WO2004052831A2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone - Google Patents

Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone Download PDF

Info

Publication number
WO2004052831A2
WO2004052831A2 PCT/EP2003/013851 EP0313851W WO2004052831A2 WO 2004052831 A2 WO2004052831 A2 WO 2004052831A2 EP 0313851 W EP0313851 W EP 0313851W WO 2004052831 A2 WO2004052831 A2 WO 2004052831A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
tris
group
formula
optically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/013851
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004052831A3 (de
Inventor
Markus Sauter
Jürgen Schröder
Burkhard JÄGER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to CA2509157A priority Critical patent/CA2509157C/en
Priority to JP2004558014A priority patent/JP4282604B2/ja
Priority to EP03767767.1A priority patent/EP1572620B1/de
Priority to AU2003292209A priority patent/AU2003292209A1/en
Publication of WO2004052831A2 publication Critical patent/WO2004052831A2/de
Publication of WO2004052831A3 publication Critical patent/WO2004052831A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of optically active 5-hydroxy
  • enantiomers differ only very little in terms of their physical properties, but clearly differ in their physiological effects, it is of fundamental importance for certain applications to maintain the enantiomeric forms separately. This is particularly important for the pharmaceutical sector.
  • the main goal here is to produce compounds that are as enantiomerically pure as possible, since an enantiomer can interact with other chiral compounds in different, unforeseeable interactions.
  • Nature has developed special chiral catalysts, such as enzymes, that work enantioselectively with high efficiency.
  • preparative chemistry tries to provide stereoselective syntheses which, with high yields, only lead to an isomer of high optical purity. This can only be implemented in exceptional cases.
  • Another possibility is represented by physical separation methods with which the enantiomers produced can be separated.
  • a frequently used type of enantiomer separation is the so-called racemate resolution, ie the decomposition of a mixture with equal proportions of both enantiomers into the optically active components.
  • racemate resolution ie the decomposition of a mixture with equal proportions of both enantiomers into the optically active components.
  • One of the most common methods for enantiomer separation is the chemical cleavage of racemic mixtures, in which case either a racemic acid to be separated into the enantiomers is reacted with an optically active base or an optically active acid with a racemic base with salt formation.
  • diastereomers are formed which can be separated from one another by different solubilities.
  • 4,661,628 describes a process for separating racemic mixtures of ⁇ -naphthylpropionic acids by adding a ⁇ -amino alcohol, as a result of which the diastereomeric amides formed can be separated with fractional crystallization and then converted back into the optically active acids by hydrolysis.
  • This separation of the enantiomers is necessary because only one of the two isomers has an anti-inflammatory effect. It is internationally known as Naproxen.
  • Extraction or distribution Interactions such as hydrogen bonds, ligand exchange and the formation of metal or charge transfer complexes, are used for the separation of enantiomers.
  • Optically active adsorbents are generally used for the separation of enantiomers using chromatographic methods, chiral stationary or mobile phases being used.
  • a well-known example is the racemate resolution of Tröger's base on lactose.
  • Enantiomer separation plays an important role in particular in the pharmaceutical field, where very special compounds are of interest, ie only those of the enantiomeric forms which have the desired pharmacological and toxicological effect.
  • the enantiomers of 5-hydroxy-3-keto esters or the 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones obtainable therefrom are important structural elements in a large number of pharmaceutically active compounds, the class of 5,6-dihydro- 4-hydroxy-2-pyrone-sulfonamides are of particular importance since they are used as non-peptide HIV protease inhibitors.
  • a particularly effective example of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor of this substance class is the compound tipranavir (PNU-140690), which has the following structure:
  • radicals R 1 and R 2 are variable and are determined by the substitution pattern of the respective target compounds, as are evident from the prior art.
  • WO 02/068404 AI describes a process of this type, in which suitably substituted carbonyl compounds are first reacted with an acetoacetic acid derivative in the presence of organic or inorganic bases to give a racemic mixture of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones. The racemic mixture obtained is then converted into the salts with a chiral amino alcohol, depending on the choice of the amino alcohol, the desired salts of the R or S configuration can be crystallized out and the remaining enantiomer remains in solution.
  • the invention is therefore based on the object, in a further development of the prior art, to provide a process which allows the synthesis of 1 (B) in high yields, high enantiomeric purity, with the least possible technical outlay and a high space-time yield.
  • This process should also be feasible on an industrial scale, i.e. be inexpensive and therefore feasible in an economical manner.
  • the chiral information contained in the starting compounds should not be lost in the subsequent reaction or reactions, but should in any case be retained , so that the desired properties are achieved.
  • FIG. 1 shows the schematic structure of an SMB (Simulated Moving Bed) system which can advantageously be used to carry out the method according to the invention.
  • SMB Simulated Moving Bed
  • a reference to compounds of the formula I, Al, A2 or B is to be understood as a reference to the compound in an optically active form.
  • the respective optically active form results from the definition of the radicals R 1 and R 2 .
  • racemic mixtures are designated by the formula A.
  • Reference to Figure 1 or B further includes the respective tautomeric forms.
  • the present invention relates to a process for the preparation of an optically active 5-hydroxy-3-keto ester of the formula AI or A2
  • R and R " independently of one another represent hydrogen or a radical which consists of is selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl and -C ⁇ -C 8 alkylene-C 6 -C ⁇ o aryl, optionally with one, two or three substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CC alkoxy and CF 3 , wherein R 1 and R 2 do not have the same meaning at the same time, and and R 3 is a radical selected from the group consisting from d-Cs-alkyl, -C-C - haloalkyl, C 6 -C ⁇ o-aryl-C ⁇ -C 8 alkylene and trihydrocarbylsilyl; by separating a racemic mixture of a 5-hydroxy-3-keto ester of the formula A
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, in the two enantiomeric 5-hydroxy-3-keto esters AI and A2 with preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) over a chiral carrier material.
  • the present invention relates to the use of the enantiomeric 5-hydroxy-3-keto esters A1 and A2 thus prepared for the preparation of an optically active dihydropyrone of the formula B.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or a radical which is selected from the group consisting of -C 8 -alkyl, C 3 -Cg-cycloalkyl, C ö -Cio-aryl and -Ci-Cs Alkylene-C ö -Ci ö -aryl, optionally with one, two or three substituents, selected from the group consisting of hydroxy, halogen, Ci-Gralkoxy and CF 3 , where R 1 and R 2 do not have the same meaning at the same time, by cyclizing one of the enantiomeric 5-hydroxy-3-keto esters AI or A2 according to known methods to give an optically active dihydropyrone of formula B.
  • the radicals R 1 and R 2 are selected independently of one another from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, phenylethyl and phenylpropyl, optionally simply substituted with a radical selected from the group consisting of hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, methoxy,
  • R 1 and R 2 cannot have the same meaning at the same time.
  • the radicals methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, phenylethyl and phenylpropyl are particularly preferred for R 1 and R 2 , of which propyl and phenylethyl are very particularly preferred.
  • steep or R 1 is propyl and R 2 is 2-phenylethyl.
  • the radical R 3 is preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl,
  • alkyl groups even if they are part of other radicals, unless otherwise defined, are to be understood as meaning branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • the following hydrocarbon radicals may be mentioned as examples: methyl, ethyl, propyl, 1-
  • Methyl ethyl (isopropyl), n-butyl, 2-methyl propyl (iso-butyl), 1-methyl propyl (sec-butyl), 1,1-dimethylethyl (tert-butyl).
  • the definitions of propyl and butyl include the respective isomeric forms. If necessary, the common abbreviations Me for methyl, Et for ethyl, prop for propyl and but for butyl are also used for the alkyl groups mentioned above.
  • haloalkyl groups even if they are part of other radicals, unless otherwise defined, are to be understood as meaning branched and unbranched haloalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms in which at least one hydrogen atom is replaced by a halogen atom.
  • Haloalkyl groups of the formula are preferred - (CH 2 ) (CX 2 ) s -Y where r is 0, 1, 2 or 3, s is 1, 2, 3 or 4, the sum (r + s) is 1, 2, 3 or 4, X represents fluorine or chlorine, and Y represents X or H.
  • halogenated hydrocarbon radicals may be mentioned as examples: trifluoromethyl,
  • the cycloalkyl group should stand for a saturated cyclic hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms.
  • Cyclic hydrocarbons having 3 to 6 carbon atoms are preferred. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • alkyloxy which can optionally also be referred to as alkoxy, means a straight-chain or branched alkyl group which is bonded via an oxygen atom and has 1 to 8, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are naphthyl and phenyl, with the phenyl radical being particularly preferred. Abbreviations may be used for naphthyl and for phenyl Ph.
  • aryl-alkylene or alkylene-aryl are understood to mean aryl groups which have an alkylene bridge with 1 to 8, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4
  • alkylene aryl groups preferred according to the invention are benzyl, 2-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine, fluorine, chlorine and bromine, unless otherwise defined, are preferred.
  • a suitably substituted carbonyl compound 4 in which the radicals R 1 , R 2 and the abovementioned meanings are used, with an acetoacetic acid derivative 5 in which R 3 is a radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 6 -
  • Strong bases in the sense of the present invention include hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, amides such as lithium amide or sodium amide, organometallic compounds such as n-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, and alkali metal salts of secondary amines such as for example Lithium, sodium and potassium salts of secondary airline.
  • Preferred bases of this type are selected from the group consisting of sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamine, lithium diethylamine, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane or lithium tert-butylate, preferably lithium diisopropylamine, lithium di-ethylamine, lithium hexamethylhexamethyl disilane Potassium hexamethyldisilazane, particularly preferably lithium di sopropylamine and lithium diethylamine.
  • the latter bases are either commercially available or can be synthesized by methods known in the art.
