WO2004012708A1 - Intravenös applizierbare, pharmazeutische darreichungsform - Google Patents

Intravenös applizierbare, pharmazeutische darreichungsform Download PDF

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WO2004012708A1 PCT/EP2003/008421 EP0308421W WO2004012708A1 WO 2004012708 A1 WO2004012708 A1 WO 2004012708A1 EP 0308421 W EP0308421 W EP 0308421W WO 2004012708 A1 WO2004012708 A1 WO 2004012708A1
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Heinrich Kugelmann
Johannes Bartholomäus
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Gruenenthal GmbH
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • composition that can be administered intravenously
  • the present invention relates to an intravenously administrable pharmaceutical dosage form and a kit containing the components for producing such a dosage form.
  • the satisfactory treatment of a patient with an active pharmaceutical ingredient can only be achieved by parenteral administration of the active ingredient.
  • parenteral administration of an active ingredient is also advantageous if a quick, direct action of the active ingredient is to be achieved.
  • intravenous administration in which the active ingredient is administered by injection or infusion into a patient's vein. While with intravenous injection the entire amount of active substance is available in the organism immediately after application, intravenous infusion offers the possibility of administering the entire amount of active substance over a longer period of time.
  • intravenous administration of active pharmaceutical ingredients takes place almost exclusively via an aqueous solution of the respective active ingredient, since the miscibility of the applied solution with the patient's blood is an essential prerequisite for safe administration. If this miscibility does not exist, the patient is at risk of life-threatening embolism or severe necrosis, up to an amputation of the corresponding limb.
  • intravenous oil in water emulsions which have a lipophilic active ingredient in the disperse phase.
  • the absorption capacity of such emulsions for the lipophilic active ingredient is due, on the one hand, to the solubility of the active ingredient in the oil phase and, on the other hand, to the physical stability of the
  • the intravenous administration of active substances is therefore usually restricted to those substances which are characterized by a sufficiently high water solubility. This ensures that an amount of the active ingredient required for satisfactory treatment of the patient can be completely dissolved in the aqueous medium to be applied.
  • numerous active substances with poor to very poor water solubility can usually only be administered to the patient in another way, for example orally or rectally, since the volume of the aqueous medium which would be required for the complete dissolution of the active substance no longer permits intravenous administration .
  • Oral or rectal application has, among other things, the disadvantage that mostly higher amounts of active substance are to be administered than would be required for a satisfactory treatment of the patient in the case of intravenous administration of the respective active substance.
  • the object on which the present invention is based was therefore to provide an intravenously administrable pharmaceutical dosage form for an active substance with insufficient water solubility, which contains a sufficient amount of active substance for a satisfactory treatment of the patient and whose water-insoluble active substance content is not only particles in the nanometer range, a. to avoid the time-consuming preparation of the active ingredients.
  • this object is achieved by the provision of an intravenously administrable pharmaceutical dosage form which has one or more active pharmaceutical ingredients, in each case at least partially undissolved in a water-based suspension medium, and this is undissolved Active ingredient has an average particle size of> 5 microns, of which the proportion of particles with a particle size in the range of greater than 2 microns - 100 microns is at least 80% of the total mass of the particles and this undissolved active ingredient is at most so large that it dilutes with up to 500 ml of phosphate buffer solution at body temperature, preferably 35 ° C, within a given application time.
  • the average particle size of the undissolved active ingredient particles is preferably in the range from> 5 ⁇ m to 35 ⁇ m, the proportion of particles with a particle size in the range from 3 to 80 ⁇ m, preferably 3 to 50 ⁇ m, of which is at least 80% of the total mass of the particles ,
  • the intravenously administrable pharmaceutical dosage form according to the present invention is suitable for the administration of active pharmaceutical ingredients to humans as well as to animals. It is preferably suitable for administering active pharmaceutical ingredients to humans.
  • Body temperature varies, apart from the small natural fluctuations between different representatives of a species, e.g. also depending on the species to be treated, e.g. human or animal, or depending on the respective condition, e.g. Hypothermia or fever.
  • the person skilled in the art is aware of the corresponding temperature ranges which are suitable for the respective species, in particular for humans.
  • the corresponding temperature is preferably the respective body temperature of the person to be treated, particularly preferably 35 35 ° C.
  • the application time essentially depends on the solubility properties of the undissolved active ingredient in the given volume of the phosphate buffer solution and the location of the application, for example arm. Suitable methods for determining the necessary application time depending on the application site are known per se to the person skilled in the art and for example in Human Physiology, RF Schmidt, G. Thews, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 20th edition 1980. The corresponding literature description is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • the application time required for the respective dosage form according to the invention can be determined by a person skilled in the art by simple preliminary tests with the aid of a measurement in the model described below, the application time determined in this way being extended by at least 10% to a maximum of 100% to avoid any health risk.
  • the necessary solubility of the undissolved active ingredient is first determined using a standard phosphate buffer solution with a pH of 7.413 (at 25 ° C).
  • the pH of this standard buffer solution at a temperature of 37 ° C can be determined by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the corresponding standard buffer solution is available, for example, from Riedel-de Haen, Hanover, Germany.
  • the administration form which can be administered intravenously according to the invention can be in the form of an injection or in the form of an infusion.
  • the administration form which can be administered intravenously is preferably in the form of an injection.
  • the suspension volume of the dosage form according to the invention should be in the order of magnitude customary for this form of administration and known to the person skilled in the art, provided the conditions according to the invention specified above are fulfilled.
  • the suspension volume is preferably 0.1 to 15 ml, particularly preferably 0.5 to 10 ml.
  • the volume of the suspension which can be administered intravenously is preferably> 15 to 500 ml, particularly preferably 50 to 250 ml.
  • the proportion of undissolved active substance particles in the suspension to be administered intravenously has an average particle size> 5 ⁇ m, preferably in the range from> 5 to 35 ⁇ m, the proportion of particles with a particle size in the range from> 2 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably in the range from 3 to 80 ⁇ m, particularly preferably in the range from 3 to 50 ⁇ m, is at least 80% of the total mass of these active substance particles.
  • An isotonic sodium chloride solution with an addition of 0.1% by weight of polysorbate 80 is used as the suspension medium for the measurement of the respective particle sizes, in which the active substance is suspended in powder form by shaking. The measurement is carried out immediately after the suspension.
  • the dosage form according to the invention which can be administered intravenously, can have one or more active pharmaceutical ingredients, provided that these satisfy the conditions specified above.
