WO2004104014A2 - Chirale liganden und deren übergangsmetallkomplexe - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to chiral nitrogen-phosphorus compounds and their transition metal complexes and the use of these transition metal complexes, in particular in asymmetric syntheses.
  • Enantiomerically enriched chiral compounds are valuable starting substances for the production of agrochemicals and pharmaceuticals.
  • Asymmetric catalysis has been used for the synthesis of such enantiomerically enriched chirals
  • R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted hydrocarbon radical with a total of 1 to 18 carbon atoms
  • a * stands for a carbodivalent, cyclic and optionally substituted radical with a total of 5 to 18 carbon atoms, which as such
  • Symmetry element has no mirror plane.
  • Alkyl or alkylene or alkoxy each independently means a straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl- or alkylene or alkoxy radical. The same applies to the non-aromatic part of an arylalkyl radical.
  • C 1 -C 4 -alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl, C 1 -C 8 -alkyl furthermore, for example, n-pentyl,
  • -C-C 8 alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, n-pentoxy, neo-pentoxy, cyclo-hexoxy, cyclo-pentoxy , n-hexoxy and n-octoxy, CrC 12 alkoxy furthermore for example for adamantoxy, the isomeric menthoxy radicals, n-decoxy and n-dodecoxy.
  • C 2 -C 20 alkenyl is, for example, vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 1-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl or 2-octenyl.
  • Fluoroalkyl each independently means a straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl radical which is substituted once, several times or completely by fluorine atoms.
  • C 1 -C 2 o-fluoroalkyl represents trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, perfluorooctyl, perfluorododecyl and perfluorohexadecyl.
  • Aryl stands for a heteroaromatic radical with 5 to 18 carbon atoms in which none, one, two or three carbon atoms per cycle, in total
  • Molecule at least one carbon atom can be substituted by heteroatoms selected from the group nitrogen, sulfur or oxygen, however, preferably for a carbocyclic aromatic radical having 6 to 18 skeletal carbon atoms.
  • carbocyclic aromatic radicals with 6 to 18 carbon atoms are, for example, phenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl or fluorenyl, heteroaromatic radicals with 5 to 18 carbon atoms in which none, one, two or three carbon atoms per cycle, but at least one carbon atom in the entire molecule , Heteroatoms, selected from the group nitrogen, sulfur or oxygen, may be substituted, for example pyridinyl, oxazolyl, benzofuranyl, dibenzoftrranyl or quinolinyl.
  • COO (CC 8 alkyl), CON (-C 8 alkyl) 2 , COO -Cs arylalkyl), COO (C 4 -C 14 aryl), CO CrCs alkyl), C 5 -C 5 arylalkyl or Tri CrCe-alkyrjsiloxyl.
  • Azoaryl represents a heteroaromatic radical with 5 to 18 carbon atoms in which none, one, two or three carbon atoms per cycle, but at least one carbon atom in the entire molecule, but at least one carbon atom, can be substituted by heteroatoms, at least one nitrogen atom and optionally further heteroatoms are selected from the group nitrogen,
  • Arylalkyl each independently means a straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl radical which can be replaced simply, repeatedly or completely by aryl
  • C 5 -C 1 arylalkyl is, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl and 1-naphthylmethyl, and optionally the isomeric or stereoisomeric forms.
  • Arylalkenyl each independently means a straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkenyl radical which can be substituted once, several times or completely by aryl radicals as defined above.
  • C 6 -C 1 arylalkenyl represents, for example, 1-phenylvinyl or 2-phenylvinyl.
  • a * is a carbodivalent and cyclic radical
  • the conformative mobility of the ethylene bridge carrying the Het and PR R 2 radicals is usually severely restricted.
  • the residues Het and PR R are preferably arranged transposed to one another.
  • Stereomerically enriched compounds of the formula (I) are preferred. Enriched with stereomers in the sense of the invention means that one stereomer is present in a larger relative proportion than the respective other stereomers.
  • the other stereoisomers can be both enantiomers and diastereomers.
  • the relative amount of substance of only one stereoisomer, based on the sum of all stereoisomers, is preferably at least 90%, particularly preferably at least 95% and very particularly preferably at least 98.5%.
  • R and R are preferably each independently of the other: C 1 -C 2 -alkyl,
  • R 1 and R 2 ' are particularly preferably each identical: C 3 -C 12 -alkyl, C -C 14 -
  • R and R> 2 very particularly preferably each represent: iso-propyl, tert-butyl, cyclohexyl, phenyl, 2- (C 1 -C 8 ) alkylphenyl such as o-tolyl, 3- (C 1 -C 8 ) -alkylphenyl such as m-tolyl, 4- (C 1 -C 8 ) -alkylphenyl such as p-tolyl, 2,6-di- (C 1 -C 8 ) -alkylphenyl such as 2,6-
  • C 8 ) -alkoxyphenyl such as 2,6-dimethoxyphenyl, 3,5-di- (-C-C 8 ) alkoxyphenyl such as 3,5-di ethoxyphenyl, 3,4,5-tri- (C -C 8 ) alkoxyphenyl such as 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,5-dialkyl-4- (C 1 -C 8 ) alkoxyphenyl such as 3,5-dimethyl-4-anisyl, 3,5- (C 1 -C 8 ) dialkyl -4- di- (CrC 8 ) -alkylaminophenyl, 3,5-dimethyl-4-dimethylamino-phenyl, 4-di- (Ci-C 8 ) -alkylaminophenyl such as 4-diethylaminophenyl and 4-dimethylaminophenyl, 3,5-bis -
  • [(C 1 -C 4 ) -fluoroalkyl] phenyl such as 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2,4-bis - [(-C-C 4 ) -fluoro-alkyl] phenyl such as 2,4-bis-trifluoromethyl-phenyl, 4 - [(C 1 -C 4 ) -fluoroalkyl] phenyl such as 4-trifluoromethylphenyl and phenyl substituted by one, two, three, four or five times by fluorine and / or chlorine, fluorenyl or naphthyl such as 4-fluorophenyl and 4-chlorine - phenyl and furanyl.
  • Azoaryl is preferably 2-pyridyl or 2-quinolyl, it being possible for the radicals mentioned to be further substituted by one, two or three radicals which are each independently selected from the group chlorine, bromine, fluorine, C 1 -C 12 -alkyl, C 4 -C ⁇ o-AryL C 5 -C n arylalkyl and CC 12 alkoxy.
  • Azoaryl very particularly preferably represents 2-pyridyl, 6-bromo-2-pyridyl, 6-phenyl-2-pyridyl and 2-quinolyl.
  • Particularly preferred compounds of the formula (I) are those of the formulas (Ia) and (1b)
  • R, R and Het have the meanings and preferred ranges given above.
  • the compounds of the formula (I) or (la) and (Ib) can be prepared, for example, starting from compounds of the formula (II) according to the scheme below.
  • X 1 and X 2 each independently represent chlorine, bromine, iodine or a sulfonate, preferably bromine, iodine or a C 1 -C -perfluoroalkyl sulfonate.
  • the metalation can be carried out, for example, in such a way that the compounds of the formula (DI) are converted in a manner known per se into an analogous organozinc or organomagnesium compound and this is then reacted with compounds of the formula (H) in the presence of a catalyst to give compounds of the formula ( IN) are implemented.
  • Palladium or nickel complexes for example, can be used as the catalyst in step a).
  • Preferred compounds of the formula (IN) are those of the formulas (INa) and (INb):
  • Step b) can be carried out in such a way that Neritatien of formula (N) in the presence of a base, which can at least partially deprotonate the Neritatien of formula (N) in the presence of a solvent to compounds of formula (I).
  • Preferred bases are alcoholates, preferred solvents sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as tetramethylene sulfone or secondary carboxamides such as dimethylformamide or ⁇ -methylpyrrolidone.
  • step b) the compounds of the formula (IN) can be reacted according to the following scheme in a step c) by reaction with Neritatien of the formula (NT) to Neritatien of the formula (NU) and in a step d) the Neritatien of the formula ( VIT) to reduce compounds of formula (I).
  • Step c) can be carried out completely analogously to step b), step d) in a manner known per se, for example by reduction with silanes such as in particular trichlorosilane in the presence of a base such as in particular triethylamine.
  • the method comprising steps c) and d) can be of advantage in particular when using electron-rich phosphines of the formula (IJT).
  • Preferred compounds of the formula (VIT) are those of the formulas (VIIa) and
  • the invention furthermore comprises transition metal complexes which contain the compound of the formula (I) according to the invention. Transition metal complexes which contain stereoisomerically enriched Neritatien of formula (I) are preferred.
  • Transition metal complexes are preferably complexes of ruthenium, osmium,
  • Cobalt rhodium, iridium, nickel, palladium, platinum and copper, particularly preferably complexes of ruthenium, rhodium, iridium, nickel and palladium and particularly preferably complexes of palladium and iridium.
  • transition metal complexes according to the invention are particularly suitable as
  • the invention therefore also includes catalysts which contain the transition metal complexes according to the invention.
  • Isolated transition metal complexes which contain the Neritatien of formula (I) are preferably those in which the ratio of transition metal to compound of formula (I) is 1: 1.
  • L 1 in each case represents a C 2 -C 12 alkene such as, for example, ethylene or cyclooctene or a nitrile such as, for example, acetonitrile, benzonitrile or benzyl nitrile, or
  • L ] 2 together represents a (C 4 -C 2 ) -diene such as, for example, bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene ( ⁇ orbornadiene) or 1,5-cyclooctadiene and
  • a non or weakly coordinating anion such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate,
  • transition metal complexes are those which can be obtained by reacting transition metal compounds and compounds of the formula (I).