  • A containing the enantiomeric compounds AI and A2, one of the above-mentioned bases, which is either generated in situ or used directly, is initially introduced in a suitable organic solvent, preferably in an organic anhydrous solvent.
  • suitable solvents are preferably ethereal solvents such as tetrahydrofuran (THF), methyl ethyl ether, diethyl ether, tert-butyl methyl ether (TBME), dioxane or other non-polar organic solvents such as toluene, hexane or heptane.
  • THF tetrahydrofuran
  • TBME tert-butyl methyl ether
  • dioxane or other non-polar organic solvents such as toluene, hexane or heptane.
  • the ethereal solvents can also be used in a mixture with the above-mentioned non-polar solvents.
  • co-solvents are selected, for example, from the group consisting of HMPT,
  • the solution thus obtained is cooled, preferably to a temperature below about 30 ° C., preferably below about 0 ° C., particularly preferably below -10 ° C.
  • the reaction is particularly preferably carried out in a range from about 20 to -70 ° C., in particular from about 0 to -40 ° C. If one of the abovementioned solvents is no longer in the liquid state at these temperature ranges, the lowest possible reaction temperature, as can be seen by the person skilled in the art, is determined by the flow or melting point of the solvent used.
  • the acetoacetic acid derivative 5 in which R 3 has the meanings mentioned above is then added to the cooled solution of the base in one of the solvents mentioned above. After addition of 5, the mixture is stirred at a constant temperature over a period of about 5 minutes to 1 hour and a solution of 4 in one of the abovementioned solvents, preferably in the same organic solvent in which the base is present, is slowly added dropwise.
  • At least about 1.8 moles of base are used per mole of compound 5 used.
  • the molar ratio of the base to 5 is preferably in a range from approximately 1.8: 1 to 3: 1, particularly preferably 1.9: 1 to 2.5: 1, in particular approximately 2: 1.
  • At least about 0.5 mole 5 is used per mole of compound 4 used.
  • the molar ratio of 4 to 5 is preferably in a range from approximately 2: 1 to 1: 5, particularly preferably 1: 1 to 1: 2.5, in particular approximately 1: 1.5.
  • stirring is continued either at constant or at slightly elevated temperature.
  • the temperature is preferably kept below approximately 20 ° C., preferably below approximately 0 ° C., particularly preferably below approximately -10 ° C.
  • the temperature is then particularly preferably adjusted to a range from approximately + 20 ° C. to -78 ° C.
  • the reaction time is generally in a range from about 0.5 to 8 hours, preferably from about 1 to 5 hours, particularly preferably from about 1.5 to 3 hours.
  • the reaction can be terminated by methods known in the art, for example by adding aqueous solutions, such as aqueous ammonium chloride solution. There are two phases. The aqueous phase is separated off. The solvent is distilled off in vacuo from the remaining organic phase. The processing takes place in detail analogously to procedures known in the prior art.
  • Met each independently represents an alkali metal with which ketone 4 is produced in a microreactor.
  • the racemic mixture A obtained from step (1) is then separated almost quantitatively into the two enantiomeric 5-hydroxy-3-keto esters AI and A2 using preparative HPLC using a chiral carrier material.
  • HPLC system High Performance Liquid Chromatography
  • Such systems are constructed from at least one pump with an eluent supply, a sample application system, at least one separation column, a detector such as a UV detector, and a detection system.
  • separation systems are controlled by computer systems with suitable software, which opens and closes the valves, starts and stops the pumps and reads the sensors. Not only are the parameters set and monitored, but often the evaluation with regard to retention times (qualitative determination) and peak areas (quantitative determination) is carried out with the appropriate software.
  • the HPLC technology is therefore suitable for series analyzes with high precision requirements.
  • the columns generally have an inside diameter of between approximately 1 mm and 3 m, preferably between 50 mm and 1.5 m and a length of between approximately 1 cm and 10 m
  • column inner diameters in the range from approximately 20 cm to 150 cm are preferred _ _
  • the chiral carrier material used according to the invention is based on a polysaccharide which is chemically modified in such a way that it is optically active.
  • An example of this is to chemically bind one or more optically active residues to the polysaccharide backbone.
  • the polysaccharide is particularly preferably selected from dextrin, cyclodextrin, starch, amylose and cellulose.
  • Chiral carrier materials which are preferably used are thus tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) amylose, tris [(S) - ⁇ -methylbenzylcarbamate] amylose, tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) cellulose, tris (4-methylbenzoate) ) -cellulose, cellulose triacetate, cellulose tri-benzoate, tris (phenylcarbamate) -cellulose, tris (4-chlorophenylcarbamate) -cellulose, cellulosetrizinamate and cellulose tribenzoate, of which tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) - amylose and tris (3,5 dimethylphenyl carbamate) cellulose are very particularly preferred.
  • the chiral carrier material used in the present invention enables the racemate to be separated almost quantitatively into the two enantiomers, the chiral products having a high enantiomeric purity of at least 95% e.e. (enantiomeric excess, preferably 96 to 100% e.e., in particular 98.2 to 99.9% e.e. be preserved.
  • the backing material is characterized by its long service life with consistently high quality, since it can be used for months in the HPLC system for separation, for example, and it can also be used in a continuously operating system.
  • a solvent or solvent mixture is used as the mobile phase (eluent or eluent).
  • polar or non-polar solvents can be used as the mobile phase.
  • Suitable organic solvents include, for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, methylene chloride, chloroform, hexane, isohexane, heptane, methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl methyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, butanol , Toluene, methylene chloride, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and water as well as mixtures thereof, being in an isocratic System, ie a plant in which only one eluent is used, in particular ethanol,
  • Mixtures of at least two solvents are particularly preferably used, a polar solvent being preferably mixed with a non-polar solvent.
  • a polar solvent being preferably mixed with a non-polar solvent. Examples include iso- and / or n-hexane / ethanol, iso- and / or n-hexane / methanol and iso- and / or n-heptane / butanol.
  • the ratio of the polar to the non-polar solvent depends on the polarity of the substrate to be separated and the column material and is usually in a range from about 1: 100 (v / v) to about 100: 1 (v / v), preferably about 10 : 90 (v / v) to about 90:10 (v / v).
  • tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) amylose with the eluent methanol and of tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) cellulose with the eluents iso-hexane ethanol or iso-hexane / butanol is particularly preferred.
  • HPLC system parameters of the HPLC system, such as the flow rates, task quantities, temperature, pressure etc., depend on the racemate to be separated; These can be easily determined by the average specialist on the basis of fewer orienting experiments and can be set and optimized for each individual case.
  • step (2) of the invention can be carried out batchwise or continuously, the latter variant being preferred for economic reasons.
  • a modified variant of the HPLC system can also be used, such as the technology of SMB chromatography (Simulated Moving Bed Chromatography).
  • SMB chromatography Simulated Moving Bed Chromatography
  • This is a concept known to the person skilled in the art, according to which a continuous countercurrent between a mobile and a stationary phase is simulated, and as a result an efficient separation can take place with a relatively short runtime.
  • Several columns connected in series are used, which have relatively short lengths, are packed with relatively small particles and have short switching times between the individual columns.
  • the feed is fed continuously and split into two product streams with which the separation is carried out.
  • the basic details of such systems are known to the person skilled in the art and do not require any further explanation.
  • a possible construction of an SMB system is to be described below by way of example with reference to FIG. 1:
  • Zone I represents the SMB section that lies between the addition of eluent (solvent, mobile phase) and the extract outlet.
  • Zone II connects to the extract outlet and ends at the feed inlet (addition of the material to be separated).
  • Zone III is located between the feed inlet and the raffinate outlet, and zone IV connects to the raffinate outlet and extends to the eluent inlet. The eluate thus flows from zone I to zone IV.
  • the raffinate is the desired enantiomer, the extract the other enantiomer.
  • zone I The flow rate in zone I is expediently high enough for the mobile phase to pass into zone II, whereas the flow rate in zone IV is set low so that raffinate can be removed.
  • the number of runs (number of cycles), the flow rate in the four zones of the SMB system (ml / min), the inlet and outlet flow rate (eluent, extract, feed and raffinate) in total are modified, resulting in an average flow rate of the system (ml / min), the concentration of the mixture to be separated (feed in g / 1), the throughput time per cycle (min), the maximum pressure during the separation (bar), the amount and type of stationary and mobile phase. It is readily possible for the person skilled in the art to set the parameters mentioned in order to achieve the highest possible enantiomer purity.
  • UV detection at around 200 to 300 n;
  • Temperature about 20 to 60 ° C; measured pressure: about 10 to 50 bar.
  • the productivity of the system then results, for example, in g enantiomer / day / kg chiral stationary phase.
  • process step (2) according to the invention it is possible in process step (2) according to the invention to separate the racemic mixture A into the two enantiomers AI and A2, each with an enantiomeric purity of at least 98% e.e., preferably at least 99% e.e., for the desired enantiomer. , especially over 99.5% e.e. to obtain.
  • Alkaline solvents Solutions are primarily considered when R 3 is straight-chain alkyl, haloalkyl or benzyl.
  • bases which can be used are: alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and / or alkaline earth metal carbonates and ammonia.
  • Acids are primarily considered when R 3 is branched alkyl or trihydrocarbylsilyl.
  • Suitable acids are inorganic Bröstedt acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, Lewis acids such as boron trifluoride or aluminum chloride and organic acids such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and citric acid.
  • Suitable solvents are alcohols such as methanol, ethanol or propanol, ethers such as THF, dioxane, TBME or diethyl ether, optionally halogenated hydrocarbons such as hexane, toluene, dichloromethane or carbon tetrachloride and water, or mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction is carried out in a simple manner by adding an appropriate acid or base, after which the reaction is allowed to take place for the required reaction time, preferably at room temperature, for example by allowing the reaction mixture to stand for a correspondingly long time, optionally with stirring.
