WO2004103345A2 - Particules stabilisees en taille par copolymere diacide - Google Patents

Particules stabilisees en taille par copolymere diacide Download PDF

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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles

Definitions

  • the present invention relates to particles based on at least one active material stabilized by adsorption of a new dispersing agent at their external surface.
  • the active materials having a very reduced solubility, or even zero in the usual solvents, such as for example water, raise difficulties in terms of formulation.
  • the conventionally adopted solution consists in incorporating them into the formulation considered in the form of a dispersion of nanoparticles.
  • These nanoparticle dispersions can in particular be obtained by 0 techniques of the precipitation, solvent tilting, emulsification type and more conventionally by grinding the active material in dispersion in a liquid medium.
  • the term nanoparticle designates the submicron particles obtained by grinding or by techniques such as those mentioned above.
  • this insoluble active ingredient is a biological active ingredient
  • 5 particles thus obtained can prove to be particularly decisive for its activity. Indeed, a too large size, and in particular greater than 1 ⁇ m can be detrimental to its bioavailability at the level of the site to be treated, or even significantly affect its biological activity.
  • the size of particles dispersed in a liquid medium is 0.0 likely to change over time.
  • this size can increase in situ within the dispersion, following a partial solubilization of the active material and its subsequent recrystallization in the form of crystals or particles of larger size, this phenomenon also being called ripening.
  • the increase in particle size can also result from a phenomenon of particle aggregation in the dispersion. In most cases this aggregation is irreversible.
  • US Patent 5,145,684 describes nanoparticles consisting of an insoluble crystalline compound and a non-crosslinked surface stabilizing agent, such as polyvinyls
  • Patent US 6,270,806 describes, for its part, particles of insoluble compound, having adsorbed on their surface lipid derivatives of polyethylene glycol (PEG) as stabilizing agent.
  • PEG polyethylene glycol
  • PEGs are known to also be good solvents, which can be detrimental to the manifestation of prolonged stability of the corresponding particles. PEGs can, in view of their good solvent power, promote ripening.
  • the present invention specifically aims to provide a more effective solution based on the choice of a new surface stabilizing agent.
  • anionic copolymers of dicarboxylic acid prove to be particularly advantageous for effectively and rapidly controlling the size of particles in dispersion in a liquid medium, such as for example water.
  • the invention thus makes it possible to obtain particles, in particular of submicron size, having excellent stability and this for a wide range of active materials insoluble in water, and in physiologically acceptable solvents or mixtures thereof.
  • the present invention relates, according to a first aspect, particles, in particular of submicron dimension, of at least one active material, having, adsorbed on their surface, an effective amount of a surface stabilizing agent comprising at least one anionic copolymer of dicarboxylic acid or a salt thereof.
  • the invention relates, according to another of its aspects, to a dispersion comprising at least particles as defined above suspended in a liquid medium.
  • the invention also relates, according to another of its aspects, to a composition, in particular cosmetic, dermatological or pharmaceutical, comprising at least particles or at least one dispersion of particles as defined above.
  • Another subject of the invention is, according to another of its aspects, a process for the preparation of particles as defined above comprising at least:
  • the invention further relates to a method of surface treatment of particles of at least one active material comprising bringing said particles into contact, in dispersion in a liquid medium, with at least an effective amount of a surfactant comprising at least at least an anionic copolymer of dicarboxylic acid or a salt thereof, under conditions suitable for the adsorption of said agent on the surface of said particles.
  • anionic copolymers of dicarboxylic acid or their salts could be used effectively as a surface stabilizing agent and in particular to stabilize the particle size of an active material in dispersion in a liquid medium, to a dimension less than 1 ⁇ m and in particular to a nanometric dimension.
  • the surface stabilizing agent according to the invention is fixed by adsorption to the surface of the particles of active material. More precisely, its molecules adhere to the particles of active material by physical interaction with them and not by chemical covalent bond (s) with the active material per se. Furthermore, the adsorbed molecules of the surfactant have no intermolecular bond established between them. In other words, they are uncrosslinked.
  • this surface stabilizing agent may be present over the entire surface of the particles or distributed in an inhomogeneous manner over this surface and in particular present only on a part of it.
  • the stabilizing agent comprises at least one anionic copolymer of dicarboxylic acid or one of its salts.
  • this copolymer is derived from the copolymerization of at least one alkylene type monomer, linear or branched, with at least one dicarboxylic acid type monomer, in particular C 2 to C 8 , in particular C 2 to C 6 and more particularly in C 4 , of one of its salts or of its anhydrous derivative.
  • the associated monomer it is more particularly a C 2 to C 10 , in particular C 2 to C 8 , and more particularly C 2 to C 6 , alkylene monomer, linear or branched.
  • the anionic copolymer according to the invention may in particular have a molecular weight varying from 1,000 to 100,000, more particularly from 1,500 to 50,000 and in particular from 2,000 to 30,000.
  • It can also be in the form of one of its alkaline or alkaline-earth salts, and in particular its sodium or potassium salt.
  • an anionic copolymer according to the invention mention may more particularly be mentioned the copolymers of maleic anhydride and diisobutylene and salts thereof and more particularly the product marketed under the name Orotan 731DP ® by the company Rhodia.
  • this dicarboxylic acid copolymer is combined with at least one nonionic (co) polymer.
  • PNP polyvinyl pyrrolidones
  • POE polyoxyethylenes
  • the nonionic (co) polymer considered in the context of the present invention is a low molecular weight polyvinylpyrrolidone, in particular varying from 100 to 50,000, more particularly from 1,000 to 18,000 and in particular from 2,000 to 10 000.
  • polyvinylpyrrolidone K1 7 of molecular weight 2500 sold by the company BASF.
