WO2004024143A1

WO2004024143A1 - 医薬組成物

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Publication number: WO2004024143A1
Application number: PCT/JP2002/009390
Authority: WO
Inventors: Akihiko Kitajima; Osamu Kamoda; Akihiro Ohsako; Toshiharu Yanagi
Original assignee: Nagase Chemtex Corp
Current assignee: Nagase Chemtex Corp
Priority date: 2002-09-12
Filing date: 2002-09-12
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2005-03-12
Also published as: CN100370983C; US20090118353A1; CN1668295A; EP1547593A1; AU2002335161A1; US7485665B2; EP1547593A4; US20050239861A1; JPWO2004024143A1

Description

明細書医薬組成物技術分野

この発明は、消化管、取り分け胃の運動を活発にして、摂取した食物の当該器管における異常な滞留を速やかに解消することに適した、作用点が末梢性であって、動脈炎等の副作用をもたない化合物、即ち、 4一アミノー 5—クロ口 — 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S， 4 S ) —2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする人又は動物用消化管運動機能改善剤、更には、これと医薬上許容される担体とからなる医薬組成物、更に、当該化合物の有効量を含む組成物を患者に投与することからなる消化管運動機能低下症状を改善する方法、及び当該組成物を製造するための当該化合物の使用に関するものである。背景技術

一般名をメトク口プラミドとする化合物は、胃の運動機能を促進する性質を持つ化合物として、広く知られているが、中枢神経への作用のために、錐体外路症状その他好ましくない症状を誘発する。又、一般名をシサプリドとする化合物も消化管運動賦活剤として実用されていたが、心室性不整脈の誘発のため、使用を中止することとなった。

中枢神経への作用が無いか、その作用が極めて弱いものであるとされている 4ーァミノ _ 5—クロロー 2—メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) — 1—ェチル — 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド（T K S 1 5 9と記述することもある）又はその酸付加塩は、消化管、取り分け胃の運動機能を宂進する作用を備えている化合物として知られているものである（特開平 5— 1 7 4 3 4号公報）。しかしながら、本願出願人は、上記公報の発明の代表ィ匕合物である TK S 1 5 9の開発を進め、実験動物取り分け、ビーグル犬を使つての安全性試験において、 TK S 1 5 9を反復経口投与した場合、血栓形成、動脈炎、脳軟化等の症状の所見を見た。斯かる症状の発現は、畢竟、医薬としての使用に適するものではないことを如実に示すものである。本発明者らは、マウスゃラットでは現われることのなかったこれらの諸症状がビーグル犬に特異的に生成する当該化合物の代謝産物であることが見いだされた 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 2—ヒドロキシメチルー 4 _ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩により発生している症状の所見と考え、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を使用し、ビーグル犬への反復経口投与を行ったが、意外なことに、 T K S 1 5 9を投与した際に見られた種々の症状の所見は見られないことが判った。それだけでなく、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) — 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩が TK S 1 5 9又はその酸付加塩と同等乃至はこれに勝る消化管運動機能改善能を備えている化合物であることが見いだされた。即ち、血栓形成、動脈炎、脳軟化等の症状の発現を回避することができる 4一アミノー 5—クロ口— 2—メトキシ—N— [ ( 2 S , 4 S ) —2—ヒドロキシメチル _ 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩が、これを有効成分とする消化管運動機能改善剤として有効に使用できることが見いだされた。治療に使用される薬物の属性として望まれるべきは、必要とされる作用を充分に備えていることは当然のことながら、その薬物に必然不可避的に付随しているために回避することが不可能とされる好ましからざる作用の発現が取り除かれている薬物の提供は、広く求められているところである。生命に直接影響する疾病以外の疾病においては、かかる傾向は一段と強い。必要とする作用は充分に備えていながら、回避することができない若干の好ましからざる作用の発現が回避できないために、治療用薬物として、現実にはその役目を果たすことができなかった例が数多く存在していることは、広く知られているところである。なお、上記の公報には 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— （5—ヒドロキシメチルピロリジン— 3—ィル）ベンズアミドの記載があるが、 4—ァミノ— 5—クロロー 2 ーメトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) — 2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミドは立体異性的に又は光学異性的に新規化合物である。発明の開示

本願発明は、上記知見に基づいてなされたものであって、 4ーァミノ _ 5— クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) — 2—ヒドロキシメチル一 4— ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分として含む動脈炎等の副作用を回避した消化管運動機能改善剤に関するものであり、更に、当該 4 ーァミノ一 5 _クロ口一 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩と医薬上許容される担体とからなる、人又は哺乳動物（例えば犬、ネコ、牛、馬、羊など）に投与するための新規医薬組成物に関するものである。

本願発明の消化管運動機能改善剤乃至これを含む新規医薬組成物は、血栓形成、動脈炎等 4_アミノー 5—クロロー 2—メトキシ—N— [ (2 S, 4S) 一 1ーェチルー 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩において付随発生する副作用を避けることができる化合物、即ち、 4_アミノー 5_クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチル一 4一ピロリジニル] ベンズアミド（TM161と記述することもある）又はその酸付加塩乃至これと製薬上許容される担体とから成る新規医薬組成物に関するものである。

