WO2004000289A2 - Zubereitungen zur intranasalen applikation ausgewählter, von aminosäuren abgeleiteter grp-antagonisten - Google Patents

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Marc A. Gaiser
Ulrich Busch
Klaus Jost
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical compositions for nasal application, comprising selected CGRP antagonists, which are described in WO 98/11128, and a process for their preparation.
  • the compounds designated below with (A) to (CJ) have CGRP antagonistic properties and show very good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • BG 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] - carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (hydroxycarbonylmethyl) -4-piperidinyl] -piperidine,
  • BH 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenyialanyl] -4- (1-methylsulfonyl-4-piperidinyl) -piperidine,
  • the compounds of the aforementioned groups (A) to (CJ) are highly effective CGRP antagonists for the treatment of migraines, the application of which Classic dosage forms are not possible by the oral route, since the substance has only a low bioavailability both as an active ingredient base and in the form of its salts orally.
  • Oral application of an active ingredient is generally the most practicable form of intake for the patient.
  • acute migraine attacks are often accompanied by nausea and vomiting, the oral intake of an antimigraine drug can be difficult or even impossible.
  • it is essential that the effect of the medication administered begins immediately or at least very soon after ingestion, so that it is advantageous to reach effective plasma levels shortly after application.
  • the possibilities in this connection would be intravenous, intramuscular or subcutaneous administration by injection.
  • this complex procedure especially since it is associated with an increased risk of infection, is not suitable for general applicability.
  • the nasal mucosa also offers a surface that is in principle also suitable for the absorption of medicinal substances.
  • the biotransformation of drugs in the nasal epithelium is much less pronounced than in the gastrointestinal tract or in the liver, so that a rapid absorption of suitable active substances into the bloodstream and the lack of a first-pass metabolism can be expected. Under these conditions, it should be possible to achieve high plasma levels quickly, similar to that achieved by injections.
  • the object of the present invention was to provide a rapidly bioavailable formulation for the highly effective CGRP antagonists (A) to (CJ) mentioned at the outset, with which the problem of low oral availability is avoided.
  • the formulation according to the invention should show a rapid onset of action for the treatment of acute pain states which occur very suddenly in the case of migraines. This means that a rapid absorption of the active ingredient and a rapid rise in the plasma level must be guaranteed.
  • the formulation according to the invention should be available in an application form which also takes into account the use in the case of migraine attacks which only occur sporadically. Furthermore, the susceptibility of the effective agent to oxidative decomposition should be taken into account during the entire product storage period in the sense of effective oxygen protection.
  • a high plasma level of the active ingredients (A) to (CJ) and thus a rapid onset of action for the treatment of acute pain conditions within a very short time can be achieved according to the invention in addition to intravenous administration via the nose as a receiving organ.
  • CGRP antagonists (A) to (CJ) mentioned at the outset coexist in the form of their salts physiologically compatible solubilizing acids, preferably with hydrochloric acid in the form of the hydrochlorides, can be made sufficiently bioavailable by administration through the nose.
  • a first subject of the invention is thus a pharmaceutical composition for nasal application in the form of an aqueous solution, comprising
  • the compounds are (A) 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] - carbonyl] - D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine and
  • the active ingredient bases are reacted with an at least equimolar amount, preferably with 1.2 to 2 equivalents, particularly preferably with 1.6 to 1.9 equivalents, of an acid in situ to give the corresponding acid addition salt.
  • the active ingredient is 1.75 equivalents
  • Suitable inorganic and organic physiologically compatible acids are, for example, hydrochloric acid,
  • Phosphoric acid methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid or succinic acid.
  • the molar ratio of the active ingredient base to the solubilizing acid influences the miscibility of the weakly acidic active ingredient solution with physiological body fluids such as plasma or nasal mucus, in such a way that the active ingredient in the physiological, neutral pH range lasts longer or in higher concentration in solution remains the higher the molar excess of solubilizing acid.
  • a longer residence time of the active ingredient in dissolved form on the nasal mucosa should therefore lead to a higher absorption rate and higher systemic availability.
  • a further pharmaceutical composition according to the invention can therefore also contain a physiologically compatible salt of the abovementioned active ingredients from groups (A) to (CJ) in an aqueous solution of the abovementioned concentrations contain 0.2 to 1 equivalents, preferably 0.6 to 0.9 equivalents, of the corresponding acid are added.
  • a particularly preferred embodiment contains hydrochloric acid as solubilizing acid in an excess of 0.75 molar equivalents based on the active ingredient base used.
  • compositions for nasal application additionally contains one or more absorption enhancers such as e.g. Caprylocaproyl macrogol glyceride (Labrasol TM) or lysolecithin in a concentration of 0.1% to 5% w / v, preferably in the range 0.5% to 3% w / v.
  • absorption enhancers increase the permeability of the mucosa, which ultimately results in a higher systemic availability of the active ingredient.
