ES2283820T3 - Preparados para la aplicacion intranasal de antagonistas de cgrp seleccionados, derivados de aminoacidos asi como procedimiento para su obtencion. - Google Patents

Preparados para la aplicacion intranasal de antagonistas de cgrp seleccionados, derivados de aminoacidos asi como procedimiento para su obtencion. Download PDF

Info

Publication number
ES2283820T3
ES2283820T3 ES03760605T ES03760605T ES2283820T3 ES 2283820 T3 ES2283820 T3 ES 2283820T3 ES 03760605 T ES03760605 T ES 03760605T ES 03760605 T ES03760605 T ES 03760605T ES 2283820 T3 ES2283820 T3 ES 2283820T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dihydro
dibromo
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03760605T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Kruss
Marc A. Gaiser
Ulrich Busch
Klaus Jost
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2283820T3 publication Critical patent/ES2283820T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica para la aplicación nasal en forma de solución acuosa, que contiene (a) del 2% al 25% en p/v de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) siguientes: (A) 1-[N2-[3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]4-(4-piridinil)-piperazina, (B) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(2, 3, 4, 5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1, 3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (C) 1-[N2-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, (D) 1-[N2-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina, (E) 1-[N2-[3, 5-dibromo-N-[[4-(1, 3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, (F) 1-[N2-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(1, 3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, (G) 1-[3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3, 4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4(1-piperidinil)-piperidina, (H) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(2, 4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1, 2, 4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina, (I) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(2, 4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1, 2, 4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (J) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(2, 4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1, 2, 4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina, (K) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3, 2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-Dfenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (L) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-[1, 3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidin-il] carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina, (M) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-[3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina, (N) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-[3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina, (O) 1-[N-[[4-[3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D, L-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina, (P) (R, S)-1-[4-[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil)metil]-1, 4dioxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (Q) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-[N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1piperidinil)-piperidina, (R) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina, (S) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(1, 1-dioxido-3(4H)-oxo-1, 2, 4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-Dfenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (T) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina.

Description

Preparados para la aplicación intranasal de antagonistas de CGRP seleccionados, derivados de aminoácidos así como procedimiento para su obtención.
La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para la aplicación nasal, que contienen antagonistas de CGRP seleccionados, descritos en el documento WO 98/11128, así como un procedimiento para su obtención.
Los compuestos que a continuación se mencionan con las letras de (A) a (CJ) poseen propiedades antagonistas de CGRP y presentan buenas afinidades en los estudios de fijación al receptor de CGRP.
Se toman en consideración los compuestos siguientes, en forma de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles disueltas en agua, como principios activos de las formas de aplicación nasal de la invención:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(C) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(D) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(E) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-
lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(F) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidin-il]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazina,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)carbonil]-piperazina,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)carbonil]-piperazina,
(Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazina,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidina,
(AA) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AB) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-(1,1-dimetiletoxicarbo-
nil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoxifenil)metil]-
1,4-dioxobutil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromofenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroxi-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AH) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)piperazina,
(AI) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-oxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)carbonil]-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AN) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina,
(AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(me-
tilsulfonil)-4-piperidinil]-piperidina,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BC) 1-[N^{6}-acetil-N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tiro-
sil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(he-
xahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1 H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(hi-
droxicarbonilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidina,
(BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-metoxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(ciclo-
propilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-
piridinil)-piperidina,
(BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BW) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)piperidina,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-
metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(1-oxoetil)fenil]-piperazina,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitrofenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-pirrolidinil)-piperidina,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina y
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus mezclas.
Estado de la técnica
Los compuestos del grupo recién nombrado de (A) a (CJ) constituyen antagonistas muy potentes del CGRP para el tratamiento de la migraña, cuya aplicación mediante las formas clásicas de administración no es posible por vía oral, por la sustancia, ya sea como base de principio activo, ya sea en forma de sus sales, posee una biodisponibilidad reducida.
La aplicación oral de un principio activo constituye en general la forma de administración más practicable para el paciente. Los ataques agudos de migraña suelen ir acompañados de mareo y vómitos, por lo cual la administración oral de un medicamento contra la migraña puede ser problemática o incluso imposible.
