WO2004085373A1

WO2004085373A1 - 新規ショウガオール系化合物および当該化合物によるチロシナーゼ活性阻害剤

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Publication number: WO2004085373A1
Application number: PCT/JP2004/004316
Authority: WO
Inventors: Shuhei Yamaguchi; Hisatoyo Kato
Original assignee: Toagosei Co Ltd
Current assignee: Toagosei Co Ltd
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2004-10-07
Anticipated expiration: 2005-09-27
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Description

明細書新規ショウガオール系化合物および当該化合物によるチロシナーゼ活性阻害剤 <技術分野〉

本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオールおよびジンゲロールと類似の化学構造を有する新規な化合物およびその製造用中間体に関するものである。更には該新規化合物を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤または抗酸化剤等に関するものである。

<背景技術 >

しみ、そばかす等による色素沈着は、紫外線の暴露等に起因して表皮色素細胞内でメラニン色素が形成され、表皮に異常沈着することにより発生する。メラニン色素は、ァミノ酸の一種である L—チロシンがこの酸化酵素であるチロシナ一ゼの作用により L—ド一パそして L—ド一パキノンへと代謝され、更に各種の過程を経ることにより合成される（例えばファインケミカル誌、 1 9 9 9年 3月 1 5日号、「特集美白剤の開発と製品展開」およびフレダランスジャーナル誌、 1 9 9 7年 9月号、「特集最近の美白剤の研究開発動向」を参照）。従って、しみ、そばかす等による色素沈着を防止するには、メラニン色素の合成に重要な役割を果たしているチロシナーゼの活性を阻害することが重要である。

従来、しみ、そばかす等の予防'改善には、胎盤抽出物、ビタミン C、ビタミン C誘導体、コウジ酸、およびアルブチン等の薬剤が使用されている。しかし、これらでは充分な効果が得られていない。また、欧米では、ハイドロキノンが色素斑の脱色を目的に用いられているが、安全性の点で問題があるために使用制限がなされている。更に最近、コウジ酸にも発ガン性がある可能性が指摘されて問題となっている。

一方、ショウガオールおよびジンゲロールは、生姜抽出物の成分であり、これらには例えば、血行促進作用（特開平 6— 1 8 3 9 5 9号公報)、体臭抑制効果（米国特許 6 2 6 4 9 2 8号）、抗酸化効果（H.Kikuzaki， N.Nakatani, 「Antioxidant Effects of Some Ginger Constituents」、 J.FoodScL, Vol58，No6, 1407— 1410 (1993))、保湿効果（鈴木正人監修、「新しい化粧品機能素材 3 0 0 上巻」、 3 1 1— 3 1 2頁、シーエムシー出版、 2 0 0 2 年）等を有することが知られている。またショウガオールおよびジンゲロールの生体内での代謝経路も研究されており、これらの代謝産物の構造が報告されている（H. Takahash i,他 3名， Phytochemistry, vol.34, 1497— 1500 (1993)および S. S. Lee, Arch. Phar m. Res. , vol.18, 136— 137 (1995) )。

本発明者らは、ショウガオールを大量に生産できる方法について検討し、特定のショウガオールを対象とする工業的製造法を創作し、その特定なショゥガオールおよびその製造法に関して特許出願（特願 2 0 0 3— 3 2 7 5 7 4号）をしたとともに、ショウガオ一ルにチロシナ一ゼ活性を阻害する性質があることを見出し報告した。しかし、この製造法によって得られるショウガオールは、水溶性が不十分なことから、人に適用することが困難な場合があり、より水溶性の大きいものが求められている。

<発明の開示 >

本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオールおよびジンゲロールと同類の化合物であって、チロシナーゼ活性阻害性等において従来のショウガオールおよびジンゲロールよりも一層活性の高い化合物を提供することを課題とする。本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジンゲロールおよびジンゲジオールと基本構造が同一であり、公知のショウガオ一ルおよびジンゲロールと同様な特性を有する新規な化合物を見出すとともに、更に当該化合物がチロシナーゼ活性阻害剤等として良好に作用することを見出し、本発明を完成させた。本発明は、下記一般式（1 ) で表わされる化合物である。

式（1 ) 中の R ¹は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基であり、 R ²は水素原子またはフエノール性水酸基の保護基であり、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、 Bは炭素数 1~12のアルキレン基であり、 R³は一 COOR⁴ (ここで R⁴は力ルポキシル基の保護基であり）、力ルポキシル基または— CH₂OHであり、 R³がー0〇〇1 ⁴のときの2はー〇〇ー0^[=〇1^ー、一 CH〇H— CH=CH—、

-CHOH- 1, 2—エポキシ一、一 C〇— CH₂CH₂—、一 CHOH— CH₂ CH₂—、一 CO— CH₂CH〇H—、一 CHOH— CH₂CH〇H—、一 C〇一 CH₂ C H〇R ⁵—、 — CHOH— CH₂CH〇R⁵—、一 CO— CH=CH—のケタール誘導体、または一 CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基であり、 R³がカルポキシル基のときの Zは一 CO— CH=CH—、一 CHOH— CH=CH—、 -CHOH ー1， 2—エポキシ—、 — CHOH— CH₂CH₂—、 — CHOH— CH₂ CHOH―、 — CO— CH₂CH〇R⁵—、一CHOH— CH₂CH〇R⁵—、一 CO— CH = CH—のケタール誘導体、または一 CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体であり、 R⁵は低級アルキル基であり、 R³がー CH₂〇Hのときの Zは一 CHOH— CH=CH—、一 CHOH— 1， 2—エポキシ一、一 CHOH— CH₂CHOH―、一 C〇 _ CH₂ CH〇 R ⁵—、一CHO H— CH₂CH〇R⁵—、一 C〇一 CH=CH—のケタール誘導体、または一 CO— CH₂ C H 2—のケタール誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基である。

式（1)における低級アルキル基とは炭素数 1〜 4であり、好ましくはメチル基である。また、式（1) における一 CHOH— 1， 2—エポキシ一とは、下記式（3) で表されるものである。

式（1) におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルポニル基に対してェチレングリコール、 1, 3—プロパンジオールまたは 2, 2—ジメチルー 1, 3—プロパンジオールから得られるものが挙げられる。

本発明は、上記式（1) で表わされる化合物を有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤であり、式（1) で表わされる化合物を有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤であり、式（1)で表わされる化合物を有することを特徵とする抗酸ィ匕剤である。また本発明は、下記式（2) で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ活性阻害剤、ヒアル口ン酸分解酵素阻害剤及び Z又は抗酸化剤である。

式（2) 中の R⁶は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基であり、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、 Bは炭素数 1〜12のアルキレン基であり、 R⁷は一 COOR⁸ (ここで R⁸は力ルポキシル基の保護基であり）、力ルポキシル基または一 CH₂〇Hであり、 Zは一 CO— CH=CH—、一 CH〇H_ CH=CH—、

一 CHOH—1, 2—エポキシ一、一 CO— CH₂CH₂—、一 CH〇H—CH₂CH₂_、一 CO— CH₂CHOH—、一 CHOH— CH₂CH〇H—、一 C〇一 CH₂ CHOR⁹—、一 CHOH—CH₂CHOR⁹—、 _ CO— CH=CH—のケタール誘導体、または — CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体であり、 R ⁹は低級ァルキル基である。

<発明を実施するための最良の形態 >

以下、本発明について更に詳しく説明する。

〇一般式 (1) で表わされる化合物について

一般式（1) において、 R¹は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基である。 R ²は水素原子またはフエノール性水酸基の保護基である。 R¹および R² のフエノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、ァシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、 t一プチルジメチルシリル基、プロピオニル基、プチロイル基、イソプチロイル基、ピパロイル基、ベンゾィル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロビラニル基、メトキシメチル基が好適である。

一般式（1) において、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはプチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。

一般式（1) において、 Bは炭素数 1~12のアルキレン基であり、好ましくは炭素数 1 ~ 9のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数 2〜 6のアルキレン基である。一般式（1) において、 R³は一 C〇〇R⁴基（ここで R⁴は力ルポキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または一 CH₂〇Hである。力ルポキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはェチル基である。

一般式（1) において R³がー COOR⁴のときの Zは一 CO— CH=CH―、 -CHO H— CH-CH—、 -CHOH- 1, 2—エポキシ一、一 CO— CH₂CH₂—、 -CHO H— CH₂CH₂—、 — CO— CH₂CHOH—、一 CHOH— CH₂ CHOH—、一 CO— CH₂CHOR⁵—、一 CHOH— CH₂CH〇R⁵—、一 C〇_ CH=CH—のケタ一ル誘導体、または一 CO— CH₂CH₂—のケ夕一ル誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基である。また、一般式 (1) において R³が力ルポキシル基のときの Zは一 C〇一CH=CH 一、一 CHOH_CH=CH—、 -CHOH- 1 , 2—エポキシ一、一 CHOH— CH₂ CH₂—、 - CHOH- CH₂ CHOH-, _ CO— CH₂ CHOR⁵—、

一 CHOH— CH₂CH〇R⁵—、一 CO— CH=CH—のケタール誘導体、または一 CO _CH₂CH₂—のケタ一ル誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基である。また、一般式（1) において R³が一 CH₂〇Hのときの Zは一 CHOH— CH=CH―、一 CHOH— 1, 2 —エポキシ一、一 CHOH— CH₂CHOH—、一 C O— C H₂ CH〇 R ⁵—、 -CHOH ― CH₂CHOR⁵—、一 CO— CH=CH—のケタ一ル誘導体、または— CO— CH₂C H₂—のケタール誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基である。

〇一般式 (2) で表わされる化合物について

一般式 (2) において R⁶は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基である。 R ⁶のフエノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、ァシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、 t—プチルジメチルシリル基、プロピオニル基、プチロイル基、イソプチロイル基、ピパロイル基、ベンゾィル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロビラ二ル基、メトキシメチル基が好適である。

一般式 (2) において、 Aは炭素数 1~4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。一般式 (2) において、 Bは炭素数 1~12のアルキレン基であり、好ましくは炭素数；!〜 9のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数 2〜 6のアルキレン基である。一般式 (2) において、 R i—COOR⁸ (ここで R ⁸は力ルポキシル基の保護基であり）、力ルポキシル基または一 CH₂〇Hである。力ルポキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはェチル基である。

一般式 (2) において、 Zは一 CO— CH=CH—、一 CHOH— CH=CH—、 -CHOH- 1, 2—エポキシ一、一 CO— CH₂CH₂—、一CHOH— CH₂CH₂—、 — CO— CH₂CH〇H—、一 CHOH— CH₂CH〇H—、一 CO— CH₂CHOR⁹—、 —CHOH—CH₂CHOR⁹—、 _ CO— CH=CH—のケタール誘導体、または -CO-CH₂CH₂-のケタール誘導体であり、 R ⁹は低級アルキル基である。

一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 1 ³が一〇〇01^⁴でぁり、 Zがー CO— CH =CH—である化合物（以下、式（4) 化合物と呼ぶ）は、他の一般式（1) で表わされる化合物を合成する際の中間体となる化合物である。

〇式（4) 化合物の合成法について

式（4) 化合物は、式（7) で表わされる化合物（以下、式（7) 化合物という。その他の式で表わされる後記の化合物についても同様に略称する）から合成することができる。この式（7) 化合物は、後記する式（5) 化合物と式（6) 化合物との反応で得られる。そして式（5) 化合物は、式（10) 化合物から合成できる。この式（10) 化合物は、後記する式（8) 化合物と式（9) 化合物との反応により得られる。式（4)化合物は、下記式（5)化合物と下記式（6)化合物とを原料として下記式（7) 化合物を調製し、更に下記式（7) 化合物から HXを脱離させることにより製造できる。

X-CH₂-CH=CH-B-COOR⁴ (5)

式（5) 中の R⁴は力ルポキシル基の保護基を、 Bは炭素数 1〜12のアルキレン基を、 Xはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。

式（6) 中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基であり、 R ²は水素原子またはフエノール性水酸基の保護基であり、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基を示す。

式（7) 中の I ¹、 R²、 R⁴、 A、および Bは式（1) で定義したとおりであり、 Xは式（5) で定義したとおりである。式（5) 化合物は、式（10) 化合物の X基の転位反応を行うことにより製造することができる。式（10) 化合物は、下記式（8) 化合物にアルキル金属化合物を反応させた後、下記式（9) 化合物を反応させて製造することができる。

CH₂ = CH - CH₂— X (8)

式（8) 中の Xは式（5) で定義したとおりである。

I -B-COOR⁴ (9)

式（9) 中の R⁴および Bは式（1) で定義したとおりであり、 Iはヨウ素原子である。

式（10) 中の R⁴および Bは式（1) で定義したとおりであり、 Xは式（5) で定義したとおりである。式（8) 化合物とアルキル金属化合物との反応において、式（8) 化合物に対してアルキル金属化合物の割合が 0 . 7〜1 . 3化学当量であることが好ましく、更に好ましくは 0 . 9〜1 . 1化学当量である。

上記反応の温度は、一 1 0 0 °C~ 0 °Cが好ましく、より好ましくは一 8 0 °C〜一 2 0でである。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。

式（8 ) 化合物とアルキル金属化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、へキサメチルホスホリックトリアミド、 N， N—ジメチルプロピレンウレァおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。

この反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数 1 0分間である。

アルキル金属化合物としては、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウム、フエニルリチウム等のアルキルリチウム化合物； n—ブチルマグネシウムクロリド、 s —ブチルマグネシウムクロリド、 t—ブチルマグネシウムクロリド、 n—ブチルマグネシウムプロミド、 s—ブチルマグネシウムブロミド、 t一ブチルマグネシウムプロミド等のグリニャール化合物を例示することができ、 n—ブチルリチウム、 n—ブチルマグネシゥムクロリド、 n—ブチルマグネシウムプロミドを好適に使用することができる。またアルキル金属化合物に代えて金属リチウム、金属ナトリゥム等のアル力リ金属類を使用してもよい。上述のごとく式（8 )化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、上記式（9 ) 化合物を反応させることにより、式（1 0 ) 化合物が得られる。