  • compositions according to the invention for nasal application additionally contains a gel-forming agent such as e.g. Hydroxypropylmethyl cellulose, polymers of acrylic acid (e.g. Carbopol 934) or xanthan in a concentration of 0.05% to 1% w / v, preferably in the range 0.1% to 0.5% w / v.
  • a gel-forming agent such as e.g. Hydroxypropylmethyl cellulose, polymers of acrylic acid (e.g. Carbopol 934) or xanthan in a concentration of 0.05% to 1% w / v, preferably in the range 0.1% to 0.5% w / v.
  • nasal preparation additionally contains a liposome-forming phospholipid, e.g. Soy lecithin S 100, in a concentration of 2% to 10% w / v, preferably in the range of 3% to 8% w / v, optionally additionally containing a small amount of a phospholipid hydrolysis product, e.g. Lysolecithin, in a concentration of 0.5% to 1% w / v.
  • a liposome-based formulation shows a higher permeation rate through the mucosa and thus a higher systemic availability of the active ingredient.
  • one or more isotonants can optionally be added to the above-mentioned embodiments according to the invention, for example sodium chloride in concentrations from 0.3% to 3% w / v, mannitol in concentrations from 1.5% to 15% w / v, lactose in concentrations from 3% to 20 % w / v or xylitol in concentrations from 1.5% to 15% w / v.
  • the preparations according to the invention are preferably packaged and applied as individual doses, so that there is no need for preservation recognized as disadvantageous. In addition, this does not provoke decomposition of the oxygen-sensitive preparation or avoids the need to declare that the opening time is relatively short.
  • the indication migraine does not require regular or continuous use, which would justify packaging in a multi-dose container; instead, the drug is used only when (acute) need arises.
  • the patient can conveniently carry out the application himself at any time with a single-dose preparation, this “emergency medication” being held several times in clothing, bags, in the car, etc.
  • the solution can be made with a protective gas, e.g. Nitrogen or argon or a combination, submerged or surface-gassed.
  • a protective gas e.g. Nitrogen or argon or a combination, submerged or surface-gassed.
  • the primary container can also be pre- and post-gassed during filling.
  • the efficient protective gassing with one of the inert gases mentioned above and the quality and positioning of the closure of the primary container e.g. of a rubber stopper, are of particular importance in order to bring the residual oxygen content in the primary container to values below 1%, preferably below 0.5%.
  • a further partial aspect of the present invention is the identification of a secondary packaging which ensures this long-term protection. Bags or bags are suitable. Tubular bag packaging made of aluminum or metallized foils if they are filled and sealed with the primary packaging (eg UDS) in a protective gas atmosphere. Another alternative is the packaging in transparent films, provided that by packaging oxygen scavenger foxygen absorbers "(eg those which contain powdered elemental iron or iron oxide, which absorbs the oxygen with the formation of iron oxide in various oxidation states of iron), also with transparent -Sufficient long-term protection can be realized.
  • oxygen scavenger foxygen absorbers eg those which contain powdered elemental iron or iron oxide, which absorbs the oxygen with the formation of iron oxide in various oxidation states of iron
  • a second subject of the invention is a method for producing one of the pharmaceutical compositions mentioned above, comprising the steps
  • auxiliaries selected from absorption enhancers, gel-forming agents and liposome-forming phospholipids and (e) optionally packaging the solution thus obtained under protective gas as single doses in primary packaging, the primary packaging in a secondary packaging, designed as a bag or tubular bag packaging made of aluminum, metallized film or transparent film, under a protective gas atmosphere, optionally together with an oxygen scavenger, are introduced.
  • the active ingredient content (A) given in Table 1 relates in each case to the originally weighed-in free base.
  • Table 2 shows the absolute bioavailability of various formulations according to the invention of 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine after intranasal administration to the cynomolgus monkey from AUC data, normalized to 1.0 mg / kg body weight.
  • Example 1 aqueous solution; 10% active ingredient; 1.75 molar equivalents of HCI
  • Example 2 aqueous solution; 25% active ingredient; 1.75 molar equivalents of HCI
  • the calculated amount of hydrochloric acid is added to water, the active ingredient is dissolved with stirring and, if appropriate, heating.
  • the isotonans mannitol is added and the solution made up to the final volume with water.
  • Example 3 aqueous solution; 20% active ingredient, 1.5% Labrasol; 1.75 mole equivalents of HCI
  • the calculated amount of hydrochloric acid is added to water, the active ingredient is dissolved with stirring and, if appropriate, heating.
  • the isotonans mannitol and the Labrasol are added and the solution made up to the final volume with water.
  • Example 4 aqueous solution; 10% active ingredient. 3% Labrasol: 1.75 mol equivalents of HCI
  • the calculated amount of hydrochloric acid is added to water, the active ingredient is dissolved with stirring and, if appropriate, heating.
  • the isotonans mannitol and the Labrasol are added and the solution is made up to the final volume with water using water.