En caso de ataque agudo de migraña es imprescindible que la acción del medicamento administrado se produzca de inmediato o por lo menos muy pronto después de la administración, ya que alcanzar un nivel eficaz en plasma poco después de la aplicación es una ventaja. En este contexto, las posibilidades serían la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea mediante inyecciones. Sin embargo, esta actuación compleja, por conllevar un mayor riesgo de infección, no es adecuada para la aplicación general.
Como alternativa a la resorción a través del tracto gastrointestinal existe la mucosa nasal, que en principio también ofrece una superficie idónea para la resorción de los principios activos. En el epitelio nasal, la biotransformación de los medicamentos es mucho menos acusada que en el tracto gastrointestinal o en hígado, de modo que hay que contar con una rápida absorción de los principios activos adecuados en el torrente circulatorio y con la ausencia de un metabolismo llamado de "first-pass". En esta situación debería considerarse como posible la rápida consecución de un nivel elevado en plasma, similar al logrado mediante las inyecciones.
Las aplicaciones nasales habituales precisan de propelentes para asegurar la aplicación correspondiente. Por lo general los propelentes comerciales pertenecen al grupo de los hidrocarburos fluor-clorados así como de los hidrocarburos fluorados, por lo cual las formulaciones en cuestión presentan inconvenientes en lo tocante a la protección del medio ambiente.
Las formulaciones acuosas en nebulizadores con bomba o con válvula, que pueden aplicarse sin propelentes, tienen que conservarse con la adición de conservantes. Pero, los conservantes conllevan a menudo un gran potencial alergénico, por lo cual las personas alérgicas no pueden emplear estos medicamentos. Además todos los conservantes autorizados son citotóxicos y perjudican la función ciliar y, por ello, también la depuración ("clearance").
Otro inconveniente de la resorción nasal de los principios activos en solución acuosa es su dependencia del pH. El medio óptimo para los cilios de la mucosa nasal se sitúa en un pH entre 7 y 9. Sin embargo, la resorción máxima se alcanza en un pH inferior a 6.
Planteo del problema
El cometido de la presente invención consiste en desarrollar una formulación rápidamente biodisponible de los antagonistas de (A) a (CJ) muy potentes de CGRP, ya mencionados en la introducción, con la que se podría soslayar el problema de la escasa disponibilidad oral. La formación de la invención para el tratamiento del estado doloroso agudo, que en el caso de la migraña aparece de forma muy repentina, debería producir un efecto rápido. Esto significa que tienen que garantizarse una absorción rápida del principio activo y un aumento rápido del nivel en plasma. Para ello, la formulación de la invención debería presentarse en una forma de aplicación, que tenga también en consideración el uso en caso de ataques de migraña que surgen esporádicamente. Debería tener también en cuenta la susceptibilidad del principio activo de una descomposición oxidante durante la totalidad de la duración del almacenaje del producto, en el sentido de dotarlo de una protección eficaz contra el oxígeno.
Descripción de la invención
Un nivel elevado de los principios activos de (A) a (CJ) en plasma y, por tanto, un efecto rápido en el tratamiento de los estados dolorosos agudos en un tiempo lo más corto posible pueden realizar con la administración intravenosa y además, según la invención, a través de la nariz como órgano de absorción.
En el marco de la presente invención se ha encontrado de modo sorprendente que los antagonistas de (A) a (CJ) de CGRP, mencionados en la introducción, pueden hacerse biodisponibles en grado suficiente mediante la administración a través de la nariz en forma de sus sales con ácidos solubilizantes fisiológicamente compatibles, con preferencia con el ácido clorhídrico en forma de los clorhidratos.
