭化水素基 であり Rt2がへテロ環基である基を 「O—炭化水素置換— O， —ヘテロ環置換ホ スホノーォキシ基」 と称する。
式 （ —20B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホニル一ォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルホ二 ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω—21 Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 ースルフィニルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルフ ィニルーォキシ基」 と称する。 上記式 （ 一 I B) 乃至 （ω— 21 B) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 B) で 表される 「炭化水素一カルボニル—ォキシ基」 としては、 アルキル一カルボ二ノレ 一ォキシ基、 アルケニルーカルボニノレーォキシ基、 アルキ-ルーカルボ二ルーォ キシ基、 シクロアルキル一力ルポニル一ォキシ基、 シク όアルケニルー力ルポ- ルーォキシ基、 シクロアルカンジェニルーカルボニル—ォキシ基、 シクロアルキ ルーアルキル一力ルポ二ルーォキシ基等の脂肪族炭化水素一カルボ二ルーォキシ 基；ァリール一力ルポ-ルーォキシ基；ァラルキル一力ルポニル—ォキシ基；架 橋環式炭化水素一カルボ-ルーォキシ基；スピロ環式炭化水素一力ルポ-ルーォ キシ基；テルペン系炭化水素一カルボ二ルーォキシ基が挙げられる。以下、式（ω 一 2Β) 乃至 （co_21 B) で表される基も同様である。
上記式 （ω_1 Β) 乃至 （ 一 21 Β) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— I B) で 表される 「ヘテロ環一力ルポニル基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリール 一力ルポニル基、 縮合多環式へテロァリール一力ルポニル基、 単環式非芳香族へ テロ環一カルボニル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環—カルボ-ル基が挙げられ る。 以下、 式 （ω— 2B) 乃至 （ω— 21 B) で表される基も同様である。
上記式 （co— 10 Β) 乃至 （ 一16B) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルーォキシ基」、 「炭化水素一ォキシ基」、 及び 「ヘテロ環一ォキシ基」 を総称して、 「置換ォキシ基」 と称する。 また、 これら 「置換ォキシ基」 と 「ヒ ド ロキシ基」 を総称して、 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と称する。
「ァシルースルファニル基」 としては、 「スルファ-ル基」 の水素原子が 「ァシル 基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ホルミルスルファニル基、 ダリオキシ ロイルスルファ二ノレ基、 チォホノレミノレスノレファニノレ基、 カノレバモイルスルファ- フイナモイルスルファニル基、 カルポキシスルファニル基、 スルホスルファニル 基、 ホスホノスルファニル基、 及び下記式：
a3
S——C—R a3
S— C— O— R1
II C) II (ω— 2C)
0 o
Figure imgf000043_0001
a3
S— S— N— R a3
S— S— N— R'
II I (ω- 1 5 C) II (ω-16 C)
O H b3
O R'
O
II -s— s- a3
-0— R
s—s—o a3
-R; 7 C) II (ω— 18 C)
o
o
O— R; a3 O
S— P=0 (ω-19 C) S— S— Ra3 (ω-20C)
b3
O— R1 o
S— S— Ra3
(ω— 21 C)
II
o
(式中、 ！^^及ぴ尺^は、 同一又は異なって、 置換基を有していてもよい炭化水 素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは Ra3及び R b3が一緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に、 置換基を有していて もよい環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシルースルファニル基」 の定義において、
式 （ω— 1 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環—カル ボニノレ一スノレファニル基」 と称する。
式 （ω— 2C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ二ルースノレファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環一ォキシ一力ルポニル一スルファニル基」 と称する。
式 （ω_3 θ で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 力ルポ二ルーカルボ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「へ テロ環一カルボニル一カルボ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 4C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポニル—カルボ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である 基を「ヘテロ環一ォキシ一力ルポ二ルー力ルポ二ルースルファニル基」と称する。 式 （ω— 5 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーカルボ二ルースルファニル基」、 Ra 3がへテロ環基である基を「へ テロ環一スルファニルー力ルポ二ルースルファ-ル基」 と称する。
式 （c _6 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 チォカルボ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 7 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一チォカルポ二ルースルファ-ル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へ テロ環一ォキシーチォカルボ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 8 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファ-ルーチォカルボ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基 を 「ヘテロ環ースルファニルーチォカルポ二ルースルファニル基」 と称する。 式 （ 一 9 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素—カルパモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一カルバモイノレースルファニル基」 と称する。
式（ω_ 10 C)で表される基の中で、 Ra 3及び Rb 3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一力ルバモイルースルファニル基」、 R a 3及ぴ Rb 3がへテロ 環基である ¾を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力ルバモイルースルファニル基」、 R a3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—へテロ 環一力ルバモイルースルファ-ル基」、 Ra3及ぴ R¾3が一緒になつて、 それらが 結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーカルボニル ースルファモイル基」 と称する。
式 （ω— 11 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素—チォカルバモイルースルファ-ル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「N 一へテロ環ーチォカルバモイノレースルファ二ノレ基」 と称する。
式（ω_ 12 C)で表される基の中で、 R a 3及び Rb 3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイルースルファニル基」、 ^及ぴ ^がへ テロ環基である基を 「Ν， Ν—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイルースルファ二 ル基」、 Ra3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一チォカルバモイルースルファニル基」、 Ra3及び R¾3がー緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミ ノーチォカルボ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 13C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルファモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N— ヘテロ環一スルファモイルースルファュル基」 と称する。
式（ω— 14 C)で表される基の中で、 Ra3及び Rb3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） ースルファモイルースルファニル基」、 ^及ぴ尺^がへテ 口環基である基を「Ν， Ν—ジ（ヘテロ環）ースルファモイルースルフィエル基」、 Ra3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を「Ν—炭化水素一 Ν—へテ ロ環スルファモイルースルファニル基」、 Ra3及び R¾3がー緒になって、 それら が結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状ァミノースノレホニ ルースルファ二ノレ基」 と称する。
式 （ω— 15C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素—スルフイナモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N —ヘテロ環ースノレフイナモイル一スノレファニル基」 と称する。
式（ω— 16 C)で表される基の中で、 Ra 3及び Rb 3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） —スルフイナモイルースルファニル基」、 Ra3及び Rb3がへ テロ環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイルースルファ二 ル基」、 Ra3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—ヘテロ環一スルフイナモイルースルファニル基」、 R a 3及び Rb 3が一緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミ ノースルファ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （co_ 17C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルホニルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へテ 口環—ォキシースルホニルースルファニル基」 と称する。
式 （c _ 18C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルフィ二ノレ一スルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へ テロ環一ォキシースノレフィエル一スノレファニル基」 と称する。
式（ω_ 19 C)で表される基の中で、 Ra3及び R¾3が炭化水素基である基を「0， 0， —ジ （炭化水素） 一ホスホノースルファニル基」、 Ra3及び Rb3がへテロ環 基である基を 「0， 0， 一ジ （ヘテロ環） —ホスホノ一スルファ-ル基」、 Ra3 が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を 「O—炭化水素— O' —へテロ 環一ホスホノースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 20C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ース ルホニルースルファニル基」 と称する。
式 （co— 21 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素 ースルブイ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 スルフィニルースルファニル基」 と称する。
上記式 （ω— 1 C ) 乃至 （ 一 2 1 C) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— l C ) で 表される 「炭化水素一力ルポ二ルースルファニル基」 としては、 アルキル一カル ボニルースルファニル基、 ァルケ-ルー力ルポ二ルースルファ-ル基、 アルキエ ルーカルボニノレースルファニル基、 シクロアノレキル一カノレポ二ルースルファ二ノレ 基、 シクロアノレケニル一カノレポ二ルースノレファニル基、 シクロアルカンジェ-ノレ 一カルボ二ルースルファニル基、 シク口アルキル一アルキル一カルボ二ルースノレ ファニル基等の脂肪族炭化水素一力ルポ二ルースルファニル基；ァリール一カル ポニルースルファニル基；ァラルキル一力ルポ二ルースルファニル基；架橋環式 炭化水素一カルボ二ルースルファニル基； スピロ環式炭化水素—力ルポ二ルース ルファニル基；テルペン系炭化水素—カルボ二ルースルファニル基が挙げられる。 以下、 式 （co— 2 C ) 乃至 （co— 2 1 C ) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 C) 乃至 （c —2 1 C ) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 C ) で 表される 「ヘテロ環一力ルポ二ルースルファニル基」 としては、 例えば、 単環式 ヘテロァリール一力ルポ二ルースルファニル基、 縮合多環式へテロァリール一力 ルポ二ルースルファ-ル基、 単環式非芳香族へテロ環一力ルポ二ルースルファ二 ル基、縮合多環式非芳香族へテ口環—カルボ二ルースルファニル基が挙げられる。 以下、 式 （ 一 2 C ) 乃至 （ 一 2 1 C ) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 0 C ) 乃至 （ω— 1 6 C ) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルースルファニル基」、 「炭化水素一スルファニル基」、 及ぴ 「ヘテロ環 —スルファニノレ基」 を総称して、 「置換スルファニル基」 と称する。 また、 これら 「置換スルファニル基」 と 「スルファニル基」 を総称して、 「置換基を有していて もよぃスノレファ-ノレ基」 と称する。 「N—炭化水素ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つの水素原子が、 「炭化 水素基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 N—アルキルーァミノ基、 N—ァ ルケ-ルーアミノ基、 N—アルキニルーアミノ基、 N—シクロアルキルーァミノ 基、 N—シクロアルキル一アルキル—アミノ基、 N—ァリールーァミノ基、 N— ァラルキルーァミノ基等が挙げられる。
「N—アルキルーァミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 n—ブチルァミノ、 イソブチルアミ ノ、 s e c—ブチルァミノ、 t e r t—ブチルァミノ、 n—ペンチルァミノ、 ィ ソペンチルァミノ、 （ 2—メチルブチル） ァミノ、 （ 1ーメチルブチル） ァミノ、 ネオペンチルァミノ、 ( 1， 2—ジメチルプロピル) ァミノ、 （1ーェチノレプロピ ル） ァミノ、 n—へキシノレアミノ、 ( 4ーメチルペンチル） ァミノ、 （3—メチル ペンチル) ァミノ、 ( 2—メチルペンチル) ァミノ、 ( 1一メチルペンチノレ) アミ ノ、 （ 3， 3—ジメチルプチル） ァミノ、 （2， 2—ジメチルブチル） ァミノ、 （ 1， 1—ジメチルブチル） ァミノ、 （1， 2—ジメチルプチル） ァミノ、 （ 1， 3—ジ メチルブチル） ァミノ、 （2， 3—ジメチルブチル） ァミノ、 （2—ェチルプチル） ァミノ、 ( 1 ーェチルブチル) ァミノ、 ( 1—ェチル一 1一メチルプロピノレ) アミ ノ、 n—へプチルァミノ、 n—ォクチルァミノ、 n—ノエルァミノ、 n—デシル ァミノ、 n—ゥンデシルァミノ、 n—ドデシルァミノ、 n—トリデシルァミノ、 n—テトラデシルァミノ、 n—ペンタデシルァミノ等の C 1〜C 1 5の直鎖状又は 分枝鎖状の N—アルキル一ァミノ基が挙げられる。
「N—アルケニルーアミノ基」 としては、 例えば、 ビュルアミノ、 （プロパー 1一 ェン _ 1ーィノレ） ァミノ、 ァリルァミノ、 イソプロぺニルァミノ、 （ブター 1 ーェ ンー 1一ィル） ァミノ、 （ブター 2—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ブター 3—ェン 一 1 _ィル） ァミノ、 （2—メチルプロパー 2—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （1— メチルプロパー 2—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ペンター 1—ェン一 1一^ fル） 了 ミノ、 （ペンタ一 2—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （ペンタ一 3 _ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ペンタ一 4一ェンー 1一ィル） ァミノ、 （3—メチルブタ一 2—ェンー 1一ィル） ァミノ、 （3—メチルブタ _ 3—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （へキサー 1一ェンー 1—ィル） ァミノ、 （へキサ一 2 _ェン一 1一ィル） ァミノ、 （へキサ ー3—ェンー 1 _ィル） ァミノ、 （へキサ一 4ーェン一 1 _ィル） ァミノ、 （へキ サー 5—ェンー 1一ィル） ァミノ、 （4—メチルペンター 3—ェン一 1一ィル） ァ ミノ、 （4—メチルペンター 3 _ェンー 1—ィル） ァミノ、 （ヘプター 1一ェンー 1一ィル） ァミノ、 (ヘプタ一 6—ェンー 1—ィル) ァミノ、 （ォクタ一 1—ェン — 1一ィル） ァミノ、 （オタター 7—ェン一 1一^ fル） ァミノ、 （ノナ一 1—ェン 一 1一ィル） ァミノ、 （ノナ一 8—ェン一 1 _ィル） ァミノ、 （デカ一 1 _ェン一 1一ィル） ァミノ、 （デカー 9 _ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ゥンデカー 1ーェン 一 1一ィル） ァミノ、 （ゥンデ力一 1 0—ェンー 1—ィル） ァミノ、 （ドデカー 1 —ェン一 1—ィル） ァミノ、 (ドデ力一 1 1—ェン— 1—ィル) ァミノ、 （トリデ カー 1—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （トリデカー 1 2—ェン一 1 _ィル） ァミノ、
(テトラデカ一 1—ェン一 1 fル）ァミノ、 （テトラデカー 1 3—ェン一 1—ィ ノレ） ァミノ、 （ペンタデ力一 1 _ェンー 1—ィノレ） ァミノ、 （ペンタデ力一 1 4— ェンー 1—ィル） ァミノ等の C z C 5の直鎖状又は分枝鎖状の N—アルケニル —ァミノ基が挙げられる。
「N—アルキニル一アミノ基」 としては、 例えば、 ェチニルァミノ、 （プロパー 1 一イン一 1—ィル） ァミノ， （プロパ一 2—イン一 1一ィル） ァミノ， （ブター 1 —イン一 1—ィル） ァミノ、 （ブター 3—イン _ 1— ル） ァミノ、 （1一メチル プロパー 2—イン一 1—ィル） ァミノ、 （ペンタ一 1 _イン一 1—ィル） ァミノ、
(ペンタ一 4—イン _ 1一ィル）ァミノ、（へキサー 1一イン一 1一ィル）ァミノ、
(へキサ一 5—イン一 1一ィル） ァミノ、 （ヘプター 1一イン一 1 fル、 （ヘプ タ一 6—イン一 1—ィル） ァミノ、 （ォクタ一 1—イン一 1一ィル） ァミノ、 （ォ クタ _ 7—イン一 1 fル） ァミノ、 （ノナ一 1 _イン _ 1 fル） ァミノ、 （ノ ナ— 8—イン一 1—ィル） ァミノ、 （デカー 1一イン一 1一ィル） ァミノ、 （デカ 一 9—イン一 1—ィル） ァミノ、 （ゥンデカ _ 1—イン一 1—ィル） ァミノ、 （ゥ ンデカー 1 0—イン一 1一ィル）ァミノ、（ドデカー 1一イン一 1—ィル）アミノ、 (ドデカー 1 1—イン一 1—ィル） ァミノ、 （トリデカ一 1一イン一 1一ィル） 了 ミノ、 （トリデカー 1 2—イン一 1 fル） ァミノ、 （テトラデカ一 1一イン一 1 一ィル） ァミノ、 （テトラデカー 1 3—^ f ン一 1一^ fル） ァミノ、 （ペンタデカー 1一イン一 1一ィル） ァミノ、 （ペンタデ力一 1 4 _イン一 1—ィル） ァミノ等の C s C i 5の直鎖状又は分枝鎖状の N—アルキニルーアミノ基が挙げられる。
「N—シクロアルキル—アミノ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルァミノ、 シクロへ プチルァミノ、 シクロォクチルァミノ等の C 3〜C 8の N—シクロアルキル一アミ ノ基が挙げられる。
「N—シクロアルキル一アルキルーァミノ基」 としては、例えば、 （シクロプロピ ルメチル） ァミノ、 （1ーシクロプロピルェチル） ァミノ、 （2—シクロプロピル ェチル） ァミノ、 （3—シクロプロピルプロピル） ァミノ、 （4ーシクロプロピル プチル） ァミノ、 ( 5—シクロプロピルぺンチル) ァミノ、 ( 6—シクロプロピル へキシル） ァミノ、 (シクロブチルメチル) ァミノ、 (シク口ペンチルメチル) ァ ミノ、 （シクロブチルメチル） ァミノ、 （シクロペンチルメチル） ァミノ、 （シクロ へキシルメチル） ァミノ、 （2—シクロへキシルェチル） ァミノ、 （3—シクロへ キシルプロピル） ァミノ、 ( 4ーシク口へキシルブチル) ァミノ、 (シク口へプチ ルメチル） ァミノ、 (シクロォクチルメチル) ァミノ、 ( 6—シクロォクチルへキ シル） ァミノ等の C 4〜C 1 4の N—シクロアルキル一アルキル一ァミノ基が挙げ られる。
「N—ァリール一アミノ基」 としては、 例えば、 フエ-ルァミノ、 1一ナフチル ァミノ、 2—ナフチルァミノ、 アントリルァミノ、 フエナントリルァミノ、 ァセ ナフチレニルァミノ等の C 6〜C 1 4の N—モノーアリールァミノ基が挙げられる。
「N—ァラルキルーァミノ基」 としては、 例えば、 ベンジルァミノ、 （1一ナフチ ルメチル） ァミノ、 （2—ナフチルメチル） ァミノ、 （アントラセニルメチル） ァ ミノ、 (フエナントレニノレメチノレ) ァミノ、 (ァセナフチレニルメチル) ァミノ、
(ジフエニルメチル） ァミノ、 （1ーフエネチル） ァミノ、 （2—フエネチル） ァ ミノ、 （1_ (1一ナフチル） ェチル） ァミノ、 （1— (2—ナフチル） ェチル） ァミノ、 （2— (1—ナフチル） ェチル） ァミノ、 （2— (2—ナフチル） ェチル） ァミノ、 (3—フエニルプロピル) ァミノ、 (3 - ( 1—ナフチノレ) プロピル) ァ ミノ、 (3 - (2—ナフチル） プロピル) ァミノ、 (4一フエニルブチル) ァミノ、
(4— (1一ナフチル） ブチル） ァミノ、 （4 _ (2—ナフチル） ブチル） ァミノ、
(5—フヱニルペンチル） ァミノ、 (5- ( 1一ナフチル) ペンチル) ァミノ、 (5 - (2 _ナフチノレ) ペンチル) ァミノ、 (6—フエ二ルへキシル) ァミノ、 (6 -
(1—ナフチル） へキシル） ァミノ、 （6— （2—ナフチル） へキシル） アミノ等 の ？〜 丄 6の N—ァラルキル一ァミノ基が挙げられる。
「N， N—ジ （炭化水素） 一ァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素原子 ί 「炭化水素基」で置換された基が挙げられ、例えば、 Ν， Ν—ジメチルァミノ、 Ν， Ν—ジェチルァミノ、 Ν—ェチル—Ν—メチルァミノ、 Ν， Ν—ジ一 η—プ 口ピルァミノ、 Ν， Ν—ジィソプロピルァミノ、 Ν—ァリル一 Ν—メチルァミノ、 Ν— (プロパー 2 _イン _ 1—ィル) —Ν—メチルァミノ、 Ν， Ν—ジシク口へ キシルァミノ、 Ν—シク口へキシルー Ν—メチルァミノ、 Ν—シク口へキシルメ チルァミノ一 Ν—メチルァミノ、 Ν， Ν—ジフエニルァミノ、 Ν—メチル一 Ν— フエニルァミノ、 Ν, Ν—ジベンジルァミノ、 Ν—ペンジノレー Ν—メチノレアミノ 等の基が挙げられる。
「Ν—ヘテロ環一アミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つ水素原子が、 「ヘテロ 環基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 (3—ピロリジニル) ァミノ、 （4— ピベリジニル） ァミノ、 （2—テトラヒ ドロピラエル） ァミノ、 （3—インドリニ ノレ） ァミノ、 （ 4ークロマニル） ァミノ、 （3—チェニル） ァミノ、 （ 3—ピリジル） ァミノ、 (3—キノリル)ァミノ、 （5—インドリル）ァミノ等の基が挙げられる。
「Ν—炭化水素一 Ν—へテロ環ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素 原子が、 「炭化水素基」 及び 「ヘテロ環基」 で 1つずつ置換された基が挙げられ、 例えば、 Ν—メチル一 Ν— (4—ピペリジニル） ァミノ、 Ν— (4—クロマニル） 一 Ν—メチルァミノ、 Ν—メチルー Ν— （3—チェニル） ァミノ、 Ν—メチルー N- ( 3—ピリジル） ァミノ、 N—メチル一 N— （3—キノリル） ァミノ等の基 が挙げられる。
「ァシル一ァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つの水素原子が、 「ァシル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ホルミルアミノ基、 グリオキシロイルアミ ノ基、 チォホルミルアミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 チォカルバモイルァミノ 基、スルファモイルァミノ基、スルフイナモイルァミノ基、力ルポキシァミノ基、 スルホアミノ基、 ホスホノアミノ基、 及ぴ下記式：
a4 -N— C— O— R a:4
(ω— ID) I II (ω— 2D)
H O
o c=
Figure imgf000053_0001
N— S— R a14
(ω— 21 D)
I II
H O
(式中、 Ra4及び Rb4は、 同一又は異なって、 置換基を有していてもよい炭化水 素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは Ra4及び R b4が一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に、 置換基を有していて もよい環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。 上記 「ァシルーアミノ基」 の定義において、
式 （ω— 1D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一カルボ-ル
—ァミノ基」 と称する。
式 （《_2D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ二ル一ァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーォ キシ—カルボ二ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 3D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 力ルポ二ルーカルボ二ルーアミノ基」、 R a 4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環
—力ルポニル一カルボ二ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 4D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポ二ルーカルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を「へ テロ環一ォキシ一力ルポ二ルー力ルポ二ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 5D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーカルボ二ル一ァミノ基」、 R a 4がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環一スルファニル一力ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 6D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一チォカ ルポ二ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 7D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一チォ力ルポ二ル―ァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 —ォキシーチォカルボ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 8D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニル一チォカルボ二ルーァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「へ テロ環一スルファ-ル一チォ力ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 9D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルバモイル基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—へテロ環—カルバモ ィルーアミノ基」 と称する。
式（ ー 10D)で表される基の中で、 RA4及ぴ RB4が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） 一力ルバモイルーアミノ基」、 R a 4及び RB 4がへテロ環基で ある基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力ルバモイル―ァミノ基」、 RA4が炭化水 素基であり RB4がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一力ルバ モイルーアミノ基」、 RA4及び R"が一緒になつて、 それらが結合している窒素 原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーカルボ二ルーアミノ基」 と称 する。
式 （ω— l l D) で表される基の中で、 RA4が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一チォカルバモイル一ァミノ基」、 RA4がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一チォカルバモイルーアミノ基」 と称する。
式（ω— 12D)で表される基の中で、 RA4及ぴ RB4が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイル―ァミノ基」、 RA4及び RB4がへテロ環 基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイルーアミノ基」、 RA4 が炭化水素基であり RB4がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環 —チォ力ルバモイル一ァミノ基」、 RA4及び RB4が一緒になつて、 それらが結合 している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状ァミノーチォカルボニル —ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 13D) で表される基の中で、 RA4が炭化水素基である基を 「N_炭化 水素ースルファモイル―ァミノ基」、 RA4がへテロ環基である基を 「N—ヘテロ 環ースルファモイル一ァミノ基」 と称する。
式（ 一 14D)で表される基の中で、 RA4及び RB4が炭化水素基である基を「ジ (炭化水素） スルファモイルーアミノ基」、 RA4及び RB4がへテロ環基である基 を 「N， N—ジ （ヘテロ環） スルファモイルーアミノ基」、 RA4が炭化水素基で あり R"がへテロ環基である基を 「N—炭化水素— N—へテロ環ースルファモイ ルーアミノ基」、 RA4及び RB4が一緒になつて、 それらが結合している窒素原子 と共に環状アミノ基である基を「環状アミノースルホニルーアミノ基」と称する。 式 （ω— 15D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイルーァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一スルフイナモイルーアミノ基」 と称する。 ；式 （ω— 16D) で表される基 の中で、 R a 4及び Rb 4が炭化水素基である基を 「N， N—ジ （炭化水素） ースル フイナモイルーァミノ基」、 Ra4及び Rb4がへテロ環基である基を 「N， N—ジ (ヘテロ環） 一スルフイナモイル―ァミノ基」、 R a 4が炭化水素基であり Rb 4が ヘテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—ヘテロ環一スルフイナモイルーアミ ノ基」、 Ra4及び Rb4が一緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノースルフィ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 17D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 ーォキシースルホニルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 ォキシースルホニルーアミノ基」 と称する。
式 （o _18D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 一ォキシ—スルフィエルーァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 ーォキシースルフィ二ルーアミノ基」 と称する。
式（ω— 19D)で表される基の中で、 Ra4及ぴ尺"が炭化水素基である基を「0， 0， ージ （炭化水素） 一ホスホノーアミノ基」、 Ra4及び R "がへテロ環基であ る基を 「0， 0， ージ （ヘテロ環） 一ホスホノーアミノ基」、 Ra4が炭化水素基 であり R"がへテロ環基である基を 「0—炭化水素一 0， 一へテロ環一ホスホノ ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 20D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 —スルホニルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルホ二 ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 21D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 ースルフィエル一ァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルフ ィニルーアミノ基」 と称する。
上記式 （ω— 1D) 乃至 （ω— 21D) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 D) で 表される 「炭化水素一力ルポ二ルーアミノ基」 としては、 アルキル一力ルポニル —ァミノ基、 アルケニルー力ルポ二ルーアミノ基、 アルキニルーカルボ二ルーァ ミノ基、 シクロアルキル一カルボ二ル一ァミノ基、 シクロアルケニル一カルボ二 ルーアミノ基、 シクロアルカンジェ-ルー力ルポ二ルーアミノ基、 シクロアルキ ルーアルキル一力ルポ二ルーアミノ基等の脂肪族炭化水素一力ルポ二ルーアミノ 基；ァリール一力ルポ二ルーアミノ基；ァラルキル一カルボ二ル―ァミノ基；架 橋環式炭化水素—力ルポ二ルーアミノ基；スピロ環式炭化水素一力ルポュル—ァ ミノ基；テルペン系炭化水素一カルボエルーァミノ基が挙げられる。以下、式（co 一 2 D) 乃至 （co— 2 1 D) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 D) 乃至 （o) _ 2 1 D) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω—l D) で 表される 「ヘテロ環一カルボ二ルーアミノ基」 としては、 例えば、 単環式へテロ ァリール一力ルポ二ルーアミノ基、 縮合多環式へテロァリール—カルボ-ルーァ ミノ基、 単環式非芳香族へテロ環一力ルポ二ルーアミノ基、 縮合多環式非芳香族 ヘテロ環一カルボ二ルーァミノ基が挙げられる。 以下、 式 （ω— 2 D) 乃至 （ω 一 2 I D) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 0 D ) 乃至 （ω— 1 6 D) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
「ジ（ァシル） ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素原子が、上記「置 換基を有していてもよい」 の 「置換基」 の定義における 「ァシル基」 で置換され た基が挙げられ、 例えば、 ジ （ホルミル） 一ァミノ基、 ジ （ダリオキシロイル） —ァミノ基、 ジ （チォホルミル） ーァミノ基、 ジ （カルパモイル） ーァミノ基、 ジ (チォ力ルバモイル) —ァミノ基、 ジ （スルファモイル） ーァミノ基、 ジ （ス ルフイナモイル） ーァミノ基、 ジ (カルボキシ) ーァミノ基、 ジ (スルホ) ーァ ミノ基、 ジ （ホスホノ） ーァミノ基、 及び下記式：
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
(式中、 Ra5及び Rb5は、 同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有していても よい炭化水素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは Ra5及び Rb5が一緒になつて、それらが結合している窒素原子と共に、置換基を 有していてもよい環状アミノ基を表す） で表される基があげられる
上記 「ジ （ァシル） ーァミノ基」 の定義において、
式 （ω_1 Ε) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —カルボニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ環一 カルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 2E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —ォキシ一力ルポニル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビス （へ テロ環一ォキシ一カルボニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 3E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 一力ルポ二ルー力ルポニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス
(ヘテロ環一力ルポ二ルーカルボニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （co— 4E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 一ォキシ一カルボ二ルー力ルポニル） 一ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基 を「ビス （ヘテロ環一ォキシ—カルボニル一力ルポ-ル） ーァミノ基」 と称する。 式 （ω— 5 E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —スルファニルーカルボニル） —ァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビ ス （ヘテロ環ースルファニルーカルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 6E) で表される基で、 R a 5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 ーチォカルボニル） ーァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ 環ーチォカルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 7E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —ォキシ一チォカルポニル） ーァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を 「ビス (ヘテロ環一ォキシ一チォカルボ-ル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ 一 8E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 ースルファエルーチォカルボニル) —ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を
「ビス （ヘテロ環ースルファニルーチォカルボ-ル） ーァミノ基」 と称する。 式 （ω— 9E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭化 水素一力ルバモイル) ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （N—へ テロ環一力ルバモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 10E) で表される基で、 Ra5及び Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [N， N—ジ （炭化水素） —力ルバモイル] —ァミノ基」、 1 35及び1 ¾5がへテ 口環基である基を「ビス [N， N—ジ（ヘテロ環） 一力ルバモイル]ーァミノ基」、 Ra5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （N—炭化水素一 N 一へテロ環一力ルバモイル） ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5がー緒になって、 それ らが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビス （環状アミノー カルボニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω_11 E) で表される基で、 Ra 5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素一チォカルバモイル） 一ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス
(N—へテロ環一チォカルバモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 12E) で表される基で、 Ra5及ぴ Rb5が炭化水素基である基を 「ビス
[N, N—ジ （炭化水素） ーチォカルパモイル] ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5が ヘテロ環基である基を 「ビス [N， N—ジ （ヘテロ環） 一チォ力ルバモイル] 一 ァミノ基」、 R a 5が炭化水素基であり Rb 5がへテロ環基である基を 「ビス （N— 炭化水素— N—へテロ環ーチォカルパモイル） ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5がー 緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビ ス （環状アミノーチォカルボニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （cu— 13E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素ースルファモイル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビス （N —ヘテロ環ースルファモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω_14Ε) で表される基で、 Ra5及ぴ Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [N， N—ジ （炭化水素） —スルファモイル] —ァミノ基」、 Ra5及ぴ Rb5がへ テロ環基である基を 「ビス [N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルファモイル] —アミ ノ基」、 Ra5が炭化水素基であり R¾5がへテロ環基である基を 「ビス （N_炭化 水素一 N—へテロ環ースルファモイル） 一ァミノ基」、 R a 5及び Rb 5が一緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビス （環 状アミノースルホニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 15E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素一スルフイナモイル) ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス
(N—へテロ環一スルフイナモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 16 Ε) で表される基で、 Ra5及ぴ Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [N, N—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイル] —ァミノ基」、 尺^及ぴ！^^が ヘテロ環基である基を 「ビス [N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイル] 一 ァミノ基」、 R a 5が炭化水素基であり Rb 5がへテロ環基である基を 「ビス （N— 炭化水素一 N—ヘテロ環一スルフイナモイル） ーァミノ基」、 Ra5及ぴ Rb5がー 緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビ ス （環状アミノースルフィエル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 1 7Ε) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素ーォキシースルホニルー） ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （へ テロ環一ォキシースルホニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （co— 18E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素ーォキシースルフィニル） —ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス
(ヘテロ環一ォキシースルフィニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 19Ε) で表される基で、 Ra5及ぴ Rb5が炭化水素基である基を 「ビス
[O, O， 一ジ （炭化水素） 一ホスホノ] —ァミノ基」、 Ra5及ぴ Rb5がへテロ 環基である基を 「ビス [〇， O' —ジ （ヘテロ環） 一ホスホノ] ーァミノ基」、 R a 5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （O—炭化水素一 O' 一へテロ環一ホスホノ） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 20E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素一スルホニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ環 一スルホエル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 21E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素ースルフィニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ 環ースルブイ-ル） ーァミノ基」 と称する。
上記式 （co— 1 E) 乃至 （ 一 21 E) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 E) で 表される 「ビス （炭化水素一力ルポニル） ーァミノ基」 としては、 ビス （アルキ ル一カルボニル） ーァミノ基、 ビス （ァルケ二ルー力ルポニル） ーァミノ基、 ビ ス （アルキ-ル一カルボニル） ーァミノ基、 ビス （シクロアルキル一カルボニル） —ァミノ基、 ビス （シクロアルケニル一力ルポニル） ーァミノ基、 ビス （シクロ ァノレカンジェニル一カノレポ二ノレ） 一ァミノ基、 ビス （シクロアノレキノレーアルキノレ 一カルボニル） —ァミノ基等のビス （脂肪族炭化水素一カルボニル） ーァミノ基； ビス （ァリール一カルボニル） ーァミノ基； ビス （ァラルキル一力ルポニル） 一 アミノ基； ビス （架橋環式炭化水素一力ルポニル） ーァミノ基； ビス （スピロ環 式炭化水素—カルボニル） —ァミノ基；ビス （テルペン系炭化水素—力ルポニル） ーァミノ基が挙げられる。 以下、 式 （ω— 2Ε) 乃至 （ω— 21E) で表される 基も同様である。
上記式 （ω— 1 E) 乃至 （ω— 21 E) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 E) で 表される 「ビス （ヘテロ環一力ルポニル） ーァミノ基」 としては、 例えば、 ビス (単環式へテロァリール—力ルポニル） ーァミノ基、 ビス （縮合多環式へテロァ リール—力ルポニル） ーァミノ基、 ビス （単環式非芳香族へテロ環一カルボニル） アミノ基、 ビス （縮合多環式非芳香族へテロ環一カルボニル） ーァミノ基が挙げ られる。 以下、 式 （ω— 2Ε) 乃至 （co_21 E) で表される基も同様である。 上記式 （co— 10 Ε) 乃至 （ω— 16E) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルーアミノ基」 及ぴ 「ジ （ァシル） 一ァミノ基」 を総称して、 「ァシル 置換アミノ基」 と称する。 また、 上記 「Ν—炭化水素ーァミノ基」、 「Ν， Ν—ジ (炭化水素） ーァミノ基」、 「Ν—へテロ環ーァミノ基」、 「Ν—炭化水素一 Ν—へ テロ環ーァミノ基」、 「環状ァミノ基」、 「ァシルーアミノ基」、 及び 「ジ （ァシル） —ァミノ基」 を総称して、 「置換アミノ基」 と称する。
以下、 上記一般式 （I) で表される化合物について具体的に説明する。 上記一般式 （I ) において、 Aとしては、 水素原子又はァセチル基を挙げること ができ、 好適には水素原子である。
環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式— C O NH - E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいアレーン」 の 「ァレーン」 としては、 単環式又は縮合多 環式芳香族炭化水素が挙げられ、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 アンラセ ン環、 フエナントレン環、 ァセナフチレン環等が挙げられる。 好適には、 ベンゼ ン環、 ナフタレン環等の C s C i。のァレーンであり、 さらに好適には、 ベンゼ ン環及びナフタレン環であり、 最も好適には、 ベンゼン環である。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を 有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換 基のアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基が 2個以上存 在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 力 S 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と 同義である） 及ぴ式ー C O N H— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表さ れる基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 好適に は、 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 C ON H— E (式 中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 1ないし 3個の置換基 を有するベンゼン環」 であり、 更に好適には、 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義 と同義である） 及び式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表 される基の他に更に 1個の置換基を有するベンゼン環」 である。 このとき、 該置 換基としては、 好適には、 下記 「置換基群 y— 1 z」 から選択される基であり、 更に好適には、ハロゲン原子及ぴ t e r t一ブチル基〔（1， 1—ジメチル） ェチ ル基〕 であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群 y— 1 z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 メト キシ基、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3， 3—テ トラメチルブチル基、 2—フエニルェテン一 1 fル基、 2， 2—ジシァノエテ ン— 1—ィル基、 2—シァノ一2— (メ トキシカルボニル）ェテン一 1ーィル基、 2—カルボキシ一 2—シァノエテン一 1—ィノレ基、 ェチニノレ基、 フエニノレエチニ ル基、 （トリメチルシリル） ェチュル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロ ェチル基、 フエ二ノレ基、 4一 （トリフルォロメチノレ） フエニル基、 4ーフノレオ口 フエニル基、 2， 4—ジフノレオロフェニル基、 2—フエネチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 1一 （メ トキシィミノ） ェチル基、 1― [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2 _チェニル基 〔チォフェン一 2—ィル基〕、 3—チェニル基 〔チオフ ェン—3—ィル基〕、 1一ピロリル基 〔ピロ一ルー 1ーィル基〕、 2—メチルチア ゾール— 4ーィル基、 ィミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 2—ィル基、 2—ピリ ジル基 〔ピリジン一 2—ィル基〕、 ァセチル基、 イソプチリル基、 ピペリジノカル ポニル基、 4一ベンジルピペリジノカルボニル基、 （ピロ一/レー 1 ル） スルホ -ル基、 カルボキシ基、 メ トキシカルボニル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフル ォロメチル) フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 ス ルファモイル基、 N— [ 3， 5 -ビス (トリフルォロメチル） フエニル] スルフ ァモイル基、 N， N _ジメチルスルファモイル基、 アミノ基、 N， N—ジメチル アミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスノレホニノレアミノ基、 3—フエニノレゥレイ ド基、 ( 3—フエニル) チォゥ レイド基、 （4一二トロフエニル） ジァゼニル基、 { [ 4 _ (ピリジン一 2 _ィル） スルファモイル] フエ二ル} ジァゼニル基
上記環 Zの定義における 「式—0— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 カ 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と 同義である） 及ぴ式ー C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表さ れる基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 該置換 基が 1個であり、 一般式 （I ) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1 ) ：
Figure imgf000065_0001
が下記式 （I z— 2 ) ：
Figure imgf000065_0002
で表される場合の R zの位置に存在することが最も好ましい。 このとき、 該置換 基を R zと定義することができる。 R zとしては、 好適には、 下記 「置換基群 y— 2 z」 から選択される基であり、 更に好適には、 ハロゲン原子及ぴ t e r t—ブ チル基であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群 γ— 2 z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 メ トキシ基、 メチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3 , 3—テトラメチルブチ ル基、 2 _フエニルェテン一 1ーィル基、 2， 2—ジシァノエテン— 1ーィル基、 2—シァノ一2— （メ トキシカルボニル） ェテン一 1ーィル基、 2—カルボキシ — 2—シァノエテン _ 1ーィル基、ェチニル基、 フエニルェチュル基、 （トリメチ ルシリル） ェチ-ル基、 トリフルォロメチノレ基、 ペンタフルォロェチル基、 フエ ニル基、 4— (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4—フルオロフェニル基、 2 , 4ージフルオロフェニル基、 2—フエネチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1—
(メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2— チェニル基、 3—チェ-ル基、 1一ピロリル基、 2—メチルチアゾール一4ーィ ル基、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン _ 2—ィル基、 2—ピリジル基、 ァセチ ル基、 イソブチリル基、 ピペリジノカルボニル基、 4一ベンジルピペリジノカル ボニル基、 （ピロール一 1一 ル） スルホ-ル基、 カルボキシ基、 メ トキシカルボ ニル基、 N— [ 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 スルファモイル基、 N— [ 3， 5 _ビス （ト リフルォロメチル) フエニル] スルファモイル基、 N, N—ジメチノレスノレファモ ィル基、 アミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 3—フエ エルウレイ ド基、 （3—フヱニル） チォウレイ ド基、 （4 一二トロフエニル） ジァ ゼニノレ基、 { [ 4一 （ピリジン一 2—^ fル） スルファモイル] フエ二ル} ジァゼ二 ル基
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 置換基を有していてもよいアレーン」 が 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同 義である） 及ぴ式ー C ONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表され る基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環」である場合、好適には、 ナフタレン環である。
環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 C ON H— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「ヘテロァレーン」 としては、 環系 を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択 されたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式芳香 族複素環が挙げられ、 例えば、 フラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 ォキサゾ ール環、 イソォキサゾール環、 チアゾール環、 イソチアゾール環、 イミダゾール 環、 ピラゾール環、 1 ， 2， 3—ォキサジァゾール環、 1 ， 2， 3—チアジアゾ ール環、 1 ， 2， 3—トリァゾール環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン 環、 ピラジン環、 1 ， 2， 3—トリアジン環、 1 ， 2， 4—トリアジン環、 1 H ーァゼピン環、 1 ， 4—ォキセピン環、 1， 4一チアゼピン環、ベンゾフラン環、 イソべンゾフラン環、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン環、 ベンゾ 〔c〕 チォフェン環、 インドール環、 2 H f ソインドール環、 1 H—インダゾール環、 2 H—インダ ゾーノレ環、 ベンゾォキサゾール環、 1， 2—べンゾイソォキサゾール環、 2， 1 —ベンゾィソォキサゾール環、 ベンゾチアゾーノレ環、 1， 2—ベンゾィソチアゾ ール環、 2， 1一べンゾイソチアゾール環、 1， 2， 3—べンゾォキサジァゾー ル環、 2， 1， 3 —ベンゾォキサジァゾール環、 1， 2， 3—べンゾチアジアゾ ール環、 2， 1， 3—べンゾチアジアゾール環、 1 H—べンゾトリァゾール環、 2 H—べンゾトリアゾール環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノリン環、 キ ナゾリン環、 キノキサリン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 1 H— 1， 5 - ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾール環、 α—カルボリン環、 一カルボリン環、 γ—力ルポリン環、 アタリジン環、 フエノキサジン環、 フエノチアジン環、 フエ ナジン環、 フエナントリジン環、 フエナント口リン環、 チアントレン環、 インド リジン環、 フヱノキサチイン環等の 5ないし 1 4員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環が挙げられる。 好適には、 5ないし 1 0員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環であり、 さらに好適には、 チォフェン環、 ピリジン環、 インドール環、 及びキノキサリン環である。 .