  • the administration form according to the invention, which can be administered intravenously, in each case contains only one pharmaceutical active substance, the dose to be administered of which is at least partially undissolved, preferably suspended, in the application volume.
  • the intravenous administration form according to the invention can contain any pharmaceutical active ingredient that meets the conditions specified above, that is to say that it is not completely soluble in the volume to be administered with the active ingredient dose to be administered, but is diluted with up to 500 ml of the aforementioned Dissolves phosphate buffer solution at body temperature within the application time, preferably in a molecularly disperse manner, without the undissolved particles having to have an average particle size in the nanometer range.
  • the dosage form according to the invention is particularly suitable for active ingredients which are moderately to poorly soluble in water.
  • the dosage form of the invention contains one or more active substances selected from the group consisting of analgesics, anti-obesity drugs, analeptics, antihypoxemics, anti-inflammatory drugs, opioid antagonists, Anthelminika, antiallergics, antiarrhythmics, antibiotics, anti-dementia drugs (nootropics), antidiabetics, antiemetics, antinauseants, antiepileptics, Antihypertensives, antihyperotics, antifungals, antiphlogistics, antitussives, expectorants, arteriosclerotic agents, ß-receptor blockers, calcium channel blockers, broncholytics, anti-asthmatics, cholinergics, diuretics, anticoagulants, anticoagulants, hypnotics, immunotherapy, geriatrics, geriatrics, geriatrics, geriatric drugs , Neural therapies, gastric remedies, intestinal remedies,
  • the pharmaceutical active ingredient is particularly preferably selected from the group consisting of analgesics, analeptics, antihypoxemics, antiallergics, antiarrhythmics, antiemetics, antivertiginosa, antihypertensives, antihypotonics, antitussives, expectorants, ß-receptor blockers, calcium channel blockers, ophthalmic agents, otologics, otologics, especially otologics, otologics preferably from the group of analgesics, such as paracetamol.
  • the administration form according to the invention which can be administered intravenously, can also contain the respective active ingredient (s) in the form of a corresponding physiologically compatible compound, preferably in the form of a corresponding physiologically compatible salt or solvate compound, provided that this compound satisfies the above-mentioned conditions.
  • the active ingredient is brought into powder form for the preparation of the dosage form according to the invention.
  • the intravenous administration form according to the invention contains water or a water-based medium as the liquid suspension medium.
  • the suspension medium can also contain customary physiologically compatible auxiliaries known to the person skilled in the art. These are preferably physiologically compatible auxiliaries selected from the group consisting of pH regulators, regulators for adjusting the osmolality, surface-active compounds, viscosity regulators, peptizers, buffers and preservatives.
  • physiologically compatible auxiliaries selected from the group consisting of pH regulators, regulators for adjusting the osmolality, surface-active compounds, viscosity regulators, peptizers, buffers and preservatives.
  • the suspension medium can also contain one or more representatives of one or all of the other auxiliary classes mentioned.
  • the administration form according to the invention which can be administered intravenously, contains physiologically compatible surface-active compounds
  • these are preferably polyalkylene glycols, such as, for example, polyethylene glycols, polypropylene glycols or ethylene oxide / propylene oxide block copolymers, phospholipids, ethers or esters of saturated or unsaturated fatty alcohols or fatty acids with polyalkylene glycols, such as, for example, polyethylene glycols ,
  • Polysorbates such as mono-, di- or triesters of saturated or unsaturated fatty acids, preferably oleic acid, lauric acid, palmitic acid or stearic acid, and sorbitol and / or its anhydride, which have up to 20 moles of ethylene oxide units per mole of sorbitol or anhydride can, preferably polyethoxysorbitan monolaurate with 20 ethylene oxide units, polyethoxysorbitan monolaurate with 4 ethylene oxide units, polyethoxysorb
  • the osmolality, ie the tonicity of the dosage form according to the invention is preferably adjusted so that it is isotonic or at least approximately isotonic to the physiological osmolality.
  • the osmolality of the intravenous administration form according to the invention is therefore preferably set such that it is in the range from 250 to 400 mOsm / kg, particularly preferably in the range from 260 to 320 mOsm / kg and very particularly preferably in the range from 280 to 300 mOsm / kg lies.
  • Preferred regulators for adjusting the osmolality are water-soluble, physiologically compatible compounds such as inorganic salts, e.g. Alkali salts, preferably sodium chloride, sugar, e.g. Sucrose or dextrose, sugar alcohols, e.g. Mannitol, or polyalkylene glycols, e.g. Polyethylene glycols, preferably those with a molecular weight of 1000 to 8000 g / mol.
  • a mixture of at least two representatives from different regulator classes mentioned above or at least two representatives from one regulator class can also be used to adjust the osmolality.
  • an adjuvant can also be used to adjust various properties of the intravenous administration form according to the invention.
  • a surface-active compound can also be used to adjust the osmolality.
  • the pH value of the intravenous administration form according to the invention should preferably be in the range from pH 5 to pH 8 in order to minimize or completely exclude the risk of damage to the cells and tissues.
  • the pH of the dosage form according to the invention can be adjusted by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the dosage form according to the invention which can be administered intravenously, can also contain physiologically compatible preservatives. Suitable ones are, for example, 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol, phenylethyl alcohol, sorbic acid, benzyl alcohol, alkylbenzyldimethylammonium chloride with a chain length of Cs to Ci8 in the alkyl part, m-cresol or 4-hydroxyalkyl benzoate, preferably 4-hydroxymethyl benzoate or 4-hydroxypropyl benzoate. Mixtures of two or more of the above-mentioned physiologically compatible preservatives can also be used.
  • Another object of the present invention is a kit for producing the intravenously administrable dosage form according to the invention, which contains the components required for producing this dosage form at least partially separated from one another.
  • this kit consists of two vessels, one vessel containing the suspension medium and the other vessel containing the active pharmaceutical ingredient (s), preferably in powder form.
  • At least one of these vessels can be an ampoule or bottle (vial), preferably one vessel being dockable to the other for mixing.
  • the kit is in the form of a two-chamber syringe, one chamber containing the suspension medium and the other chamber the active substance particles to be suspended.
  • the amount of the respective active ingredient or the respective compound of this active ingredient to be administered to the patient can vary in the intravenous administration form according to the invention, for example depending on the weight of the patient and the type of symptoms to be treated or the disease. Because of the properties of the respective active ingredients, the person skilled in the art knows in which doses they are to be used in order to achieve the desired therapeutic effect.
