BRPI0809579A2

BRPI0809579A2 - Formas cristalinas e seus usos

Info

Publication number: BRPI0809579A2
Application number: BRPI0809579-5A2A
Authority: BR
Inventors: Valeriya Smolenskaya; Kadum A Ali; Julio Perez; Syed M Shah; Thomas A Boyd
Original assignee: Progenics Pharm Inc
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-28
Publication date: 2014-09-23
Also published as: CA2865389A1; CA2945356C; MX2009010550A; US9879024B2; US20140004188A1; EP3263571B2; MX351611B; EP2134718A2; ES2765811T3; JP2014240400A; CN102942572A; WO2008121352A3; CA2945356A1; EP3263571B1; CA2682129A1; BRPI0809579B8; JP2010522756A; JP2016196490A; US20100305323A1; US20160068540A1

Description

“FORMAS CRISTALINAS E SEUS USOS” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os opióides são amplamente usados em pacientes com cânceres avançados e outras doenças terminais para diminuir o sofrimento. Os opióides são medicamentos narcóticos que ativam receptores de opióides localizados no sistema nervoso central para aliviar a dor. Os opióides, no entanto, também reagem com receptores no exterior do sistema nervoso central, resultando em efeitos colaterais que incluem constipação, náusea, vômitos, retenção urinária e grave prurido. Os mais importantes são s efeitos no trato gastrintestinal (GI) onde os opióides inibem a evacuação gástrica e a atividade motora propulsora dos intestinos, reduzindo assim a velocidade do trânsito intestinal e produzindo constipação. A eficácia de opióides para a dor é frequentemente limitada devido aos efeitos colaterais resultantes, que podem ser debilitantes e frequentemente fazem os pacientes pararem de usar analgésicos opióides.

Além dos efeitos colaterais induzidos por analgésicos opióides, estudos sugeriram que os compostos opióides endógenos e seus receptores podem também afetar a atividade do trato gastrintestinal (GI) e podem estar envolvidos na regulagem normal da motilidade intestinal e no transporte mucosal de fluidos tanto em animais como no ser humano. (Koch, T. R, et al, Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., e Pasternak, G., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Nona Edição 1996, 521-555 e Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). Assim, um nível fisiológico anormal de compostos endógenos e/ou atividade de receptores pode levar à disfunção intestinal.

Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos, por exemplo, especialmente a cirurgia do abdômen, frequentemente sofrem de uma disfunção intestinal específica, denominada íleo pós-operatório (ou pós-cirúrgico), que pode ser causado por flutuações nos níveis de opióides naturais. De modo análogo, que recentemente deram à luz, habitualmente sofrem de íleo pós-parto, que se pensa que é causado por flutuações de opióides naturais análogos como resultado das tensões associadas com o parto. A disfunção gastrintestinal associada com íleo pós-operatório ou pós-parto pode durar tipicamente durante um período de 3 a 5 dias, durando alguns casos graves mais de uma semana. A administração de analgésicos opióides a um paciente depois da cirurgia, o que é agora uma prática praticamente universal,, pode exacerbar a disfunção intestinal, retardando, assim, a recuperação de função intestinal normal, prolongando a permanência em hospitais e aumentando os custos com os cuidados médicos.

Os antagonistas de receptores de opióides tais como naloxona, naltrexona e nalmefeno, foram estudados como um meio de se antagonizar os efeitos periféricos indesejáveis de opióides. No entanto, estes agentes atuam não somente sobre os receptores de opióides periféricos, mas também sobre os sítios do sistema nervoso central, de modo que eles às vezes revertem os efeitos analgésicos benéficos de opióides, ou causam sintomas de privação de opióides. As abordagens preferíveis para o uso no controle de efeitos colaterais induzidos por opióides incluem a administração de compostos antagonistas de receptores de opióides periféricos que não atravessam com facilidade a barreira sangue-cérebro. O composto metilnaltrexona antagonista de receptor de opióide μ periférico e compostos correlatos foram divulgados para serem usados em conter os efeitos colaterais induzidos por opióides em pacientes (constipação, prurido, náusea e/ou vômitos, por exemplo). Veja, por exemplo, as patentes U.S. Nos. 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781, e 4.719.215; e Yuan, C. -S. et al., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161. De modo análogo, os antagonistas de receptor de opióide pe rife ri ca mente seletivos N-alquilcarboxilato de piperidina e 3,4-dimetil-4-arilpiperidina foram descritos como sendo úteis para o tratamento de efeitos colaterais induzidos por opióide tais como constipação, náusea ou vômitos, assim como síndrome do intestino irritável e constipação idiopática. Veja, por exemplo, patentes U.S. Nos. 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081, and 5.270.328.

Seria desejável se prover compostos antagonistas de receptor opióide μ periférico em uma forma adequada para a administração a um paciente com necessidade de tratamento para qualquer um dos transtornos mencionados acima.

SUMÁRIO

A presente invenção propõe formas sólidas de COMPOSTO 1, um antagonista de

receptor de opióide μ periférico:

1

em que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio. A presente invenção também propõe composições farmacêuticas e formulações que compre25 endem tais formas sólidas. O composto 1, e formas sólidas inventivas do mesmo, é útil para o tratamento, prevenção, melhoramento, retardo ou redução da gravidade e/ou incidência de efeitos colaterais associados com a administração de opióides, tais como, por exemplo, disfunção gastrintestinal (inibição da motilidade intestinal, constipação, constrição do esfíncter Gl, náusea, êmese (vômitos), espasmo biliar, disfunção intestinal por opióide, cólica), disfo30 ria, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede peitoral e supressão da tosse, depressão da resposta a estresse, e supressão imune associada com a administração de analgésicos narcóticos etc., ou sus combinações. Outros usos do composto 1 e de formas sólidas inventivas do mesmo conforme descritas abaixo, são apresentados abaixo.

DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS

A Figura 1A ilustra o padrão de difração de raios X em pó para a Forma A.

A Figura 1B ilustra o padrão de difração de raios X em pó para a Forma A, calcula

do para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1 graus K (

123.15 ±1°C).

A Figura 2 ilustra a sobreposição de DSC e de TG para a Forma A.

A Figura 3 ilustra o padrão de difração de raios X em pó para o Composto 1 amorfo. A Figura 4 ilustra o padrão de difração de raios X em pó para a Forma B.

A Figura 5 ilustra a sobreposição de DSC e de TG para a Forma B.

A Figura 6 ilustra o padrão de difração de raios X em pó para a Forma D.

A Figura 7 ilustra a sobreposição de DSC e de TG para a Forma D.

A Figura 8 ilustra o padrão de difração de raios X em pó para Forma C, calculada para os dados de um cristal único coletados a uma temperatura de 150 ± 1 graus K. (

123.15 ±1°C).

A Figura 9 ilustra o padrão de difração de raios X em pó para uma mistura da Forma A + Forma C (orientação preferida).

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES DA INVENÇÃO Descrição GEraI de Determinados Aspectos da Invenção:

A publicação do pedido de patente internacional número W02006/127899 descreve

o Composto 1, brometo de (R)-N-metilnaltrexona, que tem a seguinte estrutura:

1

em que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio. Em determinadas modalidades da presente invenção, pelo menos 99,6%, 99,7%, 99,8%, 25 99,85%, 99,9%, ou 99,95% do Composto 1 se encontra na configuração (R) no tocante as nitrogênio. Os métodos para a determinação da quantidade de brometo de (R)-Nmetilnaltrexona, presente em uma amostra em comparação com a quantidade de brometo de (S)-N-metilnaltrexona presente na mesma amostra, são descritos com detalhes em W02006/127899, que é integralmente incorporado ao presente documento a título de refe30 rência. Em outras modalidades, o composto 1 contém 0,15% ou menos de brometo de. Em outras modalidades ainda, o Composto 1 contém 0,10% ou 0,05% ou menos de brometo de (S)-N-metilnaltrexona. O Composto 1, também conhecido como “(R)-MNTX”, apresenta uma atividade de antagonista de receptor de opióide μ periférico me modelos terapêuticos. Consequentemente, o Composto 1 é útil para antagonizar os efeitos colaterais indesejáveis da atividade de opióides, incluindo aqueles associados com a terapia analgésica com opióides (efeitos gastrintestinais (tais como evacuação gástrica retardada, motilidade alterada do trato Gl, por exemplo), por exemplo, etc.). Em determinadas modalidades da presente invenção, o Composto 1 é útil para o tratamento, prevenção, melhora, retardo ou redução da gravidade e/ou incidência de efeitos colaterais associados com a administração de opióides, tais como, por exemplo, disfunção gastrintestinal (inibição da motilidade intestinal, constipação constrição do esfíncter Gl, náusea, êmese (vômitos), espasmo biliar, disfunção intestinal por opióide, cólica), disforia, prurido, retenção urinária, depressão de respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede peitoral e supressão da tosse, depressão da resposta a estresse e supressão imune associados com a administração de analgesia narcótica etc., ou suas combinações. Outros usos do composto 1, e de suas formas conforme descritas no presente, são apresentadas abaixo.

Formas Sólidas do composto 1:

Foi constatado que o Composto 1 pode existir em uma variedade de formas sólidas. Tais formas incluem formas cristalinas puras, conhecidas como polimorfas. Tais formas sólidas também incluem solvatos, hidratos e amorfas. Todas tais formas sólidas do composto 1 são reivindicadas pela presente invenção. Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe o Composto 1 em forma de uma mistura de uma ou mais formas sólidas selecionadas dentre polimorfas, solvatos, hidratos e Composto 1 amorfo.

Conforme empregado no presente, o termo “polimorfa” se refere a estruturas cristalinas diferentes obtidas por uma entidade química específica. Especificamente, as polimorfas ocorrem quando um composto químico específico pode se cristalizar com mais de um arranjo estrutural. Conforme empregado no presente, o termo “solvato” se refere a uma forma cristalina em que a quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ou de misturas de solventes, é incorporada à estrutura cristalina. De modo análogo o termo “hidrato” se refere a uma forma cristalina em que uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporada à estrutura cristalina.

Em determinadas modalidades da presente invenção, o Composto 1 é proposto em forma de um sólido cristalino. Em algumas modalidades o sólido cristalino é substancialmente isento do Composto 1 amorfo. Conforme empregado no presente, o termo “substancialmente isento de Composto 1 amorfo” significa que o sólido não contém nenhuma quantidade significativa do Composto 1 amorfo. Em determinadas modalidades da presente invenção, o termo “substancialmente isento de Composto 1 amorfo” significa que pelo menos aproximadamente 95% em peso do Composto 1 no estado sólido se encontra na forma cristalina. Em outras modalidades ainda da invenção, o termo “substancialmente isento de Composto 1 amorfo” significa que pelo menos aproximadamente 99% em peso do Composto 1 pode existir em pelo menos uma forma cristalina pura, ou polimorfa, a que se refere aqui como Forma A.

Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe a Forma A do Composto 1. em outras modalidades, a presente invenção propõe a Forma A do Composto 1 caracterizada pelo fato de que ela tem um pico no seu padrão de difração de raios X em pó (“XRPD”) a aproximadamente 20,06 graus 2-theta. Conforme empregado no presente, o termo “aproximadamente”, quando usado com referência a qualquer valor em graus 2-theta citado no presente documento, se refere ao valor declarado ± 0,2 graus 2-theta.

Em determinadas modalidades, os valores em graus 2-theta, conforme descrito no presente, são dados com duas casas decimais. Em outras modalidades, os valores em graus 2-theta, conforme descrito no presente, são dados com uma única casa decimal. Em outras modalidades ainda, os valores em graus 2-theta, conforme descrito no presente, são dados sem nenhuma casa decimal. Deve ficar subentendido que quando o termo “aproximadamente” é usado com referência a qualquer valor em graus 2-theta citado no presente documento, este termo se refere ao valor declarado ± 0,2 grau 2-theta de acordo com a casa decimal dada do valor.