  • Example 5 Liposomes; 5% active ingredient: 1.75 mol equivalents of HCl
  • the calculated amount of hydrochloric acid is added to water, the active ingredient is dissolved with stirring and, if appropriate, heating.
  • the isotonans mannitol is added, the soy lecithin is added.
  • liposomes are generated with a high-pressure homogenizer with a certain number of cycles and a certain pressure.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die nasale Applikation, umfassend ausgewählte CGRP-Antagonisten, die in der WO 98/11128 beschrieben werden, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die nasale Applikation, umfassend ausgewählte CGRP-Antagonisten, die in der WO 98/11128 beschrieben werden, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die nachstehend mit (A) bis (CJ) bezeichneten Verbindungen besitzen CGRP-antago- nistische Eigenschaften und zeigen sehr gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungs- studien.
Folgende Verbindungen kommen, in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren gelöst in Wasser, als Bestandteile der erfindungsgemäßen nasalen Applikationsformen in Frage:
(A) 1 -[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbony l]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyrid i ny I )-pi perazi n ,
(B) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyI)-piperidin,
(C) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(D) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
(E) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (F) 1 -[N -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyi]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(G) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyi]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
(H) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol-2-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl3-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(I) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol-2-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(J) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol-2-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(K) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)- 1-piperidinyI]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(L) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(tri-fluoromethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(M) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -hexyI-4-piperidinyl)-piperidin,
(N) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3-ethenyl- D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy- 3,5-dimethyiphenyl)methyI]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (Q) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(R) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin,
(S) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,1-dioxido-3(4H)-oxo-1 ,2,4-benzothiadiazin-2-yl)- 1-piperidinyl3carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(T) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenyIalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(U) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-piperazin,
(V) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(W) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyI)carbonyl]-piperazin,
(X) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenyIaIanyl]-4-[(1-methyI-4-piperazinyl)carbonyl]-piperazin,
(Y) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]phenyl]-piperazin,
(Z) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenyIalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-piperidin,
(AA) 1 -[N2-[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yi)-1 -piperidinyl]carbonyl]- N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (AB) 1-[N -[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- N'-(1 ,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl.)-piperidin,
(AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom- 4-methylphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom- 4-methoxyphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4- dibromphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AF) 1 -[N2-[N-[[4-(1 ,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(AG) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol- 1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
(AH) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(AI) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AK) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1 ,3-benzothiadiazin-3-yl)- 1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
(AL) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin, (AM) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AN) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(AO) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AP) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AQ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AR) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(AS) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AT) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)- piperazin,
(AU) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-
1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H-1 ,4-diazepin- 1-yl)piperidin,
(AV) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyI)-4-piperidinyi]-piperidin, (AW). 1 -[4-Amino-3,5-dϊbrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AX) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin,
(AY) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AZ) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-phenyIalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BA) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(BB) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BC) 1 -[N6-Acetyl-N -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(BD) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 l3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(BE) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BF) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(BG) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (BH) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenyialanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(Bl) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
(BJ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BK) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BL) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(BM) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BN) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct- 3-yl)-piperazin,
(BO) 1 -[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BP) 1 -[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(BQ) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (BR) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(BS) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin,
(BT) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
(BU) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
(BV) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 )3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol- 1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(BW) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(BX) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperi- dinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
(BY) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piρeri- dinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BZ) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-aze- pinyl)-piperidin,
(CA) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin, (CB) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3rdihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperi- dinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyI]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)- piperidin,
(CC) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(CD) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(CE) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]-piperazin,
(CF) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(CG) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol- 1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(CH) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin,
(Cl) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin und
(CJ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Gemische.
Stand der Technik
Die Verbindungen der voranstehend genannten Gruppe (A) bis (CJ) stellen hochwirksame CGRP-Antagonisten zur Behandlung von Migräne dar, deren Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz sowohl als Wirkstoffbase als auch in Form ihrer Salze oral nur eine geringe Bioverfügbarkeit aufweist.
Die orale Applikation eines Wirkstoffs stellt für den Patienten generell die praktikabelste Einnahmeform dar. Da akute Migräneanfälle häufig mit Übelkeit und Erbrechen einhergehen, kann die orale Aufnahme eines Antimigränemittels jedoch erschwert oder sogar unmöglich sein. Bei einem akuten Migräneanfall ist es unerläßlich, dass die Wirkung des verabreichten Medikamentes sofort oder zumindest sehr bald nach der Einnahme einsetzt, so dass das Erreichen wirksamer Plasmaspiegel kurz nach der Applikation von Vorteil ist. Die Möglichkeiten in diesem Zusammenhang wären die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Gabe durch Injektionen. Diese komplexe Vorgehensweise, zumal mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden, ist jedoch zur allgemeinen Anwendbarkeit nicht geeignet.
