WO2004013100A2 - Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO2004013100A2
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Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Benoît MARABOUT
Nathalie Rakotoarisoa
Pierre Roger
Mireille Sevrin
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Sanofi Aventis France
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • R x represents either a hydrogen atom, or a linear or branched (C j -C,) alkyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms, or a (C 4 -C 7 ) cycloalkyl group, or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 3 ) alkyl group, either a phenyl (C 1 -C 3 ) alkyl group, or a (C 2 -C 4 ) alkenyl group, or a (C 2 - group) C 4 ) alkynyl,
  • X represents a hydrogen atom or one or more substituents chosen from halogen atoms and trifluoromethyl groups, (C 1 -C 4 ) linear or branched alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • R 2 represents either a hydrogen atom or one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) alkoxy, methylenedioxy and amino groups of general formula NR 4 R 5 in which R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or form, with the nitrogen atom which carries them, a pyrrolidine, piperidine ring, morpholine or piperazine,
  • R 3 represents one or more substituents chosen from the following: either a group of general formula S0 2 NR 6 R 7 in which R 6 and R 7 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) linear or branched or cyclic alkyl group, (C 1 _C 3 ) alkylamino (C 1 _C 3 ) alkyl, (C 1 .C 3 ) alkoxy (C 1 _C 3 ) alkyl, (C 1 _C 3 ) alkylaminocarbonyl, or form, with the nitrogen atom which carries them, a pyrrolidine ring optionally substituted by one or two groups methyl, a piperidine ring or a morpholine ring, either a group of general formula S (C 1 _C 3 ) alkyl, or a (C 1 .C 3 ) alkylsulfonyl group, or a carboxy group or (C 1 _C 3
  • the compounds of general formula (I) can exist in the form of the threo racemate (1R, 2R; 1S, 2S) or in the form of enantiomers (IR, 2R) or (1S, 2S); they can exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • the compounds of the invention exhibit an activity particular as specific inhibitors of the glycine transporters glytl and / or glyt2.
  • the preferred compounds lacking activity on the opiate receptors or 5-HT 3 as specific inhibitors of the glytl transporter are of configuration ⁇ S, S) with R 3 representing one or more groups chosen from the groups alkyls, cyano, S (C x -C 3 ) alkyls, aryls or heteroaryls and R 2 representing a hydrogen or halogen atom.
  • the preferred compounds as inhibitors of the glyt2 transporter are of configuration (R r R), with R 3 representing an aminosulfonyl group of general formula S0 2 NR 6 R 7 or aminocarbonyl of general formula CONR 6 R 7 and R 2 representing one or more substituents chosen from halogen atoms and amino groups of general formula NR 4 R 5 .
  • the diamine of general formula (II) can be prepared by a method illustrated by scheme 2 which follows.
  • the Weinreb amide of formula (IV) is reacted with the phenyllithium derivative of general formula (V), in which X is as defined above, in an ethereal solvent such as diethyl ether, between -30 ° C and room temperature; a ketone of general formula (VI) is obtained which is reduced to alcohol of threo configuration of general formula (VII) by a reducing agent such as K-Selectride® or 'L-Selectride® (tri-sec- potassium or lithium butylborohydride), in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, between -78 ° C and room temperature ' .
  • a reducing agent such as K-Selectride® or 'L-Selectride® (tri-sec- potassium or lithium butylborohydride
  • the carbamate of general formula (VII) can then be reduced to iV-methylaminoalcohol threo of general formula (VIII) by the action of a mixed hydride such as 1 double lithium aluminum hydride, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, between room temperature and reflux temperature.
  • a mixed hydride such as 1 double lithium aluminum hydride
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • the threo alcohol of general formula (VIII) is then transformed into threo diamine of formula general (II) where R x represents a methyl group in two stages: the alcohol function is first transformed into a nucleofuge group, for example a methanesulfonate group by the action of methylsulfonyl chloride, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, and presence of a base such as triethylamine, between 0 ° C and room temperature, then reacting the nucleofuge group with liquefied ammonia at -50 ° C, in an alcohol such as et anol, in a closed environment such as an autoclave, between -50 ° C and room temperature.
  • a nucleofuge group for example a methanesulfonate group by the action of methylsulfonyl chloride, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, and presence of a base such as triethylamine, between
  • Another method consists in modifying a compound of general formula (I) in which R x represents either an optionally substituted phenylmethyl group and in deprotecting the nitrogen of the piperidine ring, for example by an oxidizing agent or by a Lewis acid, such as boron tribromide, or by hydrogenolysis, either an alkenyl group, preferably allyl, and deprotecting nitrogen with a Pd ° complex, to obtain a compound of general formula (I) in which R x represents an atom of hydrogen.
  • the chiral compounds of general formula (I) corresponding to the enantiomers (1JR, 2.R) or (1S, 2S) of the threo diastereoisomer can also be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a column chiral, or by splitting the racemic amine of general formula (II) by using a chiral acid such as tartaric acid, camphorsulfonic acid, dibenzoyltartaric acid or W-acetylleucine, by fractional recrystallization and preferential of a diastereoisomeric salt, in an alcohol type solvent, or also by enantioselective synthesis. according to scheme 2 with the use of a chiral einreb amide of formula (IV).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the Weinreb amide of racemic or chiral formula (IV), as well as the ketone of general formula (VI), can be prepared according to a method analogous to that described in Eur. J. Med. Chem. (2000), 35, 979-988 and J. Med. Chem. (1998), 41, 591-601.
  • the phenyllithium compound of general formula (V) where X represents a hydrogen atom is commercially available. Its substituted derivatives can be prepared according to a method analogous to that described in Tetrahedron. Lett. (1996), 57, 33, 5905-5908.
  • the pyridineoxime of formula general (XI) can be prepared according to a method analogous to that described in patent application EP-0366006.
  • the amine of general formula (IX) in which X represents a hydrogen atom can be prepared in chiral series according to a method described in patent US-2928835.
  • the amine of general formula (XIII) can be prepared according to a method analogous to that described in Chem. Pharm. Bull. (1984), 32, 12, 4893-4906 and Synthesis, (1976), 593-595.
  • benzoic acid derivatives of general formula (III) in which Y represents an OH group which are not commercially available can be prepared according to various methods known to those skilled in the art; a first approach consists in the synthesis of sulfonamide derivatives. Some of these are described in patents DE-2436263, BE-620741,
  • Etachlorosulfonyl acids can be obtained according to a method analogous to those described in J. Chem. Soc.
  • the sulfonamides are obtained by reaction of the chlorosulfonylated derivatives in the presence of an excess of amine in a solvent such as tetrahydrofuran, at room temperature or at reflux.
  • Secondary sulfonamides can be methylated according to a method analogous to that described in patent BE-620741, with the use of dimethylsulfate in the presence of a base such as concentrated soda, in an alcoholic solvent such as methanol.
  • the primary sulfonamides can be reacted with an isocyanate, in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a second approach consists in the synthesis of sulfoxide derivatives of benzoic acids.
  • R 3 represents a branched alkyl group or a cycloalkenyl group
  • Biphenyl type benzoic acid derivatives can be synthesized by Suzuki type coupling, by heating the benzoic acid derivative substituted on the phenyl ring by an iodine atom in the presence of a boronic acid, of a base such as potassium carbonate and a catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • Suzuki type coupling by heating the benzoic acid derivative substituted on the phenyl ring by an iodine atom in the presence of a boronic acid, of a base such as potassium carbonate and a catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • carbonyl benzoic acids can be synthesized according to methods analogous to those described in patents US-3725417 and GB-913100 and in Chem. Pharm. Bull. , (1988), 36 (9), 3462-3467 and J. Labeled Compd. Radiopharm. , (1997), 39 (6), 501-508.
  • the first conventional method of carbonylation uses a halogenated benzoic acid or ester derivative on which carbon onoxide is made to act in the presence of a catalyst such as palladium chloride bis (triphenylphosphine) and a base such as triethylamine, in a mixture of alkaline solvent, such as methanol or ethanol, and of N, N-dimethylformamide at 60 ° C.
  • a catalyst such as palladium chloride bis (triphenylphosphine) and a base such as triethylamine
  • Esters or amides can also be introduced by direct carbonylation with a strong base of para-acid, under the conditions described in Tetrahedron Lett. , (2000), 41, 3157-3160.
  • Example 1 (Compound No. 25).
  • Q Threo-3-bromo-4- hydrochloride [[(cyclopropyl) (methyl) _ amino] suifonyl] -N- [(1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethyl] benz_ amide 1: 1.