De acordo com uma outra modalidade, a Forma A do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter um ou mais picos no seu padrão de XRPD calculado para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 13,6, 13,9,, 16,85, 17,35, 23, 23,85, 24,7,

26,75 e 34,75 graus 2-theta. Em outras modalidades, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por ter dois ou mais, ou três ou mais, picos no seu padrão de XRPD calculado, para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 10K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 13,6, 13,9, 16,85, 17,35, 23, 23,85, 24,7, 26,75 e 34,75 graus 2-theta. Em outras modalidades, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por ter substancialmente todos os picos no seu padrão de XRPD calculado, para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente

13,6, 13,9, 16,85, 17,35, 23, 23,85, 24,7, 26,75 e 34,75 graus 2-theta.

Em outras modalidades, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por ter substancialmente todos so picos no seu padrão de XRPD relacionados na Tabela 1A, abaixo

Tabela 1A. Picos de XRPD para a forma A

Forma A (°2Θ)

11,56 13,44

13,98

15,52

16,4

V7\3

19.42

20,06 20,82 21^9 22^3

23,34

24.42

24,84

26,38

27

27,64 28,62

29,16 29J

Em outras modalidades ainda, a Forma A do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter substancialmente todos so picos no seu padrão de XRPD relacionados na tabela 1B, abaixo.

Tabela 1B. Picos de XRPD para a Forma A

Pico No. ω CM o 1 9,42 2 11,56 3 13,44 4 13,98 5 15,52 6 16,4 7 17,3 8 17,78 9 19,42 10 20,06 11 20,82 12 21,9 13 22,3 14 23,34 24,42 16 24,84 17 25,32 18 26,38 19 27 27,64 21 28,62 22 29,16 23 29,7 24 30,04 30,5 26 31,1 27 31,5 28 32,28 29 32,96 34,34 31 35,1 32 36 33 36,88 34 38,16 39,04 36 39,48 Em determinadas modalidades da presente invenção, a Forma A do Composto 1 é caracterizada por ter substancialmente todos so picos no seu padrão de XRPD, calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), relacionados na Tabela 1C, abaixo Tabela 1C. Picos de XRPD calculados para um cristal individual da Forma A a 150

± 1°K (-123.15 ± 1°C)

Pico No. CD CN 0 1 9,5 2 11,35 3 11,75 4 13,3 13,6 6 13,9 7 15,3 8 16,85 9 17,35 17,95 11 19,5 12 20,3 13 20,65 14 21,15 21,8 16 22,75 17 23 18 23,3 19 23,65 23,85 21 24,7 22 24,95 23 26,05 24 26,35 26,75 26 27,2 27 28,35 28 29,25 29 29,65 30,1 31 31,1 32 31,25 33 31,8 34 32,05 32,55 36 33,4 37 34,3 38 34,75 De acordo com um aspecto, a Forma A do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 1A. Conforme empregado no presente, a expressão "substancialmente todos so picos” significa que o composto apresenta, no seu XRPD1 pelo menos aproximadamente 80% dos picos relacionados. Em outras modalidades, a expressão “substancialmente todos so picos” significa que o composto apresenta, no XRPD, pelo menos 85, 90, 95, 97, 98, ou 99% dos picos relacionados. De acordo com outras modalidades, a Forma A do Composto 1 tem um padrão de XRPD, calculado a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), 5 substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 1B. Em outras modalidades, a Forma A é caracterizada por ter um padrão DSC substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 2.

Em determinadas modalidades da invenção, a Forma A é caracterizada por picos representativos em difração de raios X, picos estes que são determinados por comparação dos resultados de padrão de difração de raios X para preparações da Forma B, Forma C, e 10 Forma D. Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada por picos representativos em difração de raios X, estando os picos dentro de limites de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 graus 2-theta, determinados por comparação dos resultados de padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma B, Forma C, e Forma D. Métodos para a preparação da Forma A do Composto 1 são descritos na seção de Exemplos, abaixo. 15 De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção propõe o Composto 1

em forma de um sólido amorfo. O padrão de difração de raios X em pó do composto 1 amorfo é ilustrado na figura 3. Os soidos amorfos são bem conhecidos dos versados na técnica e são tipicamente preparados por tais métodos como liofilização, fusão e precipitação a partir de fluido supercrítico, dentre outros. Os métodos de preparação do composição 1 amorfo são descritos na seção de Exemplo, abaixo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe Composto 1 amorfo substancialmente isento do Composto 1 cristalino. Conforme empregado no presente, o termo “substancialmente isento de Composto 1 cristalino” significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa do Composto 1 cristalino. O Composto 1 cristalino 25 inclui formas cristalinas puras, solvatos e hidratos, conforme descrito no presente, ou outras formas cristalinas do Composto 1 que podem resultar da preparação e/ou isolamento do Composto 1 amorfo. Em determinadas modalidades da presente invenção, pelo menos aproximadamente 95% em peso do Composto 1 presente no Composto 1 amorfo. Em outras modalidades ainda da presente invenção, pelo menos 99% em peso do Composto 1 presen30 te consiste no Composto 1 amorfo.

Em outras modalidades, a presente invenção propõe uma composição que compreende o Composto 1 amorfo e pelo menos uma forma cristalina do Composto 1. Tais formas cristalinas do Composto 1 incluem formas cristalinas puras, solvatos e hidratos conforme descrito no presente documento, ou outras formas cristalinas do Composto 1 que pòdem 35 resultar da preparação e/ou isolamento do Composto 1 amorfo. Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe uma composição que compreende o composto 1 amorfo e pelo menos uma forma cristalina do Composto 1, conforme descrito no presente. Em outras modalidades, a presente invenção propõe uma composição que compreende o Composto 1 amorfo e pelo menos uma forma cristalina do Composto 1 selecionada da Forma A, Forma B, Forma C, ou Forma D.

Foi descoberto que o Composto 1 pode existir em pelo menos duas formas de hidrato ou formas misturas de hidrato-solvato. Duas tais formas serão denominadas no presente documento Forma B e Forma D.

Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe Forma B do Composto 1. Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe a Forma B do Composto 1, substancialmente isento de outras formas do Composto 1. Em outras modalidades, a Forma 10 B é um hidrato-metanolato misto do Composto 1. De acordo com uma modalidade, a Forma B é caracterizada pelo fato de ter um ou mais picos no seu padrão de XRPD selecionados dentre aqueles que se encontram a 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11 e 25,12 graus 2-theta. Em determinadas modalidades, a Forma B é caracterizada pelo fato de ter dois ou mais, ou três ou mais, picos no seu padrão de XRPD selecionados dentre aqueles que se encontram a 15 aproximadamente 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11 e 25,12 graus 2-theta. Em outras modalidades, a Forma B é caracterizada pelo fato de ter substancialmente todos os picos no seu padrão de XRPD selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11 e 25,12 graus 2-theta.

Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter substituído todos os picos no seu padrão de XRPD relacionados na Tabela 2A, abaixo Tabela 2A. Picos de XRPD para a Forma B

Forma B (°2 Θ)

^9

8/18

10,64

11,57

12,68

13.44

13.89

14.38

15,42 16701

16.39 17,18

19.89

20,79

21.44 21,9

23,35

24,49

24,87

25,53

29,17

Em outras modalidades ainda, a Forma B do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter todos os picos no seu padrão de XRPD relacionados na Tabela 2B, abaixo Tabela 2B. Picos de XRPD para a Forma B

Pico No, (°2Θ) 1 7,9 2 8,18 3 10,64 4 11,57 5 12,68 6 13,44 7 13,89 8 14,38 9 15,42 10 16,01 11 16,39 12 17,18 13 17,74 14 18,12 15 18,47 16 19,37 17 19,89 18 20,3 19 20,79 20 21,44 21 21,9 22 22,31 23 23,35 24 24,11 25 24,49 26 24,87 27 25,12 28 25,53 29 26,33 26,78 31 27,51 32 28,1 33 29,17 34 29,69 30,07 36- 30:76 37 31,04 38 32,18 39 32,,88 40 34,33 De acordo com um aspecto, a Forma B do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 4. Em outras modalidades a presente invenção propõe a Forma B do Composto 1 tendo um padrão de DSC substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 5.

Em determinadas modalidades da presente invenção, a Forma B é caracterizada

por picos representativos em difração de raios X em pó, sendo estes picos determinados por comparação de resultados de padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma C e Forma D. em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada por picos representativos em difração de raios X em pó, encontrando-se estes picos dentro de 10 limites de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 graus 2-teta, determinados por comparação dos resultados do padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma C, e Forma D. Métodos para a preparação da Forma B do Composto 1 são descritos na seção de Exemplos abaixo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe a Forma D do Com15 posto 1. Em outras modalidades, a presente invenção propõe a Forma do Composto 1, substancialmente isenta de outras formas do composto 1. De acordo com uma modalidade, a Forma D é caracterizada pelo fato de ter um ou màis picos no seu padrão XRPD selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 7,66, 8,42, 14,79 e 21.06 grais 2=theta. Em outras modalidades, a Forma D é caracterizada pelo fato de que tem todos os 20 picos no seu padrão XRPD selecionados dentre aqueles que se encontram a 7,66, 8,42, 14,79, e 21,06 graus 2-theta.

Em determinadas modalidades, a Forma D do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter substancialmente todos os picos no seu padrão XRPD relacionados na tabela 3A, abaixo.

Tabela 3A. Picos de XRPD para a Forma D

Forma D (°2Θ)

Ã66 8Ã2

12,85 13,48 16, 11

17.53 18,67 19,61 21,06

21,79

22,07 23,25

24.53 26,23

Em outras modalidades, a Forma D do Composto 1 é caracterizada pelo fato de ter substancialmente todos so picos no seu padrão XRPD relacionados na Tabela 3B, abaixo Tabela 3B. Picos de XRPD para a Forma D

Pico No. °2Θ 1 7,66 2 8,42 3 9,43 4 10,6 5 11,57 5 12,85 7 13,48 8 13,89 9 14,17 10 14,38 11 14,79 12 15,38 13 18,11 14 17,22 15 17,53 16 18,67 17 19,61 18 20,79 19 21,06 21,79 21 22,07 22 23,25 23 24,53 24 25,43 25,91 26 26,23 27 27,2 28 27,71 29 28,06 28,55 31 29,03 32 29,86 33 30,56 34 31,11 32,22 36 32,7 37 34,12 38 34,89 39 35,82 40 37 41 37,86 42 38,11 43 38,63 44 39,46 De acordo com um aspecto, a Forma D do Composto 1 tem um padrão XRPD substancialmente análogo ao ilustrado na figura 6. em outras modalidades, a presente invenção propõe a Forma D do Composto 1 tendo um padrão de DSC substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 7.

Em determinadas modalidades da presente invenção, a Forma D é caracterizada por picos representativos em difração de raios X em pó, sendo os picos determinados por comparação do padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma B e Forma C. Em algumas modalidades, a Forma d é caracterizada por picos representativos em difração de raios X em pó, estando os picos dentro de limites de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 graus 2-theta, determinados por comparação com os resultados de padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma B, Forma C. Os métodos para a preparação da Forma D do Composto 1 são descritos na seção de Exempios, abaixo.

Foi descoberto que o Composto 1 pode existir nas formas cristalinas solvatadas. Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe um n-propanolato cristalino do Composto 1 a que se refere aqui como Forma C. em determinadas modalidades, a presente invenção propõe a Forma C do Composto 1, substancialmente isenta de outras formas do 10 composto 1. De acordo com uma outra modalidade, a Forma C do Composto 1 é caracterizada pelo fato de que tem um ou mais picos no seu padrão calculado de XRPD, para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 10,8, 12,8, 14,8, 15,9, 16,25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta. Em determi15 nadas modalidades a Forma C do Composto 1 é caracterizada por ter dois ou mais, ou três ou mais picos no seu padrão de XRPD calculado, para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente 10,8, 12,8, 14,8, 15,9, 16,25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25,

25.7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta. Em outras modalidades, a Forma C do Composto 1 é caracterizada por ter substancialmente todos seus picos no seu padrão de

XRPD calculado, para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados dentre aqueles que se encontram a aproximadamente

10.8, 12,8, 14,8, 15,9, 16,25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e

31,75 graus 2-theta.

