WO2003106434A1 - ピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2003106434A1
WO2003106434A1 PCT/JP2003/007399 JP0307399W WO03106434A1 WO 2003106434 A1 WO2003106434 A1 WO 2003106434A1 JP 0307399 W JP0307399 W JP 0307399W WO 03106434 A1 WO03106434 A1 WO 03106434A1
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formula
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salt
optionally substituted
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PCT/JP2003/007399
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高橋　大輔
裕 本多
井澤　邦輔
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as an intermediate of a pharmaceutical such as an enzyme inhibitor such as an elastase inhibitor or a chymase inhibitor, and a method for producing the same.
  • WO 93/21210 and WO 93/21214 state that 2- (5- (benzyloxycarbonyl), which is an intermediate of an enzyme inhibitor having a 5-amino-6-oxo-2-phenylpyrimidine skeleton, ) Amino-6-oxo1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-11-yl)
  • a method for producing acetic acid is disclosed, and a method for producing acetic acid from cyanobenzene according to the following scheme is disclosed. .
  • this method has many steps, uses expensive reagents, and when used on an industrial scale, there is a risk of explosion associated with Crutius rearrangement. I can't say that.
  • C bz represents a benzylinoleoxycanoleboninole group
  • DPPA represents diphenylphosphoryl azide
  • Ac represents an acetyl group.
  • WOO 1/23361 also contains an elastase inhibitor, 5-amino-1
  • a method for producing a (substituted) carboxymethyl-2-phenyl-6-oxopyrimidine compound is disclosed.
  • the intermediate is via 2_ (5-nitro-6-oxo-1-2-ferro-1,6-dihydropyrimidine-11-inole) acetic acid as an intermediate, and the acetic acid compound is converted from the nitro acetate according to the following scheme.
  • a method of manufacturing is disclosed. This method is preferable in that the number of steps is smaller than that of the above-mentioned WO93 / 21212 and W093 / 212124, but it is difficult to industrially obtain an ethyl acetate at the mouth. However, it is not always industrially suitable because of the danger of explosion due to its use as a metro compound.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate of an enzyme inhibitor and a method for producing the same, which can be produced safely and with a small number of steps at a relatively low cost.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, using a novel compound having a 5-amino-4-one-year-old oxopyrimidine skeleton represented by the following formula (1) as an intermediate of an enzyme inhibitor:
  • the present inventors have found that they can do this, and have also found a method for producing this intermediate safely and in a relatively small number of steps with a relatively small number of steps, and have completed the present invention.
  • the acyl group (especially benzoyl group) of the pyrimidine compound represented by the following formula (1) is difficult to deprotect, and when deprotected by a conventional method (in the presence of a strongly acidic or strongly basic compound).
  • the present inventors utilize the above-described method for producing a pyrimidine compound and an acetic acid compound to obtain an N-protected conjugate represented by the following formula (7) in which the amino group of the acetic acid compound is protected. They found that they can be manufactured safely, relatively inexpensively, and with good yields.
  • the present invention is as follows.
  • P 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group
  • R 1 represents an alkoxy group or a trialkyl group.
  • An azlacatatone compound represented by an alkylsiloxy group) or a salt thereof (hereinafter, unless otherwise specified, an azlactone compound (2)) is represented by the formula (3)
  • R 2 is substituted with at least one substituent selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group which may be substituted, an alkoxy group, an ethoxy group, a hydroxy group, a halogen atom and an amino group.
  • R 3 represents a carboxyl group or a group capable of deriving a carboxyl group
  • amidine compound (3) Characterized by reacting with an amidine compound or a salt thereof (hereinafter referred to as an amidine compound (3) unless otherwise specified) represented by the formula (1):
  • a method for producing a pyrimidine compound or a salt thereof (hereinafter, referred to as a pyrimidine compound (1) unless otherwise specified); provided that when P 1 is a phenyl group, R 3 is a group capable of being derivatized to a carboxyl group Is shown.
  • ⁇ -aminocarboxylic acid (4) is represented by the formula (5): (R 1 ) 3 CH (where R 1 is as defined above) Orthoformate represented by [1] (hereinafter synonymous with [1]).
  • P 1 is a chloro group, a trinole group, a phenyl group, a benzyl group or a methyl group,
  • R 1 is a methoxy group or an ethoxy group
  • R 3 is a tert-butoxycarboel group or a carboxyl group
  • R 2 is a methyl group, a fuel group or a fluorophenyl group.
  • P 1 is a phenyl group, a benzyl group or a methyl group
  • R 1 is a methoxy group or an ethoxy group
  • R 3 is a tert-butoxycarbol group
  • R 2 is a methyl group Any one of the above-mentioned [1] to [4], which is a phenyl group or a phenyl group.
  • a method comprising reacting an azlatatatone compound (2) with an amidine compound (3) to obtain a pyrimidine compound (1), and subjecting the resulting pyrimidine compound (1) to a deprotection reaction. 6)
  • a method for producing an acetic acid compound or a salt thereof (hereinafter referred to as an acetic acid compound (6) unless otherwise specified); provided that when P 1 is a phenyl group, R 3 is a carboxyl group Represents a group that can be
  • P 1 is an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group.
  • a method for producing an acetate compound (6) which comprises subjecting a pyrimidine compound (1) to a deprotection reaction; wherein, when P 1 is a phenyl group, R 3 is a carboxyl group; Represents a group that can be
  • P 1 is an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group.
  • R 2 is substituted with at least one substituent selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group which may be substituted, an anolexoxy group, a nitro group, a hydroxy group, a halogen atom and an amino group.
  • R 6 represents an _NR 5 H group or 1 N (R 5 ) 2 group, wherein R 5 represents an amino protecting group, or an N-protected compound represented by the formula: (Hereinafter referred to as N-protected compound (7) unless otherwise specified);
  • Step 1 reacting the azlatatatone compound (2) with the amidine compound (3) to obtain a pyrimidine compound (1);
  • Step 2 Pyrimidine compound (1) is subjected to a deprotection reaction to obtain acetic acid compound (6).
  • Step 3 Protecting the amino group at the 5-position of the pyrimidine ring in acetic acid compound (6) Subjecting the reaction to the N-protected compound (7);
  • R 3 represents a group which can be derived to a carboxyl group.
  • P 1 is an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group.
  • Step 2 is performed in the presence of an alkali metal hydroxide in alcohol.
  • P 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group
  • R 2 has 1 to 1 carbon atoms.
  • R 3 'pyrimidine or a salt thereof show) a group capable of inducing a carboxyl group (hereinafter, unless specifically distinguished, pyrimidine compound (1') to induce the carboxyl group R 3 'in that) Equation (7 ')
  • N-protected compound (7 ′) A method for producing an N-protected compound or a salt thereof (hereinafter, referred to as an N-protected compound (7 ′) unless otherwise specified) represented by
  • P 1 is an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, a haloalkyl group or an optionally substituted amino group.
  • P 1 represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 2 represents a fuel group which may be substituted with a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a lipoxyl group Or a group derivable to a carboxyl group
  • An azlactone compound (2) characterized by reacting ⁇ ; -aminophenol (4) with an orthoformate (5) in the presence of acetic anhydride, zinc chloride and sodium acetate. Production method.
  • P 1 ′ represents an alkyl group
  • R 1 ′ represents an alkoxy group
  • ⁇ 1 ' is a methyl group, Echinore group, an isopropyl group, tert- Puchinore a group or ⁇ - propyl, R 1' above a turtle butoxy group or an ethoxy group
  • the alkyl group in, preferably carbon number 1 to 2 0, more preferably from 1 to 7, a linear or branched alkyl, for example, methylation group
  • a linear or branched alkyl for example, methylation group
  • Examples include ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, laurinole group and the like.
  • a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • the optionally substituted aryl group in P 1 is preferably an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 8 carbon atoms, and the aryl group is the following substituent: Or more may be substituted.
  • substituent herein include a nitro group, a linear or branched alkoxy group (1 to 6 carbon atoms, eg, a methoxy group), a halogen atom (eg, a chlorine atom, a fluorine atom, etc.), Straight-chain or branched-chain alkyl groups (preferable number of carbon atoms: 1 to 4, for example, methyl group, ethyl group, propyl group and the like).
  • aryl group which may be substituted include a phenyl group, a nitrophenyl group, a methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a fluorophenyl group and a tolyl group. preferable.
  • the aralkyl group in P 1 is an aralkyl group having an aryl moiety preferably having 6 to 12 carbon atoms, more preferably having 6 to 8 carbon atoms, and an alkyl moiety having preferably 1 to 6 and more preferably 1 to 3
  • the alkyl group in P 1 is a linear or branched alkenyl group having preferably 2 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, for example, a butyl group, an aryl group, Examples thereof include a homoallyl group and an oleyl group, and among them, a vinylinole group and an aryl group are preferable.
  • the haloalkyl group in P 1 is a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, odor Is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 or 2 or more carbon atoms, such as a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, A chloromethyl group is preferred, and a trifluoromethyl group is preferred.
  • a halogen atom fluorine atom, chlorine atom, odor Is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 or 2 or more carbon atoms, such as a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, A chloromethyl group is preferred, and a trifluoromethyl group is preferred.
  • the amino group which may be substituted in the P 1, is 1 or 2 substitution is an amino group which may be substituents below, the case of di-substituted, each substituent optionally be the same or different Is also good.
  • substituent herein include a linear or branched alkyl group (1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, and isopropyl).
  • Specific examples of the amino group which may be substituted include an amino group, a methyl / reamino group, an ethylamino group, and an isopropylamino group, and among them, an amino group is preferable.
  • the alkoxy group in R 1 and R ′′ is a linear or branched alkoxy group having preferably 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, for example, a methoxy group Ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, 11-butyloxy group, isobutyloxy group, tert-butoxy group, etc. Among them, methoxy group and ethoxy group are preferable.
  • the trialkylsiloxy group for R 1 is a group in which the same or different alkyl group is trisubstituted with a siloxy group, and each alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms. It is an alkyl group.
  • Specific examples of the trialkylsiloxy group include a trimethylsiloxy group and a triethylsiloxy group, and among them, a trimethylsiloxy group is preferable.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in R 2 is linear or branched and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butynole, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the one in the optionally substituted alkyl group is a substituent of the phenyl group in R 2, preferably a carbon number from 1 to 5, more preferably 1 to 3, linear or branched
  • the alkyl group may be substituted with one or more of the following substituents.
  • substituents include a hydroxy group and an ethoxy group.
  • Specific examples of the optionally substituted alkyl group include methyl Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, nitromethyl group, etc. Groups are preferred.
  • the halogen atom which is one of the substituents of the phenyl group in R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and among them, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • the alkoxy group which is one of the substituents of the phenyl group in R 2 is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the group that can be derived from the carboxyl group in R 3 and R 3 ′ include nitrile, methinolehydroxy, carboelamido, honolemil, vinyl, dimethoxymethyl, diethoxymethyl, and general formula (4 ): -COOR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, an alkali metal, or an alkaline earth metal) The groups represented are listed.
  • the alkyl group for R 4 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutynole group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Among them, a tert-butyl group is preferred.
  • the aralkyl group which may be substituted in R 4 is preferably an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and the aralkyl group may be substituted with one or more of the following substituents.
  • substituents include a -toro group, a linear or branched alkoxy group (having 1 to 3 carbon atoms, such as a methoxy group).
  • Specific examples of the aralkyl group which may be substituted include a benzyl group, a nitrobenzyl group, a methoxybenzyl group and the like, and among them, a benzyl group is preferable.
  • the optionally substituted aryl group in R 4 preferably has 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl group may be substituted with one or more of the following substituents.
  • the substituent include a nitro group, a linear or branched alkoxy group (1 to 3 carbon atoms, eg, a methoxy group).
  • Specific examples of the aryl group which may be substituted include a phenyl group, an ethrophenyl group, a methoxyphenyl group and the like, and among them, a phenyl group is preferable.
  • alkali metal for R 4 sodium, potassium, lithium and the like are preferable.
  • alkaline earth metal in the R 4 1 Z 2 calcium, 1 Z 2 magnesium ⁇ beam is preferred.
  • Examples of the amino-protecting group for R 5 include an aralkyloxypropyl group (total carbon number: 8 to 13; for example, a benzyloxycarbol group) and an alkyloxycarbol group (total carbon number: 2 ⁇ 20, for example, methyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group), phthaloyl group, benzylidene group, monobenzyl group, dibenzyl group, formyl group, acetyl group and the like. preferable.
  • P 1 is preferably an alkyl group, an optionally substituted aryl group or an aralkyl group, or an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group,
  • R 2 is preferably a fuel group or an alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 3 is preferably a group capable of deriving a carbonyl group or a carboxyl group.
  • R 2 is preferably an unsubstituted phenyl group.
  • an alkali metal salt for example, , Potassium salts, sodium salts, lithium salts, etc.
  • organic amine salts for example, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, etc.
  • the novel pyrimidine compound (1) in the present invention is a compound that can be produced safely and with a small number of steps at a relatively low cost, and is useful as an intermediate of an enzyme inhibitor.
  • P 1 represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group or an aralkyl group, or an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R 2 is substituted with a halogen atom.
  • R 3 represents a carboxyl group or a group which can be derived into a carboxyl group.