当該化合物 TM161又はその.酸付加塩は、生体殊に、ビーグル犬に、 4一ァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一 N_ [ (2 S, 4 S) 一 1—ェチル一2 ーヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド化合物又はその酸付加塩を投与した際において、その代謝産物として見いだされるものであるところ、驚くべきことに、 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一N— [ (2 S, 4 S) _ 1—ェチルー 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミドの投与においては不可避的に付随発生した血栓形成、動脈炎等の副作用の発現を回避することができる特性を有することが本願発明者らの研究において明らかにされた。加えて、消化管運動機能の改善能においては TKS 159又はその酸付加塩に勝っていることも明らかにされた。更に、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル一 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、セロトニン 4 (5HT₄) 受容体への結合が、そのほかの受容体、例えば、ド一パミン D₂受容体への結合に優先するァゴニストとして作用するものであることも明らかにされた。

これによつて、ド一パミン D₂への結合により生ずるとされている、沈静作用、錐体外路症状、プロラクチンの分泌亢進等の副作用が低減し得る化合物であることも明らかにされた。

本願発明は斯かる種々の新たな知見に基づいてなされたものであって、本願発明によれば、セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富む 4 一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を活性成分とし、 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) 一 1—ェチル — 2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の投与において不可避的に付随発生する血栓形成、動脈炎等の副作用の発現を回避することができる消化管運動機能改善剤又はこれを活性成分として含み、製薬上許容される担体とから成る医薬組成物が提供される。副作用の回避が可能な限り極められていることが医薬品化合物の属性として必要不可欠であることに鑑み、本願発明の意義は重要である。

真の医薬発明とは、有用な薬理活性のみならず、重篤な副作用がないことが確認されてはじめて成立するものであるからである。すなわち本発明は有効にして且つ副作用の発現を伴わない安全な薬物であることが確かめられている消化管運動機能改善剤に関する。

本発明は、

(1) セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一 N—

[ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする消化管運動機能改善剤、

(2) セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシ— N—

[ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とし、製薬上許容される担体とからなる消化管運動機能改善医薬組成物、

(3) セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一 N—

C (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする消化管運動機能改善剤又はこれと製薬上許容される担体とからなる消化管運動機能改善医薬組成物を使用する消化管運動機能促進のための治療方法、

(4) 4ーァミノ _5—クロロー 2—メトキシー N— 〔 (2 S, 4 S) ― 2 ーヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル〕ベンズアミド又はその酸付加塩、又はこれと製薬上許容される担体を含む医薬組成物を、人又は哺乳動物に投与することを特徴とする、動脈炎、血栓形成又は脳軟ィヒ症の発現を避けつつ、人又は動物の消化管の運動機能を改善する方法、 (5) 4一アミノー 5—クロロー 2—N— 〔 (2 S, 4 S] —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル）ベンズアミド又はその酸付加塩、

(6) 4位のアミノ基又は Z及びピロリジニル基のアミノ基が保護されていてもよい 4一アミノー 5—クロ口 _ 2—N— 〔 (2 S, 4S〕一2—ヒドロキシメチルー 4 -ピロリジニル）ベンズアミド又はその酸付加塩、

(7) ァミノ基が保護されていてもよい 4ーァミノ一 5—クロ口— 2—メトキシ安息香酸又はその反応性誘導体と（2 S, 4S) 一 4—アミノー N—ァシルー 2 _ヒドロキシメチルピロリジンとを反応させ、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メトキシー N— C (2 S, 4 S) — 1—ァシルー 2—ヒドロキシメチル —4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を得、次いでァシル基に保護基が使用されている場合は保護基及びァシル基の脱離を行うことを特徴とする 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の'製造方法、

(8) ァミノ基が保護されていてもよい（2 S, 4 S) 一 4—ァミノ— N— ァシルー 2—ヒドロキシメチルピロリジン、

(9) ァミノ基の保護基がァシル基であって、当該ァシル基及び N—ァシルのァシル基がホルミル、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィルから選ばれる前記（8) に記載の化合物、

(10) ァシル基がァセチルである前記（8) に記載の化合物、

に関する。

以下に、具体例を記述して本願発明を更に詳細に説明するが、本願発明はこれによって限定等制限的に解釈されるものではない。図面の簡単な説明

第 1図は検体薬物のセロトニン受容体 4への結合的親和性の変化を示す。横軸は検体薬物の濃度（モル濃度対数表示）を、縦軸はセロトニン受容体 4と [³H] GR 113808の結合割合を示す。〇一一〇は実施例 9で得た検体化合物を、書——秦は TKS 159塩酸塩を示す。

検体薬物の濃度が高くなるに従って、セロトニン受容体 4に結合している [³ H] GR 113808の量が少なくなつている。即ち、検体薬物がセロトニン受容体 4に結合する [³Hi GR113808に拮抗して結合することを示している。実施例 9で得た検体薬物のセロトニン受容体 4への親和性が TKS 1 59塩酸塩の親和性に比べて強いことが解る。

第 2図は検体薬物のドーパミン0₂受容体への結合的親和性の変化を示す。横軸は検体薬物の濃度（モル濃度対数表示）を、縦軸はド一パミン D₂受容体と [³H] - s p i p e r oneの結合割合を示す。〇——〇は実施例 9で得た検体化合物を、參——秦は TKS 159塩酸塩を示す。

検体薬物の濃度が高くなるに従って、ドーパミン 0₂受容体に結合している [³ H] — s p i p e r o n eの量が少なくなつている。即ち、検体薬物がドーパミン D₂受容体に結合する [³H] — s p i p e r on eに拮抗して結合することを示している。実施例 9で得た検体薬物のドーパミン D ₂受容体への親和性が TKS 159塩酸塩の親和性に比べて弱いことが解る。

