WO2004113290A1 - Substituierte alkylamide - Google Patents

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WO2004113290A1
WO2004113290A1 PCT/EP2004/005989 EP2004005989W WO2004113290A1 WO 2004113290 A1 WO2004113290 A1 WO 2004113290A1 EP 2004005989 W EP2004005989 W EP 2004005989W WO 2004113290 A1 WO2004113290 A1 WO 2004113290A1
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WO
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substituents
amino
alkyl
cycloalkyl
substituted
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PCT/EP2004/005989
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Nina Brunner
Christoph Freiberg
Thomas Lampe
Ben Newton
Michael Otteneder
Josef Pernerstorfer
Jens Pohlmann
Guido Schiffer
Mitsuyuki Shimada
Niels Svenstrup
Rainer Endermann
Peter Nell
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Bayer AG
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Bayer Healthcare AG
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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Definitions

  • the present invention relates to compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans or animals, in particular bacterial infectious diseases.
  • An object of the present invention is therefore to provide new and alternative compounds with the same or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial diseases in humans and animals.
  • alkyl is substituted by 1, 2 or 3 substituents R 1 "1 , the substituents R 1'1 being selected independently of one another from the group consisting of halogen, nitro, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkoxycarbonylamino and aminosulfonyl,
  • R 1 means alkenyl
  • alkenyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents R " , the substituents R 1" 2 being selected independently of one another from the group consisting of halogen, nitro, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkenyloxycarbonyl, phenylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and aminosulfonyl,
  • R 1 denotes alkynyl
  • alkynyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents R 1 "3 , the substituents R 1" 3 being selected independently of one another from the group consisting of halogen, nitro, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkoxycarbonylamino and aminosulfonyl, or
  • R 1 denotes cycloalkyl or heterocyclyl
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents R M ,
  • substituents R 1 "4 together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl, which phenyl can be substituted by 0, 1 or 2 substituents R 1" 4 "1 , the substituents R 1" 4 " 1 are selected independently from the group consisting of halogen, nitro, amino, alkylamino, cyano, alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 signifies hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkyl, benzyl, C 3 alkoxy, benzyloxy, Cr - alkylamino, C 3 -C 3 alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, benzylcarbonylamino or benzyloxycarbonylamino,
  • R 4 represents hydrogen or Cj -C 3 alkyl
  • R 5 denotes halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aryl or heteroaryl,
  • substituents R 5 together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, it being possible for this cycloalkyl or heterocyclyl to be substituted by 0, 1 or 2 substituents R 5 "1 , the substituents R 5" 1 are independently selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxy, alkyl and alkoxy,
  • R 6 denotes alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl
  • R 6 can be substituted with 0, 1 or 2 substituents R 6 "1 , where the substituents R 6" 1 are selected independently of one another from the group consisting of halogen,
  • n a number 0, 1, 2 or 3
  • radicals R 5 may be the same or different
  • A means aryl or heteroaryl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formula (Ia) mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of the formula (I ) and / or (la), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as it is not already included in the compounds mentioned below by formula (I) and / or (la) are salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, for example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydro-abietylamine, arginylendineamine and lysine, lysine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkoxycarbonyl and alkoxycarbonylamino stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 8, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4, very particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkenyl stands for a linear or branched alkenyl radical with generally 2 to 8, preferably 2 to 6, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably vinyl, allyl, prop-1-en-1-yl, isopropenyl, but- 1-en-l-yl, but-2-en-l-yl, buta-l, 2-dien-l-yl, buta-l, 3-dien-1-yl and penta-l, 3-diene l-yl.
  • Alkynyl stands for a linear or branched alkynyl radical with generally 2 to 8, preferably 2 to 6, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms, for example and preferably for ethynyl, propargyl (2-propynyl), 1-propynyl, but-1-in -l-yl, but-2-in-l-yl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents, as a rule, independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents usually independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably for methylammocarbonyl, ethylaminocarbonyl , n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminopropylyl -Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylamino-carbonyl, N-e
  • -C-C 3 alkyl aminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkenyloxycarbonyl is exemplary and preferably vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, prop-1-en-1-yloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl, but-1-en-1-yloxycarbonyl, but-2-en-1-yloxycarbonyl, buta- 1, 2- dienyloxycarbonyl and buta- 1, 3-dienyloxycarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplary and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkenyl stands for a cycloalkenyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkenyl are cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14 carbon atoms, for example and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Aryloxy stands for a mono- to tricyclic aromatic radical which is bonded via an oxygen atom and generally has 6 to 14 carbon atoms, for example and preferably for phenoxy, naphthyloxy and phenanthrenyloxy.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O , S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 1 to R 6 , A and n have the same meaning as in formula (I), and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 denotes alkyl
  • alkyl is substituted by 1, 2 or 3 substituents R 1 "1 , the substituents R 1" 1 being selected independently of one another from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, phenyl, naphthyl, hydroxy, alkoxy, phenoxy, benzyloxy,
  • R 1 means alkenyl
  • alkenyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents R 1 "2 , where the substituents
  • R 1 "2 are independently selected from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl, cycloalkyl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, phenoxy, benzyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkenyloxycarbonyl, phenylaminocarbonyl and alkoxycarbonylamino,
  • R l denotes alkynyl
  • alkynyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents R 1 "3 , where the substituents
  • R 1 "3 are selected independently of one another from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl heterocyclyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxy, Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkenyloxycarbonyl and alkoxycarbonylamino,
  • R 1 denotes cycloalkyl or heterocyclyl
  • cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted by 0, 1, 2 or 3
  • substituents R 1 "4 are independently selected from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino, cyano, alkyl, trifluoromethyl, heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxy, alkoxy, Phenoxy, benzyloxy, alkoxycarbonyl,
  • substituents R 1 "4-1 where the substituents R 1" 4 "1 are selected independently of one another from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, cyano, alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl .
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 signifies hydrogen, hydroxy, amino, methyl, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkylamino
  • R 4 means methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino-carbonyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 5 is C 2 -C 7 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 6 can be substituted with 0, 1 or 2 substituents R 6 "1 , the substituents R 6" 1 being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, alkyl and alkoxy,
  • n a number 0, 1 or 2
  • radicals R 5 may be the same or different
  • A is phenyl, naphthyl or 5-, 6-, 9- or 10-membered heteroaryl.
  • R 1 denotes Ci-Cj-alkyl
  • alkyl is substituted with 1 or 2 substituents R 1'1 , the substituents R 1 "1 being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, -C - alkylamino, phenylamino, cyano, trifluoromethyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, aminocarbonyl and C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • R 1 is C 2 -C 5 alkenyl
  • alkenyl is substituted with 1 or 2 substituents R 1 "2 , the substituents R 1" 2 being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine,
  • R 1 is C 2 -C 5 alkynyl
  • alkynyl is substituted with 1 or 2 substituents R 1 "3 , the substituents R 1" 3 being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, CC - alkylamino, phenylamino, cyano, trifluoromethyl, C 3 -C 6- cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, aminocarbonyl and C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • R 1 is C 3 -C 6 cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl
  • cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents
  • substituents R 1 "4 are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, C 1 -C 4 alkylamino, cyano, C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, Hydroxy, -C 3 - alkoxy, aminocarbonyl and -CC 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 denotes hydrogen, hydroxy, amino, methyl, methoxy, ethoxy, methylamino or dimethylamino
  • R 4 means methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl or pyridyl,
  • R 6 is C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • n a number 0, 1 or 2
  • radicals R 5 may be the same or different
  • A is phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furanyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • R 1 is CC 4 alkyl
  • alkyl is substituted with 1 or 2 substituents R 1 "1 , the substituents R 1" 1 being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, methylamino, dimethylamino, phenylamino, cyano, trifluoromethyl, C 3 -C 6- cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, aminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 1 is C 2 -C 5 alkenyl
  • alkenyl is substituted with 1 or 2 substituents R 1 "2 , the substituents R 1" 2 being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, cyano, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, hydroxy, -C-C 3 alkoxy, aminocarbonyl and -GrAlkyl- aminocarbonyl,
  • R 1 represents ethynyl
  • R 1 is C 3 -C 6 cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl
  • heterocyclyl can be substituted by 2 substituents which, together with the carbon atoms to which they are attached, form a phenyl
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 denotes hydrogen, amino, methyl, methylamino or dimethylamino
  • R 4 means methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, phenyl or pyridyl,
  • R 6 denotes isopropyl, isobutyl, isopentyl, tert-butyl or cyclopentyl
  • n a number 0 or 1
  • A means phenyl
  • R 1 is methyl, ethyl or propyl, where methyl, ethyl and propyl are substituted by 1 or 2 substituents R 1 "1 , the substituents R 1'1 being selected independently of one another are selected from the group consisting of amino, phenylamino, phenyl, naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl and tetrahydrofuranyl, a preferred tetrahydrofuranyl being tetrahydrofuran- 2-yl.
  • R 1 is ethenyl, buta-l, 3-dien-l-yl or penta-l, 3-dien-l-yl are also preferred in the context of the present invention, ethenyl, buta-1,3 - Dien-1-yl and penta-l, 3-dien-l-yl are substituted with a substituent R 1 "2 , the substituent R 1" 2 being selected from the group consisting of aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkyl - Aminocarbonyl, -CC 3 alkoxycarbonyl, phenylamino-carbonyl and cyano.
  • R 1 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 1 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 1 is 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl or indolinyl are also preferred in the context of the present invention.
  • n denotes the number zero are also preferred in the context of the present invention.
  • R 6 is C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • R 6 is C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 2 to R 6 , A and n have the meaning given above,
  • R 1 has the meaning given above, which may optionally be present in activated form
  • R 1 , R 2 , R 5 , A and n have the meaning given above, where these can optionally be present in activated form.