  • the mixture is hydrolyzed with 16 ml of water and 16 ml of a 35% aqueous solution of hydrogen peroxide, and the mixture is allowed to return to room temperature with stirring for 2 h. It is diluted with water and ethyl acetate, the aqueous phase is separated, and extracted with ethyl acetate. After washing the combined organic phases, drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane. 2.0 g of oily product are obtained.
  • Threo- (1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethanamine 0.8 g (3.65 mmol) of threo (1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethanol and 0.48 ml (3.65 mmol) are introduced into a 100 ml flask under an argon atmosphere. triethylamine in 20 ml of anhydrous dichloromethane, the mixture is cooled to 0 ° C., 0.28 ml (3.63 mmol) of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is allowed to slowly return to room temperature for 2 h and concentrated under reduced pressure.
  • the mixture is transferred to a flask, concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.3 g of oily compound is obtained, which is used as it is in the next step.
  • Example 1.3 In the same way as in Example 1.3, starting from 640 mg (1.82 mmol) of 3-bromo-4- [[[(ethylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid, 350 mg ( 1.82 mmol) of 1- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 250 mg (1.82 mmol) of hydroxybenzotriazole and 371 mg (1.82 mmol) of threo- (1-methylpiperidin-2- yl) phenyl_methanamine, 482 mg of a solid corresponding to the coupling product are obtained. Melting point: 215-220 ° C.
  • the mixture is transferred to a flask and the amine is isolated in the form of an oily product which is used as it is in the next step.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol, adding 20 ml of a 0.1 IN solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure.
  • Example 4 (Compound No. 42). 0 Threo-4-chloro-3- [(dimethylamino) sulfonyl] - IV- [(piperidin-2-yl) phenylmethyl] benzamide hydrochloride 1: 1.
  • the mixture is hydrolyzed with IN sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness, the residue is taken up with dichloromethane and treat the solution with ammonia.
  • the organic phase is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 5.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ' methanol.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol, adding 10 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure.
  • Threo-4-chloro-3-ethylsulfonyl- ⁇ J- 0 hydrochloride [(1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethyl] benzamide 1: 1.
  • the precipitate formed is collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • the ethanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is extracted with dichloromethane, the aqueous phase is separated, an ammonia solution is added thereto and it is extracted with dichloromethane.
  • 6.7 g of oily product are obtained comprising 10% of erythro diastereoisomer.
  • the ethanedioate is prepared by dissolving the 6.7 g of base in methanol and adding 2 equivalents of oxalic acid dissolved in the minimum amount of methanol, and the salt obtained is purified by recrystallization from a mixture of methanol and diethyl ether.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol and adding 10 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure. After trituration with isopropyl ether, 413 mg of hydrochloride are finally isolated. Melting point: 231-233 ° C.
  • N- [(1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethyl] benzamide 1 1.
  • 4-chloro-3- (thien-2-yl) benzoic acid 350 mg (1.82 mmol) of 1- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 250 mg (1.82 mmol) of hydroxybenzotriazole and 371 mg (1.82 mmol) of threo- (1-methylpiperidin-2-yl) phenylmethanamine, an oil corresponding to the coupling product.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol and . by adding 10 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure. After trituration with isopropyl ether, 413 mg of hydrochloride are finally isolated. Melting point: 156-158 ° C.
  • Example 7 (Compound No. 67). Threo-2-chloro-5- (methoxycarbonyl) hydrochloride -
  • the catalyst is separated by filtration, rinsing with dichloromethane, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.48 g of acid is obtained in the form of a white solid.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol and adding 10 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure. After trituration with isopropyl ether, 86 mg of hydrochloride are finally isolated. Melting point: 297-299 ° C.
  • Example 9 (Compound No. 73).
  • the mixture is hydrolyzed with water and IN sodium hydroxide, it is extracted with dichloromethane, the organic phase is separated, it is washed with water, it is dried over sodium sulfate, it is filtered and it is concentrated. under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 370 mg of an oily product corresponding to the coupling product are obtained.
  • the hydrochloride is prepared by dissolving it in a few ml of propan-2-ol and adding 10 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol and concentrating the mixture under reduced pressure. After trituration with isopropyl ether, 422 mg of hydrochloride are finally isolated. Melting point: 210-220 ° C.
  • 0.1 g of base is isolated and salified with a 0.1N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol.
  • 0.05 g of hydrochloride is obtained which is purified in reverse phase on an XTerra® MS C18 column (pH 10).
  • 0.020 g of base is finally isolated in the form of white crystals.
  • pyrrolid denotes a pyrrolidin-1-yl group.
  • C 6 H 5 denotes a phenyl group
  • C 6 H 4 denotes a monosubstituted phenyl group
  • C 6 H 3 denotes a disubstituted phenyl group, the substituents and their positions being indicated
  • cC 3 H 5 denotes a cyclopropyl group
  • cC 5 H 7 denotes a cyclopentyl group
  • morphol denotes a morpholin-1-yl group
  • piperid denotes a piperidin-1-yl group.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • glycine transport in SK-N-MC cells expressing the native glytl human transporter The uptake of [ 14 C] glycine is studied in SK-N-MC cells (human neuroepithelial cells) expressing the native glytl human transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound.
  • the cells are cultured in a monolayer for 48 h in plates pretreated with 0.02% fibronectin. On the day of the experiment, the culture medium is eliminated and the cells are washed with a Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4.
  • Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the compounds of the invention in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • Increasing doses of the test compound are administered orally (preparation by trituration of the test molecule in a mortar in a Tween / Methocel TM solution at 0.5% in distilled water) or intraperitoneally (dissolution of the test molecule in physiological saline or preparation by trituration in a mortar in a Tween / methocel solution at 0.5% in water, depending on the solubility of the molecule) on male OFl Iffa Credo mice of 20 to 25 g on the day of the experiment.
  • the control group is treated by the vehicle.
  • the doses in mg / g, the route of administration and the treatment time are determined according to the molecule to be studied.
  • each animal is quickly removed on ice, weighed and stored at 4 ° C or frozen at -80 ° C (in both cases the samples are kept 1 maximum day).
  • Each sample is homogenized in a Krebs-HEPES buffer at pH 7.4 at a rate of 10 ml / g of tissue. 20 ⁇ l of each homogenate are incubated for 10 min at room temperature in the presence of 10 mM L-alanine and buffer. Nonspecific uptake is determined by adding 10 mM glycine to the control group. The reaction is stopped by vacuum filtration and the radioactivity retained is estimated by solid scintillation by counting on a Microbeta Tri-lux TM counter.
  • a [ 14 C] glycine uptake inhibitor will decrease the amount of radioligand incorporated into each homogenate.
  • the activity of the compound is evaluated by its ED 50 , a dose which inhibits 50% of the capture of [ 14 C] glycine compared to the control group.
  • the most powerful compounds of the invention in this test, have an ED 50 of 0.1 to 5 mg / kg intraperitoneally or orally.
  • the capture of [ 1 C] glycine by the glyt2 transporter is studied in the homogenate of mouse spinal cord by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the compound to be studied.
  • the spinal cord from each animal is quickly removed, weighed and stored on ice.
  • the samples are homogenized in a Krebs-HEPES ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) buffer, pH 7.4, at a rate of 25 ml / g of tissue. 50 ⁇ l of homogenate are pre-incubated for 10 min at 25 ° C in the presence of Krebs-HEPES buffer, pH 7.4 and of compound to be studied at different concentrations, or of 10 mM of glycine to determine the non-specific uptake.
  • Krebs-HEPES [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the reaction is stopped by vacuum filtration and the radioactivity is estimated by solid scintillation by counting on. a Microbeta Tri-lux TM counter.
  • the effectiveness of the compound is determined by the IC 50 concentration capable of decreasing the specific glycine uptake by 50%, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control batch and the batch which received the 10 mM glycine.
  • the compounds of the invention in this test have an IC 50 of the order of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • the doses in mg / kg, the route of administration, the treatment time and the euthanasia time are determined according to the compound to be studied.
  • the marrow is quickly removed, weighed and introduced into glass scintillation vials, stored in crushed ice or frozen at -80 ° C (in both cases the samples are kept for 1 day maximum).
  • Each sample is homogenized in a Krebs-HEPES buffer at pH 7.4, at a rate of 25 ml / g of tissue. 50 ⁇ l of each homogenate are incubated for 10 min at room temperature in the presence of buffer. Non-specific catch is determined by adding
  • the reaction is stopped by vacuum filtration and the radioactivity is estimated by solid scintillation by counting on a Microbeta Tri-lux TM counter.
  • An inhibitor of [ 1 C] glycine uptake will decrease the amount of radioligand incorporated into each homogenate.
  • the activity of the compound is evaluated by its ED 50 , an effective dose which inhibits 50% of the capture of [ 14 C] glycine compared to the control group.