第 3図は検体薬物のラット摘出標本における弛緩反応の程度を示す。横軸は検体薬物の濃度（モル濃度対数表示）を、縦軸はラット摘出標本における弛緩の割合を示す。〇——〇は実施例 9で得た検体化合物を、參——鲁は TKS 159塩酸塩を示す。検体薬物の濃度が高くなるに従って、標本の弛緩が濃度依存して起こっており、実施例 9で得た薬物の作用が TKS 159塩酸塩に比ベて強いことが解る。発明を実施するための最良の形態

本発明の 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、式（I)

(式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。）で表されるアミノ基が保護されていてもよい 4一アミノー 5—クロ口—2—メトキシ安息香酸又はその反応性誘導体と、式（Π)

(式中、 R ²は水素原子又はイミノ基の保護基を示す。）で表されるイミノ基が保護されていてもよい（2S， 4S) —4一アミノー 2—ヒドロキシメチルピロリジンとを反応させて式（ΙΠ)

(式中、 R ¹と R ²は前記と同意義。 ) で表される化合物を製造し、所望によりァミノ基の保護基又は Z及びィミノ基の保護基を除去することにより製造される。

上記のように、ァミノ基又は/及びィミノ基の少なくとも一が保護基で保護されている式（ΙΠ) で表される化合物は、新規化合物である 4—ァミノ _ 5— クロ口— 2—メトキシ— N— [ ( 2 S , 4 S ) —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド（TM 1 6 1 ) 又はその酸付加塩の合成中間体として重要であるばかりでなく、アミノ基の保護基又は/及びィミノ基の保護基が、化合物（ΙΠ) の生体内に投与後に生体内で除去される場合は、 TM 1 6 1 と同様に、血栓形成、動脈炎、脳軟化症などの副作用を避けつつ、 T K S 1 5 9よりも優れた消化管運動機能改善効果を奏するので、 TM 1 6 1と同様に使用されうる。ァミノ基の保護基及びイミノ基の保護基としては、例えばァシル基（例えばァセチル基）、 B〇C基、ベンジルォキシカルポニル基等が挙げられる。アミノ基又は/及びィミノ基を保護して生体内で離脱可能な保護基は、従来十分確立されていて、本発明においても保護基としてそのような生体内で離脱可能な保護基を採用してもよい。具体的には、生体内で離脱可能な保護基としては、ァシル基（例えばァセチル、プロピオニルなどの低級アルキルカルポニル基）、アルキルォキシ力ルポニル基 (例えば、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニルなどの低級アルキルォキシカルボ二ル基) などが好ましい。

本願発明のセロトニン受容体 4 ( 5 HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない 4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシ— N— [ ( 2 S , 4 S ) —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、 4—ァミノ— 5—クロロー 2—メトキシー N— C ( 2 S , 4 S ) 一 1一ェチル _ 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の代謝物であるところ、このものはより好ましくは次のよ 2 009390

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うにして造られる。即ち、適宜媒体中、 4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸もしくはそのアミノ基を保護した誘導体又はその反応性誘導体（例えば酸ハライド、活性エステル、酸無水物等）と（2 S， 4 S ) 一 4 _アミノ —N—ァシル— 2—ヒドロキシメチルピロリジンとを、場合により縮合剤を使用して、縮合反応に付して造られる。ァシル基としては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル等が挙げられるが、好適にはァセチルである。アミノ基の保護基は上記ァシル基であってよい。

得られた化合物は、縮合方法の如何により酸付加塩として得られることもあるが、塩基物を酸付加塩に誘導する場合には、適宜溶媒に溶解し、所望の酸の添加により酸付加塩に誘導することができる。ここにおいて、縮合反応に使用される適宜媒体としては、好適にはテトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、石油系炭化水素（へキサン、ヘプタン、オクタン、石油べンジン等）、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリェチルァミン、ァセトニトリル、クロ口ホルム等原料乃至縮合剤に不活性なものを使用する。 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸を反応性誘導体に変えて使用する場合における誘導体としての酸八ライドは塩化チォニル、三臭化リンによる酸クロリドや酸ブロミドであり、酸無水物はクロル炭酸ェチルエステルとの混合酸無水物、活性エステルはエチルアルコールや P—二トロフエノールとのエステル、更に、 N, N—ジカルボニルジイミダゾール、 N, N—力ルポ二ルジピロールとの反応により得られる酸イミダゾリド、酸ピロリゾリドが挙げられる。これら反応性誘導体を反応に供する場合、ピリジン、ピコリン、 N—ェチルモルホリン、トリェチルァミン、炭酸カリウム等の塩基を使用すると良い。又場合により縮合剤を使用する場合とは、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸を反応性誘導体に変換しないで反応に供する場合を指し、斯かる場合には縮合剤を使用する。使用される縮合剤としては、 N， N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1、 1—スルフィニルジイミダゾ一ル、 1、 1一力ルポニルジイミダゾール、四塩化チタン、三塩化リン、ォキシ塩ィヒリン、ジェチルクロルホスフアイト、 o—フエ二レンクロルホスフアイト等が挙げられる。

