WO2003103681A2 - Verwendung von oral verfügbaren prostazyklinderivaten für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von krankheiten, die mit knochenmarködemen assoziert sind - Google Patents

Verwendung von oral verfügbaren prostazyklinderivaten für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von krankheiten, die mit knochenmarködemen assoziert sind Download PDF

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    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Definitions

  • Bone marrow edema is associated
  • the invention relates to the subject-matter set out in the patent claims, that is to say the use of orally available prostacyclin derivatives for the production of a medicament for the treatment of diseases which are associated with bone marrow edema.
  • Osteonecrosis (syn .: aseptic necrosis, avascular necrosis, ischemic necrosis) is a common disease. Pain is the main symptom. In about two thirds of the patients, this pain occurs at rest. Osteonecrosis is often described as a transient process. In the spontaneous course, there is usually a complete healing after 6 to 12 months. During this period, however, the patient is exposed to severe pain, which is often not even accessible to conventional pain therapy. The incidence rates of the progression of early osteonecrosis to the end stage with pronounced bone necrosis are not known. Osteonecrosis is responsible for more than 10% of all joint replacement surgery performed annually.
  • Knee osteoarthritis is a common disease that affects approximately 11-15% of people over 65 and is the most common cause of physical illness
  • Osteoarthritis is defined as primarily non-inflammatory joint destruction, which begins with cartilage dying in adults and later also affects the other joint structures and progresses irreversibly. The overall course is usually progressive, but changes in phases with regard to clinical acuity. In the final stage, knee replacement is necessary.
  • osteonecrosis and osteoarthritis on the hip and knee joints, but also on the shoulder, wrist and ankle. While in the treatment of osteonecrosis the surgical
  • Bone marrow relief with all its disadvantages such as inpatient stay and surgery as a means of pain relief, the treatment of osteoarthritis currently consists only of symptomatic pain treatment and is insufficiently effective. It usually includes the permanent prescription of analgesics and / or anti-inflammatory drugs, combined with physiotherapy and weight relief, and possibly the intra-articular injection of anesthetics, corticoids or "cartilage building / replacing" substances. X-ray stimulation and acupuncture are also prescribed. The treatment of arthrosis has so far been limited to symptomatic treatment.
  • the established therapies are unsatisfactory for both osteonecrosis and osteoarthritis due to the limitation to symptomatic treatment.
  • the persistence of the pain-triggering mechanisms requires long-term treatment, which is associated with additional risks and costs.
  • a causal treatment of the pain with permanent freedom from pain is therefore particularly desirable for osteoarthritis.
  • the object was therefore to find a treatment for the diseases associated with bone marrow edema, in particular osteonecrosis and osteoarthritis, which did not only relate to the symptomatic treatment, i.e. pain relief, but also restores the structural integrity of the bone, and also to provide a drug that can be taken by the patient over a long period of time without the doctor's support.
  • Prostacyclin derivatives especially the cyclodextrin clathrates of prostacyclin derivatives of the general formula I
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ci-C-io-alkyl radical
  • W is a free or functionally modified on the hydroxy group
  • X, Y independently of one another are a -CH 2 group or an oxygen atom
  • Z is a hydrogen atom or a cyano group
  • D is a straight-chain or branched saturated -CC 5 alkylene group
  • E is a -C ⁇ C group or a direct bond
  • R 2 is a straight-chain or branched, saturated C 1 -C 7 -alkyl group
  • R 3 is a free or functionally modified hydroxyl group, and all optically active forms, racemates, diastereomers, mixtures of diastereomers, their clathrates, and if R is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases solve the task.
  • Treatment with orally available prostacyclin derivatives, in particular with cyclodextrin clathrates of prostacyclin derivatives of formula I is a novel therapy that not only suppresses the symptoms, i.e. the pain, but also combats the cause of osteonecrosis and osteoarthritis, and for the first time also clinic can be done independently.
  • the alkyl group R 1 is straight-chain or branched alkyl groups with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl (tert.- Butyl), hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl.
  • the alkyl group R 1 can also be substituted. Examples of substituents are fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
  • Alkyl groups with 1-4 carbon atoms are preferred as the alkyl group R 1 .