  • the processing takes place in a known manner.
  • the process according to the invention therefore readily enables easy access to hitherto difficult to access enantiomers, this being economically possible even on an industrial scale with an excellent cost / benefit ratio.
  • the route developed according to the invention also allows the desired product to be provided not only in high yields but also with very high enantiomeric purity, so that it can be further processed into an important pharmaceutical class.
  • a further aspect of the invention relates to the use of compounds of the general formula A, AI or A2 for the preparation of pharmaceutically active compounds.
  • the present invention preferably relates to the use of compounds of the formula AI, in which R 1 is 2-phenylethyl and R 2 is propyl, for the preparation of tipranavir.
  • the advantages associated with the invention are complex.
  • the method according to the invention enables easy access to hitherto relatively inaccessible enantiomers, which is also possible on an industrial scale with excellent productivity.
  • the process according to the invention makes it possible to provide the desired product not only in high yields, but also with very high enantiomeric purity, it not being necessary to carry out complicated stereoselective synthesis, but can instead be carried out via the racemic mixture which is easily obtainable. No additional cleaning steps are required between the individual process steps; the products can be directly processed as they arise.
  • a standard HPLC system can be used in process step (2), and the chromatographic separation can be carried out continuously or batchwise. Modified methods such as SMB chromatography can also be used, which results in an even better optimization of the chromatographic separation.
  • a mixture of 260 ml (2.5 mol) of diethylamine and 500 ml of tetrahydrofuran was placed under a nitrogen blanket at room temperature. It was cooled to -30 ° C internal temperature. At this temperature, 1,000 ml (2.5 mol) of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise. The mixture was stirred for a further 15 minutes and 158 ml (1.25 mol) of acetoacetic ester were added dropwise. After stirring for another 10 minutes, a mixture of 150 g (0.85 mol) of 1-phenyl-3-hexanone and 100 ml of THF was added. The mixture was stirred at -30 ° C for 2 h.
  • reaction solution was added to 1300 ml of saturated NILCl solution.
  • the aqueous phase was separated and the organic phase lx shaken with 500 ml of saturated NFLCl solution and about 300 ml of 2N HCl.
  • the aqueous phase was separated off and the organic phase was shaken once with 300 ml of saturated NaHCO 3 solution.
  • the organic phase was separated off again and concentrated in vacuo.
  • DMPU 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidone
  • the racemic mixture of the 5-hydroxy-3-ketoethyl ester (1) from Example 1 was separated into the two enantiomeric forms via an SMB system.
  • the SMB system contained 8 columns, each with an inner diameter of 1 cm and a length of 10 cm. The columns were packed under the following conditions:
  • the average flow rate in the system was 279.3 ml / min; it was 35 bar in the system Pressure measured.
  • the desired enantiomer was obtained with a purity of 99.40% e.e. received (raffinate).
  • the other enantiomer, with a purity of 96.70% e.e. (Extract) can be isolated.
  • the racemic mixture of the 5-hydroxy-3-ketoethyl ester (1) from Example 1 was separated into the two enantiomeric forms via an SMB system.
  • the SMB system contained 8 columns, each with an inner diameter of 1 cm and a length of 10 cm. The columns were packed under the following conditions:
  • chiral stationary phase Chiralcel ® OD (tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) amylose) solvent: isopropanol pressure: 300 bar.
  • the pressure measured was 23 bar.
  • the desired enantiomer was obtained with a purity of 99.64% e.e. received (raffinate).
  • the other enantiomer could be 99.15% e.e. (Extract) can be isolated.
  • the racemic mixture of the 5-hydroxy-3-ketoethyl ester (1) from Example 1 was separated into the two enantiomeric forms via an SMB system.
  • the SMB system contained 8 columns, each with an inner diameter of 1 cm and a length of 10 cm. The columns were packed under the following conditions:
  • Carrier Chiralcel ® OD (10 ⁇ m 250 * 4.6 mm) Flow rate: 1 ml / min
  • Flow rate started. At the initial conditions, the pressure was about 15 bar. The different flow rates were increased in order to obtain a pressure of approximately 21 bar.
  • the desired enantiomer was obtained with a purity of 99.79% e.e. received (raffinate).
  • the other enantiomer could be 99.39% e.e. (Extract) can be isolated.
  • the racemic mixture of the 5-hydroxy-3-keto-tert-butyl ester (2) from Example 2 was separated into the two enantiomeric forms via an SMB system.
  • the SMB system contained 8 columns with an inner diameter of 4.8 mm and a length of 10 cm. The columns were packed under the following conditions: chiral stationary phase: Chiralpak ® OD, 20 ⁇ m particle size
  • the desired enantiomer was therefore with a purity of 98.44% e.e. received (raffinate).
  • the other enantiomer could be 99.36% e.e. (Extract) can be isolated.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 5-Hydroxy-3-ketoester der Formel (A1) bzw (A2), oder eines der Tautomeren davon, deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven Dihydropyronen der Formel (B), sowie die Verwendung der so hergestellten Dihydropyrone der Formel (B) als Ausgangsverbindungen für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, insbesondere Tipranavir.

Description

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 5-Hydroxy-
3-ketoester, deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven Dihydropyronen, sowie die Verwendung der Dihydropyrone als Ausgangsverbindungen für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Da sich Enantiomere hinsichtlich ihrer physikalischen Eigenschaften nur sehr wenig, aber in ihren physiologischen Wirkungen deutlich unterscheiden, ist es für bestimmte Anwendungen von grundsätzlicher Bedeutung, die enantiomeren Formen voneinander getrennt zu erhalten. Dies spielt insbesondere für den Pharmaziebereich eine Rolle. Das Hauptziel ist hierbei die Erzeugung möglichst enantiomerenreiner Verbindungen, da ein Enantiomer mit anderen chiralen Verbindungen in unterschiedliche, nicht vorhersehbare Wechselwirkungen treten kann. Die Natur hat hierfür spezielle chirale Katalysatoren, wie Enzyme, entwickelt, die mit hohem Wirkungsgrad enantioselektiv arbeiten. Demgegenüber wird in der präparativen Chemie versucht, stereoselektiv verlaufende Synthesen bereitzustellen, die mit hoher Aus- beute nur zu einem Isomeren hoher optischer Reinheit führen. Dies ist nur in Ausnahmefällen umsetzbar. Eine andere Möglichkeit stellen physikalische Trennmethoden dar, mit denen die erzeugten Enantiomeren getrennt werden können.
Eine häufig eingesetzte Art der Enantiomerentrennung ist die sogenannte Racematspaltung, d. h. die Zerlegung einer Mischung mit gleichen Anteilen beider Enantiomeren in die optisch aktiven Komponenten. Eines der gängigsten Verfahren zur Enantiomerentrennung ist die chemische Spaltung racemischer Gemische, wobei entweder eine racemische, in die Enantiomeren aufzutrennende Säure mit einer optisch aktiven Base oder eine optisch aktive Säure mit einer racemischen Base unter Salzbildung umgesetzt wird. Hierdurch werden Diastere- omere gebildet, die durch unterschiedliche Löslichkeiten voneinander getrennt werden können. So beschreibt beispielsweise die US 4 661 628 ein Verfahren zur Trennung racemischer Mischungen von α-Naphthylpropionsäuren durch Zugabe eines ß-Aminoalkohols, wodurch die gebildeten diastereomeren Amide mit fraktionierter Kristallisation getrennt und an- schließend durch Hydrolyse wieder in die optisch aktiven Säuren umgewandelt werden können. Diese Trennung der Enantiomeren ist erforderlich, da nur eines der beiden Isomere antiphlogistische Wirkung zeigt. Es ist international unter dem Namen Naproxen bekannt.
Weiterhin werden bekannte physikalische Verfahren zur Racematspaltung eingesetzt. So werden in der Gaschromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC, Flüssig-flüssig-
Extraktion oder -Verteilung Wechselwirkungen, wie Wasserstoff-Brückenbindungen, Liganden-Austausch und die Bildung von Metall- oder Charge-Transfer-Komplexen, zur E- nantiomerentrennung herangezogen. Zur Enantiomerentrennung mit chromatographischen Verfahren werden im allgemeinen optisch aktive Adsorbentien eingesetzt, wobei chirale stationäre oder mobile Phasen Verwendung finden. Ein bekanntes Beispiel stellt die Racematspaltung der Trögerschen Base an Lactose dar.
Die Enantiomerentrennung spielt insbesondere im pharmazeutischen Bereich eine wichtige Rolle, wo ganz spezielle Verbindungen von Interesse sind, d.h. nur diejenige der enantiome- ren Formen, welche die gewünschte pharmakologische und toxikologische Wirkung aufweist. Beispielsweise stellen die Enantiomeren der 5-Hydroxy-3-ketoester bzw. die daraus erhältlichen 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone wichtige Strukturelemente bei einer Vielzahl pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dar, wobei die Klasse der 5,6-Dihydro-4-hydroxy- 2-pyron-sulfonamide von besonderer Bedeutung sind, da sie als nicht-peptidische HIV- Protease-lnhibitoren zum Einsatz kommen. Ein besonders wirksames Beispiel für einen potenten und oral bioverfügbaren HlV-Protease-Inhibitor dieser Substanzklasse ist die Verbindung Tipranavir (PNU- 140690), welche die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000004_0001
Diese wie auch andere strukturell ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise J. Med. Chem. 1998, 41, 3467-3476).
Ein Schlüsselschritt bei der Synthese der vorstehend genannten, wie auch strukturell ähnlicher Verbindungen, ist die Umsetzung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen 1 mit geeignet substituierten Carbonylverbindungen 2 zu den Kondensationsprodukten 3, wie dies im nachfolgenden Schema 1 dargestellt ist:
Figure imgf000004_0002
Schema 1
wobei die Bedeutung der voneinander verschiedenen Reste R1 und R2 der Beschreibung der vorliegenden Erfindung zu entnehmen ist. Die Reste R und R' sind variabel und bestimmen sich durch das Substitutionsmuster der jeweiligen Zielverbindungen, wie sie aus dem Stand der Technik hervorgehen.