  • the pyrimidine conjugate (1) can be obtained by reacting an azlatatatone compound (2) with an amidine compound (3). This reaction is carried out in a solvent. Specifically, for example, an azlactone compound (2) or a solution thereof is added to an amidine compound (3) or a solution thereof (in the case of a solution, preferably added dropwise), and the heat is applied. Stir. The order of addition may be reversed.
  • the amidine compound (3) tends to decompose in the form of a solid, and is usually isolated in the form of a stable salt as a solid.
  • the salt of the amidine compound (3) include acid addition salts such as hydrochloric acid, sulfate and trifluoroacetate.
  • R 3 is a lipoxyl group in the amidine conjugate (3), it forms a salt with the imino group in the molecule and exists stably, and also as a base addition salt such as a sodium salt or a potassium salt. Also exist stably.
  • the acid addition salt of the amidine compound (3) is preferably neutralized with a base in a solvent, converted to a free form, and then reacted with the azlatatatone compound (2).
  • a base for example, in the form of a free form before the reaction.
  • the yield of pyrimidine compound (1) decreases.
  • the base used for the neutralization is not particularly limited.
  • the neutralization is usually performed in a solvent, and the same solvent as that used for the reaction with the azlactone compound (2) can be used.
  • the amount of the base used is not particularly limited as long as the salt of the amidine compound (3) can be converted into a free form, but is preferably 3 equivalents or less with respect to the amidine compound (3) from an economic viewpoint.
  • the solvent that can be used in the reaction of the azlatatatone compound (2) with the amidine compound (3) may be any solvent that does not inhibit the reaction. Examples thereof include ester acetates (eg, ethyl acetate, isopropyl acetate).
  • Isoptyl acetate, n-butyl acetate, etc. hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, n- butanol) Dimethylformamide, etc., which may be used alone or in combination of two or more.Acetitoleyl, toluene, ethanol, and ethyl acetate are preferred, and acetoetrile, toluene, and diisopropyl alcohol alone or in combination.
  • the amount of the solvent to be used is generally 3 to: L 00 times by weight, preferably 5 to 50 times by weight, based on azurata 1 and the compound (2).
  • the amount of the amidine compound (3) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the azlatatatone compound (2).
  • the reaction between the azlatatatone compound (2) and the amidine compound (3) is usually carried out within the range of 20 to the reflux temperature of the solvent used (preferably 30 to 90 ° C).
  • the reaction is completed within the above temperature range, usually for 1 hour to 48 hours (preferably 3 hours to 24 hours).
  • the pyrimidine compound (1) can be isolated and purified by a conventional method. For example, after completion of the reaction, the reaction solution is washed with an acidic aqueous solution (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) and an alkaline aqueous solution (for example, saturated sodium bicarbonate solution, saline solution, etc.), and the organic layer obtained by separating the liquid is concentrated By doing so, the pyrimidine compound (1) can be purified.
  • an acidic aqueous solution for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • an alkaline aqueous solution for example, saturated sodium bicarbonate solution, saline solution, etc.
  • a crystallization solvent for example, ethers (eg, getyl ether, THF, etc.), acetate, Acetonitrile, hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, hexane, heptane, etc.), hagogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), water
  • the pyrimidine compound (1) can be isolated by crystallization with the addition of a mixed solvent thereof.
  • the azlatatatone compound (2) and the amidine compound (3) used for producing the pyrimidine compound (1) can be produced by a known method.
  • the amidine compound (3) can be obtained, for example, by the method described in WO 93/21210 and WO 93/21214 or a method analogous thereto.
  • the azlatatatone compound (2) can be produced by a known production method, and among them, production by the method described in detail below is preferable in terms of economy and efficiency.
  • the azlactone compound (2) can be produced by reacting ⁇ -aminocanoleponic acid (4) with an orthoformate (5).
  • This reaction is preferably performed in the presence of acetic anhydride.
  • the reaction can be performed without a solvent, but can be performed in a solvent.
  • ⁇ -aminocanoleponic acid (4) is heated and stirred with estenole orthoformate (5) and acetic anhydride without solvent or in a solvent.
  • the order of adding the reagents is not limited to this, and can be changed as appropriate.
  • Solvents that can be used in the reaction between the aminoaminocarboxylic acid (4) and the orthoformate (5) may be any solvents as long as they do not inhibit the reaction.
  • estenole acetates eg, ethyl acetate, methinole acetate, Isopropyl acetate, ⁇ -butyl acetate, etc.
  • toluene acetonitrile, acetic acid, THF and the like
  • preferred are ethinole acetate and toluene.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, the weight of ⁇ -aminophenol (4).
  • the amount of the ester of orthoformate (5) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, to the amount of the aminoaminophenol (4).
  • the amount of acetic anhydride to be used is generally 3 to 20 equivalents, preferably 3 to 10 equivalents, relative to ⁇ -aminocarboxylic acid (4).
  • the reaction of monoaminocarboxylic acid (4) with orthoformate (5) is usually 4
  • the reaction is performed within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used (preferably 50 to 100 ° C).
  • the reaction is completed within the above-mentioned temperature range, usually for 30 minutes to 100 hours (preferably 1 hour to 3 hours).
  • the reaction between ⁇ -aminocarboxylic acid (4) and orthoformate (5) can be carried out by using zinc chloride and sodium oxalate in addition to acetic anhydride to yield more azlatatatone compound (2). Can be obtained well and is preferred.
  • the order of addition is not particularly limited.
  • orthoformate (5), acetic anhydride, zinc chloride and sodium acetate are added to ⁇ -aminocarboxylic acid (4) at once.
  • the amount of zinc chloride used in the reaction of ⁇ -aminocarbonic acid (4) with the orthoformate (5) is usually 0.001 to 1.0 molar equivalent to the amount of hyaminocarboxylic acid (4). Preferably it is 0.01 to 0.2 molar equivalent.
  • the amount of sodium acetate to be used is generally 0.001 to 1.0 molar equivalent, preferably 0.01 to 0.2 molar equivalent, relative to ⁇ -aminocarboxylic acid (4).
  • the reaction of haminocarboxylic acid (4) with orthoformate (5) is usually in the range of 50 to 110 ° C (preferably 60 to 90 ° C). Do within. The reaction is completed within the above temperature range, usually for 10 minutes to 5 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).
  • the azlactone compound (2) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the obtained reaction solution is cooled, and concentrated by adding an organic solvent (for example, toluene, alcohol (for example, ethanol, methanol, isopropanol, etc.)), and then condensing the solution with a crystallization solvent (for example, hexane, heptane,
  • a crystallization solvent for example, hexane, heptane.
  • P 1 is an alkyl group (eg, methyl / ethyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, n-propyl group, etc.).
  • R 1 is an alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, etc.) (ie, compound (2 ′)) is novel.
  • ⁇ -Aminocarboxylic acid (4) and orthoformate (5) used in the production of the azlatatatone compound (2) are easily industrially available. It can be produced by an ordinary acylation reaction.
  • the pyrimidine compound (1) can also be obtained by directly subjecting the obtained azlatatatone compound (2) to a reaction with an amidine compound (3) without isolation.
  • the sample used in the reaction with the amidine compound (3) is replaced with the azlatatatone compound (2).
  • the pyrimidine compound (1) has a protected amino group at the 5-position of the pyrimidine ring. Further, when R 3 is a group that can be derived into a carboxyl group, the substituent at the 1-position of the pyrimidine ring will have a protected carboxyl group. That is, the deprotection reaction of the pyrimidine compound (1) in the present invention means a reaction for removing not only an amino protecting group but also a protecting group for a carbonyl group when R 3 is a group capable of deriving a carboxyl group. I do.
  • the amino-protecting group for example, an acyl group (especially a benzoyl group) present in the pyrimidine compound (1) is difficult to remove, and usually needs to be removed in the presence of a strongly acidic or strongly basic compound.
  • a deprotected product is obtained in high yield with decomposition of the pyrimidine compound itself and side reactions. It was difficult.
  • the present inventors have conducted intensive research on deprotection conditions.
  • deprotection in an alcohol in the presence of an alkali metal hydroxide, surprisingly, the decomposition and side reactions that were a problem were successfully suppressed, and the salt was directly removed as a salt.
  • the deprotected form can be easily separated and purified from a compound generated by the deprotection reaction (e.g., benzoic acid when the amino protecting group is a benzoyl group).
  • the pyrimidine compound (1) by subjecting the pyrimidine compound (1) to a deprotection reaction in the presence of an alkali metal hydroxide in alcohol, the occurrence of ⁇ ? And side reactions of the pyrimidine compound itself can be suppressed, and the acetic acid compound (6 ) Can be preferably produced.
  • the method for producing the acetic acid compound (6) will be described with reference to the preferred embodiment. The production method described above is not limited to this embodiment.
  • a pyrimidine compound (1), an alkali metal hydroxide and an alcohol are heated and stirred.
  • the temperature and reaction time at this time are not particularly limited, and the reaction is usually completed within 3 to 20 hours within a range of 60 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
  • Examples of the alcohol used in the deprotection reaction include alcohols having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butanol, with methanol being particularly preferred.
  • the amount of the alcohol to be used is generally 5- to 20-fold weight, preferably 8- to 15-fold weight, relative to pyrimidine compound (1).
  • alkali metal hydroxide examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide, and sodium hydroxide is preferred. These may be used alone or in combination of two or more, and the alkali metal hydroxide may be used as a hydrate.
  • the total amount of the metal hydroxide used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the pyrimidine compound (1).
  • the method for producing the acetic acid compound (6) other than the preferred embodiment include, for example, a solvent such as acetotril, water, ethanol, and acetic acid (0.5 to 20 times the weight of the pyrimidine compound (1)).
  • a method for deprotecting the pyrimidine compound (1) in the presence of an acid (0.5 to 20 equivalents to the pyrimidine compound (1)) such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or bromic acid can be used.
  • the acetic acid compound (6) precipitates as crystals in the form of salts (alkali metal salts such as sodium salts and lithium salts). If necessary, the reaction solution is cooled, and the generated crystals are separated by filtration or the like, whereby crystals of the salt of the acetic acid compound (6) can be obtained. Further, the salt of the acetic acid compound (6) can be made into a free form by neutralizing the reaction solution or the crystals of the obtained salt with an acid (for example, hydrochloric acid) in a solvent. At this time, it is preferable to adjust the pH of the solution containing the salt of the acetic acid compound (6) to 0 to 3.5. The free form of the acetic acid compound (6) can be isolated as crystals by a conventional method such as extraction or crystallization.
  • salts alkali metal salts such as sodium salts and lithium salts
  • the N-protected compound (7) replaces the acetic acid compound (6) at the 5-position of the pyrimidine ring.
  • a reaction for protecting the amino group This reaction is usually carried out using a reagent used for protecting the amino group (hereinafter referred to as an amino-protecting reagent), for example, pendinoleoxycarboyl chloride, methyloxycarbonyl chloride, tert-butoxycarboyl chloride.
  • an amino-protecting reagent for example, pendinoleoxycarboyl chloride, methyloxycarbonyl chloride, tert-butoxycarboyl chloride.
  • the reaction can be performed using phthaloic anhydride, di-tert-butynolecarbonate, benzanoledehydride, monobenzinolepromide, monobenzyl chloride, acetic anhydride, formic acid-acetic anhydride, and the like.
  • the amino-protecting reagent is added to the acetic acid compound (6) in a solvent and stirred.
  • the pH of the reaction system is preferably adjusted to be 4 to 11, more preferably 5 to 8, and the pH is adjusted by adding a base (eg, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, etc.). be able to.
  • Solvents that can be used for the reaction between the acetic acid compound (6) and the amino-protecting reagent may be any solvents that do not inhibit this reaction, such as water, THF, alcohol (eg, methanol), and acetone. Acetotril and the like, and these can also be used as a mixed solvent. Among them, water is preferred.
  • the amount of the solvent used is 5 to 20 times, preferably 10 to 15 times the weight of the acetic acid compound (6).
  • the amount of the amino protecting reagent to be used is generally 0.7 to 3 equivalents, preferably 0.7 to 1.5 equivalents, relative to acetic acid compound (6).
  • the reaction between the acetic acid compound (6) and the amino protecting reagent is usually performed at 0 to 40 ° C (preferably 0 to 20 ° C).
  • the reaction is completed within the above temperature range, usually for 1 to 20 hours (preferably 2 to 5 hours).
  • the N-protected compound (7) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the obtained reaction solution is made acidic (preferably pHO-3) by, for example, adding an acidic compound (eg, hydrochloric acid) when a base is used in the reaction, and adding an organic solvent (eg, Isolation of the N-protected compound (7) by adding and extracting the mixture, concentrating the organic layer, and adding a crystallization solvent (for example, hexane) to cause crystallization.
  • an organic solvent eg, Isolation of the N-protected compound (7) by adding and extracting the mixture, concentrating the organic layer, and adding a crystallization solvent (for example, hexane) to cause crystallization.
  • a crystallization solvent for example, hexane
  • the acetic acid compound (6) as a raw material of the N-protected compound (7) can be obtained by subjecting the pyrimidine compound (1) to a deprotection reaction. After subjecting the pyrimidine compound (1) to a deprotection reaction, the N-protected compound (7) can be produced without isolation of the acetic acid compound (6). In this case, the sample used for producing the N-protected compound (7) can be used within the above range based on the pyrimidine compound (1) instead of the acetic acid compound (6).