\newpage
Un primer objeto de la invención es, pues, una composición farmacéutica para la aplicación nasal en forma de una solución acuosa que contiene (a) del 2 al 25% en p/v, con preferencia del 10 al 20% en p/v de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ), a saber:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(C) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(D) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(E) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(F) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidin-il]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazina,
\newpage
(V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)carbonil]-piperazina,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)carbonil]-piperazina,
(Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazina,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidina,
(AA) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AB) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-(1,1-dimetiletoxicarbo-
nil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoxifenil)metil]-
1,4-dioxobutil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromofenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroxi-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AH) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)piperazina,
(AI) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-oxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)carbonil]-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AN) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina,
(AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(me-
tilsulfonil)-4-piperidinil]-piperidina,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BC) 1-[N^{6}-acetil-N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tiro-
sil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(he-
xahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1 H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(hi-
droxicarbonilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidina,
(BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-metoxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(ciclo-
propilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-
piridinil)-piperidina,
(BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BW) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)piperidina,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-
metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(1-oxoetil)fenil]-piperazina,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitrofenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-pirrolidinil)-piperidina,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina y
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina y
(b) de 1,2 a 2 equivalentes de un ácido solubilizante, fisiológicamente compatible, con lo cual el ácido convierte al principio activo en la sal correspondiente y esta se halla disuelta en forma aniónica.
\newpage
Una forma preferida de ejecución de la presente invención contiene los compuestos:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina y
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina.
Para la solubilización de los principios activos bases, que son poco solubles en agua, se hacen reaccionar estos "in situ" con 1,6 - 1,9 equivalentes de un ácido para obtener la correspondiente sal de adición de ácido. En una forma de ejecución muy especialmente preferida de la invención se hace reaccionar el principio activo con 1,75 equivalentes de un ácido.
De este modo pueden realizarse incluso las soluciones muy concentradas, cuya aplicabilidad en el sentido de una administración nasal está limitada por el hecho de que la viscosidad aumenta con la concentración y puede dificultar o incluso imposibilitar la pulverización en forma de neblina fina de una geometría idónea de pulverización (cono = "plume") o de un tamaño apropiado de partículas. Los ácidos inorgánicos y orgánicos idóneos, fisiológicamente compatibles, son por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido fórmico o el ácido succínico.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que la proporción molar entre el principio activo base y el ácido solubilizante influye en la miscibilidad de la solución ligeramente ácida del principio activo con los líquidos fisiológicos corporales, como son el plasma o el moco nasal, de tal manera el principio activo permanece en solución en un intervalo de pH fisiológico neutro durante más tiempo o en una concentración mayor, cuando es el exceso molar del ácido solubilizante es mayor. Un tiempo de permanencia prolongado del principio activo en forma disuelta sobre la mucosa nasal debería traducirse por tanto en una mayor velocidad de resorción y una mayor disponibilidad
sistémica.
Otra composición farmacéutica de la invención puede contener, por tanto, una sal fisiológicamente compatible de los principios activos recién mencionados del grupo de compuestos comprendido entre (A) y (CJ) en una solución acuosa de la concentración recién indicada, a la que se añaden de 0,2 a 1 equivalente, con preferencia de 0,6 a 0,9 equivalentes del ácido correspondiente.
Una forma de ejecución especialmente preferida contiene ácido clorhídrico como ácido solubilizante en un exceso de 0,75 equivalentes molares, referidos al principio activo base empleado.
Otra forma de ejecución de la invención de una composición farmacéutica para la aplicación nasal contiene además uno o varios "potenciadores de absorción", p.ej. el macrogolglicérido de caprilocaproílo (Labrasol™) o lisolecitina en una concentración del 0,1 al 5% en p/v, con preferencia del 0,5% al 3% en p/v. Estos potenciadores de absorción aumentan la permeabilidad de la mucosa, de lo cual resulta a fin de cuentas una mayor disponibilidad sistémica del principio activo.
Otra forma de ejecución de la invención de una composición farmacéutica para la aplicación nasal contiene además un agente formador de gel, p.ej. la hidroxipropilmetil-celulosa, los polímeros del ácido acrílico (p.ej. el Carbopol 934) o el xantano, en una concentración del 0,05% al 1% en p/v, con preferencia del 0,1% al 0,5% p/v. Estos aumentan la viscosidad y, de este modo, el tiempo de permanencia de la formulación de aplicación nasal gracias a la modulación del mecanismo de depuración (clearing) de la mucosa nasal.
