CH662945A5 - Ophthalmische loesung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmische Lösung, die Pranoprofen und Borsäure enthält.
Auf dem ophthalmischen Gebiet stellen gegenwärtig Patienten, die sich entzündliche Krankheiten zuziehen, mehr als die Hälfte aller Patienten mit Augenerkrankungen dar. Verschiedene Arten von Medikamenten werden als ophthalmische Lösung verwendet, die diesen Patienten verabreicht wird, z. B. Antibiotika, Steroidverbindungen, nichtSteroide entzündungshemmende Mittel, FAD-Präparate usw. Die Antibiotika und die FAD-Präparate gehören in die Kategorie der Medikamente, die auf die Ursachen der Entzündung der Augen einwirken (nämlich Medikamente für die kausale Behandlung), während die Steroidverbindungen und nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel in die Kategorie der Medikamente gehören, die auf die Entzündung an sich des lebenden Körpers einwirken (nämlich Medikamente für die symptomatische Behandlung).
Die Steroidverbindungen finden Anklang wegen ihrer klinisch besseren Wirkungen auf entzündliche Augenerkrankungen der äusseren und vorderen Teile der Augen und sind heutzutage klinisch unentbehrliche ophthalmische Mittel. Im Gegensatz zu diesen günstigen Wirkungen ist jedoch bekannt, dass die Verbindungen starke Nebenwirkungen, wie Verschlimmerung von Steroidglaukom, infektiösen Augenerkrankungen, insbesondere auf Herpesvirus zurückzuführenden Augenerkrankungen usw., haben, so dass die Mediziner in der gegenwärtigen Situation diese klinisch verwenden, obgleich sie gewisse Besorgnisse vor diesen Nebenwirkungen haben. Die nichtSteroiden entzündungshemmenden Mittel werden klinisch in Verbindung mit Steroidverbindungen oder allein verwendet, aber ihre Wirksamkeit ist unvermeidlich schlechter als diejenige der Steroidverbindungen. Es wurde daher ein Versuch unternommen, ophthalmische Lösungen zur Verfügung zu stellen, die nichtSteroide entzündungshemmende Mittel als Hauptkomponente enthalten, aber die meisten derselben reizen die Augen so stark und verursachen so starke Augenschmerzen, dass sie in der Praxis nicht als ophthalmische Lösung verwendet werden können.
Daher wurden noch keine ophthalmische Mittel für durch Herpesvirus hervorgerufene Augenerkrankungen gefunden.
Hauptaufgabe der Erfindung ist es, eine ophthalmische Lösung mit starker entzündungshemmender Wirkung zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine ophthalmische Lösung zur Verfügung zu stellen, die nicht die oben angegebenen Nebenwirkungen hat und demzufolge zur Behandlung von durch Herpesvirus hervorgerufenen Augenentzündungen in die Augen getropft werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine ophthalmische Lösung zur Verfügung zu stellen, die weniger reizend wirkende entzündungshemmende Eigenschaften hat.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von durch Herpesvirus hervorgerufener Augenentzündung zur Verfügung zu stellen.
Im Hinblick auf die vorstehenden Aufgaben der Erfindung, nämlich die Lösung der technischen Probleme des Standes der Technik, wurden umfangreiche Untersuchungen ausgeführt, wobei festgestellt wurde, dass die kombinierte s Verwendung von Pranoprofen, das aus zahllosen Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung ausgewählt wurde, und Borsäure, die aus verschiedenen Arten von Iso-tonie verleihenden Mitteln ausgewählt wurde, die obigen Probleme vollständig zu lösen vermag.
io Die Erfindung bezieht sich somit auf eine ophthalmische Lösung, die Pranoprofen als entzündungshemmende Wirkstoffkomponente und Borsäure als Isotonie verleihendes Mittel enthält.
Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung ls wird eine entzündungshemmende ophthalmische Lösung für die Behandlung von durch Herpesvirus hervorgerufener Augenentzündung zur Verfügung gestellt, die Pranoprofen als Wirkstoffkomponente enthält.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung 20 wird ein Verfahren zur Behandlung von durch Herpesvirus hervorgerufener Augenentzündung zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wirksame Menge Pranoprofen in die Augen tropft.