  • the intravenous administration form or its components according to the invention can be produced by customary methods known to the person skilled in the art. If the dosage form according to the invention, which can be administered intravenously is already formulated ready for administration, the preparation can preferably be carried out using the method described below.
  • solid physiologically compatible auxiliaries are used, they are dissolved at room temperature, approximately 15 to 25 ° C., or, if appropriate, with heating in water for injection purposes. If liquid auxiliaries are involved, they are mixed with the water. The solution or mixture thus obtained is then sterile filtered using a filter which retains microorganisms. The pore size of the filter is usually 0.2 ⁇ m. The filtration can optionally also be carried out before the addition of the physiologically compatible auxiliaries, but the further preparation of the dosage form according to the invention should then take place under aseptic conditions.
  • the sterile pharmaceutical active ingredient powder is then introduced into the suspension medium thus obtained under aseptic conditions by stirring, and the suspension thus obtained is then filled into suitable containers, preferably into injection bottles (vials) or infusion bottles.
  • the preparation of the intravenous administration form according to the invention has not already been carried out under aseptic conditions, final sterilization can optionally be carried out by customary methods known to the person skilled in the art, for example by autoclaving.
  • the dosage form according to the invention, which can be administered intravenously is preferably already produced under aseptic conditions.
  • active pharmaceutical ingredients with good water solubility can be administered intravenously in a lower application volume, which In particular in the case of infusions, it has the advantage, inter alia, that the dangers involved in the administration of large volumes, for example pulmonary edema, can be excluded or at least reduced.
  • the osmolality of the dosage form according to the invention is determined by lowering the freezing point according to Pharm. Eur. 97 in accordance with Chapter 2.2.35.
  • the corresponding literature description is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • the measurement was carried out using a type M measuring device (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Germany).
  • the calibration was carried out with distilled water for 0 mOsmol / kg and with a calibration solution (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Germany) or alternatively 12.687 g sodium chloride, dissolved in 1 kg of distilled water for 400 mOsmol / kg.
  • potassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are dried for 2 hours at 110-130 ° C and cooled in a desiccator. Then 1.179 g of potassium dihydrogen phosphate and 4.30 g of disodium hydrogen phosphate are dissolved in about 800 ml of water and made up to 1000 ml at 25 ° C.
  • the circulatory model is shown in FIG. 1.
  • This circulatory model simulates the human blood circulation system with vascular system, heart and lungs in vitro.
  • Phosphate buffer solution with a pH of 7.413 (at 25 ° C.) of the composition given above was used as the test medium.
  • the 500 ml three-necked flask (1) contains 200 ml of the phosphate buffer solution (16) described above as test medium.
  • This three-necked flask simulates the heart.
  • the three-necked flask is located in a temperature control trough (9), the temperature of which is set to 37 ° C.
  • the inflow (7) and outflow (8) of the Bath fluids to the thermostat keep the temperature constant at 37 ° C throughout the examination.
  • the temperature of the bath fluid is checked and regulated with the help of the temperature sensor (6), the temperature of the test medium with the temperature sensor (2).
  • the test medium in the three-necked flask is stirred with a magnetic stirring bar (3) and magnetic stirrer (4).
  • An infusion tube (10) dips into the test medium in the three-necked flask and is guided through a lateral opening of the three-necked flask to a peristaltic pump (5).
  • the flow of the test medium within the infusion hose system (10) and back to the three-necked flask is achieved with the peristaltic pump (5).
  • a particle filter (11) with a pore size of 0.2 ⁇ m is installed in the infusion hose system (10), which simulates the lungs. Behind the particle filter (11) the infusion tube (10) leads to a three-way valve (12) and from there to a Y-piece (13).
  • the infusion tube continues on one side of the Y-piece and back through the second side opening of the three-necked piston, thus closing the circuit.
  • the end of the infusion tube ends below the liquid level with a cannula (15).
  • a three-way valve and a syringe (14) are connected on the other side of the Y-piece.
  • the intravenous dosage form to be tested is in the syringe (17).
  • the test medium is pumped back from the three-necked flask by means of the peristaltic pump through the infusion hose system and the filter to the three-necked flask.
  • the three-way valve to the syringe is opened and the suspension is injected with the syringe.
  • the three-way valve for the syringe is closed again.
  • the application speed and the resulting application time for a certain volume is determined by the fact that at the latest when entering the test medium, there is no longer any cloudiness due to insoluble constituents.
  • the complete resolution is verified by checking the particle filter (11).
  • Paracetamol powder with a particle size of approx. 98% by weight less than 50 ⁇ m and approx. 80% by weight less than 10 ⁇ m was filled to 1.0 g in vials made of tubular glass (15R), sealed with a bromobutyl rubber injection stopper and with a Crimp cap crimped.
  • Paracetamol with a particle diameter of approx. 98% by weight less than 50 ⁇ m and approx. 80% by weight less than 10 ⁇ m was filled to 1.0 g in vials made of tubular glass (15R), sealed with a bromobutyl rubber injection stopper and with a Crimp cap crimped.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform mit ungelösten Wirkstoffanteilen sowie ein Kit enthaltend die Komponenten zur Herstellung einer solchen Darreichungsform.

Description

Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform
Die vorliegende Erfindung betrifft eine intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform sowie ein Kit enthaltend die Komponenten zur Herstellung einer solchen Darreichungsform.
In einer Vielzahl von Fällen ist die zufriedenstellende Behandlung eines Patienten mit einem pharmazeutischen Wirkstoff nur über die parenterale Verabreichung des Wirkstoffs zu erreichen. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn der Patient aufgrund seiner körperlichen Beeinträchtigung nicht oder nur schlecht in der Lage ist, den jeweiligen Wirkstoff oral einzunehmen, der Wirkstoff über den Darm nur unzureichend resorbiert wird oder wenn der Wirkstoff gegenüber der Magensäure oder den Enzymen des Verdauungstraktes nicht ausreichend beständig ist. Ferner ist die parenterale Verabreichung eines Wirkstoffs auch dann vorteilhaft, wenn eine schnelle, direkte Wirkung des Wirkstoffs erreicht werden soll.