  • carbodiimides such as, for example, N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N - (3-Dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N '- propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium per
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • HATU diisopropylethylamine
  • EDC HOBt and triethylamine
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane or a mixture of dichloromethane and dimethylformamide are particularly preferred.
  • R 2 to R 6 , A and n have the meaning given above,
  • the compounds of the formula (II) are obtained in the form of the corresponding salts, for example in the form of their hydrochlorides, and can be used further in this form or converted to their salt-free form by chromatographic purification.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents.
  • hydrochloric acid in dioxane or trifluoroacetic acid in dichloromethane is particularly preferred.
  • the compounds of formula (VI) are known or can be prepared by combining compounds of formula (IV) with compounds of the formula
  • R 2 , R 5 , A and n have the meaning given above, which may optionally be present in activated form.
  • carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ) (optionally in the presence of pentafluorophene (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N '-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l , 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or
  • Bases are, for example, alkali carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases, such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. It is preferred to use HATU with diisopropylethylamine and EDC with HOBt and triethylamine.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane or a mixture of dichloromethane and dimethylformamide are particularly preferred.
  • acid especially with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents. The use of hydrochloric acid in dioxane or trifluoroacetic acid in dichloromethane is particularly preferred.
  • the compounds of formula (VII) are known or can be prepared according to instructions known from the literature. (Regarding the representation of aromatic beta amino acids see, for example, S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; SG Davies et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1993, 1153-1155; VA Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610; regarding the conversion to the tert-butoxycarbonyl-protected compounds, see TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.).
  • VJJI The compounds of the formula (VJJI) are known or can be prepared by processes known from the literature. (See e.g. SG Davies, DJ Dixon, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643; AV Rama Rao, AK Singh, Ch. VNS Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393- 4396).
  • R 1 , R 2 , R 5 , A and n have the meaning given above, and
  • R 7 represents an alkyl radical, are saponified.
  • the saponification can be carried out according to standard methods, e.g. at room temperature in a mixture of ethanol and water with 40% sodium hydroxide solution or with 10% methanolic potassium hydroxide solution in a mixture of dioxane and water.
  • R, R, R, A and n have the meaning given above, with compounds of the formula (HI), where these can optionally be present in activated form.
  • carbodiimides such as, for example, N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N - (3-Dimethylaminoisopropyl) -N , -ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC pentafluorophene
  • PFP pentafluorophene
  • PS-carbodiimide N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • carbonyl compounds such as carbonyldimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl -l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate , or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotria
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • HATU diisopropylethylamine
  • EDC HOBt and triethylamine
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane or a mixture of dichloromethane and dimethylformamide are particularly preferred.
  • the compounds of the formula (X) are known or can be prepared by processes known from the literature (with regard to the preparation of aromatic beta-amino acids and their conversion into the corresponding alkyl esters, see, for example, S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; SG Davies et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1993, 1153-1155; VA Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610; SJ Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682).
  • the present invention further relates to compounds of the formula (I) for combating diseases, in particular bacterial diseases, and to medicaments comprising compounds of the formula (I) and auxiliaries and also to the use of compounds of the formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment of bacterial diseases.
  • the preparations according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • local and / or systemic diseases that are caused by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
  • Gram-positive cocci e.g. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis), enterococci (E. faecalis, E. faecius) and streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Pneumoniae); gram-negative cocci (Neisseria gonorrhoeae) and gram-negative rods such as enterobacteriaceae, e.g. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. Freundii, Citrob. Divernis), Salmonella and Shigella; also Klebsielles (Klebs. pneumoniae, Klebs.
  • the antibacterial spectrum includes strictly anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis, representatives of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium; also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) and mycobacteria, e.g. Mycobacterium tuberculosis.
  • pathogens are only an example and is in no way to be interpreted as limiting.
  • diseases which can be caused by the pathogens mentioned or mixed infections and which can be prevented, improved or cured by the preparations according to the invention are:
  • Infectious diseases in humans such as septic infections, bone and joint infections, skin infections, postoperative wound infections, abscesses, phlegmon, wound infections, infected burns, burns, infections in the mouth area, infections after dental operations, septic arthritis, mastitis, tonsillitis, genital infections and eye infections.
  • bacterial infections can also be treated in other species. Examples include: Pig: coli diarrhea, enterotoxemia, sepsis, dysentery, salmonellosis, metritis-mastitis-agalaktiae syndrome, mastitis;
  • Ruminants (cattle, sheep, goats): diarrhea, sepsis, bronchopneumonia, salmonellosis, pasteurellosis, mycoplasmosis, genital infections;
  • Horse bronchopneumonia, foal paralysis, pue ⁇ erale and postpue ⁇ erale infections, salmonellosis;
  • Dog and cat bronchopneumonia, diarrhea, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis;
  • Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, E. coli infections, chronic respiratory diseases, salmonellosis, pasteurellosis, psittacosis.