  • the dicarboxylic acid copolymer according to the invention is combined with at least one nonionic (co) polymer, in particular of the polyvinylpyrrolidone type, these two compounds can be brought into contact in a weight ratio varying from 1/99 to 99 / 1 and in particular from 25/75 to 75/25.
  • the surface stabilizing agent is present on the surface of the particles in a so-called effective amount.
  • this effective amount of surface stabilizing agent is at least equal to the minimum amount necessary to guarantee stability over time and / or in temperature of the size of the particles at the surface of which it is adsorbed. This stability is reflected in particular by an inertia of the particles dispersed in a liquid medium, vis-à-vis the phenomena of ripening and / or agglomeration, liable to occur over time.
  • This stability over time can in particular be verified after storage of a dispersion of said particles in a liquid medium, in particular water, for at least one month at 4 ° C., one month at ambient temperature and / or one month at 45 ° C.
  • This effective amount can depend on many parameters such as the nature of the active ingredient considered, its melting point and / or the solubility of the surface stabilizing agent considered in the liquid dispersion medium.
  • the particles in accordance with the invention may comprise from 1 to 200% by weight, in particular from 1 to 100%, or even from 1.5 to 75%, and in particular from 2.5 to 25% in weight of surface stabilizing agent, relative to the weight of active material composing said particles.
  • the particles according to the invention have a so-called submicron size or dimension. Within the meaning of the present invention, it is intended to cover under this term a dimension of less than 1 micron and in particular a nanometric dimension.
  • the particles may have an average particle size of less than 1000 nm, in particular less than or equal to 500 nm, in particular less than or equal to 400 nm, more particularly from 150 to 350 nm measured by quasi-elastic light scattering or by light diffraction.
  • average particle size varying from 150 to 350 nm it is meant to specify that at least 50% in number of the particles, in particular at least 70% of the particles, more particularly at least 90% of the particles even at least 95% of the particles have a particle size varying from 150 nm to approximately 350 nm, estimated by a technique such as those mentioned above. This measurement can for example be performed using Mastersizer 2000 particle size analyzers from the company Malvern or BI90 Plus from the company Brookhaven. Active ingredient
  • the active ingredient considered in the context of the present invention is more particularly an active ingredient known to be sparingly soluble in at least one liquid medium.
  • solubility in a liquid dispersion medium is less than 15 mg / ml, in particular less than 10 mg / ml, or even less than 5 mg / ml.
  • the liquid dispersion medium more particularly considered is water. However, it may also be aqueous solutions or physiologically acceptable solvents such as oil, for example
  • paraffin isopropyl palmitate, cetaryl isononanoate, capric-caprylic triglyceride, cyclopentasiloxane, jojoba oil, octyl palmitate, propylene glycol, hexylene glycol, ethanol, Mygliol 812 ® , octyl dodecanol, Finsolv TN ® , Arlamol Z ® , sesam ® , light petroleum jelly oil, apricot oil, volatile silicones , and isocetyl palmitate or a mixture thereof.
  • the solubility of an active ingredient in a solvent can be checked according to the following protocol: in a 30 ml bottle, 20 g of solvent, then 2 g of the active ingredient are added. The temperature of the sample is brought to 60 ° C, with magnetic stirring, for 1 h, then the sample is left for 12 h at room temperature (25 ° C) and atmospheric pressure. The non-solubilized particles having sedimented, the supernatant is taken up
  • the particles of the invention are composed of at least one active material.
  • the particles consist of: a single active material, where appropriate associated with excipients and / or impurities which may in particular result from its method of preparation.
  • the active material is used in a pure form and in particular crystallized and / or amorphous.
  • the particles according to the invention can comprise approximately from 99.9% to approximately 50% by weight, more particularly approximately 99% to 70% by weight, and in particular approximately from 95% to approximately 75% by weight, active material (s) relative to the total weight of said particles.
  • active ingredients which can be formulated in the form of particles in accordance with the invention can be pharmaceutical active ingredients, in particular biological materials such as proteins and peptides, active ingredients useful in the field of diagnostics, and more particularly materials active ingredients useful in the cosmetic and / or dermatological field.
  • the particles in accordance with the invention can be formulated as a dispersion in a liquid medium, in particular in a physiologically acceptable solvent such as, for example, those mentioned above and in particular in aqueous dispersion.
  • This type of dispersion can comprise from 0.01 to 50% by weight, in particular from 0.1 to 30% by weight, in particular from 1 to 20% by weight, or even from 5 to 15% by weight of particles depending on the invention relative to the total weight of the dispersion.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the claimed particles.
  • this method implements at least one step of adjusting the particle size of the active material considered to a submicron dimension, and in particular nanometric, and a step of bringing the particles thus obtained into contact with a conformal surfactant.
  • the invention under conditions conducive to the adsorption of an effective amount of said agent on the surface of said particles, and the recovery of said particles thus stabilized in size.
  • the adjustment of the particle size to a submicron and in particular nanometric dimension is carried out in the presence of the surface stabilizing agent.
  • the nanoparticles are brought into contact with this surface stabilizing agent, before adjusting their size.
  • the adjustment of the particle size can in particular be carried out by a conventional deagglomeration or grinding process. More precisely, such a method can comprise at least the steps consisting in:
  • a surfactant according to the invention that is to say comprising at least one dicarboxylic acid copolymer under conditions suitable for the adsorption thereof this on the surface of the particles, and
  • the step of bringing all or part of the surfactant into contact with the particles can be carried out beforehand, or during the step relating to the size adjustment, that is to say say for example by introducing it when the active material is dispersed in a liquid medium or during grinding.
  • the techniques that can be applied to reduce the particle size of the active material can be conventional wet grinding means.