Eine besondere Form der parenteralen Verabreichung stellt die intravenöse Applikation dar, bei der der Wirkstoff mit Hilfe einer Injektion 'oder Infusion in eine Vene des Patienten appliziert wird. Während bei der intravenösen Injektion die gesamte Wirkstoffmenge unmittelbar nach der Applikation im Organismus zur Verfügung steht, bietet die intravenöse Infusion die Möglichkeit die gesamte Wirkstoffmenge über einen längeren Zeitraum zu verabreichen.
Die intravenöse Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen erfolgt nahezu ausschließlich über eine wäßrige Lösung des jeweiligen Wirkstoffs, da die Mischbarkeit der applizierten Lösung mit dem Blut des Patienten eine wesentliche Voraussetzung für eine gefahrlose Verabreichung darstellt. Ist diese Mischbarkeit nicht gegeben, drohen dem Patienten lebensgefährliche Embolien oder schwere Nekrosen bis hin zu einer Amputation des entsprechenden Gliedmaßes. Zwar sind auch intravenös applizierbare Öl in Wasser Emulsionen bekannt, die einen lipophilen Wirkstoff in der dispersen Phase aufweisen. Das Aufnahmevermögen solcher Emulsionen für den lipophilen Wirkstoff ist aber zum einen durch die Löslichkeit des Wirkstoffs in der Ölphase und zum anderen durch die physikalische Stabilität der
BESTATIGUNGSKOPIE Emulsion begrenzt, so daß diese Form der Darreichung keine weite Verbreitung i erfahren hat.
Die intravenöse Applikation von Wirkstoffen ist daher üblicherweise auf solche Wirkstoffe beschränkt, die sich durch eine ausreichend hohe Wasserlöslichkeit auszeichnen. Diese gewährleistet, daß eine, für eine zufriedenstellende Behandlung des Patienten erforderliche Menge des Wirkstoffs in dem zu applizierenden wäßrigen Medium vollständig gelöst werden kann. Zahlreiche Wirkstoffe mit schlechter bis sehr schlechter Wasserlöslichkeit können dagegen üblicherweise nur auf anderem Wege, beispielsweise oral oder rektal, an den Patienten verabreicht werden, da das Volumen des wäßrigen Mediums, das für die vollständige Lösung des Wirkstoffes erforderlich wäre, eine intravenöse Applikation nicht mehr zuläßt. Die orale oder rektale Applikation hat aber u.a. den Nachteil, daß zumeist höhere Wirkstoffmengen zu verabreichen sind, als es bei einer intravenösen Applikation des jeweiligen Wirkstoffes für eine zufriedenstellende Behandlung des Patienten erforderlich wäre. Sofern dennoch Wirkstoffe mit schlechter Wasserlöslichkeit, die zu einem unlöslichen Anteil in einem für eine intravenöse Applikation üblichen Volumen eingesetzt werden, wurde für den ungelösten Wirkstoffanteil immer nur eine durchschnittliche Partikelgröße im Nanometerbereich als zulässig und tolerierbar, weil unverzüglich löslich bei der Applikation, angesehen. Eine solche Aufbereitung des Wirkstoffes zu Partikeln im Nanometerbereich ist aber aufwendig und kostspielig.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, eine intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform auch für einen Wirkstoff mit ungenügender Wasserlöslichkeit zur Verfügung zu stellen, die eine für eine zufriedenstellende Behandlung des Patienten ausreichende Menge an Wirkstoff enthält und deren in Wasser unlöslicher Wirkstoffanteil nicht nur Partikel im Nanometerbereich, aufweisen darf, um so u. a. die aufwendige Vorbereitung der Wirkstoffe zu vermeiden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer intravenös applizierbaren, pharmazeutischen Darreichungsform gelöst, die einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe jeweils zumindest teilweise ungelöst in einem auf Wasser basierenden Suspensionsmedium aufweist und dieser ungelöste Wirkstoffanteil eine durchschnittliche Partikelgröße von > 5 μm hat, wobei davon der Anteil an Partikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von größer 2 μm - 100 μm mindestens 80% der Gesamtmasse der Partikel beträgt und dieser ungelöste Wirkstoffanteil maximal so groß ist, daß er sich bei Verdünnung mit bis zu 500 ml Phosphatpufferlösung bei Körpertemperatur, vorzugsweise 35°C, innerhalb einer vorgegebenen Applikationszeit löst.
Vorzugsweise liegt die durchschnittliche Partikelgröße der ungelösten Wirkstoffpartikel im Bereich von > 5 μm bis 35 μm, wobei davon vorzugsweise der Anteil an Partikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von 3 - 80 μm, vorzugsweise 3 - 50 μm, mindestens 80% der Gesamtmasse der Partikel beträgt.
Die intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung eignet sich sowohl zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe an Menschen wie auch an Tiere. Bevorzugt eignet sie sich zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe an den Menschen.
Die Körpertemperatur variiert, abgesehen von den geringen natürlichen Schwankungen zwischen verschiedenen Vertretern einer Spezies, z.B. auch in Abhängigkeit von der jeweils zu behandelnden Spezies, beispielsweise Mensch oder Tier, oder in Abhängigkeit von dem jeweiligen Zustand, wie z.B. Unterkühlung oder Fieber.
Dem Fachmann sind die entsprechenden Temperaturbereiche, die für die jeweilige Spezies, insbesondere für den Menschen in Betracht kommen, bekannt. Vorzugsweise ist die entsprechende Temperatur die jeweilige Körpertemperatur des zu behandelnden Menschen besonders bevorzugt ≥ 35°C.
Die Applikationszeit hängt von den Löslichkeitseigenschaften des ungelösten Wirkstoffanteils in dem vorgegebenen Volumen der Phosphatpufferlösung und dem Ort der Applikation, z.B. Arm, im wesentlichen ab. Geeignete Methoden zur Bestimmung der notwendigen Applikationszeit in Abhängigkeit vom Applikationsort sind dem Fachmann an sich bekannt und beispielsweise in Physiologie des Menschen, R. F. Schmidt, G. Thews, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 20. Auflage 1980, beschrieben. Die entsprechende Literturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die für die jeweilige erfindungsgemäße Darreichungsform notwendige Applikationszeit kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche mit Hilfe einer Messung in dem nachstehend beschriebenen Modell ermittelt werden, wobei zur Vermeidung jedes gesundheitlichen Risikos die so ermittelte Applikationszeit um mindestens 10 %, bis maximal 100 % zu verlängern ist.