  • Suitable transition metal compounds are, for example, those of the formula
  • q stands for rhodium, iridium and ruthenium for 3, for nickel, palladium and platinum for 2 and for copper for 1,
  • L 1 each represents a C 2 -C 12 alkene such as, for example, ethylene or cyclooctene or a nitrile such as, for example, acetonitrile, benzonitrile or benzyl nitrile, or
  • L 2 together represents a (C 4 -C 12 ) diene such as, for example, bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene (norbornadiene) or 1,5-cyclooctadiene
  • L 2 represents aryl radicals such as, for example, cymol, mesityl, phenyl or cyclooctadiene, norbornadiene or methylallyl
  • L 3 stands for (C 4 -C 12 ) diene such as, for example, bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene (norbornadiene) or 1,5-cyclooctadiene and
  • An 4 for a non or weakly coordinating anion such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, Perchlorate, hexafluoroantimonate, tetra (bis-3,5-trifluromethylphenyl) borate or tetraphenyl borate.
  • transition metal compounds are, for example, Ni (1,5-cyclo-octadiene) 2 , Pd 2 (dibenzylidene acetone) 3 , Pd [PPh 3 ], cyclopentadienyl 2 Ru,
  • Metal content for example 25 to 200 mol% based on the one used
  • Compound of the formula (I) are preferably 50 to 150 mol%, very particularly preferably 75 to 125 mol% and even more preferably 100 to 115 mol%.
  • the catalysts which contain the transition metal complexes according to the invention are particularly suitable for 1,4-additions, allylic substitutions, hydroboration, hydroformylation, hydrocyanation, Heck reactions and hydrogenation.
  • the catalysts contain transition metal complexes which contain stereoisomerically enriched compounds of the formula (I), the catalysts are particularly suitable for carrying out the above-mentioned reactions asymmetrically.
  • bonds such as prochiral imines.
  • the invention therefore also encompasses a process for the preparation of stereoisomerically enriched, preferably enantiomerically enriched compounds, which is characterized in that the compounds which are stereoisomerically enriched, preferably enantiomerically enriched, either by catalytic hydrogenation of olefms, enamines, enamides, imines or ketones or by
  • Hydroboration of alkenes and, if appropriate, subsequent oxidation or are obtained by allylic substitution and the catalysts used are those which contain transition metal complexes of stereoisomerically enriched compounds of the formula (I) with the meaning given there.
  • the transition metal complex can be, for example, 0.001 to 5 mol%, based on the metal content, based on the substrate used, preferably 0.001 to 0.5 mol%, very particularly preferably 0.001 to 0.1 mol%.
  • asymmetric hydrogenation, asymmetric hydroboration can be carried out, for example, in such a way that the catalyst is optionally produced from a transition metal compound and a stereoisomerically enriched compound of the formula (I) in a suitable solvent, the substrate is added and the reaction mixture is placed under hydrogen pressure at the reaction temperature become or a suitable one
  • asymmetric allylic substitutions can be carried out, for example, in such a way that the catalyst consists of a transition metal compound and a stereoisomerically enriched compound of
  • Formula (I) is optionally generated in a suitable solvent and the substrate and the nucleophile are added.
  • catalysts are preferably used which contain iridium compounds of the formula (I) and for allylic ones
  • Substitutions are preferably used catalysts which contain palladium complexes of compounds of formula (I).
  • the catalysts of the invention are particularly suitable in a process for the preparation of stereoisomerically enriched, preferably enantiomerically enriched, active ingredients of medicaments and agricultural chemicals, or intermediates of these two classes.
  • the advantage of the present invention is that the ligands can be produced in an efficient manner and their electronic and steric properties are variable over a wide range starting from readily available starting materials.
  • 'Furthermore, according to the invention show ligands and their transition metal complexes, especially in asymmetric hydrogenations, allylic substitutions hydroboration and good enantioselectivity and conversion rates.
  • Example 3 Analogously to Example 3, the product mentioned above was started from 2,6-disbromopyridine in a yield of 70% of theory. Th. Received.
  • Example 3 Analogously to Example 3, the product mentioned above was started from 2-bromopyridine and the vinyl triflate from Example 2 in a yield of 85% of theory. Th. Received.
  • Example 10 Analogously to Example 10, the product mentioned above was started with the compound from Example 6 with diphenylphosphine oxide in a yield of 86% of theory. Th. Received.
  • Example 10 Analogously to Example 10, the product mentioned above was started with the compound from Example 9 with diphenylphosphine oxide in a yield of 78% of theory. Th. Received.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft chirale Phosphorverbindungen und deren Übergangsmetallkomplexe sowie die Verwendung dieser Übergangsmetallkomplexe insbesondere in asymmetrischen Synthesen.

Description

Chirale Liganden und deren Ubergangsmetallkomplexe
Die vorliegende Erfindung betrifft chirale Stickstoff-Phosphorverbindungen und deren Ubergangsmetallkomplexe sowie die Verwendung dieser Ubergangsmetallkomplexe insbesondere in asymmetrischen Synthesen.
Enantiomerenangereicherte chirale Verbindungen sind wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Agrochemikalien und Pharmazeutika. Dabei hat die asym- metrische Katalyse für die Synthese solcher enantiomerenangereicherten chiralen
Verbindungen eine große technische Bedeutung gewonnen.
Die Vielzahl der Publikationen auf dem Gebiet der asymmetrischen Synthese zeigen deutlich, dass Ubergangsmetallkomplexe von Stickstoff-Phosphorverbindungen als Katalysatoren in asymmetrisch geführten Reaktionen wie insbesondere allyhschen
Substitutionen, Hydrierungen und Heck-Reaktionen gut geeignet sind (siehe auch Malkov et al, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3045 - 3048; Pfaltz et al., Adv. Synth. Cat, 2003, 345, 33-44; Chelucci et al, Tetrahedron, 2001, 57, 9989-9996, Schleich, Heimchen, Eur. J. Org. Chem., 1999, 2525-2521.
Nachteilig an den bislang bekannten Verbindungen ist, dass die Herstellung entweder aufwendig über viele Stufen verläuft, die sterische und elektronische Variation des zentralen Ligandgerüstes schwierig und die Anwendbarkeit für ein breites Substrat- spelrtrum in katalytischen Reaktionen nur selten gegeben ist.
Es bestand daher weiterhin das Bedürfnis, ein in seinen sterischen und elektronischen Eigenschaften leicht variierbares Ligandensystem zu entwickeln, dessen Ubergangsmetallkomplexe als Katalysatoren insbesondere in der asymmetrischen Synthese neben guter Enantioselektivität auch gute Umsatzraten ermöglichen.
Es wurden nun Stickstoff-Phosphorverbindungen der Formel (I) gefunden,
Figure imgf000003_0001
in der
• *1, *2 jeweils unabhängig voneinander ein stereogenes Kohlenstoffatom markieren, das in R- oder S- Konfiguration vorliegt,
• R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit insgesamt 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen
• Het für gegebenenfalls substituiertes Azoaryl steht und
• A* für einen carbodivalenten, cyclischen und gegebenenfalls substituierten Rest mit insgesamt 5 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, der für sich als
Symmetrieelement keine Spiegelebene besitzt.
Im Rahmen der Erfindung können alle oben stehenden und im Folgenden aufgeführten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Restedefinitionen, Para- meter und Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Weise kombiniert werden.
Der Begriff „carbodivalent, cyclisch" bedeutet, dass die Bindung des Restes A* zum Rest des Moleküls der Formel (I) über zwei Kohlenstoffatome erfolgt und der Rest A* zumindest einen Cyclus aufweist.
Alkyl beziehungsweise Alkylen beziehungsweise Alkoxy bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl- be- ziehungsweise Alkylen- beziehungsweise Alkoxy-Rest. Gleiches gilt für den nichtaromatischen Teil eines Arylalkyl-Restes.
Cι-C - Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, Cι-C8-Alkyl darüber hinaus beispielsweise für n-Pentyl,
1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, neo-Pentyl, cyclo-Hexyl, cyclo-Pentyl und n-Hexyl, Cι-C12-Alkyl weiter darüber hinaus beispielsweise für Adamantyl, die isomeren Menthyle, n-Nonyl, n-Decyl und n-Dodecyl, Cι-C2o-Alkyl noch weiter darüber hinaus beispielsweise für n-Hexadecyl und n-Octadecyl.
Cι-C8-Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, n-Pentoxy, neo-Pentoxy, cyclo-Hexoxy, cyclo-Pentoxy, n-Hexoxy und n-Octoxy, CrC12-Alkoxy weiter darüber hinaus beispielsweise für Adamantoxy, die isomeren Menthoxy-Reste, n-Decoxy und n-Dodecoxy.
C2-C20-Alkenyl steht beispielsweise für Vinyl, 1-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl oder 2-Octenyl.
Fluoralkyl bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Fluoratome substituiert ist.
Beispielsweise steht C1-C2o-Fluoralkyl für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Penta- fluorethyl, Nonafluorbutyl, Perfluoroctyl, Perfluordodecyl und Perfluorhexadecyl.
Aryl steht für einen heteroaromatischen Rest mit 5 bis 18 Gerüstkohlenstoffatomen, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten
Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausge- wählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert sein können, vorzugsweise jedoch für einen carbocyclischen aromatischen Rest mit 6 bis 18 Gerüstkohlenstoffatomen.
Beispiele für carbocychsche aromatische Reste mit 6 bis 18 Gerüstkohlenstoffatomen sind zum Beispiel Phenyl, Naphtyl, Phenanthrenyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, heteroaromatische Reste mit 5 bis 18 Gerüstkohlenstoffatomen in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert sein können sind beispielsweise Pyridinyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Dibenzoftrranyl oder Chinolinyl.
Weiterhin kann der carbocychsche aromatische Rest oder heteroaromatische Rest mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten pro Cyclus substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Chlor, Fluor, C\-Cu- Alkyl, C -C10-Aryl, C5-Cπ -Arylalkyl, Ct-C -Alkoxy, D^CrCs-alky^amino,
COO(C C8-Alkyl), CON(Cι-C8-Alkyl)2, COO -Cs-Arylalkyl), COO(C4-C14- Aryl), CO CrCs-Alkyi), C5-Cι5-Arylalkyl oder Tri CrCe-alkyrjsiloxyl.