縮合反応は、室温乃至は加温下に撹拌して、好適に行うことができる。かくて得られる 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S , 4 S ) ― 1—ァシルー 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズァミドは、場合により酸付加塩として生成することもあるが、塩基として生成した場合、適宜の酸付加塩に誘導する。斯かる酸付加塩に誘導するための酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、ヨウ化水素、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、フマール酸、クェン酸等が挙げられる。酸付加塩への誘導は、塩基として生成した 4 ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) —1ーァシルー 2—ヒドロキシメチル一 4一ピロリジニル] ベンズアミドを上記の酸のうち所望の酸と適宜の溶媒中で混合撹拌することによって、所望の酸付加塩を得ることができる。酸付加塩は、通常薬理学的に許容しうる塩である。

ここに得られた 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 1ーァシルー 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、ァシル基の脱離を経て、 TK S 1 5 9又はその酸付加塩において不可避的に発現する動脈炎、血栓形成、脳軟化等の副作用を回避することができる 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩に誘導される。ここにおいてァシル基の脱離は、アルコール（メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等）中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を加え、加熱還流することによって達成される。

かくてセロトニン受容体 4 ( 5 HT ₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の TKS 159又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤、即ち、 4—アミノー 5—クロロー 2— メトキシ— N— [ (2 S, 4 S) 一 1一ェチル— 2—ヒドロキシメチルー 4 一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の代謝物である 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を得ることができる。なお、上記の製造方法に用いられるァミノ基が保護された（2 S, 4S) 一 4—アミノー 2—ヒドロキシメチルピロリジンは下記の方法で製造することができる。 4ーヒドロキシー L一プロリンアルキルエステルのィミノ基に保護基を導入して N—保護一 4—ヒド口キシー L一プロリンアルキルエステルを製造し、このようにして製造された N—保護一 4ーヒドロキシー L—プロリンアルキルエステルのヒドロキシル基をメシルォキシ基に変換して N—保護一 4ーメシルォキシー L一プロリンアルキルエステルを製造し、このようにして製造された N—保護— 4—メシルォキシ—L一プロリンアルキルエステルのメシルォキシ基をアジド基に変換して N—保護 _ 4一アジドー L—プロリンアルキルェステルを製造し、このようにして製造された N—保護— 4—アジドー L—プロリンアルキルエステルを還元反応に付して N—保護一 (2 S, 4S) 一 4ーァジド一 2—ヒドロキシメチルピロリジンを製造し、そしてこのように製造された N—保護— （2 S， 4S) —4—アジド— 2—ヒドロキシメチルピロリジンをさらに還元反応に付してィミノ基が保護された（2S, 4S) 一 4ーァミノ一 2—ヒドロキシメチルピロリジンを工業的有利に製造することができる。この製造方法における保護基としては、上記したィミノ基の保護基が用いられ、好ましくはァセチル基である。アルキル基は炭素数 1〜4の低級アルキル基が好ましく、例えばメチル基又はェチル基が例示される。また、最初の還元反応は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うのが好ましく、二番目の還元反応は接蝕還元で行うのが好ましい。ここに得られたセロトニン受容体 4 ( 5 H T ₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の TK S 1 5 9又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤である 4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、製薬上許容される適宜の担体と共に製剤化され消化管運動機能改善医薬組成物として、実用に供される。

ここにおいて、製薬上許容される適宜の担体としては、賦形剤である乳糖、ブドウ糖、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、カルポキシメチルセルロース、結晶セルロース、軽質無水珪酸等、崩壊剤であるデンプン、カルポキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、精製タルク、ステアリン酸カルシウム等、結合剤であるデンプンのり液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルポキシメチルセル口 7~ス液、アラビアゴム液、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルメチルセルロース液等、その他着色剤ゃ矯味剤が挙げられる。これらは所望する剤型に合わせて選択のうえ、処方され、製剤化される。

本願発明におけるセロトニン受容体 4 ( 5 HT ₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等 T K S 1 5 9又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤である 4一アミノー 5—クロロー 2— メトキシー N— [ ( 2 S , 4 S ) 一 2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩と適宜の担体とから成る製剤ィ匕された消化管運動機能改善医薬組成物である製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、注射剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等が挙げられる。これらの製剤の各々に適した担体を上記した担体の中から選んで使用する。例えば、製剤化され消化管運動機能改善医薬組成物である製剤が錠剤である場合、セロトニン受容体 4 ( 5 HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等 TK S 1 5 9又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤である 4—ァミノ— 5—クロロー 2—メトキシ—N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル— 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の所定量を乳糖、結晶セルロースの所定量と共に流動層造粒機に入れ、結合剤の水溶液を噴霧しながら、造粒を行う。次いで、崩壊剤、滑沢剤を添加、混合する。ここに得られる造粒物を所定の大きさ、重量の錠剤となるように打錠機にて加圧成型して、錠剤を造る。

製剤中に含まれる活性成分であるセロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等 TKS 159又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤である 4一アミノー 5 —クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S， 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4 一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の含有量は、一日当たりの活性成分総投与量と関係するところ、 0. 05〜1 Omg/1回投与量とする。投与回数は症状、投与期間、活性成分に対する個人の鋭敏さ等により医師の判断によって加減されるが、一日 1〜 3回投与するのが一般的である。

本願発明における活性成分であるセロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等 TKS 159又はその酸付加塩に付随的に発現する副作用を回避できる消化管運動機能改善剤である 4一アミノー 5 一クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチルー 4 一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩は、急性毒性試験において、経口投与においては TK S 159又はその酸付加塩よりも急性毒性が小さく、従って経口投与に向いている。セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) — 1ーェチルー 2—ヒドロキシメチルー 4 _ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の代謝物である 4ーァミノ一 5 _クロ口一 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチル一 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする消化管運動機能改善剤乃至はこれと担体とからなる消化管運動機能改善医薬組成物が提供される。実施例

