WO2004069294A1 - Compositions injectables gelifiantes a base de particules de polymeres reticules et de polymeres non reticules, et leurs applications - Google Patents

Compositions injectables gelifiantes a base de particules de polymeres reticules et de polymeres non reticules, et leurs applications Download PDF

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Denis Labarre
Jiri Labsky
Jiri Honiger
René CHAPOT
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Universite Paris Sud
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Definitions

  • the present invention relates to injectable gelling compositions containing a combination of linear polymers and polymers
  • absorbable or non-absorbable biomaterials are frequent in the medical environment. These biomaterials can be in various forms and can be used for example for the production of therapeutic vascular occlusions (embolizations), for tissue reconstruction, the treatment of gastroesophageal reflux, urinary incontinence, percutaneous implantation, the reduction of wrinkles and in general the filling of conduits and cavities.
  • injectable materials 15 which are in gelled form and which solidify in situ just after injection.
  • acrylic glues and injectable cements have already been proposed, for example based on isobutylcyanoacrylate, N-butylcyanoacrylate or else poly (methyl methacrylate) (PMMA).
  • PMMA poly (methyl methacrylate)
  • the solution being gelled in situ has only a low mechanical resistance to the circulating flow. It is the outer layer in contact with the blood that gels first, while the heart of the deposit remains liquid. The deformability of the deposition under flux remains significant as long as the gelation phase of the polymer is not completed. This time may be too long for the polymer to solidify before the solution has been washed away by the blood stream. In practice, the use of such gelling solutions requires a very slow injection so that the solution can gel in situ as it leaves the catheter.
  • the gelling solution deforms to be either stretched and carried away by the blood stream as a viscous liquid, or pressed against the vascular wall in a more or less thick layer; - during solidification of the polymer, there is a reduction in volume of the order of 20 to 80% (shrinkage phenomenon), which is due to the extraction of the solvent by the circulating flow and which is hardly compensated for by l entry of the physiological liquid into the polymer during solidification (precipitation), which results in less deposition of polymer than of solution injected. It is not possible to compensate for this loss of volume by an increase in the polymer concentration within the gelling solution since this would cause a significant increase in the viscosity of the gelling solution which would hinder or prevent injection through needles or microcatheters for example;
  • the present invention therefore relates to an injectable gelling composition based on polymers for intra-tissue and / or intravascular implantation, characterized in that it comprises:
  • crosslinked polymer having an affinity for said linear polymer, and - at least one biocompatible solvent miscible with water; and in that it is in the form of a suspension of particles of said hydrophilic crosslinked polymer in a solution of said linear polymer.
  • the injectable gelling composition in accordance with the invention has the following physicochemical advantages and characteristics: - it makes it possible to obtain, for the same volume of gelling composition injected as with the gelling solutions described in the prior state of the art, a comparatively greater final quantity of polymer deposited per unit of volume injected;
  • the solvent leaves the mixture of polymers, which causes precipitation and solidification of the linear polymer which then traps the hydrophilic crosslinked polymer.
  • the amount total and the volume of matter are increased by the presence of the hydrophilic crosslinked polymer which, because of its affinity for water, swells in an aqueous medium.
  • affinity used to qualify the crosslinked polymer present within the gelling injectable composition is understood to be any cause which requests the crosslinked polymer to combine with the linear polymer and which keeps them united when the combination is performed.
  • this affinity can in particular be chemical.
  • the linear polymer (s) are preferably chosen from neutral or lightly charged polymers.
  • polymers mention may especially be made of poly (alkyl acrylates), poly (alkyl methacrylates), poly (alkyl cyanoacrylates), poly (vinyl acetate), poly (vinyl butyrate) ), poly (vinyl formai), poly (vinyl acetal), poly (vinyl butyral), poly (oxypropylene), poly (oxytetra ethylene), water-insoluble cellulose esters, chitosan esters or other water-insoluble polysaccharides, polylactides, polyglycolides, polycaprolactone, poly (malic acid) esters, poly (maleic acid) esters, poly (fumaric acid) esters, and copolymers or derivatives linear insoluble in water comprising these compounds.
  • HEMA polyhydroxyethylmethacrylate
  • PMMA poly (methyl methacrylate)
  • HPMA polyhydroxypropylmethacrylate
  • HEMA-AN or HPMA-AN copolymers of hydroxyethylmethacrylate or hydroxypropylmethacrylate and acrylonitrile
  • HEMA-TBA or HPMA-TBA copolymers of hydroxyethylmethacrylate or hydroxypropylmethacrylate and acetoacetoxyethylmethacrylate -AAMA or HPMA-AAMA
  • poly- (N- acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) such as the product sold under the trade name TRISACRYL® by the company BIOSEPRA (France)
  • the linear polymer or polymers are preferably chosen from hydroxypropylmethacrylate and acrylonitrile copolymers (HPMA-AN), copolymers hydroxypropylmethacrylate and N-ter-butylacrylamide (HPMA-TBA) and copolymers of hydroxypropylmethacrylate and acetoacetoxyethylmethacrylate (HPMA-AAMA).
  • HPMA-AN hydroxypropylmethacrylate and acrylonitrile copolymers
  • HPMA-TBA copolymers hydroxypropylmethacrylate and N-ter-butylacrylamide
  • HPMA-AAMA acetoacetoxyethylmethacrylate
  • the linear polymer (s) preferably represent from 3 to 25% (m / V) of the injectable gelling composition in accordance with the invention and even more preferably from 5 to 20% (m / V).
  • the hydrophilic crosslinked polymer or polymers can in particular be chosen from polymers resulting from the crosslinking of linear polymers insoluble in water as described above.
  • the hydrophilic crosslinked polymer or polymers can also be chosen from polymers resulting from the crosslinking of linear polymers soluble in water such as alginates; starch derivatives; cellulose ethers; cellulose acetates with a degree of substitution of between 0.6 and 0.8; cellulose sulfates; water-soluble polysaccharides such as dextrans; chitosan salts; acrylic and methacrylic polymers; substituted or unsubstituted polyacrylamides and polymethacrylamides; hydrolyzed derivatives of poly (vinyl acetates) such as poly (vinyl alcohols); polymers derived from poly (oxyethylene), poly (ethyleneimine); soluble salts of poly (vinylpyridine); poly (vinylpyrrolidone); polyurethanes; their salts and their copolymers
  • crosslinked polymers of HEMA, of HPMA or of poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), as well as crosslinked copolymers of HEMA and poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) or HPMA and poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol).
  • crosslinking of the polymers can be carried out in a conventional manner according to any method known to those skilled in the art, using a crosslinking agent such as, for example, methylene bis acrylamide.
  • the crosslinking rate of the crosslinked polymer is preferably between 0.5 and 12% (m / V) and even more preferably between 1 and 5% (m / V).
  • the crosslinked polymer or polymers preferably represent from 1 to 30% (m / V) of the injectable gelling composition in accordance with the invention and even more preferably from 8 to 12% (m / V).
  • the size of the crosslinked polymer particles can vary between 1 and 1000 ⁇ m and preferably between 20 and 100 ⁇ m.
  • the injectable gelling composition comprises a linear polymer and a crosslinked polymer of the same kind, in the form of particles.
  • the injectable gelling composition in accordance with the invention may contain at least one linear polymer of HEMA or of HPMA or a linear copolymer based on HEMA or of HPMA and particles of crosslinked polymers of HEMA, of HPMA or poly- (N- acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), and / or crosslinked copolymers of HEMA and poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol) or HPMA and poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol).
  • a particularly preferred injectable gelling composition according to the invention comprises: at least one linear copolymer based on HEMA or on HPMA, and at least particles of copolymers of HEMA or on HPMA and of poly- (N-acryloyl-2-amino- 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) crosslinked.
  • the water-miscible biocompatible solvent (s) are preferably chosen from weakly viscous organic solvents in order to allow their administration by needles or catheters with a diameter equal to or less than a millimeter.
  • biocompatible is understood to mean any solvent compatible from a pharmaceutical point of view (Food and Drug Administration (FDA), Standard ISO 10993-13 (1998)) for injection into humans or animals.
  • N-methylpyrrolidone dimethylethylamide, diethylene glycol dimethyl ether (Diglyme®), ethyl lactate, ethanol, dimethoxyethane, DMSO, glycofurol and their mixtures ; ethanol and N-methyl-pyrrolidone being particularly preferred.
  • DMSO dimethylethylamide, diethylene glycol dimethyl ether (Diglyme®), ethyl lactate, ethanol, dimethoxyethane, DMSO, glycofurol and their mixtures ; ethanol and N-methyl-pyrrolidone being particularly preferred.
  • DMSO dimethylethylamide
  • ethyl lactate ethyl lactate
  • ethanol dimethoxyethane
  • DMSO glycofurol and their mixtures
  • ethanol and N-methyl-pyrrolidone being particularly preferred.
  • the injectable gelling compositions in accordance with the invention can be prepared by dissolving the desired quantity of linear polymer (s) in the water-miscible solvent, to which the desired quantity of crosslinked polymer (s) is then added ( s), preferably previously prepared (s) in the form of particles (microparticles).
  • the mixtures are preferably produced with magnetic stirring in order in particular to facilitate the homogeneous distribution of the crosslinked polymer (s) within the solution of linear polymer (s).
  • the intermediate solutions based on linear copolymer comprising at least one linear copolymer of HPMA and of AN, and / or at least one copolymer of HPMA and of TBA, and / or at least one copolymer of HPMA and of AAMA and at least one biocompatible water-miscible solvent as described above, for example, are new in themselves and therefore constitute another object of the invention; it being understood that when said intermediate solution contains a linear copolymer of hydroxypropylmethacrylate and acrylonitrile then the solvent is not DMSO.