  • the N-protected compound (7,) can be obtained by deriving R 3 in the pyrimidine compound (1,) to a carboxyl group.
  • “derived to a carboxyl group” means that a group that can be derived to a carboxyl group in the pyrimidine compound (1 ′) is directly or indirectly derived to a carboxyl group. During the induction to indirectly carboxyl groups is that it induces a carboxyl group after induced over ⁇ , the R 3 to any group.
  • the reaction to “derive to a carboxylic acid group” depends on the type of R 3.
  • attaching a pyrimidine compound (1 ′) to a reaction commonly used as a deprotection reaction for a carboxy group or a similar reaction Can be derived into a carboxyl group.
  • specific examples of the “induction to carboxyl group” reaction will be described, but the method of the present invention is not limited to these specific examples.
  • the pyrimidine compound (1) is treated with an acid to convert R 3 into a formyl group, which is further subjected to an oxidation reaction.
  • the pyrimidine compound (1,) can be converted to 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO), permanganate acid lysium sulfate, Oxidation with sodium chlorate.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy
  • Pyrimidine compounds (1) and (1,), acetic acid compound (6) and N-protected compounds (7) and (7,) obtained by the above method are! / Is also a compound useful as an intermediate of an enzyme inhibitor such as an elastase inhibitor or a chimase inhibitor.
  • an enzyme inhibitor such as an elastase inhibitor or a chimase inhibitor.
  • pyrimidine compound (1) yields acetic acid compound (6)
  • acetic acid compound (6) yields N-protected compound (7).
  • a known method as described in WO 93/21200, WO 93/21214 or the like.
  • An enzyme inhibitor can be obtained by subjecting it to a method according to the standard.
  • R 3 is not a carbonyl group, it is necessary to derive R 3 into a carboxyl group by a method known to those skilled in the art and then to subject it to the above-mentioned known method.
  • Hippuric acid (5.0 g, 27.9 mmo 1), Trietinoreortoformate (5.4 g, 36.3 mmo 1) and acetic anhydride (8.6 g, 83.7 mmo 1)
  • Tonolen 50 ml
  • ethanol 4 ml
  • toluene 30 ml
  • Hexane 10 ml
  • crystallization was performed under ice cooling.
  • N- (tert-Ptoxycarbonylmethyl) phenamidine hydrochloride (4.2 g, 15.6 mmol) was stirred in toluene (6 ml) and water (6 ml), and sodium carbonate (7 g) was added. . After separating the organic layer, toluene (5 ml) was added to the aqueous layer for extraction. The organic layers were combined, washed with brine and dried over sodium sulfate.
  • Phenaceturic acid (3.0 g), triethyl orthoformate (3.0 g), acetic anhydride (5.5 g) and toluene (10 ml) were stirred under reflux for 3 hours. Thereafter, the reaction solution was cooled to room temperature, ethanol and toluene were added, and the mixture was concentrated to dryness.
  • N- (tert-butoxycarbonylmethyl) phenylamidine hydrochloride (2.9 g, 10.8 mmol) was stirred in toluene (30 ml) and water, and sodium carbonate was added. After the organic layer was separated, toluene (5 ml) was added to the 7 layers for extraction.
  • Acetic acid was obtained in an amount of 20 Omg.
  • N- (tert-butoxycanolepoenolemethyl) methylamidine hydrochloride 200 mg, 1.Ommo 1
  • toluene 4 ml
  • water 3 ml
  • sodium carbonate 0.8 g
  • neutralized and extracted 4 g
  • the toluene layer was washed with saturated saline.
  • 4-Ethoxymethylene 1-2-fueninole 5-azuratatone 160 mg, 0.73 mMol
  • acetonitrile (1 m1) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight.
  • N- (tert-butoxycarpoel) 4-fluorophenylamidine hydrochloride 230 mg, 0.8 mmol was added with toluene (4 ml), water (3 ml) and sodium carbonate (0.5 g). After neutralization and extraction, the toluene layer was washed with saturated saline. 4-Ethoxymethylene-1-phenyl-1-azuratatone (133 mg, 0.6 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
  • N-Carboxymethyl monophenylamidine sodium salt (10 Omg, 0.4 mmo 1) was added with acetonitrile (3 ml) and 4 ethoxymethylene-1 2-benzyl-5-azuratatone (100 mg, 0.4 mmo 1). At 80 ° C. Thereafter, the mixture was concentrated, washed with water (3 ml) and ethyl acetate (3 ml), and adjusted to ⁇ > H 2 by adding hydrochloric acid to the aqueous layer, and extracted with ethyl acetate.
  • Toluoyl glycine (1.0 g), triethylonoleformate (1.07 g), acetic anhydride (2.11 g) and tonoleene (lm 1) were added, and the resulting mixture was added to 100. The mixture was stirred at C for 4 hours. Ethanol (0.5 g) and toluene (10 ml) were added, the mixture was concentrated, hexane was added, and the precipitate was collected by filtration to give 4-ethoxyethoxymethylene-2-p-trinoret-5-azuratatone (0.75 g). g) was obtained.
  • Acetic anhydride (0.5 ml) was added to formic acid (1.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, 2- (5-amino-16-oxo1-2-phenyl-1,6-) was added. Dihydropyrimidine (1-inole) acetic acid (10 Omg, 0.4 lmmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Toluene (5 ml) was added and the mixture was concentrated. 6-Dihydropyrimidine-11-yl) acetic acid (108 mg, 0.40 mmo 1) was obtained.
  • Triethyl orthoformate (1.7 ml) and acetic anhydride (3.2 ml) were added to acetylglycine (0.4 g), and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours.
  • Analysis by HPLC revealed that 4-ethoxymethylene-1-methyl-5-azlatatatone was produced in a yield of 22%.
  • a novel pyrimidine compound (1) can be produced safely, with a small number of steps, at a relatively low cost, and an acetic acid compound (6) can be produced from the pyrimidine compound (1) in good yield.
  • the obtained acetic acid compound (6) can be separated and purified surprisingly easily.
  • the N-protected compound (7) can be produced safely, relatively inexpensively, and in good yield.
  • the pyrimidine compounds (1) and (1,), the acetic acid compound (6) and the N-protected compounds (7) and (7,) obtained by the method of the present invention are used for enzyme inhibition such as elastase inhibitors and chymase inhibitors. It is useful as an intermediate of pharmaceuticals such as agents.

Landscapes

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Description

ピリミジン化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 エラスターゼ阻害剤、 キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤などの医薬 品の中間体として有用な化合物とその製造方法に関する。
背景技術
5—アミノー 6—ォキソ一2—フエエルピリミジン骨格を有するエラスターゼ 阻害剤、 キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤の製造方法は種々報告されている。 例 えば、 WO 93/21210およひ 93/21214には、 5—アミノー 6 —ォキソ一 2—フエ-ルピリミジン骨格を有する酵素阻害剤の中間体である 2— (5— （ベンジルォキシカルボニル） ァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸の製造方法が開示されており、 シァノ ベンゼンから下記スキームに従つて製造する方法が開示されている。 しかしなが ら、この方法は工程数が多く、高価な試薬を使用している上、工業規模で行う際、 C r u t i u s転位に伴った爆発の危険性が懸念されるため、 必ずしも工業的に 適した方法とは言えない。
Figure imgf000003_0001
(スキーム中、 C b zはべンジノレォキシカノレボニノレ基を示し、 DPPAはジフエ ニルホスホリルアジドを示し、 A cはァセチル基を示す。)
また、 WOO 1/23361には、 エラスターゼ阻害剤である 5—アミノー 1 一 （置換） カルボ-ルメチルー 2—フエエルー 6—ォキソピリミジン化合物の製 造方法が開示されている。 中間体として 2 _ ( 5—ニトロ一 6—ォキソ一 2—フ ェ-ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1ーィノレ） 酢酸を経由しており、 この酢 酸化合物を、 ュトロ酢酸エステルから下記スキームに従って製造する方法が開示 されている。 この方法は先の WO 9 3 / 2 1 2 1 0およひ W0 9 3/ 2 1 2 1 4 に比べて工程数が少ない点は好ましいが、 ェト口酢酸エステルが工業的に入手困 難であり、 しかもュトロ化合物であるため爆発の危険性も懸念されるため、 必ず しも工業的に適した方法とは言えない。
Figure imgf000004_0001
(スキーム中、 A cはァセチル基を示す。） , このように、 酵素阻害剤の中間体として用いる化合物の従来の製造方法には問 題がある。 このため、 安全でカゝっ工程数が少なく、 比較的安価に製造できる、 酵 素阻害剤の中間体の開発が望まれている。
本発明の目的は、 安全にかつ少ない工程数で、 比較的安価に製造できる、 酵素 阻害剤の中間体とその製造方法の提供である。
