JPH10130244A - アシクロヌクレオシドの製造方法 - Google Patents

アシクロヌクレオシドの製造方法

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JPH10130244A
JPH10130244A JP28657696A JP28657696A JPH10130244A JP H10130244 A JPH10130244 A JP H10130244A JP 28657696 A JP28657696 A JP 28657696A JP 28657696 A JP28657696 A JP 28657696A JP H10130244 A JPH10130244 A JP H10130244A
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JP
Japan
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mmol
compound
group
isopropyluracil
ethoxymethyl
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JP28657696A
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English (en)
Inventor
Masaru Ubasawa
賢 姥澤
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式（１） 【化１】Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｒ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい１−ピリミジニ
ル基又は９−プリニル基を示し、Ｒは炭素数が１から５
のアルキル基を示す）で表わされるアシクロヌクレオシ
ドの新しい製法を提供する。 【解決手段】 一般式（２） 【化２】Ｗ−Ｈ …（２） （式中、Ｗは式（１）に同じ）で表わされる塩基をシリ
ル化したのち、ヨードトリメチルシランもしくはブロ
モトリメチルシランの存在下、又はクロロトリメチル
シランとヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物の存
在下、アセトキシメチルアルキルエーテル又はジアルコ
キシメタンと反応させる。なお、予じめシリル化する代
りに、シリル化剤の共存下に反応させてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロヌクレオ
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】アシクロヌクレオシドの製造法について
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これにハロゲノメチルアルキルエーテル
（５）を反応させ、アシクロヌクレオシド（６）を得る
方法が知られている。
【０００３】
【化５】
【０００４】（上記（３）〜（６）式中、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｒ′は水素原子又は、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を、Ｒはアルキル基、Ｙは
ハロゲン原子を表す。）
【０００５】しかし、（５）で表わされるハロゲノメチ
ルアルキルエーテルは発癌性の可能性が指摘されてお
り、上記の反応を工業的に実施する際に問題となる点で
ある。この点を回避すべく、ジアルコキシメタンをトリ
メチルシリルトリフレートの存在下（４）と反応させ
（６）を得る方法が発表されたが（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，９３４−９３６（１９９５））、トリメチルシリル
トリフレートは高価である為、工業的スケールの合成に
は難があるものと考えられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、今まで
に報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、
工業的実施に適したものとは言いがたい。従って本発明
は、安全、安価で工業的に実施可能なアシクロヌクレオ
シドの製造方法を提供せんとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ピリミジン
塩基又はプリン塩基のシリル化物とアセトキシメチルア
ルキルエーテル又はジアルコキシメタンとの反応が、ヨ
ードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシランの存
在下においては容易に進行して、これらの塩基に対応す
るアシクロヌクレオシドを与えることを見出した。ま
た、この反応は、ヨードトリメチルシラン又はブロモト
リメチルシランの代りに、クロロトリメチルシランとヨ
ウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物を用いても、同
様に進行することを見出した。
【０００８】さらに、ピリミジン塩基又はプリン塩基を
予じめシリル化しておく代りに、反応系に、シリル化
剤とヨードトリメチルシランもしくはブロモトリメチル
シラン、又はシリル化剤とクロロトリメチルシランと
ヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物とを存在させ
ておくと、ピリミジン塩基又はプリン塩基とアセトキシ
メチルアルキルエーテル又はジアルコキシメタンとが反
応して、これらの塩基に対応するアシクロヌクレオシド
を生成することを見出した。
【０００９】本発明は、このような知見に基づいて達成
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物とア
セトキシメチルアルキルエーテル又はジアルコキシメタ
ンとを反応させて、ピリミジン塩基の１位又はプリン塩
基の９位にアルコキシメチル基を導入するに際し、反応
をヨードトリメチルシランもしくはブロモトリメチルシ
ランの存在下、又はクロロトリメチルシランとヨウ化金
属化合物もしくは臭化金属化合物との存在下に行ない、
安価なアシクロヌクレオシドの合成法を提供する点にあ
る。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明について更に詳細に説明す
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。
【００１１】
【化６】Ｗ−Ｈ …（１）
【００１２】（式中、Ｗは置換基を有していてもよい、
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（７）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（８）で表わされるプリン塩基が用いられる。
【００１３】
【化７】
【００１４】（上記の式（７）及び式（８）中、Ｒ1 お
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ1 〜Ｃ5のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンジル
基；またはフェニルチオ基を表し、Ｒ3 およびＲ4 は、
それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基またはア
ミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表わす。）
【００１５】さらに、本発明においては、Ｗが５−エチ
ルウラシル、５−ｎ−プロピルウラシル、５−ｉ−プロ
ピルウラシル、５−ブチルウラシル等の５−アルキルウ
ラシル及びこれらの６位ベンジル又は６位アリールチオ
誘導体が好ましいものとして挙げられ、特に、好ましい
化合物としては、５−ｉ−プロピルウラシルの６位ベン
ジル誘導体が挙げられる。なお、本発明の方法で製造さ
れる好ましい化合物としては、上記式（２）において、
Ｗが５−ｉ−プロピルウラシル又はその６位ベンジル誘
導体で、Ｒがエチル基である、１−（エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシル又は６−ベンジル−１−
（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシルが挙げ
られる。なお、上記（７）式または（８）式の化合物に
おいて、ＹまたはＲ3 がヒドロキシル基を表わす場合、
以下の（９）式、（１０）式に示す様なケト−エノール
互変異性により２種の異性体が存在するが、本発明にお
いてはかかる互変体をも包含するものである。
【００１６】
【化８】
【００１７】本発明の一態様では、これらのピリミジン