  • the best compounds of the invention have, in this test, a
  • ED 50 from 1 to 20 mg / kg, intraperitoneally or orally.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of behavioral disorders associated with dementia, psychoses, in particular schizophrenia (deficit form and productive form) and acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics.
  • schizophrenia deficit form and productive form
  • extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder
  • various forms of depression including psychotic depression
  • migraine for the treatment of migraine due to abuse or alcohol withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of painful muscular contractures in rheumatology and in acute spinal pathology, for the treatment of spastic contractures of medullary or cerebral origin, for the symptomatic treatment of acute and subacute pains mild to moderate intensity, for the treatment of intense and / or chronic pain, neurogenic pain and rebellious pain, for the treatment of Parkinson's disease and parkinsonian symptoms of neurodegenerative origin or induced by neuroleptics, for the treatment generalized primary and secondary epilepsies, partial with simple or complex symptomatology, mixed forms and other epileptic syndromes in addition to another antiepileptic treatment, or as monotherapy, for the treatment of sleep apnea, and for neuroprotection. ''
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the base state or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, and as a mixture, as the case may be. if necessary, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraoccular administration.
  • Unit administration forms can be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches ("patch"), suppositories.
  • ointments, lotions and eye drops can be considered.
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier is added to the active principle, micronized or not, which can be composed of diluents, such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy_propylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can also be added.
  • diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch
  • formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy_propylmethylcellulose, etc.)
  • flow agents such as silica
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • the tablets can be plain, coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active principle using polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active principle is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot fusion), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be hard or soft, film-coated or not, so as to have rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, a flavoring agent and a coloring agent.
  • the powders and granules dispersible in water can contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvmylpyrrolidone, as well as with sweeteners and flavor correcting agents.
  • Suppositories prepared with binders that melt at the rectal temperature for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used for rectal administration.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives, or else with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in particular in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, microemulsions, d aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These dosage forms are prepared according to the usual methods of the fields considered. Finally, the pharmaceutical compositions according to the invention may contain, beside one compound of general formula (I), other active principles which may be useful in the treatment of disorders and diseases indicated above.

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Abstract

Composés de formule générale (I) où R1 représente H ou un alkyle, cycloalkylalkyle, phénylalkyle, alcényle ou alcynyle, X représente soit H ou un ou plusieurs atomes d'halogènes, alkyle ou alcoxy, R2 représente H ou un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alcoxy, ou amino éventuellement substitué, R3 représente soit un groupe aminosulfonyle éventuellement substitué, soit un groupe cyano ou un groupe de formule S-alkyle, soit un groupe alkylsulfonyle, soit un groupe carboxy ou alcoxycabonyle, soit un groupe carbamoyle éventuellement substitué, soit un groupe acétyle ou benzoyle, soit un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, phényle, thiényle ou thianthrényle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de N- [phényl (pipéridin-2-yl) méthyl] benzamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000002_0001
dans laquelle Rx représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cj-C,) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C4-C7) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle,
X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié et (C1-C4) alcoxy,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alcoxy, méthylènedioxy et amino de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine,
R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : soit un groupe de formule générale S02NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, (C1_C3) alkylamino (C1_C3) alkyle, (C1.C3) alcoxy (C1_C3) alkyle, (C1_C3) alkylaminocarbonyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, un cycle pipéridine ou un cycle morpholine, soit un groupe de formule générale S (C1_C3) alkyle, soit un groupe (C1.C3) alkylsulfonyle, soit un groupe carboxy ou (C1_C3) alcoxycarbonyle, soit un groupe de formule générale CONR6R7 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe acétyle ou benzoyle, soit un groupe cyano soit un groupe (^-04) alkyle linéaire ou ramifié, soit un groupe cyclo (C5-C6) alkyle ou cyclo (C5-C6) alcényle, soit un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1_C3) alcoxy, le groupe méthylthio, le groupe trifluoro- méthyle, le groupe trifluoromethoxy, le groupe cyano, les groupes (Cx-C4) alkyles et le groupe phényle, soit un groupe thiényle, benzothiényle ou thianthrényle .
Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme du racémate thréo ( 1R, 2R ; 1S,2S) ou sous forme d' énantiomères { IR, 2R) ou (1S, 2S) ; ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Des composés de structure analogue à celle des composés de l'invention sont décrits dans le brevet US-5254569 comme analgésiques, diurétiques, anticonvulsivants, anesthésiques, sédatifs, cérébroprotecteurs, par un, mécanisme d'action sur les récepteurs opiacés. D'autres composés de structure analogue sont décrits dans la demande de brevet EP-0 99995 comme antagonistes 5-HT3 utiles dans le traitement des désordres psychotiques, des maladies neurologiques, des symptômes gastriques, des nausées et des vomissements.
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs spécifiques des transporteurs de la glycine glytl et/ou glyt2.
Les composés préférés dépourvus d' activité sur les récepteurs opiacés ou 5-HT3 comme inhibiteurs spécifiques du transporteur glytl sont de configuration { S, S) avec R3 représentant un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes
Figure imgf000004_0001
alkyles, cyano, S (Cx-C3) alkyles, aryles ou hétéroaryles et R2 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les composés préférés comme inhibiteurs du transporteur glyt2 sont de configuration (Rr R) , avec R3 représentant un groupe aminosulfonyle de formule générale S02NR6R7 ou aminocarbonyle de formule générale CONR6R7 et R2 représentant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes amino de formule générale NR4R5.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Rx est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Schéma 1
Figure imgf000004_0002
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II) , dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Rx est différent d'un atome d'hydrogène, avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un atome d'halogène et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier. La diamine de formule générale (II) peut être préparée par une méthode illustrée par le schéma 2 qui suit.
Schéma 2
Figure imgf000005_0001
On fait réagir 1 ' amide de Weinreb de formule (IV) avec le dérivé de phényllithium de formule générale (V) , dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que 1 ' éther diéthylique, entre -30 °C et la température ambiante ; on obtient une cétone de formule générale (VI) que -l'on réduit en alcool de configuration thréo de formule générale (VII) par un agent réducteur tel que le K-Selectride® ou' le L-Selectride® (tri-sec-butylborohydrure de potassium ou de lithium) , dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre -78 °C et la température ambiante'. Le carbamate de formule générale (VII) peut ensuite être réduit en iV-méthylaminoalcool thréo de formule générale (VIII) par action d'un hydrure mixte tel que 1 ' ydrure double d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre la température ambiante et la température de reflux. On transforme ensuite l'alcool thréo de formule générale (VIII) en diamine thréo de formule générale (II) où Rx représente un groupe méthyle en deux étapes : on transforme d'abord la fonction alcool en groupe nucléofuge, par exemple un groupe methanesulfonate par action du chlorure de méthylsulfonyle, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, entre 0°C et la température ambiante, puis on fait réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniac liquéfié à -50 °C, dans un alcool tel que l'ét anol, dans un milieu clos tel qu'un autoclave, entre -50°C et la température ambiante.
On peut également déprotéger le carbamate de formule générale (VII) au moyen d'une base forte telle que la potasse aqueuse, dans un alcool tel que le méthanol pour obtenir 1 ' aminoalcool thréo de formule générale (IX) , procéder ensuite à une W-alkylation au moyen d'un dérivé halogène de formule RXZ, dans laquelle Rx est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le N, IV-diméthylformamide, entre la température ambiante et 100 °C. On traite ensuite l'alcool de formule générale (X) ainsi obtenu comme décrit à propos de l'alcool de formule générale (VIII).
Une autre variante de procédé, illustrée par le schéma 3 qui suit, peut être utilisée dans le cas où Rx représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène. On quaternarise la pyridineoxime de formule (XI), par exemple par action du trifluorométhanesulfonate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l' éther diéthylique à température ambiante. On soumet ensuite le sel de pyridinium ainsi obtenu, de formule (XII) à une hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, dans un mélange d'alcool et d'acide aqueux tel que l'éthanol et l'acide chlorhydrique IN. On obtient la diamine de formule générale (II) où Rx représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères thréo/érythro 9/1. Schéma 3
Figure imgf000007_0001
On peut la salifier, par exemple avec de l'acide oxalique, puis purifier par recristallisation de l'oxalate formé dans un mélange d'alcool et d'un solvant éthéré tel que le méthanol et 1 ' éther diéthylique, pour obtenir le diastéréoisomère thréo ( R, 2R ; 1S, 2S) pur.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 4 qui suit.