Gleiches gilt analog für Aryloxy-Reste.
Azoaryl steht für einen heteroaromatischen Rest mit 5 bis 18 Gerüstkohlenstoffatomen, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome substituiert sein können, wobei mindestens ein Stickstoffatom vorhanden sein muss und gegebenenfalls weitere Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe Stickstoff,
Schwefel oder Sauerstoff. Für weitere Substituenten gilt das Gleiche, wie für Aryl oben beschrieben
Arylalkyl bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Aryl-
Reste gemäß obiger Definition substituiert sein kann. C5-C1 -Arylalkyi steht beispielsweise für Benzyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2- Phenylpropyl und 1-Naphthylmethyl, sowie gegebenenfalls die isomeren oder stereoisomeren Formen.
Arylalkenyl bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkenyl-Rest, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Aryl-Reste gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
C6-C1 - Arylalkenyl steht beispielsweise für 1-Phenylvinyl oder 2-Phenylvinyl.
Im Folgenden werden die bevorzugten Substitutionsmuster für Verbindungen der Formel (I) definiert:
Durch den Umstand, dass A* ein carbodivalenter und cyclischer Rest ist, ist die konformative Beweglichkeit der die Reste Het und PR R2 tragenden Ethylenbrücke üblicherweise stark eingeschränkt. Vorzugsweise sind die Reste Het und PR R transständig zueinander angeordnet.
Durch den Umstand, dass die in Formel (T) mit 1 * und 2* bezeichneten Kohlenstoffatome stereogen sind und der Rest A* für sich als Symmetrieelement keine Spiegelebene besitzt, treten die Verbindungen der Formel (T) in Form von Stereoisomeren auf. Von der Erfindung sind sowohl die reinen Stereoisomeren als auch beliebige Mischungen davon umfasst.
Bevorzugt sind stereomerenangereicherte Verbindungen der Formel (I). Stereomeren- angereichert im Sinne der Erfindung bedeutet, dass ein Stereomeres in einem größeren relativen Anteil vorliegt als die jeweils anderen Stereomeren. Dabei können die anderen Stereoisomeren sowohl Enantiomere als auch Diastereomere sein. Bevorzugt beträgt der relative Stoffrnengenanteil nur eines Stereoisomeren bezogen auf die Summe aller Stereoisomeren mindestens 90 %, besonders bevorzugt mindestens 95 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 98,5 %.
R und R stehen bevorzugt jeweils unabhängig voneinander für: Cι-C2o-Alkyl,
CrC2o-Fluoralkyl, C2-C2o-Alkenyl, C4-C24-Aryl, C5-C25-Arylalkyl oder C6-C26- Arylalkenyl oder zusammen für einen cyclischen Rest mit insgesamt 4 bis 20 Kohlenstoffatomen.
R1 und R2' stehen besonders bevorzugt jeweils identisch für: C3-C12- Alkyl, C -C14-
Aryl, C5-C13- Arylalkyl oder zusammen für -Cs-Alkylen.
R und R >2 stehen ganz besonders bevorzugt jeweils identisch für: iso-Propyl, tert.- Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-(C1-C8)-alkylphenyl wie o-Tolyl, 3-(C1-C8)-alkylphenyl wie m-Tolyl, 4-(C1-C8)-alkylphenyl wie p-Tolyl, 2,6-Di-(C1-C8)-alkylphenyl wie 2,6-
Dimethylphenyl, 2,4-Di-(C1-C8)-alkylphenyl wie 2,4-Dimethylphenyl, 3,5-Di-(C\- C8)-alkylphenyl wie 3,5-Dimethylphenyl, 3,4,5-Tri-(C1-C8)-alkylphenyl wie Mesityl und Isityl, 2-(C1-C8)-Alkoxyphenyl wie o-Anisyl und o-Phenetyl, 3-(Cι.-C8)- Alkoxyphenyl wie m-Anisyl und m-Phenetyl, 4-(Cι-C8)~Alkoxyphenyl wie p-Anisyl und p-Phenetyl, 2,4-Di-(Cι-C8)-alkoxyphenyl wie 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Di-(C1-
C8)-alkoxyphenyl wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Di-(Cι-C8)-Alkoxyphenyl wie 3,5- Di ethoxyphenyl, 3,4,5-Tri-(C -C8)-alkoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5- Dialkyl-4-(C1-C8)-alkoxyphenyl wie 3,5-Dimethyl-4-anisyl, 3,5-(C1-C8)-Dialkyl-4- di-(CrC8)-alkylaminophenyl, 3,5-Dimethyl-4-dimethylamino-phenyl, 4-Di-(Ci-C8)- alkylaminophenyl wie 4-Diethylaminophenyl und 4-Dimethylaminophenyl, 3,5-Bis-
[(C1-C4)-fluoralkyl]phenyl wie 3,5-Bis-trifluormethylρhenyl, 2,4-Bis-[(Cι-C4)-fluor- alkyl]phenyl wie 2,4-Bis-trifluormethylρhenyl, 4-[(C1-C4)-Fluoralkyl]phenyl wie 4- Trifluormethylphenyl und ein-, zwei- drei-, vier- oder fnnffach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Phenyl, Fluorenyl oder Naphthyl wie 4-Fluorphenyl und 4-Chlor- phenyl sowie Furanyl. Bevorzugt steht Azoaryl für 2-Pyridyl oder 2- Chinolyl, wobei die genannten Reste weiterhin durch einen, zwei oder drei Reste substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor, Cι-C12- Alkyl, C4-Cιo-AryL C5-Cn -Arylalkyl und C C12-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt steht Azoaryl für 2-Pyridyl, 6-Brom-2-pyridyl, 6-Phenyl- 2-pyridyl und 2-Chinolyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche der Formeln (la) und (1b)
Figure imgf000008_0001
(la) (Ib)
in denen
R , R und Het die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsbereiche besitzen.
Als Verbindungen der Formel (I) seien genannt: 2-[(lS,2i?,3i?,4S)-3-( iphenylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- pyridin,
2-[(lS,2i?,3S,4S)-3- iphenylphospMno)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-6- phenyl-pyridin,
2-[(lS,2i-,3Ä,4S)-3-(Dicyclohexylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-pyridin, 2-[(lS,2i?,3S,4S)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-tri-methyl-bicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]- chinolin,
2-[(lS,2i?,3S,5i?)-3-piphenylphosphino)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl]- pyridin und
2-[(lS,2i?,3S,5i?)-3-(Diphenyl-phosphino)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl]-6- phenyl-pyridin.
Die Verbindungen der Formel (I) beziehungsweise (la) und (Ib) können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel (II) gemäß nachstehendem Schema hergestellt werden.
Schritt a)
Figure imgf000009_0001
(II) (III) (IV)
Schritt b)
Figure imgf000009_0002
(IV (V) (I)
In den Formeln (IT), (III), (IV) und (V) besitzen 1*, 2*, R1, R2, Het und A* jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Norzugsbereiche,
X1 und X2 stehen jeweils unabhängig voneinander für Chlor, Brom, lod oder ein Sulfonat, bevorzugt für Brom, lod oder ein C1-C -Perfluoralkylsulfonat. Die Metallierung kann beispielsweise so erfolgen, dass die Verbindungen der Formel (DI) in an sich bekannter Weise in eine analoge Organozink- oder Organo- magnesiumverbindung überfuhrt werden und diese dann mit Verbindungen der Formel (H) in Gegenwart von Katalysator zu Verbindungen der Formel (IN) umgesetzt werden. Als Katalysator im Schritt a) können beispielsweise Palladium- oder Νickelkomplexe eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (IN) sind als wertvolle Intermediate für Nerbindungen der Formel (I) von der Erfindung ebenfalls umfasst. Dabei gelten alle genannten Bereiche und Vorzugsbereiche für Het und A* analog.
Bevorzugte Nerbindungen der Formel (IN) sind solche der Formeln (INa) und (INb):
Figure imgf000010_0001
(IVa) (IVb)
in denen
Het die unter der Formel (I) genannte Bedeutung und deren Norzugsbereiche besitzt.
Als Einzelverbindungen seien genannt:
(2-[(li?,4i?)-l ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. l]hept-2-en-2-yl]pyridin,
2-Brom-6-[(li?,4i?)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl]pyridin,
2-[(li?,4i-)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl]chinolin,
2-[(li?,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1 ]hept-2-en-2-yl]pyridin,
2-Brom-6-[(li?,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1. l]hept-2-en-2-yl]pyridin, 2-Phenyl-6-[(li?,4i?)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl]ρyridin und 2-[(li?,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl]-6-phenylpyridin.
Schritt b) kann derart erfolgen, dass Nerbindungen der Formel (N) in Gegenwart einer Base, die die Nerbindungen der Formel (N) zumindest teilweise deprotonieren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Bevorzugte Basen sind Alkoholate, bevorzugte Lösungsmittel Sulfoxide wie bei- spiels weise Dimethylsulfoxid, Sulfone wie zum Beispiel Tetramethylensulfon oder sekundäre Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Ν-Methylpyrrolidon.
Besonders vorteilhaft ist die von Knöchel et al. in Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5817-5819 beschriebene Methode mit Kalium-tert.-butanolat als Base und Dimethyl- sulfoxid als Lösungsmittel.
Alternativ zu Schritt b) kann man gemäß nachstehendem Schema in einem Schritt c) die Verbindungen der Formel (IN) durch Umsetzung mit Nerbindungen der Formel (NT) zu Nerbindungen der Formel (NU) umsetzen und in einem Schritt d) die Nerbindungen der Formel (VIT) zu Verbindungen der Formel (I) reduzieren.