  • the alkyl group R 2 is straight-chain or branched, reference may be made, for example, to the radicals of corresponding chain length mentioned for R 1 , and has 1-7 carbon atoms, preferably 1-3 carbon atoms, particularly preferably 1-2.
  • the hydroxyl groups in R 3 and W can be functionally modified. This means esterification or etherification.
  • the ethers and / or acyl radicals thus obtained are the radicals known to the person skilled in the art.
  • Ether residues are e.g. Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, silyl ether such as e.g. Trimethylsilyl, dimethyl tert-butylsilyl, triphenylsilyl.
  • Acyl radicals can be, for example, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
  • X preferably has the meaning of a CH 2 group.
  • Z preferably represents a hydrogen atom.
  • alkylene group D straight-chain or branched saturated alkylene group with 1-5 carbon atoms are suitable. Examples include methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, pentylene, 1-methylbutylene and ethylethylene. A branched alkylene group having 3 carbon atoms is preferred.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the compounds of the formula I can also be present as salts of physiologically compatible bases.
  • Both inorganic and organic bases are suitable for salt formation.
  • alkali hydroxides such as sodium or
  • Potassium hydroxide alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine.
  • the prostacyclin derivatives are orally available in the sense according to the invention when they can be used for oral administration after a suitable formulation.
  • prostacyclin derivatives of the general formula I formulated for oral administration: cicaprost (5 - ⁇ (E) - ( 1 S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-1, 6-nonadiynyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene ⁇ -3-oxapentanoic acid), epoprostenol ((5Z, 9, 13E, 15S) -6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid), beraprost (EP 0 084856) , Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483
  • hoprost- ⁇ -cyclodextrin clathrate for the manufacture of a medicament for the treatment of osteonecrosis and osteoarthritis is a preferred subject of the invention.
  • lloprost is a prostacyclin analogue which is known from EP 11 591 and can be produced by the methods disclosed therein.
  • the nomenclature name for lloprost is (5 - ⁇ (1 S, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E) - (3R, 4RS) -3-hydro) (y-4-methyl-oct- 1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene ⁇ -pentanoic acid).
  • lloprost- ⁇ -cyclodextrin clathrate that is known from EP 259468 and can be produced by the method disclosed therein. It is known from EP 1 016 408 that prostano ⁇ de CC chemokine production are inhibitors. According to current knowledge, the mechanisms disclosed there are not relevant for bone marrow edema.
  • Osteoarthritis is between 50 ⁇ g / day and 350 ⁇ g / day, preferably between 100 ⁇ g / day and 300 ⁇ g / day or between 150 ⁇ g / day and 350 ⁇ g / day, these amounts being able to be divided into several individual doses.
  • Healing of the bone necrosis can be achieved within a few weeks.
  • Figure 4 Case study of a patient with complete regression of an extensive bone marrow edema in the early stage of osteonecrosis.
  • the control MRI was performed 2 months after the 28 day treatment with oral lloprost was completed.
  • Figure 7 Equally pronounced increase in knee activity score according to Larson (point maximum 100) with double-blind administration of oral lloprost treatment and Tramadol ® treatment. The improvement continues over a 2-month therapy-free period. Data as mean values + SEM. p-values to compare the two
  • Treatments prove their equivalence (Hodges-Lehmann estimator and Wilcoxon test).
  • the treatment was carried out with Iloprost capsules, which were packed and labeled in accordance with the applicable GLP rules. Each capsule contained 50 ⁇ g lloprost.
  • lloprost was administered in a dose of 3x50 ⁇ g lloprost per day, which could be increased individually from day 4 up to a maximum dose of 3x100 ⁇ g lloprost per day:
  • this dosage could be achieved either by increasing the single dose (maximum: 3x100 ⁇ g lloprost per day) or by shortening the free interval (minimum: 2 h, i.e. 6x50 ⁇ g lloprost per day).
  • the dosage could be reduced at any time up to a minimum dose of 2x50 ⁇ g lloprost a day.
  • the duration of treatment was one month. Pain-relieving drugs previously administered should be discontinued before the start of the study.
  • lloprost Adverse events and side effects were recorded as safety parameters.
  • Known side effects of lloprost include symptoms such as headache, flushing, nausea, vomiting and diarrhea.
  • the study medication was administered in a dose of 3x1 capsule per day, which was administered individually from day 4 onwards
  • Enhancement of therapy success (pain relief) to a maximum Dosage of 3x2 capsules a day could be increased.