[実施例 1 ]

4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩のセロトニン受容体 4 への作用の測定：

Ha r t 1 e y系雄性モルモットから摘出した線条体を 5 OmM HEPE S— N a OH緩衝液（pH7. 4) 中でホモジナイズした後、遠心 ·懸濁を繰り返して、セロトニン受容体 4標品を作製した。当該受容体標品と放射性リガンド 0. I nMの [³H] — GR113808及び実施例 3で得た検体薬物を所定濃度に含有せしめた液とを反応させて、マルチフィルタ一 MF— 12G (グラスフィルター (Wha tman GFZCを装着））を使って吸引濾過し、濾紙の放射活性をシンチレ一ションカウンタ一（LS 6500 Be c k man) を使って測定し、検体薬物のセロトニン受容体 4への親和性を測定した。別に、 TKS 159塩酸塩についても同様に行いその親和性を比較した。結果は第 1図に示すとおりであった。 1 <3₅。は0. 25 Mであり、 TKS 159塩酸塩の 0. 45 より低濃度であった。

[実施例 2 ]

4一ァミノ一 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩のド一パミン0₂受容体への作用の測定：

Wi s t e r系雄性ラットから摘出した線条体を 5 OmM Tr i s— HC 1緩衝液（ p H 7. 7) 中でホモジナイズした後、遠心 ·懸濁を繰り返して、ド一パミン0₂受容体標品を作製した。当該受容体標品と放射性リガンド 0. 25η の [³H] -s p i pe r one及び実施例 3で得た検体薬物を所定濃度に含有せしめた液とを反応させて、マルチフィル夕一 MF— 12G (ダラスフィルタ一（Wha tman GF/Cを装着） ) を使って吸引濾過し、濾紙の放射活性をシンチレーシヨンカウンタ一（LS 6500 Be e kma n) を使って測定し、検体薬物のド一パミン D₂受容体への親和性を測定した。別に、 TKS 159塩酸塩についても同様に行いその親和性を比較した。

結果は第 2図に示すとおりであった。 I C₅₀は 34 Mであり、 TKS 1 5 9塩酸塩の 3. 8 Mより高濃度であった。

[実施例 3 ]

N—ァセチルー 4—ヒドロキシー L—プロリンェチルエステルの合成：

4ーヒドロキシー L一プロリンェチルエステル塩酸塩 600 g、トリェチルァミン 683 g、クロ口ホルム 2. 4Lの懸濁液に無水酢酸 345 gを冷却しながら 10 以下で滴下した。 2時間攪拌後、水（0. 6L) を加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥処理した後、減圧濃縮し Ν—ァセチルー 4ーヒドロキシ—L一プロリンェチルエステル 1020 gを油状物で得た。

I (ne a t) リ cm -¹ : 3402, 1740, 1626, 1456, 12 78， 1195, 1085, 1035， 967, 864, 568

[実施例 4]

N—ァセチルー 4ーメシルォキシ— L一プロリンェチルエステルの合成：

N—ァセチル _ 4ーヒドロキシー L一プロリンェチルエステル 1020 g、トリェチルァミン 435 g、クロ口ホルム 1. 9 Lの溶液にメタンスルホニルクロライド 457 gを冷却しながら 15°C以下で滴下した。 30分攪拌後、 1 N塩酸（0. 6L) を加えて分液した。有機層を 5%重曹水洗浄（600 g) 、水洗浄 (0. 6L) を順次行ってから硫酸マグネシウムで乾燥処理した後、減圧濃縮し N—ァセチルー 4—メシルォキシー L―プロリンェチルエステル 80 2 gを油状物で得た。

I R (ne a t) レ cm-¹： 3462, 1742, 1652, 1422, 13 53， 1268, 1196, 1175, 958, 905， 531

[実施例 5 ]

N—ァセチルー 4一アジドー L一プロリンェチルエステルの合成：

N—ァセチルー 4一メシルォキシ一 L—プロリンェチルエステル 802 g、 DMF 2. 4Lの溶液にアジ化ナトリウム 243 gを添加し、内温 70°Cで 7 時間反応し、冷却後氷水（4. 8 L) にあけてクロ口ホルム（3. 2L) で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥処理した後、減圧濃縮し N—ァセチルー 4一アジドー L一プロリンェチルエステル 644 gを油状物で得た。 I R (ne a t) リ cm"¹： 3472, 2109， 1746, 1656, 14 18， 1370, 1269, 1195, 1055, 1029, 615, 561

[実施例 6 ]

(2 S, 4 S) 一 N—ァセチル— 4—アジドー 2—ヒドロキシメチルピロリジンの合成：

エタノ一ル 2. 5 L、水素化ホウ素ナトリウム 162 gの懸濁液にエタノ一ル 70 OmLで溶解した N—ァセチル _ 4一アジドー L一プロリンェチルエステル 644 gを冷却しながら 10 C以下で滴下した。終夜反応後、 35 %塩酸