Otra forma de ejecución de la formulación nasal contiene además un fosfolípido formador de liposomas, p.ej. la lecitina de soja S 100, en una concentración del 2% al 10% en p/v, con preferencia del 3% al 8% en p/v, y que eventualmente contiene además una pequeña cantidad de un producto de hidrólisis de fosfolípidos, p.ej. la lisolecitina, en una concentración del 0,5% al 1% en p/v. La formulación basada en liposomas presenta una velocidad de permeación mayor a través de la mucosa y, por ello, una mayor disponibilidad sistémica del principio
activo.
Por otro lado, a las formas de ejecución de la invención ya mencionadas se les puede añadir opcionalmente uno o varios agentes isotónicos, por ejemplo el cloruro sódico en concentraciones del 0,3 al 3% en p/v, la manita en concentraciones del 1,5 al 15% en p/v, lactosa en concentraciones del 3 al 20% en p/v o la xilita en concentraciones del 1,5 al 15% en p/v.
Las formulaciones de la invención se fabrican con preferencia en forma de dosis individual y así se aplica, de modo que se puede prescindir del conservante, cuyos inconvenientes son conocidos. Además, de este modo no se provoca ninguna descomposición de la formulación sensible al oxígeno y se evita la necesidad de declarar una fecha de caducidad relativamente corta. Por otro lado, la indicación migraña no exige una aplicación regular o duradera, que daría pie a una fabricación de envases multidosis; en cambio, para la migraña se aplica el medicamento solamente en caso de necesidad (aguda). De este modo, el paciente en función del grado particular de migraña padecida, p.ej. la frecuencia de los ataques, los factores desencadenantes, etc. y de sus hábitos personales puede efectuar la aplicación por sí mismo en cualquier momento, cómodamente, con un preparado de dosis individual, pudiendo llevar varias unidades de esta "medicación de emergencia" en los bolsillos de su ropa, en la cartera, en el coche, etc. Como envase primario adecuado se toma en consideración p.ej. un sistema de dosis individual, que es un producto comercial que ha dado buenos resultados, fabricado por la empresa Pfeiffer, de Radolfzell (UDS = unit dose
system).
La marcada sensibilidad al oxígeno de la solución de principio activo plantea exigencias especiales a la fabricación y el envasado. Por razones de compatibilidad debería prescindirse de la adición de un antioxidante, p.ej. el metabisulfito sódico o el galato de propilo, etc., p.ej. para evitar reacciones alérgicas. En su lugar, la solución puede mantenerse durante su fabricación sumergida o gaseada superficialmente en una atmósfera de gas inerte, p.ej. nitrógeno o argón o una combinación de ambos. También durante el envasado en el recipiente primario se puede realizar un gaseado previo y otro posterior. En lo que respecta a la posibilidad de producción de series grandes puede utilizarse un equipo similar al empleado para el envasado convencional en viales, en tal caso sería muy importante realizar un gaseado protector eficaz con uno de los gases inertes recién mencionados y cuidar la calidad y el posicionado del cierre del recipiente primario, p.ej. con un tapón de goma, con el fin de lograr un contenido residual de oxígeno dentro del recipiente primario inferior al 1%, con preferencia inferior al 0,5%.
Pero, tal como se demuestra en los ensayos de almacenaje en tiempo real, las medidas recién mencionadas no bastan para dar una protección duradera contra la oxidación a lo largo de toda la vida útil del producto.
Por consiguiente, otro aspecto parcial de la presente invención es la identificación de un envase secundario, que garantice esta protección a largo plazo. Son idóneos los envases de tipo bolsa o de bolsa tubular de aluminio o de láminas metalizadas, cuando estos se llenan con el envase primario (p.ej. un UDS) en atmósfera de gas inerte y se cierran en dicha atmósfera. Otra alternativa es el envasado en láminas transparentes, en el supuesto de que contengan en su interior un absorbente de oxígeno (oxigen absorber, p.ej. del tipo hierro elemental u óxido de hierro pulverizados, que capturan el oxígeno formando un óxido de hierro de diversos grados de oxidación de este); en este caso también las láminas transparentes permiten realizar una protección suficiente a largo plazo.