  • the dosage could be reduced at any time to a minimum dose of 2x1 capsules a day.
  • the duration of treatment was one month, followed by a treatment-free follow-up period of two months. Pain-relieving drugs previously administered should be discontinued before the start of the study.
  • Complaints such as headache, facial flushing, nausea, vomiting and diarrhea.
  • Visit 6 took place on day 56 or after 4 treatment-free weeks.
  • Visit 7 took place on day 84 or after 8 treatment-free weeks.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.

Description

Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit
Knochenmarködemen assoziiert sind
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen aufgeführten Gegenstand, das heißt die Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.
Für die Osteonekrose und neuerdings auch für Osteoarthritis im Knie wird ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Knochenmarködems und dem Schmerz angenommen (Felson et al., Ann Intern Med, 2001 , 134(7):541- 593).
Die Osteonekrose (Syn.: aseptische Nekrose, avaskuläre Nekrose, ischämische Nekrose) ist eine häufige Krankheit. Dabei ist der Schmerz das Leitsymptom. Bei etwa zwei Drittel der Patienten tritt dieser Schmerz in Ruhe auf. Oft wird die Osteonekrose als transienter Prozess beschrieben. Im Spontanverlauf kommt es meist zu einem kompletten Abheilen nach 6 bis 12 Monaten. Jedoch ist der Patient in diesem Zeitraum von starken Schmerzen belastet, die oftmals noch nicht einmal einer üblichen Schmerztherapie zugänglich sind. Die Inzidenzraten der Progression einer frühen Osteonekrose bis zum Endstadium mit ausgeprägten Knochennekrosen sind nicht bekannt. Die Osteonekrose ist für mehr als 10% aller jährlich durchgeführten Operationen mit Gelenkersatz verantwortlich.
Die Osteoarthritis des Knies ist eine häufige Krankheit, die etwa 11-15% von über 65-Jährigen befällt und die häufigste Ursache der körperlichen
Behinderung älterer Menschen ist. Der Hauptgrund für körperliche Leistungseinschränkung und Arztbesuche ist der Knieschmerz. Die Osteoarthritis ist als primär nicht entzündliche, mit Knorpeluntergang beim Erwachsenen beginnende, später auch die übrigen Gelenkstrukturen erfassende und irreversibel fortschreitende Gelenkdestruktionen definiert. Der Gesamtverlauf ist in der Regel progredient, jedoch phasenhaft wechselnd bezüglich der klinischen Akuität. Im Endstadium ist der Kniegelenksersatz notwendig.
Am häufigsten manifestieren sich Osteonekrose und Osteoarthritis an Hüft- und Kniegelenken, aber auch am Schulter-, Hand- und Fußgelenk. Während bei der Behandlung der Osteonekrose die chirurgische
Knochenmarksentlastung (Anbohrung) mit all ihren Nachteilen wie stationärem Aufenthalt und operativem Eingriff als Mittel zur Schmerzbekämpfung durchgeführt wird, besteht die Behandlung der Osteoarthritis derzeit nur in symptomatischer Schmerzbehandlung und ist unzureichend wirksam. Sie umfasst üblicherweise die dauerhafte Verordnung von Analgetika und/oder Antiphlogistika, kombiniert mit Physiotherapie und Gewichtsentlastung sowie eventuell die intraartikuläre Injektion von Anästhetika, Kortikoiden oder "knorpelaufbauenden/-ersetzenden" Substanzen. Auch Röntgenreizbestrahlung und Akupunktur werden verordnet. Die Therapie der Arthrose beschränkt sich auch hier bisher auf eine symptomatische Behandlung.
Die etablierten Therapien sind sowohl für Osteonekrose wie auch für die Osteoarthritis wegen der Beschränkung auf symptomatische Behandlung nicht befriedigend. Insbesondere erfordert das Fortbestehen der schmerzauslösenden Mechanismen eine Dauerbehandlung, die mit zusätzlichen Risiken und Kosten verbunden ist. Eine ursächliche Behandlung der Schmerzen mit dauerhafter Schmerzfreiheit ist daher insbesondere für die Osteoarthritis wünschenswert.