Als Alternative zur Resorption über den Gastrointestinaltrakt bietet die Nasenschleimhaut eine für die Resorption von Arzneistoffen prinzipiell ebenfalls geeignete Oberfläche. Im Nasenepithel ist die Biotransformatioή von Arzneistoffen wesentlich geringer ausgeprägt als im Gastrointestinaltrakt oder in der Leber, so dass mit einer schnellen Absorption geeigneter Wirkstoffe in den Blutkreislauf und dem Fehlen eines first-pass- Metabolismus zu rechnen ist. Unter diesen Voraussetzungen müßte die schnelle Erzielung hoher Plasmaspiegel ähnlich dem, der durch Injektionen erreicht wird, möglich sein.
Übliche nasale Anwendungen benötigen Treibmittel, um eine entsprechende Applikation zu gewährleisten. In der Regel sind handelsübliche Treibmittel Vertreter der Fluor- Chlor-Kohlenwasserstoffe sowie der Fluorkohlenwasserstόffe, so dass entsprechende Formulierungen im Hinblick auf den Umweltschutz von Nachteil sind. Wäßrige Formulierungen in Pump- oder Ventilsprays, die ohne Treibmittel anwendbar sind, müssen durch Zusatz von Konservierungsstoffen haltbar gemacht werden. Konservierungsstoffe sind jedoch häufig mit einem hohen Allergiepotential verbunden, weshalb Allergiker diese Arzneimittel nicht verwenden können. Zudem sind alle zugelassenen Konservierungsmittel cytotoxisch und beeinträchtigen die Ziliarfunktion und dadurch auch die Clearance.
Ein weiterer Nachteil der nasalen Resorption von Wirkstoffen aus wäßrigen Lösungen ist deren pH-Wert-Abhängigkeit. Das optimale Milieu für die Zilien der Nasenschleim- haut liegt bei einem pH-Wert von 7 bis 9. Die maximale Resorption wird jedoch bei einem pH-Wert unterhalb von 6 erreicht.
Problemstellung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung einer schnell bioverfügbaren Formulierung für die eingangs erwähnten hochwirksamen CGRP- Antagonisten (A) bis (CJ), mit der das Problem der geringen oralen Verfügbarkeit umgangen wird. Die erfindungsgemäße Formulierung sollte zur Behandlung der akuten, bei Migräne sehr plötzlich eintretenden Schmerzzustände einen schnellen Wirkungseintritt zeigen. Das bedeutet, dass eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs und ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels gewährleistet sein müssen. Dabei sollte die erfindungsgemäße Formulierung in einer Anwendungsform zur Verfügung stehen, welche auch die Verwendung bei nur sporadisch auftretenden Migräne-Attacken berücksichtigt. Weiterhin sollte die Anfälligkeit des wirksamen Agens für oxidative Zersetzung während der gesamten Produkt-Lagerdauer im Sinne eines effektiven Sauerstoffschutzes berücksichtigt werden.
Beschreibung der Erfindung
Ein hoher Plasmaspiegel der Wirkstoffe (A) bis (CJ) und damit ein schneller Wirkungseintritt zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen innerhalb kürzester Zeit läßt sich neben der intravenösen Gabe erfindungsgemäß über die Nase als Aufnahmeorgan realisieren.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die eingangs erwähnten CGRP-Antagonisten (A) bis (CJ) in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen solubilisierenden Säuren, bevorzugt mit Salzsäure in Form der Hydrochloride, durch eine Darreichung über die Nase in ausreichendem Maße bioverfügbar gemacht werden können.
Ein erster erfindungsgemäßer Gegenstand ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation in Form einer wäßrigen Lösung, umfassend
(a) 2% bis 25 % g/v, vorzugsweise 10% bis 20% g/v eines Wirkstoffs, ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) bestehend aus
(A) 1 -[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(B) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin,
(C) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(D) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
(E) 1 -[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(F) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(G) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (H) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol- 2-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(I) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol-
2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(J) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin,
(K) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(L) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(tri-fluoromethyl)phenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyI]-4-(1-ethyl- 4-piperidinyl)-piperidin,
(M) 1-[4-Amino-3)5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(N) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazoIin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3- ethenyl-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyi)- piperidin,
(Q) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1 -piperi- dinyI]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (R) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- piperazin,
(S) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 , 1 -dioxido-3(4H)-oxo-1 ,2,4-benzothiadiazin- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(T) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxochinolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
(U) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]- piperazin,
(V) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(W) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)carbonyl]- piperazin,
(X) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)carbonyl]- piperazin,
(Y) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]phenyl]- piperazin,
(Z) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]- piperidin, (AA) 1-[N2-[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)- piperidin,
(AB) 1-[N2-[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-N'-(1 ,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5- dibrom-4-methylphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)- piperidin,
(AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5- dibrom-4-methoxyphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1-methyI-4- piperidinyl)-piperidin,
(AE) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,4- dibromphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1 ,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-
1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(AG) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)- oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 - piperidinyl)-piperidin,
(AH) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 - yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin, (Al) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenyla!anyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AK) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1 ,3- benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin,
(AL) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinoIin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]- . piperidin,
(AM) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AN) 1 -[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yI)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(AO) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(AP) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)- piperidin,