式（9 ) 化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、 —1 0 0で〜 0 °Cが好ましく、 — 8 O X〜一 2 0 °Cが好適である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。

本反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数 1 0分間である。

この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（1 0 ) 化合物を単離精製することができる。式（1 0 )化合物中の X基を転位させることにより式（5 )化合物を得ることができる。この式（10) 化合物の転位反応の好ましい触媒としては、パラジウム触媒を例示することができる。このパラジウム触媒としては、テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) クロ口ホルム付加物、塩化パラジウム（II) /トリフエニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（II) zトリフェニルホスフィン混合物、または酢酸パラジウム（Π) Zトリブチルホスフィン混合物等が好適に使用される。当該パラジウム触媒の使用量は、式（10) 化合物 lmo 1に対して 0. 000 l~lmo 1が好ましく、更に好ましくは 0. 001〜0. lmo 1である。当該触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅くなることがあり、使用量が多すぎる場合は触媒の除去に労力を要する場合がある。

本転位反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1， 4— ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、トルエン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、へキサメチルホスホリックトリアミド、 N, N—ジメチルプロピレンゥレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒が好適である。

本転位反応の反応温度は 0 °C〜 1201が好ましく、更に好ましくは 20で〜 100 °C の範囲が好適である。この反応時間は条件により異なるが、通常、数時間〜数 10時間である。

この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（5) 化合物を得ることができる。式（6) 化合物は、 G. So l l ad i e, e t a 1., J. Org. Ch em., _5 8.. 2181 (1993) 等の文献に記載の方法により合成することができる。

式（6) 化合物における R¹は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基を、 R ²は水素原子またはフエノール性水酸基の保護基を示す。式（6) の R¹の低級アルキル基としては、炭素数 1~ 3が好ましく、更に好ましくはメチル基である。

式（6) の R¹および R²のフエノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、ァシル型保護基、ベンジル型保護基、およびエーテル型保護基等が例示される。具体的には、 t一プチルジメチルシリル基、プ口ピオニル基、ブチロイル基、イソプチロイル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、トルォィル基、ベンジル基、テトラヒドロビラニル基、またはメトキシメチル基が好適である。式（6 ) の Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはプチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。式（4 ) 化合物を得るための化合物である式（7 ) 化合物は、前記方法等により製造できる式（5 ) 化合物とアルキル金属化合物とを反応させ、引き続いて式（6 ) 化合物を反応させることにより製造できる。

このアルキル金属化合物としては、式（5 ) 化合物中の力ルポキシル基の保護基に対して悪影響をおよぼさないものが好ましく、例えば ί—ブチルリチウム、リチウムジイソプ口ピルアミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましく使用できる。このアルキル金属化合物の使用量は、基本的には式（5 ) 化合物に対し、 0 . 7〜 1 . 3化学当量が好ましく、更に好ましくは、 0 . 9〜1 . 1化学当量である。

上記反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、へキサメチルホスホリックトリアミド、 Ν， Ν—ジメチルプロピレンゥレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。

式（5 ) 化合物とアルキル金属化合物との反応温度は、ー8 0 °C~ 2 5でが好ましく、より好ましくは一 5 0で〜 0でである。この反応時間は通常数分間〜数時間である。上述のごとく式（5 )化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、式（6 ) 化合物を反応させることにより式（7 ) 化合物を製造できる。

式（6 ) 化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、一 1 0 ：〜 2 5 °Cが好ましく、一 8 0で〜 0でが好適である。反応時間は通常数分間〜数時間が適当である。この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（7 ) 化合物を単離精製することができる。本発明における式（4 ) 化合物は、 π—ァリル錯体を形成する金属触媒の存在下で、上記方法等によって製造された式（7 ) 化合物と塩基性ィヒ合物とを作用させることにより合成することができる。

π—ァリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) クロ口ホルム付加物、塩化パラジウム（II) "トリフエニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（II) /トリフエニルホスフィン混合物、および酢酸パラジウム（II) トリブチルホスフィン混合物等が例示される。当該パラジゥム触媒の使用量は、式（7) 化合物 lmo 1に対して 0. 000 l~lmo 1が好ましく、更に好ましくは 0. 001〜0. lmo 1である。

上記塩基性化合物としては、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、および N—メチルイミダゾール、ピリジン等の第三級ァミン類が好適である。この塩基性化合物の使用量は、式（7) 化合物 lmo 1に対して 0. 9mo l以上であり、 1. Omo l〜 1 Omo 1の範囲が好適である。なお、かかる塩基性化合物を溶媒として使用しても良い。上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1， 4ージォキサン、ジェチルェ一テル、 1, 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、へキサメチルホスホリックトリアミド、 N, N—ジメチルプロピレンゥレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、 1, 2—ジクロロェタンとアルコール類との混合溶媒が好適である。

この反応温度は室温〜 150 °Cが好ましく、更に好ましくは 50 °C〜 120 の範囲が好適である。

この反応時間としては数時間〜数 10時間が適当である。

この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（4) 化合物を得ることができる。

式（4) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー COOR⁸基であり、 Zが— C〇— CH=CH—である化合物と同じ化合物を表わしている。式（4) 化合物の R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

フエノール性水酸基の保護基を除去する方法は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e ene., 「P r o t e c t i ve Gr ou s i n Or gan i c Syn t he s i sJ, J ohn W i 1 e y &S o n sに記載の方法に準じて行うことができる。本発明の式（1) で表わされる化合物のうち、 R³がー COOR⁴であり、 Zが

一 CHOH— CH=CH—である化合物（以下、式（11) 化合物と呼ぶ）は、前述の式 (4 )化合物を金属水素錯^合物等で水酸基に還元することにより製造することができる。また一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー COOR⁴であり、 Zが

-CHOH- 1, 2—エポキシ—である化合物（以下、式（12) 化合物と呼ぶ）は、式 (11) 化合物をエポキシ化することで製造することができる。

式（4) から式（11) および式（12) への変換を下記に示す。

式（11) および式（12) 中の R¹, R²、 R⁴、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりである。式（4) 化合物のケトンを水酸基に還元する際の金属水素錯ィ匕合物としては、水素化ホゥ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。また水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム（III) を併用する条件で反応を行うこともできる。本反応において好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと塩ィ匕セリウム（III) を併用する条件である。本反応においては、式（4) 化合物に対して、金属水素錯化合物の割合が、 0. 5〜10化学当量であることが好ましく、更に好ましくは 1〜2化学当量である。水素化ホウ素ナトリウムと塩ィ匕セリウム（III) とを併用する条件で還元反応を行う場合、塩化セリウム（III) の使用量は、式（4) 化合物に対して 0. 01~5化学当量であることが好ましく、更に好ましくは 0. 1〜 3化学当量である。

上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1, 4ージ' ォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（11) 化合物を製造する際の反応温度は一 100^〜100でが好ましく、更に好ましくは一 78 °C〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（11) 化合物を得ることができる。

式（11) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CQOR⁸であり、 Zが— CH〇H—CH=CH—である化合物と同じ化合物を表わしている。式（11) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（11) 化合物から式（12) 化合物を製造する際のエポキシ化剤としては過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および m—ク口口過安息香酸等の過酸並びに過酸化水素および t—ブチルハイドロペルォキシド等の過酸化物を好適に使用することができる。過酸や過酸化物の使用量は、 1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは 1. 1〜2化学当量である。

上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、トルエン、水およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。

式（12) 化合物を製造する際の反応温度は一 100°C〜100^が好ましく、更に好ましくは一 78°C〜50 の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（12) 化合物を得ることができる。

式（12) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— C0OR⁸であり、 Zがー CHOH— 1， 2—エポキシ一である化合物と同じ化合物を表わしている。式（12) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の式（1) で表わされる化合物のうち、 R³がー C〇〇R⁴であり、 Zが— CO— CH₂CH₂—である化合物（以下、式（13)化合物と呼ぶ）は、式（4)化合物に対して接触水素添加を行うことにより製造することができる。

また一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³が— C〇〇R⁴であり、 Zが— CHO H—CH₂CH₂—である化合物（以下、式（14) 化合物と呼ぶ）は、式（13) 化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。

式（4) から式（13) および式 (14) への変換を下記に示す。

式（13) および式 (14) 中の R R²、 R⁴、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりである。式（13) 化合物を製造する際には、パラジウム一炭素、酸化白金（IV)、ラネ一ニッケル、白金黒、ロジウム一酸化アルミニウム、トリフエニルホスフィン一塩化ロジウム、およびパラジウム一硫酸バリゥム等の金属触媒を用い、反応容器内を水素雰囲気下にすることが好ましい。本反応においては、式（4) 化合物に対して、金属触媒の割合が 0. 0 ：!〜 100重量パーセントであることが好ましく、更に好ましくは 0. 1〜10重量パーセントである。

式（13) 化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、メタノール、エタノール、 n—プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t一ブチルアルコール、 n—ペンタン、 n—へキサン、トルエン、酢酸ェチル、酢酸、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルプロピオンゥレア、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（13) 化合物を製造する際の反応温度は 0°C〜100°Cが好ましく、更に好ましくは室温〜 50°Cの範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（13) 化合物を得ることができる。

式（13) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー COOR⁸であり、 Zが— C〇— CH₂CH₂—である化合物と同じ化合物を表わしている。式（13) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フヱノ一ル性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（14) 化合物を製造する際に使用する金属水素錯化合物としては、カルボキシル基の保護基に悪影響を及ぼさないものが好ましく、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。本反応においては、式（13) 化合物に対して金属水素錯化合物の割合が 0. 5〜10化学当量であることが好ましく、更に好ましくは 1〜2化学当量である。

式（14) 化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。

式（14) 化合物を製造する際の反応温度は一 20°C〜100°Cが好ましく、更に好ましくは 0°C〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式 (14) 化合物を得ることができる。

式（14) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー COOR⁸であり、 Zがー CHOH— CH₂CH₂—である化合物と同じ化合物を表わしている。式（14) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる _c 本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー COOR⁴であり、 Zが — CO— CH₂CHOH—である化合物（以下、式（15) 化合物と呼ぶ）は、式（4) 化合物に対して水分子の付加を行うことで製造することができる。

また一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³が _C〇〇R⁴であり、 Zがー CHO H— CH₂CHOH—である化合物（以下、式（16) 化合物と呼ぶ）は、式（15) 化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。

式（4) から式（15) および式（16) への変換を下記に示す。

式（15) および式 (16) 中の R R²、 R⁴、 Aおよび Bは式 (1) で定義したとおりである。式（15) を得るため式（4) 化合物に対して水分子の付加を行う際には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を水溶液として使用することが好ましい。金属 7_K酸化物の使用量は、式（4) 化合物に対して 1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、 2〜 5化学当量である。またこのとき相間移動触媒を併用しても良い。この相間移動触媒としては、臭化テトラプチルアンモニゥム、臭化べンジルトリプチルアンモニム、臭ィ匕トリォクチルメチルァンモニゥム等の第四級ァンモニゥム塩を好ましく使用することができる。この相間移動触媒の使用量は、式（4) 化合物に対して 0. 001〜1化学当量であることが好ましく、更に好ましくは 0. 01〜0. 2化学当量である。

上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 t—プチルアルコール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルプロピレンゥレア、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。

式（15) 化合物を製造する際の反応温度は 0で〜 150°Cが好ましく、更に好ましくは室温〜 100 Cの範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（1 5) 化合物を得ることができる。

なお、上記水分子の付加反応の際に、 R ⁴がメチル基やェチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、 R⁴が除去される可能性がある。このような場合は単離精製後エステル化を行い、式（15)化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e ene., 「P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or gan i c Syn t he s i s」， J ohn Wi 1 e y&S o n sに記載の方法に準じて行うことができる。

式（15) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— COOR⁸であり、 Zが— CO—CH₂CHOH_である化合物と同じ化合物を表わしている。式（15) 化合物の R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（16) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（13) 化合物から式（14) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。

式（16) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（13) 化合物から式（14) ィ匕合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（16) 化合物を製造する際の反応温度は一 20で〜 100°Cが好ましく、更に好ましくは、 0°C〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（16) 化合物を得ることができる。

式（16) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー C〇〇R⁸であり、 Zがー CHOH— CH₂CH〇H—である化合物と同じ化合物を表わしている。式（16) 化合物の R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³がー COOR⁴であり、 Zが一 CO— CH₂CHOR⁵—である化合物（以下、式（17) 化合物と呼ぶ）は、式（4) 化合物に対して塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで製造することができる。

また一般式（1) で表わされる化合物のうち、 1 ³がー〇0〇1 ⁴でぁり、 Zが — CHOH— CH₂CH〇R⁵—である化合物（以下、式（18)化合物と呼ぶ）は、式（1 7 ) 化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。

式（4) から式（17) および式（18) への変換を下記に示す。

式（17) 及び式（18) 中の R¹, R²、 R⁴、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりであり、 R ⁵は低級アルキル基を表わす。式（4) から式（17) 化合物を製造する際に使用する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸ィヒカリウム等のアルカリ金属水酸化物類を使用することが好ましい。アルカリ金属水酸化物類の使用量は、式（4) に対して 1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、 2〜5化学当量である。式（4) から式（17) 化合物を製造する際に使用する低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、 n—プロピルアルコール、イソプ口ピルアルコール、 n—プチルアルコール等が挙げられ。また、低級アルコールを溶媒として使用して良い。式（4) から式（17) 化合物を製造する際の反応温度は 0で〜 150°Cが好ましく、更に好ましくは室温〜 100°Cの範囲が好適である。この反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（17) 化合物を得ることができる。

なお、上記低級アルコールの付加反応の際に、 R⁴がメチル基、ェチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、 R⁴が除去される可能性があるが、そのような場合は単離精製後にエステル化を行い、式（17) 化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e e n e.，「 P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or gan i c Syn t he s i s」， J ohn W i 1 e y & S o n sに記載の方法に準じて行うことができる。

式（17) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— COOR⁸であり、 Zが一 CO— CH₂CH〇R⁵_である化合物と同じ化合物である。式（17) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（17) ィ匕合物から式（18) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（13) 化合物から式（14) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。