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。
【００１８】また、別法として、上記したような溶媒中
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアミドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアミドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量の硫酸ア
ンモニウム又はクロロトリメチルシランとを用い、シリ
ル化することもできる。又、トリエチルアミン等の塩基
の存在下、クロロトリメチルシランと反応させることで
シリル化することもできる。このようなシリル化法によ
る場合には、反応混合物をそのまま次の反応に供するこ
とができる。
【００１９】このようにして得られたシリル化物を含む
溶液に、シリル化物に対し１〜３モル倍のアセトキシメ
チルアルキルエーテル又はジアルコキシメタンと、０．
１〜３モル倍のヨードトリメチルシラン又はブロモトリ
メチルシランとを加え、−４０℃ないしは溶媒の還流温
度で、１時間〜４日間程度撹拌下に反応させると、目的
物が良好な収率で生成する。なお、ヨードトリメチルシ
ラン又はブロモトリメチルシランの代りに、安価で取り
扱い易いクロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物も
しくは臭化金属化合物とを用いても、同様に目的物が良
好な収率で生成する。この場合には、クロロトリメチル
シランとヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物とか
らヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシラン
が生成し、これが触媒として作用するものと思われる。
ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金属のヨウ化物
が通常用いられ、臭化金属化合物としては、臭化カリウ
ム、臭化ナトリウム、臭化セシウム等のアルカリ金属の
臭化物が通常用いられる。シリル化物に対するクロロト
リメチルシランとヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化
合物の使用比率は、通常シリル化に供した塩基に対しク
ロロトリメチルシランが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属
化合物もしくは臭化金属化合物が０．１〜３モル倍でよ
い。
【００２０】本発明の他の一態様では、ピリミジン塩基
又はプリン塩基を予じめシリル化することなく、シリル
化剤とヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシ
ランとの共存下に、アセトキシメチルアルキルエーテル
又はジアルコキシメタンと反応させる。例えば、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中に、
ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し０．１〜
３モル倍のヘキサメチルジシラザン、０．１〜３モル倍
のヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシラ
ン、及び１〜３モル倍のアセトキシメチルアルキルエー
テル又はジアルコキシメタンとを添加し、−４０℃ない
しは溶媒の還流温度で１時間〜数日反応させると、目的
物が良好な収率で生成する。この反応は、塩基が先ずシ
リル化され、次いでこれがアセトキシメチルアルキルエ
ーテル又はジアルコキシメタンと反応するという過程を
経るものと思われる。また、この反応においても、ヨー
ドトリメチルシラン又はブロモトリメチルシランの代り
に、クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物もしく
は臭化金属化合物との組合せを用いることができる。こ
の場合にも、塩基に対し、クロロトリメチルシランは
０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合物もしくは臭化金属
化合物は０．１〜３モル倍の比率で用いればよい。
【００２１】上記した２つの態様は、それぞれ下記の反
応式（１１）又は（１２）で示される。
【００２２】
【化９】
【００２３】（上記式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル
基を表す） 反応生成液からの目的物の分離・精製は、抽出、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶媒からの結晶
化など、通常の有機化合物の精製方法を用いることがで
きる。
【００２４】
【発明の効果】本発明の製造方法により、アシクロヌク
レオシドを安全、安価、簡便かつ効率的に製造すること
ができる。
【００２５】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
ヘキサメチルジシラザン１０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍ
ｇを加え、６時間還流温度で加熱した。過剰のヘキサメ
チルジシラザンを減圧留去し、残留物をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解した。これにアセトキシメチルエチルエ
ーテル０．１４２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ヨードトリメ
チルシラン０．０１４ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水１０
ｍｌを加え、１０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を
５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン−
ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：０．１８２ｇ（収率８６％） 融点：７８．４℃ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax ２６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），２．９１（ｄｑｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ）
【００２６】実施例２ １−（２−エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて３０分間撹拌した。得られた均一溶液
に、アセトキシメチルエチルエーテル０．１４２ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）、ヨードトリメチルシラン０．０１
４ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍ
ｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出
液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解
し、これから目的物の結晶を得た。
【００２７】実施例３ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例１において、ヨードトリメチルシランの代りにク
ロロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を
用い、室温にて３時間反応する他は全て同様にして、目
的物を得た。 実施例４ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして、目的物を得た。
【００２８】実施例５ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例２においてヨードトリメチルシランの代りにクロ
ロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）
とヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用
い、他は全て同様にして目的物を得た。 実施例６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例５においてヨウ化カリウムの代りに、ヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て
同様にして、目的物を得た。