  • these means there may be mentioned ball mills, operating in batch (eg type Discontimill ®) or continuous (eg Dynomill ® type the IMPANDEX company) or colloid mills or wheel , like those marketed by the company KORUMA. It is particularly advantageous to use ball mills insofar as they make it possible to control the time and the medium of grinding (size and nature of the balls) and can thus lead to greater fineness.
  • the present invention further relates to a method of surface treatment of particles of at least one active material in particular for stabilizing the size of these particles at an average particle size less than or equal to 500 nm and more particularly less than or equal to 400 nm , comprising the treatment of said particles in dispersion in a liquid medium with a surfactant according to the invention,
  • compositions comprising at least particles or a dispersion in accordance with the invention.
  • These compositions can be cosmetic, dermatological and / or pharmaceutical depending on the nature of the active ingredients considered.
  • cosmetic and / or dermatological compositions are more particularly considered in the context of the present invention cosmetic and / or dermatological compositions.
  • compositions can contain variable amounts of particles
  • ⁇ 5 according to the invention. They can be formulated in different aspects, in particular liquid of gel or emulsion type, solid or pasty, depending on the mode of administration envisaged.
  • the particles in accordance with the present invention can be associated therewith with other active materials and / or excipients usually considered in this type of composition. It can in particular be liquid or solid fatty substances, surfactants,
  • the cosmetic compositions are in dosage forms which are more particularly suitable for topical application.
  • It can in particular be aqueous or oily dispersions of oily or aqueous gels, oil-in-water, water-in-oil, wax-in-water or water-in-wax emulsions and / or multiple emulsions .
  • the cosmetic compositions according to the invention can in particular be in the form of cast products more particularly of sticks and more particularly of lipsticks or lip care products, they can also be in the form of a blush , a foundation, a mascara, a nail varnish, a product for caring for and / or making up the skin, in particular the body or the hair.
  • Another subject of the invention is the use of at least one anionic copolymer of a dicarboxylic acid, where appropriate in combination with at least one nonionic (co) polymer as defined above, as an agent. surface stabilizer.
  • anionic copolymer of a dicarboxylic acid where appropriate in combination with at least one nonionic (co) polymer as defined above, as an agent. surface stabilizer.
  • Figures 1 - Distribution of the average particle size of ellagic acid particles without adsorption of stabilizing agent on their surface ( Figure 1 A),
  • nanoparticles described in the examples below were prepared by the wet grinding technique according to the following protocol:
  • the insoluble active material considered is introduced in the form of a coarse pre-dispersion of the active particles in their commercially available form in a solution comprising the retained surface stabilizing agent.
  • This preparation is then treated in a NETZSCH ML IZETA ® ball mill (ZrO 2 yttria beads 0.6-0.8 mm), in continuous circulation for a period sufficient to obtain the expected nanoparticle size.
  • the average particle sizes of the nanoparticles thus obtained are measured on Malvern Mastersizer ® .
  • the mixture introduced into the mill has the following composition:
  • the particles of the aqueous dispersion obtained after 60 minutes of reaction have: a D0.5 nb equal to 166 nm, a D0.9 nb equal to 239 nm, and a low polydispersity.
  • D0.5 nb 166 nm, it is meant that 50% of the particles have a size .5 less than 166 nm,
  • D0.9 nb 239 nm, it is meant that 90% of the particles have a size less than 239 nm.
  • FIGS. 1A and IB respectively represent the particle size distribution by volume of the particles of ellagic acid before treatment (FIG. 1A) and after treatment (FIG.
  • An aqueous dispersion of ellagic acid nanoparticles obtained without a dispersing surfactant according to the invention proves to be unstable under the same conditions and there is a strong state of aggregation, visible to the naked eye.
  • Aqueous dispersions of nanoparticles are prepared in an amount of 10% by weight of DHEA with the method described above.
  • S0 Table I below reports the tests carried out and the results obtained.
  • the aqueous dispersions are prepared in an amount of 10% by weight of Keto-DHEA with the method described above.

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Abstract

La présente invention concerne des particules d'au moins une matière active, caractérisées en ce qu'elles possèdent adsorbée à leur surface une quantité efficace d'un agent stabilisant de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels.

Description

Particules stabilisées en taille par copolymère diacide La présente invention concerne des particules à base d'au moins une matière active stabilisées par adsorption d'un nouvel agent dispersant au niveau de leur surface externe. 5 D'une manière générale, les matières actives présentant une solubilité très réduite, voire nulle dans les solvants usuels, comme par exemple l'eau, soulèvent des difficultés en terme de formulation. La solution classiquement retenue consiste à les incorporer dans la formulation considérée sous la forme d'une dispersion de nanoparticules. Ces dispersions de nanoparticules peuvent notamment être obtenues par 0 des techniques de type précipitation, basculement de solvant, émulsification et plus classiquement par broyage de la matière active en dispersion dans un milieu liquide. Dans la présente demande, le terme nanoparticule désigne les particules submicroniques obtenues par broyage ou par des techniques telles que celles évoquées précédemment.
Lorsque cette matière active insoluble est un actif biologique, la taille des
5 particules ainsi obtenues peut s'avérer particulièrement déterminante pour son activité. En effet, une taille trop élevée, et notamment supérieure à 1 μm peut être préjudiciable à sa biodisponibilité au niveau du site à traiter, voire affecter sigmficativement son activité biologique.
De plus, la taille de particules en dispersion dans un milieu liquide est ,0 susceptible d'évoluer au cours du temps. En effet, cette taille peut s'accroître in situ au sein de la dispersion, suite à une solubilisation partielle de la matière active et à sa recristallisation consécutive sous la forme de cristaux ou particules de taille plus importante, ce phénomène étant encore appelé mûrissement. L'accroissement de la taille des particules peut également résulter d'un phénomène d'agrégation de particules dans la :5 dispersion. Dans la plupart des cas cette agrégation est irréversible.