式（17) 化合物から式（18) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（13) 化合物から式（14) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（17) 化合物から式（18) 化合物を製造する際の反応温度は— 20°C~100°C が好ましく、更に好ましくは 0°C〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（18) 化合物を得ることができる。

式（18) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー COOR⁸であり、 Zがー CHOH—CH₂CH〇R⁵—である化合物と同じ化合物である。式（18) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³が— COOR⁴であり、 Zが一 CO— CH==CH—のケタール誘導体である化合物（以下、式（19) 化合物と呼ぶ）は、式（4) 化合物を、非環状ケタールまたは環状ケタールに変換することで製造することができる。

同様の方法で一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³が— C〇〇R⁴であり、 Zが一 CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体である化合物（以下、式（20) 化合物と呼ぶ）は、式（13) 化合物から製造できる。

式（4) から式（19) および式（20) への変換を下記に示す。

式（19) および式（20) 中の R R²、 R⁴、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりであり、 Yは非環状ケタールまたは環状ケタールを表す。式（19) および式（20) の非環状ケ夕一ルとしては、ジメチルケタールまたはジァセチルケタール等が挙げられる。式（19) および式（20) の環状ケタールとしては、カルポニル基に対してエチレングリコール、 1， 3—プロパンジオールまたは 2， 2—ジメチル一 1, 3—プロパンジオールから得られるものが挙げられる。

式（4) のケタール化反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e ene., P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or g an i c Sy n t he s i sj, J o n Wi 1 e y &S o n sに記載の方法に準じて行うことができる。

式（19) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— C〇〇R⁸であり、 Zがー C〇— CH=CH—のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。また式（20) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー COOR⁸であり、 Zがー CO— CH— CH—のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。

式（19) 化合物または式（20) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基に保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R ³が力ルポキシル基であり、が — CO— CH=CH—である化合物（以下、式（21) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（4) 化合物における力ルポキシル基の保護基を取り外すことにより得られる。下記式参照。

式（21) 中の R R²、 R⁴、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである, 同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³が力ルポキシル基であり、 Zがー CHOH— CH=CH—である化合物（以下、式（22) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（11) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（22) 中の R¹ R²、 R⁴、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである。同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R ³が力ルポキシル基であり、 Zがー CHOH— 1， 2 _エポキシ一である化合物（以下、式（23) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（12) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（23) 中の R¹, R²、 R⁴、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである _£ 同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³がカルボキシル基であり、 Zが— CHOH—CH₂CH₂—である化合物（以下、式（24) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（14) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（24) 中の R¹ R²、 R⁴、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである _c 同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³が力ルポキシル基であり、 Zがー CH〇H—CH₂CHOH—である化合物（以下、式（25) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（16) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（25) 中の R R²、 R⁴、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである。同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R ³が力ルポキシル基であり、 Zが— CO— CH₂CH〇R⁵_である化合物（以下、式（26) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（17) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（26) 中の R¹ R²、 R⁴、 R⁵、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである。同様にして、本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がカルボキシル基であり、 Zがー CH0H— CH₂CH〇R⁵—である化合物（以下、式（27) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（18) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（27) 中の R¹ R²、 R⁴、 R⁵、 A、 Bは式（1) で定義したとおりである。同様にして、本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R ³が力ルポキシル基であり、 Zが— C〇— CH=CH—のケタール誘導体である化合物（以下、式（28) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（19) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（28) 中の R¹, R²、 R⁴、 A、 B、 Yは式（1) で定義したとおりである。同様にして、本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R ³が力ルポキシル基であり、 Zが— CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体である化合物（以下、式（29) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（20) 化合物から合成できる。下記式参照。

式（29) 中の R¹ R²、 R⁴、 A、 B、 Yは式（1) で定義したとおりである _c これらの力ルポキシル基を保護した化合物（保護化合物）から保護基を取り外す反応の条件は使用する保護基の種類により異なるが、例えば、力ルポキシル基の保護基がェチル基である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下で除去できる。

前記アルカリ触媒の使用量は、保護化合物の R¹, R²、および R ⁴の構造およびアル力リ触媒の種類により異なるが、保護化合物に対し 1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、 2〜 5化学当量である。このアルカリ触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、使用量が多すぎる場合は反応後の処理に多量の中和剤が必要となる場合がある。

上記反応には溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルプロピレンゥレア、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t—プチルアルコールぉよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。

上記反応の反応温度は、一 20で〜 80 °Cが好ましく、更に好ましくは 0 °C〜 50 である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。この反応時間は条件により異なるが、通常、数 10 分間〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。式（21) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷がカルボキシル基であり、 Zがー CO— CH=CH—である化合物と同じ化合物である。式（21) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（22) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zがー CHOH— CH=CH—である化合物と同じ化合物である。式（22) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（23) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CHOH— 1, 2—エポキシ —である化合物と同じ化合物である。式（23) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（24) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zがー CHOH— CH— CH—である化合物と同じ化合物である。式（24) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（25) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CH〇H— CH₂CH〇H—である化合物と同じ化合物である。式（25) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（26) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CO— CH₂CH〇R⁵—である化合物と同じ化合物である。式（26) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（27) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CHOH— CH₂CHOR⁵_ である化合物と同じ化合物である。式（27) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（28) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CO— CH=CH—のケタ一ル誘導体である化合物と同じ化合物である。式（28) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（29) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷が力ルポキシル基であり、 Zが— CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（29) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノ一ル性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³が— CH₂〇Hであり、 Zが一 CHOH— CH=CH—である化合物（以下、式（30) 化合物と呼ぶ）は、前述の式 (4) 化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。

また本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー CH₂〇Hであり、 Zが -CHOH- 1, 2—エポキシ—である化合物（以下、式（31) 化合物と呼ぶ）は、式 (30) 化合物をエポキシ化することで合成することができる。

式（4) から式（30) および式（31) への変換を下記に示す。

式（30) および式（31) 中の R R²、 R⁴、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりである。式（4) から式（30) 化合物を製造する還元反応の際の条件は、式（4) の R R²、 R⁴の構造により異なるが、例えば、力ルポキシル基の保護基がェチル基である場合には、金属水素錯化合物または金属水素化物を使用することで、式（30) 化合物が得られる。この金属水素ィ匕錯ィ匕合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブトキシリチウムアルミニウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。また金属水素化物は水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。特に好ましく使用できる還元剤としては水素化アルミニゥムリチウムおよび水素化ジィソプチルアルミニウムである。

前記還元剤の使用量は、式（4) の R¹, R²、および R ⁴の構造および還元剤の種類により異なるが、式（4) で表される化合物に対し 1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、 2〜 5化学当量である。

上記還元反応は、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグライム、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。

上記還元反応の反応温度は一 100 °C〜 80 °Cが好ましく、更に好ましくは、 — 78 °C 〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（30) 化合物を得ることができる。

式（30) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が _CH₂〇Hであり、 Zがー CHOH— CH=CH—である化合物と同じ化合物である。式（30) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（31)化合物を製造する際に使用するエポキシ化剤は、式（11)化合物から式（1 2 ) 化合物を製造する際に使用するェポキシ化剤と同様である。

式（31) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（11) 化合物から式（12) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（31) 化合物を製造する際の反応温度は一 100°C〜80°Cが好ましく、更に好ましくは— 78 °C〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（31) 化合物を得ることができる。

式（31) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー CH₂〇Hであり、 Zがー CHOH—1, 2—エポキシ一である化合物と同意義である。式（31) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー CH₂〇Hであり、 Zが一 CHOH— CH₂CHOH—である化合物（以下、式（32) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（12) 化合物を還元することで合成することができる。

式（12) 力式（32) への変換を下記に示す。

式（32) 中の R¹ R² R⁴ Aおよび Bは式 (1) で定義したとおりである。式（12) 化合物から式（32) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。

式（32) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

上記の反応温度は— 100 °C 80 Xが好ましく、更に好ましくは一 78 °C〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（32)化合物を得ることができる。式（32) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー CH₂〇Hであり、 Zがー CH〇H— CH₂CH〇H—である化合物と同じ化合物である。式（32) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式（1) で表わされる化合物のうち、 R³がー CH₂〇H基であり、 Zが — CO— CH₂CH〇R⁵—である化合物（以下、式（34) 化合物と呼ぶ）は、後述する式（33) で表わされる化合物（以下、式（33) 化合物と呼ぶ）に対して、塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで合成することができる。

式（33) から式（34) への変換を下記に示す。

式（34) 中の R¹, R² R⁵ A、および Bは式（1) で定義したとおりである。式（33)化合物から式（34)化合物を製造する際に使用する塩基性化合物は、式（4) 化合物から式（17) 化合物を製造する際に使用する塩基性ィヒ合物と同様である。また式

(34) 化合物を製造する際に使用する低級アルコールは式（4) 化合物から式（17) 化合物を製造する際に使用する低級アルコールと同様である。

式（34) 化合物を製造する際の反応温度は 0°C〜150°Cが好ましく、更に好ましくは室温〜 10 oxの範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（3 4) 化合物を得ることができる。

式（34) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CH₂OHであり、 Zが— CO— CH₂CHOR⁵—である化合物と同じ化合物である。式（34) 化合物のうち R ²がフヱノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³が _CH₂OHであり、 Zが — CHOH— CH₂CH〇R⁵—である化合物（以下、式（35) 化合物と呼ぶ）は、前述の式（17) 化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。

式（17) 力式（35) への変換を下記に示す。 B-CH₂OH

式（35) 中の R R²、 R⁴、 R⁵、 A、および Bは式（1) で定義したとおりである < 式（17) 化合物から式（35) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素ィヒジイソプチルアルミニウムである。

式（35) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。式（35) 化合物を製造する際の反応温度は— 100°C〜80°Cが好ましく、更に好ましくは、 — 78 〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ一等の公知の精製方法により、式（35) 化合物を得ることができる。式（35) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー CH₂〇Hであり、 Zがー CHOH— CH₂CHOR⁵—である化合物と同じ化合物である。式（35) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー CH₂OHであり、 Zが — CO— CH=CH—のケタール誘導体である化合物（以下、式（36) 化合物と呼ぶ）は、式（19) 化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。更に式（36) 化合物のケタールを取り外すことで、前出の式（33) 化合物を合成することができる。

式（19) から式（34) および式（33) への変換を下記に示す。

式（33) および式（36) 中の R: R²、 A、 Bおよび Yは式（1) で定義したとおりである。式（19) 化合物から式（36) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソプチルアルミニウムである。

式（36) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（36) 化合物を製造する際の反応温度は一 100°C~80でが好ましく、更に好ましくは、一 78°C〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（36) 化合物を得ることができる。

式（36) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CH₂OH基であり、 Zが— CO— CH = CH—のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（36) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（36) 化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e ene., 「P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or g an i c Syn t he s i s」， J ohn Wi 1 ey&Sonsに記載の方法に準じて行うことができ、式（33) 化合物を得ることができる。

式（33) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CH₂〇Hであり、 Zがー C〇一 CH=CH—である化合物と同じ化合物である。式（33) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の一般式 (1) で表わされる化合物のうち、 R³がー CH₂〇Hであり、 Zが一 CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体である化合物（以下、式（37) 化合物と呼ぶ）は、式（20) 化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。更に式（37)化合物のケタールを取り外すことで、式（38)で表わされる化合物（以下、式（38) 化合物と呼ぶ）を合成することができる。

式（20) から式（37) および式（38) への変換を下記に示す。

式（37) および式（38) 中の R¹, R²、 A、 Bおよび Yは式（1) で定義したとおりである。式（20) 化合物から式（37) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。

式（37) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（37) 化合物を製造する際の反応温度は— 100°C~80でが好ましく、更に好ましくは、一 78 °C〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（37) 化合物を得ることができる。

式（37) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が一 CH₂〇Hであり、 Zがー CO— CH— CH—のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（37) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（37) 化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成ィ匕学の分野において周知の方法、例えば T. W. Gr e ene., 「P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or gan i c Syn t he s i s」， J ohn W i 1 e y &S o n sに記載の方法に準じて行うことができ、式（38) 化合物を得ることができる。

式（38) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷がー CH₂〇Hであり、 Zが— CO— CH₂CH₂—である化合物と同じ化合物である。式（38) 化合物のうち R²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フヱノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の式（13) 化合物から力ルポキシル基の保護基を取り外すことで、一般式 (3 8) で表わされる化合物（以下、式（39) 化合物と呼ぶ）を合成することができる。同様に力ルポキシル基の保護基を取り外すことで、本発明の式（15) 化合物から、一般式（40) で表わされる化合物（以下、式（40) 化合物と呼ぶ）を合成することができる。

式（13) から式（39) への変換および式（15) から式（40) への変換を下記に示す。

式（39) および式（40) 中の R R²、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりである。式（13) 化合物から式（39) 化合物および式（15) 化合物から式（40) 化合物を製造する際の反応条件は、式（4) 化合物から式（21) 化合物を製造する際の反応条件と同様である。

式（39) 化合物および式（40) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（21) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（39) 化合物および式（40) 化合物を製造する際の反応温度は一 20で〜 80°C が好ましく、更に好ましくは 0°C~50 である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。反応時間は条件により異なるが、通常数 10分〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラ —等の公知の方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。式（39) 化合物のうち R²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷がカルボキシル基であり、 Zが— CO— CH₂CH₂—である化合物と同じ化合物である。式（39) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。

式（40) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R ⁷がカルボキシル基であり、 Zがー CO— CH₂CH〇H—である化合物と同じ化合物である。式（40) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の式（13)化合物を還元すると、式（41)で表わされる化合物（以下、式（4 1) 化合物と呼ぶ）を合成することができる。

式（13) から式（41) への変換を下記に示す。

式（41) 中の R¹, R²、 Aおよび Bは式（1) で定義したとおりである。式（13) 化合物から式（41) 化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。

式（41) 化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（30) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（41) 化合物を製造する際の反応温度は一 100 〜 80でが好ましく、更に好ましくは、一 78で〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（4 1) 化合物を得ることができる。式（41) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CH₂OH基であり、 Zがー CHOH— CH₂CH₂—である化合物と同じ化合物である。式（41) 化合物の R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。本発明の式（33) 化合物に対して、水分子の付加反応を行うと一般式（42) で表わされる化合物（以下、式（42) 化合物と呼ぶ）を得ることができる。