Em determinadas modalidades da presente invenção, a Forma C do Composto 1 é

caracterizada por ter substancialmente a totalidade dos picos no seu padrão de XRPD, calculados para dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 10K (

123,15 ± 1°C), relacionadas na tabela 4A abaixo.

Tabela 4A. Picos de XRPD Calculados para um Cristal individual da Forma C a 150 ± 1°K (-123.15 ± 1°Q

Pico No. °2Θ 1 9,1 2 10,8 3 11,4 4 11,6 5 12,9 6 14,35 1 14,8 8 15,5 9 19 16,25 11 18,25 12 18,5 13 18,85 14 19,15 19,7 16 20,85 17 21,2 18 21,65 19 21,85 22 21 22,65 22 22,95 23 23,3 24 23,6 24,25 26 25,05 27 25,3 28 25,7 29 26 27,05 31 27,5 32 28,1 33 28,9 34 29,5 29,g 36 30,45 37 30,75 38 31,5 39 31,75 40 32,15 Em outras modalidades, a presente invenção propõe uma composição que compreende uma mistura de Formas A e C do Composto 1. De acordo com uma outra modalidade, o padrão de XRPD da mistura das Formas AeC (orientação preferida) do Composto 1 tem um ou os dois picos a aproximadamente 10,58 e 22,74 graus 2-theta. Os versados na técnica observarão que a designação de “orientação preferida” se refere a um fenômeno que ocorre quando os cristais têm uma tendência a se alinhar durante o processo de coleta de dados de XRPD. Este fenômeno frequentemente resulta na formação de picos maiores 5 no padrão XRPD, conforme será observado pelos versados na técnica. Em determinadas modalidades da presente invenção, o padrão XRPD da mistura das Formas AeC (orientação preferida) do composto 1 tem substancialmente todos so picos a aproximadamente 10,58, 11,56, 13,88, 15,42, 20,82, 21,86, 22,74, 23,2, 24,74, e 26,96 graus 2-theta.

Em outras modalidades, o padrão XRPD da mistura das Formas A e C (orientação

0 preferida) do Composto 1 tem substancialmente todos os picos no seu padrão XRPD relacionados na Tabela 4B abaixo.

Tabela 4B. Picos de XRPD para as formas AeC (orientação preferida)

Pico No. °2Θ 1 10,58 Z 11,56 3 13,44 4 13,88 5 15,42 6 16,4 7 18,88 8 19,34 9 19,9 10 20,82 11 21,80 12 22,22 13 22,74 14 23,2 15 23,84 16 24,74 17 25,71 18 26,96 19 28,7 20 29,14 21 29,64 22 34,02 23 34,66 24 35,08 35,98 26 37,14 27 38,32 28 39,24 De acordo com um aspecto, a Forma C do Composto 1 tem um padrão XRPD calculado a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), substancialmente análogo ao ilustrado na figura 8. De acordo com um outro aspecto, uma mistura das Formas AeC (orientação preferida) do Composto 1 tem um padrão XRPD substancialmente análogo ao ilustrado na figura 9.

Em determinadas modalidades da presente invenção, a Forma C é caracterizada por picos representativos em difração de raios X em pó, sendo so picos determinados por comparação dos resultados do padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma B e Forma D. Em algumas modalidades, a Forma C é caracterizada pro 0 picos representativos em difração de raios X em pó, encontrando-se os picos dentro de limites de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 graus 2-theta, determinados por comparação de resultados de padrão de difração de raios X para preparações padrão da Forma A, Forma B e Forma D. Os métodos para a preparação da Forma C do Composto 1 são descritos na seção de Exemplos abaixo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe a Forma A do Com

posto 1 que compreende um ou mais formas sólidas adicionais do composto 1. Em outras modalidades, as presente invenção propõe a forma A do Composto 1 compreendendo um ou mais de um hidrato do composto 1, um solvato do Composto 1, ou um composto 2 amorfo. Em outras modalidades ainda, as presente invenção propõe a Forma A do Composto 1 !0 que compreende uma ou mais da Forma c, Forma D, ou forma amorfa, e opcionalmente a Forma B. Assim um outro aspecto da presente invenção propõe uma Composição do Composto 1.

Conforme empregado no presente, o tempo “Composição do Composto 1” se refere a uma composição que compreende pelo menos dois de Forma A, Forma C, forma e Com!5 posto 1 amorfo e opcionalmente a Forma B. em outras modalidades, a Composição do composto 1 compreende pelo menos dois da Forma B, Forma C, Forma D e Composto 1 amorfo. Em determinadas modalidades da presente invenção, a Composição do Composto

1 compreende a forma A do composto 1 e Forma D. Em outras modalidades ainda, a Composição do Composto 1 compreende a Forma A e Composto 1 amorfo.

IO Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

Conforme foi discutido acima, a presente invenção propõe novas formas do composto 1, que é útil como um antagonista de receptor de opióide mu periférico e que apresenta uma utilidade em modelos clinicamente relevantes para o tratamento de efeitos colaterais induzidos por opióides. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são propostas composições farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo uma forma inventiva do composto 1 ou uma Composição do Composto 1, conforme foi descrito no presente docu5 mento, e opcionalmente compreendendo um veículo, adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades da presente invenção, tais composições farmaceuticamente aceitáveis opcionalmente compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Conforme descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem ainda um veículo, adjuvante farmaceuticamente aceitável, que, conforme usado no presente documento, inclui todo e qualquer solvente, diluente ou outro veículo líquido, adjuvantes de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme é adequado à forma de dosagem específica desejada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio de veículo convencional seja incompatível com uma forma inventiva do Composto 1, ou Composição do Composto 1 da invenção, tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou por interagir de outro modo qualquer de um modo deletério com qualquer outro componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, o seu uso é reivindicado dentro do âmbito da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina humana sérica, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato ácido dissódico, fosfato ácido de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos de polietileno-polioxipropileno, Ianolina; açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido do milho e amido da batata; celulose e seus derivados tais como carbóxi metil celulose sódica, etii celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte, gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço do algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol. Esteres tais como oleato de etila e Iaurato de etila; agar, agentes tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico, água isenta de pirógenos; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfato, tal como lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim com agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.

Definições

Conforme empregado no presente, uma “quantidade efetiva” de um composto ou de uma composição farmaceuticamente aceitável pode atingir um efeito terapêutico e/ou profilático desejado. Uma “quantidade efetiva” é pelo menos uma quantidade mínima de um composto, ou da composição contendo um composto, que é suficiente para a prevenção, melhora, redução, retardo ou redução da gravidade de um ou mais sintomas de um transtorno associado com a modulação de receptores de opióides μ periféricos, e/ou para a prevenção, melhora, retardo ou redução da gravidade de efeitos colaterais associados com a terapia analgésica com opióides (disfunção gastrintestinal (dismotilidade, constipação, por exemplo, etc.), náusea, êmese (náusea, por exemplo), por exemplo, etc.). Uma “quantidade efetiva” de um composto, ou de uma composição contendo um composto, é suficiente para a prevenção, melhora, redução, retardo ou uma redução nos sintomas associados com uma doença associada com atividade aberrante do opióide periférico endógeno ou com o receptor de opióide μ (constipação idiopática, íleo, por exemplo, etc.).

O termo “formulação” se refere a uma preparação que inclui uma forma inventiva do Composto 1 ou da Composição do Composto 1, em combinação com um ou mais excipientes para a administração a um paciente. Em geral aditivos farmacêuticos específicos são selecionados com a finalidade de permitir uma liberação, distribuição e desenvolvimento da atividade de uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1 ótimos, para as aplicações respectivas.

O termo “paciente”, conforme empregado no presente, significa um mamífero e inclui pacientes humanos e animais, tais como animais domésticos (cavalos, cães, gatos, por exemplo, etc.).

A expressão “forma de dosagem unitária” conforme empregado no presente se refere uma unidade fisicamente descontínua de agente adequado para o paciente a ser tratado.

Uma forma inventiva do composto 1, ou da Composição do Composto 1, de acordo com a presente invenção, pode ser administrada usando-se qualquer quantidade e qualquer via de administração efetiva para o tratamento ou atenuação da gravidade de um transtorno associado com a modulação dos receptores de opióides μ periféricos. A quantidade exata necessária variará de paciente para paciente, dependendo da espécie, idade e das condições gerais do paciente, da gravidade da infecção do agente específico, do seu modo de administração, e semelhantes. Deve ficar subentendido, no entanto, que o uso diário total de uma forma do Composto 1 ou da Composição do composto 1, será decidido pelo clínico encarregado dentro do âmbito de critérios médicos corretos. O nível de dosagem efetiva específica para qualquer paciente específico ou organismo específico dependerá de uma 5 variedade de fatores incluindo o transtorno a ser tratado e a gravidade do transtorno; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o momento da administração, a via de administração e a velocidade de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou concomitantemente com o composto especí10 fico empregado e fatores afins bem conhecidos da técnica médica.

As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas a seres humanos e a outros animais por via oral, nasal, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitonial, tópica (tal como por meio em pós, unguentos ou gotas), bucal ou semelhantes, dependendo da gravidade da infecção que estiver sendo tra15 tada. Em determinadas modalidades, uma forma inventiva do composto 1 ou da Composição do Composto 1, pode ser administrada por via oral ou parenteral a níveis de dosagem de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg e, de preferência, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal do paciente por dia, uma ou mais vezes ao dia, para se obter o efeito terapêutico desejado.

As formas de dosagem líquidas para a administração oral ou nasal incluem, sem li

mitação, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, aerossóis, géis, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além de uma forma inventiva do composto 1 ou da Composição do Composto 1, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes habitualmente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes 25 solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (especialmente óleos de caroço de algodão, de amendoim, de milho, germe de trigo, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidro furfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Além de diluentes inertes, 30 as composições podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. As formulações de aerossol tipicamente compreendem uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentadas em quantidades de uma única dose ou em doses múltiplas em forma estéril 35 em um recipiente vedado, que pode assumir a forma de um cartucho ou refill para uso com um dispositivo atomizante. Alternativamente, o recipiente graduado pode ser um dispositivo dispensador unitário tal como um inalante nasal de dose única ou um dispensador de aerossol ajustado com uma válvula dosadora que se destina a ser descartada, uma vez esgotado o conteúdo do recipiente. Nos casos em que a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, ele conterá um propelente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem de aerossol podem também assumir a forma de uma bomba-atomizadora.

Os preparados injetáveis, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis,

por exemplo, podem ser formuladas de acordo com técnica conhecida usando-se agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. O preparado injetável estéril pode também consistir em uma solução, suspensão, ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como uma solução em 1,3- O butano diol, por exemplo. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, são convencionalmente empregados óleos estéreis fixados como um solvente ou meio de suspensão. Para tal fim, pode ser empregado qualquer óleo sem sabor fixado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, são usados na preparação de injetáveis 5 ácidos graxos tais como ácido oléico.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por exemplo, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outro meio injetável estéril antes do uso.

!O É vantajoso que o composto 1 amorfo, conforme descrito no presente, tenha uma

solubilidade melhorada em água. Consequentemente, o Composto 1 amorfo é útil para fornecimento intravascular e intramuscular. Em determinadas modalidades, a presente inven• ção também se refere a uma formulação injetável para o fornecimento intravascular ou intramuscular.

!5 Para se prolongar o efeito de uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composi

ção do Composto 1, da presente invenção, é frequentemente desejável se retardar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser obtido usando-se uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com uma baixa hidrossolubilidade. A taxa de absorção do composto então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, 0 pode depender do formato do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parenteralmente é obtida por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas injetáveis de depósito são produzidas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeos-poliglicolídeos. Dependendo da relação do composto 5 para polímero e da natureza do polímero específico empregado, pode ser controlada a taxa de liberação do composto. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando-se o composto em Iipossomas ou em microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

As composições parenteral típicas consistem em uma solução ou suspensão do composto em um veículo aquoso ou oleoso não aquoso parenteralmente aceitável estéril, tal como, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada, sendo então reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

As composições para a administração retal ou vaginal são convenientemente na forma de supositórios, pessários, tampões vaginais, espumas ou enemas. As composições O para a administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados por mistura da forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1 com excipientes ou veículos adequados não irritantes tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositórios que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e que portanto fundem na cavidade retal ou vaginal e liberam o 5 composto ativo.