  • the injectable gelling compositions in accordance with the invention may also contain one or more adjuvants chosen from dyes (in order to make the composition visible during its injection); imaging markers such as contrast agents for X-ray imaging such as iodized products and metal powders including tantalum and tungsten or for ultrasound or MRI imaging, radioactive diagnostic or therapeutic products; anti-inflammatory agents; angiogenic agents; antimitotics; angiogenesis inhibitors; growth factors; vitamins; hormones ; the proteins ; vaccines ; peptides; antiseptics; antimicrobials such as antibiotics; and generally any agent for therapeutic, preventive or diagnostic purposes.
  • imaging markers such as contrast agents for X-ray imaging such as iodized products and metal powders including tantalum and tungsten or for ultrasound or MRI imaging, radioactive diagnostic or therapeutic products; anti-inflammatory agents; angiogenic agents; antimitotics; angiogenesis inhibitors; growth factors; vitamins; hormones ; the proteins ; vaccines ; peptides; antiseptics
  • these adjuvants can be incorporated into the injectable gelling composition in accordance with the invention in the form of a suspension, of a solution or even be incorporated within the particles of crosslinked polymer or linked to the polymers (linear and / or crosslinked) for example via a chemical bond.
  • the present invention also relates to the use of at least one injectable gelling composition as described above for the filling of conduits and cavities.
  • the injectable gelling composition in accordance with the invention can in particular be used for the production of therapeutic vascular occlusions (embolizations), for tissue reconstruction, the treatment of gastroesophageal reflux or urinary incontinence, implantation percutaneous, or even for the reduction of wrinkles.
  • the invention also comprises other provisions which will emerge from the description which follows, which refers to an example of the preparation of injectable gelling compositions containing a linear polymer of p (HEMA) and of polymer particles. crosslinked at different crosslinking rates, to an example concerning a comparative study of injectable compositions based on linear polymer containing or not crosslinked polymer particles, to an exemplary embodiment of an arterial embolization in sheep with an injectable composition in accordance with the invention compared with a composition not forming part of the invention, as well as with appended FIG. 1 which represents the viscosity of injectable compositions based on HPMA-TBA or HPMA-AAMA as a linear polymer as a function of the concentration of crosslinked polymer particles.
  • HEMA linear polymer of p
  • HEMA and / or Trisacryl® in different proportions and at different crosslinking rates.
  • HEMA and / or Trisacryl® for the clarity of the description, only the synthesis of particles composed of 50% HEMA and 50% Trisacryl is presented in this example. The synthesis of particles having other percentages in each of these two monomers is carried out according to the same process by simply varying the amounts of monomers used. For example, for the synthesis of particles composed of 100% HEMA, it suffices to use a double quantity of HEMA without using Trisacryl®, and conversely for particles composed of 100% Trisacryl®. Synthesis and preparation of particles • Reagents used . : .
  • HEMA 97% 2-hydroxyethyl methacrylate monomer sold by the company Aldrich under the reference 12,863-5; lot 05808 Kl;
  • Trisacryl® monomer of powdered Trisacryl® sold by the company Biosepra, France, under the reference 5014; - MBA: methylene bis acrylamide (crosslinking agent) sold by the company Biosepra under the reference 7857;
  • Initiating agent Ammonium peroxodisulphate sold by the company Prolabo under the reference 21300-293;
  • TMEDA tetramethylethylenediamine sold by the company Acros Organics.
  • the synthesis is carried out by radical polymerization in solution.
  • To make particles composed of 50% HEMA and 50% Trisacryl® 33 ml of distilled water, 5 g of Trisacryl® monomer, 5 ml of HEMA monomer and 100 mg of MBA are poured into a first beaker. ie 1% of crosslinking agent m / m).
  • the mixture obtained is heated to a temperature of approximately 50 ° C. and stirred in order to facilitate the dissolution of the various reagents. The temperature and the stirring are maintained throughout the duration of the synthesis.
  • Argon bubbling eliminates the O 2 molecules which could hinder the reaction by capturing free radicals.
  • a second beaker 250 ml of initiator are dissolved in 1 ml of deionized water. The solution is stirred magnetically and then poured into the mixture contained in the first beaker. If the reaction does not start after a few minutes, a few drops of TMEDA are added, which also promotes the initiation of the synthesis.
  • the polymer After washing and removing the water, the polymer is deposited in a crystallizer and allowed to dry in an oven and then in a vacuum study.
  • the polymer After drying, the polymer is reduced to the powder state in an automatic mortar for several hours. It is then sieved on a 40 ⁇ m sieve.
  • the crosslinked polymer particles are then stored in glass bottles, placed in a desiccator containing a desiccant product. • Study . of . swelling . of . parties of . crosslinked polymers . in l- ⁇ -thanol
  • the particle swelling measurements were carried out in graduated cylinders using 1 ml of dry particles. After the particles have been suspended in 50 ml of ethanol, the particles are left to sediment. When the sedimentation is stable, the volume of the particles is measured. The ethanol is then replaced with 50 ml of water. Homogenization is carried out using a Vortex® and mixing using a Pasteur pipette. These operations are repeated several times (at least three times) in order to remove all of the ethanol. When the particles have settled, the volume of the particles is again measured.
  • the change in total volume (T) (in percentage) is defined by the following formula:
  • TV2 (Neau-Néthanoi) Néthanoi) x 100 in which V élhano ⁇ is the volume of the particles in ethanol.
  • compositions in accordance with the invention a) Study of the viscosity of compositions of linear p (HEMA) in ethanol charged with particles of p (HEMA) crosslinked and comparison with a solution containing no particles
  • Preparations of linear p (HEMA) at 12% (m / N) in ethanol at 96.2 ° are prepared according to the protocol described above in 1 ) containing or not containing 10% m / M) of particles consisting only of p (HEMA) crosslinked at 1, 4 or 10% (m / V) according to the protocol described above in 2).
  • the viscosity of the compositions was measured using a rheometer
  • the protocol consisted of a rise in shear stress from 0 to 500 Pa over a period of two minutes at 20 ° C.
  • the injection into water is carried out under the following conditions: 1 ml of each of the compositions thus prepared is injected into a beaker filled with deionized water using a syringe equipped with a needle with a diameter of 0.6 mm. A rotational movement of the syringe in the beaker creates a slight shear.
  • composition in accordance with the invention is therefore more particularly intended to be used for the filling of conduits or cavities which are not subjected to an excessive flow.
  • HPMA 2-hydroxypropyl methacrylate sold by the company Polysciences Inc. under the reference 00730,
  • AIBN 2,2'-azo bis (2-methylpropionitrile) 98% sold by the company Acros Organics under the reference 201-132-3,
  • TBA N-ter-butylacrylamide at 97%, sold by the company Aldrich under the reference 41,177-9,
  • AAMA acetoacetoxyethylmethacrylate sold by the company Acros Organics under the reference 247950250, Absolute ethanol - 96.2% ethanol • Summary
  • a cooling column is placed on the flask, a water bath allows the temperature of the reaction mixture to be adjusted.
  • An ovoid shaker makes it possible to homogenize the solution.
  • Argon bubbling is carried out for 10 minutes in order to eliminate the O 2 molecules which could collect the free radicals and hinder the polymerization reaction.
  • the bain-marie is brought to a temperature of between 60 and 70 ° C.
  • Stirring is continued for 10 hours, then 20 ml of ethanol are then added in order to reduce the viscosity of the mixture.
  • First precipitation the reaction mixture is poured into a 5 liter beaker, containing 4 liters of deionized water.
  • the reaction mixture precipitates and forms a veil of polymer.
  • This veil is then wrapped around a glass stirrer in the form of an anchor and removed from the beaker.
  • the polymer is then redissolved in 500 ml of absolute ethanol at a temperature of 70 ° C in order to wash it of the impurities which could remain (monomers, initiating agent).
  • the polymer solution is then allowed to cool.
  • Second precipitation the solution is then precipitated a second time as described above.
  • the precipitated polymer recovered is then dried in an oven at a temperature of approximately 50 ° C for several hours, then in an oven under vacuum for approximately 12 hours. When the polymer is completely dry, it is broken into small pieces manually and packaged in airtight plastic bottles.
  • the polymer solutions are prepared by dissolving each of the polymers prepared above (HPMA-AN, HPMA-TBA and HPMA-AAMA) in a given solvent (absolute ethanol, N-methyl-pyrrolidone (NMP) or ethyl-lactate).
  • the viscosity of the different polymer solutions at different concentrations in the three solvents was measured on a CSL 2 100 rheometer sold by the company TA Instruments, USA, using a cone / plate geometry. Each of the solutions tested was subjected to a stress increase in steps of 0.5 to 5 Pa, followed by a stress reduction of 5 to 0.5 Pa. The measurements were carried out at a temperature of 20 ° C.
  • compositions are prepared in accordance with the invention containing 10% (m / V) of a copolymer of HPMA-TBA or of HPMA-AAMA, as prepared above in A) 1) and containing:
  • the viscosity of the compositions and comparative solutions thus prepared was measured according to the method described above in this example, paragraph 2), but with a CSL 100 rheometer sold by the company TA Instruments, USA, with tray / tray geometry.
  • the viscosities obtained as a function of the quantity of particles contained in each of the compositions are represented in the appended FIG. 1 on which the viscosity (in mPa.s) is expressed as a function of the concentration of particles (m / V), the black squares representing the viscosity of the compositions based on HPMA-TBA copolymer and the black diamonds representing the viscosity of the compositions based on HPMA-AAMA copolymer.