式（33) から式（42) への変換を下記に示す。

式（42) 中の R R²、 A、および Bは式（1) で定義したとおりである。式（33) 化合物から式（42) 化合物を製造する際の反応条件としては、式（4) 化合物から式（15) 化合物を製造する際の反応条件と同様である。

式（42) 化合物を製造する際の使用する溶媒は、式（4) 化合物から式（15) 化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。

式（42) 化合物を製造する際の反応温度は 0°C~150°Cが好ましく、更に好ましくは室温から 100°Cの範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（4 2) 化合物を得ることができる。

式（42) 化合物のうち R ²が水素原子である化合物は、本発明の一般式（2) で表わされる化合物のうち、 R⁷が— CH₂OHであり、 Zがー CO— CH₂CH〇H—である化合物と同じ化合物である。式（42) 化合物のうち R ²がフエノール性水酸基の保護基である場合は、フエノール性水酸基の保護基を除去することで、 R ²が水素原子である化合物を得ることができる。

本発明の一般式（1) および式 (2) で表わされる化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有している化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性力ラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。本発明の一般式 (1) で表わされる化合物および一般式（2) で表わされる化合物は、 Lーチロシンの酸化酵素であるチロシナ一ゼの活性を阻害することができる。また、一般式（1) で表わされる化合物および一般式 (2) で表わされる化合物は、ヒドロキシラジカルの消去作用および過酸化脂質生成抑制作用をも有すると考えられる。なお、式（1) で表される化合物の R ¹が低級ァルキル基またはフヱノール性水酸基の保護基であり、 R ² がフエノール性水酸基の保護基である場合、 i n V i t r oでこれらの活性が発現しないことがある。当該化合物は生体内でこれらの活性を期待することができる。

このことから、メラニン色素の生成を抑制し皮膚等への色素沈着を抑制することが可能と予測される。それらはいずれも、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に配合して使用することができ、しみ、そばかすの予防'改善を目的とした皮膚外用剤として使用する場合は、ィ匕粧水、美容液、乳液、クリーム、パック等に配合することが好ましい。また一般式（2) で表わされる化合物はヒアルロン酸分解酵素阻害効果、更にはフリーラジカル消去効果、過酸化脂質生成抑制効果があることから、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に好適に配合して使用することができる。化合物 6、 12、 17、 22、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32および Zまたは 33は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および Zまたは過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。化合物 7、 8、 13、 18、 19、 23、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47および/または 48は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および/または過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。 <実施例 >

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、 T sは p—トルエンスルホニル基を示す。

<合成例 1 >

本発明の式（4 ) 化合物を合成するための原料として、化合物 1を出発物質とし、化合物 2、化合物 3を経由して、化合物 5を調製した。

なお、化合物 1は，式（8 ) 化合物に、化合物 2は，式（1 0 ) 化合物に、化合物 3は，式（5 ) 化合物に、ィ匕合物 4は，式（6 ) 化合物に、化合物 5は，式（7 ) 化合物に対応する。

•化合物 1

化合物 2

(CH₂)₅-COOCH₂CH₃

化合物 3 Ts (CH₂)₅-COOCH₂CH 化合物 4

化合物 5

(CH₂)₅-COOCH₂CH_¾

はじめに、 6—ブロモへキサン酸ェチルの 6—ョードへキサン酸ェチルへの変換反応を行った。即ち、 250m 1のアセトンに 39. 1 g ( 175mmo 1 ) の 6—ブロモへキサン酸ェチルを溶解し、 29. l g (175mmo 1) のヨウ化カリウムを加えて、 20 時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を 150mlの酢酸ェチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水 5 Omlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、 47. 4 gの粗生成物を得た。このものの¹ H— NMR分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で約 90%の 6—ョードへキサン酸ェチルを含有することが分かった。本粗生成物はそのまま次工程に使用した。

つぎに、 45 Om 1のテトラヒドロフランに 30. 5 g ( 155 mm o 1 ) の化合物 1 を溶かした溶液を、ドライアイス Zアセトンで一 78°Cに冷却した。この溶液に、 1. 5 6 Mの n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 100ml (156mmo 1 )を滴下した。そして同温度で 45分間攪拌後、上述で調製した 6—ョードへキサン酸ェチルの粗生成物を 50mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で 10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が— 1 Ot:になったところで、 5 Om 1の 5 % クェン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 10 Om 1の 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 150mlの飽和食塩水および 50mlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 5 Omlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物 49. 5g (収率 94%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 20- 1. 70 (9H, m)、 2. 03-2. 15 (2H, m)、 2. 23— 2. 35 (2 H， m)、 2. 44 (3H, s)、 3. 43— 3. 55 (1H， m)、 4. 11 (2H, q)、 5. 04 (1H, d)、 5. 25 - 5. 35 ( 1 H, m)、 5. 53 - 5. 68 ( 1 H, m)、 7. 32 (2H, d)、 7. 70 (2H, d) であった。

赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 293 0, 2860, 1730, 1600， 1300， 1290, 1180, 1140, 940, 670であった。

元素分析の結果は、炭素 64. 09%、水素 7. 87%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 2であることを確認した。つぎに、化合物 2から化合物 3への変換を行った。

49. 5 g (146mmo 1 ) の化合物 2を 360mlのテトラヒドロフランおよび 1 20m 1のメタノールに溶かし、 3. 38 g (2. 92 mm o 1 ) のテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を 16時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトダラフィ一による精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物 47. 1 g (95%) を得た。下記に示した¹ H— NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で 73%の化合物 3を含有し、残りの 27%は化合物 3中の炭素—炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。

化合物 3の重クロ口ホルム中で測定した — NMRスペクトルのケミカルシフト値は、 1. 20 - 1. 33 (7H, m)、 1. 50- 1. 60 (2H, m)、 1. 99 (2H, t)、 2. 20 - 2. 30 (2H， m)、 2. 45 (3H， s), 3. 73 (2H， d)、 4. 08 -4. 15 (2H, q)、 5. 35— 5. 55 (2H, m)、 7. 34 (2H, d)、 7. 7 2 (2H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2930, 2860, 1730, 1600， 1320， 1150， 1090， 1030, 820， 740であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 64. 03%、水素 7. 57%であった。つぎに化合物 3から化合物 5への変換を行つた。

8. 75 g (25. 8mmo 1 ) の化合物 3を 75m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス Zアセトンで— 78°Cに冷却した。この溶液に、 2. 0Mのリチゥムジイソプロピルアミド /ヘプ夕ンーテトラヒドロフラン一ェチルベンゼン溶液 13. Oml (26. Ommo 1) を滴下した。そして同温度で 60分間攪拌後、 7. 34 g (2 5. 8 mm o 1 ) の化合物 4を 3 Om 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で 30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が— 30でになったところで、 3. 0 gのクェン酸を 10mlのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 30mlの蒸留水、 50mlの飽和食塩水および 50ml の酢酸ェチルエステルを加えて分配した。この有機層を分取し、水層を 50mlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 6. 15 g (収率 38%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t), 1. 44-2. 04 (1 OH, m)， 2. 15-2. 29 (2H, m)， 2. 45 (3H, s)， 2. 57 - 3. 00 (2H， m)， 3. 12— 4. 62 (8H, m), 4. 95-5. 83 (2H, m), 6. 71— 6. 88 (2H, m)， 6. 97-7. 06 (1H, m)， 7. 34 (2H， d)， 7. 45- 7. 54 (2H, m)， 7. 58— 7. 7 7 (3H， m)， 8. 20 (2H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3510， 2940， 2860, 1740, 1600, 1510, 1290, 1270, 1200, 1140, 1061， 1030, 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 27%、水素 6. 95%であった。

以上の分析により、得られた化合物がィヒ合物 5であることを確認した。

<実施例 1 >

上述の合成例 1で得た化合物 5を原料として、本発明の化合物 6を調製した。

•化合物 6 (CH₂)₅-COOCH₂CH₃

5. 00 g (8. 03mmo 1 ) の化合物 5を 120 gの 1, 2—ジクロロェタン、 4 0 gのイソプロピルアルコール、および、 40 gのグリセリンに溶 j¾?した溶液に、 3. 4 Oml (24. 4mm 01 ) のトリエチルアミン、 105mg (0. 40 Ommo 1 ) のトリフエニルホスフィン、および 462mg (0. 40 Ommo 1) のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、パス温 100°Cで 16時間攪拌した。放冷、濃縮後、 10 Omlの蒸留水、 5 Om 1の飽和食塩水、および、 5 Om 1の酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、 3 Omlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を 3 Om 1の酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 1. 5 g (収率 39%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t)， 1. 30 - 1. 53 (6H， m), 1. 57— 1. 67 (2H， m)， 2. 16-2. 32 (4H， m)， 2. 84— 3. 00 (4H, m), 3. 80 (3H, s)， 4. 12 (2H， d)、 6. 11 (1H， d), 6. 77— 6. 88 (3H， m), 7. 05 (1 H， d), 7. 46-7. 53 (2H, m), 7. 59— 7. 67 (1H, m)， 8. 21 (2 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2930, 2860, 1730, 1700, 1670, 1630， 1600， 1510， 1270, 1200, 1150， 1060, 1030, 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 71. 81%、水素 7. 25%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 6であることを確認した。く実施例 2 >

実施例 1で得た化合物 6を原料として、本発明の化合物 7を調製した。

•化合物 7 (CH₂)₅-COOH

467mg (1. 0 Ommo 1) の化合物 6を 7mlの 1， 4—ジォキサンに溶解した溶液に 3 m 1の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、攪拌した。 4時間攪拌後、 3 m 1 の 1 N塩酸を加えて中和した。反応溶液に 30mlの飽和食塩水を加え、 1 Om 1のクロ口ホルムによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物 174mg (52%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23 - 1. 50 (6H, m)， 1. 57— 1. 69 (2H， m), 2. 19 (2H， q), 2. 34 (2H, t)， 2. 79-2. 90 (4H, m)， 3. 87 (3H, s), 6. 08 (1 H, d), 6. 64- 6. 85 (4H, m), であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3530, 2930, 2850， 1700， 1660, 1640, 1520, 1280, 1230, 1030であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 68. 48%, 水素 8. 11%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 7であることを確認した。

<実施例 3>

実施例 1で得た化合物 6を原料として、本発明の化合物 7および化合物 8の混合物を得た。

•化合物 8

467mg (1. O Ommo l) の化合物 6を 7m 1のエタノールに溶解した溶液に、 3 ml ©1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 3時間攪拌後、 3 m 1の 1 N塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に 3 Om 1の飽和食塩水を加え、 1 Omlのクロ口ホルムによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 237mgを得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルを解析した結果、化合物 7、および、化合物 7の二重結合に溶媒として使用したェタノ一ルが付加した化合物 8の混合物（化合物 7と化合物 8の存在モル比は 35 ： 65) であることを確認した。なお、化合物 8中のエトキシ基のケミカルシフト値は 1. 12 (3H， t) および 3. 35-3. 5 0 (2H, m) であり、エトキシ基が結合した CHのケミカルシフト値は 3. 68— 3. 78 (1H, m) であった。

<合成例 2>

式（4) 化合物を得るための原料として、合成例 1と同様にして化合物 1を出発物質とし、化合物 9、化合物 10を経由して、化合物 11を調製した。

•化合物 9

(CH₂)₃-COOCH₂CH

化合物 10

Ts (CH₂)₃-COOCH₂CH_! 化合物 1

(CH₂)₃-COOCH₂CH₃

はじめに、 4—ブロモ酪酸ェチルの 4—ョード酪酸ェチルへの変換反応を行った。 250m 1のアセトンに 34. 2 g (175mmo 1 ) の 4一ブロモ酪酸ェチルを溶解し、 29. 1 g ( 175 mm 01 ) のヨウ化カリウムを加えて、 20時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を 15 Omlの酢酸ェチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水 5 Om 1で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、 43. 2 gの粗生成物を得た。 1H— NMR分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で 92 %の 4—ョード酪酸ェチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。つぎに、 450m 1のテトラヒドロフランに 30. 5 g (155 mm o 1 ) の化合物 1 を溶かした溶液を、ドライアイス Zアセトンで一 78°Cに冷却した。この溶液に、 1. 5 6Mの n—プチルリチウム/ n—へキサン溶液 100ml (156mmo 1 )を滴下した。そして同温度で 45分間攪摔後、上述のごとく調製した 4—ョード酪酸ェチルの粗生成物を 50mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で 10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が一 10 °Cになったところで、 50 m 1の 5 % クェン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 10 Om 1の 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 150mlの飽和食塩水および 50mlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 5 Omlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一による精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物 46. 0 g (収率 96%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23 (3H, t)、 1. 52 - 1. 63 ( 1 H, m)、 1. 65— 1. 80 (2H， m)、 2. 07 - 2. 15 (1H, m)、 2. 25— 2. 37 (2H, m)、 2. 44 (3H, s)、 3. 45- 3. 55 (1H, m)、 4. 10 (2H, q)、 5. 08 ( 1 H， d)、 5. 31 (1 H, d)、 5. 57 - 5. 66 (1 H， m)、 7. 32 (2H, d)、 7. 70 (2H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2980, 2930, 1730， 1600, 1300， 1290, 1140, 1090, 820, 670であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 61. 73%、水素 6. 92%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 9であることを確認した。つぎに、化合物 9から化合物 10への変換を行った。

すなわち、 46. 0 g ( 148 mm o 1 ) の化合物 9を 360 m 1のテトラヒドロフランおよび 12 Om 1のメタノールに溶かし、 3. 42g (2. 96 mmo 1 ) のテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を 16時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一による精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物 41. 0 g (89%) を得た。下記に示した¹ H— NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で 81 %の化合物 1 0を含有し、残りの 19%は化合物 10中の炭素—炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。