Plusieurs méthodes ont déjà été proposées en vue d'ajuster et/ou stabiliser la taille de particules en dispersion à une dimension donnée.
Le brevet US 5 145 684 décrit des nanoparticules constituées d'un composé cristallin insoluble et d'un agent stabilisant de surface non réticulé, tel que les polyvinyl
10 pyrrolidones (PNP) ou le carboxyméthylcellulose de sodium, adsorbé à la surface desdites nanoparticules en quantité suffisante pour maintenir la taille moyenne des nanoparticules inférieure à une dimension de 400 nm. Toutefois, le procédé proposé pour conduire à ce type de particules, peut nécessiter plusieurs jours. Il requiert le broyage du composé en dispersion dans un milieu liquide à l'aide d'un matériau de broyage, ce broyage étant réalisé en présence de l'agent de surface. Des variantes de ce procédé ont notamment été proposées dans le brevet US 5 510 118 qui réalise l'étape de broyage par homogénéisation haute pression (micro-fluidisation), et dans le brevet US 5 534270 qui inclut au moins une étape de chauffage supplémentaire.
Le brevet US 6270 806 décrit, quant à lui, des particules de composé insoluble, possédant adsorbés à leur surface des dérivés lipidiques de polyéthylène glycol (PEG) comme agent stabilisant. Toutefois, les PEG sont connus pour être également de bons solvants, ce qui peut être préjudiciable à la manifestation d'une stabilité prolongée des particules correspondantes. En effet, les PEG peuvent, compte tenu de leur bon pouvoir solvant, favoriser le mûrissement.
Plus récemment, le brevet US 6267 989 a proposé de calibrer la taille de particules d'un composé insoluble et comprenant adsorbé à leur surface un agent stabilisant tel que de la PNP ou de la carboxyméthylcellulose de sodium, à une dimension comprise entre 150 et 300 nm au motif que cette taille serait moins sensible au phénomène de mûrissement.
Toutefois, d'une manière générale, ces méthodes ne donnent pas entièrement satisfaction. D'une part, elles ne permettent pas d'obtenir de manière simple des dispersions stables dans le temps. D'autre part, ces méthodes conventionnelles ne garantissent pas une bonne formulabilité prolongée dans le temps aux suspensions. En particulier, on ne peut écarter totalement le risque de manifestation d'un phénomène d'agrégation des nanoparticules au sein du produit, notamment cosmétique, dans lequel elles sont formulées.
La présente invention vise précisément à proposer une solution plus efficace et reposant sur le choix d'un nouvel agent stabilisant de surface.
De manière inattendue, les inventeurs ont ainsi mis en évidence que les copolymères anioniques de diacide carboxylique s'avéraient particulièrement avantageux pour contrôler efficacement et rapidement la taille de particules en dispersion dans un milieu liquide, comme par exemple l'eau.
L'invention permet ainsi d'obtenir des particules, notamment de dimension submicronique, présentant une excellente stabilité et ceci pour une large gamme de matières actives insolubles dans l'eau, et dans des solvants physiologiquement acceptables ou leurs mélanges.
Plus précisément, la présente invention concerne, selon un premier aspect, des particules, notamment de dimension submicronique, d'au moins une matière active, possédant, adsorbée à leur surface, une quantité efficace d'un agent stabilisant de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels.
L'invention concerne, selon un autre de ses aspects, une dispersion comprenant au moins des particules telles que définies ci-dessus en suspension dans un milieu liquide.
L'invention vise également, selon un autre de ses aspects, une composition, notamment cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique, comprenant au moins des particules ou au moins une dispersion de particules telles que définies ci-dessus.
L'invention a aussi pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation de particules telles que définies ci-dessus comprenant au moins :
- une opération d'ajustement de la dimension particulaire moyenne des particules d'au moins une matière active à une dimension submicronique, la mise en présence des particules ainsi obtenues avec un agent stabilisant de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels dans des conditions propices à l'adsorption d'une quantité efficace dudit agent à la surface desdites particules, et
- la récupération desdites particules ainsi stabilisées en taille. L'invention concerne en outre un procédé de traitement de surface de particules d'au moins une matière active comprenant la mise en présence desdites particules, en dispersion dans un milieu liquide, avec au moins une quantité efficace d'un agent de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels, dans des conditions propices à l'adsorption dudit agent à la surface desdites particules.
Elle vise enfin l'utilisation d'au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique, ou un de ses sels, le cas échéant, en association avec au moins un (co)polymère non ionique, à titre d'agent stabilisant de surface.
Agent stabilisant de surface
Comme précisé précédemment, les inventeurs ont mis en évidence que les copolymères anioniques de diacide carboxylique ou leurs sels pouvaient être utilisés efficacement à titre d'agent stabilisant de surface et notamment pour stabiliser la taille de particules d'une matière active en dispersion dans un milieu liquide, à une dimension inférieure à 1 μm et notamment à une dimension nanométrique.
L'agent stabilisant de surface conforme à l'invention est fixé par adsorption à la surface des particules de matière active. Plus précisément, ses molécules adhèrent aux particules de matière active par interaction physique avec celles-ci et non par des liaison(s) covalente(s) chimique(s) avec la matière active en soi. Par ailleurs, les molécules adsorbées de l'agent de surface ne possèdent aucune liaison intermoléculaire établie entre elles. En d'autres termes, elles sont non réticulées.
Enfin, cet agent stabilisant de surface peut être présent sur toute la surface des particules ou réparti de manière inhomogène sur cette surface et notamment présent seulement sur une partie de celle-ci.
Dans le cadre de la présente invention, l'agent stabilisant comprend au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels.
Plus précisément, ce copolymère dérive de la copolymérisation d'au moins un monomère de type alkylène, linéaire ou ramifié, avec au moins un monomère de type diacide carboxylique notamment en C2 à C8, en particulier en C2 à C6 et plus particulièrement en C4, d'un de ses sels ou de son dérivé anhydre.