Zur Bestimmung der Applikationszeit wird zunächst mit Hilfe einer Standardphosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,413 (bei 25 °C) die notwendige Löslichkeit des ungelösten Wirkstoffanteils bestimmt. Der pH-Wert dieser Standardpufferlösung bei einer Temperatur von 37 °C kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bestimmt werden. Die entsprechende Standardpufferlösung ist beispielsweise von der Firma Riedel-de Haen, Hannover, Deutschland, am Markt erhältlich.
Die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform kann sowohl in Form einer Injektion als auch in Form einer Infusion vorliegen. Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform in Form einer Injektion vor.
Das Suspensionsvolumen der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform sollte in einer für diese Form der Darreichung üblichen, dem Fachmann bekannten Größenordnung liegen, sofern die vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Bedingungen erfüllt sind.
Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform zur intravenösen Applikation über eine Injektion vorgesehen ist, beträgt das Suspensionsvolumen bevorzugt 0,1 bis 15 ml, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 ml.
Ist die erfindungsgemäße Darreichungsform zur intravenösen Applikation über eine Infusion vorgesehen, beträgt das Volumen der intravenös applizierbaren Suspension vorzugsweise >15 bis 500 ml, besonders bevorzugt 50 bis 250 ml. In der erfindungsgemäßen Darreichungsform weist der Anteil an ungelösten Wirkstoffpartikeln in der intravenös zu applizierenden Suspension eine durchschnittliche Partikelgröße > 5 μm, vorzugsweise im Bereich von > 5 bis 35 μm auf, wobei der Anteil an Partikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von > 2 μm - 100 μm, vorzugsweise im Bereich von 3 - 80 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 3 -50 μm, mindestens 80% der Gesamtmasse dieser Wirkstoffpartikel beträgt. Diese Partikelgrößen der ungelösten Wirkstoffpartikel werden über eine Laser- Streulichtmessung in einem Coulter® LS 230 Laserpartikelanalysator mit HFM- und MVM-Modul (Beckman-Coulter Electronics GmbH, Krefeld, Germany) durch Auswertung nach dem Partikelvolumen bestimmt.
Als Suspensionsmedium für die Messung der jeweiligen Partikelgrößen wird eine isotonische Natriumchloridlösung mit einem Zusatz von 0,1 Gew.% Polysorbat 80 verwendet, in der der Wirkstoff in Pulverform durch Schütteln suspendiert wird. Die Messung wird unmittelbar nach der Suspendierung durchgeführt.
Die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform kann einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe aufweisen, sofern diese den oben angegebenen Bedingungen genügen. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform jeweils nur einen pharmazeutischen Wirkstoff, dessen zu verabreichende Dosis in dem Applikationsvolumen zumindest teilweise ungelöst, vorzugsweise suspendiert vorliegt.
Als pharmazeutische Wirkstoffe kann die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform jeden pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, der den oben angegebenen Bedingungen genügt, d.h. in dem zu applizierenden Volumen mit der zu verabreichenden Wirkstoffdosis zwar nicht vollständig löslich ist, aber sich bei Verdünnung mit bis zu 500 ml der genannten Phosphatpufferlösung bei Körpertemperatur innerhalb der Applikationszeit löst, vorzugsweise molekulardispers löst, ohne daß die ungelösten Partikel eine durchschnittliche Partikelgröße im Nanometerbereich aufweisen müssen. Dabei eignet sich die erfindungsgemäße Darreichungsform insbesondere für Wirkstoffe, die mittel bis schwer löslich in Wasser sind. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Darreichungsform einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antiadiposita, Analeptika, Antihypoxämika, Antirheumatika, Opioid-Antagonisten, Anthelminika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antidementiva (Nootropica), Antidiabetika, Antiemetika, Antivertiginosa, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antimykotika, Antiphlogistika, Antitussiva, Expectorantia, Arteriosklerosemittel, ß- Rezeptorenblocker, Kalziumkanalblocker, Broncholytika, Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika, durchblutungsfördemden Mittel, Entwöhnungsmittel, Geriatrika, Hypnotika, Sedativa, Immunmodulatoren, Mundtherapeutika, Rachentherapeutika, Koronarmittel, Lipidsenker, Lokalanästhetika, Neuraltherapeutika, Magenmittel, Darmmittel, Migränemittel, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Neuropathiepräparate, Ophthalmika, Otologika, Parkinsonmittel, Psychopharmaka, Rhinologika, Sinusitismittel, Spasmolytika, Thrombocytenaggregationsmemmer, Tuberculosemittel, Urologica und Zystostatika.
Besonders bevorzugt ist der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Analeptika, Antihypoxämika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antiemetika, Antivertiginosa, Antihypertonika, Antihypotonika, Antitussiva, Expectorantia, ß-Rezeptorenblocker, Kalziumkanalblocker, Ophthalmika, Otologika, Spasmolytika und Urologica, ganz besonders bevorzugt aus der Gruppe der Analgetika, wie beispielsweise Paracetamol.
Die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform kann den (die) jeweiligen Wirkstoff(e) auch in Form einer entsprechenden physiologisch verträglichen Verbindung, vorzugsweise in Form eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes oder Solvatverbindung enthalten, sofern diese Verbindung den oben genannten Bedingungen genügt. Der Wirkstoff wird zur Zubereitung der erfindungsgemäßen Darreichungsform in Pulverform gebracht.
Als flüssiges Suspensionsmedium enthält die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform Wasser oder ein auf Wasser basierendes Medium.
Neben Wasser kann das Suspensionsmedium dabei auch übliche, dem Fachmann bekannte physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise sind diese physiologisch verträglichen Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pH-Regulatoren, Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität, grenzflächenaktiven Verbindungen, Viskositätsregulatoren, Peptisatoren, Puffern und Konservierungsmitteln.
Neben einem oder mehreren Vertretern einer Hilfsstoffklasse kann das Suspensionsmedium auch einen oder mehrere Vertreter einer bis aller übrigen genannten Hilfsstoffklassen enthalten.