Schritt c)
Figure imgf000011_0001
(IV) ( I) (VII) Schritt d)
Reduktion
H
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(VII) (I)
Schritt c) kann dabei völlig analog zu Schritt b) durchgeführt werden, Schritt d) in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Reduktion mit Silanen wie insbesondere Trichlorsilan in Gegenwart einer Base wie insbesondere Triethylamin.
Das Verfahren, das die Schritte c) und d) umfasst kann insbesondere bei Einsatz elektronenreicher Phosphane der Formel (IJT) von Vorteil sein.
Die Verbindungen der Formel (VIT) sind als wertvolle Intermediate für Verbindungen der Formel (I) von der Erfindung ebenfalls umfasst. Dabei gelten alle genannten Bereiche und Vorzugsbereiche für Het und A* analog.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VIT) sind solche der Formeln (Vlla) und
Figure imgf000012_0003
(Vlla) (Vllb)
in denen
R » 1 , τ R> 2 und Het die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsbereiche besitzen. Als Einzelverbindungen der Formeln (NITa) und (NITb) seien genannt: 2-[(lS,2S,3i?,4S)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,.7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yl]pyridin, 2-[(lS,2i?,3S,4S)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6- phenylpyridin,
2-[(lS,2S,3i?,4S)-3-(Dicyclohexylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yljpyridin, 2-[(lS,2S,3i?,4S)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yljchinolin,
2-[(lS,2i?,3S,5i-)-3-(Diphenylρhosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2- yljpyridin und
2-[(lS,2i?,3S,5i?)-3-(Diρhenylphosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl]-6- phenyl-pyridin.
Die Erfindung umfasst weiterhin Ubergangsmetallkomplexe, die die erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) enthalten. Ubergangsmetallkomplexe, die stereoisomerenangereicherte Nerbindungen der Formel (I) enthalten, sind bevorzugt.
Ubergangsmetallkomplexe sind bevorzugt Komplexe von Ruthenium, Osmium,
Cobalt, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium, Platin und Kupfer, besonders bevorzugt Komplexe von Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel und Palladium und besonders bevorzugt Komplexe von Palladium und Iridium.
Die erfindungsgemäßen Ubergangsmetallkomplexe eignen sich insbesondere als
Katalysatoren. Daher sind von der Erfindung auch Katalysatoren umfasst, die die erfindungsgemäßen Ubergangsmetallkomplexe enthalten.
Als Katalysatoren können beispielsweise entweder isolierte Übergangsmetall- komplexe eingesetzt werden oder solche Ubergangsmetallkomplexe, die durch Um- setzung von Übergangsmetallverbindungen und Nerbindungen der Formel (I) erhältlich sind.
Isolierte Ubergangsmetallkomplexe, die die Nerbindungen der Formel (I) enthalten, sind vorzugsweise solche, in denen das Verhältnis von Übergangsmetall zu Verbindung der Formel (I) 1 : 1 betragt.
Bevorzugt sind dabei die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (VIII)
[©L^MjAn (vπr)
in der (I) für Verbindungen der Formel (I) mit der dort genannten Bedeutung und deren Vorzugsbereichen steht und
M für Rhodium oder Iridium und
L1 jeweils für ein C2-C12- Alken wie beispielsweise Ethylen oder Cycloocten oder ein Νitril wie beispielsweise Acetonitril, Benzonitril oder Benzylnitril steht, oder
L] 2 zusammen für ein (C4-Cι2)-Dien wie beispielsweise Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5- dien (Νorbornadien) oder 1,5-Cyclooctadien steht und
An für ein nicht oder schwach koordinierendes Anion wie zum Beispiel Methan- sulfonat, Trifluormethansulfonat, Tetrafluoroborat, Hexafluorophosphat,
Perchlorat, Hexafluoroantimonat, Tetra(bis-3,5-trifluromethylphenyl)-borat oder Tetraphenylborat steht.
Bevorzugte Ubergangsmetallkomplexe sind jedoch solche, die durch Umsetzung von Übergangsmetall Verbindungen und Verbindungen der Formel (I) erhältlich sind. Geeignete Übergangsmetallverbindungen sind beispielsweise solche der Formel
M(An!)q (LXa)
in der
M für Rhodium, Iridium, Ruthenium, Nickel, Palladium, Platin oder Kupfer und
An1 für Chlorid, Bromid, Acetat, Nitrat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder Acetylacetonat und
q für Rhodium, Iridium und Ruthenium für 3, für Nickel, Palladium und Platin für 2 und für Kupfer für 1 steht,
oder Übergangsmetallverbindungen der allgemeinen Formel (LXb)
M(An2)qL1 2 (LXb)
in der
M für Ruthenium, Iridium, Ruthenium, Nickel, Palladium, Platin oder Kupfer und
An2 für Chlorid, Bromid, Acetat, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, Tetrafluoroborat oder Hexafluorophosphat, Perchlorat, Hexafluoroantimonat,
Tetra(bis-3,5-trifluromethylphenyl)-borat oder Tetraphenylborat steht und
q für Rhodium und Iridium für 1, für Ruthenium, Nickel, Palladium und Platin für 2 und für Kupfer für 1 steht, L1 jeweils für ein C2-C12-Alken wie beispielsweise Ethylen oder Cycloocten oder ein Nitril wie beispielsweise Acetonitril, Benzonitril oder Benzylnitril steht, oder
L 2 zusammen für ein (C4-C12)-Dien wie beispielsweise Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5- dien (Norbornadien) oder 1,5-Cyclooctadien steht
oder Übergangsmetallverbindungen der Formel (LXc)
[ML2Anλ 2]2 (LXc)
in der
M für Ruthenium und
L2 für Arylreste wie zum Beispiel Cymol, Mesityl, phenyl oder Cyclooctadien, Norbornadien oder Methylallyl steht
oder Übergangsmetallverbindungen der Formel (LXd)
[M(L3)2]An4 (TXd)
in der
M für Iridium oder Rhodium und
L3 für (C4-C12)-Dien wie beispielsweise Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien (Norbornadien) oder 1,5-Cyclooctadien steht und
An4 für ein nicht oder schwach koordinierendes Anion wie zum Beispiel Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Tetrafluoroborat, Hexafluorophosphat, Perchlorat, Hexafluoroantimonat, Tetra(bis-3,5-trifluromethylphenyl)-borat oder Tetraphenylborat steht.
Darüber hinaus sind als Übergangsmetallverbindungen beispielsweise Ni(l,5-Cyclo- octadien)2, Pd2(dibenzylidenaceton)3, Pd[PPh3] , Cyclopentadienyl2Ru,
Rh(acac)(CO)2, fr(pyridin)2(l,5-Cyclooctadien), Cu(Phenyl)Br, Cu(Phenyl)Cl, Cu(Phenyl)I, Cu(PPh3)2Br, [Cu(CH3CN)4]BF4 und [Cu(CH3CN)4]PF6 oder mehr- kernige verbrückte Komplexe wie beispielsweise [Rh(l,5-cyclooctadien)Cl]2, [Rh(l,5-cyclooctadien)Br]2, [Rh(Ethen)2Cl]2, [Rh(Cycloocten)2Cl]2 geeignet.
Bevorzugt werden als Übergangsmetallverbindungen eingesetzt: [Rh(cod)Cl]2, [Rh(cod)Br]2, [Rh(cod)2]ClO4, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(cod)2]PF4, [Rh(cod)2]ClO6, [Rh(cod)2]OTf, [Rh(cod)2]BARF (Ar = 3,5-bistriπuormethyl- phenyl), [Rh(cod)2]SbF6, RuCl2(cod), [(Cymol)RuCl2]2, [(Benzol)RuCl2]2, [(Mesityl)RuCl2]2, [(Cymol)RuBr2]2, [(Cymol)RuI2]2, [(Cymol)Ru(BF4)2]2,
[(Cymol)Ru(PF6)2]2, [(Cymol)Ru(BARF)2]2 (Ar = 3,5-bistrifluormethylphenyl), [(Cymol)Ru(SbF6)2]2, [Ir(cod)Cl]2, [Ir(cod)2]PF6, [Ir(cod)2]ClO4, [Lr(cod)2]SbF6, [Ir(cod)2]BF4, [Ir(cod)2]OTf, [rr(cod)2]BARF (Ar = 3,5-bistrifluormethylphenyl), RuCl3, NiCl3, RhCl3, PdCl2, PdBr2, Pd(OAc)2, Pd2(dibenzylidenaceton)3, Pd(acetylacetonat)2, CuOTf, Cul, CuCl, Cu(OTf)2, CuBr, Cul, CuBr2, CuCl2, Cul2,
[Rh(nbd)Cl]2, [Rh(nbd)Br]2, [Rh(nbd)2]ClO4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(nbd)2]PF6, [Rh(nbd)2]OTf, [Rh(nbd)2]BARF (Ar = 3,5-bistrifluormethylphenyl), [Rh(nbd)2]SbF6, RuCl2(nbd), [Ir(nbd)2]PF6, [Ir(nbd)2]ClO4, [Ir(nbd)2]SbF6, [Ir(nbd)2]BF4, [Ir(nbd)2]OTf, [Ir(nbd)2]BARF (Ar = 3,5-bistrifluormethylphenyl), Ir(pyridin)2(nbd), [Ru(DMSO) Cl2], [Ru(CH3CN)4Cl2], [Ru(PhCN)4Cl2],
[Ru(cod)Cl2]n, [Ru(cod)4(Methallyl)2], [Ru(acetylacetonat)3]
Noch weiter bevorzugt sind [Ir(cod)Cl]2, [Ir(cod)2]PF6, [Ir(cod)2]ClO4, [Ir(cod)2]SbF6, [Ir(cod)2]BF4, [Ir(cod)2]OTf, [Ir(cod)2]BARF (BARF = 3,5-bis- trifluormethylphenyl). Die Menge der eingesetzten Übergangsmetallverbindungen kann bezogen auf den
Gehalt an Metall beispielsweise 25 bis 200 mol.-% bezogen auf die eingesetzte
Verbindung der Formel (I) betragen, bevorzugt sind 50 bis 150 mol.-%, ganz be- sonders bevorzugt 75 bis 125 mol.-% und noch weiter bevorzugt 100 bis 115 mol.-%.