A titre illustratif des diacides carboxyliques convenant à l'invention, on peut plus particulièrement citer l'acide succinique et l'acide maléique, leurs sels et dérivés anhydres.
En ce qui concerne le monomère associé, il s'agit plus particulièrement d'un monomère alkylène, linéaire ou ramifié, en C2 à C10, notamment en C2 à C8, et plus particulièrement en C2 à C6.
A titre illustratif de ce type de monomères, on peut plus particulièrement citer l'isopropylène et l'isobutylène.
Le copolymère anionique conforme à l'invention peut notamment posséder un poids moléculaire variant de 1 000 à 100 000, plus particulièrement de 1 500 à 50 000 et notamment de 2 000 à 30 000.
Il peut se présenter également sous la forme d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux, et notamment de son sel de sodium ou potassium. A titre illustratif d'un copolymère anionique conforme à l'invention, on peut plus particulièrement citer les copolymères d'anhydride maléique et de diisobutylène et leurs sels et plus particulièrement celui commercialisé sous la dénomination Orotan 731DP® par la société Rhodia.
Selon une variante particulière de l'invention, ce copolymère de diacide carboxylique est associé à au moins un (co)polymère non ionique.
De manière inattendue, les inventeurs ont en effet mis en évidence qu'une telle association était particulièrement avantageuse pour obtenir des dispersions particulaires de taille significativement inférieure à 1 μm et présentant une stabilité accrue dans le temps. En l'occurrence, il semble qu'il existe une synergie particulière entre le copolymère anionique diacide et ce type de (co)polymères non ioniques connu pour agir par répulsion stérique.
A titre représentatif des polymères non ioniques susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer : les polyvinyl pyrrolidones (PNP), les polyoxyéthylènes (POE) et leurs mélanges.
Plus particulièrement, le (co)polymère non ionique considéré dans le cadre de la présente invention est une polyvinylpyrrolidone de bas poids moléculaire, notamment variant de 100 à 50 000, plus particulièrement de 1 000 à 18 000 et en particulier de 2 000 à 10 000.
A titre illustratif de ce type de polyvinylpyrrolidone, on peut notamment citer la polyvinylpyrrolidone Kl 7 de poids moléculaire 2500 commercialisée par la société BASF.
Dans le cas particulier où le copolymère diacide dicarboxylique selon l'invention est associé à au moins un (co)polymère non ionique, notamment de type polyvinylpyrrolidone, ces deux composés peuvent être mis en présence dans un rapport pondéral variant de 1/99 à 99/1 et notamment de 25/75 à 75/25.
L'agent stabilisant de surface est présent à la surface des particules en une quantité dite efficace.
Au sens de l'invention, cette quantité efficace en agent stabilisant de surface est au moins égale à la quantité minimale nécessaire pour garantir une stabilité dans le temps et/ou en température de la taille des particules à la surface desquelles il est adsorbé. Cette stabilité se traduit notamment par une inertie des particules en dispersion dans un milieu liquide, vis-à-vis des phénomènes de mûrissement et/ou d'agglomération, susceptibles d'intervenir au cours du temps.
Cette stabilité dans le temps peut notamment être vérifiée après stockage d'une dispersion desdites particules en milieu liquide, notamment l'eau durant au moins un mois à 4 °C, un mois à température ambiante et/ou un mois à 45 °C.
Cette quantité efficace peut dépendre de nombreux paramètres tels que la nature de la matière active considérée, de son point de fusion et/ou de la solubilité de l'agent stabilisant de surface considéré dans le milieu liquide de dispersion.
A titre indicatif, les particules conformes à l'invention peuvent comprendre à raison de 1 à 200 % en poids, en particulier de 1 à 100 %, voire de 1,5 à 75 %, et notamment de 2,5 à 25 % en poids d'agent stabilisant de surface, par rapport au poids de matière active composant lesdites particules.
Particules de matière active
Les particules conformes à l'invention possèdent une taille ou dimension dite submicronique. Au sens de la présente invention, on entend couvrir sous ce terme une dimension inférieure à 1 micron et en particulier une dimension nanométrique. En particulier, les particules peuvent posséder une dimension particulaire moyenne inférieure à 1000 nm, notamment inférieure ou égale à 500 nm, en particulier inférieure ou égale à 400 nm, plus particulièrement de 150 à 350 nm mesurée par diffusion quasi-élastique de la lumière ou par diffraction de la lumière.
Par « dimension particulaire moyenne variant de 150 à 350 nm », on entend préciser qu'au moins 50 % en nombre des particules, notamment au moins 70 % des particules, plus particulièrement au moins 90 % des particules voire au moins 95 % des particules possèdent une dimension particulaire variant de 150 nm à environ 350 nm, estimée par une technique telle que celles citées ci-dessus. Cette mesure peut par exemple être réalisée à l'aide des granulomètres Mastersizer 2000 de la société Malvern ou BI90 Plus de la société Brookhaven. Matière active
La matière active considérée dans le cadre de la présente invention, est plus particulièrement une matière active connue pour être faiblement soluble dans au moins un milieu liquide.
5 Par « faiblement soluble », on entend désigner une matière active dont la solubilité dans un milieu de dispersion liquide est inférieure à 15 mg/ml, notamment inférieure à 10 mg/ml, voire inférieure à 5 mg/ml. Le milieu de dispersion liquide plus particulièrement considéré est l'eau. Toutefois, il peut également s'agir de solutions aqueuses ou de solvants physiologiquement acceptables à l'image par exemple de l'huile
0 de paraffine, du palmitate d'isopropyle, de l'isononanoate de cétéaryle, du triglycéride caprique-caprylique, de cyclopentasiloxane, de l'huile de jojoba, du palmitate d'octyle, du propylène glycol, de l'hexylène glycol, de l'éthanol, du Mygliol 812®, de l'octyl dodécanol, du Finsolv TN®, de l' Arlamol Z®, du parleam®, de l'huile de vaseline légère, de l'huile d'abricot, de silicones volatiles, et de palmitate d'isocétyle ou un de leurs mélanges.