Ein Weg zur Herstellung bzw. Gewinnung von Enantiomeren der optisch aktiven Dihydropyrone ist im Stand der Technik ebenfalls bereits bekannt. So beschreibt die WO 02/068404 AI ein derartiges Verfahren, worin zunächst geeignet substituierte Carbonylverbindungen mit einem Acetessigsäurederivat in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen zu einem racemischen Gemisch von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen umgesetzt werden. Das erhaltene racemische Gemisch wird dann mit einem chiralen Aminoalkohol in die Salze ü- berführt, wobei je nach Wahl des Aminoalkohols die gewünschten Salze der R- oder S- Konfiguration auskristallisiert werden können und das verbleibende Enantiomer in Lösung zurückbleibt.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, in Fortbildung des Standes der Technik ein Verfahren bereitzustellen, welches die Synthese von 1 (B) in hohen Ausbeuten, hoher Enantiomerenreinheit, unter geringst möglichem technischen Aufwand und hoher Raum- Zeit- Ausbeute erlaubt. Dieses Verfahren soll auch in großtechnischem Maßstab umsetzbar, d.h. kostengünstig und daher in wirtschaftlicher Weise durchführbar sein. Ferner soll bei den erfmdungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen 1 {B , denen eine zentrale Bedeutung bei der Synthese der vorstehend genannten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zukommt, die in den Ausgangverbindungen enthaltene chirale Information bei der oder den Folgeumsetzungen nicht verloren gehen, sondern in jedem Fall erhalten bleiben, so dass die gewünschten Eigenschaften erzielt werden.
Beschreibung der Zeichnung
Figur 1 zeigt den schematischen Aufbau eines SMB (Simulated Moving Bed) Systems, welches vorteilhaft zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden kann.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren mit drei Schritten gelöst werden kann, d.h. indem in Schritt (1) ein racemisches Gemisch eines 5-Hydroxyketoesters A hergestellt, dieses Race- mat in Schritt (2) chromatographisch an einem chiralen Trägermaterial in die beiden enantiomeren Formen AI und A2 aufgetrennt und schließlich in Schritt (3) eine übliche Cyclisie- rung zum gewünschten chiralen 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron B durchgeführt wird. Dies ist nachfolgend in Schema 2 dargestellt: chromatographische Trennung
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
A AI oder A2
Racemat beide Enantiomere liegen getrennt vor
Figure imgf000006_0003
AI oder A2 B eines der Enantiomeren wird umgesetzt
Schema 2
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Verbindungen der Formel I, AI, A2 oder B als Bezugnahme auf die Verbindung in einer optisch aktiven Form zu verstehen. Die jeweilige optisch aktive Form ergibt sich aus der Definition der Reste R1 und R2. Racemische Gemische werden, wie bereits vorstehend definiert, mit der Formel A bezeichnet. Eine Bezugnahme auf 1 oder B schließt femer die jeweiligen tautomeren Formen mit ein.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel AI bzw. A2
Figure imgf000006_0004
AI oder A2 oder eines seiner Tautomeren, worin R und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darstellen, der aus- gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl und -Cι-C8-Aιkylen-C6-Cιo-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cι-C -Alkoxy und CF3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben, und und R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Cs-Alkyl, Cι-C - Haloalkyl, C6-Cιo-Aryl-Cι-C8-Alkylen und Trihydrocarbylsilyl darstellt; durch Auftrennen eines racemischen Gemischs eines 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel A
Figure imgf000007_0001
worin R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in die beiden enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI und A2 mit präparativer Hoch- leistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) über ein chirales Trägermaterial.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein die Verwendung der so hergestellten enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI und A2 zur Herstellung eines optisch aktiven Dihydro- pyrons der Formel B
Figure imgf000007_0002
oder eines seiner Tautomeren,
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darstellen, der aus- gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C8-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Cö-Cio-Aryl und -Ci-Cs-Alkylen-Cö-Ciö-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Ci-GrAlkoxy und CF3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben, durch Cyclisieren eines der enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI oder A2 entsprechend bekannter Verfahren zu einem optisch aktiven Dihydropyron der Formel B. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, gegebenenfalls einfach substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy,
Ethoxy und CF3, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können. Besonders bevorzugt sind für R1 und R2 die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, von denen Propyl und Phenylethyl ganz besonders bevorzugt sind. Nach einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausfüh- rungsform steilen oder R1 Propyl und R2 2-Phenylethyl dar.
Der Rest R3 wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl,
Propyl, Butyl, Benzyl und Tri-(Cι. -Alkyl)-Silyl, wobei Ethyl und tert. -Butyl besonders be vvoorrzzuuggtt ssiinndd.. C Ganz besonders bevorzugt stellen R1 Phenylethyl, R2 Propyl und R3 Ethyl oder tert.-Butyl dar.
In der vorliegenden Erfindung sollen unter Alkylgruppen, auch sofern sie Bestandteil anderer Reste sind, wenn nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-
Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 2-Methylpropyl (iso-Butyl), 1-Methylpropyl (sec -Butyl), 1,1-Dimethylethyl (tert.-Butyl). Dabei sind von den Definitionen Propyl und Butyl die jeweiligen isomeren Formen mitumfaßt. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Alkylgruppen auch die gängigen Abkürzungen Me für Methyl, Et für Ethyl, Prop für Propyl und But für Butyl verwendet.
In der vorliegenden Erfindung sollen unter Haloalkylgruppen, auch sofern sie Bestandteil anderer Reste sind, wenn nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden, bei denen mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist. Bevorzugt sind Haloalkylgruppen der Formel -(CH2) (CX2)s-Y worin r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, s 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, die Summe (r + s) 1, 2, 3 oder 4 ist, X für Fluor oder Chlor steht, und Y für X oder H steht. Als Beispiele seien folgende halogenierten Kohlenwasserstoffreste genannt: Trifluormethyl,
Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2-Chlorethyl, Pen- tafluorethyl und l,l,l-Trifluorprop-2-yl.
Die Cycloalkyl-Gruppe soll erfmdungsgemäß für einen gesättigten cyclischen Kohlenwas- serstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Alkyloxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, bedeutet im Rahmen der Erfindung eine über ein Sauerstoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatmen. Besonders bevorzugt ist die Methoxy-gruppe.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Naphthyl und Phenyl, wobei der Phenylrest besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls werden für Naphthyl Naph und für Phenyl Ph als Abkürzungen verwendet.
Unter Aryl-Alkylen oder Alkylen-Aryl werden im Sinne der Erfindung Arylgruppen ver- standen, die über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4
Kohlenstoffatomen verknüpft sind, wobei die vorstehend genannten Definitionen für Alky- lengruppen und Arylgruppen gelten. Erfindungsgemäß bevorzugte Alkylen-Aryl-Gruppen sind, soweit nicht anders definiert, Benzyl, 2-Phenylethyl und 3 -Phenylpropyl.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom, soweit nicht anders definiert, bevorzugt sind.
Nachfolgend soll nun das erfindungsgemäße Verfahren anhand der drei Verfahrensschritte im Einzelnen erläutert werden:
Verfahrensschritt (1):
Der synthetische Zugang zum racemischen Gemisch eines 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel A erfolgt erfmdungsgemäß über eine Aldol- Addition und wird im nachfolgenden Schema 3 veranschaulicht:
Figure imgf000010_0001
Schema 3
Hierzu wird eine geeignet substituierte Carbonylverbindung 4, in der die Reste R1 , R2 und die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Acetessigsäurederivat 5, in dem R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C8-Alkyl, Cι-C4-Haloalkyl, C6-
Cιo-Aryl-Cι-Cg-Alkylen und Trihydrocarbylsilyl bedeutet, zum Racemat A umgesetzt.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart starker organischer oder anorganischer Basen, bevorzugt in Gegenwart starker organischer Basen. Zu starken Basen im Sinne der vorliegen- den Erfindung gehören Hydride wie zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calci- umhydrid, Amide wie Lithiumamid oder Natriumamid, organometallische Verbindungen wie zum Beispiel n-Butyllithium, tert-Butyllithium oder Phenyllithium, und Alkalimetallsalze sekundärer Amine wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze sekundärer Airline. Bevorzugte Basen dieses Typs sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium- hydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin, Lithiumdiethylamin, Lithiumhexamethyldi- silazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithium-tert.-butylat, bevorzugt Lithiumdiisopropylamin, Lithiumdi-ethylamin, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan, besonders bevorzugt Lithiumdii- sopropylamin und Lithiumdiethylamin. Letztgenannte Basen sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Zur erfindungsgemäßen Darstellung des racemischen Gemischs der 5-Hydroxy-3-ketoester
A, enthaltend die enantiomeren Verbindungen AI und A2, wird eine der vorstehend genannten Basen, die entweder in situ generiert oder direkt eingesetzt wird, in einem geeigneten organischen Lösemittel, bevorzugt in einem organischen wasserfreien Lösemittel vorgelegt. Als Lösemittel kommen vorzugsweise etherische Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Methylethylether, Diethylether, tert.-Butyl-methylether (TBME), Dioxan oder andere unpolare organische Lösemittel, wie Toluol, Hexan oder Heptan, in Betracht. Gegebenenfalls können die etherischen Lösemittel auch im Gemisch mit vorstehend genannten unpolaren Lösemitteln Verwendung finden. Die Verwendung der vorstehend genannten etherischen Lösemittel ist hierbei bevorzugt. Besondere Bedeutung kommt den Lösemitteln THF, TBME und Hexan zu. Wenn Gemische eingesetzt werden, handelt es sich vorzugsweise um
THF/Hexan oder THF/Toluol.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es unter Umständen vorteilhaft sein, solche organischen Basen in Gegenwart von komplexierenden Co-Solventien in Einsatz zu bringen. Solche Co-solventien sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMPT,
DBU und DBN.
Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von unter etwa 30 °C, bevorzugt unter etwa 0 °C, besonders bevorzugt unter -10 °C. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird die Reaktion in einem Bereich von etwa 20 bis -70 °C, insbesondere von etwa 0 bis -40 °C durchgeführt. Sofern eines der vorstehend genannten Lösemittel bei diesen Temperaturbereichen nicht mehr im flüssigen Aggregatzustand vorliegt, bestimmt sich die tiefstmögliche Reaktionstemperatur, wie für den Fachmann ersichtlich, durch den Fließ- oder Schmelzpunkt des verwendeten Lösemittels. Zur gekühlten Lösung der Base in einem der vorstehend genannten Lösemittel wird anschließend das Acetessigsäurederivat 5, in dem R3 die vorstehend genannten Bedeutungen hat, zugegeben. Nach Zugabe von 5 wird über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 h bei konstanter Temperatur gerührt und eine Lösung von 4 in einem der vorstehend genannten Lösemittel, vorzugsweise im selben organischen Lösemittel, in dem die Base gelöst vorliegt, langsam zugetropft.
Pro Mol eingesetzte Verbindung 5 werden mindestens etwa 1,8 Mol Base verwendet. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis von der Base zu 5 in einem Bereich von etwa 1,8 : 1 bis 3 : 1, besonders bevorzugt 1,9 : 1 bis 2,5 : 1, insbesondere bei etwa 2 : 1.
Pro Mol eingesetzte Verbindung 4 werden mindestens etwa 0,5 Mol 5 verwendet. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis von 4 zu 5 in einem Bereich von etwa 2 : 1 bis 1 : 5, besonders bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 2,5, insbesondere bei etwa 1 : 1,5.
Nach beendeter Zugabe wird entweder bei konstanter oder bei leicht erhöhter Temperatur weitergerührt. Bei Erhöhung der Temperatur wird diese vorzugsweise dennoch unter etwa 20 °C, bevorzugt unter etwa 0 °C, besonders bevorzugt unter etwa -10 °C gehalten. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt wird dann die Temperatur auf einen Bereich von etwa + 20 °C bis - 78 °C eingestellt. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel in einem Bereich von etwa 0,5 - 8 h, bevorzugt etwa 1 - 5 h, besonders bevorzugt etwa 1,5 - 3 h.
Der Abbruch der Reaktion kann nach im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise durch Zugabe wässeriger Lösungen, wie wässeriger Ammoniumchloridlösung, erfolgen. Dabei bilden sich zwei Phasen. Die wässerige Phase wird abgetrennt. Von der verbleibenden organischen Phase wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Aufarbeitung erfolgt im einzelnen analog zu im Stand der Technik bekannten Vorgehensweisen.
Es wird somit das racemische Gemisch A des 5-Hydroxy-3-ketoesters erhalten.
In einem weiteren besonders bevorzugten Verfahren kann die Herstellung des racemischen
Gemisches A des 5-Hydroxy-3-ketoesters gemäß des deutschen Patentes DE 101 08 471 Cl, deren Offenbarung, insbesondere die des Beispiels 1, durch Bezugnahme hierin inkorporiert wird, durch Umsetzung des Dianions 5' des Acetessigesters 5
Figure imgf000013_0001
wobei Met jeweils unabhängig voneinander ein AJkalimetall bedeutet, mit dem Keton 4 in einem Mikroreaktor hergestellt werden.
Verfahrensschritt (2):
Nach dem Verfahren der Erfindung wird anschließend das aus Schritt (1) erhaltene racemi- sche Gemisch A mit Hilfe der präparativen HPLC über ein chirales Trägermaterial nahezu quantitativ in die beiden enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI und A2 aufgetrennt.
Als HPLC-System (High Performance Liquid Chromatography) kann dabei eine bekannte Anlage eingesetzt werden. Derartige Anlagen sind aus mindestens einer Pumpe mit einem Elutionsmittel vorrat, einem Probenaufgabe-System, mindestens einer Trennsäule, einem Detektor, wie einem UV-Detektor, sowie einem Erfassungssystem aufgebaut. Heutzutage erfolgt die Steuerung derartiger Trennsysteme über Computeranlagen mit geeigneter Software, wodurch die Ventile geöffnet und geschlossen, die Pumpen gestartet und gestoppt und die Sensorenablesung vorgenommen wird. Es werden nicht nur die Parameter eingestellt und überwacht, sondern häufig auch die Auswertung hinsichtlich der Retentionszeiten (qualitative Bestimmung) und der Peak-Flächen (quantitative Bestimmung) mit entsprechender Software durchgeführt. Die HPLC-Technologie ist somit für Serienanalysen mit hohen Präzisionsanforderungen geeignet.
Die Säulen haben in der Regel Innendurchmesser zwischen etwa 1 mm und 3 m, vorzugs- weise zwischen 50 mm und 1,5 m und eine Länge zwischen etwa 1 cm und 10 m, sind aus
Stahl oder druckfestem Glas und mit einer stationären Phase gepackt.
Bei Verwendung eines HPLC-Systems nach Schritt (2) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Säulen-Innendurchmesser im Bereich von etwa.20 cm bis 150 cm, vorzugsweise _ _
von 30 cm bis 120 cm, insbesondere von etwa 35 cm bis etwa 100 cm verwendet, wobei der Einsatz eines chiralen Trägermaterials als stationärer Phase von wesentücher Bedeutung ist. Das erfindungsgemäß verwendete chirale Trägermaterial basiert auf einem Polysaccharid, das derart chemisch modifiziert wird, dass es optisch aktiv ist. Ein Beispiel hierfür ist, an das Polysaccharid-Grundgerüst ein oder mehrere optisch aktive Reste chemisch zu binden.
Besonders bevorzugt wird das Polysaccharid ausgewählt aus Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Amylose und Cellulose.
Vorzugsweise verwendete chirale Trägermaterialien sind somit Tris(3,5-dimethyl- phenylcarbamat)-amylose, Tris[(S)-α-methylbenzylcarbamat]-amylose, Tris(3,5-dimethyl- phenylcarbamat)-cellulose, Tris(4-methylbenzoat)-cellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosetri- benzoat, Tris(phenylcarbamat)-cellulose, Tris(4-chlorphenylcarbamat)-cellulose, Cellulo- setrizinnamat und Cellulosetribenzoat, von denen Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)- amylose und Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-cellulose ganz besonders bevorzugt sind.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete chirale Trägermaterial ermöglicht es, das Racemat nahezu quantitativ in die beiden Enantiomeren aufzutrennen, wobei die chiralen Produkte mit hoher Enantiomerenreinheit über mindestens 95 % e.e. (enantiomer excess, Enantiomerüberschuß), vorzugsweise 96 bis 100 % e.e., insbesondere 98,2 bis 99,9 % e.e. erhalten werden. Daneben zeichnet sich das Trägermaterial durch seine lange Einsatzdauer bei gleichbleibend hoher Qualität aus, da es beispielsweise über Monate in der HPLC- Anlage zur Trennung verwendet werden kann und auch der Einsatz in einer kontinuierlich arbeitenden Anlage ohne weiteres möglich ist.
Als mobile Phase (Elutionsmittel oder Laufmittel) wird ein Lösemittel oder ein Lösemittelgemisch eingesetzt. Erfmdungsgemäß sind als mobile Phase polare oder unpolare Lösemittel verwendbar. Geeignete organische Lösemittel umfassen beispielsweise Acetonitril, Propio- nitril, Butyronitril, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, iso-Hexan, Heptan, Methylacetat, Ethylacetat, n-Butylacetat, tert-Butylmethylether, iso-Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Butanol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Ethylacetat, n-Butylacetat und Wasser sowie Gemische hiervon, wobei sich in einem iso-kratischen System, d.h. einer Anlage in der nur ein Elutionsmittel eingesetzt wird, insbesondere Etha- nol, Methanol, Butanol und iso-Hexan als vorteilhaft erwiesen haben. Besonders bevorzugt werden Gemische aus mindestens zwei Lösemitteln eingesetzt, wobei vorzugsweise ein polares mit einem unpolaren Lösemittel gemischt wird. Beispiele hierfür sind iso- und/oder n- Hexan/Ethanol, iso- und/oder n-Hexan/Methanol und iso- und oder n-Heptan/Butanol. Das
Verhältnis des polaren zum unpolaren Lösemittel hängt von der Polarität des zu trennenden Substrates und des Säulenmaterials ab und liegt in der Regel in einem Bereich von etwa 1:100 (v/v) bis etwa 100:1 (v/v), bevorzugt etwa 10:90 (v/v) bis etwa 90:10 (v/v).
Insbesondere bevorzugt ist der Einsatz von Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-amylose mit dem Eluent Methanol, und von Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-cellulose mit den Eluenten iso-Hexan Ethanol oder iso-Hexan/Butanol.
Die weiteren Parameter des HPLC-Systems, wie zum Beispiel die Fließraten, Aufgaben- mengen, Temperatur, Druck etc. hängen vom jeweils zu trennenden Racemat ab; diese können vom Durchschnittsfachmann anhand weniger orientierender Versuche ohne weiteres ermittelt und für jeden Einzelfall eingestellt und optimiert werden.