Es ist bekannt, dass Schmerzlinderung bei Osteonekrose durch eine fünftägige intravenöse Infusionstherapie mit llomedin® (Iloprost-Trometamol) erreicht werden kann (Aigner et al., J Bone Joint Surg, 2001 , 83(6):855-858). Die kurzfristig erreichte Schmerzfreiheit mit Rückgang des Knochenmarködems enthebt den Arzt jedoch nicht von engmaschigen Kontrollen über einen längeren Zeitraum, da die erreichte Schmerzfreiheit eine mögliche Progression in ein nekrotisches Stadium des Knochens maskiert. Daher ist über die Schmerzfreiheit hinaus die Behandlung der nekrotischen Läsionen mit dem Ziel der Erhaltung bzw. Wiederherstellung des gesunden Knochengewebes wünschenswert.
Es bestand daher die Aufgabe, eine Behandlung der mit Knochenmarködemen assoziierten Krankheiten, insbesondere Osteonekrose und der Osteoarthritis zu finden, die sich nicht nur auf die symptomatische Behandlung, d.h. die Schmerzbekämpfung, beschränkt, sondern darüber hinaus die strukturelle Integrität des Knochens wieder herstellt, und außerdem ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das vom Patienten selbst ohne Unterstützung des Arztes über einen längeren Zeitraum eingenommen werden kann.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass oral verfügbare
Prostazyklinderivate, insbesondere die Cyclodextrin-Clathrate der Prostazyklinderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
(I)
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Ci-C-io-Alkylrest,
A eine -CH2-CH2- Gruppe, eine trans -CH=CH- Gruppe oder eine
-C≡C- Gruppe
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte
Hydroxymethylengruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder ß-ständig ist,
X,Y unabhängig voneinander eine -CH2- Gruppe oder ein Sauerstoff atom,
Z ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Cι-C5-Alkylengruppe
E eine -C≡C- Gruppe oder eine direkte Bindung, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte C-ι-C7-Alkylgruppe R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, bedeuten, und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren, Diastereomerengemische, deren Clathrate, und falls R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die gestellte Aufgabe lösen.
Eine 28-tägige Behandlung von Patienten mit schmerzhaftem Knochenmarködem durch lloprost ß-Cyclodextrin Clathrat (lloprost oral) verringerte nicht nur die Knochenmarködeme sondern stellte auch die strukturelle Integrität wieder her, das heißt nekrotische Areale und Läsionen wurden geheilt. Die Schmerzlinderung und die verbesserte Gelenkfunktion waren sogar noch 2 Monate nach Behandlungsende zu beobachten. Damit stellt die Behandlung mit oral verfügbaren Prostazyklinderivaten, insbesondere mit Cyclodextrinclathraten der Prostazyklinderivate der Formel I, eine neuartige Therapie dar, die nicht nur die Symptome, das heißt die Schmerzen, unterdrückt, sondern die Ursache der Osteonekrose und Osteoarthritis bekämpft sowie zum ersten Mal auch Klinik unabhängig erfolgen kann.
Dieser Befund ist umso überraschender, als dass frühere Studien, wie z.B. die placebo-kontrollierten Studien zur Behandlung von schwerer Ischämie des Beines keine Wirksamkeit von lloprost ß-Cyclodextrin Clathrat gezeigt haben (Eur J Vase Endovasc Surg., 2000, 20(4):358-362). Somit konnten die Wirksamkeit der intravenösen Behandlung mit Iloprost-Trometamol, die zur Behandlung der schweren Ischämie des Beines zugelassen ist, nicht reproduziert werden. Eine vorteilhafte Wirksamkeit von lloprost ß-Cyclodextrin Clathrat ist aufgrund von Erkenntnissen zu intravenösem Iloprost-Trometamol folglich nicht in jedem Fall vorhersagbar.
Als Alkylgruppe R1 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl (tert.- Butyl), Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Die Alkylgruppe R1 kann auch substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als Alkylgruppe R1 werden Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstόffatomen bevorzugt.
Die Alkylgruppe R2 ist geradkettig oder verzweigt, beispielhaft sei auf die für R1 genannten Reste entsprechender Kettenlänge verwiesen, und besitzt 1-7 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1-2.
Die Hydroxygruppen in R3 und W können funktionell abgewandelt sein. Damit ist eine Veresterung oder Veretherung gemeint. Die so erhaltenen Ether und/oder Acylreste sind die dem Fachmann bekannten Reste.