(594 g) を冷却しながら 20 以下で滴下し重曹（24g) で中和した。濾別後、イソプロピルアルコール 1. 3 Lで溶媒置換しながら減圧濃縮し（2 S, 4S) — N—ァセチル— 4—アジドー 2—ヒドロキシメチルピロリジン 5 34gを油状物で得た。 ^-NMR (CDCL 3) 5 : 1. 8 (1H, d d d) , 2. 1 (3H， s) , 2. 4 (1H， d d d) , 2. 9 ( 1 H, d) , 3. 5 (1H, d d) ， 3. 8 (2H， m) , 4. 2 (1H， d d d) ， 4. 3 ( 1 H， m) , 4. 7 (1H, OH)

I R (n e a t) レ cm— 3371， 2104, 1626, 1445, 13 62， 1327, 1269, 1048, 907, 617, 560

[実施例 7]

(2 S, 4 S) —N—ァセチル _4—ァミノ— 2—ヒドロキシメチルピロリジンの合成：

N—ァセチルー 4 _アジド _ 2—ヒドロキシメチルピロリジン 534 g、メタノール 2. 6Lの溶液に 10%Pd— C 92. 4gを添加し、常圧で原料が消失するまで 1時間毎に容器内を水素ガス交換しながら水素添加した（30 時間）。濾別後、減圧濃縮し（2 S， 4S) 一 N—ァセチルー 4一アミノー 2 ーヒドロキシメチルピロリジン、より詳しくは（2 S, 4S) 一（一）一 1— ァセチルー 4一アミノー 2—ヒドロキシメチルピロリジン 41 1 gを油状物で得た。

[a] _D ²⁰ = - 57. 1° (c = l . 28, MeOH)

I R (n e a t) v cm^-1： 3343, 1625, 1446, 1361, 12 38， 1 199, 1037, 957, 915, 757, 612

[実施例 8 ]

4ーァセチルアミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一N— [ (2 S, 4 S) — 1 一ァセチルー 2—ヒドロキシメチルー 4 _ピロリジニル] ベンズアミドの合成：

4—ァセチルアミノー 5—クロ口— 2—メトキシ安息香酸 9. 84 g, トリェチルァミン 4. 5 gをジクロロメタン 40m 1に溶解し、 10°C以下でクロ口炭酸ェチル 4. 6 O gを滴下した。同温で 30分撹拌した後、（2 S， 4 S) 一（一）一 1一ァセチルー 4ーァミノ— 2—ヒドロキシメチルピロリジン 7. 03 gのジクロロメタン（20ml) 溶液を滴下した。同温で終夜撹拌した後、水（20ml) を加え析出した結晶を濾取し、得られた結晶を 50— 5 5 °Cで温風乾燥し 4ーァセチルアミノー 5—クロロー 2—メトキシー N—

[ (2 S, 4 S) 一 1—ァセチルー 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド 11. 74 gを得た。

— NMR (CDCL 3) 5 : 1. 7 ( 1 H, d d d) , 2. 1 (3H, s) , 2. 3 (3H, s) ， 2. 5 ( 1 H, ddd) , 3. 4 (1H， d d) ， 3. 7 (1H， d d) ， 3. 9 (1H, d d) ， 4. 0 (3H, s) , 4. 1 (1H， dd) ， 4. 3 (1H， m) , 4. 6 (2H, m) , 7. 8 (1H, s) ， 8. 1 (1H， d) , 8. 2 (1H, s) , 8. 4 (1H, s)

1³C-NMR (DMSO-d 6) (5 : 28. 13， 28. 97, 38. 38， 52. 04, 53. 24, 59. 66， 61. 39， 63. 20， 67. 02， 124. 58， 135. 98， 143. 55， 161. 13， 161. 18， 167. 88, 141. 17, 174. 37

I R (KB r) v cm"¹： 3251, 1697， 1629, 1563, 1 51 1， 1457， 1397, 1309， 1238, 1 194, 1080, 104 9， 1013， 980， 638

[実施例 9]

4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) _2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩の合成：

4ーァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) 一 1一ァセチルー 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド 1 1. 74 gをエチルアルコール（60ml) で溶解し、 7j酸化ナトリウム（2. 7 g) を加えた後、 8. 5時間過熱還流した。水（20ml) を加え 1時間室温で撹拌し不溶物を濾別し、水（50ml) で十分洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に n—ブチールアルコール（50ml) 、飽和食塩水（20m 1) を加え分液した後、 n—ブチールアルコール（30ml) で再抽出した。抽出液を減圧濃縮した後、残渣にメチルアルコール（50ml) を加え溶解した後、 pH6になるように 18% (w/w) 塩酸含有メチルアルコール（6. 5 g) を徐々に加えた。氷冷し析出した結晶を濾取、少量のメチルアルコールで洗浄した。得られた結晶をエチルアルコールで再結晶し目的化合物である 4 ーァミノ一 5—クロ口 _ 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) —2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩を 5. 5 g得た。

mp 219-222 °C [a] _D ²⁰： +4. 2° (c = l. 00, E t OH) ^-NMR (CD₃OD) δ ： 1. 98 (1H， ddd, J = 13. 6, 8. 1, 5. 5Hz) 、 2. 58 (1 H, ddd, J = 13. 68. 3， 8. 3H z) 、 3. 38 (1H, dd， J = 12. 0, 4. 0Hz) 、 3. 54 ( 1 H, dd， J = 12. 0， 7. 0Hz) 、 3. 79 (1H, dd， J =l 1. 5， 5. 1Hz) , 3. 80 (1H, m) 、 3. 92 (3H， s) 、 3. 92 (1 H, dd， J =l 1. 5, 3. 0Hz) , 4. 68 (1H, m) 、 6. 51 (1H, s) 、 7. 82 (1H， s)

¹³C - NMR (CD3OD) δ : 33. 17, 50. 31， 52. 18， 56. 67， 61. 03, 62. 33， 98. 54， 110. 86, 111. 62, 133. 29， 150. 75， 159. 83， 167. 22.