発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究した結果、 下記式 ( 1 ) で表 される 5—アミノー 4一才キソピリミジン骨格を有する新規化合物を酵素阻害剤 の中間体として用いることができることを見出し、 さらにこの中間体を、 安全に カゝっ少ない工程数で、 比較的安価に製造できる方法を見出し、 本発明を完成する に至った。 また、 下記式 （1 ) で表されるピリミジン化合物の有するァシル基 （特にベン ゾィル基） 等は脱保護し難く、 常法 （強酸性または強塩基性化合物の存在下） で 脱保護した場合にはこれまでピリミジン化合物自体の^^や副反応を伴い、 収率 よく脱保護体を得ることが困難であった。 そこで本発明者らは脱保護条件につい て鋭意研究した結果、 アルコール中、 アル力リ金属水酸化物存在下で行うことに より、 驚くべきことに問題となつていた分解や副反応を抑制することに成功し、 しかも直接塩として脱保護体 （即ち、 下記式 ( 6 ) で表される酢酸化合物） を取 得することにより、 脱保護反応に伴って生成する化合物 （アミノ保護基がベンゾ ィル基の場合の安息香酸に相当） と容易に分離精製することができることを見出 し、 本発明を完成するに至った。
さらに、 本発明者らは上記したピリミジン化合物および酢酸化合物の製造方法 を利用することにより、 当該酢酸化合物のアミノ基を保護した下記式 ( 7 ) で表 される N—保護ィ匕合物を、 安全に、 比較的安価に、 収率よく製造できることを見 出した。
即ち、 本発明は以下の通りである。
[ 1 ] 式 （2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 1はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す） で表されるァズラタトン化合物またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 ァズ ラク トン化合物 ( 2 ) という） を式 ( 3 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 2は炭素数 1〜4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 エトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエエル基を示し、 R 3はカルボキシル基または力ルポキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 アミジン 化合物 （3) という） と反応させることを特徴とする、 式 （1)
Figure imgf000006_0002
(式中、 P R2および R3は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 ピリミ ジン化合物 (1) という） の製造方法；但し、 P1がフエニル基の時、 R3はカル ポキシル基に誘導し得る基を示す。
[2] アミジン化合物 （3) の酸付加塩を塩基で中和後、 ァズラタトン化合物 (2) と反応させることを特徴とする、 上記 [1〕 の製造方法。
. [3] 式 （4)
Figure imgf000006_0003
(式中、 P1は上記 [1] と同義である）
で表される α—アミノカルボン酸またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 α ーァミノカルボン酸 （4) という） を、 式 （5) ： (R1) 3CH (式中、 R1は上 記 [1] と同義である） で表されるオルソギ酸エステル （以下、 オルソギ酸エス テル （5) という） と反応させて得られるァズラタトン化合物 (2) を用いるこ とを特徴とする、 上記 [1] の製造方法。
[4] P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [1] 〜 [3] のいずれかの製造方法。
[5] P1がクロ口フエ-ル基、 トリノレ基、 フエエル基、 ベンジル基またはメ チル基であり、
R1がメ トキシ基またはエトキシ基であり、
R3が t e r t一ブトキシカルボエル基またはカルボキシル基であり、 かつ R2がメチル基、フエエル基またはフルオロフェ-ル基である、上記 [1]〜 [4] のいずれかの製造方法。
[6] P1がフエ-ル基、 ベンジ^/基またはメチル基であり、 R1がメトキシ基 またはェトキシ基であり、 R 3が t e r t—プトキシカルボ-ル基であり、 かつ R2がメチル基、フエ-ル基またはフルオロフェ-ル基である、上記 [1]〜 [4] のいずれかの製造方法。
[7] ァズラタトン化合物 (2) をアミジン化合物 (3) と反応させ、 ピリミ ジン化合物 (1) を得、 得られたピリミジン化合物 （1) を脱保護反応に付すこ とを特徴とする、 式 （6)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R2は上記 [1] と同義である）
で表される酢酸ィヒ合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、酢酸化合物 ( 6 ) という） の製造方法；但し、 P1がフエ-ル基の時、 R3はカルボキシル基に誘導 し得る基を示す。
[8] P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [7] の製造方法。
[9] ピリミジン化合物 (1) を脱保護反応に付すことを特徴とする、 酢酸化 合物 (6) の製造方法；伹し、 P1がフエニル基の時、 R3はカルボキシル基に誘 導し得る基を示す。
[10] P 1がアルキル基、置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [9] の製造方法。
[11] アルコール中、 アル力リ金属水酸化物の存在下で、 ピリミジン化合物 (1) を脱保護反応に付すことを特徴とする、 上記 [7]、 [9] または [10] の製造方法。
[12] P1がフ --ル基である、 上記 [10] の製造方法。
[13] 下記工程 1〜3を含むことを特徴とする、 式 （7)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 ァノレコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエエル基を示し、 R 6は _NR5H基または一 N (R5) 2基を示し、 ここで R 5はァミノ保護基を示す） で表される N—保護化合物またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 N—保護 化合物 （7) という） の製造方法；
工程 1 ：ァズラタトン化合物 (2) をアミジン化合物 (3) と反応させ、 ピリミ ジン化合物 (1) を得、
工程 2 ：ピリミジン化合物 (1) を脱保護反応に付して酢酸化合物 (6) を得、 工程 3 ：酢酸化合物 （6) を、 ピリミジン環の 5位に置換しているアミノ基を保 護する反応に付して N—保護化合物 （7) を得る ；
但し、 P1がフエニル基の時、 R 3はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。 [14] P1がアルキル基、置換されていてもよいァリール基、ァルケ-ル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [1 3] の製造方法。
[15] アルコール中、 アル力リ金属水酸化物の存在下で工程 2を行う、 上記
[13] または [14] の製造方法。
[16] 式 （1')
Figure imgf000009_0001
(式中、 P1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケエル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R 3'はカルボキシル基に誘導し得る基を示す） で表されるピリミジン化合物または その塩（以下、 特に区別しない限り、 ピリミジン化合物 (1') という） における R3' をカルボキシル基に誘導することを特徴とする、 式 （7')
Figure imgf000009_0002
(式中、 P1および R 2は前記と同義である）
で表される N—保護化合物またはその塩 （以下、 特に区別しない限り、 N—保護 化合物 （7') という） の製造方法。
[17] P1がアルキル基、置換されていてもよいァリール基、アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [16] の製造方法。
[18] ピリミジン化合物 （1)。
[19] P1がアルキル基、置換されていてもよいァリール基、アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 上 記 [18] のピリミジン化合物またはその塩。
[20] P1がアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 R2がハロ ゲン原子で置換されていてもよいフエエル基または炭素数 1〜 4のアルキル基を 示し、 R 3が力ルポキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す、 上記
[19] のピリ ミジン化合物。
[21] 無水酢酸、 塩化亜鉛および酢酸ナトリウムの存在下、 ο;—ァミノ力ノレ ボン酸 （4) をオルソギ酸エステル （5) と反応させることを特徴とする、 ァズ ラクトン化合物 （2) の製造方法。
[22] 式 （2')
Figure imgf000010_0001
(式中、 P1' はアルキル基を示し、 R1' はアルコキシ基を示す）
で表されるァズラタトン化合物。
[23] Ρ 1 ' がメチル基、 ェチノレ基、 イソプロピル基、 t e r t—プチノレ基 または η—プロピル基であり、 R1' がメ トキシ基またはエトキシ基である上記
[22] のァズラタ トン化合物。
[24] 式 （4')
(4')
Figure imgf000010_0002
(式中、 P 1 ' はアルキル基を示す）
で表される α—ァミノカルボン酸またはその塩を、 式 （5 ' ) ： (R 1 ' ) 3 C H (式 中、 R 1 ' はアルコキシ基を示す） で表されるオルソギ酸エステルと反応させる ことを特徴とする、上記 [ 2 2 ]のァズラタトンィ匕合物またはその塩の製造方法。
発明の実施の形態
? 1ぉょひ 1， におけるアルキル基とは、 炭素数が好ましくは 1〜2 0、 より 好ましくは 1〜 7である、 直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ラウリノレ基などが挙げられる。 中でも、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
P 1における置換されていてもよいァリール基とは、 好ましくは 6〜2 0、 よ り好ましくは 6〜 8の炭素数を有するァリール基であり、 当該ァリ一ル基は下記 置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい。 ここでいう置換基としては、 例えば、 ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数： 1〜6、例： メトキシ基)、 ハロゲン原子 （例：塩素原子、 フッ素原子など)、 直鎖状または分 岐鎖状のアルキル基 （好ましい炭素数： 1〜4、 例：メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基など)、などが挙げられる。置換されていてもよいァリール基の具体例とし ては、フエ-ル基、ニトロフエ二ノレ基、メ トキシフエエル基、 クロ口フエエル基、 フルオロフェ-ル基、 トリル基などが挙げられ、 中でもフエニル基が好ましい。
P 1におけるァラルキル基とは、 ァリール部が好ましくは 6〜1 2、 より好ま しくは 6〜 8の炭素数を有するァリール基であり、 アルキル部が好ましくは 1〜 6、 より好ましくは 1〜3の炭素数を有する、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル 基であるァラルキル基を示す。 ァラルキル基の具体例としては、 ベンジル基が好 ましい。
P 1におけるァルケ-ル基とは、 炭素数が好ましくは 2〜2 0、 より好ましく は 2〜7である、 直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、 例えば、 ビュル 基、 ァリル基、 ホモアリル基、 ォレイル基などが挙げられ、 中でもビニノレ基、 ァ リル基が好ましい。
P 1におけるハロアルキル基とは、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子） が 1または 2以上置換した、 炭素数が好ましくは 1〜5、 より好ましくは 1〜 3の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、 例えばトリフル ォロメチル基、 トリクロロメチル基、 クロロメチル基などが挙げられ、 好ましく はトリフルォロメチル基である。
P 1における置換されていてもよいアミノ基とは、 下記置換基で 1または 2置 換されていてもよいアミノ基であり、 ジ置換の場合、 各置換基は同一であっても 異なっていてもよい。 ここでいう置換基としては、 直鎖状または分岐鎖状のアル キル基 （炭素数： 1〜6、 例：メチル、 ェチル、 イソプロピル） などが挙げられ る。 置換されていてもよいアミノ基の具体例としては、 アミノ基、 メチ /レアミノ 基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基などが挙げられ、 中でもァミノ基が 好ましい。
R 1および R " におけるアルコキシ基とは、 炭素数が好ましくは 1〜2 0、 よ り好ましくは 1〜1 0である、 直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、 例 えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、ィソプロピルォキシ基、 11—プチルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 t e r t一ブトキシ基等が挙げられ る。 中でも、 メ トキシ基、 エトキシ基が好ましい。
R 1におけるトリアルキルシロキシ基とは、 シロキシ基に同一または異なった アルキル基が三置換した基であり、 各アルキル基は炭素数が好ましくは 1〜 3で ある、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である。 トリアルキルシロキシ基の具 体例としては、 トリメチルシロキシ基、 トリェチルシロキシ基などが挙げられ、 中でも、 トリメチルシロキシ基が好ましい。
R 2における炭素数 1〜 4のアルキル基とは、 直鎖状または分岐鎖状であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブチノレ、 イソプチル、 s e c一プチル、 t e r t—プチルなどが挙げられる。
R 2におけるフエニル基の置換基の 1つである置換されていてもよいアルキル 基とは、 炭素数が好ましくは 1〜5、 より好ましくは 1〜3である、 直鎖状また は分岐鎖状のアルキル基であり、 当該アルキル基は下記置換基で 1またはそれ以 上置換されていてもよい。 当該置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ基、 エトロ 基などが挙げられる。 置換されていてもよいアルキル基の具体例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル 基、 s e c—ブチル基、 t e r t一プチル基、 ヒドロキシメチル基、 ニトロメチ ル基などが挙げられ、 中でも、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
R 2におけるフエニル基の置換基の 1つであるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子であり、 中でもフッ素原子、 塩素原子が好まし い。
R 2におけるフエ -ル基の置換基の 1つであるアルコキシ基とは、 炭素数が好 ましくは 1〜 6、 より好ましくは 1〜 3である、 直鎖状または分岐鎖状のアルコ キシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソ プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 t e r t—ブト キシ基等が挙げられる。 中でも、 メ トキシ基が好ましい。
R 3および R 3 'におけるカルボキシル基に誘導し得る基としては、二トリル基、 メチノレヒドロキシ基、 カルボエルアミド基、 ホノレミル基、 ビニル基、 ジメトキシ メチル基、 ジエトキシメチル基、 一般式 （4 ) ： - C O O R 4 (式中、 R 4は、 水 素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよ ぃァリール基、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属を示す） で表される基などが挙 げられる。