Schéma 4
Figure imgf000007_0002
A partir de l'aminé de formule générale (XIII), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, on effectue un couplage avec un acide activé ou un chlorure d'acide, tel que décrit ci- dessus, de formule générale (III) , selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour obtenir le composé de formule générale (XIV) . Finalement on effectue une hydrogénation de ce dernier, par exemple par l'hydrogène en présence d'un - catalyseur tel que .l'oxyde de platine dans un mélange de solvant alcoolique, tel que l'éthanol, et d'acide chlorhydrique, pour finalement obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène.
Une autre méthode consiste à modifier un composé de formule générale (I) dans laquelle Rx représente soit un groupe phénylméthyle éventuellement substitué et à déprotéger l'azote du cycle pipéridine, par exemple par un agent oxydant ou par un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore, ou par hydrogénolyse, soit un groupe alcényle, de préférence allyle, et à déprotéger l'azote par un complexe du Pd°, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondant aux énantiomères (1JR,2.R) ou (1S,2S) du diastéréoisomère thréo peuvent être également obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'aminé racemique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique ou la W-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique, dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective. selon le schéma 2 avec utilisation d'un amide de einreb chiral de formule (IV).
L'amide de Weinreb de formule (IV) racemique ou chiral, ainsi que la cétone de formule générale (VI) , peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Eur. J. Med. Chem . (2000), 35, 979-988 et J. Med . Chem . (1998), 41, 591-601. Le composé phényllithié de formule générale (V) où X représente un atome d'hydrogène est disponible dans le commerce. Ses dérivés substitués peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Tetrahedron . Lett . (1996), 57, 33, 5905-5908. La pyridineoxime de formule générale (XI) peut être préparée selon une méthode analoque à celle décrite dans la demande de brevet EP-0366006. L'aminé de formule générale (IX) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène peut être préparée en série chirale selon une méthode décrite dans le brevet US-2928835. Enfin, l'aminé de formule générale (XIII) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull. (1984), 32, 12, 4893-4906 et Synthesis, (1976), 593-595.
Les dérivés d'acide benzoïque de formule générale (III) où Y représente un groupe OH non disponibles dans le commerce peuvent être préparés selon diverses méthodes connues de l'homme du métier ; une première approche consiste en la synthèse de dérivés de sulfonamides. Certains de ces derniers sont décrits dans les brevets DE-2436263, BE-620741,
DE-1158957, US-3112337, GB-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, DE-2734270, et dans J. Pharm . Pharmacol . (1962), 14, 679-685. Les acides étachlorosulfonylés peuvent être obtenus selon une méthode analogue à celles décrites dans J. Chem . Soc .
(C) , (1968), 13, et dans les brevets US-2273444, DE-19929076, EP-0556674, par chauffage de l'acide dans l'acide chlorosulfonique à 140 °C pendant 1 à 2 jours. La' chlorosulfonylation en position ortho ou para peut être réalisée à partir d'un sel de diazonium selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet US-3663615, avec l'acide 4-amino-3-chlorobenzoïque, en faisant barboter du dioxyde de soufre en présence de sel cuivrique, dans un solvant tel que l'acide acétique, à froid, sur le sel de diazonium correspondant.
Les sulfonamides sont obtenus par réaction des dérivés chlorosulfonylés en présence d'un excès d'aminé dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante ou au reflux. Les sulfonamides secondaires peuvent être methylés selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet BE-620741, avec utilisation de diméthylsulfate en présence d'une base telle que la soude concentrée, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol. Les sulfonamides primaires peuvent être mis en réaction avec un isocyanate, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Une deuxième approche consiste en la synthèse de dérivés sulfoxydes d'acides benzoïques. Certains d'entre eux sont décrits dans les brevets DE-2056912, DE-2901170 et US-3953476, ou peuvent être obtenus par des méthodes analoques à celles décrites dans le brevet BE-872585 et dans J. Org. Chem . ((1991), 56(1), 4976-4977. La synthèse du suifoxyde est réalisée par couplage d'un dérivé halogène avec un chlorure d' alkylsulfonyle en présence de cuivre.
Les dérivés d'acides benzoïques de formule générale (III), dans laquelle R3 représente un groupe alkyle ramifié ou un groupe cycloalcényle, peuvent être préparés selon des méthodes analoques à celle décrites dans le brevet US-4879426 et dans Syn . Lett . (1996), 473-474 et J. Med. Chem . (2001), 44, 1085-1098. Des dérivés d'acides benzoïques de type biphényle peuvent être synthétisés par couplage de type Suzuki, par chauffage du dérivé d'acide benzoïque substitué sur le noyau phényle par un atome d'iode en présence d'un acide boronique, d'une base telle que le carbonate de potassium et d'un catalyseur tel que le tris (dibenzylideneacétone) dipalladium dans un solvant tel que le N, N-diméthylformamide .
Enfin, les acides benzoïques carbonylés peuvent être synthétisés selon des méthodes analoques à celles décrites dans les brevets US-3725417 et GB-913100 et dans Chem . Pharm . Bull . , (1988), 36(9), 3462-3467 et J. Labelled Compd. Radiopharm . , (1997), 39(6), 501-508.
La première méthode classique de carbonylation utilise un dérivé acide ou ester benzoïque halogène sur lequel on fait agir le onoxyde de carbone en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de palladium bis (triphénylphosphine) et d'une base telle que la triéthylamine, dans un mélange de solvant alcolique, tel que le méthanol ou l'éthanol, et de N, N- diméthylformamide à 60 °C.
Les esters ou amides peuvent également être introduits par carbonylation directe avec une base forte en para de l'acide, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett . , (2000), 41, 3157-3160.
La déprotonation du noyau aromatique par une base forte telle que la base de Schlosser (butyllithium/tert-butylate de potassium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à basse température, suivie de l'addition d'un electrophile du type alkylchloroformiate ou chlorure d' alkylcarbamoyle, conduit aux composés carbonylés. Enfin les dérivés cyano des acides benzoïques sont obtenus par chauffage d'un acide ou ester benzoïque halogène en présence de cyanure de potassium, d'un catalyseur du type palladiumtétrakis triphénylphosphine dans un solvant du type tétrahydrofurane, selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem . (1967) 62, 25, 8634-8639.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, 5 et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°25) . Q Chlorhydrate de thréo-3-bromo-4- [ [ (cyclopropyl) (méthyl) _ amino] suifonyl] -N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benz_ amide 1:1.
1.1. Acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) (méthyl) _ 5 amino] suifonyl]benzoïque.
1.1.1. Acide 3-bromo-4-chlorosulfonylbenzoïque.
Dans un ballon tricol de 500 ml on place 35 g (0,162 mole) d'acide 4-amino-3-bromobenzoïque (J. Med. Chem . (2000), 43, 21, 3820-3823) dans 82 ml d'acide acétique et 41 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange à 0°C. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,3 g (0,164 mole) de nitrite de sodium dans 27 ml d'eau, sans dépasser 5°C, et on agite à 0°C pendant 20 min.
D'autre part, dans un ballon tricol de 1 1 on place 164 ml d'acide acétique, on refroidit le milieu à 0°C et on y fait barboter du dioxyde de soufre jusqu'à saturation. A cette solution on ajoute 21,8 g (0,162 mole) de chlorure de cuivre dans 41 ml d'eau. A 0°C on ajoute lentement la solution du sel de diazonium et on laisse à 0°C pendant 2 h. On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 35,8 g d'acide 3-bromo-4-chlorosulfonylbenzoïque sous forme d'un solide beige.
1.1.2. Acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) amino] suifonyl] _ benzoïque.
Dans un ballon de 150 ml on place 4,2 ml (60 mmoles) de cyclopropylamine en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 6 g (20 mmoles) d'acide 3-bromo-4-chlorosulfonyl_ benzoïque par petites portions, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit.
Après évaporation du tétrahydrofurane sous pression réduite on reprend le résidu avec du dichlorométhane, et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN.
Après filtration du précipité formé et séchage, on obtient
3,27 g d'acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) amino] suifonyl] _ benzoïque. Point de fusion : 194-200°C.
1.1.3. Acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) (méthyl) amino] sul_ fonyl] benzoïque .
Dans un ballon de 100 ml on place 2 g (6,3 mmoles) d'acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) amino] suifonyl] benzoïque en solution dans 12 l de méthanol et 1,8 ml de soude concentrée, on ajoute 1,78 ml (18,8 mmoles) de sulfate de diméthyle et on chauffe le mélange à 55 °C pendant 30 min. On rajoute 3,6 ml de soude et 1,78 ml de sulfate de diméthyle de manière que le mélange reste basique, et on le laisse à 55°C pendant 2 h.
Après évaporation des solvants sous pression réduite on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 1,89 g d'acide 3-bromo-4~ [[ (cyclopropyl) (méthyl) _ amino] suifonyl] benzoïque .