I R (KB r) レ cm- 3418, 3385, 3325, 3212, 243 7, 1637, 1588, 1455, 1207, 1161, 1048, 832.

[実施例 10] ビーグル犬三頭を被験動物とし、実施例 9で得た 4_アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩を、投与量 10 OmgZkgとして、一日一回、四週間反復経口投与した。その後、麻酔下、頸動脈より放血屠殺した後、脳、大動脈、心臓、肺、肝臓等を摘出し、肉眼的判定と 0. 1%リン酸緩衝 10% ホルマリン溶液で固定し、保存した。各器官はパラフィン包埋して薄切し、へマトキシン ·ォレンジ染色標本を作製した後、光学顕微鏡を用いて、病理組織学的検査をした。いずれの臓器にも肉眼的に異常は見られなかった。又、病理組織学的検査においても異常は見られず、脳軟化、動脈炎、血栓形成は認められなかった。

[実施例 11 ]

Sp r ague-Dawl y系雄性ラット 4週齢のものを 8日間検疫と訓化を兼ねて飼育し、体重 160. 3〜169. 5 gのものを一群 5匹とし、対象区、 300mgZkg投与区、 1000 mgZk g投与区、 200 OmgZk g投与区の 4群に分けた。実施例 9で得た 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ—N— [ (2 S, 4 S) ー2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩を乳鉢で磨碎後、当該化合物が 0. 5%メチルセルロース水溶液（和光純薬工業製、日局注射用水を使用して調製） 10ml中に、 30 Omg、 1000mg、 200 Omg含まれるように加え撹拌して投与検体を調製した。投与検体は 1週間に 1回、 7日分を一度に調製して、冷蔵庫に保存し使用した。 1回の投与量を 1 Oml /kgと定め、投与経路は経口投与とし、 1日 1回、 9時〜 12時に、 28日間、ラット用胃管を用いて強制投与した。対象区には 0. 5 %メチルセルロース水溶液のみを 1 Oml /kg投与した。尚、訓化及び薬物投与期間中は、固形飼料（CE— 2日本クレア製）及び水道水を自由に摂取させた。投与期間終了後、全例を剖検し、脳、心臓、大動脈、肺、塍臓、肝臓、大静脈等の器官 ·組織の肉眼的観察と組織学的観察をし、病理組織学的検査をした。いずれの臓器にも肉眼的に異常は見られなかった。又、病理組織学的検査においても異常は見られず、脳軟化、動脈炎、血栓形成は認められなかった。

[実施例 12]

4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミドー塩酸塩のラット摘出標本における弛緩反応の測定：

実施例 9で得た薬物について、消化管運動促進作用の程度をラット摘出の食道標本を用いて測定した。

Wi s t e r系雄性ラットから胸腔内の食道を摘出し、縦走筋、輪走筋を含む固有筋層を取り除き、長さ約 2 cmの粘膜筋層標本を作製した。標本を栄養液（NaC l 1 18. 5, KC 1 4. 7， CaC l ₂ 1. 3, MgS0₄ 0. 6， NaHC0₃ 25. 0, KH₂P〇₄ 1. 2、グルコース 11. 1を含む。（単位 mM) に浸し、 32°Cで、 95%〇₂ノ5%〇〇₂混合ガスを流しながら、カルバコール 3 X 10_⁶Mを使って、標本の収縮と、その収縮の安定を確かめた後、メチセルジド、ケ夕ンセリン、ダラニセトロンをそれぞれ l iM添加し、 30分後実施例 9で得た薬物を公比 3で累積的に適用し、弛緩の程度をトランデューサを介し、等張性（静止張力約 0. 5 g) に測定した。別に、 TKS 159塩酸塩についても同様に行い、その作用の強さを比較した。結果は第 3図に示すとおりであった。 EC₅₀は 0. 7 Mであり、 TKS 1 59塩酸塩の 1. 1 Mより低濃度であった。 [実施例 13]

ddy系雄性マウスを使用して、実施例 9で得た薬物及び TKS 159を経口投与には 0. 5%メチルセルロース懸濁、静脈投与には生理食塩液に溶かした。これをゾンデを使用した強制的経口投与並びに静脈投与よる方法で投与し、急性毒性を観察した。

投与量 mg/kg

[実施例 14]

実施例 9で得た薬物 50 g、乳糖 650 g、結晶セルロース 200 gを抨取し、これを流動層造粒機に入れ、結合剤ヒドロキシプロピルセル口一ス 30 g を 5%水溶液にして噴霧し、造粒末を得た。次いで、崩壊剤カルポキシメチルセルロースカルシウム 50 gと滑沢剤ステアリン酸マグネシウム 20 gを造粒末に加え、混合した。得られた打錠用造粒末を、 1錠の重さが 10 Omgとなるようにして、加圧成型し、錠剤を得た。

ここに得られた錠剤を使用して、別に、ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス 48 g。ポリエチレングリコール 6000 7. 2 g、タルク 1. 8 g、酸化チタン 3 g及び精製水 550 c cを用いて調製したフィルムコーティング液を、 1錠の重さが 105mgになるまでコ一ティングを施し、フィルムコーティング錠を得た。 [参考例]