5 La solubilité d'une matière active dans un solvant peut être contrôlée selon le protocole suivant : dans un flacon de 30 ml, 20 g de solvant, puis 2 g de la matière active sont ajoutés. La température de l'échantillon est portée à 60 °C, sous agitation magnétique, pendant 1 h, puis l'échantillon est laissé 12 h à température ambiante (25 °C) et pression atmosphérique. Les particules non solubilisées ayant sédimenté, le surnageant est repris
0 dans des tubes qui sont centrifugés pendant 30 mn à 40000 tr/mn. A l'aide d'une seringue, le surnageant est repris et le dosage du composé est effectué par HPLC.
Les particules de l'invention sont composées d'au moins une matière active.
Selon une variante particulière de l'invention, les particules sont constituées :5 d'une unique matière active, le cas échéant associée à des excipients et/ou impuretés pouvant notamment résulter de son mode de préparation.
Selon une variante particulière de l'invention, la matière active est utilisé sous une forme pure et notamment cristallisée et/ou amorphe.
A titre indicatif, les particules selon l'invention peuvent comprendre environ i0 99,9 % à environ 50 % en poids, plus particulièrement environ 99 % à 70 % en poids, et notamment environ de 95 % à environ 75 % en poids, de matière(s) active(s) par rapport au poids total desdites particules. Les matières actives pouvant être formulées sous forme de particules conformes à l'invention, peuvent être des matières actives pharmaceutiques, notamment biologiques à l'image des protéines et des peptides, des matières actives utiles dans le domaine du diagnostic, et plus particulièrement des matières actives utiles dans le domaine cosmétique et/ou dermatologique.
A titre représentatif des matières actives à intérêt cosmétique, on peut notamment citer, la DHEA, l'acide ellagique, l'acide glyccyrhétinique, l'acide ursolique et leurs sels, des filtres solaires insolubles, leurs dérivés ou mélanges.
Les particules conformes à l'invention peuvent être formulées en dispersion dans un milieu liquide notamment dans un solvant physiologiquement acceptable comme par exemple ceux cités précédemment et notamment en dispersion aqueuse. Ce type de dispersion peut comprendre de 0,01 à 50 % en poids, notamment de 0,1 à 30 % en poids, en particulier de 1 à 20 % en poids, voire de 5 à 15 % en poids de particules selon l'invention par rapport au poids total de la dispersion.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des particules revendiquées.
Plus précisément, ce procédé met en œuvre au moins une étape d'ajustement de la taille de particules de la matière active considérée à une dimension submicronique, et notamment nanométrique et une étape de mise en présence des particules ainsi obtenues avec un agent de surface conforme à l'invention, dans des conditions propices à l'adsorption d'une quantité efficace dudit agent à la surface desdites particules, et la récupération desdites particules ainsi stabilisées en taille. Selon une première variante, l'ajustement de la taille des particules à une dimension submicronique et notamment nanométrique est effectué en présence de l'agent stabilisant de surface.
Dans une seconde variante, les nanoparticules sont mises en présence avec cet agent stabilisant de surface, préalablement à l'ajustement de leur taille. L'ajustement de la taille des particules peut notamment être réalisé par un procédé de désagglomération ou de broyage par voie humide conventionnel. Plus précisément, un tel procédé peut comprendre au moins les étapes consistant à :
- disperser au moins une matière active dans un milieu liquide, notamment l'eau,
- appliquer à la dispersion ainsi obtenue un mode de broyage pour ajuster la taille des particules de la matière active à une dimension particulaire moyenne inférieure à 1 μm, en particulier inférieure ou égale à 500 nm, et plus particulièrement inférieure ou égale à 400 nm,
- mettre en contact les particules ainsi formées avec une quantité efficace d'un agent de surface conforme à l'invention, c'est-à-dire comprenant au moins un copolymère de diacide carboxylique dans des conditions propices à l'adsorption de celui-ci à la surface des particules, et
- récupérer la dispersion desdites particules.
Comme précisé précédemment, l'étape de mise en contact de tout ou partie de l'agent de surface avec les particules peut être réalisée préalablement, ou au cours de l'étape relative à l'ajustement de taille, c'est-à-dire par exemple en l'introduisant au moment de la dispersion de la matière active en milieu liquide ou au cours du broyage.
Les techniques susceptibles d'être appliquées pour réduire la taille des particules de la matière active peuvent être des moyens de broyage conventionnels en voie humide. A titre représentatif de ces moyens, on peut notamment citer les broyeurs à billes, fonctionnant en batch (par exemple de type Discontimill®) ou en continu (par exemple de type Dynomill® de la société IMPANDEX) ou encore des broyeurs colloïdaux ou à meule, comme ceux commercialisés par la société KORUMA. Il est particulièrement avantageux d'utiliser des broyeurs à billes dans la mesure où ils permettent de maîtriser le temps et le milieu de broyage (taille et nature des billes) et peuvent conduire ainsi à une plus grande finesse.
Il est aussi possible, pour atteindre la taille submicronique conforme à l'invention, de recourir à toute autre technologie connue de l'homme de l'art conduisant à une diminution de taille en milieu liquide, comme l'homogénéisation haute pression (par exemple le procédé ULTIMAIZER développé par la société Sugino Machines), ou la sonification. L'ensemble des opérations requises dans le cadre du procédé est généralement réalisé sous agitation de la dispersion de manière à maintenir les particules en dispersion dans le milieu liquide.