(AQ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin, (AR) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(AS) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AT) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-
4-piperidinyl)-piperazin,
(AU) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 - yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H-1 ,4- diazepin-1-yl)piperidin,
(AV) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(AW) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(AX) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1- azepinyl)-piperidin,
(AY) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AZ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 • piperidinyl]carbonyl]-D-phenyIalanyl]-4-(exo-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (BA) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin,
(BB) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl )- piperidin,
(BC) 1-[N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(BD) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin,
(BE) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylaIanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BF) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BG) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(BH) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(Bl) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (B J) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 - yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BK) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4- piperidinyl)-piperidin,
(BL) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(BM) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BN) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl- 8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BO) 1 -[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BP) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(BQ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BR) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(BS) 1 -[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)- piperidin, (BT) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenyIalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
(BU) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
(BV) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4- piperidinyl)-piperazin,
(BW) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(BX) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BY) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- piperidinyl]carbonyI]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BZ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin,
(CA) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyI]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 - methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(CB) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1- azepinyl)-piperidin, (CC) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 - yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(CD), 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(CE) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 - yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]- piperazin,
(CF) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(CG) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)- oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4- piperidinyl)-piperidin, '
(CH) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin,
(Cl) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)- piperidin und
(CJ) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin, und
(b) mindestens ein Äquivalent einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure, wobei der Wirkstoff mittels der Säure in das entsprechende Salz übergeführt wird und in anionischer Form gelöst vorliegt.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Verbindungen (A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und
(B) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
enthalten.
Zur Solubilisierung der nur wenig wasserlöslichen Wirkstoffbasen werden diese mit einer mindestens äquimolaren Menge, vorzugsweise mit 1.2 bis 2 Äquivalenten, besonders bevorzugt mit 1.6 bis 1.9 Äquivalenten, einer Säure in situ zu dem entsprechenden Säureadditionssalz umgesetzt. In einer ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit 1.75 Äquivalenten einer
Säure umgesetzt. Auf diese Weise lassen sich selbst hochkonzentrierte Lösungen realisieren, deren
Anwendbarkeit im Sinne einer nasalen Gabe jedoch dadurch Grenzen gesetzt sind, dass die mit der Konzentration zunehmende Viskosität ein Versprühen als feiner
Sprühnebel mit einer geeigneten Sprühgeometrie (Kegel = "plume") bzw. mit einer geeigneten Teilchengröße erschwert bis unmöglich macht. Geeignete anorganische und organische physiologisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Bernsteinsäure.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass das molare Verhältnis von Wirkstoffbase zur solubilisierenden Säure die Mischbarkeit der schwach sauren Wirkstofflösung mit physiologischen Körperflüssigkeiten wie Plasma oder Nasen-Mucus beeinflusst, dergestalt, dass die Wirksubstanz im physiologischen, neutralen pH-Bereich länger bzw. in höherer Konzentration in Lösung bleibt je höher der molare Überschuss an solubili- sierender Säure ist. Eine längere Verweilzeit des Wirkstoffs in gelöster Form auf der Nasenschleimhaut sollte demnach zu einer höheren Resorptionsrate und höheren systemischen Verfügbarkeit führen.
Eine weitere erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann daher auch ein physiologisch verträgliches Salz der vorstehend genannten Wirkstoffe der Gruppe (A) bis (CJ) in einer wäßrigen Lösung der voranstehend genannten Konzentrationen enthalten, der 0.2 bis 1 Äquivalente, bevorzugt 0.6 bis 0.9 Äquivalente, der entsprechenden Säure zugesetzt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführung enthält Salzsäure als solubilisierende Säure in einem Überschuss von 0.75 Moläquivalenten bezogen auf die eingesetzte Wirkstoff- base.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die nasale Applikation enthält zusätzlich einen oder mehrere "absorption enhäncer" wie z.B. Caprylocaproyl-macrogolglycerid (Labrasol ™) oder Lysolecithin in einer Konzentration von 0.1% bis 5% g/v, vorzugsweise im Bereich 0.5% bis 3% g/v. Diese absorption enhäncer erhöhen die Permeabilität der Mucosa, woraus letztlich eine höhere systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs resultiert.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführung einer pharmazeutischen Zusammen- setzung für die nasale Applikation enthält zusätzlich ein gelbildendes Agens wie z.B. Hydroxypropylmethyl-cellulose, Polymere der Acrylsäure (z.B. Carbopol 934) oder Xanthan in einer Konzentration von 0.05% bis 1 % g/v, vorzugsweise im Bereich 0.1% bis 0.5% g/v. Diese erhöhen die Viskosität und damit die Verweilzeit der nasal applizierten Zubereitung durch eine Modulation des Clearing Mechanismus' der Nasenschleimhaut.