上記環 Ζの定義における 「式一 Ο— Α (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式— C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「置換基」 としては、 上記 「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基 が 2個以上存在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式— C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーン」の「置換基」 としては、好適には、 ハロゲン原子である。
Eの定義における 「2， 5—ジ置換フヱ-ル基」 の 「置換基」 としては、 上記 「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Eの定義における 「2， 5—ジ置換フヱニル基」 の好適な基の具体例として は、 下記 「置換基群 δ— l e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— l e ] 2， 5—ジメ トキシフエ二ル基、 2—クロロー 5 _ (トリ フルォロメチル) フヱニノレ基、 2， 5—ビス (トリフルォロメチル) フヱニル基、 2—フノレオロー 5— （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ基、 2—二トロー 5— （ト リフルォロメチル) フヱニル基、 2—メチル _ 5— (トリフルォロメチル) フエ ニル基、 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルス ルファ二ルー 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - ( 1一ピロリジニル) - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2—モノレホリノー 5— (トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 2 , 5—ビス [ ( 1， 1 - ジメチル) ェチル] フエニル基、 5 - [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] _ 2—メ ト キシフエ二ノレ基、 4—メ トキシビフエ二ルー 3—^ f 7レ基、 2—プロモー 5— (ト リブノレオロメチル） フエニル基、 2 - ( 2—ナフチルォキシ) 一 5— （トリフル ォロメチル） フエ-ル基、 2 - ( 2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 5— （トリフ ルォロメチノレ） フエニレ基、 2 - [ 4 - (トリフルォロメチノレ） ピぺリジン一 1 一ィル] — 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 2 , 2， 2—トリフ ルォロエトキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （2—メ トキ シフエノキシ） _ 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2— ( 4—クロ口一 3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ピペリジノ一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2— ( 4ーメチルフエノ キシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フヱニル基、 2— （4一クロロフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フヱニル基、 5—イソプロピル一 2—メチルフエ ニル基、 2， 5—ジエトキシフエニル基、 2， 5—ジメチルフエニル基、 5—ク ロロ一 2—シァノ基、 5—ジェチノレスノレファモイルー 2—メ トキシフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—ニトロフエ二ル基、 2—メ トキシー 5— （フエ二ルカルバモイ ノレ） フエ-ル基、 5—ァセチルァミノ _ 2—メ トキシフエ二ル基、 5—メ トキシ 一 2—メチルフエニル基、 2， 5 _ジブトキシフエニル基、 2， 5—ジイソペン チルォキシ基、 5—力ルバモイルー 2—メ トキシフエ二ル基、 5— [ ( 1， 1ージ メチノレ） プロピノレ] 一 2—フエノキシフエ二ノレ基、 2—へキシノレォキシ一 5—メ タンスルホニル基、 5 - [ ( 2， 2—ジメチル) プロピオニル] 一 2—メチルフエ ニル基、 5—メ トキシー 2— ( 1—ピロリル） フエニル基、 5 _クロ口一 2— （p 一トルエンスルホニノレ） フエニル基、 2—クロロー 5— （p— トノレエンスルホニ ノレ） フエ二ノレ基、 2—フノレオロー 5—メタンスノレホニノレ基、 2—メ トキシー 5— フエノキシ基、 2—メ トキシ一 5— ( 1—メチルー 1一フエニルェチル） フエ二 ル基、 5 _モルホリノー 2—二トロフエニル基、 5—フルォロ一 2— ( 1—イミ ダゾリル） フエニル基、 2—ブチルー 5—ニトロフエニル基、 5— [ ( 1， 1—ジ メチル） プロピル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル基、 2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 2 _ベンゾィノレ _ 5—メチルフエ二 ル基、 2— （4—シァノフエノキシ） _ 5 _ (トリフルォロメチル） フエニル基、 2一 ( 4—メ トキシフヱノキシ) — 5— (トリフルォロメチル） フエニル基 上記 Eの定義における 「2， 5—ジ置換フエニル基」 としては、 更に好適には、 「2， 5—ジ置換フエニル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロ メチル基である）」 であり、 特に更に好適には、 下記 「置換基群 δ— 2 e」 から選 択される基であり、 最も好適には、 2， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル基である。
[置換基群 δ— 2 e ] 2—クロ口一 5— (トリフノレオロメチル) フエニル基、 2， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ基、 2—フルオロー 5― (トリフルォ ロメチノレ） フエ-ノレ基、 2—エトロ一 5— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—メチルー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシ一 5— （ト リフルォロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—メチルスノレファニルー 5— （トリフノレオ口 メチル) フエニル基、 2 - ( 1一ピロリジニル) 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2—モルホリノ一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—ブ ロモ一 5 _ (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 2—ナフチルォキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （2， 4—ジクロロフエノキシ） —5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— [ 4一 （トリフルォロメチル） ピペリジン一 1一^ fル] _ 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 2 , 2， 2—トリフノレオ口エトキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2 - ( 2—メ トキシフエノキシ) - 5 - (トリフノレオロメチル） フエニル基、 2一 ( 4一クロロー 3， 5—ジメチ フエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フ ェニル基、 2—ピペリジノー 5— （トリフルォロメチル） フエュル基、 2— ( 4 —メチルフエノキシ） 一 5— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2 - ( 4—ク ロロフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 4—シァノ フエノキシ） 一 5 _ (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （4ーメ トキシフ エノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フヱニル基
Εの定義における 「3， 5—ジ置換フヱ -ル基」 の「置換基」 としては、 上記 「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Εの定義における 「3， 5—ジ置換フエ二ノレ基」 の好適な基の具体例として は、 下記 「置換基群 δ— 3 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 3 e ] 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱ -ル基、 3， 5 —ジクロロフェニル基、 3， 5—ビス [ ( 1， 1ージメチル）ェチル]フエニル基、 3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 3—ブロモー 5— (ト リフルォロメチル） フヱ -ル基、 3—メ トキシー 5— (トリフルォロメチル） フ ェニノレ基、 3 , 5—ジフゾレオ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジニトロフエ二ノレ基、 3， 5—ジメチルフエ-ル基、 3， 5—ジメ トキシフヱ-ル基、 3， 5 _ビス （メ ト キシカルボ二ノレ） フエニル基、 3—メ トキシカノレポ二ルー 5— (トリフルォロメ チル） フエ-ノレ基、 3—力ルポキシー 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、
3 , 5—ジカノレポキシフエニル基
上記 Eの定義における 「3， 5—ジ置換フエ二ノレ基」 としては、 更に好適には、 「3， 5—ジ置換フヱニル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロ メチル基である）」 であり、 特に更に好適には、 下記 「置換基群 δ— 4 e」 から選 択される基であり、 最も好適には、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル基である。
[置換基群 δ— 4 e ] 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フヱニル基、 3—フ ルオロー 5— (トリフノレオロメチル） フエニル基、 3—ブロモー 5 - (トリフル ォロメチル） フエニル基、 3—メ トキシ一 5 - (トリフルォロメチル） フエ-ル 基、 3—メ トキシカノレポニル一 5 _ (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 3—力 ルポキシー 5— （トリフルォロメチ Λ^) フヱニル基
Εの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロ ァリール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が、 ①式 （I ) 中の—C O N H—基に 直結する環がベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾ ール— 2—ィル基、 及び③無置換のベンゾチアゾールー 2—^ fル基である場合を 除く）」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を有していてもよい」 の定義におけ る 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロアリール基上での置換 位置は特に限定されない。 また、 該置換基が 2個以上存在する場合、 それらは同 一であっても異なっていてもよい。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「単環式へテロァリール基」 としては、 上記 「ヘテロ環基」 の定義における 「単環式へテロァリール基」 と同様の基が挙げられる。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「縮合多環式へテロァリール基」 としては、 上記 「ヘテロ環 基」 の定義における 「縮合多環式へテロァリール基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 としては、 ①一般式 （I ) 中の一 C O N H—基に直結する環が ベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィ ル基、 及び③無置換のベンゾチアゾールー 2—ィル基は除く。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基」 としては、 好適には、 5ないし 1 0員の単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基であり、 このとき、 好適な基の具体例としては、 チアゾリル基、 チェニル基、 ピラゾリル 基、 ォキサゾリル基、 1， 3， 4—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、 ビラジニル基、 及ぴキノリル基である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロァリール基」 の 「単環式若しくは縮合多環式へテロアリール基」 としては、 更に好適には、 5員の単環式へテロァリール基であり、 特に更に好適には、 チア ゾリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 及ぴ 1， 3， 4一チア ジァゾリル基であり、 最も好適には、 チアゾリル基である。
ここで、 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合 多環式へテロァリール基」 としては、 「無置換のチアゾールー 2 I レ基は除く」 ので、 該 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール 基」 としては、 最も好適には、 置換チアゾリル基である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 力 S 「置換チアゾリル基」 である場合、 好適には、 「モノ置換チア ゾール— 2—ィル基」、及び 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 であり、 更に好適 には、 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 力 S 「ジ置換チアゾール _ 2—ィル基」 である場合、 特に更に好 適には、 下記 「置換基群 δ— 5 e」 から選択される基であり、 最も好適には、 4 _ [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] — 5— [ ( 2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾールー 2—ィル基である。
[置換基群 S— 5 e ] 5—ブロモ _ 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾー ル一 2—ィル基、 5ーブロモ— 4 - (トリフルォロメチル) チアゾーノレ _ 2—ィ ル基、 5—シァノー 4— [ ( 1， 1—ジメチル）ェチル]チアゾール _ 2—ィル基、 5—メチルチアゾールー 2—ィル基、 4， 5一ジメチルチアゾール— 2—ィル基、 5—メチノレ一 4一フエ-ノレチアゾーノレ一 2—ィノレ基、 5— （4—フルオロフェニ ル） 一 4ーメチルチアゾールー 2一^ fル基、 4ーメチルー 5— [ 3— （トリフノレ ォロメチル） フエ-ル] チアゾール _ 2—ィル基、 4一 [(1， 1—ジメチル） ェ チル] — 5—ェチルチアゾーノレ一 2—ィル基、 4一ェチル一 5—フエ二ルチアゾ 一ルー 2—ィル基、 4一^ ソプロピル一 5—フエ-ルチアゾール— 2ーィル基、二 4一ブチル一 5—フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] —5— [(2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾール _ 2—ィル基、 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] —5— （ ,トキシカルボニル） チアゾール— 2一^ ル基、 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] - 5—ピペリジノチアゾールー 2—ィル基、 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—モルホリノチアゾール— 2—ィル基、 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— （4ーメチルビペラジン — 1一^ fル） チアゾールー 2 fル基、 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5 一 （4 _フエニノレビペラジン一 1ーィノレ） チアゾーノレ一 2—ィノレ基、 5一カルボ キシメチノレ一 4一フエ二ノレチアゾールー 2—ィル基、 4， 5—ジフエ二ルチアゾ 一ルー 2—ィル基、 4—ベンジルー 5—フエ二ルチアゾール _ 2—ィル基、 5_ フエ二ルー 4一 （トリフルォロメチル） チアゾール一2—ィル基、 5—ァセチル - 4一フエ-ノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5—ベンゾイノレー 4一フエ二ノレチアゾ 一ルー 2—ィル基、 5—ェトキシカルポ二ルー 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィ ル基、 5—エトキシカルポニノレー 4 _ (ペンタフルオロフェニノレ） チアゾーノレ一 2—ィル基、 5—メチルカルバモイルー 4一フエ二ルチアゾールー 2 -ィル基、 5ーェチノレカノレバモイルー 4一フエ二ルチアゾーノレ一 2—ィノレ基、 5ーィソプロ ピル力ルバモイル— 4一フエ二ルチアゾール _ 2—^ ル基、 5— （2—フエ-ル ェチル） カノレバモイノレ一 4—フエ二ルチアゾールー 2ーィノレ基、 5ーェトキシカ ルポニル _ 4一 （トリフルォロメチル） チアゾールー 2ーィル基、 5—力ルポキ シー 4_ [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール _ 2—ィル基、 5— （ェトキ シカノレポ二ノレ） メチノレ一 4 _フエ二ルチアゾール _ 2—ィノレ基、 5—カルボキシ 一 4一フエ二ルチアゾールー 2ーィル基、 5—プロピル力ルバモイルー 4一フエ 二ノレチアゾールー 2ーィノレ基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 が 「モノ置換チアゾール— 2—ィル基」 である場合、 好適な基 の具体例としては、 下記 「置換基群 δ— 6 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 6 e] 4— [(1， 1ージメチル） ェチル]チアゾール _ 2—ィル 基、 4一フヱニルチアゾール _ 2—ィル基、 4一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル基、 4 - (2, 4ージクロ口フエニル） チアゾールー 2ーィル基、 4一 （3， 4—ジクロロフエニル） チアゾール一2— イノレ基、 4_ [4_ (トリフルォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル基、 4一 （2， 5—ジフルオロフェ -ル） チアゾールー 2—ィル基、 4— (4—メ ト キシフエニル） チアゾール— 2—ィル基、 4— [3— (トリフノレオロメチル) フ ェニル] チアゾールー 2—ィル基、 4― (ペンタフルオロフェニル） チアゾーノレ 一 2—ィル基
上記一般式 （I) で表される化合物としては、 好適には、 「下記一般式 （X— 1) で表される置換安息香酸誘導体」 以外の化合物である。
Figure imgf000074_0001
(式中、
R10151は、 下記の一般式 （X— 2)
Figure imgf000074_0002
または、 下記の一般式 （X— 3) ：
Figure imgf000075_0001
(式中、 R1D°3、 R1Q°4および R1(5°5は各々独立に水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基または炭素数 1〜 6のアルコキシ基であり、 ^^ぉょび！^^ ま 各々独立に水素原子、 炭素数];〜 6のアルキル基または炭素数 2〜11のァシル 基を示す） であり ；
R1QD2は、水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1〜6の低級アルキル基、 置 換されていてもよい炭素数 6〜12のァリール基、 置換されていてもよい炭素数 4〜11のへテロァリール基、 置換されていてもよい炭素数 7〜14のァラルキ ル基、 置換されていてもよい炭素数 5〜 13のへテロァリールアルキル基を示す 、 あるいは炭素数 2〜1 1のァシル基であり ；
χΐ°°ιは、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を示す。） 上記一般式 （I) で表される化合物は塩を形成することができる。 薬理学的に許 容される塩としては、 酸性基が存在する場合には、 例えば、 リチウム塩、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 又はアンモニ ゥム塩、 メチルアンモ -ゥム塩、 ジメチルアンモユウム塩、 トリメチルアンモニ ゥム塩、 ジシク口へキシルアンモユウム塩等のアンモニゥム塩をあげることがで き、 塩基性基が存在する場合には、 例えば、 塩酸塩、 臭酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 あるいはメタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パ ラトールエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、シユウ酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ケィ皮酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。 グリシ ンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、 薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式 （I) で表される化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和物として存 在する場合もある。 本発明の医薬の有効成分としては、 上記のいずれの物質を用 いてもよい。 さらに一般式 （I ) で表される化合物は 1以上の不斉炭素を有する 場合があり、 光学活性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体として存在する場 合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の立体異性体、 光学対 掌体又はジァステレオマーの任意の混合物、 ラセミ体などを用いてもよい。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が例えば 2—ヒドロキシピリジン構造を有 する場合、 その互変異性体 （ t a u t o m e r ) である 2—ピリ ドン構造として 存在する場合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の互変異性 体又はそれらの混合物を用いてもよい。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が ォレフィン性の二重結合を有する場合には、 その配置は Z配置又は E配置のいず れでもよく、 本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又は それらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式 （I ) に包含される化合物を以下に例示す るが、 本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、 下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
M e ：メチノレ基、 E t ：ェチ /レ基。
Figure imgf000077_0001
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LI
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ll.0/C0df/X3d / / O 6ΪΪ卜 0sAV
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CM CO 寸 LO CD
Csl Csl csi
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O CO CO O CO CO CO CD 00 O
18
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ll .0/C0df/X3d Z8
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ll.0/C0df/X3d / OAVs//:d 02aTI> 6Ϊ
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卜 00 CS1 CO 寸 卜 卜 00 00 00 00 00
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IT.0/C0df/I3d W9f ουεο OAV
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CO t t> t DO DO t
〇 O 00 1
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Z6
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ll.0/C0df/X3d
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lIZ.O/eOdf/X3d PS9£0l/£0 O / OAVさεο U.-
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I> t t to CO CO CO CO CO DO CO 〇 CD 00
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XT/-0/£0df/I3d f§9£0T/£0 OAV / OsAV
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一般式 （I) で表される化合物は、 例えば、 以下の反応工程式に示した方法によ つて製造することができる。
反応工程式
Figure imgf000114_0001
(式中、 A、 環 Z及び Eは、 一般式 （I) における定義と同意義であり、 A1Q1 は水素原子又はヒ ドロキシ基の保護基 （好ましくは、 メチル基等のアルキル基； ベンジル基等のァラルキル基；ァセチル基；メ トキシメチル基等のァノレコキシァ ルキル基； トリメチルシリル基等の置換シリル基） を表し、 R及び R 1 ° 1は水素 原子、 Ci Ceのアルキル基等を表し、 E 1(51は、 一般式 （I) の定義における E又は Eの前駆体を表し、 Gはヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子 （好ましくは、 塩素 原子）、炭化水素一ォキシ基 （好ましくは、 ハロゲン原子で置換されていてもよい ァリール一ォキシ基）、 ァシルーォキシ基、 イミ ドーォキシ基等を表す）
(第 1工程）
カルボン酸誘導体 （1) とァミン （2) とを脱水縮合させることにより、 アミ ド (3) 製造することができる。 この反応は、 酸ハロゲン化剤又は脱水縮合剤の存 在下、 塩基の存在又は非存在下、 無溶媒又は非プロ トン性溶媒中 0°C〜180°C の反応温度で行われる。
この反応は、酸ハロゲン化剤又は脱水縮合剤の存在下、塩基の存在又は非存在下、 無溶媒又は非プロトン性溶媒中 0°C〜180°Cの反応温度で行われる。
酸ハロゲン化剤としては、 例えば、 塩化チォ -ル、 臭化チォニル、 塩化スルフリ ル、 ォキシ塩化リン、 三塩ィ匕リン、 五塩化リンなどを挙げることができ、 A101 が水素原子の場合には三塩化リンが、 A1Q1がァセチル基等の場合にはォキシ塩 化リンが好ましい。 脱水縮合剤としては、 例えば、 N， N， ージシクロへキシル カルボジィミ ド、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ド塩酸塩、 ジフヱニルホスホリルアジドなどを挙げることができる。 塩基とし ては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 ある いはピリジン、 トリェチルァミン、 N， N _ジェチルァニリン等の有機塩基が挙 げられる。 非プロトン性溶媒としてはジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口 ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トールェン、 モノ クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 N， N—ジメチノレホノレムアミ ド、 N— メチルピロリ ドンなどを挙げることができ、 酸ハロゲン化剤の存在下に反応を行 う場合には、 特に、 トールェン、 モノクロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼンが 好ましい。
また、 例えば、 「ジャーナル ·ォブ ' メディシナルケミス トリー （Journal of Medicinal Chemistry)」， （米国）， 1 9 9 8年， 第 4 1卷， 第 1 6号， p . 2 9 3
9 - 2 9 4 5に記載の方法及びこれらに準じた方法により、 予めカルボン酸から 酸塩化物を製造、 単離し、 次いで E 1 D 1を有するァミンと反応させることにより 目的とするアミ ドを製造することもできる。
Gがヒ ドロキシ基である場合の好適な反応条件として、例えば、「ァーキブ'デァ* フアルマツイ一 (Archiv der Pharmazie) J , (ドイツ）， 1 9 9 8年， 第 3 3 1卷， 第 1号， p . 3 - 6 . に記載された反応条件を用いることができる。
カルボン酸誘導体 （1 ) 及ぴァミン （2 ) の種類は特に限定されず、 文献公知の 製造方法を適宜参照しつつ新規に合成するか、 あるいは市販の試薬を入手して上 記反応に用いることができる。
(第 2工程）
アミ ド （3 ) が保護基を有する場合及び/又は官能基修飾に有利な置換基 （例え ば、 ァミノ基及びその保護体若しくは前駆体；カルボキシ基及びその保護体若し くは前駆体； ヒ ドロキシ基及びその保護体若しくは前駆体など） を有する場合、 この工程で脱保護反応及び Ζ又は官能基修飾反応を行うことにより最終目的物で ある化合物 （4 ) を製造することができる。 該反応は、 種々の公知の方法を用い ることができ、脱保護反応及び官能基修飾反応としては、例えば、セォドラ · W. · グリーン （Theodora W. Green) , ピーター' G . · M. 'ブッッ （Peter G. M. Wuts) 編「プロテクティブ ·グノレープス 'イン'オーガニック ·シンセシズ (Protective Groups in Organic Syntheses) ] , (米国）， 第 3版， ジョン ' ウィリー ' アンド ' サンズ.インク （John Wiley & Sons, Inc. ) , 1 9 9 9年 4月 ；「ハンドブック ' ォブ ·リエージェンッ 'フォー ·オーガ-ック ·シンセシス (Handbook of Reagents for Organic Synthesis) J , (米国）， 全 4巻， ジョン'ウィリー 'アンド'サンズ' インク （John Wiley & Sons, Inc. ) , 1 9 9 9年 6月， 等に記載の方法を；官能 基修飾反応としては、 例えば、 リチャード ' F . 'ヘック （Richard F. Heck) 著 「パラジウム · リエージェンッ 'イン 'オーガエック · シンセシス （Palladium Reagents in Organic Syntheses 」， (米国)，ァカデ ック，プレス (Academic Press)， 1 9 8 5年；辻ニ郎 （J. Tsuji) 著 「パラジウム · リエージェンッ 'アンド'カタ ■リスッ：ィノべーションズ'イン'オーガ二ック ·シンセシス (Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesis)」， (米国)， ンヨン ·ゥイジ 一.アンド.サンズ.インク （John Wiley & Sons, Inc. ) , 1 9 9 9年， 等に記 载の方法を用いることができる。
以上のような方法で製造された一般式 （I ) で表される化合物は、 当業者に周知 の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、 再結晶などにより、 単離、 精製することができる。 また、 本発明化合物の薬理学 的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物も、 それぞれ当業者に周 知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、 一般式 （I ) に包含される代表的化合物の製造方法が具 体的に説明されている。 従って、 当業者は、 上記の一般的な製造方法の説明及び 実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、 適宜の反応原料、 反応試薬、 反応 条件を選択し、 必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えること によって、 一般式 （I ) に包含される化合物をいずれも製造可能である。
一般式 （I ) で示される化合物は N F— K B活性化阻害作用を有する医薬の有効 成分として有用である。 上記の医薬は、 N F _ κ Bの活性化阻害に基づいて、 腫 瘍壊死因子 （T N F )、 インターロイキン一 1、 インターロイキン一 2、 インター ロイキン一 6、 インターロイキン一 8、 顆粒球コロニー刺激因子、 インターフエ ロン j8、 細胞接着因子である I C AM— 1や V C AM— 1及ぴ E L AM— 1、 二 トリックオキシド合成酵素、 主要組織適合抗原系クラス I、 主要組織適合抗原系 クラス I I、 ]3 2—マイクログロブリン、 免疫グロプリン軽鎖、 血清アミロイド A、 アンジォテンシノーゲン、 捕体 B、 捕体 C 4、 c— m y c、 H I Vの遺伝子 由来の転写産物、 H T L V— 1の遺伝子由来の転写産物、 シミアンウィルス 4 0 の遺伝子由来の転写産物、 サイトメガロウィルスの遺伝子由来の転写産物、 及び アデノウィルスの遺伝子由来の転写産物からなる群より選ばれる 1又は 2以上の 物質の遺伝子の発現を抑制することができる。 従って、 上記の医薬は、 N F— K B活性化に起因する疾患及び炎症性サイトカイン産生過剰に起因する疾患の予防 及ぴノ又は治療のための医薬として有用である。
より具体的には、 本発明の医薬は、 次に示すような N F— κ Bの活性化及び/又 は炎症性サイトカインが関与していると考えられる疾患、 例えば慢性関節リウマ チ、 変形性関節症、 全身性エリテマトーデス、 全身性強皮症、 多発性筋炎、 シェ 一ダレン症候群、 血管炎症候群、 抗リン脂質抗体症候群、 スティル病、 ベーチ ット病、 結節性動脈周囲炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 活動性慢性肝炎、 糸球 体腎炎などの自己免疫疾患、 慢性腎炎、 慢性膝炎、 痛風、 ァテローム硬化症、 多 発性硬化症、 動脈硬化、 血管内膜肥厚、 乾癬、 乾癬性関節炎、 接触性皮膚炎、 ァ トビー性皮膚炎、 搔痒、 花粉症等のアレルギー疾患、 喘息、 気管支炎、 間質性肺 炎、肉芽腫を伴う肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺血栓塞栓症、炎症性大腸炎、 インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病とそれに伴う合併症（腎症、網膜症、神経症、 高インスリン血症、 動脈硬化、 高血圧、 末梢血管閉塞等） 、 高脂血症、 網膜症等 の異常血管増殖を伴った疾患、 肺炎、 アルツハイマー症、 脳脊髄炎、 てんかん、 急性肝炎、 慢性肝炎、 薬物中毒性肝障害、 アルコール性肝炎、 ウィルス性肝炎、 黄疸、 肝硬変、 肝不全、 心房粘液腫、 キャッスルマン症候群、 メサンギゥム増殖 性腎炎、 腎臓癌、 肺癌、 肝癌、 乳癌、 子宮癌、 膝癌、 その他の固形癌、 肉腫、 骨 肉腫、 癌の転移浸潤、 炎症性病巣の癌化、 癌性悪液質、 癌の転移、 急性骨髄芽球 性白血病等の白血病、 多発性骨髄腫、 レンネルトリンパ腫、 悪性リンパ腫、 癌の 抗癌剤耐性化、 ウィルス性肝炎および肝硬変等の病巣の癌化、 大腸ポリープから の癌化、 脳腫瘍、 神経腫瘍、 サルコイドーシス、 エンドトキシンショック、 敗血 症、 サイトメガロウィルス性肺炎、 サイトメガロウィルス性網膜症、 アデノウィ ルス性感冒、 アデノウイルス性プール熱、 アデノウイルス性眼炎、 結膜炎、 エイ ズ、 ぶどう膜炎、 歯周病、 その他バクテリア · ウィルス ·真菌等感染によって惹 起される疾患または合併症、 全身炎症症候群等の外科手術後の合併症、 経皮的経 管的冠状動脈形成術後の再狭窄、 虚血再灌流障害等の血管閉塞開通後の再灌流障 害、 心臓または肝臓または腎臓等の臓器移植後拒絶反応及び再灌流障害、 搔痒、 脱毛症、 食欲不振、 倦怠感、 慢性疲労症候群などの疾患の予防及び/又は治療に 有用である。 また、 炎症性サイト力インならぴに N F— κ Bが破骨細胞の分化と 活性化に関与していることから、 本発明の医薬は、 骨粗鬆症、 骨癌性疼痛等の代 謝性骨疾患などの予防及び/又は治療にも有用である。 移植前臓器保存時の臓器 の劣化を防ぐ用途にも利用可能である。
本発明の化合物番号 4の化合物は、ラット Thy— 1腎炎モデルにおいて、 1 5 mg /kg以下の腹腔内投与で腎保護作用を示し、ラット腸管虚血再灌流惹起性肝障害 モデルにおいて、 1 O mg/kg の腹腔内投与で血中のエンドトキシンレベル及び TNFひの濃度を低下させるとともに肝障害も有意に抑制したことから、免疫性疾 患、 虚血性再灌流によって直接的及び/又は間接的に生じる臓器障害、 エンドト キシン及び/又は TNF αによる臓器障害の予防及び/又は治療について有用で あることが動物実験により示唆されている。
また、 豚心臓由来のミオグロビン免疫にによるラット心筋炎モデルにおいても、 本発明の化合物 （化合物番号 4 ) 力 1 O mgZkgの腹腔内投与で心筋炎の発症 を有意に抑制したことから、 細菌やウィルスによる感染等の何らかの原因により 起こる心筋炎及びノ又は筋炎の他、 自己免疫疾患等の免疫異常による心筋炎及び /又は筋炎の予防及び/又は治療について有用であることが動物実験により示唆 されている。
更に本発明の化合物が、 冠状動脈血管平滑筋細胞の増殖刺激下での細胞增殖を抑 制すること、 また化合物番号 4の化合物が、 1 OmgZkgの腹腔内投与で、 マウス の動脈擦過再狭窄モデルで、 血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖を有意に 抑制したことにより、 PTCA後ゃステント留置後の再狭窄の防止、動脈硬化の予防 及び Z又は治療に有用であることが示唆される。
また、 リウマチ患者由来滑膜繊維芽細胞を用いた TNFa刺激によるインター口 ィキン一 6 (I L— 6)、 インターロイキン一 8 (I L— 8)、 PGE2産生抑制 試験において、 化合物番号 83、 88、 90及び 135の化合物、 特に化合物番 号 83の化合物が、 TNF α刺激下での I L— 6、 I L— 8及ぴ P G Ε 2の産生 を特に強力に抑制することから、本発明の化合物、特に、一般式（I) において、 Εが 2， 5—ジ置換フヱニル基である化合物、 更に好適には、 2， 5—ジ置換フ ヱニル基 （該置換基の少なくとも 1個はトリフルオロフヱニル基である） である 化合物、 最も好適には、 2， 5_ビス （トリフルォロメチル） フヱニル基である 化合物が、 炎症性メディエーター、 とりわけ、 I L一 6及び Ζ又は I L一 8及び /又は P G Ε 2が関与する疾患の予防及び/又は治療に特に有用であることが示 唆される。
また、 いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 一般式 （I) で示される 化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶 媒和物からなる群から選ばれる物質は I KK_i3または ΜΕΚΚ— 1阻害作用を 有しており、 I KK一 i3または MEKK— 1に対する阻害作用を有する医薬の有 効成分としても有用である。 また、 上記の物質は I KK— )3または MEKK— 1 に類似のキナーゼに対する阻害作用も有していることから、 I KK一 βまたは Μ ΕΚΚ- 1に構造類似のキナーゼに対する阻害作用を有する医薬の有効成分とし ても有用である。 本明細書において I ΚΚ一 または MEKK— 1という場合に は、 天然由来の I KK一 j3または MEKK— 1のほか、 遺伝子組み換えなどの手 法により作出されたアミノ酸改変体であって、 天然由来の I KK一 j3または ME KK一 1と実質的に同一の生物学的機能を有する蛋白質も含まれる。 また、 I K K— ]3または MEKK— 1に構造類似のキ^ "一ゼとは、 例えば I KK—i3または MEKK- 1のリガンド結合部位と類似のリガンド結合部位を有するキナーゼを 包含する。
従って、 本発明の医薬は、 I ΚΚ— 及び Z又は MEKK— 1、 あるいはそれら に構造類似のキナーゼを阻害することにより、腫瘍壊死因子（TNF)、インター ロイキン一 1、 インターロイキン一 2、 インターロイキン _6、 インターロイキ ン一 8、 顆粒球コロニー刺激因子、 インターフェロン 、 細胞接着因子である I CAM— 1ゃVCAM—1及びELAM_ 1、 二トリックォキシド合成酵素、 主 要組織適合抗原系クラス I、 主要組織適合抗原系クラス I I、 i32—マイクログ ロブリン、 免疫グロブリン軽鎖、 血清アミロイド A、 アンジォテンシノーゲン、 補体 B、 補体 C4、 c_my c、 H I Vの遺伝子由来の転写産物、 HTLV—1 の遺伝子由来の転写産物、 シミアンウィルス 40の遺伝子由来の転写産物、 サイ トメガロウィルスの遺伝子由来の転写産物、 及ぴアデノウィルスの遺伝子由来の 転写産物からなる群より選ばれる 1又は 2以上の物質の遺伝子の発現抑制を惹起 する。 従って、 本発明の医薬は、 KK一 ]3及ぴ Z又は MEKK— 1、 あるいはそ れらに構造類似のキナーゼを阻害するための医薬として、 NF— κ B活性化に起 因する疾患及ぴ炎症性サイトカイン産生過剰に起因する疾患の予防及び/又は治 療などの目的で有いることもできる。
本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I) で表される化合物及び薬理学的 に許容されるそれらの塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。 本発明の医薬と しては上記の物質自体を用いてもよいが、 好適には、 本発明の医薬は有効成分で ある上記の物質と 1又は 2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬 組成物の形態で提供される。 上記医薬組成物において、 製剤用添加物に対する有 効成分の割合は、 1重量％から 90重量％程度である。 本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与 してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点鼻剤、 点耳剤、 点眼剤、 吸入剤などの非経 口投与用の医薬組成物として投与することもできる。 粉末の形態の医薬組成物と して調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。 医薬用組成物の製造には、 固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。 製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。 すなわち、 経口用固形製 剤を製造する場合は、 主薬に賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。 用いられる賦形剤 としては、 例えば、 乳糖、 蔗糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 デンプン、 タノレク、 ソルビット、 結晶セルロース、 デキストリン、 カオリン、 炭酸カルシゥ ム、 二酸化ケイ素などを挙げることができる。 結合剤としては、 例えば、 ポリビ ニノレアノレコーノレ、 ポリビニノレエーテノレ、 ェチノレセノレロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 クェン酸カノレシゥム、 デキス トリ ン、 ぺクチンなどを挙げることができる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化直物油などを 挙げることができる。 着色剤としては、 通常医薬品に添加することが許可されて いるものであればいずれも使用することができる。 矯味矯臭剤としては、 ココア 末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末などを使用することができる。 これらの錠剤、 顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングを付することができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤等を添加す ることができる。
経口投与のための液体製剤、 例えば、 乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤の製造に は、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば水又は植物油を用いることがで きる。 この製剤には、 不活性な希釈剤以外に、 捕助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助 剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤又は保存剤を配合することができる。 液体製剤を調 製した後、 ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。 非経口投与用の製剤、 例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁 剤としては、 例えば、 水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ベ ンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチンを挙げることができる。 坐剤の 製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、 ウイテツブゾールを挙げることができる。 製剤の調製方法は特に限定されず、 当 業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、 担体として、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マ クロゴール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 酢酸、 リン酸、 乳酸、 乳酸ナト リウム、 硫酸及び水酸化ナトリゥム等の希釈剤；タエン酸ナトリウム、 酢酸ナト リゥム及びリン酸ナトリゥム等の p H 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、 エチレンジァミン四酢酸、 チォダリコール酸及ぴチォ乳酸等の安定化剤等が使用 できる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、 ブド ゥ糖、 マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、 通常の溶解補助 剤、 無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、 クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用さ れる基剤、 安定剤、 湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、 常 法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ヮ セリン、 ポリエチレン、 パラフィン、グリセリン、 セルロース誘導体、 ポリエチレ ングリコール、 シリコン及ぴベントナイト等を使用することができる。 保存剤と しては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピル等を使用することができる。 貼付剤の形態にする場合には、 通常 の支持体に上記軟膏、 クリーム、 ゲル又はペースト等を常法により塗布すること ができる。 支持体としては、 綿、 スフ及ぴ化学繊維からなる織布又は不織布；軟 質塩化ビニ Λ^、 ポリエチレン及ぴポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを 好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、 経口投与の場合には、 成人一日あ たり有効成分である上記物質の重量として通常 0.01〜5， 00 Omgである。 この投与量を患者の年令、 病態、 症状に応じて適宜增減することが好ましい。 前 記一日量は一日に一回、 又は適当な間隔をおいて一日に 2〜 3回に分けて投与し てもよいし、 数日おきに間歇投与してもよい。 注射剤として用いる場合には、 成 人一日あたり有効成分である上記物質の重量として 0. 001〜 10 Omg程度 である。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。 実施例中、 化合物番号は上記の表において示し た化合物の番号と対応させてある。 また、 本実施例中には、 市販の試薬を購入し そのまま試験に供した化合物が含まれる。 そのような化合物については、 試薬の 販売元及びカタ口グに記載されているコード番号を示す。
例 1 ：化合物番号 1の化合物の製造
O—ァセチルサリチロイルクロリ ド （345 nig， 1. 7 mm o 1 ) のベンゼン (1 OmL) 溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 3， 5—ビス（トリフルォロメチ ル）ァニリン (50 Omg, 2. 2mmo 1 )、 ピリジン (0. 5mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応混合物を 2規定塩酸にあけ、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （57 Omg， 84. 2 %) を得た。
m 124 - 125°C.
'H-NMR (DMSO- d6) ： δ 2. 36 (3H， s)， 7. 19 (1H, d d, J = 8. 0， 1. 2Hz)， 7. 39 ( 1 H， t d， J = 7. 6， 1. 2Hz)， 7. 57 (1H， d d d, J = 8. 0， 7. 6， 1. 6H z), 7. 65 (1 H, s)， 7. 83 (1H， d d, J = 8. 0， 1. 6Hz)， 8. 11 (2H， s)，
8. 31 (1 H， s).
例 2 ：化合物番号 2の化合物の製造
2—ァセトキシ一N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フエニル] ベンズ アミ ド （化合物番号 1 ； 100mg， 0. 25mmo 1 ) のエタノール （5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL， lmmo 1) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン /酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物の白色固体 （40mg， 45. 1%) を得た。
m 179— 180。C.
aH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 6. 96— 7. 02 (2H, m), 7. 45 (1 H, d d d, J = 8. 0， 7. 2， 1. 6Hz)， 7. 81 (1H, s)， 7. 87 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 6Hz)， 8. 46 (2H， s)， 10. 8 0 (1H， s)， 11. 26 (1H， s ).
例 3 ：化合物番号 3の化合物の製造
5—フルォロサリチル酸 （156 mg， lmmo l)、 3， 5—ビス（トリフノレオ ロメチル）ァニリン （229m g， 1 mmo 1 )、 三塩ィ匕リン （44 ^ L， 0. 5 mmo 1)、 モノクロ口ベンゼン （5mL) の混合物を、 アルゴン雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチル （50mL) で希釈 し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル = 6 : 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （ 215 m g， 58. 7%) を得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) ： 5 7. 04 (1H, d d d, J = 9. 0, 4. 5， 1. 2Hz)， 7. 30- 7. 37 (1H， m)， 7. 66 (1H， d d d, J = 9. 0， 3. 3， 1. 2Hz), 7. 84 (1H， s)， 8. 46 (2H, s)， 10. 85 (1H， s)， 11. 21 ( 1 H， b r s).