Das chromatographische Verfahren von Schritt (2) der Erfindung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich geführt werden, wobei letztere Variante aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt ist. Es kann auch eine modifizierte Variante des HPLC-Systems zum Einsatz kommen, wie zum Beispiel die Technologie der SMB-Chromatographie (Simulated Moving Bed Chromatography). Hierbei handelt es sich um ein dem Fachmann bekanntes Konzept, wonach ein kontinuierlicher Gegenstrom zwischen einer mobilen und einer stationären Pha- se simuliert wird, und hierdurch bei relativ kurzer Laufzeit eine effiziente Trennung erfolgen kann. Dabei werden mehrere nacheinander geschaltete Säulen verwendet, die relativ kurze Längen aufweisen, mit verhältnismäßig kleinen Teilchen gepackt sind und kurze Umschaltzeiten zwischen den einzelnen Säulen haben. Der Zulauf wird kontinuierlich zugeführt und in zwei Produktströme aufgesplittet, mit denen die Trennung durchgeführt wird. Die prinzi- piellen Einzelheiten derartiger Systeme sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keiner weiteren Erläuterung. Nur beispielhaft soll ein möglicher Aufbau eines SMB-Systems nachfolgend anhand der Figur 1 beschrieben werden:
Das SMB-System gliedert sich in vier Zonen (I bis IV), wobei 8 Säulen (Nr. 1 bis 8) verwendet werden, von denen immer zwei eine Zone definieren. Zone I stellt den SMB- Abschnitt dar, der zwischen der Zugabe von Eluent (Lösemittel, mobile Phase) und dem Extraktauslaß liegt. Die Zone II schließt sich an den Extraktauslaß an und endet beim Feed- zulauf (Zugabe des zu trennenden Materials). Zone III ist zwischen dem Feedzulauf und dem Raffinatauslaß angeordnet und Zone IV schließt sich an den Raffinatauslaß an und reicht bis zum Eluent-Zulauf. Somit fließt das Eluat von Zone I bis Zone IV. Das Raffinat stellt das gewünschte Enantiomer, das Extrakt das andere Enantiomer dar.
Zweckmäßigerweise ist die Fließrate in Zone I ausreichend hoch, damit die mobile Phase in Zone II übertritt, wohingegen die Fließrate in Zone IV niedrig eingestellt wird, damit Raffinat entnommen werden kann.
Je nach dem Trennproblem modifiziert man die Anzahl der Durchläufe (Zykluszahl), die Fließrate in den vier Zonen des SMB-Systems (ml/min), die Einlaß und Auslaß-Fließrate (jeweils Eluent, Extrakt, Feed und Raffinat), insgesamt resultierend in einer durchschnittlichen Fließrate des Systems (ml/min), die Konzentration des zu trennenden Gemischs (Feed in g/1), die Durchlaufzeit pro Zyklus (min), den maximalen Druck während der Trennung (bar), die Menge und Art der stationären und mobilen Phase. Es ist dem Fachmann ohne weiteres möglich, die genannten Parameter einzustellen, um eine möglichst hohe Enantio- merenreinheit zu erzielen.
Ohne hierauf beschränkt zu sein, ist es erfindungsgemäß besonders vorteilhaft, die Bedingungen bei einem SMB-System in den folgenden Bereichen einzustellen:
Anzahl der Säulen: etwa 2 bis 10;
Säulen-Innendurchmesser: etwa 0,1 bis 300 cm; Säulen-Länge: etwa 1 cm bis 10.000 cm; chirale stationäre Phase: chirales Trägermaterial mit einer Teilchengröße von etwa 3 bis 50 μm; mobile Phase: Lösemittel oder Lösemittelgemisch; durchschnittliche Fließrate: etwa 0,1 bis 10.000 ml/min;
UV-Detektion: bei etwa 200 bis 300 n ;
Temperatur: etwa 20 bis 60 °C; gemessener Druck: etwa 10 bis 50 bar.
Die Produktivität der Anlage ergibt sich dann beispielsweise in g Enantiomer / Tag /kg chi- raler stationärer Phase.
Auch mit einer derart aufgebauten SMB-Anlage ist es möglich, im erfindungsgemäßen Verfahrensschritt (2) eine Trennung des racemischen Gemischs A in die beiden Enantiomeren AI und A2 jeweils mit einer Enantiomerenreinheit für das gewünschte Enantiomer von mindestens 98 % e.e., bevorzugt mindestens 99 % e.e. , insbesondere über 99,5% e.e. zu erhalten.
Verfahrensschritt (3):
Im Anschluß an die Enantiomerentrennung cyclisiert man einen der enantiomeren 5- Hydroxy-3-ketoester AI oder A2 entsprechend bekannter Verfahren zu einem optisch aktiven Dihydropyron der Formel B nach dem Schema 4:
Figure imgf000017_0001
AI oder A2 B
Schema 4
Es handelt sich hierbei um eine intramolekulare Umesterung, d.h. eine Lactonbildung, die üblicherweise in schwach saurer oder alkalischer Lösung durchgeführt wird. Alkalische Lö- sungen kommen in erster Linie in Frage, wenn R3 geradkettiges Alkyl, Haloalkyl oder Benzyl bedeutet. Als Basen können beispielsweise eingesetzt werden: Alkali- und/oder Erdalka- lihydroxide, Alkali- und/oder Erdalkalicarbonate und Ammoniak.
Säuren kommen in erster Linie in Frage, wenn R3 verzweigtes Alkyl oder Trihydrocarbylsi- lyl bedeutet. Geeignete Säuren sind anorganische Bröstedt-Säuren wie zum Beispiel Flußsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Lewis-Säuren wie zum Beispiel Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid und organische Säuren wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und Citronensäure.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Propanol, Ether wie zum Beispiel THF, Dioxan, TBME oder Diethylether, gegebenenfalls halogenier- te Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Hexan, Toluol, Dichlormethan oder Tetrachlormethan und Wasser, beziehungsweise Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umsetzung erfolgt in einfacher Weise durch Zugabe einer entsprechenden Säure oder Base, wonach man für die erforderliche Reaktionszeit, vorzugsweise bei Raumtemperatur, reagieren lässt, zum Beispiel durch entsprechend langes Stehen lassen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Rühren. Die Aufarbeitung erfolgt in bekannter Weise.
Da dies eine dem Fachmann bekannte Reaktion darstellt, erübrigen sich weitere Einzelheiten. Hierzu wird auf die präparativen Beispiele verwiesen.
Das erfmdungsgemäße Verfahren ermöglicht daher ohne weiteres den einfachen Zugang zu bislang nur schwer zugänglichen Enantiomeren, wobei dies auch in großtechnischem Maßstab mit ausgezeichneter Kosten/Nutzen-Relation wirtschaftlich möglich wird. Der erfindungsgemäß entwickelte Weg erlaubt darüber hinaus das gewünschte Produkt nicht nur in hohen Ausbeuten, sondern auch mit sehr hoher Enantiomerenreinheit bereitzustellen, so dass dessen Weiterverarbeitung zu einer wichtigen Arzneimittel-Klasse gelingt.
Aufgrund der zentralen Bedeutung der optische aktiven Dihydropyrone als Ausgangsver- bindungen für die Synthese optisch aktiver, pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel A, AI oder A2 zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen. Bevorzugt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen der Formel AI, worin R1 2-Phenylethyl und R2 Propyl bedeuten, zur Herstellung von Tipranavir.
Die mit der Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht den einfachen Zugang zu bislang nur relativ schwer zugänglichen Enanti- omeren, wobei dies auch in großtechnischem Maßstab mit ausgezeichneter Produktivität möglich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, das gewünschte Produkt nicht nur in hohen Ausbeuten, sondern auch mit sehr hoher Enantiomerenreinheit bereitzustellen, wobei keine komplizierte stereoselektive Synthese durchgeführt werden muß, sondern über das in einfacher Weise erhältliche racemische Gemisch vorgegangen werden kann. Zwischen den einzelnen Verfahrensschritten sind keine zusätzlichen Reinigungsschritte erforderlich, die Produkte können so wie sie anfallen direkt weiterverarbeitet werden. Es kann im Verfahrensschritt (2) eine Standard-HPLC- Anlage verwendet werden, wobei die chromatgra- phische Trennung kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden kann. Es können auch modifizierte Verfahren, wie die SMB-Chromatographie zum Einsatz kommen, wodurch eine noch bessere Optimierung der chromatographischen Trennung resultiert.
Ausgehend vom racemischen Gemisch kann überraschenderweise eine Trennung in die beiden Enantiomeren mit einer Enantiomerenreinheit des gewünschten Enantiomeren über etwa 99,5 % e.e. erreicht werden, wobei dies nicht nur im Labormaßstab, sondern auch auf großindustriellen Anlagen in gewünschtem Umfang funktioniert.
Hierdurch wird der Zugang zu einer Substanzklasse wichtiger Arzneimittel möglich, den nicht-peptidischen HlV-Protease-lnhibitoren, wie Tipranavir, so dass die technische Lehre der Erfindung eine wertvolle Bereicherung für den Pharmaziesektor bedeutet. Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen, welche die erfindungsgemäße Lehre nicht beschränken sollen, im einzelnen beschrieben. Dem Fachmann sind im Rahmen der erfindungsgemäßen Offenbarung weitere Ausführungsbeispiele offensichtlich.