Die Katalysatoren, die die erfindungsgemäßen Ubergangsmetallkomplexe enthalten eignen sich insbesondere für 1,4- Additionen, allylische Substitutionen, Hydro- borierungen, Hydroformylieiungen, Hydrocyanierungen, Heck-Reaktionen und Hydrogenierungen.
Enthalten die Katalysatoren Ubergangsmetallkomplexe die stereoisomerenange- reicherte Verbindungen der Formel (I) enthalten, eignen sich die Katalysatoren insbesondere für die asymmetrische Durchführung der vorstehend genannten Reaktionen. Bevorzugt sind insbesondere asymmetrische Hydroborierungen, asymmetrischen
Hydrogenierungen und asymmetrische allylische Substitutionen.
Bevorzugte asymmetrische Hydrogenierungen sind beispielsweise Hydrogenierungen von prochiralen C=C-Bindungen wie zum Beispiel prochiralen Enaminen, Olefmen, Enolethem, C=O-Bindungen wie zum Beispiel prochiralen Ketonen und C=N-
Bindungen wie zum Beispiel prochirale Iminen. Besonders bevorzugte asymmetrische Hydrogenierungen sind Hydrogemerungen von prochiralen C=C- Bindungen wie zum Beispiel prochiralen Enaminen, Olefmen, und C=N-Bindungen wie zum Beispiel prochirale Iminen.
Von der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von stereoiso- merenangereicherten, bevorzugt enantiomerenangereicherten Verbindungen umfasst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die von stereoisomerenangereicherten, bevorzugt enantiomerenangereicherten Verbindungen entweder durch katalytische Hydrierung von Olefmen, Enaminen, Enamiden, Iminen oder Ketonen oder durch
Hydroborierung von Alkenen und gegebenenfalls anschließende Oxidation oder durch allylische Substitution erhalten werden und als Katalysatoren solche verwendet werden, die Ubergangsmetallkomplexe von stereoisomerenangereicherten Verbindungen der Formel (I) mit der dort angegebenen Bedeutung enthalten.
Die Menge der eingesetzten Übergangsmetallverbindung oder des eingesetzten
Übergangsmetallkomplexes kann bezogen auf den Metallgehalt beispielsweise 0.001 bis 5 mol.-% bezogen auf das eingesetzte Substrat betragen, bevorzugt sind 0.001 bis 0,5 mol.-%, ganz besonders bevorzugt 0.001 bis 0,1 mol.-%.
In einer bevorzugten Ausführungsform können asymmetrische Hydrogenierungen, asymmetrische Hydroborierungen beispielsweise so durchgeführt werden, dass der Katalysator aus einer Übergangsmetallverbindung und einer stereoisomerenangereicherten Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt wird, das Substrat zugegeben wird und die Reaktionsmischung bei Reaktionstemperatur unter Wasserstoffdruck gesetzt werden bzw. ein geeignetes
Boran zugesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausiuhrungsform können asymmetrische allylische Substitutionen beispielsweise so durchgeführt werden, dass der Katalysator aus einer Ubergangsmetallverbindung und einer stereoisomerenangereicherten Verbindung der
Formel (I) gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt wird und das Substrat und das Nukleophil zugegeben wird.
Für Hydrogenierungen und Hydroborierungen werden vorzugsweise Katalysatoren eingesetzt, die Iridium- von Verbindungen der Formel (I) enthalten und für allylische
Substitutionen werden vorzugsweise Katalysatoren eingesetzt, die Palladiumkomplexe von Verbindungen der Formel (I) enthalten.
Die für die einsetzbaren Übergangsmetallverbindungen oder Übergangsmetall- komplexe vorstehend beschriebenen Vorzugsbereiche gelten hierbei in analoger
Weise. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren eignen sich insbesondere in einem Verfahren zur Herstellung von stereoisomerenangereicherten, bevorzugt enantiomerenangereicherten Wirkstoffen von Arzneimitteln und Agrochemikalien, oder Zwischen- produkten dieser beiden Klassen.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Liganden in effizienter Weise hergestellt werden können und ihre elektronischen und sterischen Eigenschaften ausgehend von einfach verfügbaren Edukten in einem weiten Bereich variabel sind. ' Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Liganden und deren Ubergangsmetallkomplexe insbesondere in asymmetrischen Hydrogenierungen, Hydroborierungen und allylischen Substitutionen gute Enantioselektivitäten und Umsatzraten.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von (lR,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl-trifluor- methansulfonat
Ein Lösung von (li?,4i?)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-on {(D)-Kampfer} (10 mmol, 1.52 g) in THF (10 mL) wurde bei -78°C zu einer Lösung von Lithium- diisopropylamid (LDA, 10 mmol) in THF (25 mL) gegeben und für eine Stunde gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (10.7 mmol, 3.82 g) in THF (15 mL) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung bei 0°C für 14 Stunden gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden dann zunächst 30 mL gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und dann Di- ethylether zur Extraktion zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser, und
Kochsalz-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silicagel mit Pentan als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (2.70 g, 90 % d. Th.) in Form einer farblosen Flüssigkeit. [α]23 D = + 8.63 (c 1.07, CHC13) 13C ΝMR (75 MHz, CDCI3): δ 155.6, 118.9 (q, J= 318 Hz), 57.3, 54.2, 50.5, 31.2,
25.7, 20.0, 19.3, 9.8 ppm. MS (EI, 70 ev): 284 (M+, 22), 151 (20), 123 (100), 95 (38), 81 (31), 55 (24).
Beispiel 2
Herstellung von (lR,5S)-6,6-DimethyIbicy clo [3.1.1] hept-2-en-2-yl-trifluor- methansulfonat
Analog zu Beispiel 1 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von (IR,5S)~ 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-on in einer Ausbeute von 92 % d. Th. erhalten.
[α]26 D = -23.5 (c 0.545, CHC13). 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 155.4, 118.9 (q, J= 315 Hz), 111.8, 46.7, 40.5, 40.1,
32.1, 28.6, 25.9, 21.2 ppm.
Beispiele 3 bis 9
Herstellung von Azoarylverbin düngen der Formeln (IVa) und (IVb):
Beispiel 3:
Herstellung von 2-[(lR,4R)-l,7,7-Trimetlιylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yI]pyridin
Zu einer Lösung von n-BuLi (1.5 M in Hexan, 20 mmol, 14 mL) wurde bei -78°C tropfenweise eine Lösung von 2-Brompyridin (20 mmol, 3.16 g) in THF (20 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei -78°C gerührt und anschlie- ßend tropfenweise mit einer Lösung von ZnBr2 (1.7 M in THF, 21 mmol, 13 mL) versetzt. Nach weiteren 15 min bei -78°C, wurde die Lösung erwärmen gelassen und nach 30 min mit dem Alkenyltriflat aus Beispiel 1 (10 mmol, 2.84 g), Pd(dba)2 (2 mol.-%, 0.2 mmol, 0.12 g) und Diphenylphosphinoferrocen (dppf) (2 mol.-%, 0.2 mmol, 0.11 g) in THF (15 mL) versetzt. Die resultierende Mischung wurde an- schließend für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether verdünnt. Nach Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung, wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde chromatographisch über Sihcagel mit Diethylether als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (1.66 g, 78 % d. Th.).
[α]27 D = -176.4 (c 1.825, CHC13).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 157.8, 149.8, 149.4, 136.1, 135.9, 121.5, 121.3, 57.3,
55.3,
52.2, 32.1, 26.0, 20.1, 20.0, 14.5, 12.8 ppm, Beispiel 4
Herstellung von 2-Brom-6-[(lR,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yI]- pyridin
Analog zu Beispiel 3 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von 2,6-Di- brompyridin in einer Ausbeute von 70 % d. Th. erhalten.
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 158.6, 148.3, 141.6, 138.3, 137.7, 125.2, 119.7, 57.3, 55.2, 52.2, 31.9, 26.0, 20.0, 19.9, 12.7 ppm.
Beispiel 5
Herstellung von 2-[(lR,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl]chinolin
Analog zu Beispiel 3 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von 2-
Bromchinolin in einer Ausbeute von 65 % d. Th. erhalten.
[α]23 D = -181.3 (c 0.45, CHC13).
Mp: 96-98°C 13C NMR (75 MHz, CDG ): δ 157.5, 150.1, 148.3, 137.8, 135.6, 130.0, 129.4,
127.6, 127.0, 125.9, 120.2, 57.1, 55.7, 52.5, 32.1, 26.2, 20.2, 19.9, 13.1 ppm. .
MS (EI, 70 ev): 263 (M+, 70), 248 (100), 220 (62).
Beispiel 6
Herstellung von 2-[(lR.5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl]pyridin
Analog zu Beispiel 3 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von 2- Brompyridin und dem Vinyltriflat aus Beispiel 2 in einer Ausbeute von 85 % d. Th. erhalten.
[α] 3 D = +27 (c 0.725, CHCI3). 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 158.2, 149.4, 147.8, 136.4, 124.5, 121.6, 119.3, 43.2,
41.1, 38.2, 32.4, 31.9, 26.6, 21.3 ppm.
MS (EI, 70 ev): 198 (M+, 47), 184 (100), 156 (14).
Beispiel 7
Herstellung von 2-Br om-6- [(lR.5S)-6,6-dimethylbicy clo [3.1.1] hept-2-en-2-yl] - pyridin
Analog zu Beispiel 3 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von 2,6-
Dibrompyridin und dem Vinyltriflat aus Beispiel 2 in einer Ausbeute von 70 % d. Th. erhalten.