Sofern die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Verbindungen enthält, sind dies bevorzugt Polyalkylenglykole, wie beispielsweise Polyethylenglykole, Polypropylenglykole oder Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymere, Phospholipide, Ether oder Ester von gesättigten oder ungesättigten Fettalkoholen oder Fettsäuren mit Polyalkylenglykolen, wie beispielsweise Polyethylenglykolen oder Polypropylenglykolen, Polysorbate, wie Mono-, Di-, oder Triester von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt Ölsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure, und Sorbitol und/oder seinem Anhydrid, die bis zu 20 Mol Ethylenoxid- Einheiten pro Mol Sorbitol bzw. Anhydrid aufweisen können, vorzugsweise Polyethoxysorbitanmonolaurat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonolaurat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonopalmitat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonostearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonostearat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitantristearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonooleat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonooleat mit 5 Ethylenoxid-Einheiten oder Polyethoxysorbitantrioleat mit 20 Ethylenoxideinheiten. Es kann auch ein Gemisch aus wenigstens zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend genannten Klassen von grenzflächenaktiven Verbindungen oder aus wenigstens zwei Vertretern aus einer Klasse von grenzflächenaktiven Verbindungen zum Einsatz kommen.
Eine Vielzahl der entsprechenden Polysorbate wird unter dem Handelsnamen Tween® von der Firma ICI Surfactants (Essen, Deutschland) am Markt geführt. Um das Risiko von Zeil- und Gewebeschädigungen bei der intravenösen Applikation der erfindungsgemäßen Darreichungsform zu minimieren bzw. völlig auszuschließen, wird die Osmolalität, d.h. die Tonizität der erfindungsgemäßen Darreichungsform bevorzugt so eingestellt, daß sie isotonisch oder zumindest annähernd isotonisch zu der physiologischen Osmolalität ist. Bevorzugt wird daher die Osmolalität der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform so eingestellt, daß sie im Bereich von 250 bis 400 mOsm/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 260 bis 320 mOsm/kg und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 280 bis 300 mOsm/kg liegt.
Bevorzugte Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität sind wasserlösliche, physiologisch verträgliche Verbindungen wie anorganische Salze, z.B. Alkalisalze, bevorzugt Natriumchlorid, Zucker, z.B. Saccharose oder Dextrose, Zuckeralkohole, z.B. Mannitol, oder Polyalkylenglykole, z.B. Polyethylenglykole, vorzugsweise solche mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000 g/mol. Es kann auch ein Gemisch aus wenigstens zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend genannten Regulatorenklassen oder wenigstens zwei Vertretern aus einer Regulatorenklasse zur Einstellung der Osmolalität verwendet werden.
Gegebenenfalls kann ein Hilfsstoff auch zur Einstellung verschiedener Eigenschaften der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung auch zur Einstellung der Osmolalität dienen.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform sollte vorzugsweise im Bereich von pH 5 bis pH 8 liegen, um das Risiko von Zeil- und Gewebeschädigungen zu minimieren bzw. völlig auszuschließen. Die Einstellung des pH-Wertes der erfindungsgemäßen Darreichungsform kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform kann auch physiologisch verträgliche Konservierungsmittel enthalten. Als solche eignen sich beispielsweise 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol, Phenylethylalkohol, Sorbinsäure, Benzylalkohol, Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid mit einer Kettenlänge von Cs bis Ci8 im Alkylteil, m-Kresol oder 4-Hydroxyalkylbenzoat, vorzugsweise 4- Hydroxymethylbenzoat oder 4-Hydroxypropylbenzoat. Es können auch Mischungen aus zwei oder mehreren der vorstehend genannten physiologisch verträglichen Konservierungsmittel zum Einsatz kommen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kit zur Herstellung der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform, welches die zur Herstellung dieser Darreichungsform erforderlichen Komponenten zumindest teilweise separiert voneinander enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht dieses Kit aus zwei Gefäßen, wobei ein Gefäß das Suspensionsmedium und das andere Gefäß den/die pharmazeutischen Wirkstoff(e), vorzugsweise in Pulverform, enthält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann wenigstens eines dieser Gefäße eine Ampulle oder Flasche (vial) sein, wobei vorzugsweise ein Gefäß an das andere zum Mischen andockbar ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt das Kit in Form einer Zweikammerspritze vor, wobei eine Kammer das Suspensionsmedium und die andere Kammer die zu suspendierenden Wirkstoffpartikel enthält.
Sofern die obenstehend genannten Bedingungen erfüllt sind, kann die jeweils an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen Wirkstoffes bzw. der jeweiligen Verbindung dieses Wirkstoffes in der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform variieren, beispielsweise in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, der Art der zu therapierenden Beschwerden oder der Krankheit. Dem Fachmann ist aufgrund der Eigenschaften der jeweiligen Wirkstoffe bekannt, in welchen Dosierungen diese einzusetzen sind um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform bzw. ihrer Komponenten kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Sofern die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform bereits darreichungsfertig formuliert wird, kann die Herstellung bevorzugt mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Methode erfolgen.
Sofern feste physiologisch verträglich Hilfsstoffe zum Einsatz kommen, werden diese bei Raumtemperatur, circa 15 bis 25 °C, oder gegebenenfalls unter Erwärmen in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Handelt es sich um flüssige Hilfsstoffe, werden diese mit dem Wasser vermischt. Die so erhaltene Lösung bzw. Mischung wird anschließend unter Verwendung eines Filters, welcher Mikroorganismen zurückhält, steril filtriert. Üblicherweise beträgt die Porenweite des Filters 0,2 μm. Die Filtration kann gegebenenfalls auch vor der Zugabe der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe erfolgen, jedoch sollte dann die weitere Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Anschließend wird das sterile pharmazeutische Wirkstoffpulver unter aseptischen Bedingungen durch Rühren in das so erhaltene Suspensionsmedium eingebracht und die so erhaltene Suspension anschließend in geeignete Behälter, vorzugsweise in Injektionsflaschen (vials) oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Sofern die Herstellung der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform nicht bereits unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde, kann gegebenenfalls eine Endsterilisation nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Autoklavieren, vorgenommen werden. Vorzugsweise wird aber bereits die erfindungsgemäße, intravenös applizierbare Darreichungsform unter aseptischen Bedingungen hergestellt.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen intravenös applizierbaren, pharmazeutischen Darreichungsform ist es möglich, vorzugsweise pharmazeutische Wirkstoffe mit einer schlechten bis sehr schlechten Wasserlöslichkeit intravenös in einer für die notwendige Behandlung des Patienten ausreichenden Dosis zu verabreichen, ohne daß der Wirkstoff einer aufwendigen Behandlung zur Erzielung einer Partikelgröße im Nanometerbereich unterworfen werden muß.
Ferner können pharmazeutische Wirkstoffe mit einer guten Wasserlöslichkeit in einem geringeren Applikationsvolumen intravenös verabreicht werden, was insbesondere bei Infusionen u.a. den Vorteil hat, daß die bei der Verabreichung von großen Volumina auftretenden Gefahren, z.B. Lungenödemen, ausgeschlossen oder zumindest vermindert werden können.