  • Injectable compositions are prepared containing or not
  • the dimensions of the bench are chosen so as to obtain a laminar flow in the tubing.
  • the average speed of the water in the tubing is 60 ⁇ 5 cm / second.
  • a beaker and a balance measure the flow in the tubing.
  • the flow rate is adjusted by reducing the light from the water inlet in the tubing upstream of the injection needle, using one or two Mohr forceps.
  • a video camera connected to a computer portable allows filming the injections in order to compare and evaluate the different gels formed during the injection of the compositions and solutions in water.
  • the results obtained for each of the injectable comparative compositions or solutions 1 to 11 were formulated in the form of a composite score which makes it possible to characterize the embolization power of each of the compositions and to compare it with each other.
  • This score is composed of the following three elements: - the cohesion of the composition injected during its solidification in contact with water: it is assessed either as a function of the fragmentation or not of the composition injected, or on its capacity to resist flux ; the occlusion rate relative to the diameter of the tube: it corresponds to the percentage of the lumen of the tube occluded by the composition or solution injected; the length of the embolus: it quantifies the speed of occlusion of the lumen of the bench, the shorter the embolus allowing the occlusion, the more effective the embolization composition.
  • the grading is carried out as follows: occlusion less than 33%: + occlusion between 33 and 66%: + + occlusion between 66% and 99%: + + + - complete occlusion: + + + + +
  • composition no. 11 Trisacryl® - 50% HEMA at 2% crosslinking (m / V) with this solution based on copolymer HPMA-TBA at 20% in ethanol (composition no. 11) improves the embolization power of composition no. 10 not containing said particles.
  • HPMA-TBA at 10% (m / v) in ethanol containing 15% (m / v) of particles of Trisacryl® / HEMA (50/50) crosslinked at 2% (m / V).
  • This composition is injected into a beaker filled with water with magnetic stirring so as to form a stable bowl which is compact enough to be handled.
  • the embolus is formed, it is left to stand in the beaker with weak magnetic stirring. After about fifteen hours, the white and firm appearance of the embolus suggests that the exchanges of solvent in the sample are finished.
  • the embolus is then removed and placed in a graduated cylinder containing a precise volume of water. The difference in volume observed after introduction of the embolus into the test piece corresponds to the volume of the embolus.
  • the volume of the embolus is 1.6 ml.
  • the purpose of this example is to compare the effects obtained in terms of arterial embolization in sheep with injectable compositions in accordance with the invention, that is to say comprising particles of crosslinked polymer and injectable solutions not in accordance with l 'Invention, that is to say not comprising crosslinked polymer particles.
  • the solution and the composition are sterilized at a temperature of 70 ° C. Each of them is then made radio opaque by adding and mixing a micronized tantalum powder at a dose of 0.5 g per ml of composition.
  • the composition in accordance with the invention that is to say containing particles of crosslinked polymer in suspension, advances little under the flow and remains localized in the form of a gel at the end of the catheter.
  • the occlusion obtained is complete, proximal and stable.
  • the radiographic control carried out one hour after the injection shows that the solution not containing the crosslinked polymer particles leads to the formation of gel fragment over the entire route of the artery while the injection of the composition in accordance with the Invention leads to the formation of a proximal embolus which remains stable and in place.

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Abstract

La présente invention est relative à des compositions injectables gélifiantes renfermant une association de polymères linéaires et de polymères réticulés se présentant sous la forme de suspension, ainsi qu'à leurs utilisations notamment pour le comblement de conduits et cavités.

Description

COMPOSITIONS INJECTABLES GELIFIANTES A BASE DE PARTICULES DE POLYMERES RETICULES
ET DE POLYMERES NON RETICULES, ET LEURS APPLICATIONS
La présente Invention est relative à des compositions injectables gélifiantes renfermant une association de polymères linéaires et de polymères
5 réticulés, ainsi qu'à leurs utilisations, notamment pour la réalisation d'occlusions thérapeutiques (embolisations), le comblement de conduits et cavités ou l'implantation par voie percutanée.
L'utilisation de biomatériaux résorbables ou non résorbables, est fréquente dans le milieu médical. Ces biomatériaux peuvent se présenter sous diverses 10 formes et être utilisés par exemple pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations), pour la reconstruction tissulaire, le traitement du reflux gastro-œsophagien, de l'incontinence urinaire, l'implantation percutanée, la réduction des rides et en général le comblement de conduits et cavités.
Dans ce contexte, il est courant d'utiliser des matériaux injectables 15 se présentant sous forme gélifiée et qui se solidifient in situ juste après l'injection.
C'est ainsi qu'il a déjà été proposé des colles et ciments acryliques injectables, par exemple à base d'isobutylcyanoacrylate, de N-butylcyanoacrylate ou encore de poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA). Ces matériaux présentent toutefois l'inconvénient d'être toxiques et difficiles à manipuler dans la mesure où ils peuvent 20 entraîner l'encollage du cathéter utilisé pour l'injection. Il est de plus difficile de maîtriser le temps de polymérisation in situ de ces matériaux.
Il a également déjà été proposé de remplacer les colles et ciments acryliques, notamment dans les brevets US 5,580,568, US 5,695,480 et US 5,851 ,508, par des solutions gélifiantes composées principalement d'un polymère insoluble dans 25 l'eau en solution dans un solvant biocompatible et miscible à l'eau tel que par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO). Selon ces documents, le polymère en solution se solidifie in situ après injection selon un phénomène d'extraction du solvant qui est miscible à l'eau et par conséquent miscible avec le milieu physiologique naturellement aqueux. 30 Cependant, ces solutions gélifiantes présentent un certain nombre d'inconvénients : - le temps nécessaire à la sortie du solvant conditionne le temps de gélification du polymère. Ainsi, plus la quantité de solvant présente dans la solution est importante, plus le temps de gélification est long ;
- la solution en cours de gélification in situ ne possède qu'une faible résistance mécanique face au flux circulant. C'est la couche externe en contact avec le sang qui se gélifie en premier, tandis que le cœur du dépôt reste liquide. La déformabilité du dépôt sous flux reste importante tant que la phase de gélification du polymère n'est pas achevée. Ce temps peut être trop long pour qu'il y ait solidification du polymère avant que la solution ait été emportée par le flux sanguin. En pratique, l'utilisation de telles solutions gélifiantes impose une injection très lente afin que la solution puisse gélifier in situ au fur et à mesure qu'elle sort du cathéter. Si l'injection n'est pas réalisée de façon suffisamment lente, la solution gélifiante se déforme pour être soit étirée et emportée par le flux sanguin comme un liquide visqueux, soit plaquée contre la paroi vasculaire en couche plus ou moins épaisse ; - lors de la solidification du polymère, il se produit une diminution de volume de l'ordre de 20 à 80 % (phénomène de retrait), qui est dû à l'extraction du solvant par le flux circulant et qui est peu compensée par l'entrée du liquide physiologique dans le polymère en cours de solidification (précipitation), ce qui entraîne une moindre dépôt de polymère que de solution injectée. Il n'est pas possible de compenser cette perte de volume par une augmentation de la concentration en polymère au sein de la solution gélifiante car cela entraînerait une augmentation importante de la viscosité de la solution gélifiante qui gênerait ou empêcherait l'injection au travers d'aiguilles ou de microcathéters par exemple ;
- les solvants biocompatibles miscibles à l'eau utilisés pour solubiliser les polymères, en particulier le DMSO, ont une toxicité vasculaire locale et systé ique importante (Mottu F et al., PDA J. Pharm. Sci. Technol., 2000, 54(6), 456- 469), qui est bien évidemment proportionnelle à la dose relarguée dans le flux sanguin. De plus, avec un tel solvant, l'injection des solutions gélifiantes requiert l'utilisation de cathéters spéciaux, conçus pour résister au solvant. Cependant, même dans ce cas, le solvant peut néanmoins endommager les microcathéters par lesquels il est injecté. C'est afin de remédier à l'ensemble de ces problèmes que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'Invention.
La présente Invention a donc pour objet une composition injectable gélifiante à base de polymères pour l'implantation intra-tissulaire et/ou intra- vasculaire, caractérisée par le fait qu'elle comprend :
- au moins un polymère linéaire insoluble dans l'eau et soluble dans au moins un solvant miscible à l'eau,
- au moins un polymère réticulé hydrophile et insoluble dans l'eau, ledit polymère réticulé ayant une affinité pour ledit polymère linéaire, et - au moins un solvant biocompatible miscible à l'eau ; et par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une suspension de particules dudit polymère réticulé hydrophile dans une solution dudit polymère linéaire.
La composition injectable gélifiante conforme à l'Invention présente les avantages et caractéristiques physico-chimiques suivants : - elle permet d'obtenir, pour un même volume de composition gélifiante injecté qu'avec les solutions gélifiantes décrites dans l'état antérieur de la teclmique, une quantité finale de polymère déposée comparativement plus importante par unité de volume injectée ;
- elle présente une viscosité inférieure à celle des solutions injectables décrites dans l'état antérieur de la technique contenant la même masse de polymère soluble ;
- elle conduit à une cohésion plus forte du gel déposé dans la lumière vasculaire ;
- elle permet de diminuer la quantité de solvant injectée au patient ; - elle permet de raccourcir le temps de solidification du polymère linéaire par rapport à une solution gélifiante classique, car, la quantité de solvant étant moindre, la cinétique de sortie du solvant du mélange est plus rapide.
Lorsque la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention est injectée dans un liquide physiologique, qui par nature est aqueux, le solvant quitte le mélange de polymères, ce qui entraîne la précipitation et la solidification du polymère linéaire qui emprisonne alors le polymère réticulé hydrophile. La quantité totale et le volume de matière sont augmentés par la présence du polymère réticulé hydrophile qui, du fait de son affinité pour l'eau, gonfle en milieu aqueux.