As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, é misturada com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato di!O cálcico ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b)aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, gelatina polivinil pirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solu!5 ção tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como sais de amônio quaternário, g) agentes umedecedores tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerila, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode »0 também compreender agentes tampão.

As composições adequadas para a administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, pastilhas e pastilhas, sendo o ingrediente ativo formulado com um veículo tal como açúcar e acácia, tragacanto ou gelatina e glicerina.

As composições sólidas de um tipo análogo podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura, usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. Formas de dosagem sólidas de comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e casquilhos tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal, que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, 5 opcionalmente de um modo retardado. Exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo análogo podem também ser empregadas como cargas in cápsulas de gelatina macia e dura usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

IO Uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, podem

também se encontrar na forma micro-encapsuladas com um ou mais excipientes, conforme foi observado acima. As formas de dosagem sólidas dos comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e casquilhos tais como revestimentos entéricos, revestimentos para liberação controlada e outros revestimentos bem 15 conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas uma forma inventiva do Composto 1,. ou da Composição do Composto 1 pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, tais como lubrificantes para a formação de comprimidos e outros adju20 vantes para a formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina, por exemplo,. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou de preferência, em uma parte determinada do trato intestinal, opcionalmente, 25 de um modo retardado. Exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

As composições para a administração oral podem ser projetadas para proteger o ingrediente ativo contra degradação à medida que ele atravessa o trato alimentar, por um revestimento externo da formulação sobre um comprimido ou cápsula, por exemplo.

Em uma outra modalidade, uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição

do Composto 1, é proposto em uma composição de liberação prolongada (ou “retardada” ou “sustentada”). Esta composição de liberação retardada compreende uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, em combinação com um componente de liberação retardada. Esta composição permite uma liberação direcionada de uma forma in35 ventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, para o trato gastrintestinal inferior; para o intestino delgado, o intestino grosso, o cólon e/ou o reto, por exemplo, em determinadas modalidades, a composição de liberação retardada que compreende uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, compreende ainda um revestimento entérico ou dependente de pH tal como ftalatos de acetato de celulose e outros ftaIatos (tal como ftalato de poli(acetato de vinila), metacrilatos (Eudragits)). Alternativamente, a composição de liberação retardada propõe a liberação controlada ao intestino delgado 5 e/ou ao cólon pela previsão de revestimentos de metacrilato sensíveis a pH, microesferas poliméricas sensíveis a pH ou polímeros que sofrem degradação por hidrólise. A composição de liberação retardada pode ser formulada com excipientes ou revestimentos hidrófobos ou gelificantes. O fornecimento colônico pode ainda ser previsto por revestimento que são digeridos por enzimas bacterianas tais como amilose ou pectina, por polímeros dependentes 10 de pH, por tampões de hidrogel que incham com o tempo (Pulsincap), por revestimento de hidrogel dependentes de tempo e/ou por revestimentos de ácido acrílico ligado a ligações azoaromáticas.

Em determinadas modalidades, as composições de liberação retardada da presente invenção compreendem hipromelose, celulose microcristalina e um lubrificante. A mistura de uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, hipromelose e celulose microcristalina pode ser formulada em um comprimido ou cápsula para administração oral. em determinadas modalidades, a mistura é granulada e comprimida em comprimidos.

Em outras modalidades, as composições de liberação retardada da presente invenção são propostas em uma formulação em múltiplas partículas. Uma mistura de uma forma 20 inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, e um polímero adequado é granulada para formar grânulos que são revestidos. Em determinadas modalidades, os grânulos são revestidos para vedação com um revestimento não funcional. Em outras modalidades, os grânulos são primeiro revestidos para vedação com um revestimento não funcional, sendo então revestidos com um revestimento funcional.

Conforme usado no presente, o termo “revestimento não funcional” é um revesti

mento que não afeta a taxa de liberação da droga. Exemplos de um revestimento não funcional incluem hidróxi propil celulose, hipromelose ou álcool polivinílico. Em determinadas modalidades, o revestimento não funcional é Opadry® Clear, que contém hidróxi propil meti! celulose e polietileno glicol.

Conforme empregado no presente, o termo “revestimento funcional” é um revesti

mento que afeta a taxa de liberação da droga da forma de dosagem. Exemplos de um revestimento funcional incluem etil celulose e derivados de polimetacrilato (Eudragits).

As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizantes, inalantes ou adesivos dérmicos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões que possam ser necessários, a formulação oftálmica, gotas para ouvido e gotas oculares incidem também no âmbito da presente invenção. Além disso, a presente invenção reivindica o uso de adesivos transdérmicos que têm a vantagem adicional de proporcionar um fornecimento controlado de um composto ao corpo, tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio adequado. Os intensificadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou por previsão de uma membrana controladora de taxa ou por dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.

As composições podem conter de 0,1% a 99% (peso/peso), de preferência de 0,1 60% (peso/peso), sendo mais preferível de 0,2-20% em peso, e sendo o mais preferível 0,25 a 12% (peso/peso) de uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1 dependendo do método de administração.

Produtos de Combinação e Administração Combinada

Em determinadas modalidades, uma forma inventiva de Composto 1, ou da Composição do Composto 1, pode ser administrada sozinha para tratar um ou mais transtorno, conforme descrito no presente, ou alternativamente pode ser administrada em combinação com (ou simultaneamente ou em seqüência) um ou mais outros agentes ativos úteis para o tratamento de um ou mais transtornos, conforme descrito no presente. Assim, uma composição inventiva, ou sua formulação, pode ser administrada concomitantemente com um ou mais agentes ativos, antes deles ou após eles.

Em determinadas modalidades, as composições inventivas incluem um ou mais outros agentes ativos além de uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1, que não é uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1. Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe uma formulação que fornece uma forma inventiva do Composto 1 ou da Composição do Composto 1 e pelo menos um agente ativo adicional.

Em algumas modalidades, as formulações inventivas compreendem tanto um opióide e uma forma inventiva do Composto 1, ou da Composição do Composto 1. Tais produtos de combinação contendo tanto um opióide como urna forma inventiva do Composto 1 ou da Composição do Composto 1 permitiriam um alívio simultâneo da dor e a minimização de efeitos colaterais associados com opióides (efeitos gastrintestinais (evacuação gástrica retardada, motilidade do trato Gl alterada, por exemplo), por exemplo, etc.).

Os opióides úteis no tratamento da analgesia são conhecidos na técnica. Os compostos de opióides incluem, por exemplo, mas sem limitação, alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfino-6-glucoronídeo, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifena, remifentanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol. Em algumas modalidades o opióide é pelo menos um opióide selecionado de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, 5 morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil e/ou tramadol. Em determinadas modalidades da presente invenção, o opióide é selecionado de morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diidrocodeína, propoxifena, fentanil, e tramadol, e suas misturas. Em uma modalidade específica, o opióide é loperamida. Em outras modalidades, os pacientes recebem mais de um opióide, 10 morfina e heroína ou metadona e heroína, por exemplo.

A quantidade de agente(s) ativo(s) adicional(ais) presente(s) em composições de combinação da presente invenção tipicamente será não superior à quantidade que normalmente seria administrada em uma composição que compreende o agente ativo como o único agente terapêutico. Em determinadas modalidades da presente invenção, a quantidade

de agente ativo adicional variará de aproximadamente 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele composto como o único agente terapêutico.

Em determinadas modalidades, as formulações inventivas podem também ser usadas em conjunto com as terapias convencionais para a disfunção gastrintestinal e/ou em 20 combinação com elas para auxiliar na melhora da constipação e disfunção intestinal. As terapias convencionais incluem, por exemplo, mas não são limitadas a estimulação funcional do trato intestinal, agentes de amolecimento das fezes, laxantes (laxantes de difenilmetano, laxantes catárticos, laxantes osmóticos laxantes salinos, por exemplo, etc.), agentes formadores de volume e laxantes, lubrificantes hidratação intravenosa e descompressão nasogás25 trica.

Usos e Kits das Formulações Inventivas

Conforme foi discutido acima, a presente invenção propõe formas inventivas do Composto 1, ou da Composição do Composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações, úteis no antagonismo de efeitos colaterais indesejáveis de terapia 30 analgésica com opióides (efeitos gastrintestinais (evacuação gástrica retardada, motilidade alterada do trato Gl1 por exemplo), por exemplo, etc.). Além disso, formas inventivas do Composto 1 ou de uma Composição do Composto 1 e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas podem ser usadas para tratar pacientes que tem estados mórbidos que são melhorados pela ligação de receptores de opióide //m, ou em qualquer 35 tratamento em que é desejada a supressão temporária do sistema de receptor de opióide μιη (íleo, por exemplo, etc.). Em determinadas modalidades da presente invenção, os métodos de uso das formulações são em pacientes humanos. Consequentemente, a administração de uma forma inventiva do Composto 1, ou de uma Composição do Composto 1, ou de uma composição ou formulação sua farmaceuticamente aceitável pode ser vantajosa para o tratamento, prevenção, melhora, retardo ou redução de efeitos colaterais do uso de opióides, tais como, por exemplo, disfunção gastrintestinal (inibição da motilidade intestinal, constipação constrição do esfíncter Gl, náusea, êmese (vômitos), espasmo biliar, disfunção intestinal por opióides, cólica disforia, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede peitoral e supressão da tosse, depressão da resposta a estresse e supressão imune associada com o uso de analgesia por narcóticos etc., e suas combinações. O uso de uma 0 forma inventiva do Composto 1, ou de uma Composição do Composto 1 ou de uma composição ou formulação farmaceuticamente aceitável sua pode portanto ser benéfica do ponto de vista da qualidade de vida para pacientes que estiverem recebendo opióides, assim como para reduzir as complicações que se originam de constipação crônica, tais como hemorróidas, supressão do apetite, colapso mucosal, sépsis, risco de câncer do cólon e infarto do miocárdio.

Em algumas modalidades, formas inventivas do Composto 1, ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas são úteis para a administração a um paciente que estiver recebendo uma administração aguda de opióide. Em algumas modalidades, as formulações propostas são úteis para a administração !O a pacientes que estiverem sofrendo de disfunção gastrintestinal pós-operatória.

Em outras modalidades, formas inventivas do Composto 1 ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas são também úteis para a administração a pacientes que estiverem recebendo uma administração crônica de opióide (pacientes com doença terminal recebendo terapia com opióides tais como um !5 paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente cardiovascular, por exemplo; pacientes que estiverem recebendo uma terapia crônica com opióides para o manejo da dor; pacientes que estiverem recebendo terapia com opióides para a conservação de privação de opióide). Em algumas modalidades, o paciente é um paciente que está usando opióide para manejo crônico da dor. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente doente íO terminal. Em outras modalidades, o paciente é uma pessoa que está recebendo terapia de manutenção de privação de opióide.

Usos alternativos ou adicionais para formas inventivas do Composto 1, ou Composições do Composto 1, e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas descritas no presente documento podem ser para o tratamento, redução, inibição ou pre»5 venção de efeitos do uso de opióides incluindo, por exemplo, a migração e proliferação aberrantes de células endoteliais (células endoteliais vasculares, por exemplo), um aumento da angiogênese e um aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunistas (de Pseudomonas aeruginosa, por exemplo). Usos vantajosos adicionais das formas inventivas do Composto 1, ou de Composições do Composto 1, e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas, incluem o tratamento de supressão imune induzida por opióides, inibição de angiogênese, inibição de proliferação vascular, tratamento da dor, 5 tratamento de condições inflamatórias tais como síndrome de intestino inflamado, tratamento de doenças infecciosas e de doenças do sistema músculo-esquelético tais como osteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias e tratamento de doenças autoimunes.