Pranoprofen, dessen chemische Bezeichnung a-Methyl-25 5H-[l]-benzopyrano-[2,3-b]-pyridin-7-essigsäure ist, ist ein neues nichtsteroides entzündungshemmendes Mittel, das von der Firma Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. (Japan) synthetisiert und entwickelt wurde. Als Ergebnis grundlegender Tests wurde gefunden, dass diese Verbindung 30 bemerkenswerte entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und einen breiten Sicherheitsbereich hat. Ferner wurde als Ergebnis klinischer Tests bestätigt,
dass die Verbindung bessere Wirkungen auf entzündliche Erkrankungen und Schmerzreaktionen hat. Pranoprofen ist 35 jetzt unter der Markenbezeichnung «Niflan» im Handel erhältlich, und seine Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung desselben sind in der US-PS Nr. 3 931 205 offenbart.
Es wurde jedoch festgestellt, dass Pranoprofen selbst eine Reizwirkung auf die Augen ausübt, wie im anschliessenden .40 Versuchsbeispiel 1 gezeigt wird, und dass diese Reizwirkung durch die vorliegende Erfindung beseitigt werden kann.
Die Konzentration von Pranoprofen bei Verwendung als entzündungshemmende Wirkstoffkomponente liegt gewöhnlich im Bereich von 0,01 bis 0,5% (Gewicht/Volumen) und 45 kann je nach den angestrebten Zielen in geeigneter Weise eingestellt werden.
Borsäure wird in einer solchen Menge einverleibt, dass ihr osmotisches Druckverhältnis ca. 1 beträgt, im allgemeinen in einer Menge in der Grössenordnung von 0,5 bis 2% so (Gewicht/Volumen).
Ein wesentliches Merkmal der Erfindung liegt darin, dass Pranoprofen als Wirkstoffkomponente und Borsäure als Isotonie verleihendes Mittel gewählt werden, und demge-mäss ist es leicht verständlich, dass weitere Bestandteile, de-55 ren Verwendung bei der Herstellung von ophthalmischen Lösungen an sich bekannt ist, in üblicher Menge einverleibt werden können.
Spezifische Beispiele von anderen Formulierungskompo-nenten als die oben genannten und bevorzugt bei der For-60 mulierung verwendete Mengen derselben werden weiter unten mit Beispielen belegt.
Als die Auflösung fördernde Mittel können z.B. nichtio-nogene oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylensorbi-tanmonooleat, Polyoxyethylenoxystearinsäuretriglycerid, 65 Polyethylenglycol usw. erwähnt werden.
Zu den Verdickungsmitteln gehören z.B. Polyvinylpyrro-lidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hy-droxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw.
Als ophthalmische Antiseptika können die herkömmlicherweise verwendeten erwähnt werden, z.B. Benzalkonium-chloride, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben usw.
Ein Chelatbildner, wie Natriumethylendiamintetraacetat (EDTA-Na) kann verwendet werden.
Der pH-Wert der erfindungsgemässen ophthalmischen Lösung beträgt vorzugsweise 6,5 bis 8,5, insbesondere ca.
7,5.
Die Dosierung der erfindungsgemäss verwendeten entzündungshemmenden Wirkstoffkomponente, die in die Augen getropft werden soll, ist eine Menge, die genügt, um ein wirksames entzündungshemmendes Mittel für Augenentzündungen zu erhalten, und kann entsprechend den Krankheits-zuständen, der Art der Entzündung usw. variieren, beträgt aber im allgemeinen 5 bis 200 p,g pro Dosis. Die Häufigkeit' der Verabreichung kann in geeigneter Weise im Bereich von einmal bis viermal täglich gewählt werden. Die vorstehende in die Augen zu tropfende Menge und die Häufigkeit des Eintropfens treffen auch zu, wenn Pranoprofen für die Behandlung von auf Herpesvirus zurückzuführenden Augenentzündungen verwendet wird.
Die Wirkungen und Vorteile der Erfindung werden im folgenden beschrieben.