Un segundo objeto de la invención es un procedimiento para la fabricación de una de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, que consta de los pasos siguientes:
(a) Se disuelven del 2 al 25% en p/v, porcentaje referido a la composición farmacéutica, de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) según la reivindicación 1 en una solución acuosa, que contiene de 1,2 a 2 equivalentes de un ácido solubilizante y fisiológicamente compatible o bien
(b) se disuelve una sal de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) según la reivindicación 1, formada con ácido solubilizante y fisiológicamente compatible, en agua en una cantidad tal que el contenido de principio activo sea del 2% al 25% en p/v de la composición y
(c) se añaden de 1,2 a 2 equivalentes del ácido solubilizante y fisiológicamente compatible y
(d) se añaden opcionalmente uno o más adyuvantes elegidos entre agentes potenciadores de la absorción, agentes formadores de gel y fosfolípidos formadores de liposomas y
(e) eventualmente se envasa la solución resultante en atmósfera de gas inerte en forma de dosis individual en envases primarios, dicho envase primario puede alojarse en atmósfera de gas inerte dentro de un envase secundario realizado en forma de bolsa o bolsa tubular de lámina de aluminio, lámina metalizada o lámina transparente, eventualmente junto con un material absorbente de oxígeno.
Datos experimentales (1) Estabilidad Ensayo de estabilidad de soluciones de nebulizador nasal de la invención en concentración elevada
La siguiente tabla demuestra que la descomposición oxidante del principio activo mencionado seguidamente
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
en forma de clorhidrato en solución acuosa permanece prácticamente invariable durante mucho tiempo o bien aumenta poco. La descomposición global elevada (en especial a 40ºC) se debe a la hidrólisis.
El contenido de principio activo (A) indicado en la tabla 1 se refiere en cada caso a la base libre pesada inicialmente.
TABLA 1
1
(2) Farmacocinética
La siguiente tabla 2 recoge la biodisponibilidad absoluta de diversas formulaciones de la invención de la 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina después de la administración intranasal a un mono Cynomolgus a partir de los datos AUC, normalizados a 1,0 mg/kg de peso corporal.
TABLA 2
2
(3) Ejemplos
Ejemplo 1
Solución acuosa, 10% de principio activo; 1,75 equivalentes molares de HCl
BIBN 4096 10 mg
HCl 1 N 20,45 mg
manita 5 mg
agua, hasta 0,1 ml
Realización
Se añade la cantidad calculada de ácido clorhídrico sobre agua, se disuelve el ingrediente activo por agitación y eventualmente calentamiento. Se añade el agente isotónico manita y se completa con agua hasta el volumen final indicado.
Ejemplo 2
Solución acuosa, 25% de principio activo; 1,75 equivalentes molares de HCl
BIBN 4096 25 mg
HCl 1 N 51,12 mg
manita 5 mg
agua, hasta 0,1 ml
Realización
Se añade la cantidad calculada de ácido clorhídrico sobre agua, se disuelve el ingrediente activo por agitación y eventualmente calentamiento. Se añade el agente isotónico manita y se completa con agua hasta el volumen final indicado.
Ejemplo 3
Solución acuosa, 20% de principio activo; 1,5% de Labrasol; 1,75 equivalentes molares de HCl
BIBN 4096 20 mg
HCl 1 N 40,9 mg
Labrasol 1,5 mg
manita 5 mg
agua, hasta 0,1 ml
Realización
Se añade la cantidad calculada de ácido clorhídrico sobre agua, se disuelve el ingrediente activo por agitación y eventualmente calentamiento. Se añaden el agente isotónico manita y el Labrasol y se completa con agua hasta el volumen final indicado.
Ejemplo 4
Solución acuosa, 10% de principio activo; 3% de Labrasol; 1,75 equivalentes molares de HCl
BIBN 4096 BS 10 mg
HCl 1 N 20,45 mg
Labrasol 3 mg
manita 5 mg
agua, hasta 0,1 ml
Realización
Se añade la cantidad calculada de ácido clorhídrico sobre agua, se disuelve el ingrediente activo por agitación y eventualmente calentamiento. Se añaden el agente isotónico manita y el Labrasol y se completa con agua hasta el volumen final indicado.