Etherreste sind z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Silyletherwie z.B. Trimethylsilyl, Dimethyl-tert.- butylsilyl, Triphenylsilyl. Acylreste können beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl sein.
X hat bevorzugt die Bedeutung einer CH2-Gruppe.
Z bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzeigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispielweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methyl-propylen, 2- Methylpropylen, Pentylen, 1-Methylbutylen, -Ethylethylen genannt. Bevorzugt ist eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen.
Wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verbindungen der Formel I auch als Salze physiologisch verträglicher Basen vorliegen. Es sind sowohl anorganische als auch organische Basen zur Salzbildung geeignet. Beispielsweise seien Alkalihydroxide wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Caiciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin genannt. Oral verfügbar im erfindungsgemäßen Sinne sind die Prostazyklinderivate in dem Moment, wo sie nach geeigneter Formulierung für die orale Gabe verwendbar sind.
Außerdem sind besonders deren α- oder ß-Cyclodextrin-Clathrate oder deren hydroxylierte Formen geeignet.
Besonders geeignet für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind, insbesondere für die Behandlung von Osteonekrosen und Osteoarthritis, sind auch die folgenden bekannten, für orale Applikation formulierten Prostazyklinderivate der allgemeinen Formel I:, Cicaprost (5-{(E)-(1 S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1 ,6- nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3-oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9 ,13E,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (EP 0 084856), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC- 39902, FCE-22509, OP 41483 und RS 93427.
Insbesondere geeignet ist das ß-Cyclodextrinclathrat von lloprost, (5-
{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]- bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}pentansäure)-ß-Cyclodextrin-Clathrat. Innerhalb einer 28-tägigen Behandlung erfolgt eine signifikante, für den Patienten rasch spürbare Besserung der Schmerzen, die vergesellschaftet ist mit einer signifikanten Abnahme des Knochenmarködems und einer Abheilung von Nekrosen.
Daher ist die Verwendung von Hoprost-ß-Cyclodextrinclathrat zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrose und Osteoarthritis ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
lloprost ist ein Prostazyklinanalogon, das aus EP 11 591 bekannt ist und durch darin offenbarte Methoden hergestelt werden kann. Der Nomenklaturname für lloprost ist (5-{(1 S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydro)(y-4-methyl- oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}pentansäure).
lloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat, das ist aus EP 259468 bekannt und nach dort offenbarter Methode hergestellt werden kann. Aus EP 1 016 408 ist bekannt, dass Prostanoϊde C-C Chemokin-Produktion Inhibitoren sind. Für das Knochenmarködem sind die dort offenbarten Mechanismen nach heutigem Wissensstand nicht relevant.
Im Hinblick auf herkömmliche Methoden zur Behandlung von Osteonekrosen und Osteoarthritis sind Vermeidung eines kostenintensiven stationären Aufenthaltes, Einsparung chirurgischer Eingriffe (Anbohrung, speziell für Osteonekrosen), Senkung der Notwendigkeit der Implantation künstlicher Gelenke, Vermeidung von Kosten zur Behandlung von Nebenwirkungen der herkömmlichen Schmerzmedikamente, Senkung des Krankenstandes, Verkürzung der Arbeitsunfähigkeitsdauer, Verbesserung der Lebensqualität und Reduktion der Anzahl von Arztbesuchen nennenswerte Vorteile. Insbesondere die orale Gabe ermöglicht eine längerfristige, für den Patienten angenehme, weitgehend von ärztlicher Unterstützung unabhängige Medikation mit einem kausalen Therapieansatz.
Der geeignete Dosisbereich für die Behandlung von Osteonekrose und
Osteoarthritis liegt zwischen 50 μg/Tag und 350 μg/Tag, bevorzugt zwischen 100 μg/Tag und 300 μg/Tag oder zwischen 150 μg/Tag und 350 μg/Tag, wobei diese Mengen auf mehrere Einzeldosierungen verteilt werden können. Eine Abheilung der Knochennekrosen kann innerhalb weniger Wochen erzielt werden.