R 4におけるアルキル基は、 好ましくは炭素数 1〜2 0、 より好ましくは 1〜 6である、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、 例えばメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチノレ基、 s e c— ブチル基、 t e r t一プチル基などが挙げられる。 中でも、 t e r t—プチル基 が好ましい。
R 4における置換されていてもよいァラルキル基は、 好ましくは炭素数 7〜 1 2であるァラルキル基であり、 当該ァラルキル基は下記置換基で 1またはそれ以 上置換されていてもよい。 置換基としては、 例えば-トロ基、 直鎖状または分岐 鎖状のアルコキシ基 （炭素数： 1〜3、 例：メ トキシ基） などが挙げられる。 置 換されていてもよいァラルキル基の具体例としては、 ベンジル基、 ニトロべンジ ル基、 メ トキシベンジル基などが挙げられ、 中でもべンジル基が好ましい。
R 4における置換されていてもよいァリール基は、 好ましくは炭素数 6〜1 0 であるァリール基であり、 当該ァリ一ル基は下記置換基で 1またはそれ以上置換 されていてもよい。 置換基としては、 例えばニトロ基、 直鎖状または分岐鎖状の アルコキシ基 （炭素数： 1〜3、 例：メ トキシ基） などが挙げられる。 置換され ていてもよいァリール基の具体例としては、 フエ-ル基、 エトロフエ-ル基、 メ トキシフエニル基などが挙げられ、 中でもフエニル基が好ましい。
R 4におけるアルカリ金属としては、 ナトリウム、 カリウム、 リチウムなどが 好ましい。
R 4におけるアルカリ土類金属としては、 1 Z 2カルシウム、 1 Z 2マグネシ ゥムが好ましい。
R 5におけるアミノ保護基としては、例えばァラルキルォキシ力ルポ-ル基（総 炭素数： 8〜1 3、例：ベンジォキシカルボ-ル基）、 アルキルォキシカルボ-ル 基 (総炭素数： 2〜2 0、 例：メチルォキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシ カルボニル基）、フタロイル基、ベンジリデン基、モノベンジル基、ジベンジル基、 ホルミル基、 ァセチル基などが挙げられ、 中でもべンジルォキシカルポニル基が 好ましい。
P 1はアルキル基、 置換されていてもよいァリール基またはァラルキル基、 あ るいはアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基が好ましく、
R 2はハ口ゲン原子で置換されていてもよいフエエル基またはアルキル基が好ま しく、
R 3は力ルポキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基が好ましい。
R 2としては無置換のフエ-ル基が好ましい。
式 （1 ) 〜 （4 )、 （6 )、 （7 )、 （1 ' )、 （2，） および （7，） で表される化合物 は、 酸性の基を有する場合、 アルカリ金属塩 （たとえば、 カリウム塩、 ナトリウ ム塩、 リチウム塩など)、 有機ァミン塩 （たとえば、 トリェチルァミン塩、 ジシク 口へキシルァミン塩など） などを形成でき、 塩基性の基を有する場合、 無機酸塩
(たとえば、塩酸塩、 硫酸塩など)、 有機酸塩 （たとえば、 酢酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 トシル酸塩、 メシル酸塩など） などの塩を形成することができる。 ピリミジン化合物 （1 ) の製造方法
従来の酵素阻害剤の中間体は、 安全にかつ少ない工程数で、 比較的安価に製造 することができず、 ひいては酵素阻害剤の収率の低下などの一因となっていた。 これに対して、 本発明における新規ピリミジン化合物 (1) は、 安全にかつ少な い工程数で、 比較的安価に製造でき、 酵素阻害剤の中間体として有用な化合物で ある。 ピリミジン化合物 (1) の中でも、 P1がアルキル基、 置換されていても よいァリール基またはァラルキル基、 あるいはアルキル基、 ァリール基またはァ ラルキル基を示し、 R 2がハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基また は炭素数 1〜 4のアルキル基を示し、 R 3がカルボキシル基またはカルボキシル 基に誘導し得る基を示す場合が好ましい。
ピリミジンィ匕合物 (1) は、 ァズラタトン化合物 (2) をアミジン化合物 （3) と反応させることにより得ることができる。 この反応は、 溶媒中で行い、 具体的 には、 例えば、 アミジン化合物 (3) またはその溶液にァズラクトン化合物 (2) またはその溶液を加え （溶液の場合には好ましくは滴下し)、力 D熱撹拌する。 添加 順序はこの逆であつてもよい。
ァミジン化合物（ 3)はフリ一体では分解する傾向にあり、固体としては通常、 安定な塩の形態で単離される。 アミジン化合物 （3) の塩としては、 例えば塩酸 塩、 硫酸塩、 トリフルォロ酢酸塩などの酸付加塩が挙げられる。 尚、 アミジンィ匕 合物 （3) において、 R 3が力ルポキシル基の場合は、 分子中のイミノ基と塩を 形成して安定に存在し、 またナトリゥム塩、 力リゥム塩等の塩基付加塩としても 安定に存在する。 従って、 フリー体であるアミジン化合物 (3) をァズラタトン 化合物 (2) と反応させる場合、 アミジン化合物 (3) を塩基付加塩とするのに 必要な量の塩基 （例えば、 ナトリゥムェトキサイド、 力リゥムブトキサイド、 ナ トリウムメ トキサイドなどのアルコキシド化合物） を用いるのが好ましい。 本発明において、 これらアミジン化合物 (3) の酸付加塩は、 溶媒中で塩基を 用いて中和し、 一旦フリー体に変換した後にァズラタトン化合物 (2) と反応さ せるのが好ましい。 反応前に一旦フリー体とせず、 例えば溶媒中にアミジン化合 物 （3) の塩及びァズラタトン化合物 （2) を溶解し、 塩基を添 して反応させ ることもできる力 この場合、 目的物であるピリミジン化合物 (1) の収率が低 下する。 中和に用いる塩基としては、 特に限定されず、 例えば、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナト リウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。 これらの 塩基は水溶液として用いてもよい。 中和は通常溶媒中で行われ、 溶媒はァズラク トン化合物 (2) との反応に用いるのと同じ溶媒を用いることができる。 塩基の 使用量はアミジン化合物 (3) の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定 はないが、 経済上の観念からアミジン化合物 (3) に対して 3当量以下とするの が好ましい。
ァズラタトン化合物 (2) とアミジン化合物 (3) との反応で用いうる溶媒と しては、 本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、 例えば、 酢酸エステ ル類 （例えば、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸イソプチル、 酢酸 n—プチ ルなど）、 炭化水素類 （例えば、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンなど）、 ァセトニ トリル、 テトラヒドロフラン （THF)、 アルコール類 (例えば、 エタノール、 ィ ソプロピルアルコール、 nーブタノールなど）、ジメチルホルムァミドなどが挙げ られ、 これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、 ァセトュトリル、 トルェ ン、 ェタノール、 酢酸ェチルが好ましく、 ァセトエトリル、 トルエンおよぴィソ プロピルアルコールの単独または混合溶媒がより好ましく、 中でもァセトュトリ ルぉよびトルェンの単独または混合溶媒が好ましい。 溶媒の使用量は、 ァズラタ 1、ン化合物 (2) に対して、 通常 3〜： L 00倍重量であり、 好ましくは 5〜50 倍重量である。
アミジン化合物 (3) の使用量は、 ァズラタトン化合物 (2) に対して、 通常 1〜5当量、 好ましくは 1〜 2当量である。
ァズラタトン化合物 (2) とアミジン化合物 (3) との反応は、 通常 20でか ら用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内 （好ましくは 30〜90°C) で行う。 当該反応は、 上記温度範囲内で、 通常 1時間〜 48時間 （好ましくは 3時間〜 2 4時間） で終了する。
ピリミジン化合物 (1) の単離精製は常法で行うことができる。 例えば、 反応 終了後、 反応液を酸性水溶液 （例えば、 塩酸、硫酸など)、 アルカリ水溶液 （例え ば、 飽和重曹水、 食塩水など） で順次洗浄し、 分液して得られた有機層を濃縮す ることにより、 ピリミジン化合物 (1) を精製することができる。 さらに、 これ に晶析溶媒 （例えば、 エーテル類 （例：ジェチルエーテル、 THFなど)、 ァセト ン、ァセトニトリノレ、炭化水素系溶媒（例えば、 トルエン、ベンゼン、へキサン、 ヘプタンなど）、ハ口ゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、 アルコール類 (例えば、 メタノール、エタノール、 イソプロパノールなど）、水ま たはこれらの混合溶媒など） を加えて晶析させることにより、 ピリミジン化合物 (1) を単離することができる。
ピリミジン化合物 (1) の製造に用いるァズラタトン化合物 (2) およびアミ ジン化合物 (3) は公知の方法で製造することができる。 アミジン化合物 （3) は、 例えば WO 93/21210および WO 93/21214に記載の方法また はそれに準じた方法で得ることができる。 ァズラタトン化合物 (2) は、 公知の 製造方法で製造でき、 中でも以下に詳述した方法で製造するのが経済性、 効率の 点で好ましい。
ァズラタトン化合物 （2) の製造方法
ァズラクトン化合物 (2) は α—ァミノカノレポン酸 (4) をオルソギ酸エステ ル （5) と反応させることにより製造することができる。 この反応は、 無水酢酸 の存在下で行うのが好ましい。 また無溶媒で行うことができるが、 溶媒中でも行 うことができる。 具体的には、 例えば、 α—アミノカノレポン酸 （4) をオルソギ 酸エステノレ （5) 及び無水酢酸と、 無溶媒または溶媒中で加熱撹拌する。 試薬の 添加順序はこれに限定されず、 適宜変更することができる。
ひーァミノカルボン酸 （4) とオルソギ酸エステル （5) との反応で用いうる 溶媒としては、 本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、 例えば、 酢酸 エステノレ類 （例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチノレ、 酢酸イソプロピル、 酢酸 η—ブ チルなど）、 トルエン、 ァセトニトリル、酢酸、 T H Fなどが挙げられ、好ましく は酢酸ェチノレ、 トルエンである。 溶媒の使用量は、 α—ァミノ力ノレボン酸 (4) に対して、 通常 1〜20倍重量であり、 好ましくは 1〜10倍重量である。 オルソギ酸エステノレ (5)の使用量は、 ひーァミノ力ノレボン酸（4) に対して、 通常 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量である。
無水酢酸の使用量は、 α—アミノカルボン酸 (4) に対して、 通常 3〜20当 量、 好ましくは 3〜10当量である。
ひ一アミノカルボン酸 （4) とオルソギ酸エステル （5) との反応は、 通常 4 0°Cから用いる溶媒のリフラックス温度 （好ましくは 50〜100°C) の範囲内 で行う。 当該反応は、 上記温度範囲内で、 通常 30分〜一晚 （好ましくは 1時間 〜3時間） で終了する。
α—アミノカルボン酸 （4) とオルソギ酸エステル （5) との反応は、 無水酢 酸に加えて、 塩化亜鉛およぴ齚酸ナトリウムを用いることにより、 よりァズラタ トン化合物 （2) を収率よく得ることができ、 好ましい。 これらの添加順序は特 に限定はなく、例えば、 α—ァミノカルボン酸（4)に、オルソギ酸エステル（ 5 )、 無水酢酸、 塩化亜鉛および酢酸ナトリゥムを一括添加する。
α—アミノカルポン酸 （4) とオルソギ酸エステル （5) との反応に用いる塩 化亜鉛の使用量は、 ひーァミノカルボン酸（4) に対して、通常 0. 001〜1. 0モル当量であり、 好ましくは 0. 0 1〜0. 2モル当量である。
酢酸ナトリウムの使用量は、 α—ァミノカルボン酸 （4) に対して、 通常 0. 00 1-1. 0モル当量、 好ましくは 0. 0 1〜0. 2モル当量である。
無水酢酸、 塩化亜鉛および酢酸ナトリゥムを用いる場合、 ひーァミノカルボン 酸 （4) とオルソギ酸エステル （5) との反応は、 通常 50〜1 10°C (好まし くは 60〜90°C) の範囲内で行う。 当該反応は、 上記温度範囲内で、 通常 10 分〜 5時間 （好ましくは 30分〜 3時間） で終了する。
ァズラクトン化合物 (2) の単離精製は常法で行うことができる。 例えば、 得 られた反応液を冷却し、 有機溶媒 （例えば、 トルエン、 アルコール （例えばエタ ノール、 メタノール、 イソプロパノールなど） など） を加えて濃縮し、 これを晶 析溶媒 （例えば、 へキサン、 ヘプタン、 水など） を添加して晶析させる力 \ ある いはシリカゲル力ラムクラマトグラフィに付すことにより、 ァズラタトン化合物 (2) を単離することができる。
尚、 上記方法にて得られるァズラタトン化合物 （2) の中でも、 P1がアルキ ル基 （例：メチ /レ基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t _ブチル基、 n—プ 口ピル基など） であり、 R1がアルコキシ基 （例：メ トキシ基、 エトキシ基など） である化合物 （即ち、 化合物 （2')) は新規である。
ァズラタトン化合物 （2) の製造に用いられる α—ァミノカルボン酸 （4) お よびオルソギ酸エステル （5) は、 それぞれ工業的入手が容易である力 \ または 通常のァシル化反応にて製造することができる。
得られたァズラタトン化合物 （2 ) を単離することなく、 そのままアミジン化 合物 ( 3 ) との反応に付すことによつても、 ピリミジン化合物 ( 1 ) を得ること ができる。 ァズラタトン化合物 （2 ) を単離することなく、 そのままアミジンィ匕 合物 （3 ) との反応に付す場合、 アミジン化合物 ( 3 ) との反応で使用する試料 は、 ァズラタトン化合物 （2 ) に替えて α—アミノカルボン酸 （4 ) を基準にし て上記範囲内で使用することができる。
酢酸化合物 （6 ) の製造方法
ピリミジン化合物 （ 1 ) は、 ピリミジン環の 5位に保護されたァミノ基が存在 する。 さらに、 R 3がカルボキシル基に誘導し得る基である時、 ピリミジン環の 1位の置換基は保護されたカルボキシル基を有することになる。 即ち、 本発明に おけるピリミジン化合物 ( 1 ) の脱保護反応とは、 ァミノ保護基だけでなく、 R 3がカルボキシル基に誘導し得る基である時には力ルポキシル基の保護基も除去 させる反応を意味する。
ピリミジン化合物 （1 ) に存在する当該アミノ保護基 （例えば、 ァシル基 （特 にベンゾィル基)） は除去し難く、通常強酸性または強塩基性化合物の存在下で除 去する必要がある。 本発明者らがピリミジン化合物 （1 ) の脱保護をいくつかの 条件で行った結果（後掲参考例参照)、 ピリミジン化合物自体の分解や副反応が伴 い、 収率よく脱保護体を得ることが困難であった。
そこで本発明者らはこのような問題を解決するため、 脱保護条件について鋭意 研究した。 その結果、 脱保護を、 アルコール中、 アルカリ金属水酸化物存在下で 行うことにより、 驚くべきことに、 問題となっていた分解や副反応を抑制するこ とに成功し、 しかも直接塩として脱保護体を取得することにより、 脱保護体を脱 保護反応に伴って生成する化合物 （例えば、 ァミノ保護基がベンゾィル基の場合 の安息香酸に相当） と容易に分離精製することができることを見出した。
即ち、 アルコール中、 アルカリ金属水酸化物の存在下、 ピリミジン化合物 （1 ) を脱保護反応に付すことにより、 ピリミジン化合物自体の^?や副反応の発生を 抑制でき、 収率よく酢酸化合物 （6 ) を製造することができて好ましい。 以下、 酢酸化合物 ( 6 ) の製造方法として、 当該好適な態様を挙げて説明するが、 本発 明の製造方法はこの態様に何ら限定されるものではない。
具体的には、 ピリミジン化合物 （ 1 )、 アル力リ金属水酸化物およびアルコール を加熱撹拌する。 この時の温度および反応時間は特に限定はなく、 通常 6 0°Cか ら用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内で、 3〜2 0時間で終了する。
脱保護反応に用いるアルコールとしては、 炭素数が好ましくは 1〜4のアルコ ールが挙げられ、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プ タノールなどが挙げられ、 特にメタノールが好ましい。 アルコールの使用量は、 ピリミジン化合物 ( 1 ) に対して、 通常 5〜2 0倍重量、 好ましくは 8〜1 5倍 重量である。