1.2. Thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine .
1.2.1. Thréo- [hydroxy (phényl) méthyl] pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 2,0 g (6,9 mmoles)) de 2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 30 ml d' éther diéthylique anhydre, on refroidit la solution à -78 °C, on ajoute, goutte à goutte, 20,7 ml (20,7 mmoles) d'une solution 1M de tri-sec-butylborohydrure de lithium dans l' éther diéthylique et on maintient l'agitation pendant 3 h.
On hydrolyse le mélange avec 16 ml d'eau et 16 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'ethyle, on sépare la phase aqueuse, et ' on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'ethyle et de cyclohexane. On obtient 2,0 g de produit huileux.
1.2.2. Thréo (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanol . Dans un bicol de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d' hydrure double d'aluminium ' et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on chauffe le mélange au reflux, on ajoute 4,49 g (15,4 mmoles) d'une solution de thréo- [hydroxy (phényl)méthyl] pipéridine- 1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 35 ml de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h. '
On le refroidit, on l'hydrolyse lentement avec une solution 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit. On le filtre et on rince le précipité avec du tétrahydrofurane, puis on concentre le filtrat sous pression réduite . On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore.
1.2.3. Thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine . Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,8 g (3,65 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2- yl)phénylméthanol et 0,48 ml (3,65 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 0,28 ml (3,63 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite.
Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50°C on introduit de l'ammoniac liquéfié et on ajoute le methanesulfonate préalablement préparé en solution dans 10 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h.
On transvase le mélange dans un ballon, on le concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,3 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. Chlorhydrate de thréo-3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) _
(méthyl) amino] suifonyl] -N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) _ phénylméthyl]benzamide 1:1.
A une solution de 610 mg (1,82 mmoles) d'acide 3-bromo-4- [[ (cyclopropyl) (méthyl) amino] suifonyl] benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylamino_ propyl) -3-hylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole dans 20 ml de dichlorométhane agitée pendant 10 min, on ajoute une solution de 372 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine dans 5 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant une nuit.
On l'hydrolyse avec de l'eau et de la soude IN, et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient une huile qui correspond au produit de couplage. On en prépare le chorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, puis en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de 1 ' éther isopropylique on isole finalement 219 mg de chlorhydrate de thréo-3-bromo-4- [ [ (cyclopropyl) (méthyl) amino] sulfonyl] -N- [ (1-méthylpipéridin- 2-yl) phénylméthyl]benzamide 1:1. Point de fusion : 163-165°C.
Exemple 2 (Composé N°29) .
Thréo-3-bromo-4- [ [ [ (éthylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -N- [ ( l-méthylpipéridin-2-yl) hénylméthyl] benzamide .
2.1. Acide 3-bromo-4- [[[ (éthylamino) carbonyl] amino] _ suifonyl] benzoïque .
Dans un tube de Schlenk on place 1 g (3,4 mmoles) de 4- (aminosulfonyl) -3-bromobenzoate de méthyle en solution dans
15 ml de tétrahydrofurane, en présence de 0,45 g (3,4 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,27 ml (3,4 mmoles) d'isocyanate d'ethyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle, puis d'acétate d'ethyle et de méthanol.
On obtient 0,9 g d'acide 3-bromo-4- [[[ (éthylamino) carbonyl] _ amino] suifonyl] benzoïque sous forme de solide blanc.
2.2. Thréo-3-bromo-4- [ [ [ (éthylamino) carbonyl] amino] sul_ fonyl] -N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] _ benzamide.
De la même manière que dans l'exemple 1.3, en partant de 640 mg (1,82 mmoles) d'acide 3-bromo-4- [[[ (éthylamino) _ carbonyl] amino] sulfonyl] benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phényl_ méthanamine, on obtient 482 mg d'un solide correspondant au produit de couplage. Point de fusion : 215-220°C.
Exemple 3 (Composé N°134) .
Chlorhydrate de 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-ΛJ- [ (1S) - [ (2S) -
[ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
3.1. (2S) -2-benzoylpipéridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle . Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 11,8 g (43,3 mmoles) de (2S) -2- (IV-méthoxy- W-méthylcarbamoyl) pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 100 ml d' éther diéthylique anhydre, on refroidit le milieu à -23°C, on ajoute, goutte à goutte, 21,6 ml (43,2 mmoles) d'une solution 1,8M de phényllithium dans un mélange 70/30 de cyclohexane et d' éther diéthylique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'ethyle et de cyclohexane. On obtient 4,55 g de produit solide. Point de fusion : 123-125°C. [ ]D 25=-25,4° (c=2,22 ; CH2C12) ee=97,2%. 3.2. (1S) -2- [ (2S) -hydroxy (phényl) méthyl] pipéridine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,68 g (16,2 mmoles) de (S) -2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane anhydre, on refroidit la solution à -78 °C, on ajoute, goutte à goutte , 48,5 ml (48,5 mmoles) d'une solution 1M de L-Selectride® (tri-sec-butylborohydrure de lithium) dans le tétrahydrofurane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h.
On l'hydrolyse à froid lentement avec 34 ml d'eau et 34 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'ethyle, , on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'ethyle et de cyclohexane. On obtient 4,49 g d'une huile jaune pâle. [ ]25=+63,75° (c=0,8 ; CH2C12) ee=97,8%.
5 3.3. (1S) - [ ( 2 S) - (l-méthylpipéridin-2-yl]phénylméthanol. Dans un bicol de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d' hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on chauffe le mélange au reflux, on ajoute 4,49 g (15,4 mmoles) Q- d'une solution de (1S) -2- [ ( 2 S) -hydroxy (phényl) méthyl] _ pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 35 ml de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h. On le refroidit, on l'hydrolyse lentement avec une solution 5 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit. On le filtre et on rince le précipité avec du tétrahydrofurane, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore.
3.4. (lS)-[ (2S)-(l-méthylpipéridin-2-yl) ]phényl_ méthanamine . Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,95 g (14,4 mmoles) de (1S) - [ (2S) - (l-méthyl_ pipéridin-2-yl) ] phénylméthanol et 2 ml (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le milieu à 0°C, on ajoute 1,1 ml (14,4 mmoles) de chlorure de méthane sulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite.
Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50°C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution du methanesulfonate brut précédemment préparé en solution dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h.
On transvase le mélange dans un ballon et on isole l'aminé sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3.5. Chlorhydrate de 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-
N- [ ( 1S) - [ [ 2 S) [ (l- éthylpipéridin-2-yl) ]phényl_ méthyl] benzamide 1:1. Dans un ballon de 100 ml on place 0,48 g (2 mmoles) de
(1S) - [ ( 2 S) - (l-méthylpipéridin-2-yl) ] phénylméthanamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane, 0,3 ml de triéthylamine et 0,49 g de chlorure d'acide 2-chloro- 6-fluoro-3-méthylbenzoïque, et on agite le mélange pendant 12 h.
Après hydrolyse à l'eau on extrait le mélange au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient obtient 700 mg de produit huileux correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol, en ajoutant 20 ml d'une solution 0, IN d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite.
Après trituration avec de l' éther isopropylique on isole 5 finalement 700 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 164-166°C. [α]D 25=+51,5° (c=0,506 ; CH3OH) .
Exemple 4 (Composé N°42) . 0 Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3- [ (diméthylamino) sulfonyl] - IV- [ (pipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
4.1. 4-chloro-3- [ (diméthylamino) suifonyl] -
N- [phényl (pyridin-2-yl) méthyl] benzamide . _5 A une solution de 2,9 g d'acide 4-chloro-3- [ (diméthyl_ amino) sulfonyl] benzoïque dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 1/47 g (10,85 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et 2,1 g
(10,85 mmoles) de chlorhydrate de
1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide. On laisse le 0 mélange pendant 15 min à température ambiante, puis on ajoute
2 g (10,85 mmoles) de phényl (pyridin-2-yl)méthanamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.
On hydrolyse le mélange avec de la soude IN et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la 5 sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite.
On obtient 3 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante .
0 4.2. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3- [ (diméthylamino) _ sulfonyl] -N- [ (pipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1. Dans une fiole de Parr on place 1 g (2,32 mmoles) de 4-chloro-3- [ (diméthylamino) sulfonyl] -N- [phényl (pyridin- 35 2-yl) méthyl] ) benzamide en solution dans 20 ml de 'méthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique IN en présence de 0,05 g d'oxyde de platine, et on effectue une hydrogénation pendant 6 h. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et on traite la solution avec de l'ammoniaque. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. 5. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et' de méthanol .
On obtient 2 fractions : la moins polaire (320 mg) et la plus polaire (325 mg) correspondant au diastéréoisomère thréo. 0 On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol, en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite.