【００２９】実施例７ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例１においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例８ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例２においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。
【００３０】実施例９ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例３においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例１０ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例４においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。
【００３１】実施例１１ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例５においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例１２ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例６においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。
【００３２】実施例１３ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラ
ザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）、クロロトリメ
チルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、アセト
キシメチルエチルエーテル０．１４２ｍｇ（１．２ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加
え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去
後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホル
ムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物
をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目
的物の結晶を得た。 収量：０．１８４ｇ（収率８７％）
【００３３】実施例１４ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。 実施例１５ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例１３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシ
ウム０．２６ｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物を得た。
【００３４】実施例１６ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例１７ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリウム１５
０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目
的物を得た。
【００３５】実施例１８ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシウム０．２
６ｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的
物を得た。
【００３６】実施例１９ １−（２−エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２において、ヨードトリメチルシランの代りに臭
化トリメチルシラン１５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、
他は全て同様にして目的物を得た。 実施例２０ １−（２−エトキシメチル）−５−イソプ
ロピルウラシルの合成 実施例５において、ヨウ化カリウムの代りに臭化カリウ
ム１１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。
【００３７】実施例２１ １−（２−エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３において、ヨウ化カリウムの代りに臭化カリ
ウム１１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして目的物を得た。 実施例２２ １−（２−エトキシメチル）−５−イソプ
ロピルウラシルの合成 実施例１７において、ヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナ
トリウム１０３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全
て同様にして目的物を得た。
【００３８】実施例２３ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド０．５４ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。得られた均一溶液に、アセトキシメチルエチルエー
テル２８４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチル
シラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間
撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、
１０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復し
た。抽出液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残留物をエタノールに溶解し、これか
ら目的物の結晶を得た。
【００３９】収量：２８１ｍｇ（収率９３％） 融点：１０９−１１０℃（ＥｔＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ２６８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），１．２９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），２．８７（ｑ
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），３．６
２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），４．
１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ2 Ｏ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００４０】実施例２４ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２３において、クロロトリメチルシラン、ヨウ化
カリウムの代りに臭化トリメチルシラン１５３ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして目的物を得た。
【００４１】実施例２５ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２３において、アセトキシメチルエチルエーテル
の代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍ
ｏｌ）を用い、反応時間を２４時間にした他は全て同様
にして、目的物を得た。
【００４２】実施例２６ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘ
キサメチルジシラザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏ
ｌ）、クロロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０
ｍｍｏｌ）、アセトキシメチルエチルエーテル２８４ｍ
ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて９時間撹拌した。溶媒を留
去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホ
ルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留
物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから
目的物の結晶を得た。 収量：０．２８１ｇ（収率 ９３％）
【００４３】実施例２７ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。 実施例２８ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウ
ム１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。
【００４４】実施例２９ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を４８時間にした他は全て同様に
して、目的物を得た。
【００４５】実施例３０ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２９においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。 実施例３１ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２９においてヨウ化カリウムの代りに臭化ナトリ
ウム１０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して目的物を得た。
【００４６】実施例３２ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イロプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘ
キサメチルジシラザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏ
ｌ）、クロロトリメチルシラン０．０９ｍｌ（０．３５
ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間加熱撹拌した。反
応液を０℃に冷却し、アセトキシメチルエチルエーテル
２８４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラ
ン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム
１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌
した。溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０
ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽
出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残留物をジクロロエタン−ｎ−ヘプタンに
溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：０．２８３ｇ（収率 ９４％）
【００４７】実施例３３ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例３２において、アセトキシメチルエチルエーテル
の代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍ
ｏｌ）を用い、０℃にての反応を９時間にした他は全て
同様にして、目的物を９４％の収率で得た。
【００４８】実施例３４ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラ
ザン０．３１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と硫安１０ｍｇ
を加え、還流温度で１時間撹拌した。得られた均一溶液
に、アセトキシメチルエチルエーテル０．１４２ｍｇ
（１．２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン０．１２
７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を加え室温で９時間撹拌した。反応液に
飽和重曹水５０ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ×
３回）で目的物を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して得られた残留物よりジクロロメタ
ン−ｎ−ヘプタンを用いて目的物の結晶を得た。
【００４９】実施例３５ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例３４においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして目的物を得た。 実施例３６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例３４においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。
【００５０】実施例３７ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例２５においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
    ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
    をシリル化したのち、ヨードトリメチルシランもしく
    はブロモトリメチルシランの存在下、又はクロロトリ
    メチルシラン及びヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化
    合物の存在下、アセトキシメチルアルキルエーテル又は
    ジアルコキシメタンと反応させることを特徴とする、式
    （２） 【化２】Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｒ …（２） （式中、Ｗは式（１）における定義に同じであり、Ｒは
    Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表す）で表わされる、アシク
    ロヌクレオシドの製造方法。
  2. 【請求項２】 式（１） 【化３】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
    ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
    を、シリル化剤及びヨードトリメチルシランもしくは
    ブロモトリメチルシランの存在下、又はシリル化剤、
    クロロトリメチルシラン及びヨウ化金属化合物もしくは
    臭化金属化合物の存在下、アセトキシメチルアルキルエ
    ーテル又はジアルコキシメタンと反応させることを特徴
    とする、式（２） 【化４】Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｒ …（２） で表わされる、アシクロヌクレオシドの製造方法。
  3. 【請求項３】 ヨウ化金属化合物がヨウ化カリウム、ヨ
    ウ化ナトリウム、及びヨウ化セシウムからなる群から選
    ばれ、臭化金属化合物が、臭化カリウム、臭化ナトリウ
    ム、及び臭化セシウムからなる群から選ばれることを特
    徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｗが、５−ｉ−プロピルウラシル又は６
    −ベンジル−５−ｉ−プロピルウラシルであり、Ｒがエ
    チル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか
    に記載の方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061566A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing mkc-442
US8106064B2 (en) 2006-07-24 2012-01-31 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
US8334295B2 (en) 2007-06-29 2012-12-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors

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US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
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