Em determinadas modalidades, formas inventivas do Composto 1 ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações suas farmaceuticamente aceitáveis da IO presente invenção podem ser usadas em métodos para a prevenção, inibição, redução retardo, redução ou tratamento da disfunção gastrintestinal, incluindo, sem limitação, síndrome de intestino irritável, disfunção intestinal induzida por opióides, colite, íleo pós-operatório ou pós-parto, náusea e/ou vômitos, redução da motilidade gástrica e de evacuação, inibição da propulsão estomacal, do intestino delgado e/ou do intestino grosso, aumento da amplitude

das contrações segmentais não propulsoras , constrição do esfíncter de Oddi, aumento do tônus do esfíncter anal, relaxamento reflexo prejudicado com distensão retal, diminuição das secreções gástricas, biliares, pancreáticas ou intestinais, aumento da absorção da água do conteúdo intestinal refluxo gastro-esofagiano, gastroparesia, espasmos, inchamento, dor e desconforto abdominal ou epigástrica, constipação, constipação idiopática, disfunção gas20 trintestinal pós-operatória depois de cirurgia abdominal (colectomia (hemicolectomia, hemicolectomia esquerda, hemicolectomia transversa, retirada por colectomia, ressecção anterior inferior, por exemplo), por exemplo), e absorção retardada de medicamentos ou substâncias nutritivas administradas por via oral.

As formas propostas do Composto 1, ou de Composições do Composto 1 e compo

sições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas são também úteis no tratamento de condições que incluem cânceres que envolvem angiogênese, supressão imune, anemia falciforme, lesões vasculares, e retinopatia, tratamento de transtornos associados com inflamação (síndrome do intestino irritável, por exemplo), supressão imune, inflamação crônica.

JO Em outras modalidades ainda, são propostas aplicações veterinárias (tratamento de

animais domésticos, tais como cavalos, cães, gatos, por exemplo, etc.) de uso das formas inventivas do Composto 1, ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas. Assim, é reivindicado o uso de formulações propostas em aplicações veterinárias análogas às discutidas acima para pacientes humanos. A 35 inibição de motilidade gastrintestinal equina, por exemplo, tal como cólica e constipação, pode ser fatal a um cavalo. A dor resultante sofrida pelo cavalo com cólica pode resultar em um choque indutor de morte, ao passo que um caso de constipação a longo prazo pode também produzir a morte de um cavalo. O tratamento de eqüinos com antagonistas de receptores de opióides periféricos foi descrito, por exemplo, na Publicação de patente U.S. No. 20050124657 publicada em 20 de janeiro de 2005.

Deve também ser observado que formas inventivas do Composto 1 ou de Compo5 sições do Composto 1 e composições e formulações suas farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregadas em terapia de combinação, isto é, formas inventivas do Composto 1 ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis suas podem ser administradas concomitantemente com um ou mais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados, antes deles ou consecutivos a eles. As terapias 10 de combinação específicas (com produtos terapêuticos ou procedimentos) para o emprego em um regime de combinação levarão em conta a compatibilidade dos produtos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser atingido. Deve ser também observado que terapias empregadas podem atingir um efeito desejado para o mesmo transtorno (uma formulação pode ser administrada concomitantemente com um ou

tro composto usado para o tratamento do mesmo transtorno, por exemplo), ou elas podem atingir efeitos diferentes (controle de qualquer efeito adverso, por exemplo). Conforme empregado no presente, compostos terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para o tratamento ou prevenção de uma doença específica ou condição, são conhecidos como “adequados para a doença, ou condição que estiver sendo tratada”.

Em outras modalidades, formas inventivas do Composto 1 ou de Composições do

Composto 1 e composições e formulações suas farmaceuticamente aceitáveis e formas de dosagem unitária são úteis na preparação de medicamentos, incluindo, sem limitação, medicamentos úteis no tratamento de efeitos colaterais do uso de opióides (efeitos colaterais gastrintestinais (inibição da motilidade intestinal, constrição de esfíncter Gl, constipação, por 25 exemplo), náusea, êmese (vômitos), disforia, prurido, por exemplo, etc.), ou uma combinação deles. As formas inventivas do Composto 1, ou de Composições do Composto 1 e composições e formulações suas farmaceuticamente aceitáveis são úteis para a preparação de medicamentos, úteis no tratamento de pacientes que estiverem recebendo uma terapia aguda de opióides (pacientes sofrendo de disfunção gastrintestinal pós-operatória recebendo 30 uma administração aguda de opióide, por exemplo) ou pacientes que estiverem usando opióides cronicamente (pacientes terminais recebendo terapia de opióides tais como pacientes com AIDS, um paciente com câncer, um paciente cardiovascular; pacientes recebendo terapia crônica de opióide para manejo da dor; ou pacientes que estiverem terapia de opióides para a manutenção da privações de opióides). Além disso, preparação de medicamentos 35 úteis no tratamento de dor, tratamento de condições inflamatórias, tais como síndrome do intestino inflamado, tratamento de doenças infecciosas, tratamento de doenças do sistema músculo-esquelético tais como osteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias, tratamento de doenças autoimunes e supressão imune, terapia de disfunção gastrintestinal pósoperatória depois de cirurgia abdominal (colectomia (hemicolectomia direita, hemicolectomia esquerda, hemicolectomia transversal, retirada de colectomia, ressecção anterior inferior, por exemplo), constipação idiopática e íleo (íleo pós-operatório, íleo pós-parto, por exemplo), por exemplo), e tratamento de transtornos tais como cânceres envolvendo angiogênese, inflamação crônica e/ou dor crônica, anemia falciforme, lesões vasculares e retinopatia.

Ainda abrangidos pela invenção são pacotes e/ou kits farmacêuticos que compreendem uma forma inventiva do Composto 1, ou de Composição do Composto 1, ou uma composição ou formulação sua farmaceuticamente aceitável, e um recipiente (um pacote e laminado ou plástico, por exemplo, ou outro recipiente adequado). Opcionalmente, são adicionalmente providas instruções pra uso em tais kits.

Para que a invenção descrita no presente documento possa ser mais completamente compreendida, são apresentados so exemplos abaixo. Deve ficar subentendido que estes exemplos são dados para fins ilustrativos somente e não devem ser considerados como limitando a presente invenção de qualquer modo.

Todas as características de cada um dos aspectos da invenção se aplicam a todos os demais aspectos mutatis mutandis.

EXEMPLIFICACÃO

Procedimentos Gerais.

O Composto 1 é preparado de acordo com os métodos descritos em detalhes na publicação do Pedido de Patente Internacional W02006/127899, cujo conteúdo integral é incorporado ao presente documento a título de referência.

Difração de Raios X em pó (XRPD): As análises da difração de raios X em pó (XRPD) foram conduzidas usando-se um difractômetro de raios X em pó Shimadzu XRD6000 usando-se radiação Cu Κσ. O instrumento é equipado com um tubo de raios X de foco fino longo. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustados para 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dispersão foram ajustadas a 1o e a fenda de recepção foi ajustada para 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilações de Nal. Foi usada uma varredura contínua de Θ-2Θ a 3°/min (passo de 0,4 seg/0,02°)de 2,5 a 40° 2Θ. Foi analisado um padrão de silício para se verificar o alinhamento do instrumento. Os dados foram coletados e analisados usando-s XRD-6100/7000 v. 5.0. s amostras foram preparadas para análise colocando-se as mesmas em um porta-alumínio com uma inserção de silício.

Análises de Padrão XRPD: As análises de difração de raios X em pó (XRPD) foram conduzidas usando-se um difractômetro Inel XRG-3000 equipado com um detector CPS (Sensível à Posição Curvada) com uma faixa de 2Θ de 120°. Os dados em tempo real foram coletados usando-se radiação Cu-Κσ a uma resolução de 0,03° 2Θ. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas para 40 kV e 30 mA, respectivamente. A fenda monocromatora foi ajustada para 5 mm por 160 jum ou para 2 mm por 160 μητι. O padrão é apresentado de 2,5-40° 2Θ. As amostras foram preparadas para análise acondicionando-se as mesmas em capilares de vidro de paredes delgadas. Cada capilar foi montada sobre uma cabeça 5 goniométrica que é motorizada para permitir a rotação da capilar durante a aquisição dos dados. As amostras foram analisadas durante 5 minutos ou 10 minutos. A calibração do instrumento foi conduzida usando-se um padrão de referência de silício.

Coleta do Padrão XRPD: Os padrões de XRPD foram coletados com um difractômetro Bruker D-8 Discover e com um Sistema de Detecção de Difração de área Geral de 0 Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Um feixe incidente de radiação Cu K a foi produzindo usando-se um tubo de foco fino 940 kV, 40 mA), um espelho de Gõbel e um colimador de dois furos de

0,5 mm. Um exemplar da amostra foi acondicionado em uma capilar e preso a um estágio de translação. Uma câmera de vídeo e laser forma usados para posicionar a área de interesse e cortar o feixe incidente em geometria de transmissão. O feixe incidente foi varrido 5 para otimizar a estatística de orientação. Um detentor de feixe foi usado para minimizar o espalhamento de ar proveniente do feixe incidente a ângulos baixos. Os padrões de difração foram coletados usando-se um detector de área Hi-Star localizado a 15 cm da amostra e processados usando-se GADDS. A intensidade da imagem GADDS do padrão de difração foi integrado usando-se um tamanho de passo de 0,04° 2Θ. Os padrões integrados apresen0 tam a intensidade de difração como uma função de 2Θ. antes da análise, foi analisado um padrão de silício para se verificar a posição do pico de Si 111. As relações de picos de XRPD foram geradas usando-se um software Pattern Match, versão 2.1.1.

Calorimetria de Varredura Diferencial (“DSC”): A calorimetria de varredura diferencial foi conduzida usando-se calorímetro de varredura diferencial 2920 de TA Instruments. A 5 amostra foi colocada em um recipiente DSC de alumínio e o peso foi registrado com precisão. O recipiente foi coberto com uma tampa e deixado sem torcer. A célula de amostra foi aquecida sob uma purga de nitrogênio a uma taxa de 10°C/minuto, até uma temperatura final de 250 ou 300°C. Foi usado metal índio como padrão de calibração. As temperaturas relatadas estão à transição máxima.

0 Termoaravimetria (“TG”): As análises termogravimétricas foram conduzidas usando

se um analisador termogravimétrico 2950 de TA Instruments. Cada amostra foi colocada em um recipiente para amostras de alumínio e inserida na estufa TG. A estufa foi aquecida sob nitrogênio a uma temperatura de 10°C/minuto, até uma temperatura final de 350°C. Foram usados Níquel e AlumelÔ como padrões de calibração.

Espectroscopia de RMN 1H em solução 1D: Uma solução de espectros de RMN 1H

foi adquirida a temperatura ambiente com um espectrômetro Varian UNITYINOVA-400 a uma freqüência 1H Larmor de 399,796 MHz. A amostra foi dissolvida em DMSO-d6. O espectro foi adquirido com uma largura de pulso de 1H de 8,2 //s, um tempo de aquisição de 2,50 segundos, um retardo de 5 segundos entre as varreduras, uma largura espectral de 6400 Hz com 32.000 pontos de dados, e 40 varreduras co-adicionadas. A decomposição de indução livre (FID) foi processada usando-se um software Varian VNMR 6.1C com 131.072 pontos e um 5 fator de alargamento de linha exponencial de 0,2 Hz para melhorar a relação de sinal para ruído. O pico residual proveniente de DMSO incompletamente deuterado é de aproximadamente 2,50 ppm. O pico relativamente largo a aproximadamente 3,3 ppm é devido à água. O espectro foi referenciado a tetrametil silano (TMS) interno a 0,0 ppm.

Exemplo 1 IO Preparação da Forma A

O composto 1 (54,7 mg) foi dissolvido em 2,2,2-triflúor-etanol (2 mL) e a solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 //m para dentro de um frasco de 20 mL. O frasco de 20 mL foi colocado dentro de um copo de vidro de 100 mL contendo 5 mL de acetato de etila. O frasco de 20 mL foi deixado destampado e o copo foi tampado para permitir que o15 corresse difusão de vapor. Depois de quatro dias, foram observados cristais individuais em solução.