Après trituration avec de 1 ' éther isopropylique on isole 5 finalement 230 mg de chlorhydrate.
Point de fusion : 232-236°C.
Exemple 5 (Composé N°59) .
Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-éthylsulfonyl-ΛJ- 0 [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
5.1. Acide 4-chloro-3- (éthylsulfonyl) benzoïque .
Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on place 2,52 g (40 mmoles) de cuivre dans 12 ml de 5 N, ΔJ-diméthylformamide anhydre, on refroidit la suspension à 0°C et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,52 ml (27 mmoles) de chlorure d' éthanesulfonyle dans 16 ml de N, N-diméthylformamide en maintenant la température à 0°C, et on agite le mélange à cette température pendant 1 h. 0 On ajoute, toujours à 0°C, goutte à goutte, une solution de 5 g (18 mmoles) duacide 4-chloro-3-iodobenzoïque (J. Chem . Soc . (1925), 25) dans 56 ml de N, N-diméthylformamide anhydre, on laisse revenir à température ambiante et on chauffe le mélange à 50 °C pendant une nuit. 5 On évapore le solvant sous pression réduite, et on reprend le résidu avec de l'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité qu'on collecte par filtration et qu'on sèche sous pression réduite. On le purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol .
On obtient 4,4 g de solide.
Point de fusion : 208-210°C.
5.2. Thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine .
5.2.1. Trifluorométhanesulfonate de 2- (benzyloxyiminophényl_ méthyl) -1-méthylpyridinium.
A une suspension de 35 g (120 mmoles) de phényl (pyridin- 2-yl)méthanone O-benzyloxime dans 200 ml d' éther diéthylique on ajoute, goutte à goutte et à 0°C, 17,4 ml (120 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de méthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h.
On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
5.2.2. Ethanedioate de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) _ phénylméthanamine 2:1.
Dans une fiole de Parr on place 14,8 g (31,89 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de 2- (benzyloxyiminophényl_ méthyl) -1-méthylpyridinium et 0,74 g d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique IN et on effectue une hydrogénation pendant 5 h.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on extrait le résidu avec du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute une solution d'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 6,7 g de produit huileux comprenant 10% de diastéréoisomère érythro. On en prépare 1 ' ethanedioate en dissolvant les 6,7 g de base dans le méthanol et en ajoutant 2 équivalents d'acide oxalique dissous dans le minimum de méthanol, et on purifie le sel obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d' éther diéthylique.
On isole finalement 4,7 g d' ethanedioate du diastéréo [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] isomère thréo pur. Point de fusion : 156-159°C.
5.3. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-éthylsulfonyl-W-
[ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1.3, en partant de 550 mg (1,82 mmoles) d'acide 4-chloro-3- (éthylsulfonyl) _ benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de 1 ' éther isopropylique on isole finalement 413 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 231-233°C.
Exemple 6 (Composé N°117).
Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3- (thién-2-yl) -N-
[ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
6.1. Acide 4-chloro-3- (thién-2-yl) benzoïque . Dans un ballon de 100 ml on introduit 4 g (13,5 mmoles) de 4-chloro-3-iodobenzoate de méthyle, 3,73 g (27 mmoles) de carbonate de potassium, 1, 9 g (14,8 mmoles) d'acide 2-thiopheneboronique et 1,24 g (1,3 mmoles) de tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium dans 40 ml de • W, ÎV-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 70°C pendant 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle. On obtient 3 g d'une huile transparente qu'on saponifie dans des conditions classiques pour obtenir l'acide sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 200-202°C. 6.2. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3- (thién-2-yl) -
N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1.3, en partant de 412 mg (1,82 mmoles) d'acide 4-chloro-3- (thién-2-yl) _ benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage.
On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et. en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l' éther isopropylique on isole finalement 413 mg de chlorhydrate . Point de fusion : 156-158°C.
Exemple 7 (Composé N°67) . Chlorhydrate de thréo-2-chloro-5- (méthoxycarbonyl) -
N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
7.1. Acide 2-chloro-5- (méthoxycarbonyl) benzoïque . Dans un ballon de 250 ml on place 4 g (12,3 mmoles) de 5-bromo-2-chlorobenzoate de phénylméthyle, 5,74 g (5,47 mmoles) de triéthylamine, 0,52 g (0,734 mmoles) de chlorure de palladiumbis (triphénylphosphine) dans 56 ml de méthanol et 28 ml de N, IV-diméthylformamide. On purge le ballon au monoxyde de carbone, on le place sous atmosphère de monoxyde de carbone et on le chauffe à 60 °C pendant 24 h.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évaporé sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle. On isole ainsi 1,5 g d'ester benzylique de l'acide 2-chloro-5- (méthoxycarbonyl) benzoïque. On place ce mélange dans une fiole de Parr avec 150 ml de méthanol, on ajoute une pointe de spatule d'oxyde de platine, et on effectue une hydrogénation sous pression pendant 4 h.
On sépare le catalyseur par filtration, en le rinçant avec du dichlorométhane, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,48 g d'acide sous forme de solide blanc.
7.2. Chlorhydrate de thréo-2-chloro-5- (méthoxycarbonyl) - N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1.3, en partant de 400 mg (1,82 mmoles) d'acide 2-chloro-5- (méthoxycarbonyl) _ benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de
1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l' éther isopropylique on isole finalement 320 mg de chlorhydrate.
Point de fusion : 228-230°C.
Exemple 8 (Composé N°70) .
Chlorhydrate de thréo-4- (aminocarbonyl) -3, 5-dichloro- N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
8.1. Acide 4- (aminocarbonyl) -3, 5-dichlorobenzoïque . Dans un tube de Schlenk on place 0,79 g (2,377 mmoles) de 3, 5-dichloro-4-iodobenzoate de méthyle [ Chem Ber. (1941), 74, 807-821), 0,17 g (2,61 mmoles) de cyanure de potassium,
0,045 g (0,237 mmoles) d'iodure de cuivre et 0,137 g (0,119 mmoles) de palladiumtétrakistriphénylphosphine dans 5 ml de tétrahydrofurane dégazé, et on chauffe le mélange à 80 °C pendant 4 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On obtient 0,47 g de 4-cyano-3, 5-dichlorobenzoate de méthyle sous forme de solide beige.
Dans un ballon de 100 ml on place 1,1 g (4,8 mmoles) de 4-cyano-3, 5-dichlorobenzoate de méthyle dans 12 ml d'éthanol et 1,85 ml de soude concentrée, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme de solide beige.
8.2. Chlorhydrate de thréo-4- (aminocarbonyl) -3, 5-dichloro- N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1.3, en partant de
393 mg (1,82 mmoles) d'acide 4- (aminocarbonyl) -3, 5-dichloro_ benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d' hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de 1 ' éther isopropylique on isole finalement 86 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 297-299°C. Exemple 9 (Composé N°73) .
Chlorhydrate de thréo-3, 5-dichloro-4- (morpholin-4-yl_ carbonyl) -N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] benzamide 1:1.
9.1. Acide 3, 5-dichloro-4- (morpholin-4-ylcarbonyl) _ benzoïque . Dans un tricol sous atmosphère d'azote, on place 940 mg (8,37 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre à -76°C, on agite le mélange pendant 30 min, on ajoute, goutte à goutte, 400 mg (2,09 mmoles) d'acide 3, 5-dichlorobenzoïque en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 5,3 ml (8,37 mmoles) de n-butyllithium 1, 6M dans l'hexane, et on poursuit l'agitation à -76°C pendant 1 h.
On ajoute, goutte à goutte, 0,55 ml (4,7 mmoles) de chlorure de morpholinylcarbonyle, on laisse la température revenir à l'ambiante et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On hydrolyse le mélange avec une solution de chlorure d'ammonium et d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec de l' éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient 428 mg d'acide brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
9.2. Chlorhydrate de thréo-3, 5-dichloro-4- (morpholin-4-yl_ carbonyl) -N- [ (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthyl] _ benzamide 1:1. A une solution de 428 mg (1,4 mmoles) d'acide 3, 5-dichloro- 4- (morpholin-4-ylcarbonyl) benzoïque, de 270 mg (1,4 mmoles) de chlorhydrate de 1- (diméthylaminopropyl) -3-éthyl_ carbodiimide, de 190 mg (1,4 mmoles) d' hydroxybenzotriazole dans 20 ml de dichlorométhane agitée pendant 10 min, on ajoute une solution de 290 mg (1,4 mmoles) de thréo- (l-méthylpipéridin-2-yl) phénylméthanamine dans 5 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant une nuit. On hydrolyse le mélange à l'eau et à la soude IN, on l'extrait au dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 370 mg d'un produit huileux correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l' éther isopropylique on isole finalement 422 mg de chlorhydrate . Point de fusion : 210-220°C.