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 159.2, 146.3, 142.1, 138.8, 126.5, 125.7, 117.6, 42.9,
40.9, 38.3, 32.5, 31.9, 26.6, 21.4 ppm. MS (EI, 70 ev): 278 (M++l, 70), 236 (100), 154 (46).
Beispiel 8
Herstellung von 2-PhenyI-6-[(lR,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-2- yTjpyridin
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 4 (0.50 mmol, 142 mg) und Pd(PPh3)4 (0.02 mmol, 23 mg, 4 mol.-%) in Toluol (2 mL) wurde mit einer Lösung von Na2CO3 (1 mmol, 106 mg) in H2O (1 mL) und anschließend mit einer Lösung von PhB(OH)2 , (0.53 mmol, 64 mg) in MeOH (1 mL) versetzt. Die Mischung wurde bei 85°C für 16
Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde gesättigte, wässrige Ammoniaklösung (0.25 mL) und eine gesättigte Lösung von Na2CO3 (2.5 mL) zugegeben und die Mischung mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Sihcagel mit 2 % Diethylether in Pentan als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (131 mg, 91 % d. Th.). [α]2α D = +166.5 (c 0.585, CHC13).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 156.3, 154.7, 148.6, 138.8, 135.5, 127.6, 127.5,
125.8, 118.3, 116.1, 55.7, 54.1, 50.9, 30.7, 24.8, 18.7, 18.5, 11.7 ppm.
Beispiel 9
Herstellung von 2-[(lR,5S)-6.6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl]-6-phenyl- pyridin
Analog zu Beispiel 8 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 7 in einer Ausbeute von 95 % d. Th. erhalten. [α]25 D= -13.2 (c 0.56, CHC13).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 157.5, 156.4, 147.9, 140.2, 137.1, 129.0, 128.9, 127.3, 124.4, 118.1, 117.3, 43.0, 41.1, 38.3, 32.5, 31.9, 26.8, 21.4 ppm. MS (EI, 70 ev): 275 (M+, 100), 260 (78), 232 (85).
Beispiele 10 bis 15
Herstellung von Nerbindungen der Formeln (Nlla) und (Nπb):
Beispiel 10
Herstellung von 2- [(lS,2S,3R,4S)-3-(Diphenylphosphoryl)-l ,7,7-trimethyIbi- cyclo[2.2.1]hept-2-yI]pyridin
Zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid (0.20 mmol, 23 mg) in 1 mL DMSO wurden unter Argon nacheinander Diphenylphosphinoxid (1 mmol, 202 mg) in 2 mL DMSO und die Verbindung aus Beispiel 3 (1 mmol, 213 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 15 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raum- temperatur wurden Wasser und CH2C12 zugegeben, die vereinigten organischen
Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Sihcagel mit 10 % Diethylether in CH2C12 als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (361 mg, 87 % d. Th.). [α]23 D = +78.9 (c 0.56, CHC13). Mp: 132-139°C
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 159.7, 134.7 (d, J= 94.0 Hz), 133.4 (d, J= 94.0 Hz), 131.6-131.3 (m), 130.7 (d, J = 2.7 Hz), 128.9 (d, J = 11.0 Hz), 127.7 (d, J = 11.0 Hz), 125.6, 121.4, 53.3 (d, J= 2.9 Hz), 52.2 (d, J= 5.1 Hz), 51.0, 48.1, 45.2 (d, J = 70.4 Hz), 32.3 (d, J= 13.7 Hz), 28.2, 21.2, 20.2, 14.5 ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 32.8 ppm.
MS (EI, 70 ev): 415 (M+, 6), 332 (30), 214 (100).
Beispiel 11
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,4S)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbi- cy clo [2.2.1] hept-2-yl] -6-phenylpyridin
Analog zu Beispiel 10 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 8 mit Diphenylphosphinoxid in einer Ausbeute von 72 % d. Th. erhalten.
[α]22 D = -68.9 (c 0.505, CHCI3).
Mp: 69-72°C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 159.2, 155.2, 140.0, 136.4, 135.5, 134.2, 133.8,
132.6, 131.6-131.4 (m), 130.7 (d, J= 2.3 Hz), 129.1, 128.8 (d, J = 11.0 Hz), 127.6 (d, J= 11.0 Hz), 126.9, 124.0, 117.8, 53.6 (d, J= 2.9 Hz), 52.1 (d, J= 5.2 Hz), 51.1,
48.1, 45.9, 45.0, 32.6 (d, J= 13.7 Hz), 28.4, 21.1, 20.2, 14.6 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 32.6 ppm.
MS (EI, 70 ev): 477 (M+, 7), 276 (100). Beispiel 12
Herstellung von 2-[(lS,2S,3R,4S)-3-(DicyclohexylphosphoryI)-l,7,7-trimethylbi- cy clo [2.2.1 ] hept-2-yi] pyridin
Analog zu Beispiel 10 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 8 mit Dicyclohexylphosphmoxid in einer Ausbeute von 55 % d. Th. erhalten. [ ]27 D = +14.7 (c 0.475, CHC13). Mp: .128-132°C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 160.3, 148.9, 135.9, 126.1, 121,8, 53.3 (d, J = 3.9 Hz), 51.7 (d, J= 5.0 Hz), 50.6, 48.3 (d, J= 2.1 Hz), 41.5-38.2 (m), 32.2 (d, J= 11.8 Hz), 28.2-26.4 (m), 21.4, 20.1, 14.6 ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 50.8 ppm. MS (EI, 70 ev): 427 (M+, 2.5), 344 (17), 214 (100).
Beispiel 13
Herstellung von 2-[(lS,2S,3R,4S)-3-(DiphenylphosphoryI)-l,7,7-trimethylbi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]chinolin
Analog zu Beispiel 10 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 5 mit Diphenylphosphinoxid in einer Ausbeute von 93 % d. Th. erhalten. [α]28 D = +83.4 (c 0.525, CHCI3).
Mp: 70-78°C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 160.1, 147.5, 135.1, 133.8, 132.5, 131.6-131.4 (m), 130.4 (d, J= 2.7 Hz), 129.6-128.8 (m), 127.6-127.2 (m), 125.9, 123.9, 54.2 (d, J=2.4 Hz), 52.7 (d, J = 4.6 Hz), 51.3, 48.0, 45.0 (d, J = 80.0 Hz), 32.4 (d, J = 14.0 Hz), 28.3, 21.2, 20.2, 14.9 ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 32.9 ppm.
MS (EI, 70 ev): 465 (M+, 3), 382 (7), 264 (100).
Beispiel 14
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,5R)-3-(Diphenylphosphoryl)-6,6-dimethylbi- cyclo[3.1.1]hept-2-yl]pyridin
Analog zu Beispiel 10 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der Ver- bindung aus Beispiel 6 mit Diphenylphosphinoxid in einer Ausbeute von 86 % d. Th. erhalten.
[α]26 D = -24 (c 0.56, CHC13).
Mp: 57-63 °C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 162.'6 (d, J= 2.7 Hz), 147.24, 135.9, 134.3, 133.1 (d, J- 14 Hz), 131.8, 131.6 (m), 131.0 (d, J= 2.7 Hz), 128.9 (d, J= 11.0 Hz), 127.6 (d,
.7= 11.0 Hz), 123.9, 121.0, 48.3 (d, J= 5.6 Hz), 46.6, 40.7 (d, J= 3.8 Hz), 39.1, 30.9, 27.9, 26.5 (d, J= 2.1 Hz), 25.6, 24.7, 22.7 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 38.4 ppm.
MS (EI, 70 ev): 401 (M+, 13), 200 (100).
Beispiel 15
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,5R)-3-(Diphenylphosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo- [3.1.1]hept-2-yl]-6-phenyl-pyridin
Analog zu Beispiel 10 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 9 mit Diphenylphosphinoxid in einer Ausbeute von 78 % d. Th. erhalten.
[α]29 D = +59.2 (c 0.76, CHC13). Mp: 67-73°C 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 162.6 (d, J = 2.3 Hz), 154.4, 140.2, 136.9, 134.4, 133.1 (d, J= 3.2 Hz), 131.8-131.5 (m), 130.9 (d, J= 2.7 Hz), 129.1 (d, J= 3.2 Hz), 128.9, 127.5 (d, 7= 11.3 Hz), 126.9, 122.4, 117.4, 48.3 (d, J= 5.8 Hz), 46.9, 40.9 (d, J= 4.1 Hz), 39.3, 31.4, 28.0, 26.6, 25.9, 24.9, 23.0 ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 37.9 ppm.
MS (EL 70 ev): 477 (M+, 7), 276 (100).
Beispiele 16-21
Herstellung von Nerbindungen der Formeln (la) und (Ib):
Beispiel 16
Herstellung von 2- [(lS,2R,3R,4S)-3-(Diphenylphosphino)-l ,7,7-trimethylbicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]pyridin
Ein Kolben wurde unter Argon mit der Verbindung aus Beispiel 12 (0.5 mmol, 208 mg), Toluol (15 mL), Trichlorsilan (10 equiv, 5 mmol, 0.5 mL) und Triethylamin (20 equiv, 10 mmol, 1.4 mL) beschickt und die Mischung für 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Toluol und der Überschuss an
Trichlorsilan im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Toluol (15 mL) aufgenommen und vorsichtig mit entgaster, wässriger 10 % NaHC03-Lösung versetzt. Die Phasen wurden unter Argon getrennt, das Toluol abgezogen und der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Nach Filtration und Trocknen im Vakuum wurde das Produkt als viskose Flüssigkeit erhalten (174 mg, 87 %).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 159.6, 147.0, 139.0 (d, J= 15 Hz), 136.3 (d, J= 15 Hz), 133.6, 133.4, 133.1, 131.5, 131.3, 128.0, 127.3-126.9 (m), 126.1 (d, /= 7.6 Hz), 124.3, 123.6, 119.3, 55.6 (d, J= 9.9 Hz), 50.4 (d, J= 3.9 Hz), 50.0, 48.1 (d, J= 12.5 Hz), 42.6 (d, J= 13.7 Hz), 29.9 (d, J= 7.3 Hz), 27.3, 20.0, 19.8 (d, J= 20.0 Hz), 13.4 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ -2.1 ppm. Beispiel 17
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,4S)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-6-phenyl-pyridin
Analog zu Beispiel 16 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 11 in einer Ausbeute von 92 % d. Th. erhalten.