Au sens de la présente Invention, le terme "affinité" utilisé pour qualifier le polymère réticulé présent au sein de la composition injectable gélifiante s'entend comme toute cause qui sollicite le polymère réticulé à se combiner au polymère linéaire et qui les maintient unis quand la combinaison est réalisée. A titre d'exemple, cette affinité peut notamment être chimique.
Selon l'Invention, le ou les polymères linéaires sont de préférence choisis parmi les polymères neutres ou peu chargés. Parmi de tels polymères, on peut notamment citer les poly(acrylates d'alkyle), les poly(méthacrylates d'alkyle), les poly(cyanoacrylates d'alkyle), les poly(acétate de vinyle), les poly(butyrate de vinyle), les poly(vinyle formai), les poly(vinyle acétal), les poly(vinyle butyral), les poly(oxypropylène), les poly(oxytétra éthylène), les esters de cellulose insolubles dans l'eau, les esters de chitosane ou autres polysaccharides insolubles dans l'eau, les polylactides, les polyglycolides, les polycaprolactone, les esters de poly(acide malique), les esters de poly(acide maléique), les esters de poly(acide fumarique), et les copolymères ou dérivés linéaires insolubles dans l'eau comprenant ces composés.
Parmi ces polymères, on peut tout particulièrement citer le polyhydroxyéthylméthacrylate (p(HEMA)), le poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA), le polyhydroxypropylméthacrylate p(HPMA), les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile (HEMA-AN ou HPMA-AN), les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et de N-ter-butylacrylamide (HEMA-TBA ou HPMA- TBA), les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et d'acétoacétoxyéthylméthacrylate (HEMA-AAMA ou HPMA-AAMA), le poly-(N- acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) tel que le produit vendu sous la dénomination commerciale TRISACRYL® par la société BIOSEPRA (France), le poly-(n-2-hydroxypropyl méthacrylamide), et leurs dérivés. Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, le ou les polymères linéaires sont de préférence choisis parmi les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile (HPMA-AN), les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et de N-ter-butylacrylamide (HPMA-TBA) et les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et d'acétoacétoxyéthylméthacrylate (HPMA-AAMA).
Le ou les polymères linéaires représentent de préférence de 3 à 25 % (m/V) de la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention et encore plus préférentiellement de 5 à 20 % (m/V).
Selon l'Invention, le ou les polymères réticulés hydrophiles peuvent notamment être choisis parmi les polymères issus de la réticulation des polymères linéaires insolubles dans l'eau tels que décrits ci-dessus. Le ou les polymères réticulés hydrophiles peuvent également être choisis parmi les polymères issus de la réticulation de polymères linéaires solubles dans l'eau tels que les alginates ; les dérivés de l'amidon ; les éthers de cellulose ; les acétates de cellulose de degré de substitution compris entre 0,6 et 0,8 ; les sulfates de cellulose ; les polysaccharides hydrosolubles tels que les dextranes ; les sels de chitosanes ; les polymères acryliques et méthacryhques ; les polyacrylamides et polyméthacrylamides substitués ou non ; les dérivés hydrolyses des poly(vinylacétates) tels que les poly(vinylalcools) ; les polymères dérivés du poly(oxyéthylène), la poly(éthylèneimine) ; les sels solubles de la poly(vinylpyridine) ; la poly(vinylpyrrolidone) ; les polyuréthanes ; leurs sels et leurs copolymères.
Parmi les polymères réticulés, on peut tout particulièrement citer les polymères réticulés de HEMA, de HPMA ou de poly-(N-acryloyl-2-amino-2- hydroxyméthyl-l,3-propanediol), ainsi que les copolymères réticulés de HEMA et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) ou de HPMA et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l ,3-propanediol).
La réticulation des polymères peut être effectuée de façon classique selon toute méthode connue de l'homme du métier, à l'aide d'un agent de réticulation tel que par exemple le méthylène bis acrylamide.
Le taux de réticulation du polymère réticulé est de préférence compris entre 0,5 et 12 % (m/V) et encore plus préférentiellement entre 1 et 5 % (m/V). Le ou les polymères réticulés représentent de préférence de 1 à 30 % (m/V) de la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention et encore plus préférentiellement de 8 à 12 % (m/V).
Selon l'Invention, la taille des particules de polymère réticulé peut varier entre 1 et 1000 μm et de préférence entre 20 et 100 μm.
Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, la composition injectable gélifiante comprend un polymère linéaire et un polymère réticulé de même nature, sous forme de particules. A titre d'exemple, la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention peut renfermer au moins un polymère linéaire de HEMA ou de HPMA ou un copolymère linéaire à base de HEMA ou de HPMA et des particules de polymères réticulés de HEMA, de HPMA ou de poly-(N- acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol), et/ou de copolymères réticulés de HEMA et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l ,3-propanediol) ou de HPMA et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol). Une composition injectable gélifiante particulièrement préférée selon l'Invention comprend : au moins un copolymère linéaire à base de HEMA ou de HPMA, et au moins des particules de copolymères de HEMA ou de HPMA et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l ,3-propanediol) réticulés.
Le ou les solvants biocompatibles miscibles à l'eau sont de préférence choisis parmi les solvants organiques faiblement visqueux afin de permettre leur administration par des aiguilles ou des cathéters de diamètre égal ou inférieur au millimètre. Selon l'Invention, on entend par biocompatible, tout solvant compatible d'un point de vue pharmaceutique (Food and Drug Administration (FDA), Norme ISO 10993-13 (1998)) pour être injecté chez l'homme ou l'animal.
Parmi de tels solvants, on peut en particulier citer la N-méthyl- pyrrolidone, le diméthyléthylamide, le diméthyléther de diéthylèneglycol (Diglyme®), l'éthyl-lactate, l'éthanol, le diméthoxyéthane, le DMSO, le glycofurol et leurs mélanges ; l'éthanol et la N-méthyl-pyrrolidone étant particulièrement préférés. Selon une forme particulière de réalisation de l'Invention et lorsque le DMSO est utilisé à titre de solvant, celui-ci est alors de préférence utilisé en quantités minimales ou en association minoritaire avec un des autres solvants listés ci-dessus. Les compositions injectables gélifiantes conformes à l'Invention peuvent être préparées par dissolution de la quantité voulue de polymère(s) linéaire(s) dans le solvant miscible à l'eau, auquel on ajoute ensuite la quantité voulue de polymère(s) réticulé(s), de préférence préalablement préparé(s) sous forme de particules (microparticules). Les mélanges sont de préférence réalisés sous agitation magnétique afin notamment de faciliter la répartition homogène du ou des polymères réticulés au sein de la solution de polymère(s) linéaires.
Au cours de cette préparation, les solutions intermédiaires à base de copolymère linéaire comprenant au moins un copolymère linéaire de HPMA et de AN, et/ou au moins un copolymère de HPMA et de TBA, et/ou au moins un copolymère de HPMA et de AAMA et au moins un solvant biocompatible miscible à l'eau tel que par exemple décrit ci-dessus sont nouvelles en soi et constituent à ce titre un autre objet de l'Invention ; étant entendu que lorsque ladite solution intermédiaire renferme un copolymère linéaire d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile alors le solvant n'est pas le DMSO. Les compositions injectables gélifiantes conformes à l'Invention peuvent en outre renfermer un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les colorants (afin de rendre la composition visible lors de son injection) ; les marqueurs en imagerie tels que les agents contrastants pour l'imagerie aux rayons X comme par exemple les produits iodés et les poudres métalliques dont le tantale et le tungstène ou pour l'imagerie ultrasonores ou IRM, les produits radioactifs diagnostiques ou thérapeutiques ; les agents anti-inflammatoires ; les agents angiogéniques ; les antimitotiques ; les inhibiteurs de l'angiogénèse ; les facteurs de croissance ; les vitamines ; les hormones ; les protéines ; les vaccins ; les peptides ; les antiseptiques ; les antimicrobiens tels que les antibiotiques ; et de manière générale tout agent à visée thérapeutique, préventive ou diagnostique.
En fonction de leur solubilité vis-à-vis du solvant biocompatible utilisé, ces adjuvants peuvent être incorporés à la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention sous forme de suspension, de solution ou bien encore être incorporés au sein des particules de polymère réticulé ou lié aux polymères (linéaires et/ou réticulés) par exemple par l'intermédiaire d'une liaison chimique.
Bien entendu, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce que le ou les adjuvants éventuellement utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention.
La présente Invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une composition injectable gélifiante telle que décrite précédemment pour le comblement de conduits et cavités. En particulier, la composition injectable gélifiante conforme à l'Invention peut notamment être utilisée pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations), pour la reconstruction tissulaire, le traitement du reflux gastro-œsophagien ou de l'incontinence urinaire, l'implantation percutanée, ou bien encore pour la réduction des rides.
Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation de compositions injectables gélifiantes renfermant un polymère linéaire de p(HEMA) et des particules de polymère réticulé à différents taux de réticulation, à un exemple concernant une étude comparative de compositions injectables à base de polymère linéaire renfermant ou non des particules de polymère réticulé, à un exemple de réalisation d'une embolisation artérielle chez le mouton avec une composition injectable conforme à l'Invention comparativement à une composition ne faisant pas partie de l'Invention, ainsi qu'à la figure 1 annexée qui représente la viscosité de compositions injectables à base de HPMA-TBA ou de HPMA-AAMA à titre de polymère linéaire en fonction de la concentration en particules de polymère réticulé.