Exemple 10 (Composé N°152) .
2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-lV- [ (S) -phényl [ (2 S) -pipéridin- 2-yl] méthyl] benzamide.
10.1. (S) -phényl [ (2S) -pipéridin-2-yl]méthanol . Dans un ballon de 250 ml on place une solution de 2,0 g (6,9 mmoles) de (1S) -2- [ ( 2 S) -hydroxy (phényl) méthyl] pipéridine- 1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle (obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'étape 1.2.1 dans l'exemple 1) dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution aqueuse de potasse préparée à partir de 2 g de potasse en pastilles et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On le refroidit, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 1 g de solide blanc. Point de fusion : 148-150°C. [α]D 25= +38,4° (c=0,98 ; CHC13) .
10.2. (S)-[ (2S)-l-allylpipéridin-2-yl] (phényl ) méthanol . Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation magnétique et d'une circulation d'argon on introduit 2,6 g (13,58 mmoles) de (S) -phényl [ ( 2 S) -pipéridin-2-yl]méthanol et 100 ml d' acétonitrile . A la suspension obtenue on ajoute ensuite 2,8 g de carbonate de potassium et 1,4 ml (1,2 éq.)de bromure d'allyle, et on maintient l'agitation à 25°C pendant 6 h. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'ethyle, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'ethyle, on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3 g d'huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (120 g, gradient d' élution de 2% à 10% de méthanol dans le dichlorométhane en 30 min) .
On isole 2,7 g de produit sous forme d'huile jaune.
10.3. (S) - [ (2 S) -l-allylpipéridin-2-yl] (phényl) méthanamine . Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,7 g (11,67 mmoles) de (S) - [ (2S) -1-allylpipéridin- 2-yl] (phényl) méthanol et 1,62 ml de triéthylamine dans 80 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le milieu à 0°C, on ajoute 0,9 ml de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite.
Dan un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50 °C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution de methanesulfonate brut précédemment préparé en- solution dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h.
On transvase le mélange dans un ballon, on le concentre sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On isole 1,5 g d'aminé sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 10.4. N- [ ( S) - [ (2S)-l-allylpipéridin-2-yl] (phényl) méthyl] - 2-chloro-6-fluoro-3-méthylbenzamide.
Dans un ballon de 10 ml on introduit successivement, dans 5 ml de dichlorométhane, 0,13 g (0,68 mmole) d'acide 2-chloro-6-fluoro-3-méthylbenzoïque, 0,13 g (0,68 mmole) de chlorhydrate de 1- [3- (diméthylamino) propyl] -3-éthylcarbo_ diimide et 0,085 g de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 m'in. On ajoute 0Λ18 g de (S) -[ (2S) -l-allylpipéridin-2-yl] (phényl) _ methanamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant 24 h.
On ajoute 5 ml d'eau, on filtre sur cartouche Whatman® (PTFE) et on purifie directement sur cartouche de 10 g de silice en éluant avec un mélange 98/2 à 90/10 de dichlorométhane et de méthanol.
On isole 0,12 g de base sous forme d'huile incolore.
10.5. 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-N- [ (S) -phényl [ (2S)-pipéri_ din-2-yl] méthyl] benzamide. Dans un ballon de 10 ml muni d'uni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,14 g (3 éq. ) d'acide 1, 3-diméthylbarbiturique en solution dans 3 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,004 g (0,01 éq.) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et on chauffe le mélange à 30 °C.
On ajoute une solution de 0,12 g (0,3 mmole) de IV- [ (S)-[ (2S)-l-allylpipéridin-2-yl] (phényl) méthyl] - 2-chloro-6-fluoro-3-méthylbenzamide dans 1 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 h.
On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno_ sulfate de sodium, on filtre sur cartouche Whatman® (filtre PTFE) et on purifie directement sur cartouche de 10 g de silice en éluant avec du dichlorométhane contenant 0,4% d'ammonique à 33%.
On isole 0,1 g de base que l'on salifie par une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On obtient 0,05 g de chlorhydrate qu'on purifie en phase inverse sur colonne XTerra® MS C18 (pH 10) . On isole finalement 0,020 g de base sous forme de cristaux blancs .
Point de fusion : 152-154°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans les colonnes "R2" et "R3", "pyrrolid" désigne un groupe pyrrolidin-1-yle . Dans la colonne "R3", "C6H5" désigne un groupe phényle, "C6H4" désigne un groupe phényle monosubstitue et "C6H3" désigne un groupe phényle disubstitué, les substituants et leurs positions étant indiqués, "cC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "cC5H7" désigne un groupe cyclopentyle, "morphol" désigne un groupe morpholin-1-yle, "piperid" désigne un groupe pipéridin-1-yle .
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HC1" désigne un chlorhydrate et "tfa" désigne un trifluoroacétate . Dans la colonne "stéréo", "S, S; R, R" désigne le mélange de diastéréoisomères lS, 2S, lR, 2Rr S, S désigne l'isomère IS, 2S et R, R désigne l'isomère l.R,2.R.
Le pouvoir rotatoire du composé N°134 est [ ]L 20=+51, 5° (c=0,806 ; CH3OH) , le pouvoir rotatoire du composé N°135 est [u]£0=-9, l l ° (c=0,515 ; CH30H)'et le pouvoir rotatoire du composé N°144 est [α]D 20=-79, 9° (c=0,97 ; CH3OH) .
Figure imgf000031_0001
X _ ι R, 3 Stéréo Sel F (°C) H CH3 4 -Cl 3-S02N(CH2CH2OCH3)2 S, S R,R HCl M+H=539 H CH3 4 -Cl 3-S02NHCH3 S, S R,R 69-70 2-F CH3 4 -Cl 3-S02NH2 S, S R,R 269-271 H (CH2) 2CH3 4 -Cl 3-S02N(CH3)2 S, S R,R HCl 243-244,5 H CH3 4 -Cl 3-S02NHCH2cC3H5 S, S R,R HCl 200-202 H CH3 4- -Cl 3-S02- [2,5- (CH3) 2-pyrrolid] SrS R,R HCl 140-148 H CH3 4- -Cl 3-S02-morphol S, S R,R 156-160 H CH3 4- -Cl 3-S02NHCONHCH2CH3 S, S R,R HCl 210-214 H CH3 4- -Cl 3-S02N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2 S, S R,R 2HC1 M+H=508 H CH3 4- -Cl 3-S02N (CH3) CH2CH (CH3) 2 S, S R,R HCl 112-120 H CH3 2- -Cl 5-S02N(CH3)CH(CH3)2 S, S R,R HCl 175-177 H CH3 2- -Cl 5-S02N(CH3) (cC3H5) S, S R,R HCl 220-222 H CH3 3- -Br 4-S02NH(cC3H5) S, S R,R HCl 197-199 H CH3 3- -Br 4-S02N(CH3) (cC3H5) S, S R,R HCl 163-165 H CH3 2,4 -Cl2 5-S02NH2 S, S R,R HCl 280-282 H CH3 H 3-S02NH2 SrS R,R 75-78 H CH3 4- -Cl 3-S02NH2 S, s R,R 138-140 H CH3 3- -Br 4-S02NHCONHCH2CH3 s, s R,R 215-220 H CH3 3- -Cl 4-S02-piperid s, s R,R HCl 250-252
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Figure imgf000034_0001
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N° X R! R, R, Stéréo Sel F (°C) H CH3 4-Cl 3-CH3 137,5-13? H CH3 2-Cl 5-CH3 217
90 H CH3 2-Cl, 6-F 5-CH3 149 91 H CH3 4-Cl 2-CH3 HCl 228 92 H CH3 3-F 2-CH3 HCl 52 93 H CH3 3-Cl 2-CH3 250 94 H CH3 5-C1 2-CH3 HCl 263-264 H CH3 H 2,3-(CH3)2 HCl 263 H CH3 2-Cl 3-CH3 HCl 365 H CH3 5-F 2-CH3 HCl 260 H CH3 H 2-CH3 HCl 252 H CH3 H 2,5-(CH3)2 HCl 251 H CH3 H 2,4-(CH3)2 HCl 246 H CH3 4-Br 2-(CH2)2CH3 HCl 172-174 H CH3 2-Cl, 6-F 3-CH3 HCl 149-150 H CH3 3,5-Cl2 4-C6H5 HCl 163-165 H CH3 4-Cl 3-(4-F-C6H4) tfa 176 H CH3 4-Cl 3- (thianthren-1-yl tfa 146,5 H CH, 4-Cl 3~C6H5 tfa 147
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
N' X R! R, Ra Stéréo Sel F (°C)
H CH3 4 -Cl 3-[3-CH(CH3)2-C6H4] S, S R,R HCl 221
H CH3 4 -Cl 3-(3-OCH3-C6H4) Sf S R,R HCl 182
H CH3 4- -Cl 3-(4-CN-C6H4) Sf S RfR HCl 216
H CH3 4- -Cl 3-(2,3-Cl2-C6H3) Sf S; RfR HCl 294
H CH3 4- -Cl 3-(3,4-Cl2-C6H3) S, S; RfR HCl 239
H CH3 4- -Cl 3-(4-C6H5-C6H4) S, S; RfR HCl 235
H CH3 4- -Cl 3-(3-Cl,6-OCH3-C6H3) Sf S; RfR HCl 179
H CH3 4- -Cl 3-(2,4-Cl2-C6H3) S, S;R,R HCl 292
H CH3 2-Cl , 6 -F 3-CH3 lSr2S HCl 164-166
H CH3 4- -Cl 3-S02NH2 lRr2R HCl 281-287
H CH3 4- -Cl 3-S02N(CH3)2 1R,2R tfa 85-86
H CH3 4- -Cl 3-S02N(CH3)2 1S,2S HCl 140-150
H CH3 4- -Cl 3-S02NH2 !Sr2S 135-137
H CH3 3- -Cl -C02CH3 S, S RfR HCl 170-171
H CH3 H 3-S02CH3 Sf S RfR 92-95
H CH3 H 3-[3,4-(OCH3)2-C6H3] S, S RfR HCl 233
H CH3 2- -NH2, 5- -Cl 3-CH3 S, S; RfR HCl 172-173
H CH3 2- -NH2, 3- -Cl 6-CH3 S f S ; f R HCl 301-302
H CH3 2- -NH2 r 3- -Cl 6-CH, 1R,2R HCl 168-169
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Figure imgf000039_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C] glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience,, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4- (2-hydroxyéthyl) pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 °C en présence soit de tampon (lot témoin) , soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C] glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 °C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 μM.
Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C] glycine dans l'homoqénat cortical de souris .
Des doses croissantes du composé à étudier sont administrées par voie orale (préparation par trituration de la molécule à tester dans un mortier dans une solution de Tween/Methocel™ à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (dissolution de la molécule à tester dans du sérum physiologique ou prépation par trituration dans un mortier dans une solution de Tween/methocel à 0,5% dans de l'eau, selon la solubilité de la molécule) sur des souris mâles OFl Iffa Credo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/ g, la voie d'administration et le temps de traitement sont déterminés en fonction de la molécule à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, le cortex de chaque animal est rapidement prélevé sur glace, pesé et conservé à 4°C ou congelé à -80°C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum) . Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4 à raison de 10 ml/g de tissu. 20 μl de chaque homogenat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de 10 mM de L-alanine et de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de 10 mM de glycine au groupe témoin. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité retenue est estimée par scintillation solide par comptage sur compteur Microbeta Tri-lux™.
Un inhibiteur de la capture de la [14C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogenat. L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose qui inhibe 50% de la capture de la [14C] glycine par rapport au groupe témoin.
Les composés de l'invention les plus puissants, dans ce test, ont une DE50 de 0,1 à 5 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie orale.
Etude du transport de la .glycine dans 1 ' homogenat de moelle épiniere de souris.
La capture de [1C] glycine par le transporteur glyt2 est étudiée dans 1 ' homogenat de moelle épiniere de souris par la mesure de radioactivité incorporée en présence ou en absence de composé à étudier.
Après euthanasie des animaux (souris mâles OFl Iffa Credo pesant 20 à 25 g le jour de l'expérience), la moelle épiniere de chaque animal est rapidement prélevée, pesée et conservée sur glace. Les échantillons sont homogénéisés dans un tampon Krebs-HEPES (acide [4- (2-hydroxyéthyl) pipérazine-1- éthanesulfonique) , pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 μl d' homogenat sont pré-incubés pendant 10 min à 25 °C en présence de tampon Krebs-HEPES , pH 7,4 et de composé à étudier à différentes concentrations, ou de 10 mM de glycine pour déterminer la capture non spécifique. La [1C] glycine (activité spécifique = 112mCi/mmole) est ensuite ajoutée pendant 10 min à 25°C à la concentration finale de 10 μM. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur. un compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la concentration CI50 capable de diminuer de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine 10 mM. Les composés de 1 ' inventiondans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 μM.
Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C] glycine dans l' homogenat spinal de souris. Des doses croissantes du composé à étudier sont aministrées par voie orale (préparation par trituration du composé à tester dans un mortier, dans une solution de Tween/Methocel™ à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (composé à tester dissous dans du sérum physiologique, ou trituré dans un mortier, dans une solution de Tween/Methocel™ à 0,5% dans de l'eau distillée) à des souris mâles OFl Iffa Credo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/kg, la voie d'administration, le temps de traitement ainsi que le temps d'euthanasie sont déterminés en fonction du composé à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, les moelles sont prélevées rapidement, pesées et introduites dans des fioles à scintillation en verre, conservées dans de la glace pilée ou congelées à -80°C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum) . Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 μl de chaque -homogenat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de
10 mM de glycine au groupe témoin.
La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-lux™. Un inhibiteur de la capture de la [1C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogenat.
L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose efficace qui inhibe 50% de la capture de la [14C] glycine par rapport au groupe témoin. Les meilleurs composés de l'invention ont, dans ce test, une
DE50 de 1 à 20 mg/kg, par voie intrapéritonéale ou par voie orale.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (IS, 2S) et leurs racemates thréo de configuration ( 1R, 2R ; 1S, 2S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glytl présents dans le cerveau, et cela in vitro et ex vivo.
Ces résultats suggèrent que les composés de 1 ' invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (1J, 2R) et leurs racemates de configuration ( 1R, 2R; IS, 2 S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente à la fois un atome d'halogène et un groupe amino NR3R4 montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur des la glycine glyt2, présent majoritairement dans la moelle épiniere, et cela in vitro et ex vivo .
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des contractures musculaires douloureuses en rhumatologie et en pathologie rachidienne aiguë, pour le traitement des contractures spastiques d'origine médullaire ou cérébrale, pour le traitement symptomatique des douleurs aiguës et subaiguës d'intensité légère à modérée, pour le traitement des douleurs intenses et/ou chroniques, des douleurs neurogènes et algies rebelles, pour le traitement de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens d'origine neurodégénérative ou induits par des neuroleptiques, pour le traitement des epilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, pour le traitement des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection. ' '
C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachêale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire . Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, 'des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy_ propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl_ fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés .
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour .permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud) , liquides ou semi- solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique) . Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvmylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacσlogiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène- glycol .
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée) .
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon L'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être' utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ( 1R, 2R) ou (1S,2S) ou sous forme de diastéréoisomère thréo { 1R, 2R ; 1S,2S), répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000048_0001
dans laquelle
Rx représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci-C- alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C4-C7) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl (Cx-C3) alkyle, soit un groupe phényl (Cx-C3) alkyle, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C-L-CJ) alkyle linéaire ou ramifié et (C^C^ alcoxy,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alcoxy, méthylènedioxy et amino de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine,
R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : o soit un groupe de formule générale S02NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, (C^C^ alkylamino (Ci^) alkyle, (CX_C3) alcoxy (0^03) alkyle, (C1_C3) alkylaminocarbonyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, un cycle pipéridine ou un cycle morpholine, soit un groupe de formule générale S (C^C^ alkyle, soit un groupe (C1_C3) alkylsulfonyle, soit un groupe carboxy ou (CX_C3) alcoxycarbonyle, soit un groupe de formule générale CONR6R7 dans laquelle R6 et
R7 sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe acétyle ou benzoyle, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cx-Ç4) alkyle linéaire ou ramifié, soit un groupe cyclo (C5-C6) alkyle ou cyclo (C5-C6) alcényle, soit un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (CX_C3) alcoxy, le groupe méthylthio, le groupe trifluoro- méthyle, le groupe trifluoromethoxy, le groupe cyano, les groupes (C1-C4) alkyles et le groupe phényle, soit un groupe thiényle, benzothiényle ou thianthrényle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration 1S,2S et en ce que R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes
(C!-C4) alkyles, cyano, S (Cα_C3) alkyles, phényles éventuellement substitués, thiényle ou thianthrényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration 1R, 2R et en ce que R3 représente un groupe aminosulfonyle de formule générale S02NR6R7 ou aminocarbonyle de formule générale CONR6R7 et R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes amino de formule générale NR4R5.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient.
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