Die Osmolalität der erfindungsgemäßen, intravenös applizierbaren Darreichungsform wird durch Gefrierpunktserniedrigung nach Pharm. Eur. 97 gemäß Kapitel 2.2.35 bestimmt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die Messung erfolgte mittels eines Meßgerätes vom Typ M (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Deutschland). Die Kalibrierung wurde mit destilliertem Wasser für 0 mOsmol/kg sowie mit einer Eichlösung (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Deutschland) oder alternativ 12,687 g Natriumchlorid, gelöst in 1 kg destilliertem Wasser für 400 mOsmol/kg durchgeführt.
Zur Herstellung von Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,413 (bei 25 °C) werden Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat vor der Einwaage 2 Stunden bei 110-130 °C getrocknet und im Exsikkator abgekühlt. Anschließend werden 1,179 g Kaliumdihydrogenphosphat und 4,30 g Dinatriumhydrogenphosphat in circa 800 ml Wasser gelöst und bei 25 °C zu 1000 ml aufgefüllt.
Bestimmung des Auflöseverhaltens des ungelösten Wirkstoffanteils im Kreislaufmodell:
Das Kreislaufmodell ist in Figur 1 wiedergegeben.
Dieses Kreislaufmodell simuliert in-vitro das menschliche Blutkreislaufsystem mit Gefäßsystem, Herz und Lunge. Als Prüfmedium wurde Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,413 (bei 25 °C) der oben angegebenen Zusammensetzung verwendet.
Der 500 ml Dreihalskolben (1) enthält 200 ml der vorstehend beschriebenen Phosphatpufferlösung (16) als Prüfmedium. Dieser Dreihalskolben simuliert das Herz. Der Dreihalskolben befindet sich in einer Temperierwanne (9) , deren Temperatur auf 37 °C eingestellt wird. Der Zufluß (7) und Abfluß (8) der Temperierflüssigkeit zum Thermostat halten die Temperatur während der gesamten Untersuchung konstant auf 37 °C. Die Temperatur der Temperierflüssigkeit wird mit Hilfe des Temperaturfühlers (6), die Temperatur des Prüfmediums mit dem Temperaturfühler (2) kontrolliert und geregelt. Das Prüfmedium im Dreihalskolben wird mit einem Magnetrührstab (3) und Magnetrührer (4) gerührt. Im Dreihalskolben taucht ein Infusionsschlauch (10) in das Prüfmedium ein und wird durch eine seitliche Öffnung des Dreihalskolbens zu einer Peristaltikpumpe (5) geführt. Mit der Peristaltikpumpe (5) wird der Fluß des Prüfmediums innerhalb des Infusionsschlauchsystems (10) und zurück zum Dreihalskolben erreicht. Hinter der Peristaltikpumpe (5) wird ein Partikelfilter (11 ) mit einer Porenweite von 0,2 μm in das Infusionsschlauchsystem (10) eingebaut, der die Lunge simuliert. Hinter dem Partikelfilter (11) führt der Infusionsschlauch (10) zu einem Dreiwegehahn (12) und von dort zu einem Y-Stück (13). An der einen Seite des Y-Stücks führt der Infusionsschlauch weiter und durch die zweite seitliche Öffnung des Dreihalskolbens zurück und schließt somit den Kreislauf. Das Ende des Infusionschlauches endet unter dem Flüssigkeitsspiegel mit einer Kanüle (15). Auf der anderen Seite des Y- Stücks ist ein Dreiwegehahn und eine Spritze (14) angeschlossen. In der Spritze befindet sich die zu prüfende intravenöse Darreichungsform (17).
Bei geschlossenen Dreiwegehahn zur Spritze wird das Prüfmedium vom Dreihalskolben mittels der Peristaltikpumpe durch das Infusionschlauchsystem und den Filter zum Dreihalskolben zurückgepumpt. Für den Zeitraum des Zuspritzens der intravenösen Suspension wird der Dreiwegehahn zur Spritze geöffnet und die Suspension mit der Spritze zugespritzt. Nach dem Zuspritzen wird der Dreiwegehahn zur Spritze wieder geschlossen. Die Applikationsgeschwindigkeit und die daraus resultierende Applikationszeit für ein bestimmtes Volumen wird dadurch festgelegt, daß spätestens bei Eintritt in das Prüfmedium jegliche Trübung durch unlösliche Anteile nicht mehr gegeben ist. Darüber hinaus wird die komplette Auflösung durch Kontrolle des Partikelfilters (11) verifiziert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Beispiele:
Beispiel 1:
Intravenös applizierbare Suspension von Paracetamol
Paracetamolpulver mit einer Partikelgröße von ca. 98 Gew.-% kleiner 50 μm und ca. 80 Gew.-% kleiner 10 μm wurde zu 1,0 g in vials aus Röhrenglas (15R) gefüllt, mit einem Injektionsstopfen aus Brombutylgummi verschlossen und mit einer Bördelkappe verbördelt.
Zur Suspendierung von 1 g Paracetamol wurden 5 ml isotonische Natriumchloridlösung mit einem Zusatz von 0,1 Vol % Polysorbat 80 (Gemisch aus Partialestern des Sorbitols mit Ölsäure und Sorbitol und/ oder seinem Anhydrid mit jeweils bis zu 20 Mol Ethylenoxid pro Mol Sorbitol und/ oder Sorbitolanhydrid) eingesetzt. Von dieser Suspension wurde unmittelbar nach ihrer Herstellung nach der vorstehend angegebenen Methode die Partikelgröße bestimmt. Die durchschnittliche Partikelgröße der ungelösten Partikel betrug > 5 μm, wobei der Anteil der Partikel mit einer Partikelgröße im Bereich von 6 - 40 μm 80% betrug.