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'Invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : PREPARATION DE COMPOSITIONS GELIFIANTES INJECTABLES RENFERMANT UN POLYMERE p(HEMA) CHARGE PAR DIFFERENTES PARTICULES DE POLYMERE RETICULE
1) Préparation d'une solution de p(HEMA) linéaire On prépare une solution de p(HEMA) (vendu sous la référence
18894-100 par la société Polysciences Inc. USA) à 12 % (m/N) dans de l'éthanol à 96,2 %.
2) Synthèse et préparation et étude du gonflement dans l'eau de particules de copolymères HEMA-Trisacryl® On prépare des particules composées de copolymères acryliques
(HEMA et/ou Trisacryl®) dans différentes proportions et à différents taux de réticulation. Pour la clarté de la description, seule la synthèse de particules composées de 50 % de HEMA et de 50 % de Trisacryl est présentée dans cet exemple. La synthèse de particules ayant d'autres pourcentages en chacun de ces deux monomères est réalisée selon le même procédé en faisant simplement varier les quantités de monomères utilisées. A titre d'exemple, pour la synthèse de particules composées à 100 % de HEMA, il suffit d'utiliser une quantité double de HEMA sans utiliser de Trisacryl®, et inversement pour des particules composées à 100 % de Trisacryl®. Synthèse et préparation des particules • Réactifs utilisés.:.
HEMA : monomère 2-hydroxyéthyl méthacrylate 97 % vendu par la société Aldrich sous la référence 12,863-5 ; lot 05808 Kl ;
Trisacryl® : monomère de Trisacryl® en poudre vendu par la société Biosepra, France, sous la référence 5014 ; - MBA : méthylène bis acrylamide (agent de réticulation) vendu par la société Biosepra sous la référence 7857 ;
Agent amorceur : Ammonium peroxodisulphate vendu par la société Prolabo sous la référence 21300-293 ;
TMEDA : tetraméthyléthylènediamine vendu par la société Acros Organics.
• Synthèse
La synthèse est effectuée par polymérisation radicalaire en solution. Pour réaliser des particules composées de 50 % de HEMA et de 50 % de Trisacryl®, on verse dans un premier bêcher 33 ml d'eau distillée, 5 g de monomère de Trisacryl®, 5 ml de monomère HEMA et 100 mg de MBA (soit 1 % d'agent réticulant m/m). Le mélange obtenu est chauffé à une température d'environ 50°C et agité afin de faciliter la dissolution des différents réactifs. La température et l'agitation sont maintenues durant toute la durée de la synthèse. Un bullage à l'argon permet d'éliminer les molécules d'O2 qui pourraient gêner la réaction en captant des radicaux libres.
Dans un second bêcher, on dissout 250 ml d'agent amorceur dans 1 ml d'eau désionisée. La solution est agitée magnétiquement puis versée dans le mélange contenu dans le premier bêcher. Si la réaction ne démarre pas au bout de quelques minutes, on ajoute quelques gouttes de TMEDA qui favorise également l'amorçage de la synthèse.
Au bout de quelques minutes, la solution prend masse et l'agitation et le chauffage sont alors arrêtés. Le polymère réticulé obtenu, constitué de 50 % de HEMA et de 50 % de Trisacryl®, est découpé en petits fragments, puis mis à tremper dans un grand bêcher d'eau désionisé. On procède ainsi à deux lavages successifs. • Préparât.] on des .particules
Après lavage et élimination de l'eau, le polymère est déposé dans un cristallisoir et mis à sécher dans une étuve puis dans une étude à vide.
Après séchage, le polymère est réduit à l'état de poudre dans un mortier automatique pendant plusieurs heures. Il est ensuite tamisé sur tamis de 40 μm- Les particules de polymère réticulé sont alors stockées dans des flacons en verre, placés dans un dessiccateur contenant un produit dessiccant. • Etude . du .gonflement . des .parti cul es de .polymères réticul es . dans l-Ç-thanol Pour chacun des polymères réticulés préparés, les mesures de gonflement des particules ont été réalisées dans des éprouvettes graduées en utilisant 1 ml de particules sèches. Après la mise en suspension des particules dans 50 ml d'éthanol, les particules sont laissées à sédimenter. Lorsque la sédimentation est stable, le volume des particules est mesuré. L'éthanol est alors remplacé par 50 ml d'eau. L'homogénéisation est effectuée par l'intermédiaire d'un Vortex® et en mélangeant à l'aide d'une pipette Pasteur. Ces opérations sont répétées plusieurs fois (au moins trois fois) afin d'éliminer tout l'éthanol. Lorsque les particules ont sédimenté, le volume des particules est à nouveau mesuré.
La variation du volume total (T ) (en pourcentage) est définie par la formule suivante :
T = [(Volume des particules dans l'eau (Veau) - Volume des particules sèches (Vsec)) / Vsec] x 100
La variation de volume (en pourcentage) des particules sèches dans
l'éthanol (TV1) est calculée par la formule suivante :
τvι = (véthanolNsec)/vsec) χ ioo
La variation de volume (en pourcentage) des particules lors du
passage de l'éthanol dans l'eau (TN2) est calculée par la formule suivante :
TV2 = (Neau-Néthanoi) Néthanoi) x 100 dans laquelle Vélhanoι est le volume des particules dans l'éthanol.
Les variations de volumes (en pourcentage) observées pour les différentes particules préparées sont reportées dans le Tableau I ci-après :
TABLEAU I
Figure imgf000014_0001
L'ensemble de ces résultats montre que les particules de polymère réticulé obtenues à partir d'une solution contenant 100 % de HEMA et 1 % d'agent de réticulation gonflent beaucoup (240 %) dans l'éthanol. Les particules de polymère réticulé obtenues à partir d'une solution contenant 50 % de HEMA et 50 % de Trisacryl ainsi que les particules constituées à 100 % de Trisacryl®, et présentant un taux de réticulation de 1 % gonflent beaucoup dans l'eau (respectivement 420 et 680 %). 3) Préparation de compositions injectables à base de p(HEMA) et de particules de polymère réticulé (Compositions conformes à l'Invention) a) Etude de la viscosité de compositions de p(HEMA) linéaire dans l'éthanol chargées en particules de p(HEMA) réticulé et comparaison avec une solution ne contenant pas de particules On prépare des compositions de p(HEMA) linéaire à 12 % (m/N) dans l'éthanol à 96,2° selon le protocole décrit ci-dessus en 1) contenant ou non 10 % m/M) de particules constituées uniquement de p(HEMA) réticulé à 1, 4 ou 10 % (m/V) selon le protocole décrit ci-dessus en 2). La viscosité des compositions a été mesurée à l'aide d'un rhéomètre
RhéoStress ® RS 100, Hanke, piloté en contrainte et vendu par la société RHEO,
Champlan, France. Une géométrie plateau/plateau a été utilisée. Le protocole consistait en une montée en contrainte de cisaillement de 0 à 500 Pa sur une durée de deux minutes à 20°C.
La viscosité de ces compositions a été comparée à celle de la solution préparée ci-dessus en 1) de p(HEMA) à 12 (m/V) dans l'éthanol et ne contenant pas de particules de polymère réticulé.
Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau II ci-après : TABLEAU II
Figure imgf000015_0001
* : solution comparative ne faisant pas partie de l'Invention
Ces résultats montrent que la viscosité des compositions injectables conformes à l'Invention est beaucoup plus élevée que celle de la solution ne contenant pas de particules et que la viscosité des compositions conformes à l'Invention est d'autant plus élevée que le taux de réticulation du polymère formant les particules est faible. b Injection dans l'eau de compositions de p(HEMA) dans l'éthanol chargées en particules de Trisacryl réticulé ou en particules de p(HEMA) réticulé et comparaison avec une solution de p(HEMA) dans l'éthanol ne contenant pas de particules de polymère réticulé
On prépare différentes compositions de p(HEMA) linéaire à 12 %
(m/V) dans l'éthanol à 96,2° selon le protocole décrit ci-dessus en 1) contenant 10 %
(m/V) de particules constituées uniquement de Trisacryl® réticulé à 10 % (m/V) ou
10 % (m/V) de particules uniquement constituées de p(HEMA) réticulé à 10 % (m/V) selon le protocole décrit ci-dessus en 2). Pour ce faire, les particules de Trisacryl® sont pesées directement dans un tube en verre ou versées à l'aide d'un entonnoir. L'ajout de la solution de p(HEMA) linéaire dans l'éthanol se fait avec une pipette automatique. Les particules ont été préalablement réparties sur les cotés des tubes afin de faciliter l'homogénéisation au Vortex® de la suspension. Un barreau magnétique est introduit dans la suspension. La composition est ensuite laissée à homogénéiser par agitation magnétique pendant 12 heures.
A titre comparatif on étudie également le comportement lors de l'injection dans l'eau de la solution de p(HEMA) linéaire à 12 % (m/V) dans l'éthanol telle préparée ci-dessus en 1 ).
4) Injection dans l'eau
L'injection dans l'eau est réalisée dans les conditions suivantes : 1 ml de chacune des compositions ainsi préparées est injecté dans un bêcher rempli d'eau désionisée à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille d'un diamètre de 0,6 mm. Un mouvement de rotation de la seringue dans le bêcher permet de créer un léger cisaillement.
Les résultats obtenus sont les suivants :
- Composition de p(HEMA) linéaire à 12 % (m/V) dans l'éthanol contenant 10 % (m/V) de particules de p(HEMA) réticulé à 10 % (m/V) : les particules et le polymère ont une affinité l'un pour l'autre, ce qui entraîne une forte augmentation de la viscosité, mais la solidité du précipité de polymère n'est pas encore suffisante pour former une matrice de polymère qui piège les particules de p(HEMA) de façon assez solide pour piéger les particules de p(HEMA) et résister à un cisaillement important.