  • Bacterial diseases in the rearing and keeping of farmed and ornamental fish can also be treated, the antibacterial spectrum extending beyond the previously mentioned pathogens to other pathogens such as e.g. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia.
  • Pasteurella Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which deliver the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on a resection (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • parenteral, in particular intravenous, administration is preferred.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays are suitable;
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or smell e.g. inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g.
  • Method 10 Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B * - 5.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B; Temperature: 50 ° C, flow: 1.0 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 11 MS device type: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B - 3.5 min 90% B - 5.5 min 90% B; Oven: 50 ° C, flow: 0.8 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 12 Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B - 4.5 min 10% B - 5.5 min 10% B; Temperature: 50 ° C, flow: 1.0 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A -> 6.0min 10% A; Oven: 40 ° C, flow: 0.5 ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 14 Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C, flow: 0.5 ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 15 Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B - * »4.0 min 90% B - 6.0 min 90% B; Temperature: 50 ° C, flow: 0.0 min 0.5 ml / min * - 4.0 min 0.8 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 16 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0min 5% B 4.5min 90% B 5.5min 90% B; Oven: 50 ° C, flow: 1.0ml /, UV detection: 210 nm.
  • Method 17 MS device type: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent
  • Method 18 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - 2.9min 30% A - 3.1min 10% A - »4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 19 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - »2.9min 30% A - 3.1min 10% A - * 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 20 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS ⁇ l HE 50 x 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0min 5% B - »2.0min 40% B -> 4.5min 90% B- 5.5min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0min 0.75ml min - 4.5min 0.75ml / min-> 5.5min 1.25ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 21 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0min 0% B - 0.2min 0% B - 2.9min 70% B- 3.1min 90% B - * 4.5min 90% B, oven: 50 ° C, flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 22 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - 2.9min 30% A - »3.1min 10% A - * 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Example 1A Analogously to Example 1A, the following compounds are obtained by reacting (35) -3-methyl-dihydro-2,5-furanedione with the corresponding primary amines, hydroxylamine or hydrazine derivatives.
  • the raw products can be purified by RP-HPLC (eluent: water-acetonitrile, gradient).
  • N-tert-butoxycarbonyl-protected amino acid (1 eq.) And N, N-carbonyldiimidazole (1.1 eq.) are stirred in tetrahydrofuran (approx. 0.1 - 1 mol / 1) for 2 hours at room temperature.
  • the 2,5-pyrrolidinedione (1 eq.) Is then added to this mixture and the entire mixture is added dropwise within 30 min to a 1 molar solution of lithium hexamethyldisilazide (2 eq.) In THF cooled to -65 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred at -65 ° C. for a further 15 min before saturated aqueous ammonium chloride solution is added.
  • the l-benzyloxy-2,5-pyrrolidinedione (1 eq) is dissolved in methanol (approx. 0.02 mol / 1), a catalytic amount of palladium-carbon (10%) is added and the mixture is stirred for 1 h under a hydrogen atmosphere (Normal pressure) stirred. Then the reaction mixture is filtered and concentrated. The residue is dissolved in acetonitrile (approx. 0.05 mol 1) and added dropwise to a solution of 2-bromoacetophenone (1 eq) in acetonitrile (approx. 0.03 mol / 1) at room temperature.
  • the tert-butyloxycarbonyl (BOC) protected amine derivative (optionally as a solution in dioxane) is mixed with 4N hydrochloric acid solution in 1,4-dioxane (approx. 0.1 mol / 1) and stirred for 2 to 24 hours at room temperature before in vacuo is concentrated.
  • the residue can be reacted further without further purification or is optionally treated with dichloromethane and diethyl ether.
  • the precipitated crystals are suctioned off and dried in a high vacuum. The product is obtained as the hydrochloride.
  • the beta-amino acid [synthesis according to regulations known from the literature (e.g. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Läzär, T. Martinek, G. Bernäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)] is placed in methanol (approx. 0.5 to 1.0 mol / 1) and 1.2 eq of thionyl chloride are added dropwise at 0 ° C. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then concentrated. The residue is dissolved in a little methanol and the product is precipitated with diethyl ether. The solid is filtered off, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the work-up can also be carried out as follows: after evaporation to dryness, the residue is taken up in water and washed twice with ethyl acetate. The organic phase is discarded, the aqueous phase is saturated with saturated sodium hydrogen Neutralized carbonate solution and extracted again three times with ethyl acetate. The organic phases of the last extraction are dried over sodium sulfate or magnesium sulfate, decanted and evaporated to dryness.
  • the carboxylic acid (1.3 - 1.5 eq) is placed in dichloromethane (approx. 0.1 mol / 1) at 0 ° C and mixed with 1.3 - 1.5 eq HATU.