以下の実施例において例 3の方法が引用されている場合、 酸ハロゲン化剤として は、 三塩化リンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 モノクロ口ベンゼン、 トル ェン等の溶媒を用いた。
例 4 ：化合物番号 4の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 85. 5%
'H-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 05 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz), 7. 49 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 85 ( 1 H， s), 7. 87 (1H， d， J = 2. 7Hz), 8. 45 (2 H, s)， 10. 85 (1H， s)， 11. 39 (1 H, s).
例 5 ：化合物番号 5の化合物の製造
N— [3， 5—ビス (トリフノレオ口メチノレ） フエ二ノレ] 一 5—クロ口一 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ド （化合物番号 4 ； 1. 51 g, 3 mm o 1 )、 ピリジン （28 5mg， 3. 6mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6mL) 溶液に、 氷冷下、 ァ セチルクロリ ド（234mg， 3. 3 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去て得られた残渣に 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物の白色固体 （ 1. 06 g， 83. 0%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 22 ( 3 Η, s ) , 7. 35 (1H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 71 (1H， d d , J =8. 7, 2. 7H z), 7. 85 (1H， s)， 7. 88 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 8. 37 ( 2 H, s)， 1 1. 05 (1 H, r s).
以下の実施例において例 5の方法が引用されている場合、 塩基としては、 ピリジ ン、 トリェチルァミン等の有機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロ ロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン等の溶媒を用いた。
例 6 ：化合物番号 6の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 5%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 9 8 (l H， d， J = 8. 8H z)， 7. 5 9 (1 H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 83 ( 1 H， s)， 7. 9 8 (1 H， d, J = 2. 8Hz)， 8. 4 3 (2H, s)， 1 0. 8 2 (1 H， s)， 1 1. 3 7 (1 H, s ).
この化合物は、 下記製造法によっても得ることができた。
2—ァセトキシ— N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）]ベンズアミ ド（化合 物番号 l ; 1 00mg， 0. 2 5mmo 1 ) の四塩化炭素 （8mL) 溶液に、 鉄 粉 （3 Omg， 0. 54mmo 1 )、 臭素 （0. 0 2mL, 0. 3 9 mm o 1 ) を 添カ卩し、 次いで 50 °Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 N a H S O にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し て、 標題化合物の白色固体 （6 00mg， 54. 9%) を得た。
例 7 ：化合物番号 7の化合物の製造
原料として、 5—ョードサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 2%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 8 6 (1 H, d, J = 8. 4H z), 7. 74 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz), 7. 84 ( 1 H， s)， 8. 1 3 (1H， d, J = 2. 1H z), 8. 84 (2H， s)， 1 0. 8 2 ( 1 H， s)， 1 1. 41 (1H, s). 例 8 ：化合物番号 8の化合物の製造
原料として、 5—二トロサリチル酸、 及び 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 57. 2 %
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 18 (1H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 86 (1H， s)， 8. 31 (1H, d d, J = 9. 0, 3. OH z), 8. 45 (2H， s)， 8. 70 (1H， d， J = 3. 0Hz)， 11. 12 ( 1 H， s ). 例 9 ：化合物番号 9の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシ— 5—ホルミル安息香酸ベンジルエステル
5—ホルミルサリチル酸（4. 98 g, 3 Ommo 1 )、ペンジルブ口ミ ド（15. 39 g , 9 Ommo 1 )、 炭酸カリウム （16. 59 g， 120mmo l)、 メチ ルェチルケトン （350mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣に 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で 精製、 イソプロピルエーテルで加熱還流下懸濁洗浄して、 標題化合物の白色固体
(5. 98 g, 57. 5%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) : δ 5. 27 (2H， s)， 5. 37 (2H， s)， 7. 15 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 26-7. 46 ( 10 H, m)， 7. 99 (1H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 36 (1H， d， J = 2. 4 Hz), 9. 91 (1 H， s ).
(2) 2—ベンジルォキシー 5—シァノ安息香酸ベンジルエステノレ
2—べンジルォキシ _ 5—ホルミル安息香酸ベンジルエステル （693mg， 2 mmo 1 )、 塩酸ヒドロキシルアミン （167mg， 2. 4mmo 1 )、 N—メチ ルピロリ ドン （3mL) の混合物を 115°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を冷 却後、 2規定塩酸 （5mL)、 水 （30mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテル で加熱還流下懸濁洗浄して、 標題化合物の白色固体 （527mg， 76. 7%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 5. 23 (2Η, s)， 5. 35 (2H， s)， 7. 08 (1H, d, J = 8. 7H z), 7. 33— 7， 43 (1 OH, m)， 7. 70 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz), 8. 13 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz).
(3) 5 _シァノサリチル酸
2—ベンジルォキシー 5—シァノ安息香酸ベンジノレエステノレ (446mg, 1. 3mmo 1 )， 5%パラジウム一炭素 （45mg) にエタノール （1 OmL；)、 テ トラヒ ドロフラン （10mL) を加え、 室温で 2時間水素添加した。 不溶物を濾 別後、 溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色固体 （212 mg， 100. 0%) を得た。
^-NMR (DMSO— d 6) : δ 7. 02 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 82 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz), 8. 12 ( 1 H， d, J = 2. 1 Hz).
(4) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱ -ル] —5—シァノー 2 ーヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 9)
原料として、 5—シァノサリチル酸、 及ぴ 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 6%
^-NMR (DMSO - d 6) δ 7. 15 (1 H, d, J =8. 7H z), 7. 85 (1H， s), 7. 86 (1H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 8. 22 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 43 (2H， s)， 10. 93 (1H， s)， 12. 00 (1 H, b r s ).
例 10 ：化合物番号 10の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 4. 9%
aH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z), 7. 2 8 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 1. 8 H z), 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 1. 8 H z), 7. 8 2 ( 1 H， s )， 8. 4 7 (2H， s )， 1 0. 8 0 ( 1 H， s )， 1 1. 1 4 ( 1 H， s).
例 1 1 ：化合物番号 1 1の化合物の製造
(1) 5— [( 1， 1ージメチル） ェチル] サリチル酸
5 - [( 1， 1ージメチル） ェチル] — 2—ヒドロキシベンズァノレデヒ ド （2. 1 5 g， 1 2. 1 mmo 1 ) の 1， 4一ジォキサン （1 0 OmL)、 水 （4 OmL) 溶 液に、スルファミン酸（1. 7 6 g， 1 8. 1 mmo 1 )、リン酸一ナトリゥム（7. 3 3 g , 4 7 mmo 1 ) を加えた。 この混合物に、 氷冷下、 亜塩素酸ナトリウム (1. 7 6 g , 1 5. 5 mmo 1 ) の水溶液 （ 1 0 mL) を滴下し、 1時間攪拌し た。 次いでこの混合物に、 亜硫酸ナトリウム （1. 8 0 g， 1 4. 3 mmo 1 ) を加え、 3 0分間攪拌した。 反応混合物に濃塩酸を加え p Hを 1とした。 1， 4 —ジォキサンを減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を n—へキサンで懸濁洗浄して、標題化合物の白色粉末（1. 8 1 g， 7 7. 4 %) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) ： δ 1. 2 6 (9 Η, s ), 6. 9 0 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z )， 7. 5 8 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4 H z ), 7. 7 5 (1 H， d， J = 2. 4H z), 1 1. 0 7 ( 1 H， b r s ).
(2) N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] — 5— [(1， 1一 ジメチル） ェチル] 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 1) 原料として、 5— [(1， 1ージメチル） ェチル] サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 収率： 5 3. 8%
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 30 (9H, s), 6. 96 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 50 (1 H， d d , J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 8 2 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 7. 8 3 (1H， s)， 8. 4 6 (2H, s)， 1 0. 80 (1 H， s ) 1 1. 1 2 (1H， s).
例 1 2 ：化合物番号 1 2の化合物の製造
(1) 5—ァセチル— 2—ベンジルォキシ安息香酸 メチルエステル
5—ァセチノレサリチル酸 メチノレエステノレ （1 3. 5 9 g, 70 mm o l )、 ベン ジルブ口ミ ド （1 7. 9 6 g， 1 0 5 mm o 1 )、 炭酸力リウム （1 9. 3 5 g, 1 4 Ommo 1 )、 メチルェチルケトン （3 5 OmL) の混合物を 8時間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣に 2規定 塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピ ルエーテルから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （1 4. 20 g, 7 1. 4%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 5 8 (3 H， s)， 3. 9 3 (3H, s)， 5. 2 7 (2H， s)， 7. 0 7 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 2 6 - 7. 43 (3H， m)， 7. 4 7- 7. 50 (2H， m)， 8. 0 7 (1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4H z)， 8. 44 (1 H， d, 1 = 2. 4Hz).
(2) 5 _ァセチルー 2 _ベンジルォキシ安息香酸
5—ァセチル _ 2—べンジルォキシ安息香酸 メチルエステル （5. 6 9 g, 2 Ommo 1 ) のメタノール/テトラヒドロフラン （20mL+ 20mL) 混合溶 液に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム （l lmL) を加え、 8時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣に 2規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタン層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテルで洗浄して、 標題化合物 の白色固体 （4. 9 2 g, 9 1. 0%) を得た。 ^-NMR (DMSO- d6)： 6 2. 55 (3H, s), 5. 32 (2H, s), 7. 30- 7. 43 (4H, m), 7. 49— 7. 52 (2H， m)， 8. 09 (1 H， d d， J = 9. 0， 2. 7Hz), 8. 22 ( 1 H， d, J = 2. 4H z).
(3) 5—ァセチル _ 2—ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロ メチノレ） フエ-ノレ] ベンズアミ ド
5—ァセチルー 2—べンジルォキシ安息香酸 （4. 87 g , 18mmo l)、 3，
5 _ビス（トリフルォロメチル）ァニリン （4. 54 g， 19. 8 mmo 1 )、 ピリ ジン （5. 70 g， 72 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン ジクロルメタン （7
2mL+ 36mL)混合溶液に、氷冷下、ォキシ塩化リン （1. 85mL， 19.
8 mmo 1) を加え、 次いで室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣に 1規定塩酸 （l O OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製して、 標題化合物の微黄緑色固体 （5. 4
7 g， 63. 1 %) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6)： δ 2. 57 (3H， s)， 7. 11 (1Η, d, J = 8. 7H z), 7. 86 (1H， s)， 8. 05 (1H， d d, J = 8. 4， 2. lHz)， 8. 44 (1H， d， J = 2. 1Hz), 8. 47 (2H， s)， 1 0. 96 (1H, s)， 11. 97 ( 1 H， b r s ).
以下の実施例において例 12 (3) の製造法が引用されている場合、 酸ハロゲン 化剤としては、 ォキシ塩化リンを用いた。 塩基としては、 ピリジンを用いた。 ま た、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒を単独若 しくは混合して用いた。
(4) 5ーァセチル _N— [3, 5一ビス (トリフルォロメチノレ) フエニル] 一 2—ヒドロキシベンズァミド （化合物番号 12 )
5—ァセチルー 2—ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ベンズアミド （602 mg， 1. 25mmo l)、 5%パラジウム炭素 (6 Omg) にエタノール （6mL)、 テトラヒ ドロフラン (72mL) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 30分間攪拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧留去して 得られた残渣を n—へキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白色固 体 （ 230 m g， 47. 0 %) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 59 ( 3 Η, s ), 5. 35 ( 2 Η, s ), 7. 32-7. 36 (3H， m), 7. 43 ( 1 H， d, J = 8. 7H z ), 7.
52- 7. 5 5 (2 H, m)， 7. 82 (1H， s)， 8. 16 ( 1 H, d d, J =8. 7, 2. 4Hz)， 8. 25 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 8. 31 (2 H， s)， 10. 89 (1H， s).
例 1 3 ：化合物番号 13の化合物の製造
5一ァセチルー N— [3, 5一ビス (トリフルォロメチノレ) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 2 ； 50. 5mg， 0. 1 3 mm o 1 ) の エタノール （2mL) 懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム （23. 6m g， 0.
62mmo 1 ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテル /n— へキサンで懸濁洗浄して、 標題化合物の白色粉末 （39. 7mg, 78. 3%) を得た。 . ^-NMR (DMS O- d 6)： δ 1. 34 (3H， d, J = 6. 3H z)， 4. 71 (1H， q, J = 6. 3Hz), 5. 1 8 ( 1 H， b r s), 6. 97 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 44 (1H， d d, J = 8. 4， 2. lH z)， 7. 84 (1H， s)， 7. 86 (1 H, d, J = 2. 1 H z), 8. 48 (2H, s)， 10. 85 (1H， s)， 1 1. 32 (1H， s ).
例 14 ：化合物番号 14の化合物の製造
5—ァセチルー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] _2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 2 ； 100 · Omg, 0. 26mmo 1 ) のエタノール （3mL) 溶液に、 ピリジン （45 μ L， 0. 56mmo 1 )、 O_ メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （25. 8mg， 0. 31 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、標題化合物の白色結晶 （102. 1 m g， 95. 3%) を得た。
一 NMR (DMSO— d6)： 6 2. 19 ( 3 H, s ) , 3. 91 ( 3 H, s ) , 7. 05 (1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 77 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 85 (1H， s)， 8. 09 (1H， d， J - 2. 4H z), 8. 4 7 (2H, s)， 10. 87 (1H， s)， 11. 48 (1H， s ).
例 15 ：化合物番号 15の化合物の製造
原料として、 5—ァセチルー N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエ二 ル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 12)、 及び O—ベンジルヒ ドロ キシルァミン塩酸塩を用いて例 14と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 79. 9%
JH-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 24 (3H， s)， 5. 20 (2 H， s)， 7. 04 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 29- 7. 47 (5H， m)， 7. 76 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz), 7. 85 (1H， s)， 8. 07
(1H， d, J = 2. lHz)， 8. 46 (2H， s)， 10. 87 ( 1 H， s)， 11. 47 (1 H， s ).
例 16 ：化合物番号 16の化合物の製造
(1) 5 - (2， 2_ジシァノエテン _1一^ fル） 一 2—ヒ ドロキシ安息香酸 マロノ二トリル (132mg, 2mmo 1 ) のエタノール （6mL) 溶液に、 5 —ホルミルサリチル酸 （332mg， 2mmo 1) を加え、 氷冷下、 ベンジルァ ミン （0. lmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出した黄色結晶を濾取、 エタノールから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （139. 9mg， 32. 7%) を得た。 307119
XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ), 8. 0 9 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4 H z)， 8. 4 1 ( 1 H， s)， 8. 5 0 (1 H， d, J = 2. 4H z).
(2) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5— (2， 2— ジシァノエテン一 1—ィル） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 6) 原料として、 5— （2， 2—ジシァノエテン _ 1一^ fル） 一 2—ヒ ドロキシ安息 香酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9. 1 %
XH-NMR (DMS O— d 6) S 7. 1 3 (l H， d， J = 9. 0 H z)， 7. 8 3 ( 1 H， s)， 8. 04 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4 H z)， 8. 3 6 ( 1 H， s)， 8. 3 8 ( 1 H， d， J = 2. 4H z)， 8. 4 3 (2 H， s)， 1 1. 4 3 (1 H， s ).
例 1 7 ：化合物番号 1 7の化合物の製造
(1 ) 5— [(2—シァノー 2—メ トキシカルボニル） ェテン一 1一^ fル] 一 2— ヒ ドロキシ安息香酸
5—ホルミルサリチル酸 （3 3 2mg， 2mmo 1 )、 シァノ酢酸メチルエステル (1 9 8mg , 2 mm o 1 )、 酢酸 （6 mL)ゝ トリェチルァミン （0. 2m l ) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 析出 した結晶を濾取、 n—へキサンから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （3 2 7. 7 m g， 6 6. 3 %) を得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 8 5 (3 H, s ), 7. 1 5 (1 H, d, J = 8. 7H z)， 8. 2 0 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4 H z)， 8. 3 7 (1 H， s)， 8. 6 6 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ).
(2) 3— （{N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 力ルバモイ ル} 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2ーシァノアクリル酸 メチルエステル （化 合物番号 1 7) 原料として、 5— [(2—シァノー 2—メ トキシカルボニル） ェテン一 1—イスレ] 一 2—ヒ ドロキシ安息香酸、 及び 3， 5一ビス. (トリフルォロメチル） ァニリン を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
収率 66. 3%
^-NMR (DMSO-d6)： δ 3. 85 (3Η, s), 7. 19 (1 H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 85 (1 H, s)， 8. 20 (1H, d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 8. 33 (1H， s), 8. 45 (2H， s), 8. 50 (1H, d， J = 2. lHz)， 1 1. 00 (1 H, s)， 11. 03 (1H， s).
例 18 ：化合物番号 18の化合物の製造
3 - ({N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] カルパモイル} - 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2_シァノアクリル酸 メチルエステル （化合物番 号 17 ; 50mg， 0. 1 1 mmo 1 ) のエタノール (5mL) 溶液に、 2規定 水酸化ナトリウム （0. l lm l， 0. 22 mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた 残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （13. 5mg, 3 0. 4%) を得た。
XH-NMR (DMSO - d6)： δ 7. 12 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 84 (1 H, s)， 7. 94 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 2. lHz)， 8. 38 (1H， d, J = 2. 1 H z)， 8. 45 (2H, s)， 9. 87 (1H， s)， 1 1. 41 (1 H， s).
例 19 ：化合物番号 1 9の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシー 5— ョードベンズアミ ド （化合物番号 7 ； 475mg, 1 mmo 1 )、 スチレン （13 Omg, 1. 25mmo 1 )、 酢酸パラジウム （4. 5 m g , 0. 02mmo l)、 トリス （オルトートリル） ホスフィン （12. 2mg， 0. 04 mm o 1 )、 ジィ ソプロピルアミン（388mg， 3 mmo 1 )、 N, N—ジメチルホルムアミ ド（2 mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （n キサン：イソプロピルエーテル = 2 ： 1→ 1 ： 1 ) で精 製して、 標題化合物の淡黄色固体 （1 7 3 m g， 3 8. 3 %) を得た。
XH-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z)， 7. 20 - 7. 2 9 (3 H， m), 7. 3 8 ( 2 H, t， J = 7. 5 H z)， 7. 5 9 (2 H， d, J = 7. 5H z)， 7. 7 2 (1 H， d d, J = 8. 4， 2. 1 H z ), 7. 8 6 (1 H， s)， 8. 0 7 ( 1 H， d， J = 2. l H z)， 8. 4 9 (2H, s)， 1 0. 8 9 ( 1 H, s)， 1 1. 3 3 (1 H， b r s ).
例 2 0 ：化合物番号 2 0の化合物の製造
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] — 2—ヒ ドロキシ一 5— ョードベンズァミ ド （化合物番号 7 ； 9 5 0 m g， 2 mm o 1 )、 トリメチルシリ ルアセチレン （2 4 6 mg , 2. 5mmo 1 )、 トリェチルアミン（2mL) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下、テトラキス （ト リフエ-ルホスフィン） パラジウム （2 3 mg， 0. 0 2mm o 1 )、 沃化第一銅 (4mg， 0. 0 2mmo 1 ) を加え、 4 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 酢酸ェチル （l O OmL) 及び 1規定クェン酸 （l O OmL) にあけて攪拌し、 次いでセライト濾過した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1) で 精製、 n—へキサンで結晶化して、 標題化合物の白色結晶 （2 8 6 mg， 3 2. 1 %) を得た。
aH-NMR (DMS O- d 6)： δ 0. 2 3 (9Η, s ), 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 7H z), 7. 5 4 ( 1 H， d d , J = 8. 7, 2. 4H z ), 7. 8 5 (1 H， s ), 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z ), 8. 4 6 (2 H, s)， 1 0. 8 6 (1 H， s)， 1 1. 6 9 ( 1 H， s ). 例 21 ：化合物番号 21の化合物の製造
N- [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] —2—ヒ ドロキシー 5— [(トリメチルシリル） ェチュル] ベンズァミ ド （化合物番号 20 ； 233mg. 0. 5mmo 1 ) のメタノール （ 1 m L) 溶液に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム （1 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール Z水から再結晶し て、 標題化合物の灰白色結晶 （67mg， 35. 9%) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6)： 5 4. 11 (1 Η, s), 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 55 (1H, d d, J =8. 4， 2. lHz)， 7. 85 (1H， s)， 7. 98 (1H， d, J = 2. 1 H z), 8. 46 (2H， s)， 8. 46 (2H， s)， 10. 86 (1 H, s)， 11. 62 ( 1 H， s ).
例 22 ：化合物番号 22の化合物の製造
原料として、 N- [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ド 口キシ一 5—ョードベンズアミ ド（化合物番号 7)、及びフエニルアセチレンを用 いて例 20と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 40. 8%
—匪 R (DMSO— d6)： δ 7. 06 ( 1 H， d, J = 8. 4H z), 7. 42- 7. 46 (3H， m), 7. 53— 7. 57 ( 2 H, m)， 7. 64 (1H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 06 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z ), 8. 48 (2H, s)， 10. 94 (1H， s)， 11. 64 (1 H， b r s ).
例 23 ：化合物番号 23の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] —2—ヒ ドロキシー 5— ョードベンズアミ ド （化合物番号 7 ； 20 Omg, 0. 42mmo l) の 1， 2 —ジメ トキシェタン （3mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） ノ ラジウム （16mg， 0. 0014mmo 1 ) を添カ卩し、 室温で 5分間攪拌した。 次いでジヒ ドロキシフエ二ルポラン （57mg， 0. 4" 7mmo 1 ) 1 m o 1 /L炭酸ナトリウム水溶液 （ 1. 3mL) を加え、 2時間 加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1→3 ： 1) で精製して、標題化合物の白色結晶 （1 09 m g， 61. 1 %) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 12 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 33- 7. 38 (1H， m)， 7. 48 (2H， t， J = 7. 5Hz)， 7. 67 一 7. 70 (2H, m)， 7. 79 (1H， d d, J = 8. 4， 2. 4Hz)， 7. 87 (1 H, s)， 8. 17 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 49 (2H, s)， 10. 92 (1H， s)， 11. 41 (1H， s ).
例 24 ：化合物番号 24の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエニル] —2—ヒ ド ロキシ _5— （フヱニルェチュル） ベンズアミ ド （化合物番号 22) を用いて例 12 (4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 86. 2%
^-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 88 (4H， s)， 6. 93 (lH， d， J = 8. 1Ηζ)， 7. 15-7. 34 (6H， m)， 7. 76 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 84 (1H， s), 8. 47 (2H， s), 10. 79 (1H， s)， 11. 15 (1 H, s).
例 25 ：化合物番号 25の化合物の製造
原料として、 2—ヒドロキシ一 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 44. 7%
XH-NMR (CDC 13) : δ 7. 17 (1H, d, J = 9. OH z) 7. 7 2—7. 75 (2H， m), 7. 86 (1H， s)， 8. 17 (2H， s)， 8. 3 5 (1H， s ) 11. 88 (1H， s).
[ 2—ヒ ドロキシー 5— (トリフルォロメチル） 安息香酸：「ケミカル 'アンド ' ファーマシューティカル ·ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」， 1996年， 第 44卷， 第 4号， p. 734— 745参照]
例 26 ：化合物番号 26の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシー 5— （ペンタフルォロェチル）安息香酸、及び 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 65. 7%
丄！1一 NMR (CDC 13) : δ 7. 19 ( 1 Η, d, J = 9. 0Hz) 7. 7
0 (1H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 7. 81 ( 1 H， d, ] = 2. 1 Hz), 8. 17 (2H， s)， 8. 37 (1H， s)， 11. 92 (1H， s ).
[2—ヒ ドロキシ一 5—（ペンタフルォロェチル）安息香酸：「ケミカル'アンド' ファ一マシューティ力ノレ ·ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」，
1996年， 第 44卷， 第 4号， p. 734— 745参照]
例 27 ：化合物番号 27の化合物の製造
原料として、 2—ヒドロキシー 5— （ピロール一 1一ィル） 安息香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 57. 8%
'H-NMR (DMSO- d 6) ： δ 6. 27 (2H， d d, J = 2. 4, 1. 8Hz)， 7. 10 (1 H, d, J = 9. 0Hzつ， 7. 29 (2H， d d, J = 2. 4， 1. 8Hz)， 7. 66 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 7. 86 (1H， s)， 7. 98 (1H， d , J = 2. 4Hz)， 8. 47 (2H， s)， 10. 89 (1H， s)， 11. 24 ( 1 H， s ).
例 28 ：化合物番号 28の化合物の製造 原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ド 口キシー 5 _ョードベンズアミド（化合物番号 7)、及ぴ 2—チオフヱンボロン酸 を用いて例 23と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 4%
1H— NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 08 (1H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 14 (1H， d d, J = 5. 4, 3. 6Hz)， 7. 45 ( 1 H, d d, J = 3. 6， 1. 2H z), 7. 51 (1H， d d , J = 5. 1， 0. 9H z), 7. 75 (1H， d d, J = 8. 4， 2. 4Hz)， 7. 59 (1H, s)， 8. 08 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 48 (2H， s)， 10. 91 ( 1 H， s), 11. 38 (1 H, s ).
例 29 ：化合物番号 29の化合物の製造
原料として、 N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒド 口キシー 5_ョードベンズアミ ド（化合物番号 7)、及び 3—チォフェンポロン酸 を用いて例 23と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 38. 7%
XH-NMR (DMSO-d6)： 6 7. 06 (1 H, d， J = 8. 7H z), 7. 57 (1H， d d, J =4. 8， 1. 5Hz)， 7. 66 ( 1 H， d d, J = 4. 8， 3. 0Hz)， 7. 81-7. 84 (2H， m)， 7. 86 (1H， s)， 8. 18 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 49 (2H, s)， 10. 90 ( 1 H, s)， 11. 33 (1 H, s).
例 30 ：化合物番号 30の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシー 5— （2—ブロモアセチノレ） 一N— [3, 5—ビス
(トリフルォロメチル） フエニル] ベンズァミ ド
5—ァセチルー 2—べンジルォキシ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] ベンズアミ ド （例 12 (3) の化合物； 4. 81 g, l Ommo l) のテトラヒドロフラン （30ml) 溶液に、 フエニルトリメチルアンモ-ゥムト リブロミ ド （ 3. 75 g, 10 mm o 1 ) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反 応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =4： 1)で精製、酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （2. 39 g， 42. 7%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) : 8 4. 91 (2H, s), 5. 36 (2H, s), 7. 32- 7. 35 (3H， m)， 7. 47 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7.
52- 7. 56 (2 H, m)， 7. 82 ( 1 H， s)， 8. 21 ( 1 H， d d, J =8. 7, 2. 4H z), 8. 29 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 31 (2 H， s)， 10. 91 (1 H, s ).
(2) 2—べンジルォキシ _N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] —5— (2—メチルチアゾール 4一ィル) ベンズアミ ド
2 _ベンジルォキシー 5— （2—プロモアセチル） 一 N— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） フエニル] ベンズアミ ド （28 Omg， 0. 5mmo 1 )、 チォ ァセタミ ド（4 lmg， 0. 55mmo 1)、炭酸水素ナトリゥム （50mg， 0.
6 Ommo 1)、 エタノール （15mL) の混合物を 1時間加熱還流した。 反応混 合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 炭酸水素ナトリウムで中和、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （1 81 m g， 67. 5%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 2. 72 (3Η, s), 5. 29 (2H, s), 7. 33 - 7. 36 (3H， m), 7. 40 (1H， d， J = 9. OH z), 7. 54- 7. 57 (2 H, m)， 7. 81 (1H， s)， 7. 94 ( 1 H， s ), 8. 12 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1 Hz), 8. 27 ( 1 H， d， J = 2. 1 Hz), 8. 31 (2H， s)， 10. 86 (1H， s).
(3) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒドロキシ - 5 - (2—メチルチアゾール 4一ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 30) 2—ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] 一 5 - (2—メチルチアゾール 4 ル） ベンズアミ ド （160mg， 0. 3 mm o 1 )、 10%パラジウム一炭素（24 Omg)にエタノール（10ml)を加え、 水素雰囲気下、 3. 5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色固体 （103. 4mg, 79. 2%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 72 (3H， s)， 7. 08 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 83 (1H， s), 7. 85 ( 1 H， s)， 8. 01 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 42 ( 1 H， d, J = 2. lHz)， 8. 50 (2H， s)， 10. 96 ( 1 H， s)， 11. 40 (1H， s).
例 31 ：化合物番号 31の化合物の製造 '
2—ベンジルォキシー 5 _ (2—ブロモアセチル） 一N— [3， 5_ビス （トリ フルォロメチル） フエニル] ベンズアミ ド （例 12 (3) の化合物； 28 Omg， 0. 5mmo 1 )、 2—ァミノピリジン （51. 8 m g , 0. 55 mm o 1 )、 炭 酸水素ナトリウム （50mg， 0. 6mmo 1 )、 エタノール （1 OmL) の混合 物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して、 白色固体 （130. 3mg) を得た。 次いでこの固体 （108mg， 0. 1 9m mo 1 ) と 10%パラジウム一炭素 （11 mg)、 エタノール （8mL)、 酢酸ェ チル （8mL) の混合物を、 水素雰囲気下、 7時間攪拌した。 反応混合物を濾過 し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製して、 標題化合物の白色固体 （1 8. 3mg, 20. 2%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 6. 90 (lH， d t， J = 6. 6， 0· 9Ηζ)， 7. 10 (1Η， d, J = 8. 7Hz), 7. 25 ( 1 Η， m)， 7. 5 7 (1H， d, J - 9. OH z), 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 04 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1 H z), 8. 35 (1 H, s)， 8. 48— 8. 56 (4H， m)， 1 1. 00 (1H， s)， 1 1. 41 ( 1 H， s ).
例 32 ：化合物番号 32の化合物の製造
(1) N— [3， 5_ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 5—ョード一2 ーメ トキシメ トキシベンズアミ ド
N- [3， 5_ビス （トリフルォロメチノレ） フエニル] —2—ヒ ドロキシー 5— ョ一ドベンズァミ ド （化合物番号 7； 4. 75 g， 10 mm o 1 )、 クロロメチル メチルエーテル （ 1. 14 m 1， 1 5 mm o 1 )、 炭酸力リウム （2. 76 g, 2 Ommo 1)、 アセトン （50mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製、 n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白 色固体 （3. 96 g, 76. 3%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6)： δ 3. 38 (3Η, s), 5. 28 (2H, s), 7. 12 (1 H, d, J = 9. 0Hz), 7. 81 ( 1 H, s)， 7. 82 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 88 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 40 (2H, s)， 10. 87 (1 H, s ).
(2) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] —2—メ トキシメ トキシ一 5— （ピリジン一 2—ィル） ベンズアミ ド
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ] 一 5—ョード一2—メ ト キシメ トキシベンズアミ ド （0. 20 g， 0. 39mmo 1 ) の N， N_ジメチ ルホルムアミ ド （8m l)溶液に、 トリー n—ブチル （ 2—ピリジル） スズ （ 0. 1 3m l , 0. 41 mmo 1 )、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （32. lmg、 0. 05 mmo 1 ) をカロえ、 100。。で1. 5時間攪拌し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル = 2： 1→ 1： 1) で精製して、標題化合物の白色粉末 （3 7. 9mg， 20. 8 %) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) : δ 3. 6 4 (3 H， s)， 5. 5 3 (2 H， s)，
7. 2 3 - 7. 2 8 ( 1 H， m) ， 7. 3 6 (1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 6 5 (1 H， s)， 7. 7 7 - 7. 8 4 ( 2H, m), 8. 20 (2H， s)， 8. 3 1 (1 H， d d， J = 8. 7, 2. 4H z ), 8. 6 8 - 8. 7 0 ( 1 H， m)，
8. 8 3 (1 H， d， J = 2. 4H z ), 1 0. 1 2 (1 H， s ).
(3) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ — 5— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 3 2)
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—メ トキシメ トキシ — 5— (ピリジン一 2 _ィル） ベンズアミ ド （3 7. 9mg， 0. 0 8 mm o 1 ) にメタノール （3 m 1)、 濃塩酸 （0. 5 m l ) を加え、 2時間加熱還流した。 反 応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) で精製して、標題化合物の白色粉末（1 6. 2 m g， 4 7. 2%) を得た。
aH-NMR (DMS O- d 6) δ 7. 1 3 (1 H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 3 3 (1 H, d d d, J = 7. 5， 6. 3， 1. 2 H z)， 7. 8 6— 7. 9 1 (2 H， m)， 7. 9 7 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z)， 8. 2 0 ( 1 H， d d， .J = 8. 7, 2. l H z)， 8. 5 0 ( 2 H, s)， 8. 5 9 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z ), 8. 6 4 - 8. 6 6 (l H， m)， 1 0. 9 7 (1 H， s)， 1 1. 5 3 ( 1 H， s ).
例 3 3 ：化合物番号 3 3の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 6. 8%
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 7 7 (3 Η, s ), 6. 9 7 (1 H, d, J = 9. O H z), 7. 1 0 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 3. 0 H z ), 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 3. 0 H z ), 7. 8 4 (1 H， s)， 8. 4 7 (2 H， s)， 1 0. 8 4 (1 H， s)， 1 0. 9 1 (1 H, s ).
例 3 4 ：化合物番号 34の化合物の製造
(1 ) 5—ァセチル— 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル
5—ァセチノレサリチル酸 メチルエステル （5. 0 0 g, 2 5. 7mmo l )、 炭 酸力リウム （7. 1 0 g , 5 1. 4mmo 1 )、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（2 5 mL) の混合物に、 氷冷下、 沃化メチル （2. 5 mL、 4 0. 1 mm o 1 ) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 塩酸で中和、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を懸濁洗浄 （イソプロピルエーテル/ n—へキサン） して、標題化合物の白色結晶 （5. 1 7 g, 9 6. 5%) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 5 9 (3 Η, s)， 3. 9 2 (3 H， s)， 3. 9 9 (3 H， s)， 7. 0 4 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ), 8. 1 2 (1 H， d d, J = 8. 7 , 2. 4 H z ), 8. 4 1 ( 1 H， d， J = 2. 4H z ).
(2) 5—イソブチリルー 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル
5 _ァセチルー 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル （0. 5 0 g， 2. 4 0 mm o 1 )、 t e r t—ブトキシカリウム （0. 8 1 g， 7. 2 2 mm o 1 )、 テ トラヒドロフラン （1 0mL) の混合物に、 氷冷下、 沃化メチル （0. 5 mL、 8. 0 3mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 塩 酸で中和、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) で精製 して、 標題化合物の薄黄色オイル （ 1 4 3. 1 mg, 2 5. 2%) を得た。 ^-NMR (CDC 13)： δ 1. 22 (6H， d， J = 6. 9Hz), 3. 5 2 (1H， m), 3. 92 ( 3 H， s)， 3. 98 (3H， s)， 7. 05 ( 1 H, d， J = 8. 7H z), 8. 13 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 42 (1H， d， J = 2. 4Hz).
(3) 5 _イソブチリルー 2—メトキシ安息香酸
5—イソブチリルー 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル （143. 1 mg, 0. 6 Ommo 1 ) のメタノール (5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶 液 （lmL) を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規 定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色結晶
(134mg, 定量的） を得た。
'H-NMR (CDC 13)： δ 1. 22 ( 6 H, d， J = 6. 9Hz)， 3. 5 9 (1H， m)， 4. 15 (3H， s)， 7. 16 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 8. 24 (1 H, d d, J = 8. 7， 2. 4H z), 8. 73 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z).
(4) 5一^ f ソプチリルー N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] _ 2—メ トキシベンズアミ ド
原料として、 5—イソブチリル— 2—メ トキシ安息香酸、 及び 3， 5_ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 61. 4%
'H-NMR (CDC 13)： δ 1. 23 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 3. 6 4 (1H， m)， 4. 20 (3H， s)， 7. 18 ( 1 H， d， J = 8. 7H z), 7. 65 (1H， s)， 8. 19 (2H, s), 8. 22 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 8. 88 ( 1 H， d， J = 2. 1 H z), 9. 98 (1H， s ).
(5) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ドロキシ 一 5—イソブチリルベンズァミド （化合物番号 34 ) 5—イソブチリルー N— [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエニル] _ 2 ーメ トキシベンズアミド （1 4 3. 4mg, 0. 3 3 mmo l)、 2, 4， 6—コ リジン （3 m 1)、 沃化リチウム （5 3. l mg， 0. 4 0 mm o 1 ) の混合物を 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ϊ1 —へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチル /イソプロピルエーテ ルで結晶化して、 標題化合物の白色結晶 （9 0. 3 m g， 6 5. 3%) を得た。 XH-NMR (DMS◦— d 6) ： δ 1. 1 2 (6 Η, d, J = 6. 9 H z)， 3. 6 6 ( 1 H， m)， 7. 1 2 (1 H， d, J = 8. 4 H z)， 7. 8 5 (1 H, s)， 8. 0 7 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 2. 4 H z)， 8. 4 5 ( 1 H， d, J ^ 2. 4 H z ), 8. 4 7 (2H, s)， 1 0. 9 3 (1 H, s ), 1 1. 9 5 ( 1 H， b r s ) .
例 3 5 ：化合物番号 3 5の化合物の製造
原料として、 4—ヒ ドロキシイソフタル酸ー 1一メチルエステル、 及ぴ 3， 5— ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
収率： 9 1. 5 %
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 3. 8 5 (3 Η, s), 7. 1 2 (1 H, d, J = 8. 4H z)， 7. 8 6 ( 1 H， s)， 8. 0 2 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4 H z)， 8. 4 6 - 8. 4 7 (3 H， m), 1 0. 9 6 (1 H, s)， 1 2. 0 3 ( 1 H, b r s ).
[4—ヒドロキシィソフタノレ酸一 1—メチノレエステノレ：「ジャーナル ·ォブ ·ザ · ケミカル. ソサイエティー （Journal of the Chemical Society)」， （英国）， 1 9 5 6年， ρ · 3 0 9 9— 3 1 0 7参照]
例 3 6 ：化合物番号 3 6の化合物の製造
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 4ーヒ ドロキシイソフ タラミン酸 メチルエステル （化合物番号 35 ； 2. 85 g, 7mmo l) のメ タノール/テトラヒ ドロフラン （14mL+ 14mL) 懸濁液に、 2規定水酸化 ナトリウム水溶液 (14mL) を加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温 まで冷却後、 2規定塩酸 （20mL) を加え、 析出した固体を濾取、 水洗、 乾燥 して、 標題化合物の白色結晶 （2. 68 g, 97. 4%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d6)： δ 7. 10 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 82 (1 H, s)， 7. 86 (1 H, s)， 8. 01 (1H， d d， J = 8. 7， 2. 4Hz), 8. 47 (2H， s)， 8. 48 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 0. 97 (1H， s)， 1 1. 98 (1H， b r s).
以下の実施例において例 36の方法が引用されている場合、 塩基としては、 水酸 化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を単独若しくは混合 して用いた。
例 37 ：化合物番号 37の化合物の製造
4ーヒ ドロキシイソフタノレ酸 （1 82mg， 1 mmo 1 )、 3， 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ァニリン （687mg， 3 mmo 1 )、 三塩化リン （87 μ L； 1 mmo 1)、 トールェン （1 OmL) を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物の白色結晶 （ 1 51 m g， 25. 0%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 18 (.lH， d， J = 8. 7Hz)， 7. 82 (1H， s)， 7. 86 ( 1 H， s), 8. 1 1 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 50 (2H, s)， 8. 54 (2H， s)， 8. 56 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 10. 79 (1H, s), 1 0. 99 (1H， s)， 1 1. 84
(1 H, b r s). . 例 38 ：化合物番号 38の化合物の製造
(1) 4 _ベンジルォキシ一 N— [3, 5—ビス （トリフルォロメ.チル） フエ二 ル] イソフタラミン酸 メチルエステル
水素化ナトリウム （60%； 1. 04 g, 26mmo 1 ) の N， N—ジメチルホ ルムアミド （l O OmL) 懸濁液に、 氷冷下、 N— [3， 5—ビス （トリフルォ ロメチル） フエニル] —4ーヒ ドロキシイソフタラミン酸 メチルエステル （化 合物番号 35 ； 8. 15 g， 2 Ommo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 O OmL) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いでべンジルブロミド （4.