脱保護反応に用いうるアルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどが挙げられ、 水酸化ナトリゥムが好まし い。 これらは 1種または 2種以上併用してもよく、 アル力リ金属水酸化物は水和 物として用いることもできる。 アル力リ金属水酸化物の総使用量はピリミジン化 合物 （1 ) に対して、 通常 1〜2 0当量、 好ましくは 1〜1 0当量である。 上記好適な態様以外の酢酸化合物 （6 ) の製造方法としては、 例えばァセトェ トリル、 水、 ェタノール、 酢酸のような溶媒 （ピリミジン化合物 （ 1 ) に対して 0. 5〜2 0倍重量） 中、 塩酸、 硫酸、 臭素酸などの酸 (ピリミジン化合物 ( 1 ) に対して 0. 5〜2 0当量） の存在下に、 ピリミジン化合物 ( 1 ) の脱保護を行 う方法が挙げられる。
脱保護反応が進行すると、 酢酸化合物 （6 ) は塩 （ナトリウム塩、 リチウム塩 などのアルカリ金属塩） の形態で結晶として析出してくる。 必要により反応溶液 を冷却し、 生成した結晶を濾過などにより分離することで、 酢酸化合物 （6 ) の 塩の結晶を得ることができる。 また、 反応溶液あるいは得られた塩の結晶を溶媒 中、 酸 （例えば、 塩酸） で中和することにより酢酸化合物 ( 6 ) の塩をフリー体 とすることができる。 この際、酢酸化合物（6 )の塩を含む溶液の p Hを 0〜 3 . 5に調整するのが好ましい。 酢酸化合物 ( 6 ) のフリー体は抽出、 晶析等の常法 により結晶として単離することができる。
N—保護化合物 （7 ) の製造方法
N—保護化合物 ( 7 ) は、 酢酸化合物 （6 ) を、 ピリミジン環の 5位に置換し ているァミノ基を保護する反応に付すことにより製造することができる。 この反 応は、 通常、 アミノ基を保護する際に使用する試薬 （以下、 ァミノ保護試薬とい う）、例えばペンジノレオキシカルボユルク口ライド、メチルォキシカルボニルクロ ライド、 t e r t—ブトキシカルボユルク口ライド、 無水フタロイル酸、 ジ一 t e r tーブチノレカーボネート、 ベンズァノレデヒド、 モノべンジノレプロマイド、 モ ノベンジルク口ライド、 無水酢酸、 ギ酸■無水酢酸などを用いて行うことができ る。
例えば、 ベンジルォキシカルボニルクロライドがァミノ保護試薬である場合、 具体的には、 溶媒中、 酢酸化合物 (6) にァミノ保護試薬を添加し、 撹拌する。 このとき反応系の pHは好ましくは 4〜11、 より好ましくは 5〜8となるよう に調整するのが好ましく、 pHの調整は塩基 （例えば、 水酸化ナトリウム、 炭酸 水素ナトリゥムなど） の添加によって行うことができる。
酢酸化合物 (6) とァミノ保護試薬との反応に用いうる溶媒としては、 この反 応を阻害しない溶媒であればいかなるものでもよく、 例えば水、 THF、 アルコ ール （例えば、 メタノールなど）、 アセトン、 ァセトュトリルなどが挙げられ、 こ れらは混合溶媒として用いることもできる。 中でも水が好ましい。 溶媒の使用量 は、 酢酸化合物 （6) に対して、 5〜20倍重量、 好ましくは 10〜15倍重量 である。
ァミノ保護試薬の使用量は、酢酸化合物 (6) に対して、通常 0. 7〜3当量、 好ましくは 0. 7〜1. 5当量である。
酢酸化合物 (6) とァミノ保護試薬との反応は、 通常 0〜40°C (好ましくは 0〜20°C) で行う。 当該反応は、 上記温度範囲内で、 通常 1〜 20時間 （好ま しくは 2〜 5時間） で終了する。
N—保護化合物 (7) の単離精製は常法で行うことができる。 例えば、 得られ た反応液を、例えば反応に塩基を用いた場合には酸性化合物 (例えば、塩酸など） を添加するなどの手段で酸性（好ましくは pHO〜3) とし、 これに有機溶媒（例 えば、 酢酸ェチルなど） を加えて抽出し、 有機層を濃縮後、 晶析溶媒 （例えば、 へキサンなど） を添加して晶析させることにより、 N—保護化合物 (7) を単離 することができる。さらに純度を高めるため、再結晶化などに付すこともできる。 N—保護化合物 (7)の原料である酢酸化合物 (6)は、 ピリミジン化合物 (1) を脱保護反応に付すことにより得ることができる。 ピリミジン化合物 （1) を脱 保護反応に付した後、 酢酸化合物 (6) を単離することなく、 そのまま N—保護 化合物 (7) を製造することができる。 この場合、 N—保護化合物 (7) の製造 に使用する試料は、 酢酸化合物 (6) に替えてピリミジン化合物 (1) を基準に して上記範囲内で使用することができる。
N—保護化合物 （7') の製造方法
N—保護化合物 （7，） は、 ピリミジン化合物 （1，） における R3をカルボキ シル基に誘導することにより得ることができる。本発明において、 「カルボキシル 基に誘導する」 とは、 ピリミジン化合物 (1') における、 カルボキシル基へ誘導 し得る基を、 直接または間接的にカルボキシル基に誘導することを意味する。 間 接的にカルボキシル基に誘導するとは、 ー且、 R3を何らかの基に誘導した後に カルボキシル基に誘導するということである。
当該 「カルボキシル基に誘導する」 反応においては、 ピリミジン環の 1位に置 換しているァミノ保護基を除去させることなく、反応させる必要がある。 「力ルポ キシル基に誘導する」 反応は、 R3の種類によって異なり、 例えば、 カルボキシ ル基への脱保護反応として通常利用される反応またはそれに準じる反応にピリミ ジン化合物 （1') を付すことにより、 カルボキシル基に誘導することができる。 以下に 「カルボキシル基に誘導する」 反応の具体例を挙げるが、 本発明の方法は これら具体例に何ら限定されない。
(1) R 3がジメトキシメチル基である場合、 ピリミジン化合物 （1，） を酸処理 して R 3をホルミル基に誘導し、 これをさらに酸化反応に付す。
(2) R3がメチルヒドロキシ基である場合、 ピリミジン化合物 （1，） を、 2, 2, 6， 6—テトラメチル一 1ーピペリジニルォキシ（TEMPO)、 過マンガン 酸力リゥムー硫酸、 亜塩素酸ナトリゥム等による酸化に付す。
(3) R3が t e r t—ブトキシカルポ-ル基である場合、 ピリミジン化合物 (1，） を、 トリフルォロ酢酸 （TFA)、 塩酸などの酸で処理する。
(4) R 3がメ トキシカルボニル基またはエトキシカルボエル基である場合、 ピ リミジン化合物 （1') を通常のケン化反応に付す。 (5) R3が二トリル基である場合、 ピリミジン化合物 （1，） を塩基性水溶液中 で加熱する。
上記 （1) ~ (5) は、 当業者に公知の方法で行うことができる。
上記方法により得られるピリミジン化合物（ 1 )および（ 1，）、酢酸化合物 ( 6 ) および N—保護化合物 （ 7 ) および （ 7，） は！/、ずれもェラスターゼ阻害剤、 キマ ーゼ阻害剤などの酵素阻害剤の中間体として有用な化合物である。 これらの化合 物を酵素阻害剤に誘導する方法は種々あるが、 例えば、 ピリミジン化合物 (1) 力 ら酢酸化合物 (6) を得、 酢酸化合物 （6) から N—保護化合物 (7) を得た 後、 あるいはピリミジン化合物 (1 ') 力 ら 一保護化合物 (7') を得た後、 W O 93/2 1 200、 WO 93/2 1 214等に記載されているような公知の方 法またはそれに準じた方法に付すことにより、 酵素阻害剤を得ることができる。 伹し、 R 3が力ルポキシル基でない場合には当業者に公知の方法により R 3をカル ボキシル基に誘導した後、 前記公知の方法などに付すことが必要である。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳しく説明する力 本発明はかかる実施例 によりなんら限定されるものではない。
実施例 1
馬尿酸 （ 5. 0 g、 27. 9 mm o 1 )、 ト リェチノレオルトホルメート （ 5. 4 g、 36. 3mmo 1 ) および無水酢酸 （8. 6 g、 83. 7 mm o 1 ) を撹拌 し、 3時間リフラックスさせた。 その後、 冷却してトノレェン （50ml) および エタノール （4m l ) を加え濃縮した。 更に、 トルエン （30m l) を加えて減 圧濃縮した後、 へキサン （10m l ) を加えて氷冷下で晶析した。 析出物をろ過 し、 へキサンで洗浄し、 母液を濃縮した後、 へキサン （2m l) を加え、 同様に 晶析して 2番晶を得た。 得られた結晶を合わせて減圧下で乾燥し、 4_エトキシ メチレン一 2—フエニル一 5—ァズラタ トン結晶 （4. 24 g、 1 9. 5mmo
1 ) を得た。
aH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1. 48— 1. 5 1 ( 3 H, t, J = 7. 1Hz), 4. 42-4. 47 (2H, q, J = 7. 1Hz), 7. 35 (1H, s)， 7. 45- 7. 56 (3H, m), 8. 06— 8. 09 (2H, m) . 実施例 2
N— (t e r tープトキシカルボニルメチル） フエ-ルァミジン塩酸塩 （4. 2 g、 15. 6mmo 1) をトルエン （6ml) および水 (6ml) 中に攪拌し、 炭酸ナトリウム （7 g) を添加した。 有機層を分離した後、 水層にトルエン （5 ml) を加えて抽出し、 有機層を合わせて食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 その溶液に 4ーェトキシメチレン一 2—フエエル一 5—ァズラタトン (2. 60 g、 12. Ommo 1 ) のァセトニトリル （4m 1 ) 溶液を 30分か けて滴下し、 室温で 1時間、 80°Cで一晚攪拌した。 その後、 1N塩酸水、 飽和 重曹水、 食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮し、 へキサン （12ml) を加えて晶析 させた。 室温で攪拌後、 結晶をろ取して乾燥後、 1- (t e r t—ブトキシカル ボニルメチル） 一6—ォキソ一2—フエ-ルー 5—ベンゾィルアミノー 1, 6— ジヒ ドロピリ ミジン （ 3. 90 g、 96 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1. 31 (9H, s)， 4. 57 (2 H， s)， 7. 51-7. 65 (8H， m)， 7. 97-8. 00 (2H, m), 8. 79 (1 H, s), 9. 58 ( 1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+406. 2
実施例 3
ァセチルグリシン (0. 2 g、 1. 7mmo 1 ) にトリェチノレオルトホノレメー ト （0. 76 g)、 無水酢酸（1. 74 g) および酢酸ェチル (1. 5ml) を加 え、 95 °Cで一晩攪拌した後、 反応溶液を食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮後、 ト ルェン （3m l) を加えて濃縮乾固させた。 N— （t e r t—プトキシカルボェ ルメチル） フエニルアミジン塩酸塩 (2. 22mmo 1) をトルエン （6ml) 及び水中に撹拌し、 炭酸ナトリウム （1. 6 g) を添加した。 有機層を分離した 後、 水層にトルエン （3ml) を加えて抽出し、 有機層を合わせて食塩水で洗浄 して硫酸ナトリゥムで乾燥させた。得られた溶液に先程得られた乾固物を添加し、 60°C、 80°Cでそれぞれ一 B免攪拌させた。 反応溶液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水、 飽和贪塩水で洗浄し、 有機層を濃縮乾固させ、 1 _ ( t e r t— プチル） 2— （2—フエ二ルー 5—ァセチルァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミ ジン一 3—ィル） 酢酸を得た。 ifi— NMR (DMSO- d 6) 5 p p m : 1. 36 (9 H, s)， 2. 15 (3 H， s)， 4. 52 (2H, s)， 7. 46-7. 56 (5H, m), 8. 84 (1 H, s), 9. 62 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+ 344. 2
実施例 4
1 - ( t e r t—プトキシカルボエルメチル） 一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—ベンゾイノレアミノ _ 1, 6—ジヒドロピリミジン （50 Omg、 1. 2mm o 1 ) にメタノール (6ml) と 28%ナトリウムメトキシド （26 lmg) を 加えて 70 °Cで一 B免攪拌した後、 水 （3ml) と 4 N水酸化ナトリウム （ 0. 5 4ml) を加えて 4時間室温で攪拌させた。 その後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチルを 加え、 塩酸で; H 1として洗浄を 2回行った。 水酸化ナトリウムで p H 7を調整 してから、 ベンジルォキシカルボニルクロライド （0. 17ml、 0. 9mmo 1) をゆっくり加え、 pH 7に調整しながら室温で 2時間攪拌させた。 酢酸ェチ ルで洗浄した後、 酢酸ェチルと塩酸を加えて抽出し、 濃縮してへキサンを添加し て晶析した。 結晶をろ過し、 乾燥させ、 2— （ 5 _ベンジルォキシカルボニルァ ミノ一6—ォキソ _ 2 _フエエルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィノレ) 酢 酸 （210mg、 0. 56 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ p p m : 4. 51 (2H， s), 5. 19 (2 H, s)， 7. 34-7. 56 (1 OH, m) , 8. 47 (1 H, s)， 9. 01 (1 H, s) .
実施例 5
1 - ( t e r t—ブトキシカルボニノレメチノレ) - 6一ォキソ一 2—フエ二ノレ一 5—べンゾイノレアミノ _ 1， 6—ジヒドロピリミジン （1. 0 g、 2. 5mmo 1 ) にメタノール （10ml) と水酸ィ匕ナトリウム （0. 30 g、 7. 5mmo 1 ) をリフラックス下でー晚撹拌させた。 10 °Cまで冷却して結晶を濾取し、 ァ セトエトリルで洗浄した。 得られた結晶を乾燥させて 2— （5—アミノー 6—ォ キソー 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸のナトリウ ム塩 （ 650 m g、 2. 3 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 4. 09 (2H, b r s), 7. 30 (1H， s), 7. 37-7. 43 (3H, m), 7. 52-7. 54 (2H， m) . MS (ES I) M/Z MH+ 246. 2
実施例 6
1— ( t e r t—ブトキシカルポ-ルメチル） 一6—ォキソ一2—フエニル一 5—べンゾイノレアミノ一 1, 6—ジヒドロピリミジン （1. 0 g、 2. 5mmo 1) にメタノール （8ml) と水酸化リチウム一水和物 （0. 41 g、 8mmo 1) をリフラックス下でー晚撹拌させた。 10 °Cまで冷却して結晶を濾取し、 ァ セトニトリルで洗浄した。 得られた結晶を乾燥させて 2— (5—アミノー 6—才 キソ一 2—フエエル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸のリチウム 塩 （560mg、 2. 2 mm o 1 ) を得た。
実施例 7
1— ( t e r t—ブトキシカノレポ-ノレメチノレ） 一 6 _ォキソ一 2 _フエ-ノレ一 5—ベンゾイノレアミノ— 1, 6—ジヒドロピリミジン （1. 0 g、 2. 5mmo 1 ) にメタノーノレ (8ml ) と水酸化ナトリウム （0. 40 g、 1 Ommo 1 ) をリフラックス下で一 B免撹拌させた。 水 （5ml) を加え、 メタノールを留去さ せ、 メチル t e r t—ブチル エーテル (3ml) を加えて、 6N塩酸にて ρ Η 3に調整し、 一Β免撹拌させた。 析出物を濾取し、 水おょぴメチル t e r t— プチル エーテルで洗净し、 得られた結晶を乾燥させ、 2— （5—アミノー 6— ォキソ一 2—フエエル一 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸 （585 m g、 2. 4 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) 6 p pm： 4. 46 (2H， s)， 5. 22 (2 H, b r s)， 7. 34 (1 H, s)， 7. 41-7. 49 (5H, m) .