Ejemplo 5
Liposomas, 5% de principio activo; 1,75 equivalentes molares de HCl
BIBN 4096 5 mg
HCl 1 N 10,2 mg
lecitina de soja (Lipoid S 100) 5 mg
manita 4,5 mg
agua, hasta 0,1 ml
Realización
Se añade la cantidad calculada de ácido clorhídrico sobre agua, se disuelve el ingrediente activo por agitación y eventualmente calentamiento. Se añaden el agente isotónico manita y la lecitina de soja. Después de predispersar p.ej. con un Ultra-Turrax, se generan los liposomas en un homogeneizador de alta presión durante un número de ciclos determinados y con una presión determinada.

Claims (11)

1. Composición farmacéutica para la aplicación nasal en forma de solución acuosa, que contiene
(a) del 2% al 25% en p/v de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) siguientes:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(C) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(D) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(E) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(F) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidin-il]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazina,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)carbonil]-piperazina,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)carbonil]-piperazina,
(Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazina,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidina,
(AA) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AB) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-(1,1-dimetiletoxicarbo-
nil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metilfenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoxifenil)metil]-
1,4-dioxobutil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromofenil)metil]-1,4-dioxobutil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroxi-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AH) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)piperazina,
(AI) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-oxobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)carbonil]-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AN) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina,
(AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(me-
tilsulfonil)-4-piperidinil]-piperidina,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BC) 1-[N^{6}-acetil-N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tiro-
sil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(he-
xahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1 H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(hi-
droxicarbonilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidina,
(BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahi-
dro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-metoxifenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(ciclo-
propilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-
piridinil)-piperidina,
(BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BW) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-clorofenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibro-
mo-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)piperidina,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-
metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(1-oxoetil)fenil]-piperazina,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitrofenil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbo-
nil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilala-
nil]-4-(1-pirrolidinil)-piperidina,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina y
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina y
(b) de 1,2 a 2 equivalentes de un ácido solubilizante, fisiológicamente compatible, dicho principio activo se convierte en la sal correspondiente por acción del ácido y está presente disuelto en forma aniónica.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene en solución acuosa del 10 al 20% en peso de un principio activo elegido entre el grupo de los compuestos de (A) a (CJ).
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que contiene en solución acuosa de 1,6 a 1,9 equivalentes de un ácido solubilizantes, fisiológicamente compatible.
4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque el ácido solubilizante, fisiológicamente compatible, que se emplea se elige entre el grupo formado por el ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico y ácido succínico.
5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque el ácido solubilizante, fisiológicamente compatible, que se emplea es el ácido clorhídrico.
6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 5, que contiene además uno o varios potenciadores de absorción (absorption enhancer) en una concentración del 0,1 al 5% en p/v.
7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 5, que contiene además un agente formador de gel en una concentración del 0,05 al 1% en p/v para aumentar la viscosidad.
8. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 5, que contiene además un fosfolípido formador de liposomas en una concentración del 2 al 10% en p/v y eventualmente además un producto de hidrólisis de un fosfolípido formador de liposomas en una concentración del 0,05 al 1% en p/v.
9. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, envasada en atmósfera de gas inerte en forma de dosis individuales dentro de envases primarios, dichos envases primarios se introducen dentro de envases secundarios, realizados en forma de envases de tipo bolsa o bolsa tubular de una lámina de aluminio, de una lámina metalizada o de una lámina transparente, en atmósfera de gas inerte, eventualmente junto con un material absorbente de oxígeno.
10. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo es la
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina o la
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-
fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina.
11. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, que consta de los pasos siguientes:
(a) Se disuelven del 2 al 25% en p/v, porcentaje referido a la composición farmacéutica, de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) según la reivindicación 1 en una solución acuosa, que contiene de 1,2 a 2 equivalentes de un ácido solubilizante y fisiológicamente compatible o bien
(b) se disuelve una sal de un principio activo elegido entre el grupo formado por los compuestos de (A) a (CJ) según la reivindicación 1, formada con ácido solubilizante y fisiológicamente compatible, en agua en una cantidad tal que el contenido de principio activo sea del 2% al 25% en p/v de la composición y
(c) se añaden de 1,2 a 2 equivalentes del ácido solubilizante y fisiológicamente compatible y
(d) se añaden opcionalmente uno o más adyuvantes elegidos entre agentes potenciadores de la absorción, agentes formadores de gel y fosfolípidos formadores de liposomas y
(e) eventualmente se envasa la solución resultante en atmósfera de gas inerte en forma de dosis individuales en envases primarios, dicho envase primario se aloja en atmósfera de gas inerte dentro de un envase secundario realizado en forma de bolsa o bolsa tubular de lámina de aluminio, lámina metalizada o lámina transparente, eventualmente junto con un material absorbente de oxígeno.