45 g， 26 mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10mL) 溶液を加 え、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 を氷水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチル /n—へキサ ンから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （5. 38 g， 54. 1%) を得た。 ^-NMR (DMS O- d 6) δ 3. 87 (3H， s)， 5. 33 (2H， s)， 7. 33 - 7. 36 (3H， m), 7. 46 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7.
53 - 7. 56 (2 H, m)， 7. 82 (1H， s)， 8. 15 (1H， d d, J =8. 7, 2. lHz)， 8. 25 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) 8. 28 (2H， s)， 10. 87 (1 H, s).
(2) 4—ベンジルォキシ一 N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] イソフタラミン酸
原料として、 4一ベンジルォキシー N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] イソフタラミン酸 メチルエステルを用いて例 36と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 79. 7%
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 5. 32 (2H， s)， 7. 32-7. 34 (3H， m)， 7. 43 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 52 -7. 56 (2 H, m)， 7. 81 (1H， s)，， 8. 12 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1 H z)， 8. 22 (1H, d, J = 2. lHz)， 8. 28 ( 2 H, s)， 10. 85 (1 H， s)， 13. 81 (1H， b r s ).
(3) 4一ベンジルォキシー N3— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ ニル] 一 N1, Nエージメチルイソフタルアミ ド 4一ベンジルォキシー N_ [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ] ィ ソフタラミン酸 （242mg， 0. 50 mm o 1 )、 ジメチルァミン塩酸塩 （41 m g， 0. 50 mm o 1 )、 トリェチノレアミン （51mg， 0. 50mmo l ) の テトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液に、 氷冷下、 1 _ (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 （以下、 WS C · HC 1と略す； 95 mg， 0. 5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を水にあ け、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) で精製して、 標題 化合物の白色固体 （1 65mg， 64. 9 %) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 2. 99 ( 6 H, s ) 5. 29 ( 2 H, s), 7. 32-7. 38 (4H, m)， 7. 52— 7. 56 ( 2 H, m)， 7. 64 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 1Hz), 7. 73 ( 1 H， d, J = 2. lHz)， 7. 80 (1H， s), 8. 28 (2H， s)， 10. 83 (1H， s ).
以下の実施例において例 38 (3)の方法が引用されている場合、塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を単独若しくは混合して用いた。
(4) N3— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] _ 4ーヒ ドロキ シ一N1, N1—ジメチルイソフタルアミ ド （化合物番号 38)
4一ベンジルォキシ一 N3— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 N 1， N 1—ジメチルイソフタルァミ ド （ 141 m g， 0. 28 mm o 1 )、 5% パラジウム一炭素 （14mg)、 エタノール （5m 1 )、 酢酸ェチル （5m l) 混 合物を、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減 圧留去して、 標題化合物の白色固体 （106mg， 91. 2%) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6)： 8 2. 98 (6 H, s)， 7. 02 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 52 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 1 Hz), 7. 84
(1 H， s)， 7. 95 (1H， d, J = 2. 1 H z), 8. 46 (2H， s)， 1 1. 10 (1 H, b r s), 11. 63 (1 H, b r s).
例 39 ：化合物番号 39の化合物の製造
(1) 2—べンジルォキシ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] 一 5 _ (ピペリジン一 1一カルボニル） ベンズアミ ド
原料として、 4一べンジルォキシ一N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] イソフタラミン酸 （例 38 (2) の化合物）、及ぴピペリジンを用いて 例 38 ( 3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 56. 4%
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 53— 1. 70 (6 Η, m)， 3. 44 (2 H， b r s), 3. 70 (2H， b r s), 5. 26 (2H， s)， 7. 24 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz), 7. 26 ( 1 H, s)， 7. 52- 7. 58 (5H， m)， 7. 66 (2H， s)， 7. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z), 8. 37 (1H， d， J = 2. 1 H z), 10. 27 (1 H, s).
(2) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ヒ ドロキシ 一 5— （ピペリジン一 1一力ルポニル） ベンズアミ ド （化合物番号 39) 原料として、 2 _ベンジルォキシ一N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5_ (ピペリジン一 1一カルボニル） ベンズアミドを用いて例 38
(4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 96. 3% 白色固体
'H-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 51 (4H， b r s), 1. 60— 1. 65 (2 H, m)， 3. 47 (4H， b r s), 7. 04 ( 1 H， d， J = 8. 4 Hz), 7. 48 (1H， d d , J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 85 (1H， s)， 7. 92 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 46 (2H, s)， 10. 99 (1 H， s), 11. 64 (1H， b r s).
例 40 ：化合物番号 40の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシー 5 - (4—ベンジルピペリジン一 1一力ルポニル） 一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ベンズアミド 原料として、 4 _ベンジルォキシ _N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] イソフタラミン酸 （例 38 (2) の化合物）、及び 4一ベンジルピペリ ジンを用いて例 38 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 76. 7%
'H-NMR (CD3OD) ： δ 1. 18— 1. 38 (2H， m), 1. 67 (1 H， b r s)， 1. 74 (1H， b r s)， 1. 84— 1. 93 ( 1 H， m)， 2. 60 (2H， d, J = 7. 2Hz)， 2. 83 ( 1 H, b r s ), 3. 10 (1H， b r s), 3. 78 (1H， b r s)， 4. 59 (1H， b r s)， 5. 34 (2H， s)， 7. 15-7. 18 (3H， m)， 7. 24-7. 28 (2H, m)， 7. 4 0-7. 46 (4H， m)， 7. 57— 7. 63 ( 3 H, m), 7. 65 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 96 (2 H, s)， 8. 05 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz).
(2) N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] 一 2—ヒ ドロキシ 一 5— （4一ベンジルピペリジン _ 1一力ルポニル） ベンズアミ ド （化合物番号 40)
原料として、 2—ベンジルォキシー 5— （4—ベンジルピペリジン一 1一カルボ ニル） 一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ベンズアミ ドを 用いて例 38 (4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率 54. 3% 白色固体
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 1. 08— 1. 22 ( 2 H， m)， 1. 59 —1. 62 (2H， m)， 1. 77- 1. 80 ( 1 H， m)， 2. 50-2. 55 (2H， m)， 2. 87 (2H， b r s), 3. 75 (1H， b r)， 4. 39 (1 H， b r ), 7. 06 (1H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 17-7. 20 (3H， m)， 7. 28 (2H， t， J = 7. 2Hz)， 7. 49 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 84 ( 1 H， s)， 7. 93 ( 1 H， d， J = 2. lHz)， 8. 47 (2H， s)， 10. 89 (1H， s)， 11. 65 (1H， s).
例 41 ：化合物番号 41の化合物の製造 (1) 2—メ トキシ一 5—スルファモイル安息香酸
メチル 2—メ トキシ一 5—スルファモイルベンゾエート （4. 91 g , 20m mo 1) のメタノール （30mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶液 （30 mL， 6 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸 にあけ、 析出した固体を濾取して、 標題化合物の白色固体 （4. 55 g， 98. 3%) を得た。
^-NMR (DMSO— d6)： δ 3. 89 (3Η, s), 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 32 (2H, s)， 7. 92 ( 1 H， d d , J = 8. 7， 2. 7Hz)， 8. 09 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 13. 03 (1H， b r ).
(2) N— [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—メ トキシー 5—スノレファモイノレべンズアミ ド
原料として、 2—メ トキシ一 5—スルファモイル安息香酸、及ぴ 3， 5_ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 12 (3) と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
収率： 24. 2%
^-NMR (DMSO— d 6) ·· δ 3. 97 (3Η, s), 7. 38 (2Η, s), 7. 39 (1 H, d， J = 8. 7H z), 7. 85 (1 H, s)， 7. 96 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 06 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 43 (2H， s)， 10. 87 (1H， s).
(3) N— [3， 5―ビス (トリフルォロメチル） フエニル] 一 5ージメチノレス ルファモイノレ一 2—メ トキシベンズアミ ド
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—メ トキシ一 5—ス ルファモイルペンズアミ ド （442m g， 1. Ommo 1 )、 沃化メチル （710 m g， 5. 0 mm o 1 )、 炭酸力リウム （415mg， 3. 0 mm o 1 )、 ァセト 二トリル （10mL) の懸濁液を 3時間加熱還流した。 反応混合液を室温まで冷 却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n— へキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （207mg， 4 4. 1%) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6)： δ 2. 62 ( 6 H, s ) , 3. 99 ( 3 H, s ) , 7. 45 (1Η， d, J = 9. 0Ηζ)， 7. 85 (1Η， s)， 7. 91 (1Η， d d, J = 8. 7， 2. 4H z), 7. 95 (1H， d, J = 2. 4Hz) 8. 4 3 (2H， s)， 10. 90 (1H, s ).
(4) N- [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —5—ジメチルス ルファモイルー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 41)
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] _5—ジメ チルスルファモイルー 2—メ トキシベンズアミ ドを用いて例 34 (5) と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 5 %
— NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 6 1 ( 6 Η, s ) , 7. 20 ( 1 Η, d , J = 8. 7Hz), 7. 77 (1H， d d , J = 8. 7, 2. lHz)， 7. 86 (1H， s)， 8. 14 (1H， d, 1 = 2. 1 Hz) 8. 45 (2H， s)， 1 1. 16 (1H， s)， 1 2. 15 (1H， b r ).
例 42 ：化合物番号 42の化合物の製造
(1) N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—メ トキシ一 5― (ピロ一ノレ一 1—スルホニル） ベンズアミ ド
N— [3， 5—ビス （ ト リフノレオロメチノレ） フエ-ノレ] —2—メ トキシー 5—ス ルファモイルベンズアミ ド （例 41 (2) の化合物； 442mg, 1 mm o 1), 2, 5—ジメ トキシテトラヒ ドロフラン（1 59mg, 1. 2 mm o 1)、酢酸（5 mL)の混合物を 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) で精製して、 標題化合物の白色固体 （436. 5mg, 88. 6 %) を 得た。
一 NMR (DMS O- d 6) ： S 3. 96 (3H, s)， 6. 36 (2H， d d， J = 2. 4， 2. 1Hz), 7. 37 (2H， d d, J = 2. 4， 2. lHz)， 7. 42 (1H， d, J = 9. OH z ), 7. 85 ( 1 H， s)， 8. 80 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz) 8. 18 ( 1 H， d， 1 = 2. 7H z), 8. 3 8 (2H， s)， 10. 92 (1H， s).
(2) N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ヒ ドロキシ 一 5— （ピロ一ルー 1一スルホニル） ベンズアミ ド （化合物番号 42) 原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—メ ト キシ一 5— （ピロ一 — 1一スルホニル） ベンズアミ ドを用いて例 34 (5) と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 79. 4%
'H-NMR (DMSO-d6) δ 6. 36 (2Η, d d, J = 2. 4， 2. 1 Hz), 7. 18 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 34 (2H， d d, J = 2. 4， 2. lHz)， 7. 86 (1H， s)， 7. 99 ( 1 H， d d， J = 9. 0， 2. 7H z) 8. 31 (1H， d， J - 2. 7Hz), 8. 42 (2H， s)， 1 0. 98 (1 H， s).
例 43 ：化合物番号 43の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ヒ ド 口キシー 5—二トロべンズアミド （化合物番号 8) を用いて例 38 (4) と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 98. 0%
一 NMR (DMSO- d 6)： δ 4. 79 (2Η, b r s), 6. 76 ( 1 H， d， J = 2. 1Hz), 6. 76 ( 1 H， s)， 7. 09 (1H， d d , J = 2. 1， 1. 2Hz)， 7. 80 (1H， s), 8. 45 (2H， s)， 10. 30 (1 H， b r ), 10. 84 (1H， s).
例 44 ：化合物番号 44の化合物の製造 原料として、 5—ジメチルァミノサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 8%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 85 (6H， s)， 6. 92 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 01 (1H， d d， J = 8. 7， 3. 0Hz)， 7. 22 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 7. 84 ( 1 H， s)， 8. 47 (2H， s)， 1 0. 62 (1 H, s)， 10. 83 ( 1 H， s ).
例 45 ：化合物番号 45の化合物の製造
アルゴン雰囲気下、 5—アミノー N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フ ヱ二ノレ] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 43 ； 364mg, 1 mm o 1 )、 ピリジン （95mg， 1. 2mmo 1 )、 テトラヒ ドロフラン （1 OmL) の混合物に、 氷冷下、 ベンゾイルクロリ ド （155mg, 1. lmmo 1) を加 え、 1時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （12 lmg， 25. 7%) を得た。
XH-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 04 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 51 -7. 62 (3H， m), 7. 81 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 83 (1H， s)， 7. 98 (2H， d , J = 7. 2H z), 8. 22 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 49 (2H， s)， 10. 27 (1H， s)， 10. 8 9 (1H， s)， 11. 07 (1H， s ).
例 46 ：化合物番号 46の化合物の製造
5—アミノー N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ド （化合物番号 43 ； 100. 2mg, 0. 28 mm o 1 ) の ァセトニトリル （4ml) 溶液に、 4—ジメチルァミノピリジン （ 3 m g ) , フエ 二ルイソシァネート （30 L， 0. 28mmo 1 ) を加え、 60°Cで 5分間攪 拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、 標題化合物の薄褐色固体 （54. 8mg， 41. 2%) を得た。
XH-NMR (DMSO- d6) ： δ 6. 93- 6. 98 (lH， m)， 6. 97 (1H， d， J = 9. 3Hz) ， 7. 27 (2H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 3 4-7. 46 (2H， m), 7. 50 (1H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 7. 83 (1H, s)， 7. 88 (1H, s), 8. 47 (2H， s), 8. 56 (1 H， s)， 8. 63 (1H， s)， 10. 87 ( 1 H， s)， 10. 89 ( 1 H， s ). 例 47 ：化合物番号 47の化合物の製造
原料として、 5—アミノー N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びフエ二ルイソチオシァネ ートを用いて例 46と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 66. 3%
一 NMR (DMSO-d6)： δ 7. 00 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 13 (1H， t t , J - 7. 5, 1. 2H z) , 7. 34 (2H, t , J = 7. 8 Hz), 7. 45-7. 51 (3H， m)， 7. 84 ( 1 H， s)， 7. 87 (1 H, d， J = 2. 7Hz)， 8. 47 (2H， s)， 9. 65 (1 H, s)， 9. 74 ( 1 H， s)， 10. 84 (1H， s)， 11. 32 (1H， s).
例 48 ：化合物番号 48の化合物の製造
原料として、 5— [(4一二トロフエニル） ジァゼニル] サリチル酸、 及ぴ 3， 5 一ビス （トリフルォロメチル） ァュリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 11. 3%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 23 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz), 7. 87 (1 H, s) , 8. 06 (2H， d， J = 9. 0Hz), 8. 10 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 44 (2H, d, J = 9. 0Hz), 8. 5 0 (2H， s)， 8. 53 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 11. 13 ( 1 H， s)， 12. 14 (1 H, b r ).
例 49 ：化合物番号 49の化合物の製造
原料として、 5_ ({[(4—ピリジン一 2—ィル） スルファモイル] フヱニル} ジ ァゼニル） サリチル酸、 及び 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用 いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7. 9%
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 6. 87 (1 Η, t, J = 6. 0Hz), 7. 22 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 21-7. 23 ( 1 H, m), 7. 77 (1H， t， J = 8. 4Hz)， 7. 87 (1H， s)， 7. 95-7. 98 (3 H， m)， 8. 03-8. 07 (4H， m)， 8. 47 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z)， 8. 49 (2H， s)， 1 1. 14 ( 1 H， s)， 12. 03 (1H， b r ). 例 50 ：化合物番号 50の化合物の製造
(1) 4—ァセチルァミノ— 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸
原料として、 4—ァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 メチル エステルを用いて例 36と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 0 %
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 2. 1 6 (3 H, s)， 3. 78 (3H， s)， 7. 72 (1H， s)， 7. 77 (1H， s)， 9. 57 ( 1 H， s)， 1 2. 74 (1H， s).
(2) 4ーァセチルァミノ— N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ノレ] 一 5_クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド
原料として、 4ーァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸、及び 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 12 (3) と同様な操作を 行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 8 %
—画 R (DMSO— d 6)： δ 2. 1 7 (3H， s)， 3. 89 (3H， s)， 7. 77-7. 82 (3H， m), 8. 45-8. 49 (2H， m)， 9. 66 (1 H， s)， 1 0. 6 8 ( 1 H， s ).
(3) 4—ァセチノレアミノー N_ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] _ 5—クロロー 2—ヒドロキシベンズァミド （化合物番号 5 0 )
原料として、 4ーァセチルアミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5 _クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドを用いて例 3 4 ( 5) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 2. 8%
'H-NMR (DMS O- d 6) δ 2. 1 7 (3Η, s ), 7. 7 5 (1 H, s ), 7. 8 2 (1 H， s)， 7. 9 5 ( 1 H, s)， 8. 4 4 (2H， s)， 9. 4 5 ( 1 H, s)， 1 1. 1 6 ( 1 H， b r s ), 1 1. 6 3 (1 H， b r s ).
例 5 1 ：化合物番号 5 1の化合物の製造
原料として、 4—クロ口サリチル酸、 及び 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 5. 8%
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 7. 0 5 - 7. 0 8 (2 Η, m), 7. 8 4 - 7. 8 7 (2 H, m)， 8. 4 5 (2 H， s)， 1 0. 8 4 (1 H， s ) 1 1 · 6 4 (1 H， b r s ).
例 5 2 ：化合物番号 5 2の化合物の製造
原料として、 6—ヒ ドロキシサリチル酸、 及び 3， 5 _ビス （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 6. 9%
^-NMR (DMSO- d 6) ： δ 6. 3 6 (2 H， d, J = 8. 4H z)， 7. 1 3 ( 1 H, t , J = 8. 4 H z ) , 7. 7 9 (1 H， s) , 8. 3 8 (2 H, s ) , 1 1. 4 0 (2H, b r s ) , 1 1. 9 6 (1 H， b r s ).
例 5 3 ：化合物番号 5 3の化合物の製造
原料として、 4ーメチルサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 42. 9%
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 32 (3 H, s ) 6. 82 (1 H, d, J = 6. 6Hz) 6. 84 (1H, s) 7. 83 ( 1 H, s ) 7. 84 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) 8. 47 (2H， s) 10. 76 ( 1 H, s ) 1 1. 44 (1H， s).
例 54 ：化合物番号 54の化合物の製造
原料として、 5—ブロモー 4—ヒドロキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリ フルォロメチル）ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 82. 4%
^-NMR (CDC 13) : δ 5. 89 ( 1 Η, s ) 6. 70 (1H， s ) 7. 69 (2H, s ) 7. 95 ( 1 H， s) 8. 1 2 (2H， s ) 1 1. 62 (1H， s).
例 55 ：化合物番号 55の化合物の製造
原料として、 4ーヒ ドロキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 29. 9%
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 6. 37 (1Η, d, ] = 2. 5Hz), 6. 42 (1H， d d, J =8. 8， 2. 5Hz)， 7. 81 ( 1 H， s)， 7. 86 (1 H, d， J = 8. 5Hz)， 8. 44 (2H， s)， 10. 31 (1H， s)， 10. 60 (1H， s)， 1 1. 77 (1H， s).
例 56 ：化合物番号 56の化合物の製造
原料として、 3, 5—ジクロロサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフノレオロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 8%
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 85 (1Η, d, J = 2. 5Hz), 7. 91 (1H， s)， 8. 01 (1H， d, ] = 2. 5Hz), 8 · 42 (2H， s)， 11. 10 (1H， s). 例 57 ：化合物番号 57の化合物の製造
原料として、 3—ヒドロキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 22. 7%
ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO- d 6)： δ 6. 81 ( 1 Η, t, J = 8. OHz), 7. 01 (1H， d d, J = 8. 0， 1. 5 H z), 7. 35 (1H， d d, J = 8. 0, 1. 5Hz)， 7. 84 (1H, s)， 8. 46 (2H， s), 9. 56 (1 H, s)， 10. 79 (1H， s)， 10. 90 (1H， b r s ).
例 58 ：化合物番号 58の化合物の製造
原料として、 3—メチルサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 54. 9%
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 2. 22 (3H， s)， 6. 94 (lH， t， J = 7. 4Hz)， 7. 42 (1H， d， J = 7. 4Hz)， 7. 84— 7, 85 (2H, m), 8. 47 (2H， s)， 10. 87 (1H， s), 1 1. 87 (1H， s).
例 59 ：化合物番号 59の化合物の製造
原料として、 3—メ トキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率 : 34. 6 %
XH-NMR (DMSO— d 6)： δ 3. 85 (3Η, s), 6. 94 (1H, t, J = 8. 0Hz), 7. 20 (1H， d d , J = 8. 0， 1. 4Hz)， 7. 44 (1H， d d, J = 8. 0, 1. 4Hz), 7. 84 (1H， s)， 8. 45 (2 H， s)， 10. 82 (1H， s)， 10. 94 ( 1 H, b r s ).
例 60 ：化合物番号 60の化合物の製造
原料として、 5— [(1， 1， 3， 3—テトラメチル） ブチル] サリチル酸、 及び 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 64. 2%
— NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 0. 70 (9Η, s), 1. 35 (6H, s), 1. 72 (2H， s)， 6. 95 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 50 ( 1 H， d d, J = 8. 0， 2. lHz)， 7. 83 (1H， s)， 7. 84 (1H， d， J = 2. lHz)， 8. 46 (1H， s)， 10. 77 ( 1 H， s)， 1 1. 20 (1 H， s ).
例 61 ：化合物番号 6 1の化合物の製造
原料として、 3， 5， 6—トリクロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフル ォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 26. 2%
ー NMR (DMSO— d6)： δ 7. 88 (1H, s), 7. 93 (1H, s), 8. 33 (2H， s)， 10. 88 (1H， s), 1 1. 36 (1H， s ).
例 62 ：化合物番号 62の化合物の製造
原料として、 3， 5—ビス [(1， 1—ジメチル） ェチル] サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 65. 0 %
XH-NMR (DMSO— d6) δ 1. 34 (9H， s)， 1. 40 (9H， s)， 7. 49 (1 H, d, J = 2. 2Hz)， 7. 82 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz)， 7. 9 1 (1H， s)， 8. 40 (2H， s)， 10. 82 ( 1 H， s)， 1 2. 4 4 (1H， s).
例 63 ：化合物番号 63の化合物の製造
原料として、 6—フルォロサリチル酸、及ぴ 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 35. 9 %
一 NMR (DMSO— d6) δ 6. 73— 6. 82 (2 H， m), 7. 32 (1H， d d d, J = 1. 4， 8. 5， 1 5. 3Hz)， 7. 83 (1 H， s)， 8. 3 9 (2H， s)， 1 0. 50 (1 H， d, J = 1. 4H z), 1 1. 1 1 (1 H, s ).
例 64 ：化合物番号 64の化合物の製造
原料として、 3—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） ァユリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 1. 3 %
iH— NMR (DMS O— d 6) : δ 7. 0 5 (1 H， d d， J = 7. 6， 8. 0Hz)，- 7. 6 9 (1 H， d d, J = l . 4， 1 3. 3Hz), 7. 90 ( 1 H， s)， 7. 9 3 (1H， d d， J = 1. 4， 8. 0H z)， 8. 44 (2H， s)， 1 1. 0 1 (1 H， s)， 1 1. 9 2 ( 1 H， b r . s ).
例 6 5 ：化合物番号 6 5の化合物の製造
原料として、 4ーメ トキシサリチル酸、 及び 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 4. 2 %
iH— NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 3. 8 1 (3Η, s), 6. 54 (1 H, d, J = 2. 5H z)， 6. 6 1 ( 1 H, d d, J = 2. 5， 8. 8H z)， 7. 8 3 (1 H, s)， 7. 9 5 (1 H, d， J = 8. 8H z)， 8. 4 5 (2H， s)， 1 0. 6 9 (1 H， s)， 1 1. 8 9 ( 1 H， s ).
例 6 6 ：化合物番号 6 6の化合物の製造
原料として、 6—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 3. 1 %
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 3. 24 (3H， s), 6. 0 3 (1 H, d, J = 8. 0H z)， 6. 0 5 (1 H， d, J = 8. 5H z), 6. 7 1 ( 1 H， d d， J = 8. 2, 8. 5H z)， 7. 2 5 ( 1 H， s)， 7. 8 8 ( 2 H, s)， 9. 6 7 (1 H， s)， 1 0. 3 1 (1 H， s ) 例 67 ：化合物番号 67の化合物の製造
原料として、 5_アミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びメタンスルホニルクロリ ドを用いて例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 22. 6%
一 NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 93 ( 3 Η, s ) , 7. 02 ( 1 Η, d , J = 8. 4H z), 7. 31 (1H， d d, J = 8. 4， 2. 7Hz)， 7. 68 (1H， d， J = 2. 7H z), 7. 83 ( 1 H， s)， 8. 46 (2H， s)， 9. 48 (1H， s)， 10. 85 (1H， s), 1 1. 1 5 ( 1 H， s).
例 68 ：化合物番号 68の化合物の製造
原料として、 5—アミノー N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] —2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びベンゼンスルホニルクロ リ ドを用いて例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 3%
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 6. 89 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 10 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 51— 7. 64 (4H, m)， 7. 68-7. 71 (2H， m)， 7. 81 ( 1 H， s), 8. 42 (2H， s)， 10. 03 (1H， s)， 10. 87 ( 1 H， s)， 1 1. 13 (1H， b r s ). 例 69 ：化合物番号 69の化合物の製造
原料として、 5—ァミノ一 N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] _2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びァセチルクロリ ドを用い て例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 8%
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 02 (3Η, s), 6. 97 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 6 1 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 82 (1H, s)， 7. 99 (1 H, d， J = 2. 7Hz), 8. 46 (2H， s)， 9. 90 (1H， s)， 10. 85 (1H， s)， 10. 94 ( 1 H， s). 例 70 ：化合物番号 70の化合物の製造
N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] 一 2—メ トキシー 5—ス ルファモイルベンズアミ ド （例 41 (2) の化合物） を用いて例 34 (5) と同 様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 59. 9%
— NMR (DMS 0- d 6)： 6 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 31 (2H， s)， 7. 85 ( 1 H， s)， 7. 86 ( 1 H, d d, J = 8. 4， 2. 4Hz)， 8. 26 (1H， d , J = 2. 7Hz)， 8. 47 (2H， s)， 1 0. 95 (1H， s)， 11. 90 ( 1 H， s ).
例 71 ：化合物番号 71の化合物の製造
原料として、 1—ヒ ドロキシナフタレン一 2—力ルボン酸、及び 3， 5_ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 65. 5%
^-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 51 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 60 (1H， t d, J = 7. 8， 0. 9Hz)， 7. 70 ( 1 H， t d, J = 7. 8， 0. 9Hz)， 7. 89 (1H， s)， 7. 93 ( 1 H, d, J = 8. 4H z), 8. 09 (1H， d， J = 9. 0Hz)， 8. 33 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 8. 51 (2H, s)， 10. 92 (1 H, s)， 13. 36 (1H， s ).
例 72 ：化合物番号 72の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシナフタレン一 2 _カルボン酸、及び 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 46. 9%
XH-NMR (DMSO-d6) ： δ 7. 36-7. 41 (2Η, m), 7. 50 -7. 55 (1H， m)， 7. 79 (1H， d , J = 8. 2H z), 7. 85 (1 H， d, J = 0. 6 Hz), 7. 96 ( 1 H， d， J = 8. OH z), 8. 51 (2 H， s)， 10. 98 (1 H, s)， 11. 05 ( 1 H， s ).
例 73 ：化合物番号 73の化合物の製造.
原料として、 2—ヒ ドロキシナフタレン一 1一力ルポン酸、及ぴ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 30. 2%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 27 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 32- 7. 38 (1Η， m), 7. 45— 7. 50 (1 Η, m)， 7. 72 (1H， d, J = 8. 5Hz), 7. 82- 7. 93 (3H， m), 8. 50 (1H， s)， 10. 28 (1H， s)， 11. 07 ( 1 H, b r s).
例 74 ：化合物番号 74の化合物の製造
(1) 4—プロモー 3—ヒ ドロキシチォフェン一 2—力ルボン酸
4ーブロモ一 3—ヒ ドロキシチォフェン一 2—力ノレボン酸 メチノレエステノレ (50 Omg, 2. 1 mmo 1 )、 水酸化ナトリウム （261 mg， 6. 3 mm o 1) のメタノール/水 （2. 5mL+ 2. 5m L) 混合溶液を 2時間加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸で pHを 1とし、 酢酸ェチル （5 OmL) で希釈した。 酢酸ェチル溶液を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 標題化合物の赤褐色粉末 （326 m g， 69. 4%) を得た。
aH-NMR (CDC 13) : δ 4. 05 (1H， b r s), 7. 40 (1H， s ).
(2) 4一ブロモ一 3—ヒ ドロキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] チォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物番号 74)
原料として、 4ーブロモー 3—ヒ ドロキシチオフヱンー 2—カルボン酸、及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 82. 4%
XH-NMR (CDC 13) : δ 7. 42 (1H， s)， 7. 67 (1H， r s), 7. 78 (1H， b r s)， 8. 11 (2H， s)， 9. 91 ( 1 H， b r s ). 例 75 ：化合物番号 75の化合物の製造
5—クロ口一 2—ヒ ドロキシニコチン酸（174mg， 1 mm o 1)、 3， 5—ビ ス（トリフルォロメチル）ァニリン (275mg, 1. 2mmo 1 )， ピリジン (3
16mg， 4mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン/ジクロロメタン (2 OmL+ 1
OmL) 溶液に、 ォキシ塩化リン （0. 112 m l， 1. 2mmo l) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （10 OmL) 及び 0. 2規定 塩酸 （10 OmL) にあけ、 30分間攪拌、 セライト濾過し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄， 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製、 エタノー ルで懸濁洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （ 183 m g， 47. 6%) を得た。 融点： > 270 °C
aH-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 83 (1H， s)， 8. 15 (1H， d, J = 3. 3Hz)， 8. 36 (1H， d , J = 3. 0Hz), 8. 40 (2H， s)， 12. 43 ( 1 H, s ).
以下の実施例において例 75の製造法が引用されている場合、 縮合剤 （酸ハロゲ ン化剤） としては、ォキシ塩化リンを用いた。塩基としては、ピリジンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒を単独 若しくは混合して用いた。
例 76 ：化合物番号 76の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシピリジン _ 2—力ルボン酸、 及ぴ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 75と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
収率： 45. 0 %
'H-NMR (CDC 13) : δ 7. 40 (1H， d d, J = 8. 4， 1. 8H z)， 7. 46 (1H， d d, J = 8. 4， 4. 2Hz)， 7. 68 (1 H, s)， 8. 16 (1H， d d， J =4. 2, 1. 2Hz)， 8. 25 (2H， s)， 10. 24 (1H， s)， 1 1. 42 (1H， s ).
例 77 ：化合物番号 77の化合物の製造
3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネート （255 mg， 1. Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 6— クロローォキシインドーノレ （1 84mg， 1. 1 mm o 1 ) のテトラヒドロフラ ン （5m l ) 溶液、 トリェチルァミン （0. 3mL) を加え、 室温で 4時間攪拌 した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル= 4 : 1) で精製して、 標題化合物の祧色固体 （1 72. 2 m g， 40. 7%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) : 8 3. 97 ( 2 H, s), 7. 29 ( 1 H, d d, J = 8. 1， 2. 1 H z), 7. 41 (1H， d， J = 8. lHz)， 7. 8 8 (1H， s)， 8. 04 (1 H, d， J = 2. lHz)， 8. 38 (2H， s)， 10. 93 (1 H, s).
例 78 ：化合物番号 78の化合物の製造
原料として、 3， 5 -ビス (トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネート、 及 びォキシインドールを用いて例 77と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 44. 8%
'H-NMR (DMSO- d 6) ·· δ 3. 98 (2H， s)， 7. 22 (1Η， t d, J = 7. 8, 1. 2Hz)， 7. 33 - 7. 40 (2H， m)， 7. 87 (1 H， s)， 8. 02 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 8. 38 (2H, s)， 1 1. 00 (1 H， s ).
例 79 ：化合物番号 79の化合物の製造
原料として、 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネート、 及 び 5—クロ口ォキシインドールを用いて例 77と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 '
収率： 3 1. 1 %
XH-NMR (DMSO— d6) δ 3. 99 (2Η, s), 7. 41 ( 1 Η, d d， J - 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 47 (1H， d , ] = 2. lHz)， 7. 8 7 (1H， s)， 8. 01 (1H， d, J = 8. 4Hz), 8. 38 (2H， s)， 10. 93 (1 H, s).
例 80 ：化合物番号 80の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシキノキサリン一 2—カルボン酸、 及ぴ 3， 5—ビス (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 2. 7%
一 NMR (DMSO- d 6) ： δ 7. 40- 7. 45 (2Η, m), 7. 69 (1 H, t d, J = 8. 4, 1. 5H z), 7. 90- 7. 93 (2H， m)， 8. 41 (2 H, s)， 1 1. 64 (1H， s)， 13. 02 (1H， s ).
例 81 ：化合物番号 81の化合物の製造
原料として、 5_クロ口サリチル酸、 及び 2， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3. 6%
XH-NMR (CDC 13) : δ 7. 03 (1 Η, d， J = 8. 7H z), 7. 4 3-7. 48 (2H, m)， 6. 61 ( 1 H, d， J = 8. lHz)， 7. 85 (1 H， d, J = 8. 4Hz)， 8. 36 ( 1 H， b r s)， 8. 60 ( 1 H， s), 1 1. 31 (1 H， s ).
例 82 ：化合物番号 82の化合物の製造
原料として、 N— [2， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] — 5—クロ ロー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 81)、及ぴァセチルクロリ ドを用 いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6. 6% 一 NMR (CDC 13) ： δ 2. 35 ( 3 Η， s)， 7. 1 7 (1Η， d， J =8. 7Η ζ) , 7. 54 (1 Η, d d , J = 8. 7， 2. 4Η ζ), 7. 55 (1 Η， d, J = 8· 1Ηζ)， 7. 80 (1Η， d, J = 8. 1 Η ζ), 7. 95 (1 Η， d, J = 2. 4Η ζ), 8. 60 (1Η， s)， 8. 73 ( 1 Η， s ).
例 83 ：化合物番号 83の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 24. 0 %
XH-NMR (DMSO-d6) ·· δ 7. 03 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 65 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 76 (1H， d, J = 8. 4 Hz), 8. 03 (1H， d， J = 8. 1Hz) 8. 1 1 (1 H, d， J = 2. 7 Hz), 8. 74 (1H, s)， 1 1. 02 ( 1 H， s)， 1 2. 34 ( 1 H， s). 例 84 ：化合物番号 84の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 2， 5一ビス (トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1. 5 %
'H-NMR (CDC 13) ： δ 2. 36 (3H， s)， 6. 97 ( 1 H， d， J =8. 4Hz), 7. 23 (1H， s)， 7. 32 (1H， d d， J = 8. 4， 1. 5Hz)， 7. 57 (1H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 83 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz)， 8. 46 (1 H, s)， 8. 69 (1H， s)， 1 1. 19 (1H， s). 例 85 ：化合物番号 85の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 3—フルオロー 5— （トリフルォロメ チル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 0 %
'H-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 04 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 42 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 48 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0 Hz), 7. 85 (1H， d, 1 = 2. 4Hz)， 7. 94 (1H, d d, J = 1 1. 4， 2. 1Ηζ)， 7. 99 (1H, s)， 10. 73 ( 1 H， s)， 1 1. 4 6 ( 1 H， s ).
例 86 ：化合物番号 86の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及び 3—ブロモー 5— (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 3%
^-NMR (DMSO— d6)： δ 6. 99 (lH， d， J = 9. 0Hz)， 7. 60 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4Hz)， 7. 72 (1H， s)， 7. 97 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 8. 16 ( 1 H， s)， 8. 28 (1H， s)， 1 0. 69 (1H， s)， 1 1. 45 ( 1 H, s ).
例 8 7 ：化合物番号 87の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—フルオロー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 9%
'H-NMR (DMSO— d 6) δ 7. 07 (1Η, d, J = 9. 0Hz), 7.
52 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7Hz), 7. 58— 7. 6 1 (2H， m)， 7. 95 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 71 (1H， d， J = 7. 5Hz)， 10. 90 (1H， s)， 1 2. 23 (1H, s ).
例 88 ：化合物番号 88の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—クロ口一 5— (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 1 %
aH-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 09 ( 1 H, d, J = 9. OH z), 7.
53 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 55 (1H， d d, J = 8. 4, 2. 7Hz), 7. 83 (1H， d, J = 8. 4H z), 7. 98 (1H， d, J = 3. OH z), 8. 88 (1H, d， J = 2. 7H z), 1 1. 14 (1H， s)， 12. 39 (1 H， s). 例 8 9 ：化合物番号 8 9の化合物の製造
原料として、 5—クロロー N— [2—クロロー 5— (トリフルォロメチル） フエ ニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド（化合物番号 8 8)、 及びァセチルクロリ ド を用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 4. 0%
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 3 9 (3 Η, s)， 7. 1 6 (1 H， d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H， d d d, J = 8. 7, 2. 4， 0. 6 H z)， 7. 5 1 - 7. 5 6 (2 H， m)， 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 3. 0H z)， 8. 8 5 ( 1 H， s)， 8. 9 4 (1 H， d, J = 1. 8 H z ).
例 9 0 ：化合物番号 9 0の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—クロ口一 5— (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 4. 2%
一 NMR (DMS O- d 6) ·· δ 7. 04 ( l H， d， J = 8. 7 Η ζ)， 7. 5 6 (1 H, d d d, J = 8. 1， 2. 4， 1. 2H z)， 7. 6 4 (1 H, d d , J = 8. 7, 2. 7H z ), 7. 8 3 (1 H， d d , J = 8. 1， 1. 2H z)， 8. 1 1 (1 H， d, J = 2. 7 H z ), 8. 8 7 ( 1 H， d， J = 2. 4H z)， 1 1. 1 2 ( 1 H， s)， 1 2. 4 2 (1 H， s ).
例 9 1 ：化合物番号 9 1の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ュトロ一 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 1 %
XH-NMR (DMS O— d 6)： δ 7. 0 8 ( 1 H, d, J = 9. OH z ), 7. 5 3 (1 H， d d， J = 8. 7， 2. 7 H z ), 7. 7 3 (1 H， d d, J = 8. 4， 1. 8 H z ), 7. 9 5 (1 H, d, J = 3. O H z), 8. 3 6 (1 H， d , J = 8. 7H z ), 9. 0 1 ( 1 H， d， J = 1. 8 H z)， 1 2. 0 4 ( 1 H, s)， 1 2. 2 0 (1 H， s ). 例 9 2 ：化合物番号 9 2の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—メチル一 5— (トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 3. 3 %
— NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 3 9 (3 Η, s ), 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 8. 7H z ), 7. 44 - 7. 5 4 (3 H, m)， 7. 9 9 (1 H， d， J = 3. 0 H z)， 8. 4 3 (1 H, s)， 1 0. 5 2 ( 1 H， s)， 1 2. 1 7 (1 H， b r s ).
例 9 3 ：化合物番号 9 3の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3—メ トキシ一 5— (トリフノレオロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 8. 8 %
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 3. 8 5 (3 Η, s), 6. 9 8 (1 H, d, J - 8. 7 H z ), 7. 0 3 (1 H， s)， 7. 5 7 - 7. 6 1 (2 H， m)， 7. 7 7 ( 1 H， s)， 8. 0 0 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z), 1 0. 5 7 (1 H， s)， 1 1. 5 6 ( 1 H， s ).
例 9 4 ：化合物番号 9 4の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—メ トキシ— 5— (トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 1. 3 %
iH— NMR (DMS O— d 6) : δ 3. 9 9 (3H， s)， 7. 0 3 (1 Η， d， J = 9. 0 H z)， 7. 3 0 ( 1 H， d, J = 8. 7 H z), 7. 4 7 - 7. 5 1 (1 H， m), 7. 6 1 (1 H， d d， J = 9. 0, 2. 4H z), 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 8. 8 2 (1 H， d， J = 2. 1 H z ) 1 1. 0 3 ( 1 H， s )， 1 2. 1 9 ( 1 H， s ).