Le cas échéant, il est possible d'associer aux étapes précitées une étape de
5 chauffage ou de refroidissement préalablement à la mise en présence de l'agent stabilisant de surface avec les nanoparticules de la matière active formées, de manière à ce que les conditions de températures durant le broyage soient les plus adaptées vis-à-vis de la matière active traitée.
0 La présente invention vise en outre un procédé de traitement de surface de particules d'au moins une matière active notamment pour stabiliser la taille de ces particules à une dimension particulaire moyenne inférieure ou égale à 500 nm et plus particulièrement inférieure ou égale à 400 nm, comprenant le traitement desdites particules en dispersion dans un milieu liquide avec un agent de surface conforme à l'invention,
5 c'est-à-dire comprenant au moins un copolymère de diacide carboxylique, tel que défini précédemment et le cas échéant avec un (co)polymère non ionique associé.
La présente invention a également pour objet les compositions comprenant au moins des particules ou une dispersion conformes à l'invention. '0 Ces compositions peuvent être cosmétiques, dermatologiques et/ou pharmaceutiques selon la nature des matières actives considérées.
En l'occurrence, sont plus particulièrement considérées dans le cadre de la présente invention les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques.
Ces compositions peuvent contenir des quantités variables en particules
^5 conformes à l'invention. Elles peuvent être formulées sous différents aspects notamment liquide de type gel ou émulsion, solide ou pâteux, selon le mode d'administration envisagé.
Les particules conformes à la présente invention peuvent y être associées à d'autres matières actives et/ou excipients usuellement considérés dans ce type de composition. Il peut notamment s'agir de corps gras liquides ou solides, tensioactifs,
»0 charges, polymères fîlmogènes, pigments, agents de coloration et autres actifs cosmétiques et/ou dermatologiques. Selon une variante particulière, les compositions cosmétiques se présentent sous des formes galéniques plus particulièrement appropriées à une application topique.
Il peut notamment s'agir de dispersions aqueuses ou huileuses de gels huileux ou aqueux, d'émulsions huile-dans-eau, eau-dans-huile, cire-dans-eau ou eau-dans-cire et/ou d'émulsions multiples.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent notamment se présenter sous forme de produits coulés plus particulièrement de sticks et plus particulièrement de rouges à lèvres ou de produits de soins pour lèvres, elles peuvent également se présenter sous l'aspect d'un fard à joues, d'un fond de teint, d'un mascara, d'un vernis à ongles, d'un produit de soin et/ou de maquillage de la peau, notamment du corps ou des cheveux.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un copolymère anionique d'un diacide carboxylique le cas échéant en association avec au moins un (co) polymère non-ionique tels que définis ci-dessus, à titre d'agent stabilisant de surface. Les exemples et figures ci-après sont présentés à titre illustratif non limitatif de l'objet de l'invention.
Figures :
Figures 1 : - Distribution de la dimension particulaire moyenne de particules d'acide ellagique sans adsorption d'agent stabilisant à leur surface (figure 1 A),
- Distribution de la dimension particulaire moyenne de particules d'acide ellagique traitées en surface selon l'invention (figure 1B).
EXEMPLES
Les nanoparticules décrites dans les exemples ci-après ont été préparées par la technique de broyage humide selon le protocole suivant :
La matière active insoluble considérée est introduite sous la forme d'une pré-dispersion grossière des particules d'actif sous leur forme commercialement disponible dans une solution comprenant l'agent stabilisant de surface retenu.
Cette préparation est ensuite traitée dans un broyeur à billes NETZSCH ML IZETA® (billes de ZrO2 yttriées 0,6-0,8 mm), en circulation continue durant une durée suffisante pour obtenir la taille de nanoparticules attendue. Les dimensions particulaires moyennes des nanoparticules ainsi obtenues sont mesurées sur Malvern Mastersizer®.
Exemple 1 : Préparation de nanoparticules d'acide ellagique
5 Le mélange introduit dans le broyeur est de composition comme suit :
% en poids
- acide ellagique 10
- PNP Kl 7 commercialisé par BASF 0, 1
- Orotan 731 DP commercialisé par Rhodia 0,05 0 - Eau qsp 100
Les particules de la dispersion aqueuse obtenue après 60 minutes de réaction présentent : un D0,5 nb égal à 166 nm, un D0,9 nb égal à 239 nm, et une faible polydispersité.
Par D0,5 nb = 166 nm, on entend que 50 % des particules présentent une taille .5 inférieure à 166 nm,
Par D0,9 nb = 239 nm, on entend que 90 % des particules présentent une taille inférieure à 239 nm.
La stabilité de cette suspension est vérifiée deux mois respectivement à 4 °C, à température ambiante, et à 45 °C. On ne note aucune évolution de sa granulométrie. Les
10 figures 1A et IB représentent respectivement la distribution granulométrique en volume des particules d'acide ellagique avant traitement (figure 1A) et après traitement (figure
IB).
Une dispersion aqueuse de nanoparticules d'acide ellagique obtenue sans agent de surface dispersant conforme à l'invention, s'avère instable dans les mêmes conditions et 55 on note un fort état d'agrégation, visible à l'œil nu.
Exemple 2 : Préparation de nanoparticules de DHEA
Des dispersions aqueuses de nanoparticules sont préparées à raison de 10 % en poids de DHEA avec le procédé décrit précédemment. S0 Le tableau I ci-après rend compte des essais réalisés et des résultats obtenus. Tableau I
Figure imgf000014_0001
Seul l'essai E, conforme à l'invention, conduit à une dispersion de nanoparticules de faible polydispersité, et dotées d'une excellente stabilité en taille. Exemple 3 : Préparation de nanoparticules de Keto DHEA
Les dispersions aqueuses sont préparées à raison de 10 % en poids de Keto- DHEA avec le procédé décrit précédemment.