Beschreibung der Figuren
Figur 1 : Signifikante Abnahme des Ruheschmerzes unter oraler lloprostbehandlung gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0=kein Schmerz und 100=unerträglicher Schmerz. Die Schmerzlinderung ist bereits nach 3 Behandlungstagen deutlich. Fast völlige Schmerzfreiheit ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2- monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ± SEM. p-Werte als Vergleich des entsprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p<0.05 und ** p<0.001 (ANOVA) Figur 2: Signifikante Abnahme des Schmerzes nach definierter Belastung gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0=kein Schmerz und 100=unerträglicher Schmerz. Die Schmerzlinderung ist bereits nach 3 Behandlungstagen deutlich. Fast völlige Schmerzfreiheit ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ± SEM. p-Werte als Vergleich des entsprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p<0.05 und ** p<0.001 (ANOVA)
Figur 3: Signifikante Zunahme des Knieaktivitätsscores nach Larson
(Punktmaximum 100) nach 14-tägiger Behandlung. Die Besserung hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte + SEM. p-Werte als Vergleich des entsprechenden Zeitpunkte mit dem Ausgangswert, mit * p<0.05 und ** p<0.001 (ANOVA)
Figur 4: Fallbeispiel eines Patienten mit kompletter Rückbildung eines ausgedehnten Knochenmarködems im Frühstadium der Osteonekrose. Die Kontroll-MRI-Untersuchung erfolgte 2 Monate nach Abschluss der 28-tägigen Behandlung mit oralem lloprost.
Figur 5: Gleich ausgeprägte Abnahme des Ruheschmerzes unter doppelblinder Verabreichung von oraler lloprostbehandlung und Tramadol®-Behandlung gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0=kein Schmerz und 100=unerträglicher Schmerz. Fast völlige Schmerzfreiheit ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an.
Angaben als Mittelwerte ± SEM. p-Werte zum Vergleich der beiden Behandlungen belegen ihre Gleichwertigkeit (Hodges-Lehmann-Schätzer und Wilcoxon Test). Figur 6: Gleich ausgeprägte Abnahme des Belastungsschmerzes unter doppelblinder Verabreichung von oraler lloprostbehandlung und Tramadol®- Behandlung gemessen mittels einer 100 mm visuellen Analogskala mit den Endpunkten 0=kein Schmerz und 100=unerträglicher Schmerz. Eine erhebliche Reduktion des Schmerzes ist nach 28-tägiger Behandlung erreicht und hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an. Angaben als Mittelwerte ± SEM. p-Werte zum Vergleich der beiden Behandlungen belegen ihre Gleichwertigkeit (Hodges-Lehmann-Schätzer und Wilcoxon Test).
Figur 7: Gleich ausgeprägte Zunahme des Knieaktivitätsscores nach Larson (Punktmaximum 100) unter doppelblinder Verabreichung von oraler lloprostbehandlung und Tramadol®-Behandlung. Die Besserung hält über einen 2-monatigen therapiefreien Zeitraum an. Angaben als Mittelwerte + SEM. p-Werte zum Vergleich der beiden
Behandlungen belegen ihre Gleichwertigkeit (Hodges-Lehmann-Schätzer und Wilcoxon Test).
Figur 8: Orales lloprost bewirkte eine komplette Rückbildung des Knochenmarködems in mindestens einem befallenen Knochen bei 53% der Patienten wohingegen dies lediglich bei 19% der Patienten unter Tramadol® der Fall war. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.0336, Fishers Exakter Test)
Experimenteller Teil
Pilotstudie
Zur Wirkung von oralem lloprost auf das Knochenmarködem und den Schmerz wurde eine offene Pilotstudie bei 19 Patienten mit Osteonekrose des Knies in der 1. Orthopädische Abteilung des Orthopädischen Spital Wien-Speising, Prim. Dr. F. Landsiedl/Dr. N. Aigner, im Zeitraum von März bis November 2001 durchgeführt.
Alle Patienten erteilten vor Studienbeginn ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie in schriftlicher Form, nachdem sie umfassend mündlich und schriftlich über Art, Ziel und Ablauf die Studie informiert wurden.
Patienten beiderlei Geschlechts mit Ruheschmerz aufgrund einer Osteonekrose wurden in die Studie eingeschlossen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:
• Alter zwischen 19 und 60 Jahren,
• Mittels MRT befundetes Knochenmarködem gemäß vorgegebener Kriterien, • Normaler Röntgenbefund ohne Zeichen von Osteoarthritis und kein subchondraler Befall des Knochens.