実施例 8
2- (5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエエル一 1， 6—ジヒドロピリミジン 一 1一ィル） 酢酸のナトリウム塩（56 Omg、 2. 1 mm o 1 ) を水（ 6 m 1 ) に溶角罕させ、 ベンジノレォキシカノレポ二ノレクロライド （0. 43ml、 2. 5 mm o 1 ) をゆつくりカロえ、 次に飽和炭酸水素ナトリゥム水 冰： 3ml) により、 PH6-8に調整しながら室温で 2時間撹拌させた。 反応溶液をトルエンで洗浄 した後、 有機層に酢酸ェチルと塩酸を加えて水層の p Hを 1に調整して抽出を行 つた。 有機層を濃縮後、 へキサンを添加して晶析した。 結晶を濾過し乾燥させ、
2— (5一ベンジルォキシカルポニルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸 （610mg、 1. 6 mm o 1 ) を得 た。 得られた化合物の物性値は実施例 4と同一であった。
実施例 9
1― ( t e r tーブトキシカルボ-ルメチル) 一 6—ォキソ一 2—フエエグレ一 5—ベンゾィノレァミノ一 1， 6ージヒ ドロピリミジン （0. 5 g) にトリフルォ 口酢酸 (5ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 酢酸ェチ ルを加えて晶析した。 析出物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 得られた結晶を乾 燥させ、 2— ( 5 _ベンゾィルァミノ一6—ォキソ一2—フエニル一 1， 6—ジ ヒドロピリミジン一 1_ィル） 酢酸 （0. 41 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 4. 56 (2H, s), 7. 53-7. 65 (8H， m), 7. 97— 8. 00 (2H, m)， 8. 80 (1H, s), 9. 57 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+ 350. 2
実施例 10
フエナセツル酸 （3. 0 g)、 トリェチルオルトホルメート （3. 0 g)、 無水 酢酸 (5. 5 g) 及びトルエン （10ml) をリフラックス下で 3時間撹拌させ た。 その後、 反応溶液を室温まで冷却し、 エタノール及びトルエンを加えて濃縮 乾固した。 N— (t e r t—ブトキシカルボニルメチル） フエニルアミジン塩酸 塩 （2. 9 g、 10. 8mmo 1 ) をトルエン （30ml) 及び水中に撹拌し、 炭酸ナトリウムを添加した。 有機層を分離した後、 7層にトルエン （5ml) を 加えて抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄して硫酸ナトリゥムで乾燥させた。 得られた溶液に先ほど得られた乾固物を添加し、 70°Cで一晩撹拌した。 反応溶 液を 1 N塩酸、 飽和炭化水素ナトリゥム水及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を濃 縮乾固させ、 1― (t e r t一ブトキシカノレポニノレメチノレ) 一 6_ォキソ一 2— フエニノレー 5—フエニルァセチノレアミノ一 1， 6—ジヒ ドロピリミジン （1. 7 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm： 1. 41 (9H, s)， 3. 76 (2H, s)， 4. 50 (2H, s), 7. 23-7. 49 (1 OH, m), 8. 11 (1H， s)， 9. 09 (1H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+420. 4
実施例 1 1
1 - ( t e r t _ブトキシカルポニルメチル） 一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー
5—べンゾィルァミノ _1， 6—ジヒドロピリミジン (60 Omg) にメタノー ル （5ml) 及び 4 N水酸化ナトリウム （3ml) を加えて 70°Cで 3時間撹拌 させた。 反応溶液からメタノールを留去後、 酢酸ェチルを加え、 水層の pHを塩 酸で 2として抽出を行った。 酢酸ェチル層を除去した後、 水層を液体クロマトグ ラフィで分析したところ、 2— (5—ァミノ一 6_ォキソ一2—フエエル一 1,
6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 酢酸が 20 Omg得られた。
実施例 12
1 - ( t e r t—ブトキシカノレボニノレメチノレ） 一 6—ォキソ一 2 _フエ-ノレ一
5—ベンゾィルアミノー 1， 6—ジヒドロピリミジン (30 Omg) にァセトニ トリノレ （1ml) 及び 4 N塩酸 (3ml) を加えてリフラックス下でー晚撹拌さ せた。 酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を除去した後、 水層を液体クロマトグ ラフィで分析したところ、 2- (5—ァミノ一 6—ォキソ一2—フエニル一 1,
6—ジヒドロピリミジン一 1一^ fル） 酢酸が 94m g得られた。
実施例 13
1一 （ t e r t—ブトキシカノレポニノレメチノレ） _ 6—ォキソ一 2—フエニノレー 5—べンゾィルァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミジン （150mg) にメタノー ノレ （1. 5ml ) 及び水酸化ナトリウム （10 Omg) を加えてリフラックス下 でー晚撹拌させた。 反応溶液からメタノールを留去後、 水と酢酸ェチルを加えて 塩酸で水層を p H 2として抽出し、 酢酸ェチル層を除去した後、 水層を液体ク口 マトグラフィで分析したところ、 2— (5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエニル — 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 酢酸が 86 m g得られた。
実施例 14
N- (t e r t—ブトキシカノレポエノレメチル） メチルァミジン塩酸塩 (200 mg、 1. Ommo 1 ) をトルエン （4m 1)、水 （3ml) および炭酸ナトリウ ム （0. 8 g) を加え、 中和抽出し、 トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。 4— エトキシメチレン一 2—フエニノレー 5—ァズラタ トン （160mg、 0. 73m mo 1 ) とァセトニトリル （ 1 m 1 ) を加えて 80 °Cで終夜攪拌した。 その後、 1N塩酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮し、 析出物を濾過 して乾燥させた。 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニルメチル) 一 6一ォキソ一 2—メチノレー 5—ベンゾイノレアミノ一1, 6—ジヒ ドロピリミジン (13 Omg) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) 5 p pm： 1. 45 (9H， s)， 2. 45 (3 H, s), 4. 83 (2H， s), 7. 50— 7. 62 (3H, m) , 7. 93-7. 95 (2H, m), 8. 55 ( 1 H, s)， 9. 4 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+ 344. 2
実施例 15
N- (2, 2—ジメ トキシェチル） フエニルアミジン塩酸塩 (1. 5 g、 6. lmmo 1 )にトルエン（15ml)、水（10ml)および炭酸ナトリウム（2. 5 g) を加え、 中和抽出し、 トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。 4—エトキシ メチレン一 2—フエ二ルー 5—ァズラタ トン （0. 67 g、 3. lmmo 1) を 加えて 80°Cで終夜攪拌した。 その後、 1N塩酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄し、 有機層を濃縮乾固させ、 1— (2， 2—ジメトキシェチル） 一 6—ォキ ソ一 2—メチノレ一 5—ベンゾィルアミノー 1, 6—ジヒ ドロピリミジン （1. 0 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 3. 28 (6H, s)， 4. 02 (2H， d, J = 5. 8 H z), 4. 76 (1H， t, J = 5. 8Hz), 7. 16-7. 56 (8H, m), 7. 93-7. 94 (2H, m)， 8. 85 ( 1 H, b r s)， 9. 25 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+ 380. 1
上記で得られた 1一 (2, 2—ジメトキシェチル） 一 6—ォキソ一 2_メチル 一 5—ベンゾィルアミノー 1， 6—ジヒドロピリミジン （50 Omg、 1. 3m mo 1 ) に酢酸 （5ml) を加え、 3 N塩酸 （ 88 μ 1、 0. 2 mm o 1 ) をカロ えて 70°Cで 4時間拌した後、 酢酸ナトリウム （32mg、 0. 4mmo 1) を 加え、 過ホウ酸ナトリゥム （405mg、 2. 6mmo 1) をゆつくり滴下し、 室温下で 3日間撹拌した。 その後、 チォ硫酸ナトリウム （654mg) を加えて 1時間撹拌した。 これを濃縮乾固し、 水 （1 0m l) を加え、 水酸化ナトリウム で pH 8に調整し、 トルエン （5m l) で 2回洗浄した。 水層を塩酸で pH2と して析出物を濾過して、 水で洗浄した後、 乾燥させ、 2— （5—ベンゾィルアミ ノ一 6—ォキソ一 2—フエニル _ 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1_ィル） 酢酸
(0. 3 3 g) を得た。 得られた化合物の物性値は実施例 9と同一であった。 実施例 1 6
N— (t e r t—ブトキシカルポエル） 一4一フルオロフェニルアミジン塩酸 塩（230mg、 0. 8mmo 1 ) にトルエン （4 m 1 )、 水 （3ml) および炭 酸ナトリウム （0. 5 g) を加え、 中和抽出し、 トルエン層を飽和食塩水で洗浄 した。 4—エトキシメチレン一 2—フエニル一 5—ァズラタトン （1 33mg、 0. 6mmo 1 ) を加えて 80°Cで終夜攪拌した。 その後、 1 N塩酸水、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮乾固させ、 1一 （t e r t—ブトキシ カルボ二ノレ） - 6—ォキソ一 2— (4—フノレオロフェ二/レ） 一 5一べンゾイノレア ミノ— 1， 6—ジヒ ドロピリ ミジン （0. 2 3 g) を得た。
aH-NMR (CDC 13) δ ρ m： 1. 49 (9H, s)， 4. 64 (2H, s), 7. 1 5-7. 57 (6H, m), 7. 94 (2H, m) , 8. 80 (1H， b r s), 9. 26 (1 H, s) .
MS (E S I ) M/Z MH+424. 4
実施例 1 7
N_カルボキシメチル一フエニルアミジンナトリウム塩 （10 Omg、 0. 4 mmo 1 ) にァセトニトリル (3m l ) と 4 _エトキシメチレン一 2—ベンジル —5—ァズラタトン （100mg、 0. 4 mmo 1 ) を加えて 80°Cで^ ¾攪拌 した。 その後、 濃縮し、 水 （3m l) と酢酸ェチル （3m l) を加えて洗浄し、 水層に塩酸を加えて ί> H 2に調整して酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を濃 縮乾固させ、 2- ( ( 5—フエニノレアセチノレアミノ ) 一 6—ォキソ _ 2—フエ二ノレ - 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 酢酸 （1 22mg) を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ p pm： 3. 84 (2H， s)， 4. 52 (2 H, s), 7. 29-7. 55 (1 OH, m), 8. 83 (1 H, s), 9. 71 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+ 364. 2
実施例 18
ァセチルグリシン（0. 4 g)に、 ト リエチノレオノレトホノレメート （1. 7m 1)、 無水齚酸 (3. 2m 1)、塩化亜鉛（47mg) および酢酸ナトリゥム （3 Omg) を加え、 80°( で1. 5時間撹抨した。 HP LCにて分析したところ、 4一エト キシメチレン一 2—メチル一5—ァズラタトンが収率 52°/0で生成していた。 ト ルェンとエタノールを加え、 濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ （酢酸ェチル一へキサン） にて精製し、 4一エトキシメチレン一 2—メチル —5—ァズラタトン （0. 26 g) を得た。
ifi— NMR (CDC 13) δ p pm： 1. 45 (3H, t， J = 7. 1 H z), 2. 29 (3H， s)， 4. 35 (2H, q, J = 7. lHz)， 7. 21 ( 1 H, s) .
実施例 19
ァセチルグリシン（1. 0 g)に、 トリメチノレオルトホノレメート （1. 36 g)、 無水酢酸 (3. 1 g)、塩化亜鉛 (117mg) および酢酸ナトリウム （86mg) を加え、 80でで1. 5時間撹拌した。 トルエンとエタノールを加え、 濃縮乾固 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル一へキサン） にて精 製し、 4—メ トキシメチレン一 2—メチルー 5—ァズラタトン （0. 54 g) を 得た。
iH— NMR (CDC 13) δ P pm： 2. 28 (3H， s)， 4. 10 (3H, s，）， 7. 13 (1H， s) .
MS (APC I ) M/Z MH+ 142. 1
実施例 20
p—クロ口ベンゾィルグリシン （ 1. 0 g) に、 トリェチノレオルトホルメート (0. 97 g)、無水酢酸（1. 9 g) およびトルエン （5ml ) を加え、 100°C で 4時間撹拌した。 エタノール（0. 5 g) およびトルエン （10ml) を加え、 濃縮し、 へキサンを加え、 析出物を濾取することにより、 4一エトキシメチレン _ 2— : —クロ口フエ二ルー 5—ァズラタトン （0. 82 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1. 34 (3H, t, J = 7. 1Hz), 4. 46 (2H, q, J = 7. 1Hz), 7. 64 (2H, d, J = 2. 5Hz),
7. 79 (1 H, s，）， 7. 93 (2H, d， J = 2. 5Hz) .