Beispiel 2:
Intravenös applizierbare Suspension von Paracetamol
Paracetamol mit einem Partikeldurchmesser von ca. 98 Gew.-% kleiner 50 μm und ca. 80 Gew.-% kleiner 10 μm wurde zu 1,0 g in vials aus Röhrenglas (15R) gefüllt, mit einem Injektionsstopfen aus Brombutylgummi verschlossen und mit einer Bördelkappe verbördelt. Zur Suspendierung von 1 g Paracetamolpulver wurden 10 ml isotonische Natriumchloridlösung mit einem Zusatz von 0,1 Gew.-% Polysorbat 80, Gemisch aus Partialestern des Sorbitols und seiner Anhydride mit Ölsäure, Copolymerisat mit etwa 20 Mol Ethylenoxid für jeden Mol Sorbitol und Sorbitolanhydrid, eingesetzt. Die Prüfung der Auflösung des ungelösten Anteils erfolgte mit dem vorstehend beschriebenen Kreislaufmodell. Beim Zuspritzen jeweils der erfindungsgemäßen Suspensionen gemäß Beispiel 1 und 2 löste sich das Paracetamol im Infusionsschlauch zum Dreihalskolben und im Dreihalskolben auf. Die den Dreihalskolben verlassende Prüfflüssigkeit enthielt keine ungelösten Bestandteile. Ein Umpumpen der Modellflüssigkeit war jederzeit möglich. Es trat kein Verstopfen des 0,2 μm-Partikelfilters (11) und damit ein Blockieren des Kreislaufes auf.

Claims

Patentansprüche:
1. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe jeweils zumindest teilweise ungelöst in einem auf Wasser basierenden Suspensionsmedium aufweist und dieser ungelöste Wirkstoffanteil eine mittleren durchschnittliche Partikelgröße von > 5 μm hat, wobei davon der Anteil an Partikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von größer 2 μm - 100 μm mindestens 80% der Gesamtmasse dieser Partikel beträgt, und dieser ungelöste Wirkstoffanteil maximal so groß ist, daß er sich bei Verdünnung mit bis zu 500 ml Phosphatpufferlösung bei Körpertemperatur innerhalb einer vorgegebenen Applikationszeit löst.
2. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Injektion geeignet ist.
3. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Partikelgröße der ungelösten Wirkstoffpartikel im Bereich von > 5 bis 35 μm liegt, wobei der Anteil an Partikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von 3 - 80 μm, vorzugsweise 3 - 50 μm mindestens 80% der Gesamtmasse dieser Partikel beträgt.
4. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffpartikel, vorzugsweise erst unmittelbar vor der Applikation an den Patienten im Suspensionsmedium, suspendiert werden.
5. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff wenigstens ein Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antiadiposita, Analeptika, Antihypoxämika, Antirheumatika, Opioid- Antagonisten, Anthelminika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antidementiva (Nootropica), Antidiabetika, Antiemetika, Antivertiginosa, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antimykotika, Antiphlogistika, Antitussiva, Expectorantia, Arteriosklerosemittel, ß-Rezeptorenblocker, Kalziumkanalblocker, Broncholytika, Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika, durchblutungsfördernde Mittel, Entwöhnungsmittel, Geriatrika, Hypnotika, Sedativa, Immunmodulatoren, Mundtherapeutika, Rachentherapeutika, Koronarmittel, Lipidsenker, Lokalanästhetika, Neuraltherapeutika, Magenmittel, Darmmittel, Migränemittel, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Neuropathiepräparate, Ophthalmika, Otologika, Parkinsonmittel, Psychopharmaka, Rhinologika, Sinusitismittel, Spasmolytika, Thrombocytenaggregationsmemmer, Tuberculosemittel, Urologica und Zystostatika ist.
6. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Analeptika, Antihypoxämika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antiemetika, Antivertiginosa, Antihypertonika, Antihypotonika, Antitussiva, Expectorantia, ß-Rezeptorenblocker, Kalziumkanalblocker, Ophthalmika, Otologika, Spasmolytika und Urologica, vorzugsweise aus der Gruppe der Analgetika.
7. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff Paracetamol ist.
8. Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pH- Regulatoren, Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität, grenzflächenaktive Verbindungen, Viskositätsregulatoren, Peptisatoren, Puffer, Konservierungsmittel oder ein Gemisch aus wenigstens zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend genannten Klassen oder aus wenigstens zwei Vertretern aus einer Klasse aufweist.
9. Kit, dadurch gekennzeichnet, daß es die Komponenten zur Herstellung einer intravenös applizierbaren, pharmazeutischen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zumindest teilweilse separiert voneinander enthält.
10. Kit gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zwei Gefäße, vorzugsweise Ampullen, Flaschen (vials) und/oder Beutel umfaßt, welche vorzugsweise aneinander andockbar sind.
11. Kit gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Zweikammerspritze vorliegt, wobei die eine Kammer das Suspensionsmedium und die andere Kammer die zu suspendierenden Wirkstoffpartikel enthält.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US9757455B2 (en) 2005-11-28 2017-09-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Oral therapeutic compound delivery system
WO2020043587A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 GSK Consumer Healthcare S.A. Paracetamol liquid suspensions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991014455A1 (en) * 1990-03-20 1991-10-03 Stichting Catharina Ziekenhuis Aqueous suspension preparation for injection, method for producing the same and use thereof for producing pain relief
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60208910A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
EP0209403B1 (de) * 1985-07-15 1991-10-23 Research Development Corporation of Japan Verfahren zur Herstellung von ultrafeinen organischen Verbindungen
DE3623376A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Behringwerke Ag Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung
NL194638C (nl) * 1986-12-19 2002-10-04 Novartis Ag Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat.
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
IL115099A (en) * 1994-10-14 1999-04-11 Upjohn Co Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
PT1023050E (pt) * 1997-06-27 2013-12-04 Abraxis Bioscience Llc Novas formulações de agentes farmacológicos, métodos para a sua preparação e métodos para a sua utilização
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991014455A1 (en) * 1990-03-20 1991-10-03 Stichting Catharina Ziekenhuis Aqueous suspension preparation for injection, method for producing the same and use thereof for producing pain relief
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. EANDI ET AL.: "Absolute bioavailability of paracetamol after oral or rectal administration in healthy volunteers", ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG. DRUG RESEARCH., vol. 34, no. 8, August 1984 (1984-08-01), Aulendorf (DE), pages 903 - 907, XP002259247 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US9757455B2 (en) 2005-11-28 2017-09-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Oral therapeutic compound delivery system
WO2020043587A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 GSK Consumer Healthcare S.A. Paracetamol liquid suspensions
AU2019328411B2 (en) * 2018-08-28 2022-02-10 Gsk Consumer Healthcare Sarl Paracetamol liquid suspensions
US11786462B2 (en) 2018-08-28 2023-10-17 Gsk Consumer Healthcare Sarl Paracetamol liquid suspensions

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