化合物 1 0の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスペクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t)、 1. 57 - 1. 65 (2H, m)、 2. 03-2. 1 0 (2H, m)、 2. 20 (2H, t)、 2. 44 (3H, s)、 3. 73 (2H， d)、 4. 12 (2 H， q)、 5. 37 - 5. 55 (2H, m)、 7. 33 (2H， d)、 7. 73 (2H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2980, 2930, 1 730， 1 600， 1320, 1300, 1 1 50， 1 090, 820, 740であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 6 1. 81%、水素 7. 01%であった。化合物 10から化合物 1 1を調製した。

すなわち、 6. 63 g (21. 4mmo 1 ) の化合物 10を 65m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス Zアセトンで一 78でに冷却した。この溶液に、 2. 0Mのリチウムジイソプロピルアミドヘプタンーテトラヒドロフラン一ェチルベンゼン溶液 1 1. 0ml (22. Ommo 1) を滴下した。そして同温度で 60分間攪拌後、 6. 09 g (2 1. 4mmo 1) の化合物 4を 25m lのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で 30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が一 20°C になったところで、 3. 0 gのクェン酸を 1 Omlのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 30m lの蒸留水、 50m lの飽和食塩水および 5 Omlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 5 Om 1の酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 4. 33 g (収率 34%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 24 (3H， t), 1. 38 -2. 5 0 (1 1 H, m)， 2. 59— 3. 00 (2H， m)， 3. 15-4. 58 (8H, m), 5. 08— 5. 86 (2H, m), 6. 69— 6. 91 (2H, m)， 7. 00— 7. 12 ( 1 H, m), 7. 28— 7. 38 (2H， m), 7. 4 5-7. 55 (2H， m)， 7. 58— 7. 79 (3H， m), 8. 21 (2H， d) であつた。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3510, 2940, 1730, 1600， 1510， 1290, 1270, 1150, 1060, 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 66. 53%、水素 6. 58%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 11であることを確認した。

<実施例 4>

合成例 2で得た化合物 11を原料として、本発明の化合物 12を調製した。

•化合物 12 (CH₂)₃-COOCH₂CH₃

3. 57 g (6. 0 Ommo 1) の化合物 11を 90 gの 1, 2—ジクロロェタン、 3 0 gのイソプロピルアルコール、および、 30 gのグリセリンに溶解した溶液に、 2. 5 Oml (17. 9 mm o 1 ) のトリエチルァミン、 78. 7mg (0. 30 Ommo 1 ) のトリフエニルホスフィン、および 347 mg (0. 30 Ommo 1 ) のテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温 100°Cで 16時間攪拌した。放冷、濃縮後、 8 Omlの蒸留水、 4 Omlの飽和食塩水、および、 4 Om 1の酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、 25mlの飽和食塩水で洗净した。合わせた水層を 25mlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 613mg (収率 23%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t), 1. 46- 1. 56 (2H， m), 1. 61— 1. 72 (2H, m), 2. 21-2. 35 (4H, m), 2. 86— 3. 00 (4H, m)， 3. 80 (3H， s), 4.

13 (2H, q)、 6. 12 ' ( 1 H， d)， 6. 77— 6. 87 (3H, m)， 7. 03— 7

08 (1H, d), 7. 47- 7. 54 (2H， m), 7. 59— 7. 66 (1 H， m)， 8,

21 (2H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、

2940, 1740, 1670, 1630， 1600, 1510， 1270, 1200,

1150, 1060, 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 70. 91%、水素 7. 17%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 12であることを確認した。ぐ実施例 5 >

上記の実施例 4で得た化合物 12を原料として、本発明の化合物 13を調製した。

•化合物 13 (CH₂)₃-COOH

439mg (1. 0 Ommo 1) の化合物 12を 7mlの 1， 4一ジォキサンに溶解した溶液に 3m 1の 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。 4時間攪拌後、 3m 1の 1 N塩酸を加えて中和した。反応溶液に 30mlの飽和食塩水を加え、 1 Om 1のク口口ホルムによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の中粘度液状化合物 90. Omg (29%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 46- 1. 56 (2H, m), 1. 60— 1. 72 (2H, m), 2. 23 (2H, q), 2. 38 (2H, t), 2. 79-2. 91 (4H, m), 3. 86 (3H, s)， 6. 10 (1 H， d)， 6. 64-6. 85 (4H, m), であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 3400, 2940, 1710, 1660, 1630, 1520, 1270, 1240, 1150， 1030, 820, 720であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 66. 90%、水素 7. 11%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 13であることを確認した。

<合成例 3 >

本発明の式（4) 化合物を得るための原料として、合成例 1と同様にして、化合物 1を出発物質とし、化合物 14、化合物 15を経由して、化合物 16を調製した。

•化合物 14

(CH₂)₂-COOCH₂CH_¾

化合物 15

Ts (CH₂)₂-COOCH₂CH₃ 化合物 16

(CH₂)₂-COOCH CH₃

はじめに、ィ匕合物 1から化合物 14への変換を行った。

80mlのトルエンに 4. 91 g (25. Ommo 1)の化合物 1および 656mg (2. 50 mm o 1 ) のトリフエニルホスフィンを溶かした溶液を、ドライアイス /アセトンで —78でに冷却した。この溶液に、 2. 0Mのリチウムジイソプロピルアミドヘプタンーテトラヒドロフラン一ェチルベンゼン溶液 13. Oml (26. Ommo 1 ) を滴下した。そして同温度で 30分間攪拌後、 3. 0 Oml (27. 7 mm o 1 ) のアクリル酸ェチルエステルを 15mlのトルエンに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で 30分間攪拌後、 3. 0 gのクェン酸を 1 Omlのメタノールに溶かした溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 60mlの飽和食塩水および 5 Omlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 20m 1の酢酸ェチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一による精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物 2.99 g (収率 40%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスペクトルのケミカルシフト値は、 1. 23 (3H, t)、 1. 80 -2. 00 (1H, m)、 2. 30— 2. 49 (6H， m)、 3. 64 (1H, d t)、 4. 10 (2H， d)、 5. 10 (1H, d)， 5. 33 ( 1 H， d)、 5. 56 - 5. 68 (1 H， m)、 7. 33 (2H， d)、 7. 71 (2H, d) であった。また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 2980, 1730， 1600, 1380， 1290， 1150, 1090， 940, 8 20， 670であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 60. 97%、水素 6. 75%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 14であることを確認した。つぎに、化合物 14から化合物 15への変換を行った。

4. 75 g (16. 0 mm o 1 ) の化合物 14を 36m 1のテトラヒドロフランおよび 12m 1のメタノールに溶かし、 277mg (0. 24 Ommo 1 ) のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を 6時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトダラフィ一による精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物 3. 64 g (77%) を得た。下記に示した 1H— NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で 83%の化合物 15を含有し、残りの 17%は化合物 15中の炭素—炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。

化合物 15の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t)、 2. 22-2. 38 (4H， m)、 2. 45 (3H, s)、 3. 73 (2H, d)、 4. 12 (2H, Q)、 5. 40— 5. 59 (2H， m)、 7. 34 (2 H, d)、 7. 72 (2H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2980, 2930, 1730, 1600, 1320, 1300, 1180, 1150, 1090， 820, 740であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 60. 54%、水素 7. 67%であった。つぎに化合物 15から化合物 16への変換を行った。

すなわち、 3. 64 g (12. 3mmo 1) の化合物 15を 50mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス/アセトンで一 78°Cに冷却した。この溶液に、 2. 0 のリチウムジィソプロピルァミド /ヘプタンーテトラヒドロフラン一ェチルベンゼン溶液 6. 80ml (13. 6mmo 1) を滴下した。そして同温度で 60分間攪拌後、 3. 85 g (13. 5 mm o 1 ) の化合物 4を 20m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で 30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が— 15 °C になったところで、 1. 0 gのクェン酸を 5m 1の蒸留水に溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 30mlの飽和食塩水および 2 Om 1の酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 2 Om 1の酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 2. 39 g (収率 3 3%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 18-1. 32 (3H, m)， 1. 53— 2. 38 (6H, m)， 2. 46 (3H， s), 2. 56 - 3. 03 (2H, m), 3. 18— 4. 59 (8H, m), 4. 90— 5. 80 (2 H, m)， 6. 72 - 6. 80 (2H， m)， 6. 97— 7. 09 (1H, m), 7. 30 -

7. 39 (2H, m), 7. 40— 7. 56 (2H, m)， 7. 61-7. 73 (3H, m),

8. 21 (2H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3450, 2940， 1740, 1600, 1510, 1270, 1200, 1150, 1060, 1030, 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 65. 93 %、水素 6. 13%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 16であることを確認した。ぐ実施例 6 >

合成例 3で得た化合物 16を原料として、本発明の化合物 17を調製した。

•化合物 17 (CH₂)₂-COOCH₂CH₃

2. 33 g (4. 01 mm o 1 ) の化合物 16を 60 gの 1 , 2—ジクロロェタン、 2 0 gのイソプロピルアルコール、および、 20 gのグリセリンに溶解した溶液に、 0. 5 6ml (4. 02mmo 1 ) のトリエチルアミン、 105mg (0. 40 Ommo 1 ) のトリフエニルホスフィン、および 232mg (0. 20 lmmo 1 ) のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温 100°Cで 14時間攪拌した。放冷、濃縮後、 30mlの蒸留水、 20mlの飽和食塩水、および、 50mlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、 1 Omlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を 2 Omlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 744m g (収率 44%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t), 1. 74- 1. 86 (2H, m), 2. 21— 2. 40 (4H, m), 2. 86-2. 99 (4H， m), 3. 80 (3H， s)， 4. 12 (2H, q)、 6. 13 (1 H, d), 6. 76 - 6. 88 (3H, m), 7. 03 - 7. 08 ( 1 H， d)， 7. 45- 7. 54 (2H， m)， 7. 58— 7. 65 (1 H, m), 8. 21 (2H, d) であった。また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2940, 1740, 1670, 1650, 1510， 1270, 1200, 1150, 1060， 1030， 710であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 71. 00%、水素 6. 43%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 17であることを確認した。 <実施例 7>

実施例 6で得た化合物 17を原料として、本発明の化合物 18および化合物 19の混合物を調製した。

•化合物 18

化合物 19

506mg (0. 922mmo 1 ) の化合物 17を 5m 1のエタノールに溶解した溶液に、 5 m 1の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 1時間攪拌後、 5 m 1の 1 N塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に 50mlの飽和食塩水を加え、 10mlのクロ口ホルムによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 303mgを得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスペクトルを解析した結果、化合物 1 8、および、化合物 18の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物 1 9の混合物（化合物 18と化合物 19の存在モル比は 45 : 55)であることがわかった。なお、化合物 19中のエトキシ基のケミカルシフト値は 1. 13 (3H， t) および 3. 37— 3. 50 (2 H, m)であり、エトキシ基が結合した CHのケミカルシフト値は 3. 68-3. 83 (1 H, m) であった。

<合成例 4>

式（4) 化合物を得るための原料として、化合物 3および化合物 20を原料とし、化合物 21を調製した。

•化合物 20

化合物 21

(CH₂)₅-COOCH₂CH₃

11. 9 g (35. 2mmo 1 ) の化合物 3を 100m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス Zアセトンで一 78°Cに冷却した。この溶液に、 1. 40Mの t一プチルリチウム Zヘプタン溶液 26. Oml (36. 4mmo 1 ) を滴下した。そして同温度で 10分間攪拌後、 9. 00 g (34. 0 mm o 1 ) の化合物 20を 5 Omlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で 5分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が一 5°Cになったところで、 3 Om 1の 10 %クェン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、 6 Omlの飽和食塩水を加えて分配した。有機層を分取し、水層を 5 Omlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 6. 03 g (収率 29%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 17 -2. 30 (24H, m), 2. 45 (3H, s)， 2. 56- 2. 92 (2H， m), 3. 15-4. 58 (8H, m), 4. 95— 5. 83 (2H， m), 6. 65-6. 94 (3H, m), 7. 29 - 7. 38 (2H， m)， 7. 63— 7. 77 (2H， m) であつた。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3510， 2970, 2940, 2860, 1750, 1730, 1600, 1510， 1280, 1200, 1120, 1030, 670であった。更に、元素分析の結果は、炭素 65. 51%、水素 7. 45%であった。

以上の分析により、得られた化合物がィヒ合物 21であることを確認した。

<実施例 8>

合成例 4で得た化合物 21を原料として、本発明の化合物 22を調製した。

•化合物 22 (CH₂)₅-COOCH₂CH₃

6. 00 g (9. 95mmo 1) の化合物 21を 60 gの 1， 2—ジクロロェタン、および、 15 gのメタノールに溶解した溶液に、 2. 10ml (15. lmmo l) のトリェチルァミン、 130mg (0. 496 mm o 1 ) のトリフエニルホスフィン、および 5 75mg (0. 498mmo 1 ) のテトラキストリフエニレホスフィンパラジウムを加えて、バス温 100°Cで 16時間攪拌した。放冷、濃縮後、 50mlの飽和食塩水、および、 50mlの酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、 10mlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を 30mlの酢酸ェチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ —による精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物 936m g (収率 21%) を得た。本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 25 (3H, t), 1. 29 - 1. 52 ( 15 H, m)， 1. 57— 1. 68 (2H， m), 2. 16-2. 33 (4H, m), 2. 82- 2. 96 (4H, m), 3. 80 (3H, s), 4. 13 (2H, q)、 6. 10 ( 1 H, d), 6. 70— 6. 94 (4H, m) であった。また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2970, 2930, 2860, 1750, 1740, 1670, 1630， 1610, 1510, 1270, 1200， 1120, 1040であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 70. 17%、水素 8. 80%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 22であることを確認した。 <実施例 9>

実施例 8で得た化合物 22を原料として、本発明の化合物 23を調製した。

•化合物 23 (CH₂)₅-COOH

197mg (0. 44 lmmo 1 ) の化合物 22を 3. Om 1のメタノールに溶解した溶液に、 1. 5mlの酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。 1時間攪拌後、反応混合物に 1. 5m 1の 1 N塩酸を加えて、中和した。つぎに、 30mlの飽和食塩水を加え、 1 Omlのクロ口ホルムによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、淡黄色の低粘度液状ィ匕合物 59. 7mg (44%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1.