ES03760605T 2002-06-19 2003-06-12 Preparados para la aplicacion intranasal de antagonistas de cgrp seleccionados, derivados de aminoacidos asi como procedimiento para su obtencion. Expired - Lifetime ES2283820T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227294 2002-06-19
DE10227294A DE10227294A1 (de) 2002-06-19 2002-06-19 Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2283820T3 true ES2283820T3 (es) 2007-11-01

Family

ID=29719240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03760605T Expired - Lifetime ES2283820T3 (es) 2002-06-19 2003-06-12 Preparados para la aplicacion intranasal de antagonistas de cgrp seleccionados, derivados de aminoacidos asi como procedimiento para su obtencion.

Country Status (8)

Country Link
EP (2) EP1769790A1 (es)
JP (1) JP2005530830A (es)
AT (1) ATE359059T1 (es)
AU (1) AU2003246414A1 (es)
CA (1) CA2487716A1 (es)
DE (2) DE10227294A1 (es)
ES (1) ES2283820T3 (es)
WO (1) WO2004000289A2 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1722792A1 (de) 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK285631B6 (sk) * 1996-09-10 2007-05-03 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1769790A1 (de) 2007-04-04
AU2003246414A1 (en) 2004-01-06
WO2004000289A3 (de) 2004-03-25
EP1517674B1 (de) 2007-04-11
ATE359059T1 (de) 2007-05-15
JP2005530830A (ja) 2005-10-13
WO2004000289A2 (de) 2003-12-31
AU2003246414A8 (en) 2004-01-06
EP1517674A2 (de) 2005-03-30
DE50307025D1 (de) 2007-05-24
CA2487716A1 (en) 2003-12-31
DE10227294A1 (de) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2620413T3 (es) Formulaciones veterinarias antihelmínticas tópicas
ES2700542T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirazolo[1,5-A]pirimidina como un agente antiviral
ES2213775T3 (es) Metodos de lucha contra las enfermedades infecciosas utilizando bis-benzimidazol dicationicos.
ES2668366T3 (es) Pulverización sublingual de fentanilo
ES2294170T3 (es) Sistemas terapeuticios bioadhesivos de liberacion prolongada.
ES2535233T3 (es) Pulverización de fentanilo sublingual
ES2293875T3 (es) Aerosol bucal no polar.
AP1178A (en) Intranasal formulations for treating sexual disorders
ES2336943T3 (es) Comprimido de bosentan dispersable.
ES2566973T3 (es) Uso de SNS-595 para tratar leucemia
US20060193786A1 (en) Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US10265314B2 (en) SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
ES2398267T3 (es) Composiciones intranasales
ES2283820T3 (es) Preparados para la aplicacion intranasal de antagonistas de cgrp seleccionados, derivados de aminoacidos asi como procedimiento para su obtencion.
ES2927948T3 (es) Peptidomimético de horquilla beta con actividad inhibidora de elastasa y formas de dosificación en aerosol del mismo
US20260097007A1 (en) CYSTEAMINE FOR THE TREATMENT, MITIGATION AND PREVENTION OF CORONAVIRAL, E.G., SARS-CoV-2, INFECTIONS
US20230087388A1 (en) Inhibitors of human deubiquitinases for the treatment of coronaviral infections
SK287228B6 (sk) Farmaceutické prípravky obsahujúce zolmitriptan
ES3042857T3 (en) A delivery system comprising silicon-containing material
HUP0303877A2 (hu) Imidazotriazinon-tartalmú készítmények nazális alkalmazásra
ES3011582T3 (en) Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration
ES2291618T3 (es) Composicion farmaceutica a base de un agente inhibidor de la pde4 o de la pde3/4 y de un agente antagonista de receptores de histamina.
ES2296529B1 (es) Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
WO2000000193A1 (en) Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness
US20240108735A1 (en) Methods and compositions for treating covid infections