Beispiel 1:
Die Herstellung des racemischen Gemischs von 5-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-3- oxooctansäureethylester (1) wurde folgendermaßen durchgeführt:
Ein Gemisch aus 260 ml (2,5 mol) Diethylamin und 500 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff-Begasung bei Raumtemperatur vorgelegt. Es wurde auf -30 °C Innentemperatur abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 1.000 ml (2,5 mol) n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Man rührte 15 min nach und tropfte 158 ml (1,25 mol) Acetessigester zu. Nach nochmaligem 10 min Nachrühren tropfte man eine Gemisch aus 150 g (0,85 mol) 1-Phenyl- 3-hexanon und 100 ml THF hinzu. Bei -30 °C wurde noch 2 h nachgerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf 1300 ml gesättigte NILCl-Lösung gegeben. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase lx mit 500 ml gesättigter NFLCl-Lösung und etwa 300 ml 2N HCl geschüttelt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase lx mit 300 ml gesättigter NaHCO3-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde wieder abgetrennt und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 296 g (> 100% d. Th.; Th.= 260,4 g), NMR: 80%ige Reinheit, MS: MH+= 307,
(M-H)- = 305
Beispiel 2:
Die Herstellung des racemischen Gemischs von 5-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-3- oxooctansäure-tert.-butylester (2) wurde folgendermaßen durchgeführt:
Ein Gemisch aus 260 ml (2,5 mol) Diethylamin, 150 ml (1,25 mol) 1,3-Dimethyltetrahydro- 2(lH)-pyrimidon (DMPU) und 500 ml THF wurde unter Stickstoff-Begasung vorgelegt. Es wurde auf-15°C Innentemperatur abgekühlt und bei -15 bis -10 °C 1.000 ml (2,5 mol) n- Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Danach wurden bei gleicher Temperatur in 1 Stunde 207 ml (1,25 mol) Acetessigsäure-tert.-butylester zugetropft. Anschließend tropfte man 150 ml (0,85 mol) einer Lösung aus l-Phenyl-3-hexanon und 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde zu und ließ dann 30 min nachrühren. Danach wurde die gekühlte Reaktionslösung auf 3.000 ml gesättigte Natriu bicarbonat-Lösung gegeben und anschließend die obere organische Phase abgetrennt. Die wässerige Lösung wurde verworfen und die organische Phase noch mit 3.000 ml 2N Salzsäure und im Anschluß daran mit 3.000 ml Wasser ausgeschüttelt. Dann wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. NMR: 88 %-ige Reinheit
Beispiel 3:
Das racemische Gemisch des 5-Hydroxy-3-ketoethylesters (1) von Beispiel 1 wurde über ein SMB-System in die beiden enantiomeren Formen aufgetrennt. Das SMB-System enthielt 8 Säulen mit jeweils 1 cm Innendurchmesser und 10 cm Länge. Die Säulen wurden unter den folgenden Bedingungen gepackt:
chirale stationäre Phase: Chiralpak®AD (Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-amylose)
Lösemittel: Isopropanol Druck: 300 bar
Die Säulen wurden dann mit der mobilen Phase Methanol equilibriert und mit den nachfolgenden Bedingungen getestet:
Probe: 10 μl Trögers Base (lg/1) + TTBB (1,3,5,-tri-tert.-
Butylbenzol 97%) (0,7 g/1) Fließrate: 4 ml/min
Druck: 28 bar
UN-Detektion: 250 nm
T°C: 25°C
Die durchschnittliche Fließrate im System war 279,3 ml/min; es wurden im System 35 bar Druck gemessen.
Die Einzelwerte waren: FließrateZone i = 13,00 ml/min; FließrateExtrakt = 3,9 ml/min; Fließrate- zoneπ = 9,10 ml min, FließrateFeed = 0,12 ml/min, FließrateZone m = 9,22 ml/min, FließrateRaffιnat = 1,14 ml/min, FließrateZθnerv = 8,08 ml/min, Feed = 100 g/1 und ΔT (maximal gemessene
Temperatur) = 80.
Das gewünschte Enantiomer wurde mit einer Reinheit von 99,40% e.e. erhalten (Raffinat). Das andere Enantiomer konnte mit einer Reinheit von 96,70% e.e. (Extrakt) isoliert wer- den.
Beispiel 4:
Das racemische Gemisch des 5-Hydroxy-3-ketoethylesters (1) von Beispiel 1 wurde über ein SMB-System in die beiden enantiomeren Formen aufgetrennt. Das SMB-System enthielt 8 Säulen mit jeweils 1 cm Innendurchmesser und 10 cm Länge. Die Säulen wurden unter den folgenden Bedingungen gepackt:
chirale stationäre Phase: Chiralcel®OD (Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-amylose) Lösemittel: Isopropanol Druck: 300 bar.
Die Säulen wurden dann mit der mobilen Phase iso-Hexan/Isopropanol 90/10 equilibriert und mit nachfolgenden Bedingungen getestet:
Probe: 10 μl TSO (Trimeprazinsulfoxid) (2 g/1) + TTBB (1 g/1)
Fließrate: 4 ml/min
Druck: 21 bar
UN-Detektion: 250 nm
T°C: 25°C
Alle Proben wurden dann mit den folgenden Bedingungen analysiert: mobile Phase: iso-Hexan/Ethanol 98/2
Träger: Chiralcel®OD (10 μm 250*4,6 mm)
Fließrate: 0,5 ml min
UV-Detektion: 220 nm
Probeninjektion: 10 μl
T°C 25°C
Der gemessene Druck betrug 23 bar.
Die Einzelwerte waren: FließrateZone i = 18,67 ml/min; FließrateExtrakt = 11 ml min; Fließrate- Zθneπ = 7,67 ml/min, FließrateFeed = 0,11 ml/min, FließrateZone m = 7,78 ml/min, FließrateRaffinat
= 1,65 ml min, FließrateZone rv = 6,13 ml/min, Feed = 100 g/1, ΔT = 203,5.
Um eine Überladung der Säule zu verhindern, wurde zunächst mit einer 50% niedrigeren
Feed-Fließrate begonnen.
Das gewünschte Enantiomer wurde mit einer Reinheit von 99,64% e.e. erhalten (Raffinat). Das andere Enantiomer konnte mit einer Reinheit von 99,15% e.e. (Extrakt) isoliert werden.
Beispiel 5;
Das racemische Gemisch des 5-Hydroxy-3-ketoethylesters (1) von Beispiel 1 wurde über ein SMB-System in die beiden enantiomeren Formen aufgetrennt. Das SMB-System enthielt 8 Säulen mit jeweils 1 cm Innendurchmesser und 10 cm Länge. Die Säulen wurden unter den folgenden Bedingungen gepackt:
chirale stationäre Phase: Chiralcel®OD Lösemittel: Isopropanol
Druck: 300 bar.
Die Säulen wurden dann wie in Beispiel 4 getestet: Probe: 10 μl TSO (2 g/1) + TTBB (1 g/1)
Fließrate: 4 ml/min
Druck: 21 bar
UN-Detektion: 250 nm
T°C: 25°C
Alle Proben wurden mit den folgenden Bedingungen analysiert: mobile Phase: iso-Hexan/Butan-1-ol 90/10
Träger: Chiralcel®OD (10 μm 250*4,6 mm) Fließrate: 1 ml/min
UV-Detektion: 220 nm
Probeninjektion: 10 μl
T°C: 25°C
Um eine Überladung der Säule zu verhindern wurde zunächst mit einer niedrigeren Feed-
Fließrate begonnen. Bei den Anfangsbedingungen betrug der Druck etwa 15 bar. Die unterschiedlichen Fließraten wurden erhöht, um einen Druck von etwa 21 bar zu erhalten.
Die Einzelwerte waren: FheßrateZone i = 19 ml/min; FließrateExtrakt = 10,50 ml/min; Fließrate- Zθneπ = 8,50 ml min, FließrateFeed = 0,09 ml min,
Figure imgf000024_0001
8,59 ml/min, FheßrateRafinat
= 2 ml/min,
Figure imgf000024_0002
= 6,59 ml/min, Feed = 100 g/1, ΔT = 121,2 und ΔP(maximal gemessener Druck) = 23.
Das gewünschte Enantiomer wurde mit einer Reinheit von 99,79% e.e. erhalten (Raffinat). Das andere Enantiomer konnte mit einer Reinheit von 99,39% e.e. (Extrakt) isoliert wer- den.
Beispiel 6:
Das racemische Gemisch des 5-Hydroxy-3-keto-tert.-butylesters (2) von Beispiel 2 wurde über ein SMB-System in die beiden enantiomeren Formen aufgetrennt. Das SMB-System enthielt 8 Säulen mit 4,8 mm Innendurchmesser und 10 cm Länge. Die Säulen wurden unter den folgenden Bedingungen gepackt: chirale stationäre Phase: Chiralpak®OD, 20 μm Teilchengröße
Lösemittel: Isopropanol
Druck: 300 bar
Die Säulen wurden dann mit der mobilen Phase Isopropanol gespült und mit nachfolgenden
Bedingungen getestet:
Probe: TSO (etwa 3g/l) + TTBB (0,5 g/1) in iso-Hexan/Isopropanol
90/10 - 10 μl eingespritzt Fließrate: 4 ml/min
ÜV-Detektion: 250 nm
T°C: 25°C
Alle Proben wurden mit den folgenden Bedingungen analysiert: mobile Phase: iso-Hexan/Ethanol 95/5
Träger: Chiralcel®OD (10 μm 250*4,6 mm)
T°C: 25°C
Die Parameter auf einem SMB-System mit 8 Säulen eines Innendurchmessers von 4,8 mm, Länge 10 cm, 800 g chiraler stationärer Phase bei einer Feed-Konzentration von 90 g/1 stellten sich wie folgt dar: Tabelle 1
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Das gewünschte Enantiomer wurde demnach mit einer Reinheit von 98,44% e.e. erhalten (Raffinat). Das andere Enantiomer konnte mit einer Reinheit von 99,36% e.e. (Extrakt) isoliert werden.