Versuchsbeispiel Um einen Augenreizungstest auszuführen, wurden die Bewertungskriterien in folgender Weise bestimmt. Die Lösungen der experimentellen Formulierungsbeispiele 1, 2, 3 und 4 wurden nämlich in die Augen von 10 gesunden Männern getropft und miteinander in Bezug auf den Augenreizungsgrad verglichen.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 1:
Eine ophthalmische Lösung wird hergestellt, indem man 620 mg Natriumchlorid in 100 ml 0,04-molarem Phosphatpuffer mit einem pH von 7,4 auflöst und die Lösung filtriert und pasteurisiert.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 2:
Eine ophthalmische Lösung wird hergestellt, indem man 660 mg Natriumchlorid in 100 ml 0,04-molarem Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5 auflöst und die Lösung filtriert und pasteurisiert.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 3:
Eine ophthalmische Lösung wird hergestellt, indem man 680 mg Natriumchlorid in 100 ml 0,04-molarem Phosphatpuffer mit einem pH von 5,5 auflöst und die Lösung filtriert und pasteurisiert.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 4:
Eine ophthalmische Lösung wird hergestellt, indem man 680 mg Natriumchlorid in 100 ml 0,04-molarem Phosphatpuffer mit einem pH von 4,5 auflöst und die Lösung filtriert und pasteurisiert.
Tabelle 1
Test- Experimen- Experimen- Experimen- Experiemen-
person telles For telles For telles For telles For-
mulierungs-
mulierungs mulierungs-
mulierungs-
beispiel 1
beispiel 2
beispiel 3
beispiel 4
1
_
+ 1
+ 2
+ 4
2
-
+ 1
+ 3
+4
3
-
+ 1
+ 2
+ 3
4
+ 1
+2
+ 3
+ 4
662 945
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Test
Experimen
Experimen
Experimen
Experiemen-
person telles For telles For telles For telles For
mulierungs-
mulierungs-
mulierungs-
mulierungs
beispiel 1 ■
beispiel 2
beispiel 3
beispiel 4
5
—
+ 1
+ 2
+ 2
6
+ 1
+ 2
+ 3
+ 4
7
-
+ 1
+ 3
+ 3
8
-
+ 1
+ 2
+ 4
9
-
+1
+ 2
+ 4
10
+ 1
+1
+ 3
+ 4
Aus den Testresultaten von Tabelle 1 wurde der Reizungsgrad gemäss den folgenden Kriterien bewertet:
Bewertung
- Keine Reizung, kein unangenehmes
Gefühl
(Die Lösung des experimentellen Formulierungsbeispiels 1 wird in die Augen getropft) 0
+1 Leichtes Reizungsgefühl
(Die Lösung des experimentellen Formulierungsbeispiels 2 wird in die Augen getropft) 1
+ 2 bis Reizungsgefühl + 3 (Die Lösung des experimentellen Formulierungsbeispiels 3 wird in die Augen getropft) 2 bis 3
+ 4 Starkes Reizungsgefühl
(Die Lösung des experimentellen Formulierungsbeispiels 4 wird in die Augen getropft) 4
Die folgenden experimentellen Formulierungsbeispiele 5, 6, 7 und 8 wurden in die Augen von 10 gesunden Männern getropft und miteinander auf der Basis dieser Bewertungskriterien im Hinblick auf die Augenreizung verglichen.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 5: 100 mg Pranoprofen und 850 mg Natriumchlorid werden in gereinigtem Wasser gelöst, und Natriumhydroxid wird zu der Lösung zugesetzt und darin gelöst, um den pH-Wert auf ca. 7,5 einzustellen. Danach wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und sie wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 6: 100 mg Pranoprofen und 5000 mg d-Mannit werden in gereinigtes Wasser einverleibt, und Natriumhydroxid wird zugesetzt und darin gelöst, um den pH-Wert der Lösung auf ca. 7,5 einzustellen. Dann wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und sie wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 7: 100 mg Pranoprofen und 2500 mg konzentriertes Glyce-rin werden in gereinigtes Wasser einverleibt, und Natriumhydroxid wird zu der Lösung zugesetzt und darin gelöst, um den pH-Wert auf ca. 7,5 einzustellen. Dann wird gereinigtes
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662 945
Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und die Lösung wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
Experimentelles Formulierungsbeispiel 8: 100 mg Pranoprofen und 1600 mg Borsäure werden in gereinigtem Wasser gelöst, und 800 mg Borax werden zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf ca. 7,5 zu bringen. Danach wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und sie wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
Tabelle 2
Test
Experimen
Experimen
Experimen
Experimen person telles For telles For telles For telles For
mulierungs-
mulierungs-
mulierungs-
mulierungs-
beispiel 5
beispiel 6
beispiel 7
beispiel 8
(Erfmdungs-
gemäss)
1
3
2
2
0
2
2
2
2
0
3
3
3
3
2
4
3
1
2
1
5
4
3
3
1
6
3
3
3
2
7
2
2
2
0
8
4
4
4
2
9
3
3
3
0
10
2
2
3
0
Summe
29
25
27
8
Durch
2,9
2,5
2,7
0,8
schnitt
Aus den Resultaten aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die Reizwirkung der erfindungsgemässen ophthalmischen Lösung statistisch signifikant geringer ist, verglichen mit den Reizwirkungen der Formulierungen, die jeweils Natriumchlorid, d-Mannit bzw. Glycerin enthalten. Somit wurde bestätigt, dass die erfindungsgemässe ophthalmische Lösung eine geringe Reizwirkung hat.