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 159.1, 153.7, 139.2 (d, J= 15 Hz), 138.9, 136.2 (d, J = 15 Hz), 134.5, 133.3 (d, J = 18.8 Hz), 131.4 (d, J = 18.8 Hz), 127.6-127.2 (m),
126.8, 126.1 (d, J- 8.0 Hz) 125.6, 122.3, 115.7, 55.7 (d, J= 9.9 Hz), 50.4 (d, J= 4.1
Hz), 50.3, 48.1 (d, J = 12.8 Hz), 42.4 (d, J = 13.4 Hz), 30.1 (d, J = 6.9 Hz), 27.4,
19.9, 19.7, 13.5 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ -2.05 ppm. MS (EI, 70 ev): 475 (M+, 26), 392 (18), 290 (100), 182 (32).
Beispiel 18
Herstellung von 2-[(lS,2S,3R,4S)-3-(Dicyclohexylphosphoryl)-l ,7,7-trimethylbi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]py-ridine
Analog zu Beispiel 16 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 12 in einer Ausbeute von 61 % d. Th. erhalten.
[α]27 D= +14.7 (c 0.475, CHC13). Mp: 128-132°C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 160.3, 148.9, 135.9, 126.1, 121,8, 53.3 (d, J = 3.9
Hz), 51.7 (d, J= 5.0 Hz), 50.6, 48.3 (d, J= 2.1 Hz), 41.5-38.2 (m), 32.2 (d, J= 11.8
Hz), 28.2-26.4 (m), 21.4, 20.1, 14.6 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 50.8 ppm. MS (EI, 70 ev): 427 (M+, 2.5), 344 (17), 214 (100). Beispiel 19
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,4S)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]chinolin
Analog zu Beispiel 16 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 13 in einer Ausbeute von 60 % d. Th. erhalten. 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 160.1, 146.3, 139.2 (d, J = 15.0 Hz), 136.1 (d, J = 15.0 Hz), 133.5, 133.2, 133.1, 131.4 (d, J= 17.2 Hz), 128.3, 127.4-126.8 (m), 126.0- 125.4 (m), 124.2, 122.2, 56.4 (d, J= 10.1 Hz), 50.9 (d, J= 3.8 Hz), 50.5, 48.1 (d, J=
12.8 Hz), 42.3 (d, J= 13.7 Hz), 30.0 (d, J= 7.4 Hz), 27.4, 20.0, 19.7, 13.7 ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ -1.53 ppm. MS (EI, 70 ev): 449 (M1", 28), 366 (17), 264 (100), 156 (33).
Beispiel 20
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,5R)-3-(DiphenyIphosphino)-6,6-dimethylbicyclo- [3.1.1]hept-2-yl]pyridin
Analog zu Beispiel 16 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 14 in einer Ausbeute von 81 % d. Th. erhalten. 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 162.4 (d, J= 2.6 Hz), 146.2, 136.8 (d, J= 15.5 Hz), 136.2 (d, J= 15.5 Hz), 134.1, 133.3 (d, J= 18.7 Hz), 132.7 (d, J= 18.7 Hz), 127.6- 127.1 (m), 126.2 (d, J= 7.0 Hz), 122.0, 119.1, 50.7 (d, J= 2.6 Hz), 47.8 (d, J= 4.9 Hz), 40.6 (d, J= 2.3 Hz), 38.1 (d, J= 1.6 Hz), 30.4 (d, J= 17.8 Hz), 30.0, 26.5, 21.7,
21.4 (d, J= 8.1 Hz) ppm. 31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 10.5 ppm. MS (EI, 70 ev): 385 (M+, 6), 308 (48), 200 (100). Beispiel 21
Herstellung von 2-[(lS,2R,3S,5R)-3-(Diphenylphosphmo)-6,6-dimethylbicyclo- [3.1.1] hept-2-yl] -6-phenyl-py ridin
Analog zu Beispiel 16 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 15 in einer Ausbeute von 82 % d. Th. erhalten.
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 161.9 (d, J= 2.3 Hz), 153.0, 138.9, 136.9 (d, J= 15.5
Hz), 136.1 (d, J = 15.5 Hz), 135.0, 133.2 (d, J = 18.8 Hz), 132.7 (d, J = 18.8 Hz), 127.6-127.2 (m), 126.1 (d, J = 7.4 Hz), 125.6, 120.5, 115.5, 50.7 (d, J= 19.0 Hz),
47.7 (d, J= 5.2 Hz), 40.7 (d, J= 2.5 Hz), 38.4, 30.6 (d, J= 18.5 Hz), 30.3, 26.6, 21.9,
21.4 (d, 7= 8.3 Hz) ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 10.1 ppm.
MS (EI, 70 ev): 461 (M+, 2), 384 (5), 276 (100).
Beispiele 22-27
Herstellung von Iridiumkomplexen
Beispiel 22
[Ir(16)(cod)]BARF
Ein Zweihalskolben mit Rückflusskühler wurde mit dem Liganden aus Beispiel 16 (0.1 mmol, 40 mg), [Ir(cod)Cl]2 (0.05 mmol, 33.6 mg) und CH2C12 (5 mL) beschickt.
Die Lösung wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, bis das 31P NMR das Verschwinden des freien Liganden anzeigte. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Na[BARF] (0.15 mmol, 130 mg) und H2O (5 mL) zugegeben und die resultierende zwei-phasige Reaktionsmischung für 30 min stark gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit CH2C12 (2 x 20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen H2O (10 mL) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit 50 % CH2C12 in Pentan als Laufmittel ) gereinigt und ergab den Iridium-Komplex als orangefarbenen Feststoff (88 %, 138 mg). Mp: 173-177°C 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 163.5-161.1 (m), 151.7, 139.7, 135.2, 134.6 (d, 7 =
12.6 Hz), 133.6 (d, 7= 9.3 Hz), 132.1-122.8 (m), 119.5, 117.8, 93.7 (d, J= 8.8 Hz), 96.5 (d, 7 = 14.6 Hz), 66.4, 63.6, 61.5 (d, 7 = 7.4 Hz), 51.1, 49.0 (d, 7 = 8.7 Hz), 46.8-45.8 (m), 37.4, 34.2-33.9 (m), 28.7, 28.2, 22.6, 20.6, 14.2 ppm. ,lP NMR (81 MHz, CDCI3): δ 18.9 ppm. Elementaranalyse (%) für C67H54BF24IrNP: ber.: C 51.48, H 3.48, N 0.90. gef: C 51.55, H 3.39, N 0.84.
Beispiel 23
[Ir(17)(cod)]BARF
Analog zu Beispiel 22 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend vom
Liganden aus Beispiel 17 in einer Ausbeute von 88 % d. Th. erhalten.
Mp: 86-92°C 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 163.3-159.7 (m), 137.9-121.1 (m), 116.5-116.4 (m),
80.0 (d, 7= 3.1 Hz), 75.7, 70.7 (d, 7= 23.7 Hz), 63.4, 55.5, 44.4 (d, 7= 5.3 Hz), 39.6
(d, 7= 27.3 Hz), 36.6, 34.5 (d, 7= 5.6 Hz), 31.5 (d, J= 8.1 Hz), 27.1, 26.3, 22.0 (d, 7
= 3.9 Hz), 19.8, 19.5, 13.9 Hz ppm.
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 19.9 ppm.
Beispiel 24
[Ir(18)(cod)]BARF
Analog zu Beispiel 21 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend vom
Liganden aus Beispiel 18 in einer Ausbeute von 75 % d. Th. erhalten. Mp: 154-160°C
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 164.1-161.1 (m), 152.0, 139.7, 135.2, 130.3-128.6 (m), 126.7, 124.8, 123.0, 119.5, 117.8, 89.8 (d, 7 = 8.1 Hz), 87.2 (d, J = 14.5 Hz), 64.9, 61.7 (d, 7= 6.4 Hz), 59.1, 50.6, 48.4 (d, 7= 7.7 Hz), 47.9 (d, 7= 4.2 Hz), 41.7, 41.4, 40.5, 38.2, 36.4 (d, 7- 19.5 Hz), 33.4, 31.7-25.9 (m), 21.5, 20.5, 14.1 ppm:
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 14.3 ppm.
Beispiel 25
[Ir(19)(cod)]BARF
Analog zu Beispiel 21 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend vom Liganden aus Beispiel 19 in einer Ausbeute von 88 % d. Th. erhalten. Mp: 165-169°C 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 165.2-162.8 (m), 153.4, 141.4, 137.8 (d, 7 = 53.1
Hz), 136.9, 136.4 (d, 7 = 12.5 Hz), 135.3 (d, 7 = 9.4 Hz), 133.9-133.6 (m), 132.1- 130.3 (m), 128.5, 126.6, 125.2-124.6 (m), 119.6-119.5 (m), 95.6 (d, J= 8.7 Hz), 94.3 (d, 7= 15.0 Hz), 68.2, 65.3, 63.3 (d, 7= 7.5 Hz), 52.8, 50.7 (d, 7= 8.5 Hz), 48.6 (d, 7 = 3.8 Hz), 47.7 (d, 7= 26.3 Hz), 39.1 (d, 7= 3.6 Hz), 36.3-35.6 (m), 30.5, 29.9, 28.9, 28.5, 24.3, 22.4, 14.2 ppm.
31P NMR (81 MHz, CDCI3): δ 18.9 ppm.