Die Behandlung erfolgte mit Iloprost-Kapseln, die entsprechend den gültigen GLP-Regeln verpackt und gekennzeichnet waren. Jede Kapsel enthielt 50 μg lloprost. Während der ersten drei Tage der Behandlung wurde lloprost in einer Dosierung von 3x50 μg lloprost am Tag verabreicht, die ab Tag 4 individuell bis zu einer maximalen Dosierung von 3x100 μg lloprost am Tag erhöht werden konnte:
. Zur Verstärkung des Therapieerfolgs (Schmerzlinderung) konnte diese Dosierung sowohl über die Erhöhung der Einzeldosis (Maximum: 3x100 μg lloprost am Tag) als auch über die Verkürzung des einnahmefreien Intervalls (Minimum: 2 h, d.h. 6x50 μg lloprost am Tag) erfolgen.
. Bei schlechter Verträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit reduziert werden bis zu einer Minimaldosis von 2x50 μg lloprost am Tag. Die Behandlungsdauer betrug einen Monat. Bisher verabreichte schmerzstillende Medikamente sollten vor Studienbeginn abgesetzt werden.
Alle Medikamente zur Behandlung von Begleiterkrankungen konnten in üblicher Dosierung weitergenommen werden.
Die klinische Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand der folgenden Parameter ermittelt:
. Beurteilung der Intensität des Ruheschmerzes und des Belastungsschmerzes durch den Patienten anhand einer 100 mm-Skala, wobei 0 "kein Schmerz" und 100 "unerträglicher Schmerz" bedeutet. Die Belastung wurde als Auf- und Absteigen eines festgelegten Treppenabsatzes definiert.
. Beurteilung des Funktionszustandes des Knies mittels Larson Score
. Beurteilung des Knochenmarködems mittels MRT.
Als Sicherheitsparameter wurden unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen erfasst. Bekannte Nebenwirkungen von lloprost sind Beschwerden, wie Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Der Studienablauf stellte sich wie folgt dar:
Figure imgf000012_0001
1) Untersuchung konnte sechs Wochen zurückliegen. lm Ergebnis einer 28-tägigen Behandlung mit oralem lloprost wurde nahezu Schmerzfreiheit in Ruhe und bei Belastung bei Patienten mit Osteonekrose erreicht, die in ihrer Mehrheit vor Studienbeginn eine Vielzahl anderer Medikamentenkombinationen über mehrere Wochen erfolglos eingenommen hatten. Die Wirkung auf den Schmerz war bereits nach 3-tägiger Behandlung nachweisbar und hielt 2 Monate nach Ende der Behandlung an. Mit dem Schmerzrückgang konnte eine komplette Rückbildung des Knochenmarködems in MR-Kontrollauf nahmen von 44% der Patienten verzeichnet werden.
Doppelblinde Vergleichsstudie
Zur Bestätigung der Wirkung von oralem lloprost auf das Knochenmarködem und den Schmerz wurde eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie zu dem Opiat Tramadol® bei 41 Patienten mit Osteonekrose oder Osteoarthritis des Knies im Zeitraum von März 2001 bis November 2002 gemäß der GCP- Richtlinien durchgeführt.
Alle Patienten erteilten vor Studienbeginn ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie in schriftlicher Form, nachdem sie umfassend mündlich und schriftlich über Art, Ziel und Ablauf die Studie informiert wurden. Patienten beiderlei Geschlechts mit Ruheschmerz aufgrund einer Osteonekrose oder Osteoarthritis wurden in die Studie eingeschlossen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:
• Alter zwischen 19 und 60 Jahren,
• Mittels MRT befundetes Knochenmarködem gemäß vorgegebener Kriterien, Die Behandlung erfolgte entweder mit Iloprost-Kapseln oder mit gleich aussehenden Tramadol-Kapseln, die entsprechend den gültigen GLP-Regeln verpackt und gekennzeichnet waren. Jede Kapsel enthielt entweder 50 μg lloprost oder 50 mg Tramadol®.
Während der ersten drei Tage der Behandlung wurde die Studienmedikation in einer Dosierung von 3x1 Kapsel am Tag verabreicht, die ab Tag 4 individuell zur
Verstärkung des Therapieerfolgs (Schmerzlinderung) bis zu einer maximalen Dosierung von 3x2 Kapseln am Tag erhöht werden konnte. Bei schlechter Verträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit reduziert werden bis zu einer Minimaldosis von 2x1 Kapsel am Tag.