MS (ES I) M/Z MH+ 25 1. 94
実施例 21
一トルオイルグリシン （ 1. 0 g) に、 トリェチルォノレトホルメ一ト (1. 07 g)、 無水酢酸 （2. 11 g) およびトノレエン （lm 1) を加え、 100。Cで 4時間撹拌した。 エタノール （0. 5 g) およびトルエン （10ml) を加え、 濃縮し、 へキサンを加え、 析出物を濾取することにより、 4一エトキシメチレン — 2— p—トリノレ _5—ァズラタ トン (0. 75 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1. 35 (3H， t, J = 7. 1Hz), 2. 39 (3H， s)， 4. 46 (2 H, q, J = 7. 1 Hz), 7. 36 (2H, d, J = 8. 1 H z), 7. 73 ( 1 H, s，）， 7. 83 (2H, d, J = 8. 1 Hz) .
MS (ES I) M/Z MH+ 231. 91
実施例 22
N- ( t e r t—ブトキシカルボニルメチル） フエエルアミジン塩酸塩 （49 0mg、 1. 81mmo l) に、 トルエン （ 6 m 1 )、 水 （ 3 m 1 ) および炭酸ナ トリウム （0. 8 g) を添加し、 中和抽出した。 トルエン層を飽和食 IfcKで洗浄 した。 4ーェトキシメチレン一 2— p—クロ口フエニノレー 5ーァズラタ トン (3 48mg、 1. 39mmo 1 ) を加え、 80 °Cで終夜攪拌した。 その後、 1 N塩 酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮し、 へキサンを加えて晶 析させ、 析出物を濾取し、 乾燥させた。 1一 （t e r t—ブトキシカルボニルメ チル） _ 6—ォキソ _2_フエニル一 5— : —クロ口べンゾィルァミノ一 1， 6 ージヒ ドロピリ ミジン （584m g、 1. 33mmo l) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1. 46 (9H， s), 4. 58 (2H, s)， 7. 47-7. 54 (7H， m) , 7. 87 (2H, d, J = 6. 7Hz),
8. 76 ( 1 H, s), 9. 24 (1H, s) . MS (ES I) M/Z MH+440. 30， 一 438. 30 実施例 23
N— (t e r t—ブトキシカルボ-ルメチル） フエエルアミジン塩酸塩 （49 0mg、 1. 81mmo l) に、 トルエン （ 6 m 1 )、水 （ 3 m 1 ) および炭酸ナ トリウム （0. 8 g) を添加し、 中和抽出した。 トルエン層を飽和食塩水で洗浄 した。 4ーェトキシメチレン一 2— p—トリル一 5—ァズラクトン（32 Omg、 1. 39mmo 1 ) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 その後、 1 N塩酸水、 飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を濃縮し、 へキサンを加えて晶析させ、 析 出物を濾取し、 乾燥させた。 1_ (t e r t—ブトキシカルポニルメチル） 一 6 一ォキソ一 2—フエニル一 5 - ρ -トルオイルァミノー 1， 6—ジヒドロピリミ ジン （550mg、 1. 31 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1. 46 (9H, s)， 2. 43 (3H, s)， 4. 58 (2H， s), 7. 29 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 48- 7. 51 (5H, m), 7. 83 (2H, d, J = 8. 2 H z ) , 8. 78 (1H， s), 9. 27 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH+420. 37
実施例 24
N— (カルボキシメチノレ) フエニルアミジン (345mg、 1. 9 mm o 1 ) に、 イソプロピルアルコーノレ (5ml ) および 21%ナトリウムェトキサイド一 ェタノール溶液 （ 0. 62 g) を添加し、 撹拌した。 その後、 50 °Cにて 4—ェ トキシメチレン一 2_p—クロ口フエ二ルー 5—ァズラタトン（50 Omg、 1. 9 mm o 1 ) を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。 その後、 濃縮し、 水と齚酸ェチ ルを加えて洗浄し、 水層を塩酸水溶液にて p H 2に調整した。 析出物を濾取し、 乾燥させることにより、 2— (5 _p_クロ口ベンゾィルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィノレ）酢酸（40 lmg、 1. 1 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 4. 56 (2H， s)， 7. 54-7. 63 (7H, m), 8. 00 (2H, d, J = 4. 7Hz), 8. 76 (1H, s)， 9. 72 (1 H， s) . MS (ES I ) M/Z MH+ 384. 1， MH- 3 8 2. 0 実施例 25
ギ酸 （ 1. 5m l ) 中に無水酢酸 （ 0. 5m l ) を添加して室温で 1時間撹拌 させた後、 2— （5—ァミノ一6—ォキソ一2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピ リミジン一 1ーィノレ） 酢酸 （1 0 Omg、 0. 4 lmmo 1 ) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 トルエン （5m l ) を加えて濃縮し、 酢酸ェチルで洗浄し、 析出 物を濾取し、 減圧乾燥させることにより、 2— （5—ホルミルァミノ一 6—ォキ ソ一 2—フエ-ルー 1， 6ージヒドロピリミジン一 1一ィル）酢酸（108mg， 0. 40 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 4. 53 (2H， s), 7. 49— 7. 58 (5H, m), 8. 14 (l H, s), 8. 39 (1H， s)， 8. 89 (1H， s), 1 0. 0 5 (1 H, s) .
MS (ES I) M/Z MH- 272. 2
参考例
ァセチルグリシン (0. 4 g) にトリェチルオルトホルメ一ト (1. 7m l) と無水酢酸 (3. 2m l ) を加え、 80 °Cで 8時間撹拌した。 H P L Cにて分析 したところ、 4—ェトキシメチレン一 2—メチルー 5—ァズラタトンが収率 2 2%で生成していた。
産業上の利用可能性
本発明により、 新規ピリミジン化合物 （1) を安全でかつ工程数が少なく、 比 較的安価に製造することができ、 またピリミジン化合物 (1) から収率よく酢酸 化合物 (6) を製造することができ、 しかも得られた酢酸化合物 (6) の分離精 製を驚くほど容易に行うことができる。 さらに本発明により、 安全に、 比較的安 価に、 収率よく N—保護化合物 (7) を製造することもできる。 本発明の方法で 得られる、 ピリミジン化合物 (1) および （1，）、 酢酸化合物 (6) および N— 保護化合物 (7) および（7，） は、 エラスターゼ阻害剤、 キマーゼ阻害剤などの 酵素阻害剤などの医薬品の中間体として有用である。 本出願は曰本で出願された特願 2002-1 7491 6を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲
式 ( 2 )
Figure imgf000035_0001
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 1はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）
で表されるァズラタトン化合物またはその塩を式 （3 )
Figure imgf000035_0002
(式中、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエュル基を示し、 R 3はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジンィ匕合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（1 )
Figure imgf000035_0003
(式中、 P R 2および R 3は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩の製造方法；但し、 P 1がフエニル基 の時、 R 3は力ルポキシル基に誘導し得る基を示す。
2. 式 （3) で表されるアミジン化合物の酸付加塩を塩基で中和後、 式 （2) で表されるァズラタトン化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、 請 求項 1記載の製造方法。
3. 式 （4)
Figure imgf000036_0001
(式中、 P1は請求項 1と同義である）
で表される α—ァミノカルボン酸またはその塩を、式（5)： (R1) 3CH (式中、 R1は請求項 1と同義である） で表されるオルソギ酸エステルと反応させて得ら れる式 （2) で表されるァズラクトン化合物またはその塩を用いることを特徴と する、 請求項 1記載の製造方法。
4. P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 了 ラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請求 項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
5. P1がクロ口フエ二ル基、 トリル基、 フエニル基、 ベンジル基またはメチ ル基であり、
R1がメ トキシ基またはエトキシ基であり、
R3が t e r t—ブトキシカルボニル基またはカルボキシル基であり、 かつ R2がメチル基、 フエ-ル基またはフルオロフェ-ル基である、 請求項 1〜4の いずれかに記載の製造方法。
6. P1がフエニル基、 ベンジル基またはメチル基であり、
R1がメトキシ基またはエトキシ基であり、 R3が t e r t—ブトキシカルボエル 基であり、 かつ R2がメチル基、 フエュル基またはフルオロフェニル基である、 請求項 1〜 4のいずれかに記載の製造方法。
7. 式 （2)
Figure imgf000037_0001
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 1はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す） で表されるァズラタトン化合物またはその塩を式 （3 )
Figure imgf000037_0002
(式中、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ二ノレ基を示し、 R 3はカルボキシル基または力ルポキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩と反応させ、 式 （1 )
Figure imgf000037_0003
(式中、 P R 2および R 3は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩を得、 得られた式 （1 ) のピリミジン 化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、 式 （6 )
Figure imgf000038_0001
(式中、 R 2は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩の製造方法；伹し、 P 1がフエエル基の時、 R 3はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
8 . P 1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 ァ ラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請求 項 7記載の製造方法。
9 . 式 （1 )
Figure imgf000038_0002
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 ァノレコキシ基、 エトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびァミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R 3はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す） で表されるピ リミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、 式 （6 ) (式中、 R2は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩の製造方法；但し、 P1がフエ-ル基の時、 R 3はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
10. P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 ァルケエル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請 求項 9記載の製造方法。
11. アルコール中、 アル力リ金属水酸化物の存在下で、 式 （ 1 ) のピリミジ ン化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、 請求項 7、 9また は 10記載の製造方法。
12. P 1がフエニル基である、 請求項 10記載の製造方法。
13. 下記工程 1〜 3を含むことを特徴とする、 式 （7)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 ァノレコキシ基、 エトロ基、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ-ル基を示し、 R 6は一 NR5H基または一 N (R5) 2基を示し、 ここで R 5はァミノ保護基を示す） で表される N—保護化合物またはその塩の製造方法；
工程 1 ：式 （2)
Figure imgf000039_0002
(式中、 P1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 1はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す） で表されるァズラタトン化合物またはその塩を式 （3 )
Figure imgf000040_0001
(式中、 R 2は前記と同義であり、 R 3はカルボキシル基またはカルボキシル基 ( 誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩と反応させ、 式 （1 )
Figure imgf000040_0002
(式中、 P R 2および R 3は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩を得、
工程 2 ：得られた式 （1 ) のピリミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付し て、 式 （6 )
Figure imgf000040_0003
(式中、 R 2は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩を得、
工程 3 ：得られた式 （6 ) の酢酸化合物またはその塩を、 ピリミジン環の 5位に 置換しているアミノ基を保護する反応に付して、 上記式 ( 7 ) の N—保護化合物 またはその塩を得る ；
伹し、 P 1がフエ-ル基の時、 R 3は力ルポキシル基に誘導し得る基を示す。
14. P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 ァルケ-ル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請 求項 13記載の製造方法。
15. アルコール中、 アル力リ金属水酸化物の存在下で工程 2を行う、 請求項 13または 14記載の製造方法。
16. 式 （1')
Figure imgf000041_0001
(式中、 P1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 2は炭素数 1〜4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R 3'はカルボキシル基に誘導し得る基を示す） で表されるピリミジン化合物または その塩における R3' を力ルポキシル基に誘導することを特徴とする、 式 （7')
(つ，
Figure imgf000041_0002
(式中、 P1および R 2は前記と同義である）
で表される N—保護化合物またはその塩の製造方法。
17. P1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケェノレ基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請 求項 16記載の製造方法。
18. 式 （1)
Figure imgf000042_0001
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示し、 R 2は炭素数 1〜 4のアルキル基または置換されていてもよいアルキル 基、 ァノレコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子およびアミノ基から 選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R 3は力ルポキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す；伹し、 P 1がフ ェニル基の時、 R 3はカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるピリミジン化合物またはその塩。
1 9 . P 1がアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、 請 求項 1 8記載のピリミジン化合物またはその塩。
2 0 . P 1がアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 R 2がハロゲ ン原子で置換されていてもよいフエ -ル基または炭素数 1〜 4のアルキル基を示 し、 R 3がカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す、 請求項 1 9記載のピリミジン化合物。
2 1 . 無水酢酸、 塩化亜鉛および酢酸ナトリゥムの存在下、 式 （4 )
Figure imgf000042_0002
(式中、 P 1は水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 アル ケニル基、 ァラルキル基、 ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基 を示す）
で表される α—ァミノカルボン酸またはその塩を、式（5 )： (R 1) 3 C H (式中、 R1はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す） で表されるオルソギ 酸エステルと反応させることを特徴とする、 式 （2)
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である）
で表されるァズラタトン化合物またはその塩の製造方法。
22. 式 （2，）
Figure imgf000043_0002
(式中、 P1' はアルキル基を示し、 R1' はアルコキシ基を示す）
で表されるァズラタトン化合物。
23. P1' がメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t _ブチル基ま たは n—プロピル基であり、 R" がメ トキシ基またはエトキシ基である請求項 22記載のァズラタトン化合物。
24. 式 （4，）
Figure imgf000043_0003
(式中、 P1' はアルキル基を示す）
で表される α—ァミノカルボン酸またはその塩を、 式 （5') ： (R1') 3CH (式 中、 R1' はアルコキシ基を示す） で表されるオルソギ酸エステルと反応させる ことを特徴とする、 請求項 22記載のァズラタトン化合物またはその塩の製造方 法。
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