Os parâmetros da célula monoclínica e o volume calculado a 150 ± 10K (-123,15 ± 1°C) são: a = 7,9013(3)Á, b = 12,7337(9)Â, c = 9,4247 (7)Â, a = 90,00°, β = 98,868 (4)°, γ = 90,00°, V = 936,91 (10) A31 em que cada valor é ± 1,5. Para a Forma A do Composto 1, o >0 peso da fórmula é de 435,35 g/mol com Z = 2, resultando em uma densidade calculada de 1,543 g/cm3. O grupo espacial foi determinado como sendo Ρ2ί (no. 4), sendo este um grupo espacial quiral. Um cristal individual da forma A do Composto 1 foi indexado à temperatura ambiente e os parâmetros da célula unitária estão resumidos na Tabela 5, abaixo.

Tabela 5. Dados de Célula unitária para a Forma A

Forma A Forma A Dados a 150 ± 1°K (- Dados a temperatura ambiente 123,15 ± 1°C) grupo espacial P2t (No. 4) P2i (No. 4) a, Á 7,9013(3) 7,753 (2) b, Â 12,7337 (9) 13, 038(12) c, Â 9,4247 (7) 9,493 (3) a, graus 90 90 β, graus 98,868 (4) 97,98 (2) Y, graus 90 90 V1A3 936,91 (10) 945,7 Z 2 2 temperatura K (temperatura C) 150 (-123,15) 298 Exemplo 2

Preparação da Forma B

O Composto 1 (52,8 mg) foi dissolvido em metanol (35 mL) com sonicação para se obter uma solução transparente. A solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 5 /vm (Whatman) e fez-se evaporar usando-se um evaporador rotativo (banho à temperatura ambiente usado). Deixou-se a amostra no evaporador rotativo durante aproximadamente 1 hora depois da amostra estar visualmente seca. Resultou um sólido branco contendo esferuIitas birrefringentes de agulhas e lâminas. Um padrão de XRPD da Forma A + picos foi observado quando a evaporação foi conduzida a aproximadamente 45°C.

Exemplo 3

Preparação da Forma C

O Composto 1 (321,5 mg) foi dissolvido em TFE (4,28 mL) com sonicação.I Resultou uma solução transparente. A solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 /vm (Whatman para dentro de um frasco limpo de 20 mL. Uma alíquota de 500 //L da solução 15 filtrada foi dispensada para dentro de um frasco de 1 dram. Para dentro deste frasco foram dispensadas alíquotas (500 /vL) de 1-propanol com agitação até ter sido acrescentado um total de 3 mL. Resultou uma solução transparente. Deixou-se a solução repousar a condições ambientes durante aproximadamente 1 hora. Foi constatado que a amostra continha uma quantidade muito pequena do precipitado branco suspenso em solução. Ela foi então 20 colocada em um refrigerador. Depois de 5 dias resultou uma solução transparente contendo pontos incolores de sólido. A solução foi extraída com uma pipeta e descartada e deixou-se o sólido secar ao ar em condições ambientes de um dia para o outro. A amostra contendo placas pentagonais birrefringentes foi submetida a análise por raios X de cristal individual.

Os parâmetros de célula monoclínica e volume calculado são a = 7,7724 (6) Á, b = 25 15,2539 (6) A, C= 9,7329 (6) A, a = 90,00°,β = 91.899(3)°, γ = 90,00°, V = 1153,29(12) A3, sendo cada valor ± 1,5. Para o Composto 1 o peso da fórmula é de 496,45 g/mol com Z = 2, a densidade resultante calculada da estrutura cristalina é de 1,430 g/cm3 O grupo espacial foi determinado como sendo P2i (No. 4) sendo este um grupo espacial quiral. Os parâmetros da célula unitária para a Forma C estão resumidos na tabela 6 abaixo.

Tabela 6. Dados de Célula unitária para a Forma C

Forma C Dadosa 150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C) grupo espacial P2! (No. 4) a, A 7,7724 (6) b, A 15, 2539 (6) c, A 9,7329 (6) b, graus 91,899 (3) V, Aa 1153,29(12) Z 2 dimensões do cristal, mm 0,50 x 0,48 x 0,25 temperatura K (temperatura C) 150 (-123,15) Exemplo 4

Preparação da Forma D

O Composto 1 amorfo foi dissolvido em metanol (a uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL) com sonicação. Resultou uma solução transparente. A solução foi filtra5 da através de um filtro de náilon de 0,2 μπ\ (Whatman). Uma adição rápida de acetato de etila a uma relação de 4:1 de acetato de etila:metanol fez com que a Forma se precipitasse. O sólido branco resultante parecia não ser birrefringente e de morfologia desconhecida. Os experimentos em que o acetato de etila foi acrescentado mais lentamente à mes relação entre solventes resultou em uma solução transparente. A lenta evaporação da solução resul10 tou em um sólido branco contendo esferulitas de agulhas finas birrefringentes. Um experimento com uma evaporação rápida em que foi usado tolueno para substituir o acetato de etila também resultou em um sólido branco contendo grandes agulhas birrefringentes.

Exemplo 5

Preparação de Composto 1 Amorfo O Composto 1 amorfo foi preparado por liofilização a partir de uma solução aquosa.

Um experimento de DSC de ciclização foi conduzido no Composto 1 amorfo e a temperatura de transição vítrea foi determinada como sendo de aproximadamente 23°C.

Exemplo 6

Teste de Polimorfa do Composto 1 As formas do Composto 1, conforme descrito no presente, foram identificados por

um teste de polimorfa. Neste teste, o Composto 1 foi submetido a uma variedade de solventes e condições para efetuar a cristalização ou a precipitação. Os resultados deste teste estão resumidos nas Tabelas 7 a 13 abaixo. Estas Tabelas indicam o solvente e as condições utilizadas, a forma obtida (conforme determinada por XRPD) e urna descrição do hábito do 25 cristal. Nestas Tabelas, as condições são indicadas como pasta, FE, SC, FD1CP1 RE ou SE. Cada um destes termos é definido em detalhes abaixo.

Conforme empregado no presente, o termo “Precipitação Rápida” (“CP”) se refere a um método em que as soluções saturadas do Composto 1 foram preparadas em diversos solventes e filtradas através de um filtro de náilon de 0,2 //m para dentro de um frasco aber30 to. Alíquotas de diversos anti-solventes foram dispensadas com agitação até ocorrer precipitação. em alguns casos, as amostras foram colocadas no refrigerador ou congelador para facilitar a precipitação. Os sólidos foram coletados por extração do solvente com uma pipeta e deixando-se os sólidos secar ao ar em condições ambientes antes da análise. Conforme empregado no presente, o termo “Liofilização” (“FD”) se refere a um método em que uma solução saturada do Composto 1 foi preparada em água e a solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,1 /vm para dentro de um frasco aberto. A solução foi congelada em uma camada delgada sobre as paredes do frasco, fazendo-se o mesmo 5 rodar em um banho de nitrogênio líquido ou gelo seco e lavando-se com isopropanol. O frasco contendo a amostra congelada foi colocado em um recipiente de liofilização que foi então ligado a um Iiofilizador Flexi-Dry durante um a três dias. A temperatura foi mantida a 50 a -60°C durante o experimento.

O termo “Evaporação Rápida” (“FD”) se refere a um método em que soluções do 10 Composto 1 foram preparadas em diversos solventes em que as amostras foram sonicadas entre adições de alíquotas. Quando uma mistura atingia uma completa dissolução, conforme avaliado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 yt/m. Deixava-se a solução filtrada evaporar em condições ambientes em um frasco aberto. Os sólidos eram isolados e analisados.

O termo “Evaporação Rotativa” (“RE”) se refere a um método em que soluções

concentradas do Composto 1 ou do Composto 1 amorfo foram preparadas em diversos solventes orgânicos e filtradas através de um filtro de náilon de 0,2 //m para dentro de um frasco aberto. Em alguns casos, foram dispensadas alíquotas de 4-5 mL da solução filtrada em um frasco limpo. O frasco foi ligado a um evaporador rotativo e fez-se o solvente evaporar 20 até secar. O banho-maria estava geralmente à temperatura ambiente, mas em alguns casos, o banho-maria era aquecido até aproximadamente 50°C para facilitar a evaporação. SE a amostra não estivesse completamente seca depois da evaporação rotativa, o frasco era colocado em uma estufa a vácuo a 25°C durante 18 horas, os sólidos eram isolados e analisados.

Conforme empregado no presente, o termo “Resfriamento Lento” (“SC”) se refere a

um método em que soluções saturadas do Composto 1 foram preparadas em diversos solventes a uma temperatura elevada e filtradas mornas através de um filtro de náilon de 0,2 A/m para dentro de um frasco morno. O frasco foi tampado e deixou-se o mesmo sobre uma chapa quente, desligando-se a chapa quente para permitir que a amostra se resfriasse Ientamente até a temperatura ambiente.

O termo “Evaporação Lenta” (“SE”) se refere a um método èm que soluções do Composto 1 foram preparadas em diversos solventes em que as amostras foram sonicadas entre adições de alíquotas. Quando a mistura tinha atingido a completa dissolução, conforme avaliado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de náilon de 35 0,2 μνη. Em alguns casos eram então acrescentadas alíquotas de anti-solvente à solução filtrada, agitando-se. Deixou-se a solução evaporar em condições ambientes em um frasco coberto com laminado de alumínio perfurado. Os sólidos foram isolados e analisados. O termo “Experimentos em pasta” se refere a um método em que suspensões do Composto 1 foram preparadas acrescentando-se uma quantidade suficiente de sólidos a um solvente dado em condições ambientes ou a uma temperatura elevada, de modo que estivessem presentes sólidos não dissolvidos. A mistura era então carregada em um agitador 5 orbital em um frasco vedado ou à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada durante 7 dias. Os sólidos eram isolados por filtração a vácuo ou por extração da fase líquida com uma pipeta e por se deixar os sólidos secar ao ar em condições ambientes antes da análise.

Conforme empregado no presente, o termo “Experimento de Difusão de Vapor” se 0 refere a um método em que soluções concentradas do Composto 1 foram preparadas em diversos solventes e filtradas através de um filtro de náilon de 0,2 /vm. A solução filtrada foi dispensada em um frasco de 1 dram, que foi então colocado dentro de um frasco de 20 mL contendo aproximadamente 2 mL de anti-solvente. O frasco de 1 dram foi deixado sem tampa e o frasco de 20 mL foi tampado para permitir que ocorresse a difusão de vapor. Os sóli5 dos foram coletados por filtração a vácuo e analisados.

O termo “Técnicas de Cristalização em Capilar” se refere a um método em que o teste de polimorfa em capilar foi conduzido no Composto 1. Diversas técnicas de cristalização foram empregadas. Estas técnicas são descritas abaixo. Foram usadas capilares de qualidade para difração de raios X em pó. Depois dos sólidos terem sido observados a partir 0 das tentativas de cristalização, eles foram examinados no microscópio para birrefringência e morfologia. Qualquer formato cristalino foi observado, mas às vezes o sólido apresentava uma morfologia desconhecida, em alguns casos devido ao acondicionamento na capilar ou às dimensões reduzidas da partícula. Quando era suficiente, as amostras sólidas foram analisadas por XRPD, e os padrões cristalinos foram comparados entre si para identificar novas 5 formas cristalinas.

O termo “Cristalização por CentriVap” (“CentriVap”) se refere a um método em que uma solução do Composto 1 em um solvente ou mistura de solventes dada foi preparada e filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 /vm. Uma capilar foi preenchida com 45 /vL de solução por meio de seringa. A capilar foi centrifugada. Fez-se evaporar o solvente em um D evaporador centrífugo Labconco CentriVap® a pressão reduzida, usando-se uma bomba a vácuo mecânica. A temperatura do evaporador foi mantida à temperatura ambiente.

O termo “Evaporação em Capilar” (“EC”) se refere a um método em que uma solução do Composto 1 em um solvente ou mistura de solventes dada foi preparada e filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 //m. Uma capilar foi enchida com 45 //L de solução por meio de seringa. A capilar foi centrifugada. As evaporações foram conduzidas em capilares abertas à temperatura ambiente e a uma temperatura elevada.