22 - 1. 53 (8H, m)， 1. 57— 1. 70 (2H, m)， 2. 32-2. 44 (3 H, m)， 2. 58— 2. 88 (5H， m)， 3. 28 (3H, s), 3. 60- 3. 69 (1 H， m)， 3. 87 (3H, s), 5. 56 (1H, b r), 6. 63— 6. 72 (2H, m)， 6. 78-6. 85 (1H， m) であった。

3410, 2930， 2860, 1710, 1610， 1520， 1270, 1240, 1150, 1120， 1030， 820, 800であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 78. 56%、水素 10. 05%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 23であることを確認した。ぐ合成例 5 >

式（4) 化合物を得るための原料として、化合物 3および化合物 24を原料とし、化合物 25を調製した。

•化合物 24 (CH₃)₂CHCOO

化合物 25

(CH₂)₅-COOCH₂CH₃

合成例 1の方法に従い 1. 19 g (3. 52mmo 1)の化合物 3および 85 lmg (3. 4 Ommo 1) の化合物 20から、淡黄色の中粘度液状の化合物として 663mg (収率 32%) の化合物 25を得た。

化合物 25の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 22— 1. 60 (18H， m)， 1. 99— 2. 2. 45 (4H, m), 2. 78

(3H, s), 2. 77-2. 84 (2H, m)， 2. 94 ( 1 H, t), 3. 71— 3. 8

0 (4H, m)， 4. 12 (2H， q), 5. 37 - 5. 5. 43 (1H, m), 5. 47- 5. 53 (1H, m)， 6. 74-6. 94 (3H, m), 7. 30 - 7..35 (2H, m)， 7. 72 - 7. 77 (2H, m) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3510, 2970, 2940, 2860, 1750, 1730, 1600, 1510，

1280, 1200, 1120， 1030, 670であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 65. 28%、水素 7. 53%であった。

<実施例 10 >

合成例 5で得た化合物 25を原料として、本発明の化合物 26を調製した。

•化合物 26

0

CH O (CH₂)₅-COOCH ₂CH₃

(CH ₃)₂CHCOO 実施例 1の方法に従い 6 g (9. 95mmo 1) の化合物 25から、淡黄色の中粘度液状の化合物として 936mg (収率 21%) の化合物 26を得た。

化合物 26の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 73 (17H, m), 2. 18-2. 31 (4H， m)， 2. 79-2. 93 (5H， m), 3. 79 (3H， s)， 4. 12 (2H， q), 6. 09 ( 1 H, d)， 6. 75- 6. 83 (3H， m)， 6. 91 ( 1 H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2979、 1760、 1732、 1668、 1603、 1512、 1468、 1369、 1267、 1150、 1127、 1038であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 69. 42%、水素 8. 39%であった。

<実施例 11>

実施例 10で得た化合物 26を還元し、本発明の化合物 27を得た。

'化合物 27

(CH₂)₅-COOCH₂CH-_a

588mg (1. 36mmo 1) の化合物 26、および 1. 52 g (4. 08mmo 1) の塩ィ匕セリウム 7水和物を 24m 1のメタノールに溶解した溶液をドライアイスァセトンで— 78 °Cに冷却した。この溶液に 77. lmg (2. 04mmo 1) の水素化ホウ素ナトリゥムを加え、同温度で 15分間攪拌した。この反応混合物に 40mlの食塩水および 80m 1の酢酸ェチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を 4 Om 1の酢酸ェチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物 575mg (97. 3%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 64 (17H, m), 1. 82— 1. 84 (2H, m), 2. 04 (2H， dd), 2. 29 (2H， t)， 2. 64-2. 70 (2H， m), 2. 70— 2. 84 ( 1 H, m)， 3. 80 (3H, s)， 4. 07-4. 15 (3H, m), 5. 46- 5. 52 (1H， m)， 5. 61— 5. 68 (1 H, m), 6. 75— 6. 79 (2H， m)， 6. 90 (1H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3504、 2974、 1761、 1736、 1606、 1511、 1467、 1418、 1280、 1182、 1127、 1098、 1036であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 69. 10%、水素 8. 81%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 27であることを確認した。 <実施例 12 >

実施例 11で得た化合物 27をエポキシ化し、本発明の化合物 28を得た。

•化合物 28

257mg (0. 59 lmmo 1 ) の化合物 27を 9m 1のジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、 204mg (1. 18 mm o 1 ) の m—クロ口過安息香酸を 3m 1のジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で 4時間攪拌後、反応混合物に 10ml の 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 10mlのクロ口ホルムによる抽出を 2回繰り返した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 2 57mg (収率 97%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 95 (21 H, m)， 2. 29 (2H, t), 2. 72— 2. 91 (5H, m)， 3. 51-3. 53 (1H, m)， 3. 80 (3H, s), 4. 12 (2H, q), 6. 76 —6. 80 (2H， m), 6. 92 (1H, d) であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 66. 64%、水素 8. 50%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 28であることを確認した。 <実施例 13 >

実施例 8で得た化合物 22を接触水素添加し、本発明の化合物 29を得た。

•化合物 29

(CH₂)₅-COOCH₂CH₃

1 g (2. 24mmo 1 ) の化合物 22を 25 m 1のエタノールに溶解した溶液に、 1 0 Omgのパラジウム—炭素を加えた。反応系内を水素雰囲気下 3. 5時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、パラジウム触媒をろ別した。ろ液を減圧下濃縮すると、淡黄色の中粘度液状の化合物 0. 97 g (収率 97%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスペクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 61 (24H, m)， 2. 28 (2H, t), 2. 37 (2H， t), 2. 71 (2 H, t)， 2. 87 (2H， t)， 3. 78 (3H， s), 4. 12 (2H, q), 6. 72 -6. 77 (2H， m), 6. 89 ( 1 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2930、 1760、 1730、 1639、 1511、 1452、 1419、 1369、 1267、 1183、 1126であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 69. 61%、水素 8. 99%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 29であることを確認した。 <実施例 14>

実施例 10で得た化合物 26を接触水素添加し、本発明の化合物 30を得た。

•化合物 30

( H₂)5-COOCH₂Cn3

実施例 13の方法に従い、 161mg (0. 379mmo 1 ) の化合物 26から、淡黄色中粘度液状の化合物として 148 m g (収率 91 %) の化合物 30を得た。

化合物 30の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 71 (21H， m)， 2. 28 (2H， t), 2. 38 (2H， t)， 2. 43— 2. 45 (1H， m)， 2. 72 (2H， t), 2. 87 (2H, t)， 3. 79 (3 H， s), 4. 12 (2H， q), 6. 72— 6. 78 (2H， m), 6. 90 (1 H, d) であった

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 2930、 1760、 1730、 1639、 1511、 1452、 1419、 1369、 1267、 1183、 1126、 1098、 1029、 1015であった。

<実施例 15 >

実施例 14で得た化合物 30を水素化ホウ素ナトリゥムで還元し、本発明の化合物 31 を得た。

•化合物 31

(CH₂)₅-COOCH₂CH

188mg (0. 433 mm o 1 ) の化合物 30を 5 m 1のメタノールに溶解した溶液に、氷冷下 16. 4mg (0. 433mmo 1) の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて 2時間攪姅後、反応混合物に 10mlの飽和食塩水、および 10mlの酢酸ェチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を 10mlの酢酸ェチルエステルにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物 187mg (99%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 20— 1. 72 (28H, m)， 2. 26 (2H， t), 2. 55— 2. 65 ( 1 H, m), 2. 70 - 2. 80 (1 H， m), 3. 54- 3. 63 (1H, m), 3. 76 (3H， s), 4. 09 (2H， q), 6. 72- 6. 75 (2H， m)， 6. 86 ( 1 H, d) であった。また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 3466 2933 1739 1600 1513 1465 1371 1267 1142 1040であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 68. 78%、水素 9. 23%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 31であることを確認した。

<実施例 16 >

実施例 10で得た化合物 26をケタールィヒし、本発明の化合物 32を得た。

•化合物 32

l₂)₅-COOCH₂CH₃

本反応は窒素雰囲気下で行った。 11 1 (0. 0614mmo 1) のトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および 0. 9ml (3. 69 mm o 1 ) の 1 2—ピストリメチルシ口キシェタンを 6m 1のジクロロメタンに溶解した溶液に、氷冷下 133 mg (0. 307 mm o 1 ) の化合物 26を lm 1のジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。 50分間攪拌後、反応混合物にトリエヂルァミンを加え反応を停止させた。次に 5mlの飽和重曹水おょぴ 5mlのクロ口ホルムを加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトダラフィ一により精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 114mg (78%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23- 1. 64 (17H, m), 1. 98— 2. 06 (4H, m)， 2. 28 (2H, t),

2. 67-2. 71 (2H, m), 2. 80— 2. 84 (1H, m), 3. 79 (3H s),

3. 91-3. 98 (4H, m)， 4. 12 (2H, q), 5. 38 (1 H, d), 5. 81 (1H d t), 6. 74- 6. 78 (2H, m)， 6. 89 ( 1 H d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 2924 1758 1737 1608 1510 1466 1420 1127 1042であった。更に、元素分析の結果は、炭素 68. 04%、水素 8. 46%であった。

以上の分析により、得られた化合物がィヒ合物 32であることを確認した。

<実施例 17>

実施例 13で得た化合物 29をケタール化し、本発明の化合物 33を得た。

•化合物 33

実施例 16の方法に従い、 234mg (0. 522mmo 1 ) の化合物 29から、淡黄色中粘度液状の化合物として 200mg (78%) の化合物 33を得た。

化合物 33の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 35 (22H， m)， 1. 59— 1. 64 (4H, m)， 1. 90-1.

94 (2H, m), 2. 28 (2H， t)， 2. 64— 2. 68 (2H， m), 3. 78 (3

H, s), 3. 98 (4H， s)， 4. 12 (2H， q), 6. 74— 6. 78 (2H, m),

6. 88 (1 H, d) であった。

2936、 1755、 1735、 1606、 1511、 1464、 1418、 1266、

1203、 1117、 1036あった。

更に、元素分析の結果は、炭素 68. 54%、水素 8. 63%であった。 <実施例 18 >

実施例 10で得た化合物 26に水分子の付加、並びにフエノール性水酸基の保護基および力ルポキシル基の保護基の除去を行い、本発明の化合物 3 を得た。

•化合物 34

43mg (99. 4 βπιο 1 ) の化合物 26を 3m 1のトルエンに溶解した溶液に 0. 2mlの 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液および 3. 5mg (9. 9 imo 1 ) 臭ィヒベンジルトリプチルアンモニゥムを加えて、室温にて 1 8時間攪拌した。反応混合物から、有機層を分取し、水層に 1N塩酸を加えて中和した。この水層を 5m 1のクロ口ホルムにより 3 回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物 23. 2mg (66%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 00— 1. 77 (1 OH, m)， 2. 18-2. 33 (2H, m)， 2. 65 (2H， t), 2. 88 (2H， t)， 3. 20-3. 24 (2H， m), 3. 72-3. 86 (4H, m), 4. 75 (1H， s)， 5. 30 ( 1 H， b r)， 6. 68— 6. 72 (2H， m)， 6. 8 3 (1H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3336、 2943、 1 723、 1710、 1 603、 1 5 14、 1426、 1275、 1212であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 64. 75%、水素 8. 0 1%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 34であることを確認した。 <実施例 1 9 >

実施例 1 8で得た化合物 34を還元し、本発明の化合物 35を得た _c

•化合物 35

35. 2mg (0. 1 03mmo 1 ) の化合物 34を 2m 1のメタノールに溶解した溶液に、氷冷下 5. 8mg (0. 154mmo 1 ) の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。パス温 60 °Cにて 6時間攪拌後、反応混合物に 5 m 1の飽和食塩水、および 5 m 1の酢酸ェチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を 5m 1の酢酸ェチルエステルにより 3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物 7. 4mg (21 %) を得た。

本品の重メタノール中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 10-1. 90 (12H, m)， 2. 18— 2. 33 (2H, m), 2. 39-2. 43 (2 H, m), 2. 79-2. 83 (2H, m), 3. 64-3. 87 (4H, m)， 6. 65- 6. 68 (2H, m), 6. 74 ( 1 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3448、 2924、 1701、 1621、 1560、 1524、 1410、 1212、 1127、 1098、 1028あった。

更に、元素分析の結果は、炭素 64. 38%、水素 8. 53%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 35であることを確認した。ぐ実施例 20>

実施例 10で得た化合物 26に対してメ夕ノールの付加およびフエノール性水酸基の保護基の除去を行い、本発明の化合物 36を得た。なお化合物 26において力ルポキシル基の保護基であったェチル基は、メチル基に置換されていた。

•化合物 36

(CH₂)₅-COOCH₃

432mg (0. 999mmo 1 ) の化合物 26を 6 m 1のメタノールに溶解した溶液に、あらかじめ 80mg ( 2 mm o 1 ) の水酸化ナトリウムを 4m 1のメタノールに溶解した溶液を加えた。室温にて 4時間攪拌後、 1N塩酸を加えて中和した。溶媒を留去した後、得られた残渣に 10mlの飽和食塩水を加え、 10m 1の酢酸ェチルエステルによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 154mg (41%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 29 - 1. 63 (10H, m)， 2. 30 (2H， t), 2. 39 (1H， dd)， 2. 64 (1H, dd)， 2. 73-2. 76 (2H， m)， 2. 81-2. 83 (2H， m)， 3. 25 (3H, s), 3. 64-3. 67 (4H, m), 3. 88 (3H, s)， 5. 51 (1 H， s)， 6. 66- 6. 70 (2H, m), 6. 82 ( 1 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 3413、 2931、 1733、 1604、 1515、 1436、 1364、 1267、 1238、 1196、 1155、 1127、 1084、 1072、 1028であった。更に、元素分析の結果は、炭素 66. 29%、水素 8. 48%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 36であることを確認した。 <実施例 21 >