Cette composition conforme à l'Invention est donc plus particulièrement destinée à être utilisée pour le comblement de conduits ou de cavités qui ne sont pas soumis à un flux trop important. A titre de comparaison :
- L'injection de la solution de p(HEMA) dans l'éthanol sans particule de polymère réticulé conduit à l'apparition d'un précipité floconneux très faiblement cohésif. Cette expérience démontre que le p(HEMA) linéaire ne peut pas être utilisé seul en solution dans un solvant miscible à l'eau dans le but de former un précipité cohésif.
Composition de p(HEMA) linéaire à 12 % (m/V) dans l'éthanol contenant 10 % (m/V) de particules de Trisacryl® réticulé à 10 % (m/N) : lors de l'injection dans l'eau, les particules de p(HEMA) réticulé et le polymère p(HEMA) linéaire se séparent, le polymère linéaire formant des filaments peu cohésifs. Les particules et le polymère n'ayant aucune affinité l'un pour l'autre ne forment pas de gel cohésif.
EXEMPLE 2 PREPARATION DE COMPOSITIONS INJECTABLES
CONTENANT DIFFERENTS COPOLYMERES BASE
D'HYDROXYPROPYLMETHACRYLATE (HPMA) ET DES PARTICULES DE COPOLYMERES TRISACRYL®/p(HEMA) (50/50)
A) PREPARATION ET ETUDE DE SOLUTIONS COMPARATIVES COMPRENANT DES COPOLYMERES A BASE DE HPMA SANS PARTICULES DE POLYMERE RETICULE (solutions ne faisant pas partie de l'Invention)
1) Préparation de solutions à base de HPMA a) Synthèse des copolymères • Réactifs utilisés.:
HPMA : 2-hydroxypropyl méthacrylate vendu par la société Polysciences Inc. sous la référence 00730,
AIBN : 2,2'-azo bis(2-méthylpropionitrile) à 98 % vendu par la société Acros Organics sous la référence 201-132-3,
AN : acrylonitrile vendu par la société Aldrich sous la référence 11 ,021-3,
TBA : N-ter-butylacrylamide à 97 %, vendu par la société Aldrich sous la référence 41,177-9,
AAMA : acétoacétoxyéthylméthacrylate vendu par la société Acros Organics sous la référence 247950250, Ethanol absolu - Ethanol à 96,2 % • Synthèse
Les différents réactifs utilisés dans les synthèses et leurs proportions sont indiqués dans le tableau III ci-après :
TABLEAU III
Figure imgf000018_0001
On verse dans un ballon bicol de 1 litre, 10 ml de monomère 1 de HPMA. On ajoute ensuite 50 mg d'AIBN (agent amorceur de la copolymérisation), et 30 ml d'éthanol absolu et éventuellement la quantité indiquée ci-dessus de co- monomère 2 (AN, TBA ou AAMA).
Une colonne réfrigérante est placée sur le ballon, un bain-Marie permet de régler la température du mélange réactionnel. Un agitateur ovoïde permet d'homogénéiser la solution. On effectue un bullage à l'argon pendant 10 minutes afin d'éliminer les molécules d'O2 qui pourraient capter les radicaux libres et gêner la réaction de polymérisation. Lorsque la bullage est terminé, le bain-Marie est porté à une température comprise entre 60 et 70 °C. L'agitation est maintenue pendant 10 heures, puis on ajoute ensuite 20 ml d'éthanol afin de diminuer la viscosité du mélange. On procède ensuite à deux précipitations successives. Première précipitation : on verse le mélange réactionnel dans un bêcher de 5 litres, contenant 4 litres d'eau désionisée. Au contact de l'eau, le mélange réactionnel précipite et forme un voile de polymère. Ce voile est alors enroulé autour d'un agitateur en verre en forme d'ancre et sorti du bêcher. Le polymère est ensuite redissous dans 500 ml d'éthanol absolu à une température de 70 °C afin de le laver des impuretés qui pourraient rester (monomères, agent amorceur). La solution de polymère est ensuite mise à refroidir. Deuxième précipitation : la solution est ensuite précipitée une seconde fois comme décrit ci-dessus.
Le polymère précipité récupéré est alors séché à l'étuve à une température d'environ 50°C pendant plusieurs heures, puis à l'étuve sous vide pendant environ 12 heures. Lorsque le polymère est bien sec, il est cassé en petits morceaux manuellement et conditionné dans des flacons en plastiques hermétiques.
2) Mesures de la viscosité des différentes solutions de polymères
Les solutions de polymère sont préparées en dissolvant chacun des polymères préparés ci-dessus (HPMA-AN, HPMA-TBA et HPMA-AAMA) dans un solvant donné (ethanol absolu, N-méthyl-pyrrolidone (NMP) ou éthyl-lactate). Les concentrations sont établies en masse de polymère par volume de solvant (par exemple : 20 % = 20 g de polymère pour 100 ml de solvant).
La viscosité des différentes solutions de polymère à différentes concentrations dans les trois solvants a été mesurée sur un rhéomètre CSL2 100 vendu par la société TA Instruments, USA, à l'aide d'une géométrie cône/plateau. Chacune des solutions testées a été soumise à une montée en contrainte par palier de 0,5 à 5Pa, suivie d'une diminution de contrainte de 5 à 0,5 Pa. Les mesures ont été réalisées à une température de 20 °C.
Les viscosités obtenues pour chacune des solutions de polymère testées sont reportées dans le tableau IV ci-après :
TABLEAU IV
Figure imgf000020_0001
Ces résultats montrent qu'en terme de viscosité, l'éthanol absolu est le moins bon solvant pour les trois polymères étudiés puisqu'il induit les viscosités les plus faibles. Cependant, l'éthanol absolu présente, parmi les trois solvants utilisés dans cet exemple, la plus forte diffusivité dans l'eau, avantage décisif pour la séparation de phases d'une solution d'embolisation.
Les paramètres de solubilité des solvants étudiés, tels que donnés par exemple dans l'ouvrage "Polymer Science Dictionnary, Essex (England), Elsevier Science Publishers, 1989 est de 26 (MPa)!/2 pour l'éthanol, de 20 (MPa), 2 pour l'éthyl- lactate et de 23 (MPa)1/2 pour le NMP. L'eau ayant un paramètre de 47 (MPa)1/2, c'est l'éthanol qui a la plus forte diffusivité dans l'eau. 3) Injection dans l'eau
L'injection dans l'eau des solutions de ces trois copolymères linéaires (HPMA-AN, HPMA-TBA et HPMA-AAMA) à 20 % (m/V) dans l'éthanol conduit à des précipités plus cohésifs que celui de la solution de p(HEMA) ne contenant pas de particules de polymère réticulé préparée et testées ci-dessus à l'exemple 1, mais de faible volume comparé au volume injecté, en raison du retrait important du solvant qui se produit lors de la mise en contact avec l'eau.
Par conséquent, ces résultats montrent que ces trois copolymères linéaires ne peuvent pas être utilisés seuls en solution dans un solvant miscible à l'eau dans le but de former un précipité cohésif.
B) PREPARATION ET ETUDES DE COMPOSITIONS COMPRENANT DES COPOLYMERES A BASE DE HPMA ET DES PARTICULES DE TRISACRYL®-HEMA (compositions injectables conformes à l'Invention) 1) Préparation des compositions injectables
On prépare différentes compositions injectables conformes à l'Invention renfermant 10 % (m/V) d'un copolymère de HPMA-TBA ou de HPMA- AAMA, tels que préparés ci-dessus en A) 1) et renfermant :
0,1 ; 1 ou 2 % (m/V) de particules de copolymère statistique 50 % Trisacryl® - 50 % HEMA, réticulées à 2 % (m/V) telles que préparées ci-dessus à l'exemple 1, paragraphe 2) pour les compositions à base de copolymère HPMA- AAMA et
5 ; 10 ou 15 % de particules de copolymère statistique 50 % Trisacryl® - 50 % HEMA, réticulées à 2 % (m/V) telles que préparées ci-dessus à l'exemple 1 , paragraphe 2) pour les compositions à base de copolymère HPMA-TBA.
Deux solutions comparatives sans particules de copolymères réticulé mais renfermant respectivement 10 % (m/V) d'un copolymère de HPMA-TBA ou 10 % (m/V) de HPMA-AAPA ont également été préparées.
La viscosité des compositions et solutions comparatives ainsi préparées a été mesurée selon la méthode décrite ci-dessus dans cet exemple, paragraphe 2), mais avec un rhéomètre CSL 100 vendu par la société TA Instruments, USA, à géométrie plateau / plateau. Les viscosités obtenues en fonction de la quantité de particules contenues dans chacune des compositions sont représentées sur la figure 1 annexée sur laquelle la viscosité (en mPa.s) est exprimée en fonction de la concentration en particules (m/V), les carrés noirs représentant la viscosité des compositions à base de copolymère HPMA-TBA et les losanges noirs représentant la viscosité des compositions à base de copolymère HPMA-AAMA.
Ces résultats montrent que la viscosité des compositions à base de copolymère de HPMA-AAMA augmente beaucoup plus vite en fonction de la concentration en particules que celle des compositions à base de copolymère HPMA- TBA. Ces résultats indiquent donc que les interactions entre le copolymère HPMA- AAMA et les particules sont plus fortes que les interactions entre le copolymère HPMA-TBA et les particules.