O termo “Cristalizações de Solvente/Anti-Solvente em Capilar” se refere a um método em que uma solução do Composto 1 em um solvente dado foi preparada e filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 μτη. Uma capilar foi enchida com 15 μΥ. de solução e centrifugada. Em seguida foram acrescentados 30 μΥ. de um anti-solvente. A capilar foi centrifugada. Se resultasse uma solução transparente, a capilar era deixada em condições ambien5 tes para permitir que os solventes evaporassem, ou a evaporação era conduzida em um evaporador centrífugo CentriVap de Labconco a pressão reduzida usando-se uma bomba mecânica em condições ambientes.

O termo “Difusão de Vapor em Sólido ou Tensão de Vapor” (“VS”) se refere a um método em que capilares foram preenchidas com aproximadamente 1 cm do Composto 1.

0 Os sólidos foram expostos a vapores de solvente colocando-se as capilares em frascos altos contendo aproximadamente 5 mL de diversos solventes. As capilares foram removidas depois de aproximadamente 14 dias.

Tabela 7. Teste de polimorfa do Composto 1

Solvente Condições Hábito/Descrição Resultados de XRPD acetona pasta, 7 dias branco, placas minúsculas, A secado ao ar, 1 dia birrefringente acetonitrila pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 1 dia desconhecida, birrefringente 2-butanona pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 1 dia desconhecida, birrefringente éter t-butil- pasta, 7 dias lâminas brancas, A metílico secado ao ar, 3 dias birrefringentes cloreto de metile- pasta, 7 dias branco, morfologia A no secado ao ar, 1 dia desconhecida, birrefringente éter diisopropílico pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 1 dia desconhecida, birrefringente 1,4-dioxano pasta, 7 dias placas brancas, A secado ao ar, 3 dias birrefringente etanol pasta, 4 dias solução transparente FE, película cor de laranja vítrea, não amorfo secado ao ar, 3 dias birrefringente; morfologia desconhecida, birrefringente SC solução amarela transparente SE solução amarela transparente RE película amarela vítrea, não amorfo birrefringente;amarelo, morfologia desconhecida, birrefringente acetato de etila pasta, 7 dias placas e lâminas brancas, A secado ao ar, 3 dias birrefringente heptano pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 3 dias desconhecida, birrefringente hexaflúor- FE película vítrea transparente, não isopropanol birrefringente SE película vítrea transparente, não birrefringente CPw/ branco, morfologia A acetonitrila desconhecida, birrefringente CPw/ branco, morfologia A 2-butanona desconhecida birrefringente CP w/ éter isopropíli- esferulítas brancas de agulhas A CO e morfologia desconhecida, birrefringente CPw/ placas cor de laranja e A menos um 1,4-dioxano morfologia desconhecida, pico birrefringente; morfologia desconhecida, não birrefringente CPw/ esferulitas brancas minúsculas de A acetato de etila lâminas, birrefringente CPw/ branco, morfologia amorfo isopropanol desconhecida, birrefringente CP w/ n-propanol lâminas brancas, birrefringente A RE sólido branco em bolhas amorfo isopropanol pasta, placas brancas, A 7 dias birrefringentes metanol FE placas brancas minúsculas A birrefringente SE película oleosa cor de âmbar, A não birrefringente; placas e morfologia desconhecida.,birrefringente SC solução transparente RE esferulitas brancas de agulhas, bir¬ B refringente RE esferulitas brancas de agulhas e B (aumentado) lâminas birrefringentes branco, morfologia B desconhecida, parcialmente birrefringente;fibras. birrefringente REa branco, morfologia desconhecida, A + picos 45°C a ambiente parcialmente birrefringente nitrometano pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 3 dias desconhecida, birrefringente FE placas pentagonais grandes cor de A (fase líquida a partir âmbar, de pasta birrefringente 2454-01-12) nitrometano: SE vítreo rachado branco, A hexaflúor- birrefringente isopropanol 10:1 nitrometano:2,2,2- SE placas brancas e A triflúor-etano agulhas dendríticas, 16:1 birrefringente 1-propanol pasta, 7 dias branco, morfologia A secado ao ar, 3 dias desconhecida, birrefringente tetraidrofurano pasta, 7 dias placas e lâminas brancas, A secado ao ar, 3 dias birrefringente tolueno pasta, 7 dias placas e lâminas brancas A secado ao ar, 3 dias tolueno: SE película vítrea texturizada. A hexaflúor- não birrefringente; esbranquiçado, isopropanol morfologia 10:1 desconhecida, não birrefringente; agulhas esbranquiça¬ das, birrefringente tolueno: 2,2,2- SE película amarela translúcida vítrea, triflúor-etano não 16:1 birrefringente 2,2,2- FE película vítrea transparente, não triflúor-etano birrefringente SE película transparente texturizada, não birrefringente CPw/ placas brancas, A acetonitrila birrefringente CP w/ 2=butanona lâminas brancas, birrefringente A CPw/ branco, morfologia A 1,4-dioxano desconhecida, birrefringente CPw/ branco, morfologia A acetato de etila desconhecida, não birrefringente CPw/ placas pentagonais brancas, birre¬ A+C n-propanol fringente RE sólido branco,em bolhas; amorfo agulhas dendríticas, birrefringente água FE película vítrea amarela, não birre¬ fringente SE película vítrea amarelo claro, não birrefringente acetona: água FE película transparente vítrea, não 50:50 birrefringente SE película vítrea transparente, não amorfo birrefringente; incolor, morfologia desconhecida, birrefringente acetona: água pasta, placas e lâminas brancas, birrefrin¬ A 99:1 7 dias gente acetonitrila: FE transparente película vítrea, não amorfo água 80:20 birrefringente;incolor, morfologia desconhecida, birrefringente transparente película vítrea, não SE birrefringente; incolor, amorfo morfologia desconhecida, birrefringente acetonitrila: pasta, placas e lâminas brancas, A água 99: 1 7 dias birrefringente isopropanol: FE película transparente vítrea, não água 50:50 birrefringente SE esbranquiçado, morfologia A desconhecida, birrefringente isopropanol: pasta, placas brancas minúsculas, A água 99:1 7 dias birrefringentes acetona pasta, branco, morfologia A 7 dias desconhecida, birrefringente acetonitrila pasta, branco, morfologia A 7 dias desconhecida, birrefringente FE (fase líquida a película vítrea incolor texturizada, partir da pasta 2454- não 20-02) birrefringente tetraidrofurano pasta, branco, morfologia A 7 dias desconhecida, birrefringente Tabela 8. Experimentos de Difusão de Vapor

Solvente Anti-solvente Tempo Hábito/Descrição Resultados de XRPD hexaflúor- iso¬ acetona 6 dias branco, morfologia A propanol desconhecida, birrefrin¬ gente diclorometano 14 dias solução transparente 2.2.2- triflúor- acetona 10 dias translúcido, morfologia A etanol desconhecida, não birrefringente; placas brancas, birrefrin¬ gente diclorometano 14 solução transparente dias Tabela 9. Teste de polimorfa Capilar do Composto 1

Solvente Método Hábito/Descrição Resultados de XRPD hexaflúor- EC, ambiente solução transparente EC, 40°C sólido transparente vítreo, não birrefringente CentriVap sólido esbranquiçado, vítreo, não birrefringente e líquido viscoso 2.2,2- EC. ambiente formações dendríticas esbranquiça¬ IS triflúor- das, etanol birrefringente CentriVap esbranquiçado, morfologia A desconhecida, birrefringente água EC, ambiente solução amarelada transparente EC, 40° C líquido viscoso amarelo transparente CentriVap transparente vítreo, não birrefringente acetona: EC. ambiente solução amarelada transparente CentriVap esbranquiçado, morfologia A (quantidade pe¬ desconhecida, birrefringente quena de material) acetonitrila: EC, ambiente líquido amarelado viscoso BC, 40 0C sólido vítreo amarelo transparente, não birrefringente CentriVap esbranquiçado, morfologia A (pequena quanti¬ desconhecida, birrefringente dade de material) isopropanol: EC, ambiente solução amarelada transparente água 50:50 EC1 40°C sólido vítreo cor de laranja transpa¬ rente, não birrefringente Tabela 10. Teste de polimorfa Capilar do Composto 1 por Cristalização de Solven

te/Anti-Solvente

Solvente Anti- Método Hábito/Descrição Resultados de XRPD solvente HFIPA acetonitrila EC Placas e lâminas e bastões IS esbranquiçados brancos, birrefringente acetonitrila CentriVap sólido transparente e amarelo vítreo, não birrefringente 2-butanona precipitação sólido vítreo transparente, não birrefringente acetato de precipitação branco, morfologia A etila desconhecida, não birrefringente éter isopro- precipitação branco, morfologia A pílico desconhecida, não birrefringente isopropanol EC Sólido transparente e vítreo, não birrefringente isopropanol CentriVap Sólido transparente e vítreo. Não birrefringente n-propanol EC líquido viscoso e transparente n-propanol CentriVap sólido vítreo transparente e esbranquiçado, não birrefringente tolueno EC líquido viscoso amarelado e transparente tolueno CentriVap sólido vítreo amarelo e trans¬ - ■ parente, não birrefringente nitrometano EC esbranquiçado,desconhecida A morfologia, não birrefringente e agulhas, birrefringente nitrometano CentriVap sólido vítreo amarelo e trans¬ parente, não birrefringente TFE acetonitrila EC substância pegajosa e trans¬ parente acetonitrila CentriVap esbranquiçado, formações A dendríticas birrefringente 2-butanona EC líquido viscoso transparente 2-butanona CentriVap branco, formações dendríticas, A birrefringente acetato de precipitação branco, morfologia A etila desconhecida, parcialmente birrefringente éter isopro- precipitação branco, morfologia A pílico desconhecida, parcialmente birrefringente isopropanol EC líquido amarelado viscoso isopropanol CentriVap esbranquiçado, A (grandes cristais formações dendríticas, presentes) birrefringente n-propanol BC solução transparente n-propanol CentriVap branco,formações dendríticas. A birrefringente tolueno EC esbranquiçado, formações IS dendríticas birrefringente tolueno CentriVap esbranquiçado, formações A dendríticas, birrefringente nitrometano EC esbranquiçado, morfologia IS desconhecida, não birrefringente nitrometano CentriVap sólido transparente vítreo, não birrefringente Tabela 11. Teste de polimorfa Capilar do Composto 1 por Tensão de Vapor

Solvente Hábito/Descrição Resultados XRPD acetona branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente acetonitrila branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente 2-butanona branco, morfologia desconhecida, não A (MEK) birrefringente éter t-butil-metílico branco, morfologia desconhecida, não A (MTBE) birrefringente etanol branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente acetato de etila branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente isopropanol branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente metanol esbranquiçado, morfologia desconhecida, B não birrefringente tolueno branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente 95% RH branco, morfologia desconhecida, não A birrefringente Tabela 12. Teste de polimorfa Abreviado do Composto 1