実施例 11で得た化合物 27を加水分解し、本発明の化合物 37を得た。

•化合物 37

209mg (0. 480 mm o 1 ) の化合物 27を 4m 1のエタノールに溶解した溶液に 2 m 1の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、攪拌した。バス温 80でにて 6時間攪拌後、 1N塩酸を加えて中和した。反応溶液を減圧下濃縮しエタノールを留去した後、 1 0m 1の飽和食塩水を加え、 1 Omlの酢酸ェチルエステルによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物 l O Omg (6 2%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 12-2. 35 (14H, m)， 2. 60— 2. 90 (2H, m)， 3. 86 (3H， s), 4. 07-4. 13 (1H， m)， 5. 36 - 5. 53 (1H, m), 5. 59-5. 67 (1H， m)， 6. 64-6. 70 (2H, m), 6. 81 (1H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3403、 2926、 2858、 2368、 1700、 1515、 1417、 1274、 1034であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 83 %、水素 8. 39%であった。

以上の分析により、得られた化合物がィ匕合物 37であることを確認した。

<実施例 22 >

実施例 14で得た化合物 30を加水分解し、本発明の化合物 38を得た。

•化合物 38

実施例 21の方法に従い、 199mg (0. 457mmo 1) の化合物 30から、無色結晶性の化合物として 136mg (89%) の化合物 38を得た。

化合物 38の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 11— 1. 64 (12H, m), 2. 32— 2. 38 (4H, m), 2. 69 (2 H, t), 2. 82 (2H, t), 3. 87 (3H， s), 5. 55 ( 1 H, b r)， 6. 6 5-6. 69 (2H， m)， 6. 81 ( 1 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 3414、 2935、 1703、 1611、 1520、 1466、 1409、 1279、 1228、 1122、 1028であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 83 %、水素 8. 39%であった。 <実施例 23>

実施例 15で得た化合物 31を加水分解し、本発明の化合物 39を得た。化合物 39

実施例 21の方法に従い、 187mg (0. 433mmo 1 ) の化合物 31から、無色結晶性の化合物として 134mg (91%) の化合物 39を得た。

化合物 39の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 77 (16H, m), 2. 33 (2H， t), 2. 56— 2. 63 (1 H， m), 2. 68 -2. 74 (1H, m)， 3. 59— 3. 66 (1 H, m)， 3. 87 (3 H， s)， 5. 50 (1H， b r)， 6. 67 - 6. 70 (2H， m)， 6. 82 ( 1 H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3413、 2931、 1705、 1612、 1515、 1435、 1367、 1264、 1154、 1038であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 43%、水素 8. 93%であった。

<実施例 24>

実施例 8で得た化合物 22を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物 4 0を得た。

•化合物 40

594mg (1. 33mmo 1 ) の化合物 22を 40m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下 202mg (5. 32mmo 1) の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて 1時間攪拌後、反応混合物に 1N塩酸を加えて反応を停止させた。次に 1 5mlの蒸留水を加え、 2 Om 1の酢酸ェチルエステルによる抽出を 2回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液状の化合物 315mg (7 3 %) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 23— 1. 83 (12H, m)， 2. 02 (2H, m)， 2. 56 - 2. 69 (2H, m)， 3. 61 (2H, t), 3. 84 (3H, s)， 4. 04 (1H， d d) 5. 45-5. 4 9 (1H, m), 5. 58- 5. 66 (1 H， m), 6. 65 - 6. 67 (2H, m), 6. 79 (1H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm— は、 3349、 2930、 1666、 1602、 1516、 1464、 1453、 1431、 1368、 1273、 1236、 1154、 1036であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 70. 77%、水素 9. 38%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 40であることを確認した。 <実施例 25 >

実施例 24で得た化合物 40をエポキシ化し、本発明の化合物 41を得た。

•化合物 41

87. 3mg (0. 27 lmmo 1) の化合物 40を 5mlのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、 93. 6mg (0. 542mmo 1) の —クロ口過安息香酸を 3 m 1のジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で 6. 5時間攪拌後、反応混合物に 5mlの 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 5m 1のクロ口ホルムによる抽出を 2回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 44. 6mg (収率 49%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 33— 2. 30 (15H, m), 2. 64— 3. 10 (4H， m)， 3. 62 (2H， t), 3. 80- 3. 87 (4H, m), 6. 68-6. 71 (2H， m), 6. 82 ( 1 H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3394、 2931、 1723、 1603、 1517、 1453、 1430、 1368、 1270、 1035であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 83%、水素 8. 39%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 41であることを確認した。

<実施例 26 >

実施例 14で得た化合物 30を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物 42を得た。

•化合物 42

実施例 24の方法に従い、 148mg (0. 33 Ommo 1 ) の化合物 30から、無色結晶性の化合物として 97. 4mg (91%) の化合物 42を得た。

化合物 42の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスペクトルのケミカルシフト値は、 1. 26— 1. 72 (18H, m), 2. 54— 2. 61 (1H, m)， 2. 66-2. 70 (1H, m)， 3. 54— 3. 73 (3H, m)， 3. 85 (3H, s), 6. 66-6. 68 (2H， m), 6. 80 (1H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3426、 2930、 1607、 1515、 1481、 1468、 1437、 1365、 1268、 1239、 1155、 1124、 1039であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 70. 33%、水素 9. 94%であった。 <実施例 27 >

実施例 16で得た化合物 32を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物 43を得た。

，化合物 43

159mg (0. 334mmo 1 ) の化合物 32を 6 m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下 50. Omg (1. 33mmo 1) の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて 1時間攪拌後、反応混合物に 1 N塩酸を加えて反応を停止させた。次に 5mlの飽和食塩水を加え、 5m 1の酢酸ェチルエステルによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物 121mg (9 9%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 26 - 1. 55 (10H， m)， 1. 96-2. 06 (4H, m)， 2. 62— 2. 66 (2 H， m), 3. 62 (2H, t), 3. 86 (3H, s)， 3. 91— 3. 99 (4H， m)， 5. 38 (1H, d), 5. 61 ( 1 H, s), 5. 81 ( 1 H， d t), 6. 66— 6. 6 9 (2H, m), 6. 82 (1H, d) であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 69. 20%、水素 8. 85%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 43であることを確認した。

<実施例 28 >

実施例 17で得た化合物 33を水素化アルミニゥムリチウムで還元し、本発明の化合物 . 44を得た。

•化合物 44

実施例 27の方法に従い、 186mg (0. 378mmo 1) の化合物 33を黄色中粘度液状の化合物として 137mg (99%) の化合物 44を得た。

化合物 44の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 24— 1. 70 (16H, m), 1. 88 - 1. 93 (2H, m), 2. 59— 2. 63 (2H, m), 3. 64 (2H， t), 3. 87 (3H， s)， 3. 98 (4H， s), 5. 50 (1H, b r), 6. 67 - 6. 70 (2H, m)， 6. 82 (1H, d) であつた。

更に、元素分析の結果は、炭素 69. 20%、水素 8. 85%であった。 <実施例 29 >

実施例 27で得た化合物 43のケタールを除去し、本発明の化合物 45を得た。

•化合物 45

122mg (0. 335mmo 1 ) の化合物 43を 2m 1のアセトンおよび 2m 1の蒸留水に溶解した溶液に、 8. 4mg (0. 0335mmo 1) の p—トルエンスルホン酸ピリジニゥムを加えた。この反応溶液を 3時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、得られた残渣に 5m 1の飽和食塩水を加え、 5mlの酢酸ェチルエステルによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 85. 2mg (80%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 30 - 1. 58 (1 OH, m), 2. 17 (2H， d d), 2. 81-2. 86 (4H， m)， 3. 63 (2H， t), 3. 86 (3H， s), 5. 73 (1 H, s)， 6. 08 ( 1 H, d t)， 6. 67— 6. 71 (2H, m), 6. 78- 6. 83 (2H, m) であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 71. 22%, 水素 8. 81%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 45であることを確認した。

<実施例 30 >

実施例 28で得た化合物 44のケタールを除去し、本発明の化合物 46を得た。

•化合物 46

実施例 29の方法に従い、 137mg (0. 377mmo 1) の化合物 44から、無色結晶性の化合物として 12 Omg (99%) の化合物 46を得た。

化合物 46の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 20— 1. 51 (14H, m), 2. 29 (2H, t), 2. 62 (2H， t), 2. 75 (2H, t), 3. 59 (2H, t), 3. 81 (3H， s), 5. 47 ( 1 H, s), 6. 64- 6. 67 (2H, m), 6. 80 ( 1 H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3415、 2920、 1705、 1611、 1520、 1463、 1455、 1365、 1278、 1236、 1151、 1122、 1064、 1028であった。

<実施例 31 >

実施例 12で得た化合物 28を還元し、本発明の化合物 47を得た。

•化合物 47

117mg (0. 26 Ommo 1 ) の化合物 28を 10m 1のテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下 59. Img (1. 56mmo 1 ) の水素化リチウムアルミニウムを加えた。室温にて 1時間攪拌後、反応混合物に 1N塩酸を加えて反応を停止した。次に 5mlの飽和食塩水を加え、 1 Omlの酢酸ェチルエステルによる抽出を 3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物 81.4mg(92%) を得た。

本品の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 24- 1. 78 (16H, m), 3. 63— 3. 70 (3H， m), 3. 88-3. 96 (4 H， m), 5. 49 (1 H, s), 6. 69— 6. 73 (2H， m), 6. 84 ( 1 H， d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm一¹) は、 3416、 2930、 1653、 1609、 1516、 1453、 1429、 1368、 1274、 1239、 1154、 1030であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 67. 03 %、水素 9. 47%であった。

以上の分析により、得られた化合物が化合物 47であることを確認した。

<実施例 32>

実施例 20で得た化合物 36を水素化アルミニゥムリチウムで還元し、本発明の化合物 48を得た。

•化合物 48

実施例 24の方法に従い、 154mg (0. 405mmo 1 ) の化合物 36から、無色中粘度液状の化合物として 97. lmg (68%) の化合物 48を得た。

化合物 48の重クロ口ホルム中で測定した¹ H— NMRスぺクトルのケミカルシフト値は、 1. 26— 1. 80 (14H, m), 2. 58-2. 2. 64 (1H, m), 2. 68 -2. 74 (1H， m), 3. 35— 3. 63 (4H， m)， 3. 61 (2H， t), 3. 7 9- 3. 89 (4H， m), 5. 78 ( 1 H, s), 6, 67— 6. 73 (2H, m), 6. 81 (1 H, d) であった。

また、赤外線吸収スペクトル（KB rペレット法）で吸収があった波数（cm—¹) は、 3389、 2932、 2857、 1602、 1516、 1453、 1428、 1371、 1272、 1238、 1084、 1036であった。

更に、元素分析の結果は、炭素 68. 15%、水素 9. 15%であった。

<試験例 1 >

実施例 2で得られた化合物 7、実施例 5で得られた化合物 13、実施例 7で得られた化合物 18と化合物 19の混合物（存在モル比 45 ： 55)、および、比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L—ド一パを基質としたチロシナ一ゼ活性阻害試験を行った。

具体的な試験手順は以下のとおりである。

(1) リン酸二水素ナトリウム 1. 000 gおよびリン酸水素ニナトリウム 1. 186 g を蒸留水 500m 1に溶解したリン酸緩衝液 1. 80ml、 L-DOPA32. 7mgを蒸留水 20 Omlに溶解した基質液 1. 0 Om 1、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液 0. 1 Omlを混合した。

(2) マッシュルームチロシナーゼ 3. Omg (2400ユニット、シグマ社製）を蒸留水 7. Omlに溶解した酵素液 0. 10 m 1を（ 1 ) で調製した溶液に加えて、 15秒間攪拌した。得られた溶液を 25 で保持し、 1分 45秒後および 2分 45秒間後の 475 nmでの吸光度を測定した。

(3)上記（1) (2) の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験（ジメチルスルホキシドのみ）について 3回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率（％) とした。

チロシナーゼ活性阻害率（％) = [(T¹一 T²) /T¹] XI 00 T ¹ =検体未添加溶液の 2分 45秒間後と 1分 45秒後の吸光度の差

Τ ² =検体を加えた溶液の 2分 45秒間後と 1分 45秒後の吸光度の差本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に 0. 5mgZml、および 1 m g Zm 1用いた場合の結果を表 1に示した。

<表 1>

試験の結果、本発明の化合物は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。く試験例 2 >

実施例 24で得られた化合物 40、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L一ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例 1に従った。

本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に 0. 125 mg/m 1、 0. 25 Omg/m 1、および 0. 5 Omg/m 1用いた場合の結果を表 2に示した。

<表 2>

試験の結果、本発明の化合物 40は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。

<試験例 3 >

実施例 21で得られた化合物 37、実施例 22で得られた化合物 38、実施例 23で得られた化合物 39、および、比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L 一ド一パを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行つた。

具体的な試験手順を以下に示す。

(1) リン酸二水素ナトリウム 1. 000 gおよびリン酸水素ニナトリウム 1. 186g を蒸留水 50 Omlに溶解したリン酸緩衝液 72 1、 L-DOPA32. 7mgを蒸留水 20 Om 1に溶解した基質液 80 1、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液 8 n 1を混合した。 CS)

(2) マッシュルームチロシナーゼ 3. Omg (2400ユニット、シグマ社製）を蒸留水 7. Omlに溶解し、更に前記リン酸緩衝液で 5倍に希釈した酵素液 80 1を（ 1 ) で調製した溶液に加えて、 15秒間攪拌した。得られた溶液を 25 °Cで保持し、 1分45

寸

CO

秒後および 2分 45秒間後の 490 nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し

〇

た。

(3)上記（1) (2) の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験（ジメチルスルホキシドのみ）について 4回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチ口シナ一ゼ活性阻害率（％) とした。

チロシナ一ゼ活性阻害率（％) = [(T¹— T²) /T¹] X I 00

T ¹ =検体未添加溶液の 2分 45秒間後と 1分 45秒後の吸光度の差

T ² =検体を加えた溶液の 2分 45秒間後と 1分 45秒後の吸光度の差本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に 0. 50mg/ml、および 1. 0 OmgZml用いた場合の結果を表 3に示した。

<表 3>

検体チロシナー -ゼ活性阻害率 (％)