2) Injection dans l'eau des compositions et solutions de copolymères à base de HPMA et renfermant ou non des particules de Trisacryl®-HEMA
On prépare des compositions injectables renfermant ou non
(solutions comparatives) des particules de copolymère statistique 50 % Trisacryl® -
50 % HEMA, réticulées à 2 % (mN) telles que préparées ci-dessus à l'exemple 1, paragraphe 2). La composition et la viscosité des différentes compositions et solutions comparatives injectables préparées sont détaillées dans le tableau V ci-dessous :
TABLEAU N
Figure imgf000023_0001
* : Solutions comparatives ne faisant pas partie de l'Invention L'injection dans l'eau de ces différentes compositions et solutions comparatives a été réalisée sur un banc dynamique afin de simuler une embolisation. Le banc dynamique est constitué d'un réservoir rempli d'eau et situé en hauteur par rapport au lieu d'écoulement à pression constante de l'eau dans une tubulure de 2 mm de diamètre. L'injection de chacune des compositions ou solutions 1 à 1 1 à tester est faite avec une seringue de 5 ml dans la tubulure au travers d'une aiguille de 0,3 mm de diamètre intérieur et de 4,1 mm de diamètre externe qui traverse la paroi de la tubulure et dont l'extrémité est placée au centre de la tubulure. Les dimensions du banc (longueur de l'aiguille, distance entre l'extrémité de l'aiguille et l'arrivée d'eau, etc..) sont choisies de façon à obtenir un écoulement laminaire dans la tubulure. La vitesse moyenne de l'eau dans la tubulure est de 60 ± 5 cm/seconde. Un bêcher et une balance permettent de mesurer le débit dans la tubulure. Le débit est réglé en diminuant la lumière de l'arrivée d'eau dans la tubulure en amont de l'aiguille d'injection, à l'aide d'une ou de deux pinces de Mohr. Une caméra vidéo connectée à un ordinateur portable permet de filmer les injections afin de comparer et d'évaluer les différents gels formés lors de l'injection des compositions et solutions dans l'eau. Une échelle graduée en centimètres, positionnée en regard de la tubulure et dont le zéro est aligné sur l'extrémité de l'aiguille d'injection située au centre de la tubulure, permet de mesurer la longueur de l'embole formée après injection.
Les résultats obtenus pour chacune des compositions ou solutions comparatives injectables 1 à 11 ont été formulés sous la forme d'un score composite qui permet de caractériser le pouvoir d'embolisation de chacune des compositions et de le comparer entre elles. Ce score est composé des trois éléments suivants : - la cohésion de la composition injectée lors de sa solidification au contact de l'eau : elle est appréciée soit en fonction de la fragmentation ou non de la composition injectée, soit sur sa capacité à résister au flux ; le taux d'occlusion par rapport au diamètre du tube : il correspond au pourcentage de la lumière du tube occlus par la composition ou solution injectée ; la longueur de l'embole : elle quantifie la rapidité d'occlusion de la lumière du banc, plus l'embole permettant l'occlusion est court, plus la composition d'embolisation est efficace.
En ce qui concerne le critère de cohésion de la composition ou solution injectée, la notation est effectuée de la manière suivante :
- le gel se fragmente dès la sortie de l'aiguille : +
- le gel d'étiré dans le flux, puis se fragmente : + + le gel s'étire dans le flux sans se fragmenter : + + + le gel est quasi immobile, il avance peu dans le flux : + + + + En ce qui concerne le taux d'occlusion, la notation est effectuée de la manière suivante : occlusion inférieure à 33 % : + occlusion comprise entre 33 et 66 % : + + occlusion comprise entre 66 % et 99 % : + + + - occlusion complète : + + + +
- occlusion complète avec reflux vers l'aiguille : + + + + + En ce qui concerne la longueur de l'embole, et en cas d'occlusion, la notation est effectuée de la manière suivante :
- longueur de l'embole supérieure à 3 cm : +
- longueur de l'embole comprise entre 3 et 2 cm : + + longueur de l'embole inférieure à 1 cm : + + +
Le total du nombre de croix obtenues pour chacun des critères étudié conduit une note globale qui est le score composite dont le maximum possible est 12.
Les résultats obtenus pour chacune des compositions ou solutions comparatives injectables 1 à 1 1 sont reportés dans le tableau VI ci-après :
TABLEAU VI
Figure imgf000025_0001
* : Solutions comparatives ne faisant pas partie de l'Invention
Ces résultats montrent que la solution comparative injectable n°10 à base de copolymère HPMA-TBA sans particules de polymère réticulé conduit à de meilleurs résultats en terme d'embolisation que les solutions injectables à base des copolymères HPMA-AN ou HPMA-AAMA.
De plus, l'ajout de particules de polymères statistiques 50 %
Trisacryl® - 50 % HEMA à 2 % de réticulation (m/V) à cette solution à base de copolymère HPMA-TBA à 20 % dans l'éthanol (composition n°l l) améliore le pouvoir d'embolisation de la composition n°10 ne contenant pas lesdites particules.
3) Etude du gonflement dans l'eau d'une composition injectable conforme à l'Invention On prélève dans une seringue 1 ml d'une composition injectable de
HPMA-TBA à 10 % (m/v) dans l'éthanol renfermant 15 % (m/v) de particules de Trisacryl®/HEMA (50/50) réticulé à 2 % (m/V).
Cette composition est injectée dans un bêcher rempli d'eau sous agitation magnétique de manière à former un e bole stable et suffisamment compact pour être manipulé. Lorsque l'embole est formé, on le laisse reposer dans le bêcher sous agitation magnétique faible. Après une quinzaine d'heure, l'aspect blanc et ferme de l'embole laisse supposer que les échanges de solvant dans l'échantillon sont terminés. L'embole est alors prélevé et placé dans une éprouvette graduée contenant un volume précis d'eau. La différence de volume observé après introduction de l'embole dans l'éprouvette correspond au volume de l'embole.
Dans cet exemple, le volume de l'embole est de 1,6 ml.
Ce résultat montre qu'après injection dans l'eau et solidification de la matrice de polymère linéaire, les particules gonflent et induisent un gonflement du gel de plus de 60 %. EXEMPLE 3 : REALISATION D EMBOLISATIONS ARTERIELLES CHEZ LE MOUTON AVEC UNE COMPOSITION INJECTABLE CONFORME A L'INVENTION ET COMPARAISON AVEC UNE SOLUTION NE CONTENANT PAS DE PARTICULES DE POLYMERE RETICULE
Le but de cet exemple est de comparer les effets obtenus en terme d'embolisation artérielle chez le mouton avec des compositions injectables conformes à l'Invention c'est-à-dire comprenant des particules de polymère réticulé et des solutions injectables non conformes à l'Invention, c'est-à-dire ne comprenant pas de particules de polymère réticulé.
Pour ce faire la solution injectable n°10 et la composition injectable n°l 1 telles que décrites ci-dessus dans le tableau V de l'exemple 2 ont été utilisées.
Avant utilisation, la solution et la composition sont stérilisées à une température de 70°C. Chacune d'entre elles est ensuite rendue radio opaque par l'ajout et le mélange d'une poudre micronisée de tantale à la dose de 0,5 g par ml de composition.
L'injection de ces préparations a été réalisée chez le mouton, sous anesthésie générale : après abord fémoral avec un introducteur 5F, plusieurs artères intercostales ont été cathétérisées de façon sélective. Dans chacune d'entre elles, une injection de 0,5 ml de composition gélifiante est effectuée sous fluoroscopie. La répartition du gel est suivie sous fluoroscope pendant plusieurs minutes, puis contrôlée à intervalles réguliers pendant une heure.
La solution non conforme à l'Invention, c'est-à-dire ne renfermant pas de particules de polymère réticulé avance dans l'arbre vasculaire, poussée par le flux artériel, sur plusieurs centimètres pendant les premières minutes suivant l'injection. L'occlusion finalement obtenue est incomplète, distale et instable.
Par contre, la composition conforme à l'Invention, c'est-à-dire renfermant des particules de polymère réticulé en suspension avance peu sous le flux et reste localisée sous forme de gel à l'extrémité du cathéter. L'occlusion obtenue est complète, proximale et stable. Le contrôle radiographique effectué une heure après l'injection montre que la solution ne contenant pas les particules de polymère réticulé conduit à la formation de fragment de gel sur tout le parcours de l'artère alors que l'injection de la composition conforme à l'Invention conduit à la formation d'un embole proximal qui reste stable et en place.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition injectable gélifiante à base de polymères pour l'implantation intra-tissulaire et/ou intra-vasculaire, caractérisée par le fait qu'elle comprend :
- au moins un polymère linéaire insoluble dans l'eau et soluble dans au moins un solvant miscible à l'eau,
- au moins un polymère réticulé hydrophile et insoluble dans l'eau,
- au moins un solvant biocompatible miscible à l'eau ; et par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une suspension de particules dudit polymère réticulé hydrophile dans une solution dudit polymère linéaire.
2. Composition injectable gélifiante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le ou les polymères linéaires sont choisis parmi les poly(acrylates d'alkyle), les poly(méthacrylates d'alkyle), les poly(cyanoacrylates d'alkyle), les poly(acétate de vinyle), les poly(butyrate de vinyle), les poly(vinyle formai), les poly(vinyle acétal), les poly(vinyle butyral), les poly(oxypropylène), les poly(oxytétraméthylène), les esters de cellulose insolubles dans l'eau, les esters de chitosane ou autres polysaccharides insolubles dans l'eau, les polylactides, les polyglycolides, les polycaprolactone, les esters de poly(acide malique), les esters de poly(acide maléique), les esters de poly(acide fumarique), et les copolymères ou dérivés linéaires insolubles dans l'eau comprenant ces composés.