Solvente Condições Hábito/Descrição Resultados de XRPD acetona pasta, branco, morfologia desconhecida, A 7 dias birrefringente acetonitrila pasta, branco, morfologia desconhecida, A. menos um 7 dias birrefringente pico acetonitrila: FE película vítrea transparente, não A. I.c. hexaflúor- birrefringente; transparente, isopropanol 9:1 morfologia desconhecida, birrefringente acetonitrila: SE solução transparente FE película amarela vítrea, não birre¬ fringente 2-butanona pasta, placas minúsculas brancas, birre¬ A 7 dias fringente 2-butanona: FE película vítrea transparente, não IS hexaflúor- birrefringente; placas transparente isopropanol 9:1 e morfologia desconhecida, birre¬ fringente 2-butanona: SE solução amarelo-claro transparente FE película oleosa transparente, não IS birrefringente; lâminas e agulhas incolores, birrefringente etanol FE película vítrea transparente, não amorfo birrefringente;incolor, birrefringente RE branco, morfologia desconhecida, amorfo não birrefringente acetato de etila pasta, branco, morfologia A menos um pico 7 dias desconhecida, birrefringente acetato de etila: SE esferulitas brancas de agulhas fi¬ D metanol 4:1 nas birrefringente SE, aumentado agulhas amarelas, birrefringente D+B agulhas longas, qualidade de um B cristal individual algumas agulhas+ incolor película sólida delgada 2410-52-01 + agulhas longas mistura de sol¬ ventes SE,aumentado solução transparente SE, aumentado solução transparente SE1 aumentado branco, agulhas longas Porção de 2482- branco.agulhas longas, B 09-03 birrefringente SE. aumentado agulhas hexaflúor- iso¬ FE película transparente vítrea, não propanol birrefringente CP w/ acetonitrila solução transparente com uma pequena quantidade de sólido translúcido CP w/ 2-butanona solução transparente com uma pequena quantidade de lâminas brancas,translúcidas sólidas CPw/ lâminas brancas, birrefringente A acetato de etila CPw/ solução transparente, uma quanti¬ isopropanol dade muito pequena de sólido translúcido isopropanol pasta, 7 dias placas e lâminas brancas A birrefringente; morfologia desco¬ nhecida, não birrefringente isopropanol: SE transparente película vítrea, não IS hexaflúor- birrefringente; incolor, isopropanol 9:1 morfologia desconhecida, birrefringente SE solução amarelo-claro transparente isopropanol: FE película vítrea cor de laranja, não A, l.c. metanol 4:1 birrefringente; incolor, morfologia desconhecida, birrefringente éter isopropílico pasta, branco, morfologia A 7 dias desconhecida, não birrefringente FE película vítrea transparente, não amorfo birrefringente; incolor, morfologia desconhecida, birrefringente metanol RE película branca, vítrea rachada, amorfo não birrefringente CPw/ branco, morfologia B+A éter isopropílico desconhecida, não birrefringente CP w/ acetato de branco, morfologia D etila desconhecida, não birrefringente precipitado branco D branco, morfologia B desconhecida, não birrefringente agulhas finas brancas, B menos parcialmente birrefringente picos Tabela 13.Experimentos de Difusão de Vapor sobre o Composto 1 Amorfo

Solvente Anti-solvente Tempo Hábito/Descrição Resultados XRPD hexaflúor- acetona 11 dias branco, morfologia IS isopropanol desconhecida, parcial¬ mente birrefringente tetraidrofurano 7 dias branco, morfologia desconhecida, não birrefringente 2,2,2- triflúor- acetona 11 dias branco,morfologia IS etanol desconhecida, birrefringente tetraidrofurano 7 dias branco, morfologia A desconhecida, não birrefringente Exemplo 7

As solubilidades da Forma A em diversos solventes à temperatura ambiente são relacionadas na Tabela 14, abaixo. Em cada caso, a solubilidade de equilíbrio da Forma A à temperatura ambiente foi medida colocando-se o composto em excesso em diferentes sol5 ventes e agitando-se de um dia para o outro à temperatura ambiente, protegida contra a luz. A solubilidades nos seguintes solventes e tampões aquosos foi avaliada à temperatura ambiente: metanol, etanol, álcool benzílico, dimetilsulfóxido, água para injeção, água bacteriostática (contendo 0,90,4> de álcool benzílico), 5% de dextrose, solução salina normal (0,9% de NaCI), pH 1,1 (glicina HCI), pH 4,2 (glicina HCI), pH 7,1 (tampão de fosfato), e pH 9,1 10 (glicina). As solubilidades são dadas até o mg/mL mais próximo a não ser que seja declarado em contrário. Um conjunto adicional de amostras de solubilidades foram preparadas nas condições que simulam o trato Gl humano (pH 1,0, HCI a 1N, tampão de acetato a pH 4,5, tampão de fosfato a pH 7,1, tampão de borato a pH 9,0). Todas as soluções foram armazenadas de um dia para o outro em uma estufa a 37°C, sendo então filtradas através de um 15 filtro de seringa de náilon Whatman de 0,45 /vm para remover o material insolúvel. O filtrado foi analisado por HPLC para se testar a resistência e so resultados foram resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. Solubilidades Aproximadas da Forma A à Temperatura Ambiente

Solvente Solubilidade à temperatura ambiente Solubilidade a 37°C (mg/mL) (mg/mL) Metanol 2,5 N/T Etanol 6,1 N/T Alcool benzílico 85,5 N/T Dimetilsulfóxido >170 N/T Agua para Injeção 73,5 N/T Agua bacteriostática (0,9% ál-86,5 N/T cool benzílico) 5% Dextrose 61,3 N/T Solução salina normal (0,9%59,7 N/T NaCI) 0,1 N HCI 76,6 100,8 pH 1,1 (tampão de glicina HCI) 70,1 N/T pH 4,2 (tampão de glicina HCI) 73,8 N/T pH 4,5 (tampão de acetato) N/T 99,97 pH 7,1 (tampão de fosfato) 74,9 N/T pH 9,1 (tampão de glicina) 71,1 N/T pH 9,0 (tampão de borato) N/T 100,6 pH 6,8 (tampão de fosfato) N/T 100,7 N/T = não testado

Claims

1. Forma B do Composto 1: <formula>formula see original document page 53</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio e o composto é substancialmente isento da Forma A do Composto1.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um ou mais picos no seu padrão de difração de Raios X em pó selecionado dentre aqueles a aproximadamente 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11, e 25,12 graus 2-theta.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem dois ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11, e 25,12 graus 2-theta.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem três ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre os a aproximadamente 7,9, 8,18, 20,3, 21,44, 24,11, e 25,12 graus 2-theta.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos os picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 7,9, 8,18, 10,64, 11,57, 12,68, 13,44,13,89, 14,38, 15,42, 16,01, 16,39, 17,18, 19,89, 20,79, 21,44, 21,9, 23,35, 24,49, 24,87,25,53, e 29,17 graus 2-theta.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos os seus picos no padrão de difração de raios X em pó selecionados de: <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 4.

8. Forma D do Composto 1: <formula>formula see original document page 55</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados daqueles a aproximadamente 7,66, 8,42, 14,79, e 21,06 graus 2-theta.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem dois ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 7,66, 8,42, 14,79, e 21,06 graus 2-theta.

11.Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fatode que o composto tem três ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 7,66, 8,42, 14,79, e 21,06 graus 2-theta.

12.Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos so picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 7,66, 8,42, 12,85, 13,48, 16,11, 17,53, 18,67, 19,61, 21,06, 21,79, 22,07, 23,25, 24,53, e 26,23 graus 2-theta.

13.Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos os picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre: <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table>

14.Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 6.

15.Forma C do composto 1 <formula>formula see original document page 57</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se encontra na configuração no tocante ao nitrogênio.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 10K (.123.15 ± 1°C) selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,8, 12,8, 14,8, 15,9, 16.25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem dois ou mais picos no seu padrão de difração de raios X em pó calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 10K (.123.15 ± 1°C) selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,8, 12,8, 14,8, 15,9, .16.25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem três ou mais picos no seus padrão de difração de raios X em pó calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 1°K (-123.15 ± 1°C) selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,8, 12,8, .14,8,15,9, 16.25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos so picos no seu padrão de difração de raios X em pó calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ±°K (-123,15 ± 1°C) selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,8, 12,8, .14,8, 15,9, 16,25, 18,5, 19,15, 22, 23,6, 24,25, 25,7, 27,5, 28,1, 28,9, 31,5, e 31,75 graus 2-theta.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem substancialmente todos so picos no seu padrão de difração de raios X em pó calculados a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de .150 ± 1°K (-123,15 ± 1°C), selecionados de: <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table>

21.Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem um padrão de difração de raios X em pó calculado a partir de dados de um cristal individual coletados a uma temperatura de 150 ± 10K (-123,15 ± 1°C), substancialmente análogo ao ilustrado na figura 8.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem parâmetros de células monoclínicas de: a = 7,7724(6) Á, b =15,2539(6) A, c= 9,7329(6) Á, a = 90,00°, β = 91,899(3)°, γ = 90,00°, sendo cada valor ± 1,5 A.

23. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma mistura da Forma A e da Forma C do Composto 1: 1 em que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem um ou os dois picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,58 e 22,74 graus 2-theta.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem substancialmente todos so picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre aqueles a aproximadamente 10,58, 11,56, 13,88, 15,42, .20,82, 21,86, 22,74, 23,2, 24,74, e 26,96 graus 2-theta.

26.Composição, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem substancialmente todos so picos no seu padrão de difração de raios X em pó selecionados dentre: <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table>

27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente análogo ao ilustrado na Figura 9.

28. Composto 1 amorfo: <formula>formula see original document page60</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio.

29. Forma A do Composto 1: <formula>formula see original document page60</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se encontra na configuração (R) no tocante ao nitrogênio, compreendendo ainda um ou mais da Forma C, da Forma D, ou do Composto 1 amorfo e opcionalmente da Forma B.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a Forma Aeo Composto 1 amorfo.

31. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos dois da Forma B, da Forma C, da Forma D, e do Composto amorfo 1.

32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (a) o composto de acordo com a reivindicação 29; (b) a composição de acordo com a reivindicação 31; ou (c) um ou mais da Forma B, da Forma C, da Forma D ou do Composto 1 amorfo, e opcionalmente um veículo, adjuvante farmaceuticamente aceitável.

33. Formulação oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32.

34. Formulação oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um núcleo que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, um agente quelante, e um tensoativo; e um revestimento entérico.

35. Formulação, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende, esferóides, microesferas ou grânulos.

36. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende inda um veículo, aglutinante, carga e/ou desintegrante.

37. Formulação, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um revestimento mucoadesivo compreendendo a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32 e um agente controlador da liberação de mucoadesivo.

38. Formulação oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, atingindo a formulação o fornecimento do composto em pelo menos duas porções independentes, sendo uma primeira porção fornecida no estômago e a segunda porção sendo fornecida no intestino superior; compreendendo a formulação um núcleo que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32 e um revestimento mucoadesivo compreendendo a composição e um agente controlador da liberação do mucoadesivo, e sendo o fornecimento da primeira porção ao estômago substancialmente a partir do revestimento mucoadesivo, e sendo o fornecimento da segunda porção ao intestino substancialmente do núcleo.

39. Formulação oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um núcleo que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, um agente quelante, e um tensoativo; e um revestimento entérico.

40. Formulação, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende material em partículas múltiplas, grânulos, pelotas, esferóides ou partículas e pelo menos um excipiente adicional.

41. Formulação, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende uma carga ou aglutinante ou desintegrante.

42. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA pelo fato de que a carga ou aglutinante compreende celulose microcristalina.

43. Formulação, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende ainda um desintegrante.

44. Formulação, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é crospovidona.

45. Formulação, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADA pelo fato de que os núcleos preparados estão em um casquilho para cápsulas ou são comprimidos na forma de comprimidos.

46. Método de redução de efeitos colaterais da terapia com opióides em um paciente que recebe tratamento com opióides, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao paciente da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno é causado, mediado ou exacerbado pela atividade do receptor de opióide.

48. Método para a redução dos efeitos da atividade de opióides endógenos em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma composição que compreende uma quantidades efetiva da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito colateral afetado pelo tratamento compreende pelo menos um efeito selecionado dentre inibição da motilidade intestinal, disfunção gastrintestinal, constipação, hipomotilidade intestinal, impactação, hipomotilidade gástrica, constrição de esfíncter Gl1 aumento do tônus do esfíncter, inibição da motilidade gastrintestinal, inibição da evacuação gástrica, evacuação gástrica retardada, evacuação incompleta, náusea, êmese, rubor, inchaço, distensão abdominal, sudorese, disforia, prurido, e retenção urinária.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um paciente que recebe uma administração de opióide a curto prazo ou um paciente que está recebendo uma administração crônica de opióide.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito afetado pelo tratamento compreende pelo menos uma condição ou transtorno selecionado dentre íleo, íleo pós-operatório, íleo paralítico, íleo pós-parto, disfunção gastrintestinal que se desenvolve depois da cirurgia abdominal e constipação idiopática.