  • the implementation can also be carried out according to the following procedure:
  • the residue is taken up in ethyl acetate or dichloromethane and the organic phase is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the product can be purified by chromatography on silica gel (eluents: mixtures of cyclohexane / ethyl acetate or mixtures of dichloromethane and ethanol) or by RP-HPLC (eluents: variable gradients of water and acetonitrile), alternatively by a combination of the two methods. According to the general regulation E the following connection can be obtained:
  • the alkyl propionate is placed in a 3: 1 mixture of ethanol and water (approx. 0.1-0.15 mol / 1) and 5 eq of 40% sodium hydroxide solution are added.
  • the reaction mixture is stirred for 24 h at room temperature, acidified with dilute hydrochloric acid (approx. PH 3) and concentrated.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The product obtained can be used in the next step without further purification.
  • the alkyl propionate is placed in a 1: 1 mixture of dioxane and water (about 0.1-0.15 mol 1) and 3 eq of a solution of potassium hydroxide in methanol (100 mg / ml) are added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 h and then concentrated.
  • the residue is taken up in water and acidified with dilute hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is extracted three times with a 1: 1 mixture of dichloromethane and ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the product obtained can be used in the next step without further purification.
  • the general regulation F the following connection can be obtained:
  • the propionic acid derivatives thus obtained can be reacted according to the procedure described below (acylation of 3- [2-aminoalkanoyl] -2,5-pyrrolidinedione hydrochloride derivatives with carboxylic acid derivatives).
  • the beta-amino acid (1 eq.) [Synthesis according to regulations known from the literature (e.g. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Läzär, T. Martinek , G. Bernäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)] is placed in water (concentration approx. 0.3 - 1 mol / 1) and triethylamine (1.5 - 3 eq.) Is added.
  • N-dimethylformamide (approx. 0.1 to 0.3 mol / 1) is added at 0 ° C first an equimolar amount of HATU and then the 3- [2-aminoalkanoyl] -2,5-pyrrolidinedione hydrochloride derivative (1 eq., Optionally as a solution in N, N-dimethylformamide or dichloromethane / N, N-dimethylformamide mixtures) added. Then at 0 ° C a solution of 2.5 - 3.5 eq.
  • the implementation can also be carried out according to the following procedure:
  • the residue is taken up in ethyl acetate or dichloromethane and the organic phase is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the product can be purified by chromatography on silica gel (eluents: mixtures of cyclohexane / ethyl acetate or mixtures of dichloromethane and ethanol) or by RP-HPLC (eluents: variable gradients of water and acetonitrile), alternatively by a combination of the two methods.
  • the tert-butyloxycarbonyl (BOC) protected amine derivative (optionally as a solution in dioxane) is mixed with 4N hydrochloric acid solution in 1,4-dioxane (approx. 0.1 mol / 1) at 0 ° C or room temperature and for 2 - 24 h Room temperature stirred before being concentrated in vacuo.
  • the residue can be reacted further without further purification or is optionally treated with dichloromethane and diethyl ether.
  • the precipitated crystals are suctioned off and dried in a high vacuum.
  • the product is obtained as the hydrochloride.
  • N-dimethylformamide or a 1: 1 mixture of N, N-dimethylformamide and Dichloromethane (0.02 - 0.2 mol / 1) becomes a 0.2 - 1.0 molar solution of diisopropylethylamine (2.5 to 3.5 eq.)
  • N-dimethylformamide or a 1: 1 mixture of N, N-dimethylformamide and dichloromethane at 0 ° C added dropwise over the period of 1 h.
  • reaction mixture is stirred for a further 30 min at 0 ° C. and overnight at room temperature before the mixture is concentrated in vacuo.
  • the product can be obtained by chromatography on silica gel (eluents: mixtures of cyclohexane / ethyl acetate or mixtures of dichloromethane and ethanol) or by RP-HPLC (eluents: variable gradients of water and acetonitrile), alternatively by a combination of the two methods.
  • the implementation can also be carried out according to the following procedure:
  • the residue is taken up in ethyl acetate or dichloromethane and the organic phase is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the product can be purified by chromatography on silica gel (eluents: mixtures of cyclohexane / ethyl acetate or mixtures of dichloromethane and ethanol) or by RP-HPLC (eluents: variable gradients of water and acetonitrile), alternatively by a combination of the two methods.
  • the compounds of example 26 and example 28 can be converted into the following compounds by treatment with hydrochloric acid in dioxane analogously to general instruction I.
  • the MIC is determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs are diluted to a cell count of 10 5 germs per ml in isosensitest medium (Difco, Irvine, USA) and incubated with dilutions of the test substances (dilution levels 1: 2). Exceptions are the tests with S. pneumoniae G9A, in BHI broth (Difco) plus 20% bovine serum, and with H. influenzae, in BHI broth (Difco) plus 20% bovine serum, 10 ⁇ g / ml Haemin and 1% Isovitale (Becton Dickinson, New Jersey, USA).
  • the lowest substance concentration at which no visible bacterial growth occurs is defined as the MIC.
  • the MIC values in ⁇ mol 1 of some compounds according to the invention compared to Staphylococcus aureus are listed as examples in the table below.