Eine weitere Ausführungsform der nasalen Zubereitung enthält zusätzlich ein liposomenbildendes Phospholipid, z.B. Sojalecithin S 100, in einer Konzentration von 2% bis 10% g/v, vorzugsweise im Bereich von 3% bis 8% g/v, gegebenenfalls zusätzlich enthaltend eine geringe Menge eines Phospholipid-Hydrolyseprodukts, z.B. Lysolecithin, in einer Konzentration von 0.5% bis 1 % g/v. Die Liposomen-basierte Formulierung zeigt eine höhere Permeationsrate durch die Mucosa und damit eine höhere systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs.
Weiterhin können den vorstehend genannten erfindungsgemäßen Ausführungsformen optional ein oder mehrere Isotonantien zugesetzt werden, beispielsweise Natriumchlorid in Konzentrationen von 0.3% bis 3% g/v, Mannitol in Konzentrationen von 1.5% bis 15% g/v, Lactose in Konzentrationen von 3% bis 20% g/v oder Xylitol in Konzentrationen von 1.5% bis 15% g/v. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise als Einzeldosen konfektioniert und appliziert, so dass auf eine als nachteilig erkannte Konservierung verzichtet werden kann. Zudem wird dadurch keine Zersetzung der sauerstoffempfindlichen Zubereitung provoziert bzw. die Notwendigkeit der Deklarierung einer nur relativ kurzen Anbruchshaltbarkeit vermieden. Darüber hinaus erfordert die Indikation Migräne keine regelmäßige oder Daueranwendung, die eine Konfektionierung in einem Mehrdosis- Behältnis rechtfertigen würde; stattdessen wird das Arzneimittel nur im (akuten) Bedarfsfall angewandt. Der Patient kann entsprechend der individuellen Ausprägung der Migräne, z.B. Anfallshäufigkeit, Auslösefaktoren, etc. und seinen individuellen Gewohnheiten mit einem Einzeldosispräparat die Anwendung jederzeit bequem selbst vornehmen, wobei diese „Notfall-Medikation" in Kleidungsstücken, Taschen, im Auto, etc. mehrfach vorgehalten werden kann. Als geeignetes Primärpackmittel kommt z.B. ein kommerziell verfügbares und bewährtes Einzeldosis-System der Firma Pfeiffer, Radolfzell (UDS = unit dose System) in Frage.
Besondere Anforderungen stellt die ausgeprägte Sauerstoffempfindlichkeit der Wirkstoff-Lösung an die Herstellung und Abfüllung. Auf einen antioxidativen Zusatz; z.B. Natriummetabisulfit oder Propylgallat etc. sollte aus Verträglichkeitsgründen, z.B. um allergische Reaktionen zu vermeiden, verzichtet werden. Stattdessen kann die Lösung bei der Herstellung mit einem Schutzgas, z.B. Stickstoff oder Argon oder einer Kombination, submers bzw. oberflächen-begast werden. Ebenso kann bei der Abfüllung das Primärbehältnis vor- und nachbegast werden. Im Hinblick auf die Möglichkeit der Produktion großer Stückzahlen kann ein der konventionellen Ampullenbefüllung ähnliches Equipment eingesetzt werden, wobei der effizienten Schutzbegasung mit einem der oben genannten Inertgase und der Qualität und Positionierung des Verschlusses des Primärbehältnisses, z.B. eines Gummistopfens, eine besondere Bedeutung zukommen, um den Restsauerstoffgehalt im Primärbehältnis auf Werte unter 1 %, vorzugsweise unter 0.5%, zu bringen.
Wie sich in Echtzeit-Lagerversuchen zeigte, reichen selbst die vorbeschriebenen Maßnahmen jedoch für einen dauerhaften Oxidationsschutz über die gesamte Produktlebenszeit nicht aus. Insofem ist ein weiterer Teilaspekt der vorliegenden Erfindung die Identifizierung einer Sekundärverpackung, die diesen Langzeit-Schutz gewährleistet. Geeignet sind Beutelbzw. Schlauchbeutelverpackungen aus Aluminium bzw. metallisierten Folien, wenn diese unter Schutzgasatmosphäre mit dem Primärpackmittel (z.B. UDS) befüllt und verschweißt werden. Eine weitere Alternative stellt die Verpackung in Transparent- Folien dar, sofern durch Mitverpackung von Sauerstoff-Fängernfoxygen absorbers" (z.B. solche, die pulverisiertes elementares Eisen oder Eisenoxid beinhalten, das den Sauerstoff unter Bildung von Eisenoxid in verschiedenen Oxidationsstufen des Eisens absorbiert) auch mit Transparent-Folien ein ausreichender Langzeitschutz realisiert werden kann.