Die Behandlungsdauer betrug einen Monat, darauf folgte eine behandlungsfreie Nachbeobachtungsdauer von zwei Monaten. Bisher verabreichte schmerzstillende Medikamente sollten vor Studienbeginn abgesetzt werden.
Alle Medikamente zur Behandlung von Begleiterkrankungen konnten in üblicher Dosierung weitergenommen werden.
Die klinische Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand der folgenden Parameter ermittelt:
. Beurteilung der Intensität des Ruheschmerzes und des Belastungsschmerzes durch den Patienten anhand einer 100 mm-Skala, wobei 0 "kein Schmerz" und 100 "unerträglicher Schmerz" bedeutet.
. Beurteilung des Funktionszustandes des Knies mittels Larson Score . Beurteilung des Knochenmarködems mittels MRT.
Als Sicherheitsparameter wurden unerwünschte Ereignisse und
Nebenwirkungen erfasst. Bekannte Nebenwirkungen von lloprost sind
Beschwerden wie Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Der Studienablauf stellte sich wie folgt dar:
Figure imgf000015_0001
1) Besuche außerhalb der geplanten Zeitschiene konnten sowohl wärend der Behandlung als auch während der Nachuntersuchung erfolgen..
2) Studienmedikationsende oder vorzeitiger Abbruch der Studienmedikation.
3) Ende der alternativen Therapie oder vorzeitiger Abbruch der alternativen Therapie.
4) Besuch 6 fand am Tag 56 statt oder nach 4 behandlungsfreien Wochen.
5) Besuch 7 fand am Tag 84 statt oder nach 8 behandlungsfreien Wochen.
6) Urin-Streifentest.
7) Untersuchung kann innerhalb von 6 Wochen vor Baseline erfolgen.
Bei Patienten mit Osteonekrose oder Osteoarthritis bewirkte orales lloprost eine Rückbildung des Knochenmarködems bei 53% der Patienten, wohingegen dies lediglich bei 19% der Patienten unter Tramadol® der Fall war. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.0336, Fishers Exakter Test). Dieser Effekt ging einher mit einer deutlichen Schmerzlinderung wie auch in der Pilotstudie gezeigt. Darüber hinaus wurde ausschließlich unter lloprosttherapie ein Rückgang subchrondraler Läsionen festgestellt und damit ein Hinweis auf die Wiederherstellung der strukturellen Integrität gegeben.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000017_0001
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder einen CrCio-Alkylrest,
A eine -CH2-CH2- Gruppe, eine trans -CH=CH- Gruppe oder eine -C≡C- Gruppe
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder ß-ständig ist,
X,Y unabhängig voneinander eine -CH2- Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Z ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte C -C5-Alkylengruppe E eine -C≡C- Gruppe oder eine direkte Bindung,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Cι-C7-Alkylgruppe
R3 eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe, bedeuten, und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren, Diastereomerengemische, deren Clathrat, und falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prostazyklinderivate der Formel I als Cyclodextrin Clathrat vorliegen.
3. Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrosen.
4. Verwendung von oral verfügbaren Prostazyklinderivaten gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.
5. Verwendung von oral verfügbarem lloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1 S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)- 3-hydroxy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9 ,13E,15S)-6,9-Epoxy-11 ,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder
RS 93427 gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.
6. Verwendung von oral verfügbarem lloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-
3-hydroxy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11 ,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder RS 93427 gemäß Anspruch2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung von Osteonekrosen.
7. Verwendung von oral verfügbarem lloprost (5-{(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3- yliden}pentansäure), Cicaprost (5-{(E)-(1 S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)- 3-hydroxy-4-methyl-1 ,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden}-3- oxapentansäure), Epoprostenol ((5Z,9α,13E,15S)-6,9-Epoxy-11 ,15- dihydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure), Beraprost (TRK 100), Ciprostene, Taprostene, Naxaprostene, CS 570, SC-39902, FCE-22509, OP 41483 oder RS 93427 gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.
8. Verwendung von lloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind.
9. Verwendung von lloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteonekrose.
10. Verwendung von lloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoarthritis.
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