  • S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth (Oxoid, New York, USA). The overnight culture is diluted 1: 100 in fresh bra broth and turned up for 3 hours. The bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and washed twice with buffered, physiological saline. A cell suspension in saline solution with an absorbance of 50 units is then set on the photometer (model LP 2W, Dr. Lange, Berlin, Germany). After a dilution step (1:15), this suspension is mixed 1: 1 with a 10% mucin suspension. 0.25 ml / 20 g mouse ip is applied from this infection solution. This corresponds to a cell count of approximately 1 x 10E 6 germs / mouse. The ip or iv therapy is given 30 minutes after the infection. Female CFW1 mice are used for the infection test. The survival of the animals is recorded over 6 days.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere bakteriellen Infektionskrankheiten (Formula I).

Description

Substituierte Alkylamide
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere bakteriellen Infektions- krankheiten.
Die Naturstoffe Moiramid B (Ra = Wasserstoff, Rb = Methyl) und Andrimid (Ra = Wasserstoff, Rb = Propenyl) sind als antibakteriell wirksam beschrieben, während Moiramid C (Ra = Hydroxy, Rb = Propenyl) unwirksam ist. (A. Fredenhagen, S. Y. Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 4409-4411; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 1994, 59, 2058-2063; M. P. Singh, M. J. Mroczenski-Wildey, D. A. Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, . Antibiot., 1997, 50(3), 270-273). Die Isolierung und antibakterielle Wirksamkeit von Andrimid ist auch in EP-A-250 115 beschrieben. JP 01301657 beschreibt die Verwendung von Andrimid und einiger amidischer Derivate als agrochemische Antibiotika.
Die Synthese von Andrimid wird in A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393^1396 beschrieben, diejenige von Moiramid B und Andrimid in S. G. Davies, D. J. Dixon, . Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 2635-2643.
Figure imgf000002_0001
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue und alternative Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin der Amid- substituent in der beta-Phenylalanin-Amidgruppe durch substituierte Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl Amide oder Cycloalkyl oder Heterocyclyl Amide ersetzt wird, antibakteriell wirksam sind. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
woπn
R' Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1'1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
R1 Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R " , wobei die Substituenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
R1 Alkinyl bedeutet,
wobei Alkinyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"3, wobei die Substituenten R1"3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl, oder
R1 Cycloalkyl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten RM,
wobei die Substituenten R1"4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylamino- carbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
zwei Substituenten R1"4 zusammen mit den Kohlenstoff atomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden, wobei dieses Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R1"4"1, wobei die Substituenten R1"4"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cι-C3-Alkyl, Benzyl, -C3-Alkoxy, Benzyloxy, Cr - Alkylamino, Cι-C3-Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Benzylcarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Cj -C3-Alkyl bedeutet,
R5 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder
zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R5"1, wobei die Substituenten R5"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy,
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6"1, wobei die Substituenten R6"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy,
n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,
A Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formel (la) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) und/oder (la) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) und/oder (la) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammomumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethyl- amin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Di- cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonylamino. Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit in der Regel 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Vinyl, Allyl, Prop-1-en-l-yl, Isopropenyl, But-1-en-l-yl, But-2-en-l-yl, Buta-l,2-dien-l-yl, Buta-l,3-dien- 1-yl und Penta-l,3-dien-l-yl.
Alkinyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit in der Regel 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Ethinyl, Propargyl (2-Propinyl), 1-Propinyl, But-1-in-l-yl, But-2-in-l-yl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n- Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cι-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bei- spielhaft und vorzugsweise für Methylammocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Me- thyl-N-n-propylaminpcarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cι-C3-Alkyl- aminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkenyloxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Prop-1-en-l-yloxycarbonyl, Isopropenyloxycarbonyl, But-1-en-l-yloxycarbonyl, But-2-en-l-yloxy- carbonyl, Buta- 1 ,2-dienyloxycarbonyl und Buta- 1 ,3-dienyloxycarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, n- Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cycloalkenyl steht für eine Cycloalkenylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkenyl sind genannt Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Aryloxy steht für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenoxy, Naphthyloxy und Phenanthrenyloxy.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrothienyl, Pyrroli- din-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, welche der Formel
Figure imgf000009_0001
entsprechen, worin R1 bis R6, A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen
R1 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy,
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylamino-carbonyl und Alkoxycarbonylamino,
oder
R1 Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"2, wobei die Substituenten
R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Alkoxycarbonylamino,
oder
Rl Alkinyl bedeutet,
wobei Alkinyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"3, wobei die Substituenten
R1"3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl,
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino,
oder
R1 Cycloalkyl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3
Substituenten R1"4,
wobei die Substituenten R1"4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino,
oder
zwei Substituenten R1"4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden, wobei dieses Phenyl substituiert sein kann mit 0,
1 oder 2 Substituenten R1"4-1, wobei die Substituenten R1"4"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Cι-C3-Alkoxy oder Cι-C4-Alkylamino bedeutet,
R4 Methyl bedeutet,
R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylamino-carbonyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
oder
zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, R6 C2-C7-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet,
wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6"1, wobei die Substituenten R6"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy,
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,
und
A Phenyl, Naphthyl oder 5-, 6-, 9- oder 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen
R1 Ci-Cj-Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1'1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, -C - Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C -Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 C2-C5-Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"2, wobei die Substituenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,
Amino, Cι-C4-Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, C C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und C1-C4- Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 C2-C5-Alkinyl bedeutet,
wobei Alkinyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"3, wobei die Substituenten R1"3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, C C - Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, C1-C3- Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C4- Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 C3-C6-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1 oder 2 Substituenten
R1"4,
wobei die Substituenten R1"4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C4-Alkylamino, Cyano, Cι-C3- Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, -C3- Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C4-Alkylaminocarbonyl,
oder
zwei Substituenten R1"4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino oder Dimethyl- amino bedeutet,
R4 Methyl bedeutet,
R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
oder
zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1,4-Benzodioxan bilden,
R6 C3-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet,
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,
und A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen
R1 C C4-Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cyclo- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C4-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 C2-C5-Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"2, wobei die Substituenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C -Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und -GrAlkyl- aminocarbonyl,
oder
R1 Ethinyl bedeutet,
wobei Ethinyl substituiert ist mit einem Substituenten R1"3, wobei der Substituent R1"3 aus- gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
oder
R1 C3-C6-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 2 Substituenten, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino bedeutet,
R4 Methyl bedeutet, R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
R6 Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, tert.-Butyl oder Cyclopentyl bedeutet,
n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
A Phenyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet, wobei Methyl, Ethyl und Propyl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1'1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Amino, Phenylamino, Phenyl, Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Tetrahydrofuranyl. Ein bevorzugtes Tetrahydrofuranyl ist dabei Tetrahydrofuran- 2-yl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfmdungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 Ethenyl, Buta-l,3-dien-l-yl oder Penta-l,3-dien-l-yl bedeutet, wobei Ethenyl, Buta-1,3- dien-1-yl und Penta-l,3-dien-l-yl substituiert sind mit einem Substituenten R1"2, wobei der Substituent R1"2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aminocarbonyl, Cι-C4-Alkyl- aminocarbonyl, Cι-C3-Alkoxycarbonyl, Phenylamino-carbonyl und Cyano.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 Phenylethinyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten Phenyl substituiert sein können.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl oder Indolinyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R4 Methyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen n die Zahl Null bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R6 C3-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet, insbesondere Isopropyl, Isobutyl, 1- Methylpropyl oder Cyclopentyl, ganz besonders Isopropyl oder Cyclopentyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A Phenyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch folgende Verbindungen:
(2E,4E)-2-Cyano-N-[(lS)-3-({(lS)-l-cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-2- oxoethy 1 } amino)-3-oxo- 1 -phenylpropyl] -2,4-hexadienamid
N-[(lS)-3-({(lS)-l-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-2- oxoethy 1 } amino)-3 -oxo- 1 -phenylpropyl] -3-phenyl-2-propinamid
(3S)-N-((lS)-2-Methyl-l-{ [(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl}-propyl)-3-[(2- naphthylacetyl)amino]-3-phenylpropanamid
(3S)-N-((lS)-l-{ [(3R,4S)-l-Amino-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl}-2-methylpropyl)- 3-{ [anilino(phenyl)acetyl]amino}-3-phenylpropanamid
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
worin R2 bis R6, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
worin R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0003
worin R1, R2, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N '- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi- imidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2- tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloro- format, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethyl- amino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyl- uronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyIuroniumtetra- fluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethyl- amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydro- gencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.
Verfahren TA1
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R2 bis R6, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden. Die Verbindungen der Formel (II) fallen dabei in Form der entsprechenden Salze an, z.B. in Form ihrer Hydrochloride und können in dieser Form weiter eingesetzt werden oder durch chromatographische Reinigung in ihre salzfreie Form überführt werden. Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
worin R2, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluoφhenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N '-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumver- bindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2- Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzo- triazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenz- triazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydro- gencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N- Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden. (Bzgl. der Darstellung von aromatischen beta-Aminosäuren s. z.B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; S. G. Davies et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1993, 1153-1155; V. A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610; bzgl. der Umsetzung zu den tert-Butoxycarbonyl-geschützten Verbindungen s. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.). Die Verbindungen der Formel (VJJI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. (Vgl. z.B. S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643; A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396).
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E5, Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985).
Verfahren TBI
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
worin R1, R2, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R7 für einen Alkylrest steht, verseift werden.
Die Verseifung kann nach Standardverfahren durchgeführt werden, z.B. bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser mit 40 %iger Natronlauge oder mit 10 %iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser.