3. Composition injectable gélifiante selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le ou les polymères linéaires sont choisis parmi le polyhydroxyéthylméthacrylate, le poly(méthacrylate de méthyle), le polyhydroxypropylméthacrylate, les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile, les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et de
N-te7--butylacrylamide, les copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et d'acétoacétoxyéthylméthacrylate, le poly-(N-acryloyl- 2-amino-2-hydroxyméthyl-l ,3-propanediol), le poly-(n-2-hydroxypropyl méthacrylamide), et leurs dérivés.
4. Composition injectable gélifiante selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le ou les polymères linéaires sont choisis parmi les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile, les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et de N-ter-butylacrylamide et les copolymères d'hydroxypropylméthacrylate et d'acétoacétoxyéthylméthacrylate.
5. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les polymères linéaires représentent de 3 à 25 % (m/V).
6. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les polymères réticulés hydrophiles sont choisis parmi les polymères issus de la réticulation des polymères linéaires insolubles dans l'eau tels que définis à la revendication 2.
7. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le ou les polymères réticulés hydrophiles sont choisis parmi les polymères issus de la réticulation de polymères linéaires solubles dans l'eau.
8. Composition injectable gélifiante selon la revendication 7, caractérisée par le fait que les polymères linaires solubles dans l'eau sont choisis parmi les alginates ; les dérivés de l'amidon ; les éthers de cellulose ; les acétates de cellulose de degré de substitution compris entre 0,6 et 0,8 ; les sulfates de cellulose ; les polysaccharides hydrosolubles ; les sels de chitosanes ; les polymères acryliques et méthacryliques ; les polyacrylamides et polyméthacrylamides substitués ou non ; les dérivés hydrolyses des poly(vinyl acétates) ; les polymères dérivés du poly(oxyéthylène), la poly(éthylèneimine) ; les sels solubles de la poly(vinylpyridine) ; la poly(vinylpyrrolidone) ; les polyuréthanes ; leurs sels et leurs copolymères.
9. Composition injectable gélifiante selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le ou les polymères réticulés sont choisis parmi les polymères réticulés d'hydroxyéthylméthacrylate, d'hydroxypropylméthacrylate ou de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol), ainsi que parmi les copolymères réticulés d'hydroxyéthylméthacrylate et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2- hydroxyméthyl- 1,3 -propanediol) ou d'hydroxypropylméthacrylate et de poly-(N- acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol).
10. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le taux de réticulation du polymère réticulé est compris entre 0,5 et 12 % (m/V).
11. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les polymères réticulés représentent de 1 à 30 % (m/V).
12. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la taille des particules de polymère(s) réticulé(s) est comprise entre 1 et 1000 μm.
13. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un polymère linéaire d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate ou un copolymère linéaire à base d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et des particules de polymères réticulés d'hydroxyéthylméthacrylate, d'hydroxypropylméthacrylate ou de poly-(N-acryloyl-2- amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol), et/ou de copolymères réticulés d'hydroxyéthylméthacrylate et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3- propanediol) ou d'hydroxypropylméthacrylate et de poly-(N-acryloyl-2-amino-2- hydroxyméthyl-1 ,3 -propanediol).
14. Composition injectable gélifiante selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle comprend : au moins un copolymère linéaire à base d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate, et au moins des particules de copolymères d'hydroxyéthylméthacrylate ou d'hydroxypropylméthacrylate et de poly-(N-acryloyl- 2-amino-2-hydroxyméthyl-l ,3-propanediol) réticulés.
15. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les solvants biocompatibles miscibles à l'eau sont choisis parmi la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthyléthylamide, le diméthyléther de diéthylèneglycol, l'éthyl-lactate, l'éthanol, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde, le glycofurol et leurs mélanges.
16. Composition injectable gélifiante selon la revendication 15, caractérisée par le fait que lesdits solvants sont choisis parmi l'éthanol et la N-méthyl- pyrrolidone.
17. Composition injectable gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle renferme en outre un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les colorants ; les marqueurs en imagerie ; les agents anti-inflammatoires ; les agents angiogéniques ; les anti-mitotiques ; les inhibiteurs de l'angiogénèse ; les facteurs de croissance ; les vitamines ; les hormones ; les protéines ; les vaccins ; les peptides ; les antiseptiques et les antimicrobiens.
18. Utilisation d'au moins une composition injectable gélifiante telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour le comblement de conduits et cavités.
19. Utilisation d'au moins une composition injectable gélifiante telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques, pour la reconstruction tissulaire, le traitement du reflux gastro-œsophagien ou de l'incontinence urinaire, pour l'implantation percutanée ou pour la réduction des rides.
20. Solution intermédiaire à base de copolymère linéaire caractérisée par le fait qu'elle comprend :
- au moins un copolymère linéaire d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile, et/ou au moins un copolymère d'hydroxypropylméthacrylate et de N-ter-butylacrylamide et/ou au moins un copolymère d'hydroxypropylméthacrylate et d'acétoacétoxyéthylméthacrylate, et
- au moins un solvant biocompatible miscible à l'eau ; étant entendu que lorsque étant entendu que lorsque ladite solution intermédiaire renferme un copolymère linéaire d'hydroxypropylméthacrylate et d'acrylonitrile alors le solvant n'est pas le diméthylsulfoxyde.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004019241A1 (de) * 2004-04-16 2005-11-03 Cellmed Ag Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen Chirurgie
WO2010100564A3 (fr) * 2009-03-02 2011-07-21 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Biomatériau injectable
EP1912627B1 (fr) * 2005-08-11 2016-08-10 Promedon S.A. Composition comprenant des particules polymeres, anioniques, insolubles dans l'eau, procedes et utilisations de cette derniere

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080215034A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-04 Jessica Clayton Endotracheal cuff and technique for using the same
US20090169639A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles for injection and processes for forming the same
FR2928373B1 (fr) 2008-03-05 2010-12-31 Centre Nat Rech Scient Polymere derive de la polyethylenimine lineaire pour le transfert de gene.
EP2424447A2 (fr) 2009-05-01 2012-03-07 Endologix, Inc. Procédé et dispositif percutanés pour traiter des dissections
US10772717B2 (en) 2009-05-01 2020-09-15 Endologix, Inc. Percutaneous method and device to treat dissections
ES2549000T3 (es) 2009-07-27 2015-10-22 Endologix, Inc. Endoprótesis
ES2531488T3 (es) * 2009-10-06 2015-03-16 Regents Of The University Of Minnesota Microesferas de embolización bioreabsorbibles
WO2012068298A1 (fr) 2010-11-17 2012-05-24 Endologix, Inc. Dispositifs et procédés de traitement de dissections vasculaires
US8936795B2 (en) 2012-12-19 2015-01-20 Regents Of The University Of Minnesota Liquid embolic material including carboxymethyl chitosan crosslinked with carboxymethyl cellulose
US10182979B2 (en) 2016-03-22 2019-01-22 Regents Of The University Of Minnesota Biodegradable microspheres
US20250129518A1 (en) * 2022-01-11 2025-04-24 3Dbiofibr Inc. Core-sheath polymer strand and processes for producing same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0291177A2 (fr) * 1987-05-06 1988-11-17 Biomatrix, Inc. Compositions pour embolization percutanée
EP0466300A2 (fr) * 1990-07-09 1992-01-15 Biomatrix, Inc. Laitiers de gel biocompatibles, visco-élastiques, leur préparation et application
EP0826381A2 (fr) * 1996-08-20 1998-03-04 Menlo Care Inc. Hydrogel gonflé pour augmenter la fonction du sphincter ou pour déformer des tissus et son procédé de synthèse

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919436A (en) * 1971-09-27 1975-11-11 Eisai Co Ltd Process for preparation of coated medicines
US4575539A (en) * 1985-06-03 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method
US5162420A (en) * 1989-07-31 1992-11-10 Ppg Industries, Inc. Aqueous compositions based on acid-functional acrylic silanol polymers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0291177A2 (fr) * 1987-05-06 1988-11-17 Biomatrix, Inc. Compositions pour embolization percutanée
EP0466300A2 (fr) * 1990-07-09 1992-01-15 Biomatrix, Inc. Laitiers de gel biocompatibles, visco-élastiques, leur préparation et application
EP0826381A2 (fr) * 1996-08-20 1998-03-04 Menlo Care Inc. Hydrogel gonflé pour augmenter la fonction du sphincter ou pour déformer des tissus et son procédé de synthèse

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAJAJ, P. ET AL: "Copolymerization of acrylonitrile with 2-hydroxyalkyl methacrylates", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, POLYMER CHEMISTRY EDITION (1979), 17(2), 595-602, 1979, XP009014275 *
BAJAJ, P. ET AL: "Studies on acrylonitrile-hydroxyalkyl-methacrylate copolymer fibers", TEXTILE RESEARCH JOURNAL (1980), 50(4), 218-23, 1980, XP009014272 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004019241A1 (de) * 2004-04-16 2005-11-03 Cellmed Ag Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen Chirurgie
US8163714B2 (en) 2004-04-16 2012-04-24 Cellmed Ag Injectable crosslinked and uncrosslinked alginates and the use thereof in medicine and in cosmetic surgery
EP1912627B1 (fr) * 2005-08-11 2016-08-10 Promedon S.A. Composition comprenant des particules polymeres, anioniques, insolubles dans l'eau, procedes et utilisations de cette derniere
WO2010100564A3 (fr) * 2009-03-02 2011-07-21 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Biomatériau injectable
US8673264B2 (en) 2009-03-02 2014-03-18 Assistance Publique-Hopitaux De Paris Injectable biomaterial

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