Es wurde untersucht, welche Einflüsse das nichtSteroide Pranoprofen und das Steroid Dexamethason auf Hornhaut-herpesentzündung von Kaninchen haben.
Methode
. Herpesvirus: Die Kaninchen werden mit 50 (xl einer Lösung, die 6 x 107 PFU/ml enthält und auf das 10-fache verdünnt worden ist, geimpft.
Gruppen: Eine Gruppe, bei der 0,1 %-iges Pranoprofen in die Augen getropft wird (n = 7).
Eine Gruppe, bei der 0,05%-iges Dexamethason in die Augen getropft wird (n = 7).
Eine Gruppe, bei der isotonische Natriumchloridlösung in die Augen getropft wird (n = 6).
5 Eintropfen von ophthalmischer Lösung in die Augen: Ein Tropfen ophthalmische Lösung wird während 5 Tagen vor der Impfung mit dem Virus viermal täglich in die Augen getropft.
Beobachtungen: Die Gruppen, denen ophthalmische Lö-io sung in die Augen getropft wurde, werden mit 1%-igem Rose Bengale gefärbt und gemäss der Bewertungsliste von Kaufman et al [Archives of Ophthalmology, 69, 926 (1963)] bewertet.
15 Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der beiliegenden einzigen Figur erläutert, die eine graphische Darstellung ist, die die Wirkungen der erfindungsgemässen ophthalmischen Lösung auf durch Herpesvirus herbeigeführte Entzündung zeigt. 20 Wie aus der Figur ersichtlich ist, verlief der Heilungspro-zess der Gruppe, der Pranoprofen in die Augen getropft wurde, ähnlich wie bei der Gruppe, bei der isotonische Natriumchloridlösung in die Augen getropft wurde, und diese Gruppen zeigten keinen ungünstigen Einfluss auf die Horn-25 hautherpesentzündung. Andererseits zeigte die Gruppe, bei der Dexamethason in die Augen getropft wurde, hohe Spitzenbewertungen und eine geringe Heilungsgeschwindigkeit, verglichen mit der Gruppe, bei der isotonische Natriumchloridlösung in die Augen getropft wurde.
30 Aufgrund der obigen Resultate kann angenommen werden, dass Dexamethason Hornhautherpes verschlimmert, während Pranoprofen dies nicht tut.
Beispiel 1
100 mg Pranoprofen, 1600 mg Borsäure, 200 mg Poly-oxyethylensorbitanmonooleat und 5 mg Benzalkoniumchlo-ride werden in gereinigtem Wasser gelöst, und zu der Lösung werden 800 mg Borax zugesetzt, um den pH-Wert auf ca. 7,5 einzustellen. Danach wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und sie wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
45 Beispiel 2
100 mg Pranoprofen, 1600 mg Borsäure, 26 mg Methyl-p-hydroxybenzoat und 14 mg Propyl-p-hydroxybenzoat werden in gereinigtem Wasser gelöst, und 800 mg Borax werden hinzugegeben, um den pH-Wert auf ca. 7,5 einzustel-50 len. Dann wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zu bringen, und die Lösung wird filtriert und pasteurisiert, um eine ophthalmische Lösung herzustellen.
55
60
65
S
1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Ophthalmische Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Pranoprofen und Borsäure enthält.
2. Verfahren zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass man Pranoprofen oder ein ophthalmologisch unbedenkliches Salz davon sowie Borsäure in einem wässrigen Medium auflöst und den pH-Wert der Lösung auf 6,5 bis 8,5 einstellt.
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