Le tableau II ci-après rend compte des essais réalisés et des résultats obtenus.
Tableau II
Figure imgf000015_0001
On obtient seulement avec les essais utilisant au moins l'Orotan 731DP à titre d'agent stabilisant de surface une très grande finesse de broyage et une excellente stabilité en dispersion dans l'eau.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être donnés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Particules d'au moins une matière active, caractérisées en ce qu'elles possèdent adsorbée à leur surface une quantité efficace d'un agent stabilisant de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels.
2. Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles possèdent une dimension particulaire moyenne inférieure à 1000 nm, notamment inférieure ou égale à 500 nm, en particulier inférieure ou égale à 400 nm et plus particulièrement variant de 150 à 350 nm.
3. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que ledit copolymère dérive de la copolymérisation d'un diacide carboxylique en C2 à C8, d'un de ses sels ou de son dérivé anhydre avec au moins un monomère de type alkylène, linéaire ou ramifié, en C2 à C10 et notamment en C à C8.
4. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le monomère diacide carboxylique est choisi parmi l'acide succinique, l'acide maléique, leurs sels et dérivés anhydres.
5. Particules selon la revendication 3 ou 4, caractérisées en ce que le monomère de type alkylène est de l'isobutylène et/ou de Pisopropylène.
6. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le poids moléculaire dudit copolymère anionique varie de 1000 à
100 000, et notamment de 1 500 à 50 000.
7. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que ledit copolymère est un sel alcalin ou alcalino-terreux d'un copolymère d'anhydride maléique et de disobutylène .
8. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que ledit copolymère anionique est associé à au moins un polymère ou copolymère non ionique.
9. Particules selon la revendication précédente, caractérisées en ce que ledit copolymère anionique et le (co)polymère non ionique sont associés dans un rapport pondéral variant de 1/99 à 99/1 et notamment de 25/75 à 75/25.
10. Particules selon la revendication 8 ou 9, caractérisées en ce que le (co)polymère non ionique est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PNP), les polyoxyéthylènes (POE), et leurs mélanges.
11. Particules selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisées en ce que le (co)polymère non ionique est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PNP) de poids moléculaire variant de 100 à 50 000 .
12. Particules selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisées en ce que le (co)polymère non ionique est une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire 2500.
13. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que l'agent stabilisant de surface est présent à raison de 1 à 200 % en poids, en particulier de 1 à 100 %, voire de 1,5 à 75 %, et notamment de 2,5 à 25 % en poids par rapport au poids de matière active composant lesdites particules.
14. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que ladite matière active possède une solubilité aqueuse ou dans au moins un solvant physiologiquement acceptable inférieure à 15 mg/ml, et notamment inférieure à 10 mg/ml.
15. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en que ladite matière active est choisie parmi des matières actives cosmétiques, biologiques, dermatologiques et/ou pharmaceutiques.
16. Particules selon la revendication précédente, caractérisées en ce qu'elle est choisie parmi l'acide ellagique, la DHEA, l'acide glyccirhétinique, l'acide ursolique et leurs sels, des filtres solaires insolubles, leurs dérivés et leurs mélanges.
17. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que ladite matière active est présente à raison de 99,9 % à 50 % en poids, notamment de 99 % à 70 % en poids, et en particulier de 95 % à 75 % en poids par rapport au poids total desdites particules.
18. Dispersion comprenant au moins des particules telles que définies selon l'une quelconque des revendications précédentes en suspension dans un milieu liquide.
19. Dispersion selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les particules sont présentes à raison de 0,01 à 50 % en poids, notamment de 0,1 à 30 % en poids et en particulier de 1 à 20 % en poids par rapport à son poids total.
20. Dispersion selon la revendication 18 ou 19, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une dispersion aqueuse.
21. Composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique comprenant au moins des particules telles que définies selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou au moins une dispersion selon l'une quelconque des revendications 18 à 20.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique et/ou dermatologique.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un rouge à lèvres, fond de teint, vernis à ongles, produit de soin et/ou du maquillage de la peau ou des cheveux ou d'un mascara.
24. Procédé de préparation de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend au moins : une opération d'ajustement de la dimension particulaire moyenne de particules d'au moins une matière active à une dimension submicronique. - la mise en présence des particules ainsi obtenues avec un agent stabilisant de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels dans des conditions propices à l'adsorption d'une quantité efficace dudit agent à la surface desdites particules, et la récupération desdites particules ainsi stabilisées en taille.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en que la mise en présence de toute ou partie de l'agent stabilisant avec les particules de matières actives est réalisée préalablement ou au cours de l'opération d'ajustement de leur taille.
26. Procédé selon la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que l'ajustement de la taille des particules est effectué par broyage conventionnel en voie humide.
27. Procédé selon la revendication 24, 25 ou 26, caractérisé en ce que l'agent stabilisant de surface est tel que défini en revendications 3 à 13.
28. Procédé de traitement de surface de particules d'au moins une matière active, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en présence desdites particules en dispersion dans un milieu liquide avec au moins une quantité efficace d'un agent de surface comprenant au moins un copolymère anionique de diacide carboxylique ou un de ses sels dans des conditions propices à l'adsorption dudit agent à la surface desdites particules.
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que ledit agent de surface est tel que défini en revendications 3 à 13.
30. Utilisation d'au moins un copolymère anionique d'un diacide carboxylique le cas échéant en association avec au moins un (co)polymère non ionique à titre d'agent stabilisant de surface.
31. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que le copolymère anionique de diacide carboxylique est tel que défini en revendications 3 à 7.
32. Utilisation selon la revendication 30 ou 31, caractérisée en ce que le (co)polymère non ionique est tel que défini en revendications 8 à 13.
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