TKS 159を 10、 30および 100 mgZk gの投与用量で、各群ともに雄 2匹のビーグル犬に 4週間反復経口投与し、観察を行った結果、 100m g/k g投与群の死亡例で肺動脈内および心臓冠状動脈内に血栓形成、脳実質の血管周囲腔に軽度の出血が認められた。 10 Omg/ kg投与群の生存例では、左心室内に大型の血栓形成、腎臓の弓状動脈および小葉間動脈内の血栓形成が認められた。また、ビーグル犬を雌雄ともに 6、 4、 4および 6匹からなる 4群に分け、そのうち 3群にはそれぞれ 2. 5、 6. 0および 15. Omg Zkgの投与用量で TKS 159を、対照群には賦形剤を 13週間反復経口投与し、一般状態の観察および各種検査を行った。さらに、対照群および 15. OmgZkg投与群の一部の例については 13週間の反復投与期間の後、 4週間休薬した回復試験をして同様の検査を行った。検査の結果、 15. Omg/ kg投与群の 2例では動脈炎が認められており、その部位は、脊髄神経根付近や肋骨動脈、脳軟膜、胸腺および膀胱であった。他の 1例では、小脳軟膜ゃ肺、冠状動脈、肝臓、膀胱、胃、膣、腸、横隔膜等で、動脈中隔の壊死と周囲の細胞浸潤が認められた。また、ビーグル犬を雌雄ともに 5、 3、 3および 5匹からなる 4群に分け、そのうち 3群にはそれぞれ 0. 25、 0. 75および 2. 25mgZk gの投与用量で TKS 159を、対照群には賦形剤を 52週間反復経口投与し、一般状態の観察および各種検査を行った。さらに、対照群および 2. 25mgZkg投与群の一部の例については 52週間の反復投与期間の後、 4週間休薬した回復試験をして同様の検査を行った。検査の結果、 52週間反復投与毒性試験においては、 2. 25mgZkg投与群の雄 5例中 1例に、大腿骨骨髄および縦隔リンパ節に動脈炎が認められ、他の 1例に梨状葉および海馬に軟化がみられた。産業上の利用可能性

本願発明においては、セロトニン受容体 4 ( 5 HT ₄) に対する結合親和性に富む 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S , 4 S ) —2— ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を活性成分とし、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一 N— [ ( 2 S , 4 S ) ― 1一ェチル—2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の投与において不可避的に付随発生する血栓形成、動脈炎等の副作用の発現を回避することができる消化管運動機能改善剤又はこれを活性成分として含み、製薬上許容される担体とから成る医薬組成物を提供することができる。副作用の回避が可能な限り極められていることが医薬品化合物の属性として必要不可欠であることに鑑み、本願発明は有効にして且つ副作用の発現を伴わない安全な薬物であることから、医薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一N— [ (2S, 4S) —2—ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする消化管運動機能改善剤。

2. セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ—N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とし、製薬上許容される担体とからなる消化管運動機能改善医薬組成物。

3. セロトニン受容体 4 (5HT₄) に対する結合親和性に富み、動脈炎、血栓形成等の起こらない、 4ーァミノ— 5—クロ口一 2—メトキシ一 N—

C (2 S, 4 S) — 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を有効成分とする消化管運動機能改善剤又はこれと製薬上許容される担体とからなる消化管運動機能改善医薬組成物を使用する消化管運動機能促進のための治療方法。

4. 4—ァミノ _ 5—クロ口一 2—メトキシー N— 〔 (2 S, 4 S3 一 2— ヒドロキシメチル— 4一ピロリジニル〕ベンズアミド又はその酸付加塩、又はこれと製薬上許容される担体を含む医薬組成物を、人又は哺乳動物に投与することを特徴とする、動脈炎、血栓形成又は脳軟化症の発現を避けつつ、人又は動物の消化管の運動機能を改善する方法。

5. 4ーァミノ _ 5—クロ口一 2— N— 〔 (2 S, 4S〕一2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル）ベンズアミド又はその酸付加塩。

6. 4位のアミノ基又は/及びピロリジニル基のアミノ基が保護されていてもよい 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—N— 〔 (2 S, 4 S] 一 2—ヒドロキシメチルー 4一ピロリジニル）ベンズアミド又はその酸付加塩。

7. ァミノ基が保護されていてもよい 4ーァミノ一 5—クロ口— 2—メトキシ安息香酸又はその反応性誘導体と（2 S, 4S) —4一アミノー N—ァシル —2—ヒドロキシメチルピロリジンとを反応させ、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ一N— [ (2 S, 4S) 一 1ーァシル— 2—ヒドロキシメチルー 4 _ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩を得、次いでァシル基に保護基が使用されている場合は保護基及びァシル基の脱離を行うことを特徴とする 4_アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ一 N— [ (2 S, 4 S) 一 2—ヒドロキシメチルー 4—ピロリジニル] ベンズアミド又はその酸付加塩の製造方法。

8. ァミノ基が保護されていてもよい（2 S, 4S) 一 4—ァミノ— N—ァシルー 2—ヒドロキシメチルピロリジン。

9. ァミノ基の保護基がァシル基であって、当該ァシル基及び N—ァシルのァシル基がホルミル、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィルから選ばれる請求の範囲第 8項に記載の化合物。

10. ァシル基がァセチルである請求の範囲第 8項に記載の化合物。