例 9 5 ：化合物番号 9 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—メ トキシ— 5 _ (トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 83. 4%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 4. 00 (3H， s)， 7. 0 8 ( 1 H， d, J = 9. OH z), 7. 30 (1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 47— 7. 5 2 (2H， m), 7. 9 7 (1 H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 83 (1 H， d， J =2. 4H z)， 1 1. 0 5 (1 H， s)， 1 2. 1 7 ( 1 H， s ).
例 9 6 ：化合物番号 9 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—メチルスルファニル— 5— （トリ フルォロメチル）ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 79. 2%
ー NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 5 7 (3H， s)， 7. 0 7 ( 1 H， d , J = 8. 7H z ), 7. 5 2 (1 H， d d , J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 5 5 (1 H， d d, J = 8. 4， 1. 5H z)， 7. 6 3 (1 H， d , J =8. l H z)， 8. 0 0 (1 H， d, 1 = 2. 4Hz)， 8. 4 8 ( 1 H， d, J = 1. 5H z), 10. 79 (1 H， s)， 1 2. 26 (1H， s).
例 9 7 ：化合物番号 9 7の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2_ (1—ピロリジニル） 一 5— (ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 44. 5%
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 1. 8 6 - 1. 9 1 (4H， m)， 3. 20 -3. 26 (4H， m)， 6. 9 9 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz), 7. 0 7 (1 H， d， J = 8. 7H z), 7. 43 (1H， d d, J = 8. 7， 2. l H z)， 7. 6 2 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 94 (1 H, d， J = 2. lH z)， 8. 1 7 (1 H， d, J = 2. 4Hz)， 1 0. 54 ( 1 H, s), 1 2. 21 (1 H， s ).
例 9 8 ：化合物番号 9 8の化合物の製造 原料として、 5—ブロモサリチノレ酸、 及び 2—モルホリノー 5_ (トリフノレオ口 メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 9%
^-NMR (DMSO— d6) : δ 2. 90 (4H， d d, J =4. 5， 4. 2Hz)， 3. 84 (4H， d d， J =4. 8, 4. 2Hz), 7. 09 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 48 (2H， s)， 7. 61 ( 1 H， d d, J = 8. 4, 2. 7H z), 8. 13 (1H， d， J = 2. 7H z), 8. 90 ( 1 H， s)， 11. 21 (1 H, s)， 12. 04 (1H， s ).
例 99 ：化合物番号 99の化合物の製造
原料として、 5—二トロサリチル酸、 及び 2_クロロー 5— (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 31. 1 %
XH-NMR (DMSO— d6) : δ 6. 98 (1Η， d , J = 9. 3Ηζ)， 7. 52 (1 Η, d d, J = 8. 4, 2. 1Hz), 7. 81 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 21 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 3Hz)， 8. 82 ( 1 H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 93 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 12. 18 (1 H, s).
例 100 ：化合物番号 100の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 2_クロ口一 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 15. 8%
XH-NMR (CDC 13) : δ 2. 36 (3H， s)， 6. 95 (1 H, d, J =8. 1Hz), 7. 26-7. 31 (2H, m)， 7. 37 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 1. 8Hz)， 7. 56 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 8. 65 ( 1 H， b r s ), 8. 80 (1H， d, J = 1. 8Hz)， 11. 33 ( 1 H， b r s). 例 101 ：化合物番号 101の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 2—クロロー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 56. 4%
一 NMR (DMSO- d 6)： δ 3. 77 (3Η, s), 6. 91 (1 H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 07 (1H， d d, J = 8. 7, 3. 0Hz)， 7. 20 (1 H, t， J = 1. 8Hz)， 7. 52- 7. 54 (3H， m)， 10. 33 ( 1 H， s)， 11. 44 (1H, s).
例 102 ：化合物番号 102の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 2—メチル一5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 14. 2%、 白色固体
^-NMR (DMS〇一 d 6) : δ 2. 29 (3H， s)， 2. 38 (3H， s)， 6. 94 (1 H, d， J = 8. 4Hz), 7. 27 ( 1 H, d d d , J = 8. 4, 2. 4, 0. 6 H z), 7. 44 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 7. 52 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 84 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 46 (1H， d， J = 1. 5Hz), 10. 55 ( 1 H， s)， 11. 72 ( 1 H， s).
例 103 ：化合物番号 103の化合物の製造
原料として、 5_メチルサリチル酸、 及び 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 9%
XH-NMR (CDC 13) : δ 2. 35 (3H， s)， 4. 02 (3H， s)，
6. 93 (1H， d， J = 9. 0Hz), 6. 98 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz)，
7. 25- 7. 28 (2H， m)， 7. 36 (1 H, d d d, J = 8. 4， 2. 1， 0. 9Hz)， 8. 65 (1H， b r s)， 8. 73 ( 1 H， d， J = 2. lHz)， 11. 69 (1 H, s ).
例 104 ：化合物番号 104の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3—ブロモー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 7. 1 %
'H-NMR (DMS O_ d 6) : δ 7. 0 3 (1 H， d， J = 9. 3 H z)， 7. 48 (1 H， d d， J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 7 2 ( 1 H, s)， 7. 8 4 (1 H， d, J = 2. 7H z ), 8. 1 6 (1 H， s)， 8. 2 8 ( 1 H， s)， 1 0. 6 9 ( 1 H， s)， 1 1. 4 2 ( 1 H， s ).
例 1 0 5 ：化合物番号 1 0 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3—メ トキシ一 5— (トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 8. 0%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 3. 8 5 (3 Η, s ), 7. 0 2 ( 1 H, s ), 7. 0 3 ( 1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 4 8 (1 H， d d, J - 8. 7, 2. 7H z ), 7. 6 1 ( 1 H， s)， 7. 7 7 (1 H， s)， 7. 8 8 (1 H, d, J = 2. 7H z)， 1 0. 5 7 ( 1 H， s)， 1 1. 5 3 (1 H， s ).
例 1 0 6 ：化合物番号 1 0 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2 _モルホリノー 5— (トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 4. 8 %
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 9 0 (4H， m)， 3. 8 4 (4 H, m), 7. 1 5 ( 1 H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 4 8 ( 2H， s)， 7. 5 0 (1 H， d d, J = 9. 0， 2. 7 H z ), 8. 0 0 (1 H， d, J = 2. 7H z), 8. 9 1 ( 1 H， s)， 1 1. 2 4 (1 H， s ), 1 2. 0 5 (1 H， s ).
例 1 0 7 ：化合物番号 1 0 7の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—プロモー 5 _ (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 9. 2%
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 7. 1 0 (1 Η, d, J = 8. 7H z), 7. 48 (1H， d d, J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 53 ( 1 H， d d , J = 8. 7， 3. OH z), 7. 97- 7. 99 (2H, m), 8. 81 ( 1 H， d, J = 2. lHz)， 11. 03 (1H， s)， 12. 38 (1H， s ).
例 108 ：化合物番号 108の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3_アミノー 5—トリフルォロメチル 安息香酸メチルエステルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 67. 0 %
'H-NMR (DMSO- d6) δ 3. 91 (3H, s), 7. 02 (lH， d， J = 9. 3H z), 7. 43 (1H， d d， J = 9. 0， 2. 4H z), 7. 57 (1 H, d， J = 2. 4Hz)， 8. 13 (1H， s)， 8. 23 (1H， s)， 8. 29 (1H， s)， 8. 36 ( 1 H， s)， 11. 52 ( 1 H， s).
例 109 ：化合物番号 109の化合物の製造
5—クロ口一 2—ヒドロキシ一 N— [3—メ トキシカルポニル _ 5— （トリフル ォロメチル） フエニル] ベンズアミ ド （化合物番号 108 ； 105mg, 0. 2 81 mmo 1 ) のメタノール （2. 5mL) 懸濁液に、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （0. 6mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水層に希塩酸を加え酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテルで結晶化して、 標題化合物 の白色固体 （ 100 m g , 99. 0%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 04 (1Η, d, J = 9. 0Hz), 7. 49 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 7. 91 (1H， d, J = 2. 7 Hz), 7. 93 (1H， s)， 8. 43 ( 1 H， s)， 8. 59 (1H， s)， 1 0. 78 (1H， s)， 11. 48 (1 H, s ).
例 1 10 ：化合物番号 110の化合物の製造
原料と.して、 5—クロ口サリチル酸、及ぴ 2— （2—ナフチルォキシ） 一5— (ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 89. 6%
^-NMR (CDC 13) ： 8 6. 94 ( 1 H， d, J = 9. 6Hz)， 6. 9 8 (1H， d, J - 9. 2Hz)， 7. 25-7. 41 (4H， m)， 7. 48— 7. 57 (3H， m)， 7. 81 (1H， d， J = 6. 9Hz), 7. 88 (1H, d, J = 6. 9H z), 7. 95 (1H， d, J = 8. 9Hz)， 8. 72 (1H， s)， 8. 83 (1 H, d, J = 2. OH z ), 1 1. 70 (1H， s).
例 1 1 1 ：化合物番号 1 1 1の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2— (2, 4ージクロロフエノキシ） -5- (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 4. 7%
ー NMR (CDC 13) : δ 6. 78 ( 1 Η, d, J = 8. 9Hz)， 7. 0
2 (1 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 1 6 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 7.
33 -7. 38 (3H， m)， 7. 42 (1 H， d d， J = 8. 6， 2. 6Hz)，
7. 49 (1H， d, J = 2. 6Hz) 7. 58 (1H， d , J = 2. 3Hz)，
8. 66 (1H， b r s，）， 8. 82 (1H， d, ] = 2. OH z), 1 1. 65 (1H， s).
例 1 12 ：化合物番号 1 1 2の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2— [(4一トリフルォロメチル） ピぺ リジノ] 一 5— （トリフルォロメチル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 60. 5%
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 85 - 2. 05 (2Η, m), 2. 1 5 (2 H， d, J = 10. 9Hz)， 2. 28 (1H， m)， 2. 82 (2H, t , J = 11. OH z), 3. 16 (2H， d , J = 12. 2H z), 7. 02 ( 1 H， d , J = 8. 9H z), 7. 31 (1H， d, J = 8. 3Hz), 7. 42 (2H， m)， 7. 50 (1H， d， 1 = 2. 6 Hz), 8. 7 5 ( 1 H， s)， 9. 6 0 (1 H， s)， 1 1. 94 (1 H， s )
例 1 1 3 ：化合物番号 1 1 3の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2 _ (2， 2， 2_トリフルォロエト キシ） _ 5—（トリフルォロメチル）ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 .
収率： 94. 5%
^-NMR (CDC 13) : δ 4. 5 8 (2Η, q， J = 7. 9H z)， 6. 9 9- 7. 0 5 (2H， m)， 7. 41— 7. 5 0 (3H， m)， 8. 6 3 (1 H, b r s), 8. 7 9 (1 H， d, J = 2. 0H z), 1 1. 5 9 (1 H, s ). 例 1 1 4 ：化合物番号 1 1 4の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチ 酸、 及ぴ 2— (2—メ トキシフエノキシ） ー5 一 （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 8 0. 6%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 3. 74 (3H， s)， 6. 7 0 ( 1 H, d, J = 8. 4H z)， 7. 0 2 (1 H， d, J = 8. 7Hz), 7. 07 ( 1 H， d d, J = 1. 5， 7. 8H z)， 7. 24- 7. 3 9 (4H， m)， 7. 49 (1 H, d d, J = 3. 0, 8. 7H z), 8. 00 ( 1 H， d, J = 3. 0H z)，
8. 9 2 (1 H, d, 1 = 2. 1 Hz), 1 1. 3 6 ( 1 H， s)， 1 2. 1 8 (1 H， s ).
例 1 1 5 ：化合物番号 1 1 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2— （4—クロロー 3， 5—ジメチル フエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作 を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9 1. 5%
^-NMR (DMSO- d 6)： 8 2. 34 (6H， s)， 7. 0 3 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z)， 7. 0 5 ( 1 H， d， J - 8. l H z)， 7. 1 1 (2 H, s)，
7. 4 3 - 7. 4 7 (1 H， m)， 7. 4 8 (1 H， d d, J = 2. 9， 8. 8 H z)， 7. 9 7 ( 1 H， d， ] = 2. 6 H z)， 8. 9 4 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z ), 1 1. 2 5 (1 H， s ), 1 2. 1 2 ( 1 H， s ).
例 1 1 6 ：化合物番号 1 1 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ピペリジノ一 5— （トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 3. 7%
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 6 8— 1. 7 2 (2H， m)， 1. 8 0— 1. 8 8 (4 H， m), 2. 8 9 (4 H， t , J = 5. 2H z)， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7H z)， 7. 3 1 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 3 9 - 7. 4 3 (2 H， m)， 7. 5 5 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 7 3 (1 H, d， J = 1. 8 H z)， 9. 7 1 (1 H， s)， 1 2. 0 5 ( 1 H, s )
例 1 1 7 ：化合物番号 1 1 7の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2— （4ーメチルフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 6 7. 3%
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 3 3 (3 H， s)， 6. 9 3 ( l H， d， J = 8. 8 H z)， 7. 0 3 ( 1 H， d d， J = 0. 5， 8. 8 H z)， 7. 1 2 (2 H， d， J = 8. 2 H z)， 7. 2 9 (2H， d, J = 8. 5 H z)， 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 6 H z)， 7. 4 8 (1 H, d d d , J = 0. 8， 2. 7， 8. 8 H z)， 7. 9 8 ( 1 H， d d, J = 0. 8， 2. 7 H z)，
8. 9 4 (1 H， d, J = 2. 2 H z ), 1 1. 2 9 ( 1 H， s)， 1 2. 1 5 (1 H， s ).
例 1 1 8 ：化合物番号 1 1 8の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2 _ (4—クロロフエノキシ） _ 5— (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率 : 74. 5 %
XH-NMR (DMS O- d 6) : 8 7. 0 1 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7.
06 (1H， d， J = 8. 5Hz)， 7. 22 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz)， 7. 43- 7. 48 (2H， m)， 7. 50 (2H, d , J - 8. 2Hz)， 7. 94
(1H, d d, J = 0. 5， 2. 7Hz)， 8. 92 ( 1 H， d, 1 = 2. 2Hz), 1 1. 20 (1H， s)， 1 2. 10 (1H， s ).
例 1 1 9 ：化合物番号 1 1 9の化合物の製造
原料として、 5—クロロー 2—ヒ ドロキシニコチン酸、及び 2 _クロ口一 5—(ト リフルォロメチル）ァニリンを用いて例 75と同様の操作を行い、標題化合物を得 た。
収率： 42. 9%
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 52 (1Η, d d, J = 8. 4, 2. 1Hz), 7. 81 (1H， d, J = 8. 4Hz), 8. 16 ( 1 H， s)， 8. 3 9 (1H， d， J = 2. 7Hz), 8. 96 (1 H, d， J = 2. lHz)， 1 2.
76 (1 H， s )， 1 3. 23 ( 1 H， s).
例 120 ：化合物番号 1 20の化合物の製造
原料として、 ◦—ァセチルサリチル酸クロリ ド、 及ぴ 3, 5—ジクロロア二リン を用いて例 1と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 5%
m 167 - 168°C.
XH-NMR (CDC 13)： δ 2. 35 (3H， s)， 7 14-7. 18 (2 H， m)， 7. 35- 7. 40 (1 H, m)， 7. 52- 7. 57 (3H, m)， 7. 81 (1H, d d, J = 7. 8， 1. 8Hz)， 8. 05 ( 1 H， b r s). 例 121 ：化合物番号 1 21の化合物の製造
原料として、 2—ァセトキシー N— (3， 5—ジクロ口フエ-ル） ベンズアミ ド (化合物番号 1 2 1) を用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 6 0. 3 %
mp 2 1 8 - 2 1 9°C.
'H-NMR (DMS O— d 6)： δ 6. 9 5 - 7. 0 2 (2H， m), 7. 3 5 - 7. 3 6 (1 H， m), 7. 4 2— 7. 4 7 ( 1 H， m), 7. 83 - 7. 8 7
(3 H， m)， 1 0. 5 4 ( 1 H， s)， 1 1. 3 5 (1 H， s ).
例 1 2 2 ：化合物番号 1 2 2の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2， 5—ジクロロア-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 0. 8 %
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 0 8 (1 H, d, J = 9. O H z ), 7. 24 - 7. 2 8 ( 1 H， m), 7. 5 0 - 7. 54 ( 1 H， m)， 7. 6 1 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 3. 0 H z), 7. 9 7 (1 H, d， J = 2. 7H z ), 8. 5 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ), 1 1. 0 2 ( 1 H， s)， 1 2. 3 5 ( 1 H， b r s ) .
例 1 2 3 ：化合物番号 1 2 3の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 6. 3%
mp 2 5 9 - 2 6 1 °C.
XH-NMR (DMS O— d 6)： δ 6. 9 6— 7. 04 (2H， m), 7. 4 5 一 7. 54 (2 H， m)， 7. 5 8 (1 H， d d , J = 8. 7， 2. 7 H z ), 7. 94 (1 H, d, J = 2. 7 H z ), 1 0. 6 0 ( 1 H， s ) 1 1. 4 8 ( 1 H， s ).
例 1 24 ：化合物番号 1 2 4の化合物の製造
原料として、 5—フルォロサリチル酸、 及ぴ 3, 5—ジクロロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 3 3. 3%
mp 2 5 8 - 2 6 0°C.
iH— NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 0 0— 7 , 0 5 (l H， m)， 7. 2 8 - 7. 3 7 (2 H， m), 7. 6 3 ( 1 H， d d , J = 9. 3， 3. 3 H z ), 7. 8 4 (2H, d， J = 2. l H z)， 1 0. 5 6 ( 1 H， s)， 1 1. 2 3 ( 1 H， s ).
例 1 2 5 ：化合物番号 1 2 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 1. 2%
XH-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 0 3 (1 Η, d, J = 9. 0 H z ), 7. 3 6 - 7. 3 7 ( 1 H， m)， 7. 4 8 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7 H z), 7. 8 3 - 7. 8 4 (3 H, m), 1 0. 5 6 ( 1 H， s)， 1 1. 44 ( 1 H， s ).
例 1 2 6 ：化合物番号 1 2 6の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 1. 6 %
mp 2 4 3 - 2 44°C.
^-NMR (DMS O— d 6)： δ 6. 9 8 ( 1 Η, d, J = 8. 7 H z ), 7. 3 6 - 7. 3 7 ( 1 H， m)， 7. 5 9 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4H z)， 7. 8 3 (2H， d， J = 1. 8H z), 7. 9 5 ( 1 H， d , J = 2. 4H z ), 1 0. 5 6 ( 1 H, s)， 1 1. 4 6 ( 1 H， s ).
例 1 2 7 ：化合物番号 1 2 7の化合物の製造
原料として、 5—ョードサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 5. 4% mp 2 44 - 2 4 5 °C.
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 6. 8 4 ( 1 H, d， J = 9. OH z ), 7. 3 5 - 7. 3 7 (1 H， m)， 7. 7 2 (1 H， d d, J = 9. 0， 2. 1 H z ), 7. 8 3 (2 H， d, J = 1. 8 H z)， 8. 0 9 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z), 1 0. 5 5 (1 H， s)， 1 1. 4 5 ( 1 H， s) .
例 1 2 8 ：化合物番号 1 2 8の化合物の製造
原料として、 3， 5—ジブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 4. 2%
m 1 8 1 - 1 8 2°C.
^-NMR (DMS O- d 6) ·· δ 7. 4 2 - 7. 4 3 ( 1 H, m), 7. 8 0 (2 H， d， J = 1. 8 H z)， 8. 0 3 (1 H， d， J = 2. 1 H z ), 8 , 1 7 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z ), 1 0. 8 2 (1 H， s ).
例 1 2 9 ：化合物番号 1 2 9の化合物の製造
原料として、 4 _クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 7. 2%
mp 2 5 5 - 2 5 6°C.
一 NMR (DMS O- d 6) ·· δ 7. 0 3 - 7. 0 6 (2Η, m), 7. 3 4 - 7. 3 6 ( l H， m)， 7. 8 2 - 7. 8 5 (3H，m)， 1 0. 5 1 ( 1 H， s)， 1 1. 7 0 ( 1 H, b r s ).
例 1 3 0 ：化合物番号 1 3 0の化合物の製造
原料として、 5—-トロサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 3. 1 %
mp 2 3 2— 2 3 3。C.
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 1 6 ( 1 Η， d , J = 9. 6 H z), 7. 37- 7. 39 (1H， m)， 7. 84 (1H， d， ] = 2. lHz)， 8. 29 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 8. 65 ( 1 H， d， J = 3. 0 Hz), 10. 83 (1H， s).
例 1 31 ：化合物番号 131の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチノレ酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 71. 0 %
mp 216 - 21 7°C.
aH-NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 28 (3H， s )， 6. 90 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 26 (1H， d d, J = 8. 7, 1. 8H z)， 7. 34- 7. 36 (1 H， m)， 7. 67 (1H， d , J :1. 5Hz), 7. 85 (2H， d, J - 1. 8Hz), 10. 52 ( 1 H， s)， 1 1. 15 (1 H, s) . 例 1 32 ：化合物番号 132の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 29. 8%
mp 230 - 232°C.
XH-NMR (DMS O- d 6) : 8 3. 76 (3 H， s ), 6 95 (1 Η, d， J = 8. 7 H z ), 7. 08 (1H， d d, J = 9 0， 3 OH ζ), 7. 35- 7. 36 (1 H， m), 7. 40 ( 1 H， d, J = 3. 0Hz), 7. 85 (2H， d， J - 1. 5Hz)， 10. 55 (1H， s)， 10. 95 (1H， s ) . 例 1 33 ：化合物番号 133の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3, 5—ジニトロア二リンを甩いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 32. 2%
mp 258 - 260°C.
^-NMR (DMSO— d6) ： δ 6. 98- 7. 02 ( 1 Η, m), 7. 59 - 7. 6 3 (1 H， m), 7. 9 6 - 7. 9 7 ( 1 H， m), 8. 5 6— 8. 5 8 (1 H， m)， 9. 0 3 - 9. 0 5 (2H， m)， 1 1. 0 4 ( 1 H， s)， 1 1. 3 9 ( 1 H， b r s ).
例 1 3 4 ：化合物番号 1 3 4の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2， 5—ビス [( 1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 5. 7%
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 2 7 (9 H, s ), 1. 3 3 (9 H, s ), 7. 0 4 (1 H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 2 6 ( 1 H, d d, J = 8. 4， 2. 1 H z ), 7. 3 5 - 7. 3 8 (2H, m)， 7. 4 9 (1 H， d d， J = 8. 7, 2. 7 H z), 8. 0 7 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z)， 1 0. 2 2 (1 H， s )， 1 2. 3 8 (1 H， b r s ).
例 1 3 5 ：化合物番号 1 3 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5— [(1， 1ージメチル） ェチル] ― 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 8 9. 5%
iH— NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 2 8 (9 H， s)， 3. 3 3 (3 Η， s)， 7. 0 1 ( 1 Η， d, J = 8. 7 H z ), 7. 0 5 (1 H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 1 1 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4 H z)， 7. 4 7 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 3. 0 H z ), 7. 9 9 (1 H， d, J = 3. 0 H z)， 8. 4 9 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 0. 7 8 ( 1 H， s)， 1 2. 0 3 ( 1 H， s ).
例 1 3 6 ：化合物番号 1 3 6の化合物の製造
原料として、 5—クロロー N— { 5 - [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 2—メ ト キシフヱ二ル} 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 3 5)、 及びァセチ ルクロリ ドを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 7. 5%
'H-NMR (CD C 1 3) : δ 1. 3 5 (9 H， s)， 2. 3 7 (3 H， s)， 3. 9 1 (3 H， s)， 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 7H z ) , 7. 1 2 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 1 3 ( 1 H， d, J = 9. 0H z)， 7. 4 7 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4H z)， 8. 0 2 (1 H， d, J = 2. 7 H z), 8. 6 6 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 9 3 ( 1 H， s ).
例 1 3 7 ：化合物番号 1 3 7の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3， 5 _ジメチルァニリンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 8. 1 %
mp 1 8 8— 1 9 0。C.
'H-NMR (DMS O- d 6) : δ 2. 2 8 (6 H， s)， 6. 8 0 ( 1 H， s)， 6. 9 6 ( 1 H， d, J = 8. 7 H z ), 7. 3 3 (2 H， s)， 7. 5 8 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4 H z)， 8. 1 0 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 0. 2 9 ( 1 H， s)， 1 1. 9 3 (1 H, b r s ).
例 1 3 8 ：化合物番号 1 3 8の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 5 _ビス [( 1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 4. 1 %
XH-NMR (CD C 1 3) : δ 1. 2 6 ( 1 8 H， s)， 6. 9 9 ( 1 H， d, J = 8. 7H z)， 7. 2 9 ( 1 H， t , J = 1. 8 H z ), 7. 3 9 (1、 d d、 J = 9. 0， 2. 4 H z ), 7. 4 1 (2 H, d , J = 1. 5 H z ), 7. 5 1 ( 1 H， d， J = 2. l H z)， 7. 8 1 ( 1 H， b r s ), 1 2. 0 1 (1 H， s ). 例 1 3 9 ：化合物番号 1 3 9の化合物の製造
原料として、 N— { 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェチル] フエ二ル} - 5 一クロロー 2—ヒドロキシベンズアミ ド（化合物番号 1 3 8)、及びァセチルクロ リ ドを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 6. 1 %
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 4 (1 8 H， s)， 2. 3 6 (3 H， s ), 7. 1 2 (1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 25 ( 1 H， d， J = 1. 5Hz)，
7. 44 (2H， d, J = 1. 2Hz), 7. 47 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 87 (1H， d， 1 = 2. 4Hz), 7. 98 (1H， s ).
例 140 ：化合物番号 140の化合物の製造
原料として、 5 _ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 2%
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 30 (18 Η, s)， 6. 95 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 20 (1H， t， J = 1. 5Hz), 7. 56 (2H， d, J = 1. 5Hz)， 7. 58 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 12 (1H， d, J = 2. 7H z), 10. 39 ( 1 H, s)， 1 1. 98 (1H， s).
例 141 ：化合物番号 141の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 4—メ トキシビフエニル を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 37. 0%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 3. 95 (3H， s)， 7. 08 (1H， d， J = 8. 7H z), 7. 20 (1H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 34 (1H， t， J = 7. 2Hz)， 7. 40- 7. 50 (4H, m)， 7. 62 ( 1 H， d， J =
8. 7Hz), 8. 00 (1H， d, J = 3. 0Hz), 8. 77 (1H， d， J =2. lHz)， 10. 92 (1H， s)， 1 2. 09 (1H, s).
例 142 ：化合物番号 142の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2， 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 39. 7%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 3. 72 ( 3 H, s ) , 3. 84 ( 3 H, s ) , 6. 66 (1 Η, d d d, J = 9. 0， 3. 0, 0. 6 H z ), 6. 99-7. 0 3 (2H， m)， 7. 58 (1H， d d d, J = 9. 0， 2. 7, 0. 6Hz)， 8. 10 (1H， d d, J = 2. 4, 0. 6Hz)， 8. 1 2 (1H， d, J = 3. OH z), 10. 87 (1H， s)， 1 2. 08 (1H， s ).
例 143 ：化合物番号 143の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 40. 3%
mp 207 - 209°C.
XH-NMR (DMS O- d B) ： δ 3. 75 (6H， s)， 6. 30— 6. 32 (1 H, m)， 6. 94-6. 9 7 (3H， m)， 7. 57 (1H， d d , J = 8. 7, 2. 4H z ), 8. 04 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z )， 10. 32 (1 H，. s)， 1 1. 78 (1H， s ).
例 144 ：化合物番号 144の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 5—ァミノイソフタル酸 ジメチルェ ステルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 74. 1 %
mp 254 - 256°C.
aH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 92 (6 H, s)， 6. 97 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 60 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 06 (1H， d， J = 2. 4H z), 8. 24-8. 25 (1H， m), 8. 62 (2H, m)， 1 0. 71 (1H， s)， 1 1. 57 (1 H, s).
例 145 ：化合物番号 145の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 2， 5—ビス [(1， 1—ジメチル） ェ チル] ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 1. 1 %
^-NMR (DMSO— d6)： δ 1. 27 (9Η, s), 1. 33 (9H, s), 2. 28 (3H， s)， 6. 89 (1 H, d, J = 8. lHz)， 7. 24 (1H， d， J = 2. 1Hz), 7. 27 ( 1 H, d, ] = 2. lHz)， 7. 32 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 4H z), 7. 88 (1H， d, J = 1. 5Hz)， 10. 15 (1H， s)， 1 1. 98 ( 1 H， b r s ). 例 146 ：化合物番号 146の化合物の製造
原料として、 5—二トロサリチル酸、 及び 3, 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 46. 7%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 37 (1 8 H， s)， 7. 1 3 (1 H， d， J = 9. 3Hz)， 7. 32 (1H， t， J = 1. 8Hz)， 7. 46 (2H， d , J = l. 8Hz)， 8. 07 (1H， s)， 8. 33 (1H， d d, J = 9. 3， 2. 1 H z)， 8. 59 (1H， d， 1 = 2. 4Hz), 1 3. 14 ( 1 H， s ). 例 147 ：化合物番号 147の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 3， 5_ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 6. 3%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 35 (18 H， s)， 2. 35 (3H， s)， 6. 94 (1H， d, H= 8. 4Hz)， 7. 23- 7. 28 (2 H, m)， 7. 31 (1H， s)， 7. 42 (1 H, d , J = 1. 8Hz)， 7. 88 (1H， s)， 1 1. 86 (1 H, s ).
例 148 ：化合物番号 148の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェチル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 2. 7%
^-NMR (DMSO— d6) : δ 1. 30 ( 18 H， s)， 3. 77 (3H， s)， 6. 91 (1H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 07 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 3. 0Hz), 7. 1 9-7. 20 (1 H, m), 7. 52- 7. 54 (3H, m)， 10. 33 (1H， s)， 1 1. 44 (1H， s). 例 1 4 9 ：化合物番号 1 4 9の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 5— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 8 4. 7%
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 5 (9 Η, s ), 2. 3 4 (3 H， s)， 3. 9 3 (3 H， s)， 6. 8 6 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ), 6. 9 3 (1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 1 2 (1 H， d d, J= 8. 7, 2. 4H z ), 7. 2 4 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 1. 8 H z)， 7. 2 7 (1 H， b r s)， 8. 4 8 ( 1 H， d, J= 2. 4H z), 8. 6 1 (1 H， b r s)， 1 1. 9 5 (1 H， s).
例 1 5 0 ：化合物番号 1 5 0の化合物の製造
原料として、 5—プロモ一 2—ヒ ドロキシ一N— [3， 5—ビス （メ トキシカル ポニノレ） フエニル] ベンズアミ ド （化合物番号 1 44) を用いて例 1 0 9と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 9. 0 %
XH-NMR (DMS〇_ d 6) ·· δ 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 8. 7H z ), 7. 60 ( 1 Η， d d， J= 8. 7, 2. 4Η ζ)， 7. 24 (1 Η， d d, J = 8. 7， 2. 7H z ), 8. 0 8 ( 1 H， d, J= 2. 7H z ), 8. 2 4 ( 1 H， t， J = 1. 5 H z)， 8. 5 7 (2H， d , J = 1. 2 H z ), 1 0. 6 7 ( 1 H， s)， 1 1. 6 4 (1 H， s ).
例 1 5 1 ：化合物番号 1 5 1の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—メチルー 5 _ [( 1—メチル） ェチ ル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 9. 1 %
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 2 6 (6 Η, d, J = 6. 9 H z ), 2. 3 0 ( 3 H， s)， 2. 8 7 - 2. 9 6 (1 H， m)， 7. 0 0 (1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 0 8 (1 H， d d, J = 7. 8， 1. 8 H z)， 7. 2 0 (1 H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 40 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 49 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 7. 50 (1H， s)， 7. 71 (1H， s)， 1 1. 99 (1 H, s ).
例 1 52 ：化合物番号 1 52の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジェトキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 59. 2%
一 NMR (DMSO- d6)： δ 1. 32 (3Η, t, J = 6. 9Hz), 1. 41 (3H， t , J = 6. 9Hz)， 3. 97 (2H， q, J = 6. 9Hz)， 4. 06 (2H， q, J = 6. 9Hz)， 6. 61 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 3. 0 Hz), 6. 98 (1H， d, J = 8. 7H z), 7. 10 ( 1 H， d , J = 8. 7H z), 7. 48 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 97 ( 1 H， d， J = 2. 7H z), 8. 1 6 (1H， d， J = 3. 0Hz), 10. 96 (1 H， s)， 1 1. 91 (1H， s).
例 1 53 ：化合物番号 1 53の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジメチルァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 90. 5%
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 28 (3 Η, s)， 2. 35 (3H， s)，
6. 99 (1 H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 02 ( 1 H， b r s)， 7. 15 (1 H， d, J = 7. 7Hz), 7. 40 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 5Hz),
7. 45 (1H， b r s ), 7. 49 ( 1 H， d， J = 2. 5Hz) 7. 70 (1 H, b r)， 1 1. 96 ( 1 H， b r s ).
例 1 54 ：化合物番号 1 54の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—クロロー 2—シァノア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 90. 0 % ^-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 0 9 ( 1 H, d, J = 9. 0H z), 7. 5 3 (1 H， d d， J = 8. 7, 3. 0H z)， 7. 8 2 (.1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 9 5 ( 1 H， d, J = 3. OH z), 8. 07 (1 H， d, 1 = 2. 4H z), 8. 3 6 (1 H， d, J = 9. 0Hz), 1 1. 1 1 (1 H， s)， 1 2. 3 6 (1 H, s ).
例 1 5 5 ：化合物番号 1 5 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5 _ (N, N—ジェチルスルファモイ ル） 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 44. 8%
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 1 7 (6Η, t， J = 7. 3H z)， 3. 2 9 (4H， q, J = 7. 3H z)， 4. 05 (3H， s)， 7. 0 0 (2H, d d, J = 2. 3， 8. 9H z)， 7. 4 1 (1 H， d d, J = 2. 3， 8. 9H z)， 7. 4 8 (1 H， d， J = 2. 6Hz)， 7. 6 5 (1 H， d d， J = 2. 3， 8. 6H z)， 8. 5 6 (1 H， b r . s)， 8. 84 (1 H, d, J = 2. 3Hz)， 1 1. 8 2 (1 H, s).
例 1 5 6 ：化合物番号 1 5 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—クロロー 5—二トロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 3%
^-NMR (CD3OD) ： δ 6. 98 (1 H， d， J = 8. 6H z)， 7. 4 3 (1 H， d d, J = 2. 6， 8. 6Hz)， 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 9H z)， 7. 9 9 (1H， d d, J = 3. 0， 8. 9H z)， 8. 08 (1 H, d, J = 2. 6H z)， 9. 5 1 (1 H， d, J = 2. 6 H z )
例 1 5 7 ：化合物番号 1 5 7の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5— (N—フヱ-ルカルバモイル） 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 40. 3%
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 9 9 (3 H, s)， 7. 0 9 ( 2 H, d d, J = 6. 6， 6. 9 H z), 7. 2 4 (1 H， d, J = 8. 6 H z), 7. 3 5 (2 H， d d, 6. 9， 7. 3 H z)， 7. 4 9 ( 1,H， d， J = 2. 3， 8. 9 H z)， 7. 7 7 (3H， d , J = 8. 6 H z)， 8. 0 0 ( 1 H, s)， 8. 9 7 ( 1 H, s)， 1 0. 1 7 ( 1 H， s)， 1 0. 9 1 ( 1 H， s)， 1 2. 1 1 ( 1 H， s ).
例 1 5 8 ：化合物番号 1 5 8の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2， 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 3. 9 %
^-NMR (CD C 1 3) : δ 3. 8 2 (3 H， s)， 3. 9 3 (3 H， s ),
6. 6 6 ( 1 H， d d， J = 3. 0， 8. 9 H z)， 6. 8 6 (1 H， d , J = 8. 9 H z)， 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z)， 7. 3 9 ( 1 H， d d, J = 2. 6， 8. 9 H z)， 7. 4 7 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z)， 8. 0 8 (1 H， d, J = 3. 0 H z ), 8. 6 0 ( 1 H, b r . s)， 1 2. 0 3 (1 H， s ). 例 1 5 9 ：化合物番号 1 5 9の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—ァセチルアミノー 2—メ トキシァ 二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 6. 9 %
'H-NMR (DMS O— d 6)： δ 2. 0 1 (3Η, s ), 3. 8 5 (3 H, s ),
7. 0 3 (2 H, t , J = 9. 6 H z)， 7. 4 9 (2 H， d d, J = 8. 9， 9. 2H z ), 7. 9 6 (1 H， s)， 8. 5 1 (1 H， s)， 9. 8 7 ( 1 H， s)， 1 0. 8 2 ( 1 H， s)， 1 2. 0 3 (1 H， d , J =4. OH z ).
例 1 6 0 ：化合物番号 1 6 0の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—メ トキシー 2—メチルァニリンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 100 %
XH-NMR (CDC 13)： δ 2. 29 (3Η, s)， 3. 82 (3H， s)， 6. 75 (1H， d d, J = 2. 6， 8. 2Hz), 7. 00 (1H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 1 6 (1H, d， J = 8. 6Hz)， 7. 38 ( 1 H， d, 2. 3 Hz), 7. 41 (1H， d d, 1 = 2. 3， 8. 9 H z), 7. 48 (1H， d， J = 2. 3Hz)， 7. 70 (1H， b r . s)， 1 1. 92 (1H， s).
例 161 ：化合物番号 161の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジブトキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 9%
^-NMR (CDC 13) : δ 0. 98 (3H， t， 1 = 7. 2Hz)， 1. 0 5 (3H， t， 1 = 7. 2H z)， 1. 44- 1. 6 5 (4H， m)， 1. 72— 1. 79 (2H， m)， 1. 81— 1. 91 (2H， m)， 3. 97 (2H， t， J = 6. 3Hz)， 4. 07 (2H， t， J = 6. 3 Hz), 6. 64 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0Hz)， 6. 85 (1 H， d, J = 9. 3Hz)， 6. 9 9 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 39 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 44 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 08 ( 1 H， d, J = 3. 0 Hz), 8. 76 (1 H, s)， 12. 08 ( 1 H， s ).
例 162 ：化合物番号 162の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジイソペンチルォキシシァ二 リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 59. 7%
XH-NMR (CDC 13)： δ 0. 97 (6 Η, d， J = 6. 6Hz)， 1. 0 3 (6H， d, 6. 6Hz)， 1. 64— 1. 98 (6H， m)， 3. 99 (2H， t , J = 6. 6Hz)， 4. 09 (2H， t， J = 6. 3Hz)， 6. 63 (1H， d d, J = 8. 7, 3. OH z), 6. 85 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 6. 98 (1H， d, J = 8. 7H z), 7. 38 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4 Hz), 7. 43 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 09 ( 1 H， d, J = 3. OH z ), 8. 75 (1H， s)， 12. 08 ( 1 H， s).
例 163 ：化合物番号 163の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 5—力ルバモイルー 2—メ トキシァニ リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 31. 2%
^-NMR (CD3OD) ： δ 4. 86 (3H， s)， 6. 93 (1H， d , J =7. 6Hz)， 7. 18 (1H， d， J = 8. 6Hz)， 7. 35 (1H， d d, J = 3. 0， 7. 6Hz)， 7. 47 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 8. 6 H z), 8. 00 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 80 (1H， d， J = 2. 0Hz). 例 164 ：化合物番号 164の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 5_ [(1， 1—ジメチル） プロピル] 一 2—フヱノキシァ二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 65. 2%
XH-NMR (CDC ") : δ 0. 69 (3H， t， J = 7. 6Hz)， 1. 2 9 (6 H, s), 1. 64 (2 H, q, J = 7. 6Hz)， 6. 91 (1H， d d, J = 1. 7， 7. 6Hz)， 6. 96 (1H， d, J = 8. 9H z), 7. 03 (2 H， d， J = 8. 9Hz)， 7. 10 (1H， d t , J = 1. 7, 7. 6Hz)， 7. 16 (1 H, d t , J = 1. 7, 7. 6Hz)， 7. 31-7. 40 (4H， m)， 8. 42 (1H， d d, J = 2. 0, 7. 9Hz)， 8. 53 (1 H, b r . s) 1 1. 94 (1H， s ).