Ein zweiter erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung einer der voranstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend die Schritte
(a) Auflösen von 2 bis 25% g/v, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) gemäß Anspruch 1 in einer wäßrigen Lösung, umfassend mindestens ein Äquivalent einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure oder
(b) Auflösen eines Salzes eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) gemäß Anspruch 1, gebildet mit einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure, in Wasser in einer Menge, so dass der Wirkstoffgehalt der Zusammensetzung bezogen auf den Wirkstoff 2% bis
25% g/v beträgt, und gegebenenfalls
(c) Zusatz von überschüssiger physiologisch verträglicher, solubilisierender Säure und
(d) optional Zusatz eines oder mehrerer Hilfsstoffe, ausgewählt aus absorption enhancern, gelbildenden Agentien und liposomenbildenden Phospholipiden sowie (e) gegebenenfalls Verpackung der so erhaltenen Lösung unter Schutzgas als Einzeldosen in Primärpackmitteln, wobei die Primärpackmittel in eine Sekundärverpackung, ausgeführt als Beutel- oder Schlauchbeutelverpackung aus Aluminium, metallisierter Folie oder Transparent-Folie, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls zusammen mit einem Sauerstoff-Fänger, eingebracht sind.
Experimentelle Daten
(1) Stabilität
Stabilitätsprüfung höher konzentrierter erfindungsgemäßer Nasalspray-Lösungen:
Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die oxidative Zersetzung des nachstehend aufgeführten Wirkstoffs
(A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
in Form des Hydrochlorids in wäßriger Lösung über einen langen Zeitraum praktisch unverändert ist bzw. nur wenig zunimmt. Die zum Teil (insbesondere bei 40°C) hohe Gesamtzersetzung beruht auf Hydrolyse.
Der in der Tabelle 1 angegebene Gehalt an Wirkstoff (A) bezieht sich jeweils auf die ursprünglich eingewogene freie Base.
Tabelle 1 :
Figure imgf000029_0001
(2) Pharmakokinetik
Die nachstehende Tabelle 2 zeigt die absolute Bioverfügbarkeit verschiedener erfindungsgemäßer Formulierungen von 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin nach intranasaler Gabe am Cynomolgus-Affen aus AUC Daten, normiert auf 1.0 mg/kg Körpergewicht.
Tabelle 2:
Figure imgf000030_0001
(3) Beispiele
Beispiel 1 : wässrige Lösung; 10% Wirkstoff; 1.75 Moläquivalente HCI
BIBN 4096 10 mg
1 N HCI 20.45 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die berechnete Menge Salzsäure wird in Wasser gegeben, der Wirkstoff unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Beispiel 2: . wässrige Lösung; 25% Wirkstoff; 1.75 Moläquivalente HCI
BIBN 4096 25 mg
1 N HCI 51.12 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die berechnete Menge Salzsäure wird in Wasser gegeben, der Wirkstoff unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3: wässrige Lösung; 20 % Wirkstoff, 1 ,5 % Labrasol; 1.75 Moläguivalente HCI
BIBN 4096 20 mg
1 N HCI 40.9 mg
Labrasol 1.5 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die berechnete Menge Salzsäure wird in Wasser gegeben, der Wirkstoff unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol und das Labrasol werden zugegeben und die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 4: wässrige Lösung; 10% Wirkstoff. 3 % Labrasol: 1.75 Moläguivalente HCI
BIBN 4096 BS 10 mg
1 N HCI 20.45 mg
Labrasol 3 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml Durchführung:
Die berechnete Menge Salzsäure wird in Wasser gegeben, der Wirkstoff unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol und das Labrasol werden zugegeben und die Lösung mit Wasser mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 5: Liposomen; 5% Wirkstoff: 1.75 Moläguivalente HCI
BIBN 4096 5 mg 1N HCI 10.2 mg
Sojalecithin (Lipoid S 100) 5 mg Mannitol 4.5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die berechnete Menge Salzsäure wird in Wasser gegeben, der Wirkstoff unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben, das Sojalecithin wird zugegeben. Nach Prädispergierung, z.B. mit einem Ultra-Turrax werden mittels Hochdruckhomogenisator mit bestimmter Zyklenzahi und bestimmtem Druck Liposomen erzeugt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation in Form einer wäßrigen Lösung, umfassend
(a) 2% bis 25% g/v eines Wirkstoffs, ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) bestehend aus
(A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidi- nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(B) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin,
(C) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(D) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
(E) 1 -[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(F) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(G) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)- 1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (H) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(I) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol-
2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl )-piperidin,
(J) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1 ,2,4-triazol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin,
(K) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(L) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(tri-fluoromethyl)phenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -ethyl- 4-piperidinyl)-piperidin,
(M) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(N) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- 3-ethenyl-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4-hy- droxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)- piperidin,
(Q) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1 -piperi- dinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyI)-piperidin, (R) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- piperazin,
(S) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 , 1 -dioxido-3(4H)-oxo-1 ,2,4-benzothiadiazin- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(T) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxochinolin-3-yl]-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(U) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]- piperazin,
(V) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(W) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)carbonyl]- piperazin,
(X) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)- carbonyfj-piperazin,
(Y) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]- phenylj-piperazin,
(Z) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]- piperidin, (AA) 1-[N2-[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-N'-methyI-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AB) 1 -[N2-[[4-(1 ,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-N'-(1 )1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5- dibrom-4-methylphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyI)- piperidin,
(AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5- dibrom-4-methoxyphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4- dibromphenyl)methyl]-1 ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1 ,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(AG) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenz- imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin,
(AH) 1 -[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin,
(AI) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin, (AJ) (R,S)-1 -[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxo- chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AK) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1 ,3-benzothia- diazin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)- piperidin,
(AL) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-2(2H)-oχoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]- piperidin,