Beispiel 7:
Die Cycüsierung des aus den Beipielen 3 bis 5 erhaltenen gewünschten Enantiomeren des 5- Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-3-oxooctansäureethylesters (1) erfolgte folgendermaßen:
294 g (0,864 mol) des chiralen Ketoesters (1) wurden mit einem Gemisch aus 112 g (1,7 mol) KOH (85%ig) und 600 ml Methanol bei Raumtemperatur versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand in 600 ml Wasser aufgenommen. Anschließend wurde 2x mit je 300 ml Toluol extrahiert, die Wasserphase mit 500 ml frischem Toluol versetzt und mit 290 ml 30%iger H2SO auf pH < 2 eingestellt. Das Produkt ging hierbei in die Toluolphase über. Die saure Wasserphase wurde dann 2x mit je 300 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen wurden noch 3x mit je 300 ml Wasser gegengewaschen und das Toluol im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 192 g = 85,4% d. Th. Dann wurde der Rückstand in 580 ml Toluol gelöst und tropfenweise mit 385 ml n-Octan versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann abgesaugt und mit 600 ml n-Octan/Toluol = 1:1 nachgewaschen. Es wurde über Nacht bei 30°C getrocknet. Ausbeute 156 g = 69,4% d. Th., Fp. 99-100°C
Beispiel 8:
Die Cycüsierung des aus dem Beipiel 6 erhaltenen gewünschten Enantiomeren des 5- Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-3-oxooctansäure-tert.-butylesters (2) erfolgte folgendermaßen:
3,3 g (0,01 mol) des chiralen Ketoesters (2) wurden in 15 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde überschüssige Trifluoressigsäure abdestilüert und der Rückstand in 12 ml Toluol aufgenommen. Dazu wurden 8 ml n-Octan gegeben, und man üeß über Nacht rühren. Es fiel ein Öl aus und man dekantierte das überstehende Lösemittel ab. Der Rückstand wurde in 6 ml Toluol gelöst und wieder mit 4 ml n-Octan bis zur Trübung versetzt. Man gab einige Impfkristaüe zu und rührte über Nacht, wobei Kristalle ausfielen. Es wurde abgesaugt und mit 5 ml n- Octan/Toluol = 1:1 nachgewaschen und bei 35 °C im Vakuum getrocknet.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel AI bzw. A2
Figure imgf000028_0001
AI oder A2 oder eines seiner Tautomeren, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darsteüen, der aus- gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cj-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cß-Cio-Aryl und -Cι-C8-AU ylen-C6-Cιo-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cι-C4-Alkoxy und CF3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben, und R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C8- Alkyl, Cι-C4-Haloalkyl, C6- Cio-Aryl-Ci-Cg-Alkylen und Trihydrocarbylsilyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Gemischs eines 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel A
Figure imgf000028_0002
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in die beiden enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI und A2 mit präparativer Hoch- leistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) über ein chirales Trägermaterial auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man die beiden getrennten enantiomeren 5- Hydroxy-3-ketoester AI und A2 jeweils in einem Enantiomerenüberschuss von mindestens 95 % erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Benzyl
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1
2-Phenylethyl und R2 Propyl oder R1 Propyl und R2 2-Phenylethyl bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 tert.-Butyl oder Ethyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R 2- Phenylethyl, R2 Propyl und R3 Ethyl oder tert.-Butyl bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als chirales Trägermaterial ein chemisch modifiziertes Polysaccharid verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das chemisch modifizierte Polysaccharid ein Polysaccharid darstellt, das einen oder mehrere optisch aktive Reste chemisch gebunden enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Amy- lose und Cellulose.
11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ausgewählt wird aus Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)- amylose, Tris[(S)-α-methylbenzylcarbamat]-amylose, Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)- ceUulose, Tris(4-methylbenzoat)-ceUulose, CeUulosetriacetat, Cellulosetribenzoat, Tris(phenylcarbamat)-ceUulose, Tris(4-chlorphenylcarbamat)-cellulose, Cellulosetrizinnamat und Cellulosetribenzoat.
12. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial Tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)-amylose oder Tris(3,5- dimethylphenylcarbamat)-cellulose eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die präparative HPLC in Form der SMB (simulated moving bed) Chromatographie eingesetzt wird.
14. Verwendung eines optisch aktiven 5-Hydroxy-3-ketoesters der Formel AI bzw. A2 hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines optisch aktiven
Dihydropyrons der Formel B
Figure imgf000030_0001
oder eines seiner Tautomeren,
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darstellen, der ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cö-Cio-Aryl und -Ci-Cg-Alkylen-Cö-Cio-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cι-C4-Alkoxy und CF3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen der enantiomeren 5-Hydroxy-3-ketoester AI oder A2 entsprechend an sich bekannter Verfahren zu einem optisch aktiven Dihydropyron der Formel B cycüsiert.
15. Verwendung von Verbindungen der aUgemeinen Formel AI, A2 oder B herge- steUt nach einem der Ansprüche 1 bis nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur HersteUung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel AI oder B, worin R1 2-Phenylethyl und R2 Propyl bedeuten, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von Tipranavir.
PCT/EP2003/013851 2002-12-10 2003-12-05 Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone Ceased WO2004052831A2 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2509157A CA2509157C (en) 2002-12-10 2003-12-05 Process for preparing optically active dihydropyrones
JP2004558014A JP4282604B2 (ja) 2002-12-10 2003-12-05 光学活性ジヒドロピロンの製造方法
EP03767767.1A EP1572620B1 (de) 2002-12-10 2003-12-05 Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone
AU2003292209A AU2003292209A1 (en) 2002-12-10 2003-12-05 Method for the production of optically active dihydropyrones

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10257761A DE10257761A1 (de) 2002-12-10 2002-12-10 Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
DE10257761.7 2002-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004052831A2 true WO2004052831A2 (de) 2004-06-24
WO2004052831A3 WO2004052831A3 (de) 2004-09-30

Family

ID=32336190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/013851 Ceased WO2004052831A2 (de) 2002-12-10 2003-12-05 Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7041845B2 (de)
EP (1) EP1572620B1 (de)
JP (1) JP4282604B2 (de)
AU (1) AU2003292209A1 (de)
CA (1) CA2509157C (de)
DE (1) DE10257761A1 (de)
WO (1) WO2004052831A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006851A3 (en) * 2004-07-08 2007-01-25 Dsm Ip Assests Bv Process for the preparation of an enantiomerically enriched ester or the corresponding acid thereof

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100422735C (zh) * 2004-08-19 2008-10-01 沈阳药科大学 一种高效液相色谱分析苯丙醇原料及其制剂的方法
WO2006128590A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Dsm Ip Assets B.V. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP5269398B2 (ja) * 2007-11-21 2013-08-21 東ソー株式会社 δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体およびその製造方法
CN112275146B (zh) * 2020-09-01 2021-08-20 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种经磷酸处理的Tröger`s Base聚合物气体分离膜及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661628A (en) 1983-11-23 1987-04-28 Alfa Chemicals Italiana S.P.A. Process for the optical resolution of racemic mixtures of α-naphthyl-propionic acids
WO1998019997A2 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
WO2002068404A1 (de) 2001-02-22 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141681B2 (en) 2001-02-22 2006-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Continuous process for preparing dihydropyrones
DE10108471C1 (de) 2001-02-22 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661628A (en) 1983-11-23 1987-04-28 Alfa Chemicals Italiana S.P.A. Process for the optical resolution of racemic mixtures of α-naphthyl-propionic acids
WO1998019997A2 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
WO2002068404A1 (de) 2001-02-22 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 3467 - 3476

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006851A3 (en) * 2004-07-08 2007-01-25 Dsm Ip Assests Bv Process for the preparation of an enantiomerically enriched ester or the corresponding acid thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003292209A1 (en) 2004-06-30
JP2006509020A (ja) 2006-03-16
US7041845B2 (en) 2006-05-09
EP1572620B1 (de) 2013-10-23
EP1572620A2 (de) 2005-09-14
CA2509157A1 (en) 2004-06-24
US20040133032A1 (en) 2004-07-08
WO2004052831A3 (de) 2004-09-30
AU2003292209A8 (en) 2004-06-30
CA2509157C (en) 2012-01-31
JP4282604B2 (ja) 2009-06-24
DE10257761A1 (de) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2387556B1 (de) Trennung eines enantiomerengemischs von (r)- und (s)-3-amino-1-butanol
DE69009237T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure.
DE69301771T2 (de) T-Butyl-R-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2842466A1 (de) 2-azetidinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005012302A1 (de) Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)- 1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten
EP0144980B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäure (estern)
DE102004025072A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
EP4153569A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4&#39;-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
WO2004052831A2 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone
EP0135162B1 (de) Weinsäuremonoester von optisch aktiven Alkanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0643052B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von 2H-Pyran-2-on-Derivaten
DE69300471T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der epoxypropionsäure.
DE69932269T2 (de) Herstellung optisch aktiver Cyclohexylphenylglykolsäureester
DE112020004177B4 (de) Verfahren zur herstellung des natriumsalzes von 4-[[(1r)-2-[5-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluor-6-(trifluormethyl)-phenyl]methyl]-3,6-dihydro-4-methyl-2,6-dioxo-1(2h)-pyrimidinyl]-1-phenylethyl]amino]butansäure (elagolix-natriumsalz) und zwischenstufen dieses verfahrens
EP0346852B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-chlor-3-alkoxy-but-2E-en-säurealkylester
EP2170791B1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopent-4-en-1,3-diol oder cyclopent-4-en-1,3-diol-derivaten
DE102005040752A1 (de) Eisen-katalysierte allylische Alkylierung
WO1997020946A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
DE60222574T2 (de) Verfahren zur herstellung einer beta-ketoesterverbindung
DE69902118T2 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 4-Hydroxy-2-pyrrolidone
DE69604247T2 (de) 2-Cyanopiperazin und ihre Verwendung für die Synthese von biologisch wirksamen Stoffen
DE19947953A1 (de) Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride
DE19617772A1 (de) Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren
WO2004085427A1 (de) Enantioselektive hydrierung von intermediaten bei der tipranavir-synthese
AT356291B (de) Verfahren zur herstellung von in die dihydrolysergsaeure- und dihydroiso- lysergsaeure-reihe gehoerenden verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003767767

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2509157

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004558014

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003767767

Country of ref document: EP