例 165 ：化合物番号 165の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—へキシルォキシ一 5— (メチルス ルホニル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 33. 0 %
'H-NMR (CDC 13) : δ 0. 92 (3H， t， J = 6. 9Hz)， 1. 4 0—1. 59 (6H， m), 1. 90— 2. 01 (2H， m)， 3. 09 (3H， s)， 4. 22 (2H， t， J = 6. 3Hz)， 7. 01 (1H， d, J = 8. 9 Hz), 7. 06 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 7. 40- 7. 43 (2H, m)，
7. 73 (1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3Hz)， 8. 74 ( 1 H， b r s)，
8. 99 (1H， d, J = 2. 3Hz)， 1 1. 76 (1H， s ).
例 166 ：化合物番号 1 63の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， ーァミノ _2， 2， 4' —トリメ チルプロピオフヱノンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 44. 8%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 38 (9 Η, s)， 2. 38 (3H， s)， 7. 01 (1H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 3 1 ( 1 H， d, J = 7. 9Hz)， 7. 42 (1H， d d, J = 8. 9， 2. 6Hz)， 7. 53 (1H， d, J = 2. 6 Hz), 7. 57 (1H， d d , J = 7. 9， 2. 0Hz), 7. 83 (1H， b r s)， 8. 1 1 (1H， d, J = 2. 0Hz)， 1 1. 82 ( 1 H， s ).
例 167 ：化合物番号 1 67の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—メ トキシ一 2— （1一ピロリル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 53. 4%
— NMR (CDC 13) : δ 2. 46 (3H， s)， 6. 51-6. 52 (2 H, m)， 6. 82- 6. 85 (3H， m)， 6. 93 ( 1 H， d , J = 8. 9 H z)， 7. 06 (1H， d， J = 7. 9Hz)， 7. 30 (1H， d, J = 7. 9 Hz), 7. 32 (1H， d d, 1=2. 3， 8. 9Hz)， 7. 6 1 (1H, s)， 8. 29 (1H， s)， 1 1. 86 (1 H, b r . s).
例 168 ：化合物番号 168の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 5 _クロ口一 2—トシルァニリンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 0 %
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 38 (3H， s)， 7. 02 (1H， d， J =8. 9Hz)， 7. 25- 7. 31 (3H， m)， 7. 46 (1H， d d， J = 2. 6， 8. 9Hz)， 7. 68 (2H， d， J = 8. 6Hz)， 7. 74 (1H， d, J = 2. 3Hz)， 7. 96 (1H， d, J = 8. 6Hz), 8. 56 ( 1 H， d， J = 2. OH z), 10. 75 (1H， s)， 1 1. 70 ( 1 H， s).
例 1 69 ：化合物番号 169の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2 _クロロー 5—トシルァニリンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 43. 5%
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 38 (3H， s)， 7. 02 (1H， d， J =8. 9Hz)， 7. 27 (1H， d, 1 = 7. 9H z), 7. 29 (1H， d d , J = 2. 0， 6. 6Hz)， 7. 46 (1H， d d, J = 2. 3， 8. 9Hz)， 7. 68 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 73 (2H， d, J = 2. 3Hz)， 7. 97 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 8. 56 ( 1 H， d , 1 = 2. 0Hz)， 10. 73 (1H， s)， 1 1. 71 ( 1 H， s ).
例 1 70 ：化合物番号 170の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—フルオロー 5— (メチルスルホ- ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 8%
^-NMR (CDC 13) : δ 3. 12 (3Η, s)， 7. 03 (l.H， d， J =8. 9 H z), 7. 38 (1H， d d , J - 8. 6， 10. 2H z), 7. 45 (1 H, d d, J = 2. 3， 8. 9Hz)， 7. 53 ( 1 H， d， J = 2. 3Hz)， 7. 80 (1H， d d d, J = 2. 3， 4. 6， 8. 6 H z ), 8. 25 ( 1 H， s)， 8. 98 (1H， d d， J = 2. 3， 7. 7H z), 1 1. 33 ( 1 H， b r . s ) .
例 1 71 ：化合物番号 1 71の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—メ トキシ一 5—フエノキシァニリ ンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 77. 0%
'H-NMR (CDC 13) ： δ 3. 98 (3H， s)， 6. 80 (1H， d , J =8. 8 H z ), 6. 90 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 6. 95— 7. 00 (3 H， m)， 7. 04- 7. 09 (1H， m)， 7. 29- 7. 35 (2H， m)， 7. 38 (1 H, d d， J =8. 8， 2. 6Hz)， 7. 47 ( 1 H， d， J = 2. 6 Hz), 8. 1 9 (1 H, d, J = 2. 9Hz)， 8. 6 1 (1H， b r s)， 1 1. 92 (1 H， s).
例 1 72 ：化合物番号 172の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3 _アミノー 4ーメチルビフエニルを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 47. 7%
^-NMR (DMSO - d6) ： δ 2. 33 (3Η, s), 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 43- 7. 52 (4H， m), 7. 64— 7. 67 (2H， m)， 8. 04 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 1 9 ( 1 H， d, J = 1. 5 Hz), 10. 40 (1H， s)， 1 2. 22 (1H， s ).
例 1 73 ：化合物番号 173の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5— (a, α—ジメチルベンジル） ― 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 89. 0 %
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 72 (6H， s)， 3. 93 (3H， s), 6. 83 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 6. 93 (1H， d d , J = 2. 6， 8. 8Hz)， 6. 96 (1H， d, J = 9. 2Hz)， 7. 1 5-7. 20 ( 1 H， m)， 7. 25- 7. 28 (4H， m)， 7. 36 (1H， d d， J = 2. 6， 8. 8Hz)， 7. 46 (1 H， d, 1 = 2. 6Hz)， 8. 35 (1H， d, J = 2. 6Hz)， 8. 51 (1H， s)， 1 2. 04 (1H， s ).
例 1 74 ：化合物番号 174の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—モルホリノ一2—二トロア二リン を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 1 %
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 3. 46-3. 52 (4Η, m), 3. 85 一 3. 94 (4H， m)， 7. 03 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 47 (1 H， d d, J = 2. 9， 8. 8Hz), 7. 80 ( 1 H， d d, J = 2. 6， 8. 8Hz)， 7. 82 (1H， d， J = 2. 6Hz)， 7. 88 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz)， 8. 20 (1H， d, J = 2. 2H z), 10. 70 ( 1 H, s)， 1 1. 43 (1 H， s )
例 175 ：化合物番号 175の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5_フルオロー 2— （1—イミダゾリ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 33. 8%
XH-NMR (DMSO— d6) δ 6. 99 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 12-7. 19 (2H， m), 7. 42-7. 51 (3H， m)， 7. 89 (1 H, d， J = 2. 8Hz)， 7. 93 (1H， d, J = 1. lHz)， 8. 34 (1 H, d d， J = 11. 4, 2. 8Hz)， 10. 39 ( 1 H， s), 1 1. 76 (1H， b r s ).
例 176 ：化合物番号 176の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ブチルー 5 _二トロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 15. 3%
iH— NMR (CDC 13) : δ 0. 99 (3H， t， J = 7. 3Hz)， 1. 3 9— 1. 51 (2H， m), 1. 59— 1. 73 (2H, m)， 2. 71-2. 7 9 (2H, m)， 7. 03 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 41-7. 49 (3 H， m)， 7. 92 (1H， s)， 8. 07 ( 1 H， d d, J = 2. 3， 8. 4H z)， 8. 75 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 51 (1H， s ).
例 177 ：化合物番号 177の化合物の製造 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5_ [(1， 1—ジメチル） プロピル] 一 2—ヒ ドロキシァ二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 3 6. 0%
一 NMR (CDC 1 3)： δ 0. 70 (3H， t， 1 = 7. 4H z)， 1. 2 8 (6H， s)， 1. 6 3 (2H， q, 1 = 7. 4H z)， 6. 9 7 ( 1 H， d, J = 6. 3 H z ), 7. 00 (1 H， d, J = 6 · 6H z)， 7. 08 ( 1 H， s)， 7. 14 (1H， d d, J = 2. 5， 8. 6 Hz)， 7. 36 (1 H， d, J = 2. 2H z)， 7. 4 2 (1H， d d, J = 2. 5， 8. 8H z)， 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 2. 5H z)， 8. 28 (1 H， s)， 1 1. 44 ( 1 H， s ).
例 1 78 ：化合物番号 1 78の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—メ トキシ一 5—メチルァニリンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 74. 2%
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 2 7 (3H， s)， 3. 85 (3H， s)， 6. 90 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 6. 98 ( 1 H， d, J = 9. OH z), 7. 0 5 (1 H， d, J = 9. 0H z), 7. 4 7 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 3. 0H z)， 7. 9 7 (1 H, d， J = 3. OH z), 8. 24 (1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 0. 79 ( 1 H， s)， 1 2. 0 3 ( 1 H， s ).
例 1 79 ：化合物番号 1 7 9の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 1. 5%
'H-NMR (DMSO- d6) ·· δ 6. 9 8- 7. 0 7 (1 Η, m), 7. 07 (1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 3 7- 7. 4 9 (1 H， m), 7. 5 2 (1 H， d d， J = 8. 7, 3. 0Hz), 7. 9 5 ( 1 H， d， J = 2. 7H z), 8. 1 5 - 8. 2 2 (1 H， m)， 1 0. 8 3 (1 H， s)， 1 2. 2 5 ( 1 H， s). 例 180 ：化合物番号 180の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 82. 0%
^-NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 7. 00 (1Η, t t, J = 9. 3, 2.
1)， 7. 03 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 47 ( 1 H, d d， J = 7.
5， 2. 7H z), 7. 49 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz)， 7. 51 (1H， d，
J = 2. lHz)， 7. 82 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 10. 63 (1H， s )， 11. 43 (1 H, b r s).
例 181 ：化合物番号 181の化合物の製造
原料として、 3—ヒドロキシナフタレンー2—力 ボン酸、 及ぴ 3， 5—ジクロ ロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 3%
mp 254 - 255 °C.
'H-NMR (DMS O- d 6) : δ 7. 34— 7. 39 (3H， m)， 7. 49 -7. 54 (1H， m)， 7. 76 - 7. 79 (1 H， m)， 7. 89 (2H， d, J = 1. 8Hz)， 7. 92 (1H， m), 8. 39 ( 1 H， s)， 10. 75 ( 1 H， s)， 11. 01 (1H， s).
例 182 ：化合物番号 182の化合物の製造
原料として、 2—ヒドロキシナフタレン一 1一力ノレボン酸、 及び 3， 5—ジクロ ロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 51. 2%
mp 246 - 248 °C.
XH-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 26 (1Η， d, J = 9. 3Η ζ), 7. 31-7. 37 (2Η， m), 7. 44- 7. 50 ( 1 Η， m), 7. 65-7. 68 (1Η， m)， 7. 85- 7. 90 (4Η， m)， 10. 23 (1 Η, s)， 1 0. 74 (1Η， s). 例 183 ：化合物番号 183の化合物
本化合物は、 市販化合物である。
¾売元： S i g m a— A 1 d r i c h社
カタログコード番号： S 01361— 8
例 184 ：化合物番号 184の化合物の製造
原料として、 5—クロ口一 2—ヒ ドロキシニコチン酸、 及ぴ 3， 5_ビス [(1， 1—ジメチル） ェチル] ァニリンを用いて例 75と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 59. 1%
一 NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 29 (18 H， s)， 7. 18 (1H， t， J - 1. 8Hz)， 7. 52 (2H. d, J = 1. 8Hz)， 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 35 (1H， d, J = 3. 3Hz)， 11. 92 (1 H， s)， 13. 10 (1 H, s).
例 185 ：化合物番号 185の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾール
1—ブロモ一 3， 3—ジメチノレー 2—ブタノン（5. 03 g , 28. 1 mm o 1 )、 チォゥレア （2. 35 g， 30. 9mmo 1 )、 エタノール （3 OmL) の混合物 を 1. 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ カゲ カラムク口マトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→1 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄白色粉末 （3. 99 g, 90. 9%) を得た。
XH-NMR (CDC 13)： δ 1. 26 (9Η, s)， 4. 96 (2H， b r s)， 6. 09 (1 H， s ).
以下の実施例において例 185 (1) の方法が引用されている場合、 反応溶媒と しては、 エタノール等の溶媒を用いた。
(2) 2—ァセトキシ一 5—ブロモ一N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド
原料として、 2—ァセトキシー 5—プロモ安息香酸、及び 2—ァミノ— 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールを用いて例 7 5と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
収率： 5 9. 4%
aH-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 1 (9H， s)， 2. 44 (3H， s)， 6. 60 (1 H， s)， 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 8. 4H z)， 7. 68 (1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4H z), 8. 1 7 (1 H， d, J = 2. 4H z)， 9. 7 2 (1 H， b r s ).
[2—ァセトキシ— 5—ブロモ安息香酸：「ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ .メ ティシナノレ，ケ^ス ト リー (European Journal of Medicinal Cnemistry)」， (フ ランス）， 1 99 6年， 第 3 1巻， p. 8 6 1 -8 74を参照し、 原料として、 5 —ブロモサリチル酸、 及び無水酢酸例を用いて 34 (1) と同様の操作を行って 得た。 後述する例 244 (1) と同様の操作を行って得た。]
(3) 5—ブロモ一 N_ {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2 _ ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 8 5)
2—ァセトキシー 5—ブロモー N— { 4 - [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾ ール _ 2—ィル } ベンズァミ ド （1 00. l mg， 0. 2 5mmo l ) のテトラ ヒ ドロフラン（3 mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （0. 2m l ) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をィソプロピルエーテル Zn—へキサンで結晶化して、 標題 化合物の白色粉末 （70. l mg， 78. 9%) を得た。
一 NMR (DMSO- d6) ： δ 1. 3 0 ( 9 Η, s), 6. 80 ( 1 H, b r s)， 6. 9 5 (1 H， b r s)， 7. 5 7 (1 H， b r s)， 8. 06 (1 H， d， J = 2. 4H z), 1 1. 82 (1 H， b r s)， 1 3. 2 7 (1 H, b r s ). 例 1 8 6 ：化合物番号 1 8 6の化合物の製造 ( 1 ) 2—ァセトキシ一 5—ブロモ _N— { 5—ブロモー 4 _ [( 1， 1 _ジメチ ル） ェチル] チアゾール— 2—ィル } ベンズアミ ド
2—ァセトキシ一 5—ブロモ一N— {4 - [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾ ール _ 2—ィル } ベンズァミ ド （例 1 8 5 (2) の化合物； 0. 2 0 g, 0. 5
Ommo 1 ) のァセトニトリノレ （1 0mL) 溶液に、 N—ブロモコハク酸ィミド (9 7. 9 mg, 0 · 5 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン ：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 標題化合物を粗生成物として得た。
(2) 5—ブロモー N— { 5—ブロモ— 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] チア ゾールー 2—ィル } 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 8 6) 原料として、 2—ァセトキシ一 5—ブロモ一N— { 5 _ブロモ一 4— [( 1， 1 - ジメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル } ベンズァミ ドを用いて例 2と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9 0. 9 % (2工程）
'H-NMR (DMS O— d 6) ： δ 1. 4 2 (9 H， s)， 6. 9 9 ( 1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 6 1 ( 1 H， d d， J = 8. 7, 2. 7 H z ), 8. 0 2 ( 1 H， d, 1 = 2. 4H z)， 1 1. 7 9 (1 H， b r s)， 1 2. 0 0 ( 1 H， b r s ) .
例 1 8 7 ：化合物番号 1 8 7の化合物の製造
原料として、 5 _ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ _ 5—プロモー 4一 （トリ フルォロメチル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 2 2. 4%
mp 2 1 5 °C (d e c) .
^-NMR (DMS O— d 6) ·· δ 7. 0 0 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z)， 7. 6 1 ( 1 H， d d, J = 8. 8 , 2. 8 H z)， 7. 9 7 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ). [2—アミノー 5—ブロモ _ 4一 （トリフルォロメチ^^) チアゾール：「ジャーナ ノレ · 才ブ ·へテ口サイクリ ック * ケミ ス 卜リー (Journal of Heterocyclic Chemistry)], (米国）， 1991年， 第 28卷， p. 1017参照]
例 188 ：化合物番号 188の化合物の製造
(1) α—ブロモ一ピパロイルァセトニトリノレ
ピパロイルァセ トニトリル （1. 00 g， 7. 99mmo 1 ) の四塩化炭素 （1 5mL) 溶液に、 N—ブロモコハク酸イミ ド （1. .42 g, 7. 99 mm o 1 ) を加え、 15分間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 不溶物を濾過し て除去し、 濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄褐色ォ ィル （1. 43 g， 87. 9%) を得た。
ー NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9H， s)， 5. 10 (1H， s ). 以下の実施例において例 188 (1) の方法が引用されている場合、 ブロモ化剤 としては、 N—ブロモスクシンイミ ドを用いた。 また、 反応溶媒としては、 四塩 化炭素等の溶媒を用いた。
(2) 2—アミノー 5_シァノ一4— [(1， 1ージメチル) ェチル] チアゾール 原料として、 α—ブロモービバロイルァセトニトリル、 及びチォゥレアを用いて 例 185 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 66. 3 %
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 41 (9H， s)， 5. 32 (2H, s ).
(3) 5—クロ口一N— {5—シァノー 4_ [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾール—2—ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 188) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2 _アミノー 5—シァノー 4 _ [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 63. 4%
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 1. 43 (9Η, s), 7. 06 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 51 (1H， d d, J = 8. 7, 3. 0Hz)， 7. 85 (1H， d， J = 2. 7Hz), 12. 31 (2H， b r ).
例 189 ：化合物番号 189の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 5—シァノ— 4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾール （例 188 (2) の化合物） を用いて例 3と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 3%
XH-NMR (DMSO- d6) δ 1. 43 ( 9 H, s ) , 7. 00 ( 1 H, d , J = 8. 7Ηζ)， 7. 62 (1Η， d d， J = 8. 7, 2. 7Η ζ), 7. 97 (1Η, d, J = 2. 7Hz), 11. 75 ( 1 H， b r ), 12· 43 ( 1 H， b r ).
例 190 ：化合物番号 190の化合物の製造
原料として、 5 _ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー5—メチルチアゾールを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 12. 9%
— NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 2. 33 (3Η, s), 6. 91 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ), 7. 26 (1 H, s)， 7. 54 ( 1 H, d， J = 9. 6 Hz), 8. 03 (1H， d, J = 2. 8Hz).
例 191 ：化合物番号 191の化合物の製造
原料として、 5_ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4， 5—ジメチルチアゾ ールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 14. 4%
XH-NMR (DMSO— d 6)： δ 2. 18 (3Η, s), 2. 22 (3H, s), 6. 89 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 51 ( 1 H， d, J = 6. 8Hz)， 8. 02 (1H， d, J = 2. 8Hz)， 13. 23 (1 H, b r s).
例 192 ：化合物番号 192の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ _5—メチル—4—フエ二 ルチアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 27. 7%
mp 243 - 244°C.
XH-NMR (CD3OD) ： δ 2. 47 (3Η， s), 6. 92 (1Η， d, J =8. 7Ηζ)， 7. 36-7. 41 (1 Η, m)， 7. 44— 7. 50 (2Η, m)， 7. 53 (1Η， d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 7. 57-7. 61 (2 H, m)， 8. 16 (1H， d， J = 2. 7Hz) .
[2—アミノー 5—メチルー 4 _フエ二ルチアゾール：「薬学雑誌：ジャーナル · ォブ.ザ 'ファーマシューティカル ·ソサエティ 'ォブ 'ジャパン（YakugakuZasshi: Journal of The Pharmaceutical Society of Japan)」, 1961年， 第 81 ， p. 1456参照]
例 193 ：化合物番号 193の化合物の製造
原料として、 （4一フルオロフヱニル） アセトンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 8% (3工程）
(1) ひーブロモー （4—フノレオロフヱ二ル） ァセトン
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 33 (3 Η, s)， 5. 41 ( 1 H, s)， 7. 07 (2H, t， J - 8. 7Hz), 7. 43 (2H, d d, J = 8. 7, 5. 1Hz).
(2) 2—ァミノ一 4ーメチノレ一 5 - (4ーフノレオロフヱニル） チアゾール 'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 27 (3H， s)， 4. 88 (2H， s)， 7. 07 (2H， t， J = 8. 7H z ), 7. 32 (2H， d d, J = 8. 7, 5. 4H z ).
(3) 5—プロモー N— [4ーメチルー 5_ (4—フノレオロフェニノレ） チアゾー ルー 2 fル] 一 2—ヒドロキシベンズァミ ド （化合物番号 193)
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 36 (3Η, s), 6. 95 (1 H, d,
J =8. 4Hz), 7. 33 (2H， t， J = 8. 7Hz)， 7. 52— 7. 59 (3 H, m)， 8. 06 ( 1 H, d， J - 3. 0Hz)， 12. 01— 13. 65 (2H， b r ).
例 194 ：化合物番号 194の化合物の製造
原料として、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ノレァセトンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 39. 8% (3工程）
(1 ) α—ブロモ— 3— (トリフルォロメチノレ） フエニルアセトン
aH-NMR (CDC 13) : δ 2. 38 (3H， s)， 5. 43 (1 H, s)， 7. 52 (1 H, t , J = 7 · 8Hz)， 7. 61— 7. 66 ( 2 H， m), 7. 69 - 7. 70 (1 H， m).
(2) 2—ァミノ一 4一メチル一 5— [3— (トリフルォロメチル) フエニル] チアゾー/レ
ー NMR (CDC 13) : δ 2. 32 (3H， s)， 4. 95 (2 H, s)， 7. 46- 7. 56 (3H, m), 7. 59-7. 61 (1H， m).
(3) 5—ブロモ _N— { 4ーメチノレー 5 - [3 - (トリフルォロメチル) フエ ニル] チアゾールー 2—ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 19 4)
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 40 (3H， s)， 6. 97 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz), 7. 59 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz), 7. 71 —7. 84 (4H, m)， 8. 06 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz)， 12. 09 (1 H， b r ), 12. 91— 13. 63 (1 H, b r ).
例 195 ：化合物番号 195の化合物の製造
原料として、 2， 2—ジメチルー 3—へキサノンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 17. 0% (3工程）
(2) 2—ァミノ _4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル ] 一 5—ェチルチアゾール 一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 21 (3H， t， J = 7. 5Hz), 1. 3 2 (9H， s)， 2. 79 (2H， q, J = 7. 5Hz)， 4. 63 (2H， b r s).
(3) 5—ブロモー N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—ェチルチア ゾールー 2—ィル } _2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 195)
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 32 (3Η, t， J = 7. 5Hz)， 1. 4 1 (9 H, s)， 2. 88 (2H， q， J = 7. 5Hz)， 6. 84 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 44 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 05
(1H， d， J = 2. 7Hz)， 1 1. 46 (2H， b r ).
例 196 ：化合物番号 196の化合物の製造
原料として、 5 _ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4 _ェチル _ 5—フヱニ ルチアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 17. 4%
mp 224 - 225°C.
^-NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 24 (3Η， t， J = 7. 6Ηζ)， 2. 70 (2Η, q， J = 7. 6Hz)， 6. 95 (1H， b r d, J = 7. 6 Hz), 7. 39- 7. 42 ( 1 H， m)， 7. 45- 7. 51 (4H， m)， 7. 56 (1H， b r d, J =8. 0Hz)， 8. 06 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz)， 11. 98 (1 H, b r s ) .
例 197 ··化合物番号 197の化合物の製造
原料として、 ベンジルイソプロピルケトンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 4% (3工程）
(2) 2—ァミノ一 4一イソプロピノレー 5―フエ二ルチアゾール
aH-NMR (CDC 13) : δ 1. 23 ( 6 H， d， J = 6. 6Hz)， 3. 0 5 (1H， m)， 4. 94 (2H， s)， 7. 28-7. 41 ( 5 H， m) ·
(3) 5—ブロモ _N— （4一イソプロピル一 5—フエ二ルチアゾール一 2—ィ ル） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 197) 'H-NMR (DMSO— d6) ·· δ 1. 26 (6H, d , J = 6. 0Hz), 3. 1 5 (1H， m), 6. 98 (1H， b r s)， 7. 43— 7. 53 (5 H, m)， 7. 59 (1H， b r s ), 8. 08 ( 1 H, d， J = 2. 7H z), 1 1. 90 (1H， b r d)， 13. 33 (1H， b r d).
例 1 98 ：化合物番号 1 98の化合物の製造
原料として、 1一フヱニルー 2—へキサノンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 52. 6% (3工程）
(1) α—プロモー 1一フエニノレー 2 _へキサノン
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 85 (3H， t , J = 7. 2Hz), 1. 1 9 - 1. 32 (2Η， m)， 1， 50— 1. 60 (2Η, m)， 2. 59 (2Η， t d, J = 7. 5， 3. 9Hz)， 5. 44 ( 1 H， s), 7. 34- 7. 45 (5 H， m).
(2) 2—ァミノ一 4一ブチル一 5 _フエ二ルチアゾーノレ
XH-NMR (CDC 13) : δ 0. 89 (3H， t， J = 7. 5Hz)， 1. 2 8— 1. 41 (2H, m)， 1. 61- 1. 71 (2H， m), 2. 56-2. 6 1 (2H， m), 4. 87 (2H， s)， 7. 25- 7. 40 (5H， m) ·
(3) 5—ブロモ一N— （4—ブチル _ 5—フエ二ルチアゾールー 2—ィル） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミド （化合物番号 1 98)
^-NMR (DMSO- d 6) δ 0. 85 (3H， t， J = 7. 2Hz)， l. 23- 1. 35 (2H, m)， 1. 59— 1. 69 (2H, m)， 2. 70 (2H， t， J = 7. 2Hz)， 6. 96 (1H， d， J = 6. 9Hz)， 7. 39-7. 59 (6H， m)， 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 1 1. 93 (1H， b r ), 13. 1 8-13. 59 ( 1 H， b r ).
例 1 99 ：化合物番号 1 99の化合物の製造
(1) 4—ブロモ一2， 2， 6， 6—テトラメチルー 3， 5_ヘプタンジオン 〔α 一ブロモ一ジピバロイノレメタン〕 2， 2, 6， 6ーテトラメチルー 3， 5—ヘプタンジオン （ジピバロィルメタン； 1. 00 g, 5. 42mmo 1 ) の四塩化炭素 （1 OmL) 溶液に、 N—ブロモ コハク酸イミド （965. 8mg， 5. 42 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 不溶物を濾過して除去し、 濾液を減圧留去 して、 標題化合物の白色結晶 （1. 42 g， 定量的） を得た。
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 27 (18 Η, s)， 5. 67 (1 H, s ). 以下の実施例において例 1 99 (1) の方法が引用されている場合、 ブロモ化剤 としては、 N—プロモコハク酸イミドを用いた。 また、 反応溶媒としては、 四塩 化炭素等の溶媒を用いた。
(2) 2—ァミノ一 4— [(1， 1ージメチル) ェチル] - 5 - [(2, 2—ジメ チル） プロピオニル] チアゾール
4—ブロモー 2， 2， 6， 6—テトラメチノレー 3， 5—ヘプタンジオン （a—ブ 口モージピノ ロイノレメタン； 1. 42 g， 5. 4 Omm o 1 )、 チォゥレア （45 1. 8mg， 5. 94mmo 1 )、 エタノール （1 5mL) の混合物を 2時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン/ n—へ キサンで結晶化して、標題化合物の白色結晶 （1. 23 g, 94. 5%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) : S 1. 26 (9H， s)， 1. 29 (9 H, s)， 5. 03 (2H, s).
(3) 5—クロ口一 N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] _5_ [(2， 2 一ジメチル) プロピオ二ノレ] チアゾール— 2ーィル } —2—ヒ ドロキシベンズァ ミド （化合物番号 199)
5 _クロ口サリチル酸 （143. 6mg, 0. 83mmo l)、 2—アミノー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] ェチル— 5— [(2， 2—ジメチル) プロピオ二 ル] チアゾール （200. Omg， 0. 83 mm o 1 )、 三塩化リン （40 μ L、 0. 46mmo l)、 クロ口ベンゼン （4mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 標 題化合物の白色粉末 （159. lmg, 48. 4%) を得た。
— NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9H， s)， 1. 35 (9H， s)，
6. 99 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 43 (1H， d d , J = 9. 0， 2.
7H z), 7. 70 (1 H, d, J = 2. 7Hz), 10. 52 (2H， b r ). 以下の実施例において例 199 (3) の方法が引用されている場合、 酸ハロゲン 化剤としては、 三塩化リンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 モノクロ口ベン ゼン、 トルエン等の溶媒を用いた。
例 200 ：化合物番号 200の化合物の製造
原料として、 5_クロロー N— {4_ [(1， 1—ジメチル）ェチル] - 5 - [(2, 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一2—ヒ ドロキシベンズ アミド（化合物番号 199)、及ぴァセチルクロリ ドを用いて例 5と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 3%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 32 (9H， s)， 1. 33 (9H， s) , 2. 46 (3H， s)， 7. 22 ( 1 H， d， J =8. 4Hz)， 7. 56 (1 H, d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 05 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz), 9. 8 2 (1 H， b r s ).
例 201 ：化合物番号 201の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、及び 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] — 5— [(2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾール (例 199 (2) の化合物） を用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 23. 8%
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9 Η, s)， 1. 35 (9H， s)， 6. 94 (1H， d, J = 8， 7Hz), 7. 55 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 1Hz), 7. 85 (1H， d, J = 2. ' 1 Hz), 10. 51 (2H， b r ). 例 2 0 2 ：化合物番号 2 0 2の化合物の製造
原料として、 ピパロィル酢酸 ェチルエステルを用いて例 1 9 9 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 5. 7% (3工程）
(1 ) ひ—ブロモーピバロイル酢酸 ェチルエステル
XH-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 8 (9 H， s)， 1. 2 9 (3H， t， J = 7. 2 H z ), 4. 2 6 (2 H， q, J = 7. 2 H z), 5. 2 4 ( 1 H， s ).
(2) 2—ァミノ _ 4 _ [( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール— 5—力ルポ ン酸 ェチルエステノレ
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 2 (3 H， t， J = 7. 2 H z ), 1. 4 3 (9 H, s )， 4. 24 (2H， q, ] = 7. 2 H z), 5. 1 8 ( 2 H， s ).
(3) 2— ( 5—ブロモー 2—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ一 4一 [( 1， 1一 ジメチル） ェチル] チアゾールー 5—カルボン酸 ェチルエステル （化合物番号 20 2)
ー NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 3 0 (3 Η, t , J = 7. 2H z), 1. 44 (9 H， s)， 4. 2 7 (2 H， q, J = 6. 9 H z)， 7. 0 0 ( 1 H， d , J = 8. 7H z ), 7. 6 3 ( 1 H， d d， J = 8. 7, 2. 7 H z)， 8. 0 2 (1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 1. 8 0 ( 1 H， b r)， 1 2. 1 2 ( 1 H， b r ).
例 2 0 3 ：化合物番号 2 0 3の化合物の製造
原料として、 2— ( 5—ブロモ一 2—ヒドロキシベンゾィル）ァミノ一 4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステノレ (化合物 番号 20 2) を用いて例 3 6と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 5. 5 %
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 44 (9 Η, s), 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 9. 0H z)， 7. 6 2 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7 H z)， 8. 0 2 (1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 1. 8 3 (1 H， b r s)， 1 2. 0 4 (1 H， b r s ), 1 2. 98 (1 H, b r s).
例 204 ：化合物番号 204の化合物の製造
(1) 2—ァミノ一 5—ブロモー 4一 [(1, 1ージメチル） ェチル] チアゾール 2—アミノー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール （例 185 ( 1 ) の 化合物； 0. 87 g， 5. 6mmo 1) の四塩化炭素 （9mL) 溶液に、 N—ブ ロモコハク酸イミ ド （1. 00 g， 5. 6mmo l ) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応混合物にへキサンを加え、 不溶物を濾過して除去し、 濾液を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル = 2 : 1)で精製して、標題化合物の黄灰色粉末（ 1. 23 g， 93. 7%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 39 (9H， s)， 4. 81 (2H， b r s ).
(2) 2—アミノー 4_ [(1， 1ージメチル) ェチル] — 5—ピペリジノチアゾ 一ノレ
2—ァミノ一 5—ブロモー 4— [(1， 1ージメチル) ェチル] チアゾール (0. 10 g, 0. 42mmo 1 )、 ピぺリジン （0. lmL)ゝ 炭酸力リウム （0. 2 0 g)、 ァセトニトリル （4mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄色結晶 （80. 7mg, 79. 3%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 32 (9H， s)， 1. 64 (4H， t , J = 5. 7H z), 1. 71 -1. 77 (2H, m)， 2. 35 (2H， b r s), 2. 99 (2H， b r s), 4. 68 ( 2 H, s ).
以下の実施例において例 204 (2) の製造法が引用されている場合、 塩基とし ては、 炭酸ナトリウム等の塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ァセトニト リル等の溶媒を用いた。
(3) 2—ァセトキシー 5—プロモー N— {4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾール一2—イノレ} ベンズアミ ド
アルゴン雰囲気下、 2—ァセトキシー 5_ブロモ安息香酸 （90. 3mg, 0. 35mmo l )、 2—アミノー 4_ [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—ピペリ ジノチアゾール （80. 7mg, 0. 34mmo l)、 ピリジン （0. lmL)、 テトラヒ ドロフラン （3mL) の混合物にォキシ塩化リン （46 / L， 0. 50 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 標題化合物の粗 生成物 （84. 3mg) を得た。
以下の実施例において例 204 (3) の製造法が引用されている場合、 酸ハロゲ ン化剤としては、 ォキシ塩化リンを用いた。 塩基としては、 ピリジンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を用い た。
(4) 5—ブロモー N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—ピペリジノ チアゾール一2—ィル } — 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 204) 2—ァセトキシ— 5—ブロモー N— {4— [(1, 1ージメチル） ェチル] 一 5— ピペリジノチアゾール _ 2—^ 1^レ} ベンズアミ ド （粗生成物， 84. 3 mg) の エタノール （3mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶液 （0. lmL) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （54. 1 mg, 36. 3 %； 2工程） を得た。
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 41 (9H， s)， 1. 56 (2H， b r s), 1. 67- 1. 74 (4H， m)， 2. 79 (4H, b r s), 6. 85 (1H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 45 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 06 (1H， d， ] = 2. 4Hz)， 1 1. 70 ( 2 H, b r ).
以下の実施例において例 204 (4) の製造法が引用されている場合、 塩基とし ては、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を用いた。 また、 反応溶媒 としては、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を単独若 しくは混合して用いた。
例 205 ：化合物番号 205の化合物の製造
原料として、 2—ァミノ— 5—プロモー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾール（例 204 (1)の化合物）、及びモルホリンを用いて例 204 (2)〜（4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 17. 1 %
(2) 2—アミノー 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル ] — 5—モルホリノチアゾ ーゾレ
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9H， s)， 2. 76 (4H, b r s)， 3. 79 (4H， b r s), 4. 66 (2H， s).
(3) 2—ァセトキシ一 5—ブロモ一N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—モルホリノチアゾーノレ一 2—ィル } ベンズアミ ド
粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5_ブロモ一N_ {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] —5—モルホリノ チアゾールー 2—ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド (化合物番号 205) XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 24 (9H， s)， 2. 89 (4H, d d， J =4. 8， 4. 2Hz)， 3. 83 (4H， d d, J =4. 5， 4. 2Hz)， 6. 89 (1H， d， J = 9. 0Hz), 7. 49 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 7. 9 8 (1H， d， J = 2. lHz)， 1 1. 20 (2H， b r ). 例 206 ：化合物番号 206の化合物の製造
原料として、 2—ァミノ— 5—ブロモ一4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] チア ゾール （例 204 (1) の化合物）、及ぴ 4ーメチルビペラジンを用いて例 204 (2) 〜 （4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 6. 9%
(2) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] _5— （4ーメチルピぺ ラジン一 1—ィノレ) チアゾール
'H-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 25 ( 9 Η, s)， 2. 12 (2H， b r s)， 2. 19 (3H， s)， 2. 57 (2H， b r s ), 2. 72 (4H， b r s )， 6. 51 (2H, s ).
(3) 2—ァセトキシ一 N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— （4一 メチルピペラジン一 1 _ィル） チアゾーノレ— 2—ィル } ベンズアミド
粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5—ブロモー N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] _5_ (4—メチ ルピペラジン一 1_ィル） チアゾールー 2—ィル } _ 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 206)
^-NMR (CD3OD) ： δ 1. 41 (9 Η, s)， 2. 55 (3 H, s)，
2. 87 (4H， b r s)， 3. 03 (4H， b r s)， 6. 88 (1 H, d， J = 8. 7Hz), 7. 49 (1H， d d , J = 8. 7, 2. 7Hz)， 8. 1 1 (1 H， d, J = 2. 7H z).
例 207 ：化合物番号 207の化合物の製造
原料として、 2—アミノー 5—ブロモー 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] チア ゾール （例 204 (1) の化合物）、 及び 4一フヱニルビペラジンを用いて例 20 4 (2) 〜 （4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6. 9 %
(2) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] —5— （4—フエ二ルビ ペラジン一 1ーィノレ） チアゾール
XH-NMR (CDC 13) : δ 1 - 34 (9Η, s)， 2. 80 (2H, b r s)，
3. 03 (4H， b r s)， 3. 55 (2H， b r s ), 4. 69 (2H， s)， 6. 88 (1 H, t t， J = 7. 2， 1. 2H z), 6. 95 (2 H, d d, J = 9. 0， 1. 2Hz), 7. 28 (2H， d d, J = 8. 7， 7. 2Hz). (3) 2—ァセトキシ一 5—ブロモー N— { 4 - [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5— （4 _フエニノレピペラジン一 1ーィノレ） チアゾーノレ一 2—ィル } ベンズァ ミ ド、
粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5—ブロモー N— {4- [(1， 1—ジメチル） ェチル] —5— (4—フヱ 二ルビペラジン一 1—ィル） チアゾール一2—ィル } _2—ヒ ドロキシベンズァ ミ ド （化合物番号 207)
一 NMR (DMS 0- d 6)： δ 1. 39 (9H， s)， 2. 97 (4H， s)， 3. 30 (4H， s)， 6. 82 ( 1 H， t， J =7. 5Hz)， 6. 97 (2H， b r s)， 6. 99 (2H， t， J = 7. 5Hz)， 7. 58 ( 1 H， b r s ), 8. 05 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 11. 69 (1H， b r s)， 11. 82 ( 1 H， b r s).
例 208 ：化合物番号 208の化合物の製造
原料として、 5 _ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4一フエ二ルチアゾール を用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 0%
mp 239 °C (d e c).
^-NMR (DMSO- d 6) ： δ 7. 02 (1 H, d , J = 8. 4Hz)， 7. 34 (1H， t， J = 7. 6H z), 7. 44 (2H， t， J = 7. 6Hz)， 7. 62 (1 H, d d, J = 8. 4， 2. 8Hz)， 7. 67 (1H， s)， 7. 92 (2H， d, J = 7. 2Hz), 8. 08 (1H， d, J = 2. 8Hz)， 1 1. 88 (1H， b r s)， 12. 05 (1H， b r s).
例 209 ：化合物番号 209の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4一フエ二ルチアゾール 一 5—酢酸 メチルエステルを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 32. 1 % mp 288. 5-229. 5°C.
XH-NMR (DMSO - d6) : δ 3. 66 (3H, s), 3. 95 (2H, s),
6. 99 (1H， d, J = 8. 0Hz)， 7. 42 (1H， d， J = 6. 0Hz),
7. 48 (2H， b r t , J = 7. 6Hz)， 7. 56-7. 61 (3H， m)，
8. 07 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 11. 85 (1 H, b r s)， 11. 9 8 (1 H, b r s).