(AM) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AN) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(AO) 1 -[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]- 1 -piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(AP) 1 ~[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)- piperidin,
(AQ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 - piperidinyl)-piperidin,
(AR) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8- . methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (AS) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(AT) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-
4-piperidinyl)-piperazin,
(AU) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H- 1 ,4-diazepin-1-yl)piperidin,
(AV) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(AW) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyI]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(AX) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -aze- pinyl)-piperidin,
(AY) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(AZ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo- [3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BA) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-
1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)- piperazin, (BB) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BC) 1 -[N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(BD) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-
1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(BE) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-
1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BF) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me- thyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BG) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(BH) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-
1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methylsulfonyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(Bl) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
(B J) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)- piperidin,
(BK) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -methyl-4- piperidinyl)-piperidin, (BL) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(BM) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-
1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyI)-piperidin,
(BN) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BO) 1 -[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
(BP) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-
1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(BQ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
(BR) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
(BS) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-
1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)- piperidin,
(BT) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
(BU) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)- 1-piperidinyl]carbonyI]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (BV) 1 -[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin,
(BW) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin,
(BX) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
(BY) 1 -[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(BZ) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1 -piperidinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexa- hydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin,
(CA) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 - methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(CB) 1 -[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]- 1 -piperidinyl]carbonyI]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-
1 -azepinyl)-piperidin,
(CC) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
(CD) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)- i-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (CE) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]- piperazin,
(CF) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
(CG) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1 ,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxo- imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperi- dinyl)-piperidin,
(CH) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin,
(Cl) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-
1 -yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)- piperidin und
(CJ) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1 ,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyI-4-piperidinyl)- piperazin, und
(b) mindestens ein Äquivalent einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure, wobei der Wirkstoff mittels der Säure in das entsprechende Salz übergeführt wird und in anionischer Form gelöst vorliegt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , umfassend in wässriger Lösung 10 bis 20 Gew.% eines Wirkstoffs aus der Gruppe (A) bis (CJ).
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend in wässriger Lösung 1.2 bis 2 Äquivalente einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend in wässriger Lösung 1.6 bis 1.9 Äquivalente einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete physiologisch verträgliche, solubilisierende Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Bernsteinsäure.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete physiologisch verträgliche, solubilisierende Säure Salzsäure ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zusätzlich enthaltend einen oder mehrere "absorption enhäncer" in einer Konzentration von 0.1 % bis 5% g/v.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zusätzlich enthaltend ein gelbildendes Agens in einer Konzentration von 0.05% bis 1 % g/v zur Erhöhung der Viskosität.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zusätzlich enthaltend ein liposomenbildendes Phospholipid in einer Konzentration von 2% bis 10% g/v und gegebenenfalls zusätzlich ein Hydrolyseprodukt eines liposomenbildenden Phospholipids in einer Konzentration von 0.5% bis 1 % g/v.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, abgefüllt unter Schutzgas als Einzeldosen in Primärpackmitteln, wobei die Primärpackmittel in eine Sekundärverpackung, ausgeführt als Beutel- oder Schlauchbeutelverpackung aus Aluminium, metallisierter Folie oder Transparent-Folie, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls zusammen mit einem Sauerstoff-Fänger, eingebracht sind.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff
1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin oder
1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend die Schritte
(a) Auflösen von 2 bis 25% g/v, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) gemäß Anspruch 1 in einer wäßrigen Lösung, umfassend mindestens ein Äquivalent einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure oder
(b) Auflösen eines Salzes eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe (A) bis (CJ) gemäß Anspruch 1 , gebildet mit einer physiologisch verträglichen, solubilisierenden Säure, in Wasser in einer Menge, so dass der Wirkstoffgehalt der Zusammensetzung bezogen auf den Wirkstoff 2% bis 25% g/v beträgt, und gegebenenfalls
(c) Zusatz von überschüssiger physiologisch verträglicher, solubilisierender
Säure und
(d) optional Zusatz eines oder mehrerer Hilfsstoffe, ausgewählt aus absorption enhancern, gelbildenden Agentien und liposomenbildenden Phospholipiden sowie
(e) gegebenenfalls Verpackung der so erhaltenen Lösung unter Schutzgas als Einzeldosen in Primärpackmitteln, wobei die Primärpackmittel in eine Sekundärverpackung, ausgeführt als Beutel- oder Schlauchbeutel- verpackung aus Aluminium, metallisierter Folie oder Transparent-Folie, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls zusammen mit einem Sauerstoff-Fänger, eingebracht sind.
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