1 mg/ mし ¹ 0.5mgZmL

化合物 37 67.7

化合物 38 73· 3 ' 49.9

化合物 39 75.2 ' 51.3

アルブチン試験の結果、本発明の化合物 37、化合物 38および化合物 39は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。く試験例 4 >

実施例 26で得られた化合物 42、実施例 29で得られた化合物 45、実施例 30で得られた化合物 46、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L一ド一パを基質としたチロシナ一ゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例 3に従った。本発明の化合物およびアルプチンをそれぞれ、酵素反応液中に 0. 031 m g 1、寸

0. 062mgZm 1、 ωおよび 0. 125 m gZm 1用いた場合の結果を表 4に示した。

ぐ表 4> D C

検体チロシナーゼ活性阻害率（％)

0. 125mg mし · 0. 063mg/mL ¹0.031 mgZmL 化合物 42 31. 3 ' 20. 1

化合物 45 27.6 ' 18. 2 ■ 10.7

化合物 46 23. 8 14.9

アルブチン 24.7 ' 17.7 ' 10.7 試験の結果、本発明の化合物 42、化合物 45、および化合物 46は、既存のチロシナ —ゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。

<試験例 5 >

実施例 18で得られた化合物 34、実施例 31で得られた化合物 47、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L—ドーパを基質としたチロシナ一ゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例 3に従った。

本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に 1. O OmgZml用いた場合の結果を表 5に示した。

<表 5>

試験の結果、本発明の化合物 34、化合物 47は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。く試験例 6 >

実施例 32で得られた化合物 48、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、 L—ド一パを基質としたチロシナ一ゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例 3に従った。

本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に 0. 25mgZml、および 0. 5 Omg/ml用いた場合の結果を表 6に示した。

<表 6>

試験の結果、本発明の化合物 48は、既存のチロシナ一ゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。

<試験例 7 >

実施例 2で得られた化合物 7、化合物 34、および、比較対照としてァスコルピン酸リン酸マグネシゥムを用いて、ヒアル口ン酸分解酵素活性阻害試験を行つた。

具体的な試験手順は以下のとおりである。

はじめに、下記の Α〜Ηに示した溶液をそれぞれ調製した。

A： 0. 60 gの酢酸を 100mlの蒸留水に溶解することで、 0. 1 M酢酸緩衝液を調製した。

B： 7. 2mgのヒアルロン酸分解酵素（シグマ社製の牛睾丸由来、タイプ IV— S) を 3. Omlの酢酸緩衝液（上記 Aで調製）に溶解することで、ヒアルロニダーゼ溶液を調製した。

C： 1. Omgの c ompound48Z80 (シグマ社製のヒアルロニダーゼ活性化剤）を 10. Omlの酢酸緩衝液（上記 Aで調製）に溶解することで、活性化剤溶液を調製した。

D： 12. 0 m gのヒアル口ン酸カリウム（和光純薬社製）を 15. Omlの酢酸緩衝液 (上記 Aで調製）に溶解することで、ヒアルロン酸溶液を調製した。 E： 1. 60 gの水酸ィ匕ナトリウムを 100m 1の蒸留水に溶解することで、 0. 4Nの水酸化ナトリゥム水溶液を調製した。

F： 4. 95 gのホウ酸を 5 Om 1の蒸留水に溶解した後、 pHが 9. 1となるまで 1N の水酸化ナトリウム水溶液を加えた。引き続いて、蒸留水を加えて全量を 10 Omlとした。

G： 1. 0 gの p—ジメチルァミノべンズアルデヒド、 1. 25mlの 1 ON塩酸、および、 8. 75mlの酢酸を混合した。本溶液は、使用直前に酢酸を追加し、全量を 100 m 1としたものを使用した。

H：各検体を最終試験濃度が 0· 5mgZmlおよび 1. Omg/m 1となるように、それぞれ、酢酸緩衝液（上記 Aで調製）に溶解した。つぎに、下記の（1) ~ (8) に示した手順で実験操作を実施した。

(1) 0. 2 m 1の検体溶液（上記 Hで調製）と 0. 1mlのヒアルロン酸分解酵素溶液（上記 Bで調製）を混合し、 37 °Cで 20分間ィンキュベ一トした。

(2) 上記反応溶液に、 0. 2mlの活性化剤溶液（上記 Cで調製）を加え、 37でで 20分間ィンキュペートした。

(3)上記反応溶液に、 0. 5mlのヒアルロン酸溶液（上記 Dで調製）を加え、 37°C で 40分間インキュベートした。

(4)上記反応溶液に、 0. 2mlの 0. 4 N水酸化ナトリウム水溶液（上記 Eで調製）を加え、氷浴にて冷却した。

(5) 上記反応溶液に、 0. 2mlのホウ酸溶液（上記 Fで調製）を加え、 100でで 3分間加熱した。

( 6 ) 上記反応溶液を氷浴にて冷却した。

(7) 上記反応溶液に、 3. Omlの p—ジメチルァミノべンズアルデヒド溶液（上記 Gで調製）を加え、 37でで 20分間インキュベートした。

(8) 分光光度計を用いて、反応溶液の 585 nmにおける吸光度を測定した。

上記の操作を 3回繰り返し、得られた数値を下記の計算式に代入し、その平均値を各検体のヒアルロン酸分解酵素活性の阻害率とした。

ヒアルロン酸分解酵素活性阻害率（％) = (A-B) /AX 100 A=検体未添加で操作を行った際に得られた吸光度

B =各検体を添加した操作を行つた際に得られた吸光度

本発明の化合物およびァスコルビン酸リン酸マグネシウムをそれぞれ、酵素反応液中に 0. lmg/m 1 , 0. 2mg/ml、および 0. 4m gZm 1用いた場合の結果を表 7 に示した。（化合物 7は 0. 4mgZmlの濃度では溶解しなかったため、試験は行っていない。）

ぐ表 7>

試験の結果、本発明の化合物は、ヒアルロン酸分解酵素活性の阻害効果を有することがわかった。ぐ試験例 8 >

実施例 2で得られた化合物 7、および、比較対照として d 1—ひ—トコフエロール（東京化成工業製）およびプチルヒドロキシトルエン（BHT) を用いて、安定ラジカルである DPPH ( 1, l-dip enyl-2-picryl ydrazyl) ラジカルの消去試験を行った。

具体的な試験手順は以下のとおりである。

10 OmMトリス一塩酸緩衝液（pH=7. 4) 800 1と化合物 7のエタノール溶液 200 1 (最終濃度 10 g/mL) に 200 Mの D P P Hエタノール溶液 1 m 1 を添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて 20分間静置した後、 517nmの吸光度を測定した（試料溶液の吸光度)。

本発明の化合物 13、および、公知のラジカル消去剤である d 1—α—トコフエロールならびにブチルヒドロキシトルエンについても同様に試験を行つた。

対照として 10 OmMトリスー塩酸緩衝液（ρΗ=7. 4) 800 1、エタノール 2 00 1および 200 の DPPHエタノール溶液 lm 1を用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度)。

それぞれィヒ合物について 3回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、 DP PHラジカル消去率を算出した。結果を表 8に示した。

DPPHラジカル消去率（％) =

[1一（試料溶液の吸光度 Z対照溶液の吸光度)] X 100

<表 8>

本発明の化合物は、 BHTには劣るものの、 d 1— α—トコフエロールと同等以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。く試験例 9 >

実施例 20で得られた化合物 36、実施例 2 1で得られた化合物 37、実施例 22で得られた化合物 38、実施例 23で得られた化合物 39、実施例 24で得られた化合物 40、実施例 26で得られた化合物 42、実施例 29で得られた化合物 45、実施例 30で得られた化合物 46、実施例 32で得られた化合物 48および、比較対照として d l— α—トコフエロール（東京化成工業製）を用いて、安定ラジカルである D Ρ Ρ Η (1,1- diphenyl-2-picrylhydxazyl) ラジカルの消去試験を行つた。

具体的な試験手順は以下のとおりである。

10 OmMトリス—塩酸緩衝液（ρΗ=7. 4) 80 1と化合物 36のエタノール溶液 20 1 (最終濃度 25 ノ mL) に 800 Mの D P P Hエタノール溶液 100 1を添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて 20分間静置した後、 540 nmの吸光度をマイクロプレートリ一グーで測定した（試料溶液の吸光度)。

本発明の化合物 37、化合物 38、化合物 39、化合物 40、化合物 42、化合物 45、化合物 46、化合物 46、化合物 48および、公知のラジカル消去剤である d 1— ο;—トコフエロールについても同様に試験を行った。

対照として 10 OmMトリス一塩酸緩衝液（pH= 7. 4) 80 1、エタノール 20 1および 800 Mの DPPHエタノール溶液 100 1を用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度)。

それぞれ化合物について 4回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、 DP PHラジカル消去率を算出した。結果を表 9に示した。

DPPHラジカル消去率（％) =

{ 1一（試料溶液の吸光度対照溶液の吸光度） } X 100 <表 9>

本発明の化合物は、 d 1—ひ—トコフエロール以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。

<試験例 10 > .

実施例 2で得られた化合物 7、実施例 22で得られた化合物 38、実施例 24で得られた 40、実施例 26で得られた化合物 42、実施例 30で得られた化合物 46、および d 1一 α—トコフエロール（東京化成工業製）を用いて、リノール酸における過酸化脂質生成抑制試験を行った。

具体的な試験手順は以下のとおりである。

(1) 5 Om 1のスクリューバイアルに取ったリノール酸（0. 2 g、東京化成工業製)、化合物 7 (0. 01 g)、および界面活性剤ニッサン OT— 221 (0. 4 g、日本油脂（株）製）にエタノール（2. 0 g) を添加して溶解させた後、蒸留水（17. 39 g) を加え攪拌し、密栓をして 40°Cの恒温槽に放置した。これを 2個調製した。

化合物 38、化合物 40、化合物 42、化合物 46、 d 1— α—トコフエロールおよび検体無添加（ブランク）についても同様に行った。

( 2 ) 試験開始から 1週間後、 2週間後、 3週間後、および 4週間後のリノ一ル酸残量を HP LCにより定量した。

HP LCの分析条件は、検出波長： 210nm、移動相： pH2. 6に調整した Mc I 1 V a i n e緩衝液とメタノールとの混合溶液（ 10： 90 )、流速： 1 m 1 Zm i n、力ラム： ODS— 80Ts (4. 6 φπιπιΧ 150mm)、カラム温度 40度の条件にて実施した。

(3) HP LCでの定量はそれぞれの試料について 1回ずつ行い、計 2回の測定値の平均値からリノール酸残存率を算出した。この結果を表 10に示した。

<表 10>

試験の結果、本発明の化合物 7、化合物 38、化合物 40、化合物 42および化合物 4 6は、既存の過酸化脂質生成抑制剤である d 1一 α—トコフエロール以上の効果を有することがわかった。

<産業上の利用可能性 >

本発明品は、工業的に生産することが可能であり、しかも優れたチロシナーゼ活性阻害効果、ヒアルロン酸分解酵素、ヒドロキシラジカル消去作用および過酸化脂質生成抑制作用等の阻害活性を有するという特性がある。このことから、本発明の化合物は、食品、香料、医薬品、医薬部外品、および化粧品等の分野への応用が可能である。具体的な例として、しみ 'そばかす、皮膚の老化およびアレルギー等を防止する用途に使用できる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 (1) で表わされる化合物。

(式（1) 中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基であり、 R ²は水素原子またはフエノール性水酸基の保護基であり、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、 Bは炭素数 1〜12のアルキレン基であり、 R³は— COOR⁴ (ここで R⁴は力ルポキシル基の保護基であり）、力ルポキシル基または— CH₂〇Hであり、 R³が一 COOR⁴基のときの Zは一 C〇一CH=CH—、一CHOH—CH=CH_、

— CHOH—1, 2—エポキシ—、一 CO— CH₂CH₂—、一 CHOH— CH₂CH₂—、一 CO— CH₂CH〇H—、一 CHOH— CH₂CH〇H—、一 CO— CH₂CH〇R⁵—、

— CHOH— CH₂CH〇R⁵—、一 CO— CH=CH—のケタール誘導体、または一 CO— CH₂CH₂—のケタ一ル誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基であり、 R³がカルポキシル基のときの Zは一 CO— CH=CH―、一 CHOH— CH=CH—、 -CHOH 一 1， 2—エポキシ—、 — CHOH— CH₂CH₂—、一 CHOH— CH₂ CHOH—、一 CO— CH₂CHOR⁵—、一 CHOH— CH₂CHOR⁵—、一 CO— CH=CH—のケタール誘導体、または一 CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基であり、 R³が一 CH₂OHのときの Zは一 CHOH— CH = CH—、 — CHOH— 1， 2—エポキシ一、一 CHOH— CH₂CH〇H—、一 CO— CH₂ CHOR⁵—、

—CHOH—CH₂CH〇R⁵—、一 CO— CH=CH—のケタール誘導体、または

— CO— CH₂CH₂—のケタール誘導体であり、 R ⁵は低級アルキル基である。）

2. 請求の範囲第 1項記載の式（1) で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。

3. 請求の範囲第 1項記載の式（1) で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。

4. 請求の範囲第 1項記載の式（1) で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。

5. 下記一般式（2) で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。

(式（2) 中の R⁶は水素原子、低級アルキル基またはフエノール性水酸基の保護基であり、 Aは炭素数 1〜4のアルキレン基であり、 Bは炭素数 1〜12のアルキレン基であり、 R⁷は— COOR⁸ (ここで R ⁸は力ルポキシル基の保護基であり）、力ルポキシル基または — CH₂OHであり、 Zは— CO— CH=CH—、一 CHOH— CH = CH—、

-CHOH- 1, 2—エポキシ一、一 CO— CH₂CH₂—、一 CHOH— CH₂CH₂—、一 CO— CH₂CHOH—、一 CHOH— CH₂ CHOH—、一 CO— CH₂CH〇R⁹—、一 CHOH— CH₂CHOR⁹—、一 C〇_CH=CH—のケタ一ル誘導体、または一 CO— CH₂CH₂_のケタール誘導体であり、 R ⁹は低級アルキル基である。）

6. 上記一般式（2) で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。

7. 上記一般式 (2) で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。