例 210 ：化合物番号 210の化合物の製造
{2 -[ (5—ブロモ一2—ヒ ドロキシベンゾィノレ） ァミノ]一 4一フエ二ノレチアゾ 一ルー 5 レ}酢酸 メチルエステル （化合物番号 209 ； 75mg， 0. 17 mmo 1 ) のメタノール （5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （0. 5m L， 1 mmo 1 ) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—^ >キサンノ酢 酸ェチルで懸濁洗浄して、 標題化合物の淡黄白色結晶 （56mg， 77. 3%) を得た。
mp 284 - 286°C.
^-NMR (DMSO— d6) ： δ 3. 84 (2H， s)， 6. 98 (1H， d, J = 8. 8Hz), 7. 42 (1H, d, J = 6. 8Hz)， 7. 49 (2H， t , J = 7. 6Hz)， 7. 58— 7. 61 (3H, m)， 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 8 H z ) , 12. 25 (1 H, b r s).
例 211 ：化合物番号 211の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 4， 5—ジフエ二ルチア ゾールを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 25. 9%
mp 262— 263。C.
'H-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 02 (1Η， d, J = 8. 1 Η ζ), 7. 34- 7. 47 (1 OH, m), 7. 63 ( 1 Η， d, J = 6. 9H z), 8. 08 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 88 (1H， b r s), 12. 08 (1 H, b r s).
[2—アミノー 4， 5—ジフエ二ルチアゾール： 「日本化学雑誌 (Nihon Kagaku Zasshi)j, 1962年， 第 83卷， . 209参照]
例 212 ：化合物番号 212の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4一ベンジル一 5—フエ 二ルチアゾールを用いて例 199 (3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 28. 1 %
mp 198— 200 °C.
XH-NMR (DMSO— d6) δ 4. 08 (2H， s)， 6. 95 (1Η， d, J = 8. 8Hz)， 7. 15-7. 22 (3H, m)， 7. 30 (2H， t， J = 7. 6Hz)， 7. 38- 7. 43 ( 1 H， m), 7. 47 (4H， d, J = 4. 4Hz)， 7. 57 (1H， b r d, J = 8 · 8Hz)， 8. 05 ( 1 H， d , J = 2. 4Hz)， 11. 98 (1H， b r s ).
[2—アミノ一 4—ベンジル一 5—フエ二ノレチアゾール： 「ケミカル'アンド 'フ ァーマシューティカノレ 'ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」， 1962年， 第 10卷， p. 376参照]
例 213 ：化合物番号 213の化合物の製造
原料として、 5_ブロモサリチル酸、 及び 2 ァミノ一 5—フエ二ルー 4— (ト リフルォロメチル） チアゾールを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 33. 2%
mp 250。C (d e c.) . ^-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 02 (1 H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 51 (5H， s)， 7. 63 ( 1 H， d d , J = 8. 8， 2. 4Hz), 8. 02 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz)， 12. 38 (1 H， b r s).
例 214 ：化合物番号 214の化合物の製造 原料として、 1一フエ二ルー 1， 3—ブタンジオンを用いて例 1 99 (1)〜（3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 9% (3工程）
(1) α—プロモー 1一フエュルー 1， 3 _ブタンジオン
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 46 (3H， s)， 5. 62 (1H， s)， 7. 48- 7. 54 (2H， m)， 7. 64 (1H, t t , J = 7. 5， 2. 1 H z), 7. 97-8. 01 (2H, m) . '
(2) 2—ァミノ一 5一ァセチルー 4一フエュルチアゾーノレ
^-NMR (DMSO- d6) ： δ 2. 18 (3H， s)， 7. 50- 7. 55 (2H， m)， 7. 59- 7. 68 (3H， m), 8. 69 (2H， b r s ).
(3) 5—ブロモ _N— （5—ァセチルー 4一フエ-ルチアゾーノレ— 2—ィル） — 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド （化合物番号 214)
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 44 (3H， s)， 6. 99 (1 H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 55-7. 71 (4H, m), 7. 76- 7. 80 (2H, m)， 8. 01 (1H， d, 1 = 2. 4Hz)， 12. 36 (2H， b r ).
例 21 5 ：化合物番号 21 5の化合物の製造
原料として、 1， 3—ジフエ二ルー 1， 3—プロパンジオンを用いて例 199 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 7%
(1) ひーブロモー 1， 3—ジフエ二ルー 1， 3—プロパンジオン
^-NMR (CDC 13) : δ 6. 55 (1H， s)， 7. 45— 7. 50 (4 H， m)， 7. 61 (2H， t t , J = 7. 2， 2. lHz)， 7. 98-8. 0 1 (4H， m).
(2) 2一アミノ一 5一べンゾイノレー 4一フエ二ルチアゾーノレ
^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 04-7. 18 (5Η, m), 7. 22 -7. 32 (3H, m)， 7. 35-7. 38 (2H, m)， 8. 02 (2H, s).
(3) 5—プロモー N— （ 5—ベンゾイノレー 4—フエ-ノレチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 21 5)
XH-NMR (DMSO— d6) δ 7. 03 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 17- 7. 30 (5H， m)， 7. 39- 7. 47 (3H, m)， 7-. 57-7. 60 (2H， m)， 7. 64 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 8. 05 (1 H, d， J = 2. 4H z), 1 1. 82 ( 1 H， b r s)， 1 2. 3 5 ( 1 H， b r s ).
例 21 6 ：化合物番号 216の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチノレ酸、 及び 2—アミノー 4一フエ二ルチアゾール 一 5 _カルボン酸 ェチルエステルを用いて例 1 99 (3)と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 6%
mp 1 97 - 1 99°C.
^-NMR (DMS〇_d6) ： δ 1. 21 (3 Η, t , J = 6. 8Η ζ), 4. 20 (2Η, q, J = 6. 8Ηζ)， 7. 01 ( 1 Η， d, J = 8. 8Ηζ)， 7. 43- 7. 48 (3Η， m), 7. 63 (1Η， d d , J = 8. 8， 2. 4 Hz), 7. 70 - 7. 72 ( 2 H, m)， 8. 04 (1H， d, J = 2. 4Hz), 12. 33 (1 H, b r s).
例 21 7 ：化合物番号 21 7の化合物の製造
2— （5—ブロモー 2—ヒ ドロキシベンゾイメレ） アミノー 4—フエ二ノレチアゾー ル— 5_カルボン酸 ェチルエステル （化合物番号 216) を用いて例 36と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 67. 0%
^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 00 (1Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 42- 7. 44 (3H， m)， 7. 62 (1H， d d， J - 8. 8， 2. 4Hz)， 7. 70- 7. 72 (2H， m), 8. 04 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 1 2. 31 (1H， b r s), 1 2. 99 (1H， b r s ).
例 21 8 ：化合物番号 218の化合物の製造 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4—フヱニルチアゾール 一 5—カルボン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3)と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 69. 4%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz), 4. 21 (2H， q, J = 7. 5Hz)， 7. 07 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz), 7. 43- 7. 47 (3H， m)， 7. 53 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 70- 7. 74 (2H， m)， 7. 92 (1H， d, J = 3. 0Hz), 1 1. 88 (1H， b r ), 12. 29 (1H， b r s ).
例 21 9 ：化合物番号 21 9の化合物の製造
原料として、 ペンタフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステルを用いて例 1 99
(1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 40. 0 % (3工程）
(1) α—ブロモ一ペンタフルォロベンゾィル酢酸 ェチルエステル
粗成生物のまま次反応に用いた。
(2) 2一アミノー 4— (ペンタフル才ロフエ二ノレ) チアゾーノレ一 5—力ノレボン 酸 ェチノレエステノレ
— NMR (CDC 13) : δ 1. 23 (3 Η, t， J = 7. 2Hz), 4. 2 1 (2H， q, J = 7. 2H z), 5. 41 (2H， s).
(3) 2 - (5 _ブロモ一 2—ヒ ドロキシベンゾィノレ） ァミノ一 4一 （ペンタフ ルオロフヱニル） チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチル （化合物番号 21 9) XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 20 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 2. 51 (2H， q , J = 7. 2H z), 7. 02 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 64 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 90 (1H， d, J - 3. 0 Hz), 1 1. 92 (1H， b r)， 1 2. 58 ( 1 H， b r).
例 220 ：化合物番号 220の化合物の製造
2 - (5—プロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィノレ） アミノー 4—フエ二ノレチアゾー ル—5—力ノレボン酸 （化合物番号 217 ； 0. 20 g , 0. 48 mmo 1)、 メチ ルァミン 40 %メタノール溶液（0. 2ml )、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール 水和物 （96. 7mg、 0. 72 mm o 1)、 WSC · HC 1 (137. 2 mg， 0. 72mmo 1 )、 テトラヒ ドロフラン （15mL) の混合物を室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 2)で精製、ジクロロメタン Zn—へキサンで結晶化して、 標題化合物の白色粉末 （87. 9mg, 42. 6%) を得た。
XH-NMR (DMSO- d6) ·· δ 2. 70 (3H， d， J=4. 5Ηζ)， 7· 02 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 40— 7. 48 (3H， m)， 7. 63 (1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz)， 7. 68— 7. 71 ( 2 H, m)， 8. 06 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 16 ( 1 H， t, J =4. 5Hz)， 1 1. 88 (1H， b r ), 12. 15 (1H， b r s).
以下の実施例において例 220の方法が引用されている場合、 脱水縮合剤として は、 WS C · HC 1、 及ぴ 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物を用いた。 また、 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を用いた。
例 221 ：化合物番号 221の化合物の製造
原料として、 2— (5—ブロモ一2—ヒ ドロキシベンゾィル) ァミノ一 4一フエ 二ルチアゾールー 5 _カルボン酸 （化合物番号 21 7)、 及ぴェチルァミンの 7 0%水溶液を用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 5%
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 1. 05 (3H， t， J = 6. 9Hz)， 3. 15-3. 24 (2H， m)， 7. 02 (1H， d, J = 8. 7Hz), 7. 40 -7. 47 (3H， m)， 7. 63 (1H， d d， J = 8. 7， 3. 0Hz)， 7. 69- 7. 72 (2H， m)， 8. 06 (1H， d, 1 = 2. 4H z), 8. 20 (1H， t , J = 5. 4Hz)， 11. 84 (1H， b r ), 12. 14 (1 H, b r s ) .
例 222 ：化合物番号 222の化合物の製造
原料として、 2— （5—ブロモ一 2—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ一 4—フエ 二ルチアゾールー 5—力ルボン酸（化合物番号 21 7)、及ぴィソプロピルアミン を用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 9%
^-NMR (DMS 0- d 6)： 5 1. 07 (6Η, d , J = 6. 3Hz), 4. 02 (1H， m)， 7. 02 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 40— 7. 52 (3H， m), 7. 64 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 69— 7. 73 (2H， m)， 8. 06 (1 H, d , J = 2. 7H z), 1 1. 89 (1H， b r ), 12. 14 (1H, b r s ).
例 223 ：化合物番号 223の化合物の製造
原料として、 2 - (5—プロモ一 2—ヒ ドロキシベンゾィル) アミノー 4 _フエ 二ルチアゾールー 5—力ルボン酸（化合物番号 21 7)、及ぴ 2—フエネチルアミ ンを用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 2%
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 78 (2Η, t , 1 = 7. 5Hz), 3. 43 (2H， q， J = 7. 5Hz)， 7. 02 (1H, d， J = 9. OH z), 7. 1 9- 7. 24 (3H， m), 7. 27-7. 33 (2H， m)， 7. 39-7. 41 (3H, m)， 7. 61 -7. 65 (3H， m)， 8. 06 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 25 (1H， t， J = 6. OH z), 1 1. 85 (1H, b r s)， 1 2. 1 5 (1 H, b r s).
例 224 ：化合物番号 224の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4一 （トリフルォロメチ ル） チアゾールー 5—カルポン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 7% 一 NMR (DMSO-d6)： δ 1. 32 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 4. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 7. 01 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 63 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 98 ( 1 H， d， J = 2. 4 Hz), 12. 64 (1H， b r ).
例 225 ：化合物番号 225の化合物の製造
原料として、 4—ヒ ドロキシビフエ-ルー 3—カルボン酸、 及ぴ 2—アミノー 4 一フエ二ルチアゾール一 5—力ノレポン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 7%
mp 207 - 208°C.
XH-NMR (DMSO - d6) : δ 1. 23 (3H， t， J = 7. 2H z), 4. 22 (2H， q， J = 7. 2Hz)， 7. 16 ( 1 H， d, J =8. 7Hz), 7. 36 (1H， t , J = 7. 5Hz), 7. 45- 7. 50 ( 5 H， m)， 7. 69 —7. 76 (4H， m)， 7. 85 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 31 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 11. 73 (1H， b r s ), 12. 60 (1 H， b r s ).
[4ーヒ ドロキシビフエニノレー 3—力ノレボン酸：「テトラへドロン（Tetrahedron)」， (米国）， 1997年， 第 53巻， ρ· 11437参照]
例 226 ：化合物番号 226の化合物の製造
原料として、 （4， 一フルオロー 4ーヒ ドロキシビフエニル） 一 3—力ルボン酸及 び 2—アミノー 4—フエ二ルチアゾール一 5—力ルポン酸 ェチルエステルを用 いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 7%
mp 237 - 238°C.
^-NMR (DMSO— d6) : δ 1. 22 (3H， t , J = 7. 2Hz)， 4. 21 (2H， q, J = 7. 2H z), 7. 13 (1H， d, J = 8. 4H z), 7. 28 (2H， t， J = 8. 8Hz), 7. 44- 7. 45 ( 3 H, m)， 7. 71- 7. 75 (4H, m)， 7. 81 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz)， 8. 27 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 67 (1H, b r s)， 1 2. 5
8 (1 H， b r s).
[(4， 一フルオロー 4ーヒドロキシビフエ-ル） 一 3—力ルボン酸：「テトラへ ドロン （Tetrahedron)」， 19 97年， 第 53卷， p. 1 1437参照] 例 227 ：化合物番号 227の化合物の製造
原料として、 (2，， 4， ージフルオロー 4—ヒ ドロキシビフエニル) —3—カル ポン酸及ぴ 2—アミノー 4—フエ二ルチアゾール— 5—力ルボン酸 ェチルエス テルを用いて例 1 99 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 6%
mp 206 - 207°C.
^-NMR (DMSO— d6) : δ 1. 22 (3Η， t， J = 7. 2 Η ζ ), 4. 22 (2Η, q, J = 7, 2Ηζ)， 7. 1 7 ( 1 Η， d， J = 9. ΟΗζ), 7. 21 (1Η， t d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 38 ( 1 H， d d d , J = 1 1. 7, 9. 3， 2. 4Hz), 7. 44-7. 46 (3H， m), 7. 6 0-7. 75 (4H， m)， 8. 13— 8. 14 (1H， m)， 1 1. 86 ( 1 H, b r s ), 1 2. 46 ( 1 H, b r s ).
例 228 ：化合物番号 228の化合物の製造
(1) [4ーヒドロキシ一 4' 一 (トリフルォロメチル) ビフエニル] 一 3—カル ボン酸
5—ブロモサリチノレ酸 (500 mg， 2. 30 mm o 1 )、 ジヒ ドロキシー 4一 (トリフルォロメチル）フエ二ルポラン （488mg， 2. 57 mm o l)、 酢酸パ ラジウム （10mg， 0. 04 Ommo 1 ) 及び 1 mo 1 /L炭酸ナトリゥム水 溶液 （7mL) の混合物を 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却 後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 定法に従い、 トリメチルシリルジァゾメタン及ぴメタノールによりメチルエステ ル化し、 次いでシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) で精製して、 無色液体 （563mg) を得た。 この液体のメタノー ル （10mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （3mL) を加え、 60°Cで 1 時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン/ジクロルメタンで懸濁 洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （458mg， 70. 4%) を得た。
m 1 85。C (d e c.) .
^-NMR (DMS O- d 6)： δ · 7. 09 (1H， d, J - 8. 8Hz)， 7. 77 (2H, d， J = 8. OH z), 7. 85 (2H， d, J =8. OH z), 7. 90 (1H， d d, J = 8. 8， 2. OH z), 8. 10 ( 1 H， d， J = 2. 4 Hz), 1 1. 80 (1H， b r s).
(2) 2— {[4—ヒ ドロキシー 4， 一 （トリフルォロメチル） ビフエ-ル] — 3 一力ルポ二ル} アミノー 4—フエュルチアゾールー 5—カルボン酸 ェチルエス テル （化合物番号 228)
原料として、 [4ーヒ ドロキシー 4， 一 （トリフ /レオロメチノレ） ビフエ二ノレ] — 3 —カルポン酸及び 2—アミノー 4一フエ二ルチアゾールー 5—力ルボン酸 ェチ ルエステルを用いて例 1 99 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 41. 7%
mp 236— 237。C.
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 22 (3Η， t， J = 7. 2Hz), 4. 21 (2Η， q， J = 7. 2Hz), 7. 18 ( 1 Η， d， J = 8. 8Hz), 7. 44- 7. 45 (3Η, m)， 7. 72— 7. 74 (2Η， m)， 7. 81 (2 Η， d, J = 8. 4Hz)， 7. 91 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 4Hz), 7. 93 (2H, d, J =8.4H z), 8. 36 (1H， d, J =2. 4Hz), 11. 78 (1H， b r s), 1 2. 62 ( 1 H， b r s).
例 229 ：化合物番号 229の化合物の製造 原料として、 2—ヒ ドロキシー 5— （1一ピロリル） 安息香酸、 及び 2—ァミノ 一 4 _フエ-/レチアゾーノレ一 5—カルボン酸 ェチノレエステノレを用いて例 199
(3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 55. 0%
'H-NMR (DM SO— d 6)： δ 1. 22 (3H， t , J = 7. 2Hz)， 4. 22 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 6. 26 ( 2 H， t, J = 2. lHz)， 7. 13 (1H， d， J =8. 7Hz), 7. 32 (2H， t , J = 2. lHz)， 7.
43- 7. 47 (3H， m)， 7. 70- 7. 75 ( 3 H, m)， 8. 09 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 11. 58 (1H， b r s), 12. 55 (1H， b r s). 例 230 ：化合物番号 230の化合物の製造
(1) 2—ヒ ドロキシ一 5— （2—チェニル） 安息香酸
5—ブロモサリチノレ酸（500mg， 2. 301111110 1)、 の1， 2—ジメ トキシ ェタン（5 mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下、 テトラキス （トリフヱニルホスフィ ン）パラジウム（80mg， 0. 07mmo 1)を加え、室温で 10分間攪拌した。 次いで、 ジヒ ドロキシー 2 _チェ二ルポラン（324mg， 2. 53mmo 1 )及 び lmo 1 ZL炭酸ナトリウム水溶液（7mL)を加え、 2時間加熱還流した。 反 応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣を、 定法に従い、 トリメチルシリルジァゾメタン及ぴメタ ノールによりメチノレエステル化し、 次いで、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n一^ >キサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製して、 黄色液体（277mg) を得た。 この液体のメタノール（5 mL)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム（1. 5 mL)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩 酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサ ン /ジクロルメタンで晶析して、 標題化合物の白色結晶（58mg， 1 1. 5%) を得た。 — NMR (DMS O— d 6) : δ 6. 9 5 (1 H, d , J-8. 8 H z)， 7. 0 9 (1 H, d d, J=4. 8， 3. 6 H z ), 7. 3 7 (1 H, d d， J=4. 0， 1. 2H z), 7. 4 5 (1 H, d d， J = 5. 2， 1. 2H z)， 7. 7 4 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8H z )， 7. 9 6 (1 H, d， J = 2. 8 H z).
(2) 2 - [2—ヒ ドロキシー 5— (2—チェニル） ベンゾィル] アミノー 4一 フエ二ルチアゾール一 5—力ルポン酸 ェチルエステル （化合物番号 2 3 0) 原料として、 2—ヒ ドロキシー 5— （2—チェニル） 安息香酸、 及び 2—ァミノ 一 4一フエ二ルチアゾールー 5—カルポン酸 ェチルエステルを用いて例 1 9 9
(3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 8. 2%
mp 2 1 3 - 2 1 4 °C.
Ή— NMR (DMSO— d 6) ： δ 1. 2 2 (3Η, t， J = 7. 2 H z 9 , 4. 2 1 (2 H, q , J = 7. 2 H z), 7. 1 0 (1 H, d, J = 9. 2 H z ), 7. 1 2 (1 H， d d, J=4. 8， 3. 6 H z)， 7. 4 4 - 7. 4 6 (4 H, m), 7. 5 0 (1 H， d d， J=4. 8， 1. 2 H z)， 7. 7 1— 7. 74 (2 H, m)， 7. 7 9 (1 H， d d, J = 8. 8， 2. 4H z)， 8. 2 1 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 1 1. 7 8 (1 H, b r s)， 1 2. 4 4 (1 H, b r s ).
例 2 3 1 ：化合物番号 2 3 1の化合物の製造
(1 ) 2—ァミノ一 4一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ]チアゾ ール
3， ， 5， 一ビス （トリフルォロメチル） ァセトフエノン （0. 5 1 g， 2. 0 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5 m 1 ) 溶液に、 フエニルトリメチルアンモ 二ゥムトリブロミド（7 5 3mg， 2 mmo 1 )を加え、室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノー ル （5mL)、 チォゥレア （1 5 2mg， 2 mm o 1 ) を加え、 3 0分間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製、 n—へキサンで懸濁洗浄して、 標題化合物の薄黄白色結晶 （520. lmg, 83. 3%) を得た。
— NMR (CDC 13) : δ 5. 03 (2H， s)， 6. 9 3 (1H， s)， 7. 77 (1 H， s )， 8. 23 (2H, s).
(2) 5—クロ口一 2—ヒ ドロキシ一 N— { 4 - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） フエニル] チアゾール—2—ィル } ベンズアミ ド （化合物番号 231) 5—クロ口サリチノレ酸 （1 72. 6mg, lmmo l)、 2—アミノー 4一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル]チアゾール （312. 2mg, 1 mm o 1 )、 三塩化リン （44 L， 0. 5mmo 1 )、 モノクロ口ベンゼン （5mL) の混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製して、 標題化合物の淡黄 白色粉末 （1 09. 8mg， 23. 5%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 7. 08 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 53 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0Hz)， 7. 94 ( 1 H， d, J = 3. 0 Hz), 8. 07 (1H， s)， 8. 29 ( 1 H， s), 8. 60 (2H, s)， 1 1. 7 7 (1 H， s), 1 2. 23 (1H， s).
例 232 ：化合物番号 232の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一4, 5, 6， 7—テトラ ヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 3—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 6 %
XH-NMR (DMSO- d6) ： δ 1. 32 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 1. 74 (4H， b r ), 2. 63 (2H, b r)， 2. 75 ( 2 H, b r)， 4. 30 (2H， q, J = 7. 2Hz), 7. 05 ( 1 H， d , J = 9. 0Hz)， 7. 5 0 (1H， d d, J = 8. 7， 3. 0Hz), 7. 92 ( 1 H， d, J = 3. OH z)， 12. 23 (1H， s)， 13. 07 (1H, s ).
例 233 ：化合物番号 233の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及ぴ 3 _アミノー 5—フエ二ルビラゾール を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9. 2%
^-NMR (DMSO- d 6) ： 6 6. 98 (lH， d， J = 8. 8Hz)， 7. 01 (1 H, s) , 7. 35 ( 1 H, t , J = 7. 6Hz)， 7. 46 (2 H, t， J = 7. 6Hz)， 7. 58 (1H， d d， J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 74 -7. 76 (2H， m), 8. 19 (1 H, s)， 10. 86 (1H， s)， 1 2. 09 (1 H， s)， 13. 00 (1 H， b r s).
例 234 ：化合物番号 234の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4， 5—ジェチルォキサゾール
プロピオイン （1. 03 g， 8. 87mmo 1 ) のエタノール （1 5mL) 溶液 に、 シァナミ ド （0. 75 g， 1 7. 7mm o 1 )、 ナトリゥムエトキシド （1. 21 g, 1 7. 7mmo 1 ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄色アモルファス （369. 2mg， 29. 7%) を得た。
ー NMR (DMSO- d 6) ： δ 1. 04 (3H， t， J = 7. 5Hz), 1. 06 (3H， t , J = 7. 5Hz), 2. 20 (2Η， q, J = 7. 5Η ζ), 2. 43 (2Η， q, J = 7. 5Hz), 6. 1 5 (2Η, s ).
(2) 2—ァセトキシ一 5—プロモー Ν— （4， 5—ジェチ /レオキサゾール 2— ィノレ） ベンズアミ ド
原料として、 2—ァセトキシー 5—ブロモ安息香酸、 及び 2—アミノー 4， 5— ジェチルォキサゾールを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 2 2. 0 %
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 2 (3 H， t， J = 7. 5 H z)， 1. 2
3 (3 H， t， J = 7. 5 H z)， 2. 3 8 (3 H， s)， 2. 4 8 (2 H， q, J = 7. 5 H z)， 2. 5 7 (2 H， q , J = 7. 5 H z)， 6. 9 6 ( 1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 5 8 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 8. 3 2
(1 H, s)， 1 1. 4 0 ( 1 H， b r ).
(3) 5—プロモー N— （4, 5—ジェチルォキサゾール 2—ィル） 一 2—ヒド ロキシベンズアミ ド （化合物番号 2 3 4)
原料として、 2—ァセトキシー 5—プロモー N— （4， 5—ジェチルォキサゾー ル— 2—ィル） ベンズアミ ドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 7 0. 2%
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 5 (3 H， t， J = 7. 5 H z)， 1. 2 6 (3 H， t， ] = 7. 5 H z ), 2. 5 2 (2 H， q, J = 7. 5H z)， 2. 6 0 (2H， q， J = 7. 5 H z)， 6. 8 4 ( 1 H， d， J = 8. 7H z)， 7.
4 3 (1 H， d d, J = 8. 7, 3. 0 H z)， 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 3. 0 H z ), 1 1. 3 5 (1 H， b r)， 1 2. 8 3 ( 1 H， b r ).
例 2 3 5 ：化合物番号 2 3 5の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ _ 4， 5—ジフエ二ルォキ サゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 2. 6 %
m 1 8 8— 1 8 9。C.
aH-NMR (DMS O— d 6)： δ 6. 9 8 ( 1 Η, d, J = 8. 7H z ), 7. 40 - 7. 4 9 (6 H， m), 7. 5 3— 7. 5 6 (2H， m)， 7. 5 9 - 7. 6 3 (3 H， m), 8. 0 1 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z), 1 1. 8 0 (2H， b r s ) . [2—ァミノ一 4， 5—ジフエ二ルォキサゾーノレ：「ッオーナル'オルガ二ッシヱ スコィ 'キミ一 ： ロシアン .ジャーナノレ ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー
(Znournal Organicneskoi Khimii： Russian Journal of Organic Chemistry)」， (ロシア）， 1980年， 第 16卷， p. 2185参照]
例 236 ：化合物番号 236の化合物の製造
(1) 2—ァミノ一 4， 5—ビス （フラン一 2 _ィル） ォキサゾール
フロイン （0. 50 g， 2. 6 Ommo 1 ) のエタノール （15ml) 溶液に、 シアナミ ド （218. 8mg， 5. 20 mm o 1 )、 ナトリウムエトキシド （ 53 0. 8mg， 7. 8 Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製 して、 標題化合物の黒褐色結晶 （175. 0mg， 31. 1%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) ： δ 6. 59 (lH， d d, J = 3. 3， 2. 1 H z )， 6. 62 (1H， d d, J = 3. 3， 2. 1 H z )， 6. 73 (1H， d d, J = 3. 3， 0. 6 H z), 6. 80 ( 1 H， d d, J = 3. 3， 0. 9 H z)， 7. 05 (2H, s)， 7. 75- 7. 76 (2H， m).
(2) 5—ブロモ _N— [4， 5—ビス （フラン一 2—ィノレ） ォキサゾール _2 一ィル] 一 2—ヒドロキシベンズアミド （化合物番号 236)
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4， 5—ビス （フラン一 2—ィル） ォキサゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 12. 9%
XH-NMR (DMSO— d 6) ： δ 6. 65 (1Η, d d, J = 3. 6, 1. 8Hz)， 6. 68 (1H， d d, J = 3. 6， 1. 8Hz)， 6. 75 (1H, d， J =8， 7Hz)， 6. 92 (1H， d d, J = 3. 6， 0. 9Hz)， 6. 93 (1H， d， J = 3. 3Hz)， 7. 37 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 7 Hz), 7. 80 (1H， d d, J = 1. 8， 0. 9Hz)， 7. 84 ( 1 H， d d， J = l. 8， 0. 9Hz)， 7. 92 (1H， d， J = 3. 0Hz), 14. 88 (2H， b r ).
例 237 ：化合物番号 237の化合物の製造
(1) 2—ァセトキシ—N— (5—トリフルォロメチル一 1， 3， 4ーチアジア ゾールー 2—ィル） ベンズァミ ド
原料として、 O—ァセチルサリチル酸クロリ ド、 及ぴ 2—アミノー 5—トリフル ォロメチルー 1， 3， 4ーチアジアゾールを用いて例 1と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 51. 1 %
^-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 23 (3Η, s), 7. 32 ( 1 H, d d， J = 8. 0， 1. 2H z) , 7. 45 ( 1 H， t d , J = 7. 6, 1. 2Hz)，
7. 69 (1H， t d, J - 8. 0， 2. 0Hz)， 7. 87 ( 1 H， d d， J =
8. 0， 2. 0Hz), 13. 75 (1H， b r s).
(2) 2—ヒドロキシ _N— （5—トリフルォロメチルー 1， 3， 4ーチアジア ゾールー 2—ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 237)
原料として、 2—ァセトキシ一N— (5—トリフルォロメチル _ 1， 3， 4—チ アジアゾールー 2—ィル） ベンズアミドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 92. 9%
XH-NMR (DMSO- d 6) δ 7. 00 (1H, t d， J = 8. 0， 0. 8H z) , 7. 06 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 51 (1H， d d d, J =8. 4， 7. 6， 2. 0Hz), 7. 92 (1H， d d, J =8. 0， 1. 6H z)， 12. 16 (1 H, b r ).
例 238 ：化合物番号 238の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ _5—トリフルォロメチル 一 1， 3， 4ーチアジアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。 収率： 8 0. 2 %
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 9. 0H z)， 7. 6 3 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 9 7 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z).
例 2 3 9 ：化合物番号 2 3 9の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノビリジンを用いて例 3と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 2 3. 2 %
^-NMR (DMS O— d 6) ·· δ 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 9. 3 H z ), 7. 4 2 (1 Η， d d d, J = 9. 0， 4. 8， 0. 6 H z)， 7. 4 7 (1 H， d d, J = 8. 7, 5. 7H z ), 7. 9 2 (1 H， d, J = 2. 7 H z)， 8. 1 5 ( 1 H, d d d, J = 8. 4， 2. 4， 1. 5 H z)， 8. 3 5 (1 H, d d, J = 7. 8， 1. 5 H z ), 8. 8 6 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 0. 7 0 ( 1 H， s ).
例 2 40 ：化合物番号 2 4 0の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5—ァミノ一 2 _クロ口ピリジンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 2. 2 %
— NMR (DMS O— d 6) ： δ 7. 0 4 ( 1 Η, d , J = 9. OH z), 7. 4 9 (1 H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 5 4 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 8 8 (1 H， d, J = 2. 7H z ), 8. 2 1 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7 H z ), 8. 7 4 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z ), 1 0. 6 2 ( 1 H， s )， 1 1. 5 7 (1 H, s ).
例 2 4 1 ：化合物番号 24 1の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 6—クロロー 4—メ トキ シピリミジンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 2. 2%、 白色固体 'H-NMR (DMSO - d 6) : 8 3. 86 (3 H, s), 6. 85 ( 1 H, s ), 7. 01 (1H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 47 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0Hz)， 7. 81 (1H， d， J = 3. 0Hz)， 11. 08 ( 1 H， s)， 1 1, 65 (1H， s ).
例 242 ：化合物番号 242の化合物の製造
原料として、 5_クロ口サリチル酸、 及び 3—ァミノキノリンを用いて例 3と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 3%
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 51 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0Hz)， 7. 61 ( 1 H， d t， J = 7. 8， 1. 2Hz)， 7. 70 (1H， d t , J = 7. 8， 1. 5H z), 7. 98 (2H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 01 (1H, s)， 8. 82 (1H， d, J =2. 4H z), 10. 80 (1H， s)， 11. 74 (1H， s ).
例 243 ：化合物番号 243の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一6—ブロモピリジンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 12. 3%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 07 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 42 (1H， d， J = 7. 8Hz)， 7. 51 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7 Hz), 7. 82 (1 H, t , J = 7. 5Hz)， 7. 94 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 24 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 10. 95 ( 1 H， s)， 11. 97 (1 H, s ).
例 244 ：化合物番号 244の化合物の製造
(1) 2—ァセトキシ _ 5—クロ口安息香酸
5 _クロロサリチル酸 （13. 35 g, 77 mm o 1 )、 無水酢酸 （ 20 mL) の 混合物に濃硫酸（0. 08mL) をゆっくり滴下した。反応混合物が固化した後、 氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサンで懸 濁洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （15. 44 g, 93. 0%) を得た。 'H-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 25 (3H， s)， 7. 27 ( 1 H， d, J = 8. 7H z ), 7. 72 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 89 (1H， d, J = 2. 7H z), 13. 47 (1 H, s).
(2) 2—ァセトキシー 5—クロロー N— (ピリダジン一 2—ィル） ベンズアミ ド、
原料として、 2—ァセトキシ _ 5—クロ口安息香酸、 及ぴ 2—アミノビリダジン を用いて例 204 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 19. 7%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 42 (3Η, s)， 7. 19 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 54 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 8. 01 (1 H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 28 (1H， d d, J = 2. 4， 1. 8H z), 8. 42 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 9. 09 (1H， s), 9. 66 (1H， d, J = 1. 8 H z).
(3) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N— (ピリダジン一 2—ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 244)
原料として、 2—ァセトキシ一 5—クロロー N— （ピリダジン一 2—ィル） ベン ズアミドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 72. 6%
XH-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 09 (1H, d, J = 9. 0Hz), 7. 52 (1H， d d， J = 8. 7， 2. 7Hz)， 7. 96 (1H， d, J = 2. 7 Hz), 8. 44-8. 47 (2H， m), 9. 49 (1H， s)， 10. 99 (1 H， s)， 12. 04 (1 H， s).
例 245 ：化合物番号 245の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 5—ブロモピリミジンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 10. 3%
一 NMR (DMSO— d6) : δ 6. 98 (1Η， d， J = 8. 8Ηζ)， 7. 59 (1Η， d d, J = 8. 8， 2. 4Hz)， 8. 00 ( 1 H， d， J = 2. 8 Hz), 8. 86 (2H， s)， 11. 09 ( 1 H， s)， 1 1. 79 (1H， s). 例 246 ：化合物番号 246の化合物の製造
原料として、 2— （5—ブロモー 2—ヒドロキシベンゾィル） アミノー 4一フエ 二ルチアゾール 5—カルポン酸（化合物番号 21 7)、及ぴプロピルアミンを用い て例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 1 %
XH-NMR (DMSO— d 6) : 8 0. 82 (3 H, t, J = 7. 5Hz), 1. 39- 1. 51 (2H， m)， 3. 1 3 (2H， q, J = 6. 6Hz)， 7. 02 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 40- 7. 48 (3 H, m)， 7. 63 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 68- 7. 72 (2H, m)， 8. 0 6 (1H， d, J = 2. 7Hz), 8. 18 ( 1 H， t， J = 5. 7Hz)， 1 1. 87 (1H， b r s ), 1 2. 14 (1H， b r s ).
例 247 ：化合物番号 247の化合物の製造
5—スルフォサリチル酸 （21 8mg， 1 mmo 1)、 3， 5—ビス （トリフノレオ 口メチル） ァニリン （229mg， 1 mm o 1 )、 三塩ィ匕リン （ 88 L , 1 mm o 1 )、 オルトーキシレン （5mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 シリカゲ^/カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （29mg， 9. 2%) を 得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 1 5 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 65 (2H， s)， 7. 73 ( 1 H， s)， 7. 81 (1H， s)， 7. 82 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 5Hz)， 8. 23 ( 1 H， d， J = 2. 5Hz)， 8. 38 (2H， s)， 10. 87 (1H， s)， 11. 15 (1H， b r s).
例 248 ：化合物番号 248の化合物の製造 5 _クロ口サリチル酸 (87mg, 0. 5mmo 1)、 2, 2—ビス （3—ァミノ —4—メチルフエ-ノレ） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルォロプロパン （3
63mg, 1 mm o 1 )、三塩化リン （44 L， 0. 5mmo l)、 トルエン （4 mL) の混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、 標題化合物の白色 （1 6mg， 4. 9%) を得た。 （後述する例 251、 化合物番 号 251の化合物を副生成物として得た。）
'H-NMR (DMSO - d6) ·· δ 2. 34 (6Η, s), 7. 04 (4H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 39 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 48 (2H， d d, J = 8. 8， 2. 9Hz), 7. 96 (2H， d , J = 2. 9Hz)， 8. 1 9 (2H， s)， 10. 44 (2H, s)， 12. 17 ( 2 H, s ).
例 249 ：化合物番号 249の化合物の製造
原料として、 3—フエニルサリチル酸、及び 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 64. 6 %
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 12 (1 Η, t , J = 8. 1Ηζ)， 7. 37 (1H， t t， J =7. 5， 1. 5Hz)， 7. 43-7. 48 (2H, m), 7. 56- 7. 60 (3H， m)， 7. 91 (1H， s)， 8. 07， （1H， d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 8. 48 (2H， s)， 11. 00 ( 1 H， s)， 12. 16 (1 H， s ).
例 250 ：化合物番号 250の化合物の製造
原料として、 4一フルォロサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 7%
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 6. 81-6. 90 (2H， m), 7. 84 (1 Η, s，）， 7. 93- 7. 98 (1Η， m，）， 8. 45 (2Η， s，）， 10.
78 (1Η， s)， 1 1. 81 (1Η， s，）. 例 251 ：化合物番号 251の化合物の製造
前述した例 248において、 化合物番号 248の化合物との混合物を分離して得 た。
収率： 9. 4%
'H-NMR (CD3OD) ： 5 2. 1 6 (3H， s)， 2. 34 (3H， s)，
6. 69 (1 H， d, J = 8. 2Hz)， 6. 76 ( 1 H， b r s ) 6. 95 (1 H， d, J = 8. 8Hz), 7. 02 (1H, d， J = 8. OH z), 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz)， 7. 29 ( 1 H， d， J = 8. 2Hz)， 7. 37 (1 H， d d, J =8. 8， 2. 6Hz)， 7. 97 (1H， d, 1 = 2. 6Hz)，
7. 98 (1 H， s ).
例 252 ：化合物番号 252の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 4一 [2—アミノー 4— (トリフノレオ ロメチル） フエノキシ] ベンゾニトリルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 1 1. 6%
^-NMR (CDgOD) δ 6. 88 (1 Η, d , J = 8. 6Hz), 7. 1 9 (2H， d， J = 8. 9Hz)， 7. 24 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 33 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 46 ( 1 H， d d, J = 8. 9， 1. 9H z)， 7. 76 (2H， d, J = 8. 9 H z ), 7. 98 (1 H, d， J = 2. 7H z), 8. 96 (1H， s).
例 253 ：化合物番号 253の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 4一 （4ーメ トキシフエ ノキシ） ベンゾトリフルオラィドを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 88. 1 %
'H-NMR (CDC 13) : δ 3. 85 (3H， s ) 6. 8 1 (1 H， d， J =8. 5Hz)， 6. 97- 7. 02 (3H， m), 7. 08 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 30 (1H， m)， 7. 40 (1 H, d d , J -8. 8， 1. 9 H z)， 7. 45 (1H， d， } = 2. 2Hz)， 8. 70 (1H， s)， 8. 78 (1
H， d， J = 1. 6Hz)， 1 1. 76 (1H， s ).
例 254 ：化合物番号 254の化合物の製造
原料として、 サリチル酸、 及び 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 47. 8%
XH-NMR (CD3OD) ： δ 7. 00- 7. 06 (2Η, m)， 7. 48 (1 H， d t , J = 1. 5， 7. 5Hz), 7. 74 (1H， d , J - 8. 4Hz)， 8. 01— 8. 08 (2H, m)， 8. 79 ( 1 H， s)， 11. 09 (1H， s)， 1 2. 03 (1 H, s ).