Beispiel 26
[Ir(20)(cod)]BARF
Analog zu Beispiel 21 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend vom Liganden aus Beispiel 20 in einer Ausbeute von 85 % d. Th. erhalten. Mp: 85-90°C 1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 8.62-8.54 (m, 1H), 7.80-7.00 (m, 25H), 4.86-4.62 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.80-1.00 (m, 18H), 0.85 (s, 3H) ppm. 3αP NMR (81 MHz, CDC13): δ 11.7 ppm.
Beispiel 27
[Ir(16)(cod)]PF6
Analog zu Beispiel 22 wurde vorstehend genanntes Produkt ausgehend vom
Liganden aus Beispiel 16 jedoch unter Verwendung von Animomumhexafluoro- phosphat in einer Ausbeute von 80 % d. Th. erhalten. Mp: 217-220°C
31P NMR (81 MHz, CDC13): δ 19.5, -143.1 (quint, 7= 713 Hz) ppm.
Enantioselektive Hydrierung von Olefmen und Iminen
Beispiele 28-48
Hydrierung von:
.E-l^-Diphenylpropen (Sl) (E)-2-(4-Methoxyphenyl)-l-phenylpropen (S2), 3-Phenyl-2-butensäureethylester (S3), 3-Phenyl-2-methylallylaIkohol (S4),
3-Phenyl-2-methylalIylacetat (S5), N-Acetylphenylalanin-methylester ((S6) und N-Phenyl-benzophenonimin (S7)
Der jeweilige Komplex, das Substrat (0.4 mmol) und Toluol (2 mL) wurden in einen
Autoklaven gegeben. Der Autoklav wurde verschlossen, mit Wasserstoffdruck beaufschlagt und die Reaktionsmischung für einige Zeit gerührt. Das Toluol wurde abgezogen und das Rohprodukt über eine kurze Silicagel-Säule mit Pentan als Laufmittel gespült. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Iridium-katalysierte, enantioselektive Hydrierungen:
Figure imgf000037_0001
* Lösungsmittel CH2C12, ** Zusatz von 1 mol.-% lod Beispiele 49 und 50
Palladium-katalysierte Allylische Aminierung von 1,3-Diphenylallylacetat
Beispiel 49
Herstellung von (-)-(R^B)-N-Benzyl-(l,3-diphenyl-2-propenyl)amin
Allylpalladiumchlorid-Dimer (4.0 μmol, 1.5 mg, 1.0 mol.-%) und der Ligand aus Beispiel 20 (8.0 μmol, 3.1 mg, 2.0 mol.-%) wurden in Toluol gelöst (1 mL) und bei
Raumtemperatur für 10 min gerührt. Eine Lösung von 3-Acetoxy-l,3-diphenyl- propen (0.4 mmol, 100 mg) in Toluol (3 mL) wurde zugesetzt und die Mischung weitere 15 min gerührt. Anschließend wurde Benzylamin (0.8 mmol, 86 mg) zugegeben und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit gesättigter, wässriger NH C1-Löösung gequencht und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phase wurde mit H2O (10 mL) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit 50 % Diethylether in Pentan als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (95 %, 114 mg) mit einer Enantiomerenreinheit von 87 % ee als fahlgelbes Öl.
Beispiel 50
Herstellung von trans-(R)-Methyl 2 -carbomethoxy-3,5~diphenylpent-4-enolat
Allylpalladiumchlorid-Dimer (12.5 μmol, 4.6 mg, 2.5 mol.-%), Kaliumacetat (25 μmol, 3.5 mg, 5.0 mol.-%) und der Ligand aus Beispiel 16 (25 μmol, 10 mg, 5.0 mol.-%) wurden in CH2CI2 (1 mL) gelöst und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Eine Lösung von 3-Acetoxy-l,3-diphenyl-propen (0.5 mmol, 126 mg) in CH2CI2 (2 mL) und N, O-Bistrimethylsilylacetamid (1.5 mmol, 0.4 mL) wurden zu- gesetzt und die Mischung weitere 15 min gerührt. Anschließend wurde Benzylamin
(0.8 mmol, 86 mg) zugegeben und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit gesättigter, wässriger NH4C1-Lösung gequencht' und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phase wurde mit H2O (10 mL) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit 25 % Ethylacetat in Pentan als Laufmittel gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (75 %, 122 mg) mit einer Enantiomerenreinheit von 96 % ee als fahlgelbes Öl.
Beispiele 51-53
Iridium-katalysierte asymmetrische Hydroborierung
Herstellung von (N,N-Dibenzylcarbonyloxy)-4,5-diazanorbornan-l-ol
[Ir(cod)Cl]2 (3.4 mg, 0.005 mmol), Ligand (0.011 mmol) und (N,N-Dibenzyl- carbonyloxy)-4,5-diazanorbornen (0.18 g, 0.5 mmol) wurden unter Argon zusammen mit entgastem THF (0.85 mL) bei -50°C in einen Schlenkkolben gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Es wurde Catecholboran (0.11 mL, 1 mmol) zugegeben und für 4 weitere Stunden gerührt. EtOH (0.5 mL), 3M wässrige NaOH (0.85 mL) und 30 % H2O2 (0.5 mL) wurden zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Nach Extraktion mit Ethylacetat (3x10 mL) wurden die vereinigten organischen Phasen mit
IM wässriger NaOH (5x10 mL) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschcließend eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit 50 % Ethylacetat in Cyclohexan als Laufmittel gereinigt und ergab den gewünschten enantiomerenangereicherten Alkohol. Die Ergebnise für verschiedene Liganden sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Iridium-katalysierte Hydrierung von (N,N-Dibenzylcarbonyloxy)-4,5- diazanorbornen
Figure imgf000040_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000041_0001
in der
*1, *2 jeweils unabhängig voneinander ein stereogenes Kohlenstoffatom markieren, das in R- oder S- Konfiguration vorliegt,
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit insgesamt 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen
• Het für gegebenenfalls substituiertes Azoaryl steht und
• A* für einen carbodivalenten, cyclischen und gegebenenfalls substituierten Rest mit insgesamt 5 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, der für sich als Symmetrieelement keine Spiegelebene besitzt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie stereo- isomerenangereichert sind.
3. Verbindungen nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet, dass der relative Stoffmengenanteil nur eines Stereoisomeren bezogen auf die Summe aller
Stereoisomeren mindestens 98,5 % beträgt.
4. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Cι-C20- Alkyl, CrCzo-Fluoralkyl, C2-C20-Alkenyl, C4-C24-Aryl, C5-C25-Arylalkyl oder C6-C26- Arylalkenyl oder zusammen für einen cyclischen Rest mit insgesamt 4 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
5. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende sind:
2-[(15,2i?,3i?,45)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-pyridin,
2-[(15,2i?,35,45)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]-hept- "2-yl]-6-phenyl-pyridin,
2-[(15,2i?,35,45)-3-(Diphenylphosphino)-l,7,7-tri-methyl-bicyclo-[2.2.1]- hept-2-yl]-chinolin,
2-[(15,2i?,3i?,45)-3-(Dicyclohexylphosphino)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]- hept-2-yl] -pyridin, 2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diphenylphosphino)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2- yl] -pyridin und
2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diphenyl-phosphino)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2- yl] -6-phenyl-pyridin.
6. Verbindungen der Formel (IN),
Figure imgf000042_0001
in der
Het und A* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
8. Nerbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende sind: 2-[(15,25,3i?, 5)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]pyridin,
2-[(15,2i?,35,45)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept- 2-yl] -6-phenylpyridin, 2-[(15,25,3i?,45)-3-(Dicyclohexylphosρhoryl)-l,7,7- trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pyridin,
2-[(15,25,3i?,45)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]chinolin,
2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diphenylphosphoryl)-6,6 -dimethylbicyclo[3.1. l]hept-2- yljpyridin und
2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diphenylphosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1. l]hept-2- yl] -6-ρhenyl-pyridrn.
9. Verbindungen der Formel (VIT),
H
Figure imgf000043_0001
in der
2*, Het, A*, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
10. Verbindungen nach Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende sind: 2-[(15,25,3i?,45)-3-(Dipheny]phosphoryl)-l,7,7-xrimethylbicyclo[2.2.1]hept-
2-yl]pyridin,
2-[(15,2i?,35,45)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept- 2-yl] -6-phenylρyridin, 2-[(15,25,3i?,45)-3-(Dicyclohexylphosphoryl)- 1 ,7,7- trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pyridin,
2-[(15,25,3i?,45)-3-(Diphenylphosphoryl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]chinolin, 2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diρhenylphosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1. l]hept-2- yljpyridin und
2-[(15,2i?,35,5i?)-3-(Diphenylphosphoryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2- yl] -6-phenyl-ρyridin.
11. Ubergangsmetallkomplexe enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
12. Ubergangsmetallkomplexe nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Ubergangsmetallkomplexe Komplexe von Ruthenium, Osmium, Cobalt, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium, Platin und Kupfer sind.
13. Katalysatoren enthaltend Ubergangsmetallkomplexe nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 12.
14. Verwendung von Katalysatoren nach Anspruch 13 für 1 ,4- Additionen, allylische Substitutionen, Hydroborierungen, Hydroformylierungen, Hydro- cyanierungen, Heck-Reaktionen und Hydrogenierungen.
15. Verfahren zur Herstellung von stereoisomerenangereicherten Nerbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die stereoisomerenangereicherten Nerbindungen entweder durch katalytische Hydrierung von Olefmen, Enaminen, Enamiden, Iminen oder Ketonen oder durch Hydroborierung von Alkenen und gegebenenfalls anschließende Oxidation oder durch allylische Substitution erhalten werden und als Katalysatoren solche nach Ansprach 13 verwendet werden.
6. Nerfahren zur Herstellung von stereoisomerenangereicherten Wirkstoffen von Arzneimitteln und Agrochemikahen, oder Zwischenprodukten dieser beiden Klassen, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatoren solche nach Anspruch 13 verwendet werden.
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