例 255 ：化合物番号 255の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— (2， 4—ジクロ口フエュル） チアゾール
原料として、 2， ， 4， ージクロロアセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 97. 1 %
NMR (CDC 13) "· δ 5. 01 (2H， s)， 7. 09 (1Η， s)， 7. 28 (1 Η, d d, J = 8. 4， 2. 1Ηζ)， 7. 45 (1H， d, J = 2. lHz)， 7. 82 (1H， d, J = 8. 4H z).
(2) 5—クロ口 _2—ヒ ドロキシー N— [4— （2， 4—ジクロロフエ二ノレ） チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 255)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4一 （2， 4ージクロ口 フエニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 8. 0%
'H-NMR (DMSO-d6) ： δ 7. 08 (1H， d , J = 8. 7H z), 7. 50- 7. 55 (2H, m)， 7. 72- 7. 76 (2H， m)， 7. 91 (1H， d, J =8. 4Hz), 7. 95 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 87 (1 H， b r s)， 12. 09 (1H， b r s ).
例 256 ：化合物番号 256の化合物の製造
原料として、 3—イソプロピルサリチル酸、 及ぴ 3， 5_ビス （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 99. 2%
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 26 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 3. 4 4 (1 H, He p t , J = 6. 9Hz)， 6. 92 ( 1 H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 38 (1H, d d, J = 8. 1， 1. 2Hz)， 7. 44 (1H， d , J = 7. 5Hz)， 7. 69 (1 H, s)， 8. 13 (3H， s)， 11. 88 (1H， s ). 例 257 ：化合物番号 257の化合物の製造
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— イソプロピルべンズアミ ド （化合物番号 256 ； 10 Omg , 0. 26 mm o 1) の四塩化炭素 （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 臭素 （14. 4/z L, 0.
28mmo 1 ) 及び鉄粉 （1. 7m g， 0. 03mmo l) を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた 残渣を n—へキサン/酢酸ェチルで晶析して、 標題化合物の白色固体 （110m g， 91. 5%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 3. 3 9 (1H， H e p t , J = 6. 9Hz)， 7. 49-7. 51 (2H， m)， 7. 71 (1H， b r s)， 8. 11-8. 14 (3H， m), 11. 81 ( 1 H， b r s ) .
例 258 ：化合物番号 258の化合物の製造
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フエニル] —2—ヒ ドロキシ一 3— メチルベンズアミド （化合物番号 58 ； 1 5 Omg， 0. 41mmo l) のメタ ノール/水 （3 ： 1) 混合溶液 （5mL) に、 N—ブロモコハク酸イミ ド （88. 2mg， 0. 5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （167mg， 91. 5%) を得 た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 2. 28 (3H， s)， 7. 47 (1H， s)， 7. 50 (1H， d， J - 2. 4Hz), 7. 71 (1H， s)， 8. 08 (1H， b r s)， 8. 13 (2H， s)， 1 1. 71 (1H， s).
例 259 ：化合物番号 259の化合物の製造
N— [3， 5 -ビス (トリフノレオロメチノレ) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシー 3— フヱニルベンズアミ ド （化合物番号 249) を用いて例 258と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 67. 5%
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 7. 36 - 7. 50 (3H， m)， 7. 55 - 7. 59 (2H， m), 7. 71 (1H， d， J = 2. lHz)， 7. 93 (1 H， b r s)， 8. 28 (1 H, d, J = 2. lHz)， 8. 45 (2H， s)， 1 1. 06 (1H， b r s), 1 2. 16 ( 1 H， b r s ).
例 260 ：化合物番号 260の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4一 （3， 4ージクロロフヱニル） チアゾール
原料として、 3， ， 4， ージクロロアセトフエノン、 及ぴチォゥレアを用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 8%
XH-NMR (DMSO- d6) δ 7. 1 7 ( 2 H, s ) , 7. 24 ( 1 H, s ) , 7. 62 (1Η， d， J = 8. 4Ηζ)， 7. 78 ( 1 Η， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 8. 22 (1H， d， J = 2. 4Hz).
(2) 5 _クロロー 2—ヒ ドロキシー N— [4一 （3， 4—ジクロロフェュノレ） チアゾールー 2—^ Tル] ベンズアミ ド （化合物番号 260) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ァミノ _4一 （3， 4—ジクロロ フエニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 1 5. 1 %
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 08 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7.
52 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 71 ( 1 H， d， J =8. 4 Hz), 7. 91 (1H， d, J = 1. 8Hz)， 7. 94 ( 1 H， s)， 8. 1 8
(1H， d， J = 1. 5Hz)， 1 2. 09 (2H， b s).
例 261 ：化合物番号 261の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] チアゾール 原料として、 4， 一 （トリフルォロメチル） ァセトフヱノン、 及びチォゥレアを 用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 5%
'H-NMR (DMSO— d 6) ·· δ 7. 18 (2Η, s), 7. 26 (1 Η, s), 7. 72 (2Η， d， J - 8. 4Hz), 8. 00 (2H， d， J = 8. 1 H z ).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ一 N— {4一 [4— (トリフルォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド （化合物番号 26 1) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4一 [4- (トリフルォ ロメチル） フヱニル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 16. 0%
^-NMR (DMSO-d6) δ 7. 09 ( 1 H, d , J = 9. OH z), 7.
53 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 7. 81 (2H， d, J = 8. 4 Hz), 7. 96 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 98 ( 1 H， s)， 8. 16
(2H, d, J = 8. 1 Hz), 1 1. 9 1 (1H， b s), 1 2. 1 3 (1H， b s).
例 262 ：化合物番号 262の化合物の製造
(1) 2—メ トキシー 4一フエニル安息香酸メチル 4一クロ口 _2—メ トキシ安息香酸メチル （904mg， 4. 5 mmo 1 )、 フエ 二ルポロン酸 （50 Omg， 4. 1 mmo 1 )、 炭酸セシウム （2. 7 g, 8. 2 mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （15mL) 溶液に、 アルゴン雰囲 気下、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （29mg, 0, 0 4 mmo 1)をカロえ、 120 °Cで 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 標題化合 物の無色油状物 （410mg， 41. 2%) を得た。
ー NMR (CDC 13) : δ 3. 91 (3H， s)， 3. 98 (3H， s)， 7. 17 (1 H, d, J = 1. 5H z), 7. 20 ( 1 H， d d.， J = 8. 1， 1. 5H z), 7. 31-7. 50 (3H， m), 7. 59- 7. 63 (2H， m)， 7. 89 (1H， d, J = 8. 1Hz).
(2) 2—メトキシー 4—フエニル安息香酸
2—メ トキシ一 4一フエ-ル安息香酸メチル （41 Omg， 1. 69 mm o 1 ) のメタノール（5mL)溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（5mL) を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣に 2規定塩酸を加え、 析出した結晶を濾取して、 標題化合物の粗生成物
(371 mg, 96. 0%) を得た。
^-NMR (DMS O - d 6) : δ 3. 93 (3Η, s), 7. 29 (1H, d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 7. 34 (1H， d, J = 1. 5Hz), 7. 4 0-7. 53 (3H， m)， 7. 73— 7. 77 (3H， m)， 12. 60 (1 H, s).
(3) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—メ トキシ一 4—フエニノレベンズァミ ド
原料として、 2—メ トキシー 4一フエニル安息香酸、 及び 3， 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 97. 5%
'H-NMR (CDC 13) ： δ 4. 19 (3H， s)， 7. 25 ( 1 H, m)， 7. 38- 7. 53 (4H， m)， 7. 62- 7. 65 (3H， m), 8. 12 (2 H， s)， 8. 35 (1H, d, J = 8. 1 H z), 10. 15 (1H， b r s ).
(4) N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] 一 2—ヒ ドロキシ 一 4—フエニルベンズアミ ド （化合物番号 262)
N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—メ トキシ一 4ーフ ェニノレベンズアミ ド （l O Omg, 0. 24mmo 1 ) のジクロロメタン （5m L) 溶液に 1M三臭化ホウ素一ジクロロメタン溶液 （0. 71mL， 0. 71m mo 1)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （69. 3mg， 71. 6%) を得た。
ー NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 20 (1H， d d, J = 8. 4. 1. 8Hz)， 7. 30 (1H， d, J = 1. 8Hz)， 7. 39-7. 51 (3H， m), 7. 60-7. 64 (3H, m)， 7. 70 (1H， b r s)， 8. 15 (2 H， s)， 8. 19 (1H， b r s)， 11. 59 ( 1 H, s ).
例 263 ：化合物番号 263の化合物の製造
(1) 2—ァミノ一 4一 (2, 5—ジフルオロフヱニル） チアゾ レ
原料として、 2， ， 5， ージフルォロアセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて 例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 8%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 45 (1H, d, J = 2. 7Hz), 7. 11-7. 17 (lH， m)， 7. 19 (2H， s), 7. 28- 7. 36 (1H， m)， 7. 65-7. 71 (1H， m) ·
(2) 5—クロ口一 2—ヒ ドロキシー N— [4 _ (2， 5—ジフルオロフェニノレ） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 2 6 3)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4— (2， 5—ジフルォ ロフヱニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 3 6. 5%
'H-NMR (DMS O— d 6) ： δ 7. 0 9 ( 1 Η, d, J = 8. 7H z), 7. 2 2 - 7. 3 0 (1 H, m), 7. 3 7 ( 1 H， m)， 7. 5 3 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 3. O H z ), 7. 7 2 (1 H， d, J = 2. 4H z), 7. 7 7 - 7. 8 4 (1 H， m)， 7. 9 4 ( 1 H， d, J = 3. 0 H z)， 1 1. 8 9 ( 1 H， b s ), 1 2. 1 2 ( 1 H, b s ).
例 2 6 4 ：化合物番号 2 6 4の化合物の製造
( 1) 2—アミノー 4一 （4ーメ トキシフエニル） チアゾール
原料として、 4， ーメ トキシァセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて例 2 3 1
(1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 5. 2%
'H-NMR (DMS O— d 6)： δ 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 6. 8 2 ( 1 H, s ) , 6. 9 2 (2 Η， d， J = 9. O H ζ)， 7. 0 1 (2Η， s ), 7. 7 2 (2 Η， d, J = 8. 7H z ).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー Ν— [4— (4ーメ トキシフエ-ル) チア ゾール _ 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 2 6 4)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4— (4ーメ トキシフエ ニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 6. 4%
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 8 0 (3 Η, s ), 7. 0 1 ( 2H, d, J = 9. OH z ), 7. 0 7 ( 1 H， d, J = 8. 7H z)， 7. 5 0 - 7. 5 5 (2H， m)， 7. 8 6 (2H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 9 6 (1 H， d, J = 2. 7 H z), 1 1. 9 0 ( 1 H， b s)， 1 2. 04 ( 1 H， b s ).
例 2 6 5 ：化合物番号 2 6 5の化合物の製造 (1) 2—アミノー 4— [3 - (トリフルォロメチル) フエニル] チアゾーノレ 原料として、 3， 一 （トリフルォロメチル） ァセトフエノン、 及ぴチォゥレアを 用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 94. 1 %
'H-NMR (DMSO- d 6)： S 7. 19 (2H, s), 7. 27 (1H, s), 7. 61 (2H， d d, J = 3. 9, 1. 5Hz)， 8. 07-8. 13 ( 2 H， m) .
(2) 5—クロロー 2—ヒドロキシ一 N— {4— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド （化合物番号 265) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 4 _ [3 - (トリフルォ ロメチル） フエニル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 31. 0 %
^-NMR (DMSO— d 6) δ 7. 1 3 (lH， d， J = 8. 7Hz)， 7. 53 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7H z ), 7. 70 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz), 7. 71 (1H, d, J = 1. 2Hz)， 7. 95 (1 H, d , J = 2. 7H z), 8. 00 (1H， s)， 8. 24— 8. 27 (2H， m)， 12. 16 (2 H, b s ).
例 266 ：化合物番号 266の化合物の製造
(1 ) 2—アミノー 4— (2， 3, 4， 5， 6一ペンタフルオロフヱニル) チア ゾーノレ
原料として、 2， ， 3， ， 4， ， 5， ， 6， 一ペンタフルォロアセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて例 231 (1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 86. 7%
^-NMR (CDC 13) : δ 5. 19 (2Η, s)， 6. 83 (1H， s ).
(2) 5—クロ口一 2—ヒドロキシー N— [4— (2, 3， 4， 5， 6—ペンタ フルオロフヱ-ル） チアゾールー 2—^ fル] ベンズアミド （化合物番号 266) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4— (2, 3， 4, 5， 6—ペンタフルオロフヱュル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 23. 8%
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 08 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 53 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 73 ( 1 H， s)， 7. 93 (1 H, d, J = 2. 7H z), 1 1. 85 (1H， b s)， 12. 15 ( 1 H， b s ).
例 267 ：化合物番号 267の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4一メチルベンゾフエノ ンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 7%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 50 (3H， s)， 6. 98 (1H， d, J =8. 3Hz)， 6. 99 (1H， d， J = 7. 3Hz)， 7. 39 ( 1 H， d d , J = 2. 0， 8. 6Hz)， 7. 48- 7. 64 (4H， m)， 7. 72 (2H， d， J = 7. 6Hz)， 7. 83 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz)， 8. 57 ( 1 H， s)， 12. 18 (1 H, s)， 12. 34 (1H， b r . s).
例 268 ：化合物番号 268の化合物の製造
2—ヒ ドロキシ一 N— [2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] ベンズ アミ ド （化合物番号 254 ; 175mg， 0. 5 mm o 1 ) の四塩化炭素 （ 5 m L) 溶液に、 鉄 （3mg， 0. 05 mmo 1 )、 臭素 （129 1， 2. 5mmo 1) を加え、 50°Cで 12時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和重 曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =2: 1)で精製して、標題化合物の白色結晶（184. 2mg, 72. 7%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 92-7. 98 (1 Η, m), 8. 06 (1H， d, J = 2. 1Hz), 8. 09 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 8. 2 2 (1H， d， J = 2. lHz)， 8. 27-8. 32 ( 1 H， m)， 1 1. 31 (1H， s).
参考例 1 ： N— [2, 4—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] —5—クロ口 —2—ヒ ドロキシベンズアミ ドの製造
5—クロ口サリチル酸 （1 73mg， 1 mmo 1)、 2， 4 _ビス （トリフノレオ口 メチル）ァニリン （229 m g, 1 mmo 1 )、 トールェン（5m l)の混合物に、 三塩化リン （44 /z L， 0. 5 mmo 1 ) 加え、 4. 5時間加熱還流した。 反応 混合物を室温まで冷却後、水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （26. 3mg， 6. 9%) を得 た。
一 NMR (CDC 13) : δ 7. 03 (1 Η, d d, J = 8. 7, 0. 6 H z), 7. 43- 7. 48 (2H， m)， 7. 91 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 96 (1H， s)， 8. 42 ( 1 H， s)， 8. 49 (1H， d , J = 8. 7 Hz), 1 1. 26 (1 H, s ).
参考例 2 : N— [2— (トリフルォロメチル) フエ二ル]— 5—クロ口一 2—ヒ ド、 ロキシベンズアミ ドの製造
5—クロ口サリチル酸 （1 73 mg， 1 mmo 1)、 2_ (トリフルォロメチル） ァニリン （16 1mg， 1 mmo 1 )、 三塩化リン （44 μ 1， 0. 5 mmo 1 ), モノクロ口ベンゼン （5mL) の混合物をアルゴン雰囲気下に 3時間加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却した後、 n—へキサン （50niL) を添加し、 析 出した粗結晶を濾取して酢酸ェチル （50mL) に溶解した。 酢酸ェチル溶液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標題化合物の白色結晶（ 183 m g， 58· 0 %) を得た。
一 NMR (DMSO- d6)： δ 7. 07 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 42 (1H， t， J = 7. 5Hz)， 7. 52 (1 H, d， J = 8. 7, 2. 7H z)， 7. 74 (1H， t， J = 8. lHz)， 7. 77 ( 1 H， t , J = 8. 1 Hz), 7. 99 (1 H, d, J = 2. 7Hz), 8. 18 (1H， d , J = 8. lHz)， 10. 76 (1H, s)， 1 2. 22 (1H， s ).
参考例 3 : N— [4—クロロー 2— （トリフルォロメチル） フエニル]一 5—クロ 口 _ 2—ヒドロキシベンズァミ ドの製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 4一クロ口— 2— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて参考例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 21. 5%
XH-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 07 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 52 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7 Hz), 7. 80- 7. 85 (2 H, m), 7. 97 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 26 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz)， 10. 80 (1 H, s)， 12. 26 (1H， s).
参考例 4 : N_[3— (トリフルォロメチル） フエニル ]ー 5—プロモー 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ドの製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3_ (トリフルォロメチル） ァニリン を用いて参考例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 50. 3%
'H-NMR (DMSO— d 6) ： δ 6. 98 (1Η, d , J = 8. 7Hz), 7. 48- 7. 52 (1H， m), 7. 59 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7Hz), 7. 62 (1H， t， J = 8. 1 H z), 7. 92- 7. 96 ( 1 H， m)， 8. 02 (1H， d， J = 2. 4Hz), 8. 20 (1H， s)， 10. 64 (1H， s)， 1 1. 60 (1 H, s).
参考例 5 : N— [4—クロロー 3— （トリフルォロメチル） フエニル]一 5—プロ モ一 2—ヒドロキシベンズアミドの製造 原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 4一クロ口— 3— (トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて参考例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 37. 4%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 98 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 59 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 73 ( 1 H， d, J = 8. 7 Hz), 7. 98 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 00 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z), 8. 31 (1H， d, J = 2. 4Hz), 10. 68 ( 1 H， s), 11. 52 (1 H, b r s ).
参考例 6 ： N— [4— (トリフノレオロメチル） フエ二ノレ]一 5—クロロー 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ドの製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 4_ (トリフルォロメチル） ァニリン を用いて参考例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 75. 0%、 白色固体
一 NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 04 ( 1 Η, d, J-9. OHz), 7. 48 (1H, d d, J = 8. 7， 2. 7Hz), 7. 74 (2H， d, J = 8. 7 Hz), 7. 90 (1H， d， J = 2. 7Hz), 7. 95 (2H， d, J = 9. OHz), 10. 65 (1 H, s)， 11. 59 (1H， s).
参考例 7 ： N_[2—クロ口一 4一 (トリフルォロメチル) フエニル]一 5ーブロ モ— 2—ヒ ドロキシベンズアミ ドの製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2_クロロー 4_ (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて参考例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 34. 9%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 64 (1 H, d d， J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 79 (1H， d d, J = 9. 0， 2. lHz)， 7. 99 (1H， d, J = 2. 1Hz), 8. 11 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 73 (1H， d, J = 9. OHz), 11. 15 (1H， s)， 12. 42 (1H, s). 試験例 1 ： N F— K B活性化阻害測定
NF— κ B活性化阻害作用を Hillらの方法 （「セル （Cell)」， （米国）， 1 9 9 3 年， 第 7 3卷， 第 2号， p . 3 9 5— 40 6参照。) を参考にして実施した。 NF - κ B 結合配列 （TGGGGACTTTCCGC) を 5個連結（タンデムに）したオリゴヌタレ ォチドをホタルルシフェラーゼ遺伝子 （Luc) の上流に組み込んだプラスミ ド（p NF κ B-L u c Reporter Plasmid： STRATAGENE社製） をトランスフエクショ ン試薬（Effectene、 QIAGEN社製）を用いてヒ ト肝癌由来細胞株 H e p G 2に QIAGEN社のプロトコールに従いトランスフエクトして、 6〜24時間培養した。そ の後、 被検化合物の存在下又は非存在下で、 TNF— a (40 ng/ml)を加えて 4時 間培養した後、細胞内ノールシフェラ ーゼ活性をピツカジーン L T (東洋ィンキ 社製） 及ぴ化学発光測定装置、 （SPECTRAFLUORPLUS、 TECAN社製） を用いて測定し た。 被検化合物非存在下におけるルシフェラーゼ活性値に対しての比率で阻害率 を求めた。被検化合物 lO^ug/ml及ぴ 1 μ g/ml存在下における NF— /c B活性阻害 率を下記の表に示す。
化合物番号 NF— / c B活性化阻害率 （％)
薬物濃度 1 0 μ g/mL 薬物濃度 1 μ g Zm L
1 9 7. 1 9 0. 9
2 9 5. 6 9 3. 3
3 9 4. 3 8 1. 5
4 9 7. 5 9 5. 7
5 9 9. 2 9 6. 5
6 9 8. 6 9 4. 9
7 8 5. 4 8 6. 6
8 9 9. 2 9 2. 0
9 9 9. 6 9 2. 2
1 0 9 9. 4 9 5. 8 o O 00 LO LQ CO 00 CO O O LO CSJ
CD LO τΗ CO CO O CO CO (M O o 00 CD σ¾ 00 LO LO 00 n 00 00 O 00 -H
00 o CO LO rH τΗ 00 O D 00 (J CO LO rH
00 D 00 CD 00 CD Ο O 00 LO t LO 00 t
σ¾ D CJ) 00
τΗ CO LO CD 00 CO LO CD 00 CM CO ΙΩ 00 I —1 τ— 1 rH csi CSI CSI CO O 00 O CO 00 CO
Figure imgf000257_0001
39 82. 2 23. 7
40 96. 0 44. 9
41 95. 9 42. 2
42 98. 1 84. 4
44 67. 5 N.T.
45 63. 4 N.T.
46 88. 4 20. 5
47 97. 2 51. 8
48 98. 7 96. 2
49 89. 1 19. 4
50 96. 0 69. 9
51 98. 2 90. 5
52 97. 3 96. 4
53 94. 5 93. 3
54 86. 5 N.T.
55 88. 6 10. 8
56 95. 1 89. 4
57 91. 9 N.T.
58 95. 0 88. 2
59 94. 7 41. 9
60 99. 1 94. 0
61 97. 2 95. 1
62 86. 9 37. 0
63 85. 0 85. 4
64 94. 1 84. 9
65 89. 8 83. 3
/ OεοA/:idTl£ 6n/-
O 00 ο O t τΗ 00 CO 00 LO O 00 00 00 CO
CO 00 CD LO LO csi CD 00 D 00 CD CO CD ΙΟ τ-1
00 D LO 00 00 00 ( i 00 LO 00
o LO (Μ CO 00 CO D 7—1 I CM LO τ-Η 00 τΗ
L LO CQ CO CD 00 to 00 00 CO 00 O 00
00 σ> σ> CD 00
CO LO CO LO o 00 ο 1 CO LO t> - 00
00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 CD σ»
101 82. 0 17. 7
102 98. 3 89. 3
104 99. 2 97. 2
105 97. 5 94. 6
106 92. 1 92. 3
107 96. 2 94. 9
108 88. 4 41. 5
110 98. 7 96. 5
111 99. 7 96. 5
112 95. 7 96. 5
113 96. 2 90. 5
114 98. 2 91. 8
115 98. 4 90. 7
116 97. 3 90. 0
117 92. 6 92. 8
118 99. 5 95. 0
119 86. 9 85. 4
120 97. 5 88. 6
121 95. 5 92. 9
122 96. 9 95. 1
123 96. 8 91. 8
124 97. 0 94. 2
125 96. 8 84. 5
126 92. 8 77. 1
127 97. 1 85. 4
128 95. 1 91. 4 129 71. 8 N.T.
130 70. 6 N.T.
131 88. 7 49. 1
133 95. 6 91. 0
134 96. 3 89. 1
135 99. 2 86. 2
136 99. 4 91. 0
137 92. 6 86. 3
138 98. 1 89. 6
139 94. 7 90. 8
140 82. 0 70. 9
141 97. 9 82. 4
142 95. 7 32. 4
143 96. 8 38. 3
144 56. 4 N.T.
146 98. 5 91. 2
147 91. 0 38. 9
149 87. 1 37. 4
151 98. 2 85. 8
152 95. 3 35. 1
153 97. 1 88. 3
154 93. 3 83. 0
155 90. 2 11. 2
156 95. 7 93. 8
157 98. 8 52. 6
158 96. 8 52. 4 160 96. 5 69. 6
161 97. 6 94. 2
162 97. 9 93. 8
163 97. 4 92. 1
164 98. 3 97. 6
165 99. 4 95. 9
166 96. 4 94. 1
167 98. 7 76. 4
168 97. 8 46. 7
169 95. 9 31. 6
171 98. 1 90. 6
172 96. 4 93. 7
173 98. 3 86. 4
174 89. 6 N.T.
176 99. 5 96. 0
177 99. 4 87. 8
178 89. 7 N.T.
179 93. 4 92. 5
180 93. 7 90. 7
181 95. 1 N.T.
182 90. 2 85. 3
183 86. 8 N.T.
184 63. 8 53. 6
185 95. 2 88. 4
186 98. 7 96. 5
187 94. 4 85. 3 188 92. 4 92. 6
189 93. 8 20. 0
190 69. 7 N.T.
1 91 67. 2 N.T.
1 92 94. 4 83. 6
193 82. 0 N.T.
1 94 71. 7 N.T.
1 95 98. 1 90. 5
196 87. 6 28. 8
197 96. 1 70. 1
198 88. 7 46. 1
199 98. 4 96. 4
200 97. 7 95. 0
201 97. 5 86. 8
202 92. 4 84. 5
204 97. 8 93. 6
205 96. 8 87. 8
206 89. 6 36. 3
207 95. 9 92. 5
208 78. 8 N.T.
210 72. 1 N.T.
21 1 67. 0 N.T.
21 2 95. 0 79. 7
213 89. 4 85. 1
214 95. 9 70. 2
21 5 97. 3 90. 7 216 82. 8 55. 8
218 94. 2 80. 7
219 96. 0 82. 2
220 58. 6 50. 8
221 84. 0 51. 9
222 91. 3 49. 6
223 60. 4 33. 3
224 96. 5 87. 6
225 78. 6 34. 6
226 85. 8 45. 0
227 90. 3 31. 8
228 90. 0 66. 9
229 90. 1 74. 0
230 84. 8 40. 8
231 94. 5 95. 9
232 85. 4 88. 2
233 84. 7 26. 6
234 63. 1 29. 1
235 81. 8 N.T.
236 56. 0 21. 4
237 81. 9 N.T.
238 90. 3 26. 1
240 92. 3 14. 3
241 78. 9 25. 5
242 85. 7 N.T.
243 95. 1 84. 2 247 > 99. 9 N.T.
248 > 99. 9 > 99. 9
249 90. 7 86. 6
250 95. 4 94. 2
251 96. 8 93. 6
252 96. 3 93. 9
253 99. 5 96. 3
255 > 99. 9
256 N. T. 92. 1
257 N. T. > 99. 9
258 N. T. > 99. 9
259 N. T. > 99. 9
260 N. T. > 99. 9
26 1 N. T. > 99. 9
262 N. T. > 99. 9
263 N. T. > 99. 9
264 N. T. > 99. 9
265 N. T. > 99. 9
266 N. T. > 99. 9
267 N. T. 28. 6
268 98. 4 87. 1
N. T. 試験せず
N—フエニルサリチルアミ ド誘導体の NF - /cB 阻害剤としての用途は国際公開第 99/65499号パンフレツ トの中に開示されているが、 実際に NF - κ B阻 害活性を測定している化合物数は少なく、 ァ-リン部分の置換基の位置も極限ら れた置換基と置換位置でしか検討されていない。 好適なァニリン部分の置換体と して 2—モノ置換体、 4一モノ置換体及ぴ 2， 4ージ置換体が挙げられているが、 本発明の医薬に含まれる一般式 （I) で表される化合物 （ァニリン部分が 2， 5 ージ置換体または 3， 5—ジ置換体である化合物） については示唆ないし教示は ない。 また、 上記一般式 （I) で表される化合物のうち、 ァニリン部分の置換基 としてトリフルォロメチル基を有する化合物については言及されていない。 N—フ ニルサリチルアミド誘導体の抗炎症薬としての用途については欧州特許第 02 21 21 1号明細書、 特開昭 62- 99329号公報、 及ぴ米国特許第 61 1 7 859号明細書に開示されており、 その中でァユリン部分へのモノトリフルォロ メチル基の導入ついて開示されている。 しかしながら、 モノ置換体では低濃度で の NF- κΒ阻害活性が無くなってしまうことから、 ジ置換体の方がはるかに優れ ている。
本発明の医薬の有効成分として用いられる代表的化合物、 国際公開第 99/65
499号パンフレツトに示された化合物のうち NF— κ Β阻害活性が最も強い化 合物、 国際公開第 99/65499号パンフレツトにおいて動物試験を行ってい る代表的化合物、 及びモノ トリフルォロメチル置換体についてレポーターアツセ ィによる方法で NF ― κΒ阻害活性の比較を行ってみると、 本発明の医薬では低 濃度 （0. l g/mL) での NF_ κ B活性化阻害作用が国際公開第 99Z6
5499号パンフレツトに開示された最も作用の強い化合物よりも約 3〜 9倍阻 害率が高いことがわかる。
Figure imgf000267_0001
試験例 2 ： リゥマチ患者由来滑膜繊維芽細胞を用いた TNFひ刺激による I L一 6、 I L一 8、 PGE 2産生抑制試験
滑膜,繊維芽細胞 （Human Synoviocyte (M- Positive；)、 東洋紡、 T4040- 05) を TN F a 1 0 n g/m lと披検化合物を含む培地で 3日間培養し、上清中の I L一 6、 I L一 8を EL I S A法にて、 PGE 2 (prostaglandin E2) を E I A法にて測 定した。 結果を以下の表に示す。 化合物番号 メディエータ一遊離抑制 I C 5 0 (nM)
I L - 8 P G E 2
4 294 450 388
6 352 351 358
11 247 377 389
22 665 869 N. T.
23 540 876 809
D C
24 593 N. T. N. T.
25 452 N. T. N. T.
27 355 527 532
51 874 832 863
63 513 786 439
73 337 670 662
83 < 10 62 < 10
86 565 N. T. 562
88 88 N. T. 33
90 24 373 38
93 130 753 47
94 N. T. N. T. 266
125 903 N. T. 966
135 61 N. T. 41
140 808 N. T. 21
187 649 N. T. 414
199 309 458 68
201 317 599 53
207 641 832 834 N.T. 試験せず 同様にして、 国際公開第 99/65499号パンフレツトに記載の化合物及びモ ノトリフルォロメチル置換体、 及びいくつかの同種の置換基で置換位置の異なる ジ置換体について TNF α刺激下での I L一 6， I L一 8， PGE2産生抑制活 性について比較をした。 その結果、 国際公開第 99/65499号パンフレツト に記載の化合物には 50%阻害濃度が 1000 ηΜ以下となるような強い I L一 8産生抑制活性が認められなかった。また、欧州特許第 0221211号明細書、 特開昭 62- 99329号公報、 及ぴ米国特許第 6117859号明細書に開示 されたモノトリフルォロメチル置換体には 1000 ηΜ以下の濃度での I L— 8 産生抑制活性が認められず、 1000 ηΜ以下では炎症性メディエーター遊離抑 制活性を示さないものも認められた。また、同じ種類の置換基を用いた場合にも、 国際公開第 99/65499号パンフレツトにおいて好ましいとされている 2， 4—ジ置換体では 1000 ηΜ以下での炎症性メディエーター遊離抑制活性を示 さないものも認められた。 このことは、 国際公開第 99/65499号パンフレ ットで好ましいとしている 2位又は 4位置換体、 あるいは 2， 4—ジ置換体は Ν F - κ Β活性化阻害及び炎症性メディエーター産生抑制については最適ではなく、 一方、 本発明における 2， 5又は 3， 5—ジ置換体は NF - κ Β活性化阻害によ る炎症性メディエーターの産生を強力に抑制する化合物として最適であることを 示している。
更に、 化合物番号 83、 88、 90及ぴ 135の化合物、 特に化合物番号 83の 化合物は、 TNF α刺激下での I L一 6、 I L一 8及び PGE 2の産生を特に強 力に抑制した。 これらの化合物の構造上の特徴は、 上記一般式 （I) において Ε が 2， 5—ジ置換フエニル基であることである。 従って、 上記一般式 （I) にお いて Εが 2， 5—ジ置換フエニル基である化合物、 更に好適には、 2， 5—ジ置 換フエ-ル基 （該置換基の少なくとも 1個はトリフルオロフヱ-ル基である） で ある化合物、 最も好適には、 2， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル基で ある化合物は、 炎症性メディエーター、 とりわけ、 I L一 6及び/又は I L一 8 及び/又は P G E 2が関与する疾患の予防及ぴ Z又は治療に最適であることを示 している。
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000271_0001
( ) 内は 1000nMでの阻害率 （％) を表す。 ， 試験例 3 ：マウスのコラーゲン性関節炎抑制試験
6週齢のマウスにマウスコラーゲン抗体カクテル （chondrex社製） を静脈内注射 し、 3 日後に LPSを静脈内注射し関節炎を惹起した。 適当な希釈剤に懸濁した披 検物質又は希釈剤のみ （negative control) を LPS投与一日前から一日 1回経口 投与し、 前後左右の足関節の臨床症状を経日的にスコア化して記録した。 本発明 の医薬 （化合物番号 4及び 1 9 9 ) の結果を第 1図に示す。
試験例 4 ：即時型アレルギー反応抑制試験 （Ear swelling test)
抗 D N P _ I g Eを静脈内投与して感作した N C /N G Aマウスに被験薬剤を腹 腔内投与した。 投与 2時間後耳介にォリーブオイルに溶解したピクリルクロライ ドを塗布してアレルギー性炎症反応を惹起し、 耳介の腫脹を経時測定し、 薬物投 与群とコントロール群と比較した。 本発明の医薬 （化合物番号 4 ) についての結 果を第 2図に示す。
試験例 5 ：マウス Π型コラーゲン誘導関節炎抑制試験
Balb/cマウスに heterologous type Π collagenを Freundの完全アンュノ ント と共に皮下又は腹腔内に投与、 免疫し、 その 2 1日後に heterologous type Π collagenを Freundの不完全アジュパントと共に皮下又は腹腔内に投与、再度免 疫し、 関節炎を発症させた。
その際、 適当な希釈剤に懸濁した披検物質又は希釈剤のみ （negative control) を 1回目の免疫の日より 2日に 1度腹腔内投与し、 2回目の免疫以後に発症する 関節炎を前後左右の足関節の臨床症状を経日的にスコア化して記録した。 本発明 の医薬を 1 OmgZkg投与時の投与開始後 44 日目のコントロールのスコアを 1 0 0%とした時の関節炎臨床症状の悪化率 （％) は、 3 7. 5 (化合物番号 4)、 7 6. 5 (化合物番号 9 0)、 5 6. 2 (化合物番号 1 1)、 6 4. 0 (化合物番 号 8 8)、 0. 0 (化合物番号 8 3) であった。
試験例 6 ：ラット心筋虚血再灌流障害抑制試験
7〜 9週齢のラットの左冠動脈を縳り虚血状態とし、 2 5分後に、 適当な希釈剤 に懸濁した披検物質又は希釈剤のみ （negative control) を腹腔内投与し、 3 0 分後再灌流させ、 24時間後虚血部分の心筋の壌死率を測定した。
本発明の医薬 （化合物番号 4) は、 5 mg/kg の投与で、 コントロールと比較し、 心筋の壌死を 6 0 %抑制した。
試験例 7 ：正常冠状動脈血管平滑筋細胞の増殖刺激下での増殖抑制試験 正常冠状動脈血管平滑筋細胞（Cryo CASMC)を被験物質存在または非存在下で 0. 5 %FBSと Insulin (5 μ g/ml) 含有 DMEM培地にて 2時間培養後、 増殖刺激とし て FGFと EGFを添カ卩し、 7 2時間培養し細胞の増殖を MTSアツセィにて測定した。 結果を下記表に示す
増殖阻害率 （％)
化合物番号 化合物濃度
500nM 250nM
4 92.2 87.9
6 94.8 88.0
23 89 31.6
29 90.4 52.2
19 88.6 34.0
90 95.2 89.5
140 86.1 4.3 71 92.4 81.6
11 91.4 86.7
86.6 26.2
201 84.4 59.8
93 87.2 12.1
199 84.6 35.1
207 84 52.5
253 91 84.1
268 9.8 5.6
83 87.9 27.1 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、 N F— K Β活性化に起因する疾患及び炎症性サイトカイン産生 過剰に起因する疾患の予防及びノ又は治療のための医薬として有用である。

Claims

請求 の 範囲
1. 下記一般式 （I)
Figure imgf000274_0001
(式中、
Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 2， 5—ジ置換若しくは 3， 5—ジ置換基フエ二ル基、 又は置換基を有し ていてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基 （ただし、 該ヘテロァ リール基が、 ①式 （I) 中の一 CONH—基に直結する環がベンゼン環である縮 合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィル基、 及び③無置換 のべンゾチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） を表し、
環 Zは、 式—0— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ式—CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有して いてもよいアレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよレ、へテロアレ一ンを表す） で表される化合物及ぴ薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含み、 NF— κ Β活性化阻害作用を有する医薬。
2. Αが水素原子である請求の範囲第 1項に記載の医薬。
3. 環 Zが、 C6〜C1。のァレーン （該ァレーンは、 式— 0—A (式中、 Aは 一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式ー CONH— E (式中、 Eは一 般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有し ていてもよい）、又は 5ないし 10員のへテロアレーン（該ヘテロァレーンは、式 -0-A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CON H-E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他 にさらに置換基を有していてもよい） である請求の範囲第 1項又は第 2項のいず れか 1項に記載の医薬。
4. 環 Z力 式— 0— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 又は式一 O— A
(式中、 Aは一般式（I) における定義と同義である）及び式一 CONH—E (式 中、 Eは一般式 (I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいナフタレン環である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
5. 環 Zが、 式 _0— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式ー CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にハロゲン原子をさらに有するベンゼン環である請求の範囲第 4 項に記載の医薬。
6. 環 Zがナフタレン環である請求の範囲第 4項に記載の医薬。
7. Eが、 2， 5—ジ置換フエ-ル基又は 3， 5—ジ置換基フヱ -ル基である 請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の医薬。
8. Eが、 2， 5—ジ置換フヱ -ル基 （該置換基のうち少なくとも 1個はトリ フルォロメチル基である） 又は 3， 5—ジ置換フエニル基 （該置換基のうち少な くとも 1個はトリフルォロメチル基である） である請求の範囲第 7項に記載の医
9. Eが 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル基である請求の範囲第 8項に記載の医薬。
10. Eが、 置換基を有していてもよい単環式へテロァリール基又は置換基を 有していてもよい多環式へテロァリール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が多環 式である場合には、 式 （I) 中の一 CONH—基に直結する環がベンゼン環であ るものを除く） である請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の医
11. Eが、 置換基を有していてもよい 5員の単環式へテロァリール基である 請求の範囲第 10項に記載の医薬。
12. 下記物質群 δより選択される 1又は 2以上の物質の遺伝子の発現抑制剤 である請求の範囲第 1項ないし第 11項のいずれか 1項に記載の医薬。
[物質群 δ] J8瘍壌死因子 （TNF)、 インターロイキン一 1、 インターロイキン 一 2、インターロイキン— 6、インターロイキン _ 8、顆粒球コロニー刺激因子、 インターフェロン 、 細胞接着因子である I CAM— 1、 VCAM— 1、 ELA M_l、 二トリックォキシド合成酵素、 シクロォキシゲナーゼ、 主要組織適合抗 原系クラス I、 主要組織適合抗原系クラス II、 2—マイクログロブリン、 免疫 グロブリン軽鎖、 血清アミロイド 、 アンジォテンシノーゲン、 補体 B、 捕体 C 4、 c一 my c、 H I Vの遺伝子由来の転写産物、 HT L V— 1の遺伝子由来の 転写産物、 シミアンウィルス 40の遺伝子由来の転写産物、 サイトメガロウィル スの遺伝子由来の転写産物、 及ぴアデノウィルスの遺伝子由来の転写産物
13. 炎症性メディエーター産生遊離抑制剤又は免疫抑制剤である請求の範囲 第 1項ないし第 11項のいずれか 1項に記載の医薬。
14. 慢性関節リゥマチの予防及び/又は治療のための請求の範囲第 1項ない し第 1 1項のいずれか 1項に記載の医薬。
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