Die Verbindungen der Formel (LX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0002
worin R , R , R , A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (HI), wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N,-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluoφhenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi- imidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2- tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloro- format, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethyl- amino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyl- uronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3 -tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(di- methylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydro- gencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N- Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Bzgl. der Darstellung von aromatischen beta-Aminosäuren und ihrer Umwandlung in die entsprechenden Alkylester s. z.B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; S. G. Davies et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1993, 1153-1155; V. A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610; S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata beispielhaft verdeutlicht werden.
Ausgangsverbindungen:
Figure imgf000023_0001
HCI/Dioxa
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0004
Herstellungsbeispiele :
Methode A
Figure imgf000024_0001
(3)
HCI/Dioxan
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Methode B
Figure imgf000024_0004
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z.B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis), Enterokokken (E. faecalis, E. faecius) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. pneumoniae); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z.B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafhia, Serratia (Serr. marcescens), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfasst das antibakterielle Spektrum strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z.B. Mycobacterium tuberculosis.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie z.B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfek- tionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt: Schwein: Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis-Mastitis- Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Diarrhöe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, Fohlenlähme, pueφerale und postpueφerale Infektionen, Salmonellose;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhöe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, E. coli-I-nfektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z.B. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia, erweitert.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verab- reichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Reaktionsschemata, die bei Allgemeinen Vorschriften gezeigt werden, zeigen eine Auswahl an Beispielen, sind aber jeweils für alle Beispiele anwendbar, die darauf Bezug nehmen.
Abkürzungen:
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
DCI Direkte Chemische Ionisation
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC Ν-(3-Dimethylaminoisopropyl)-Ν'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eq. Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl ges. gesättigt
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluoφhosphat h Stunde
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
PS-DΓEA N, N-Diisopropylethylamin-Poly styrol (-Harz)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur t Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1: Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin"1, Eluent A: 0.01 M HC104, Eluent B: Acetonitril, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A.
Methode 2: Säule: Kromasil C18 60*2 mm, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin"1, Eluent A: 0.01 M H3PO4, Eluent B: Acetonitril, Gradient: → 0.5 min 90%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A.
Methode 3: Säule: Kromasil C18 60*2 mm, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin'1, Eluent A: 0.005 M HClO4, Eluent B: Acetonitril, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10%A.
Methode 4: Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluss = 0.6 mlmin"1, Eluent A: 0.6 g 30%ige Salzsäure/ 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 90%A → 4.0 min 10%A → 9 min 10%A.
Methode 5: Instrument Micromass Quadro LCZ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mlmin'1, Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 6 min 90% A
Methode 6: Instrument Micromass Platform LCZ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mlmin"1, Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -) 4 min 90% A — *> 6 min 90% A.
Methode 7: Instrument Micromass Quattro LCZ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mlmin"1, Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 5% A — > 1 min 5% A — > 5 min 90% A → 6 min 90% A.
Methode 8: Säule: Symmetry C18 2.1 mm x 150 mm, 5 μm, Säulenofen: 70°C, Fluss = 0.9 mlmin" ', Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.3 g 30%ige Salzsäure/ 1 Wasser, Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5 min 95% A.
Methode 9: Säule: Symmetry C18 3.9 mm x 150 mm, Säulenofen: 40°C, Fluss = 1.5 mlmin'1, Eluent A: Wasser + 0.05% H3PO4, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 10% B → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B → 5.0 min 100% B. Methode 10: Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B *- 5.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B; Temperatur: 50°C, Fluss: 1.0 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10%B - 3.5 min 90%B - 5.5 min 90% B; Ofen: 50 °C, Fluss: 0.8 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12: Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B - 4.5 min 10% B - 5.5 min 10% B; Temperatur: 50°C, Fluss: 1.0 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13: Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A -> 6.0min 10% A; Ofen: 40°C, Fluss: 0.5 ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 14: Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A - 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C, Fluss: 0.5 ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 15: Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -*» 4.0 min 90% B - 6.0 min 90% B; Temperatur: 50°C, Fluss: 0.0 min 0.5 ml/min *- 4.0 min 0.8 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 16: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5%B 4.5min 90%B 5.5min 90%B; Ofen: 50 °C, Fluss: 1.0ml/, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 17: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent
A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5%B - 2.0min 40%B - 4.5min 90%B-> 5.5min 90%B; Ofen: 45 °C, Fluss: 0.0min 0.75ml ιnin -> 4.5min 0.75ml min-> 5.5min 1.25ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 18: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure ; Gradient: 0.0min 100%A - 0.2min 100%A - 2.9min 30%A - 3.1min 10%A -» 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV- Detektion: 208-400 nm.
Methode 19: Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A - 0.2min 100%A -» 2.9min 30%A - 3.1min 10%A -* 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV- Detektion: 208-400 nm.
Methode 20: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS^l HE 50 x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5%B -» 2.0min 40%B -> 4.5min 90%B- 5.5min 90%B; Ofen: 45 °C; Fluss: 0.0min 0.75ml min - 4.5min 0.75ml/min-> 5.5min 1.25ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 21: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 0%B - 0.2min 0%B - 2.9min 70%B- 3.1min 90%B -* 4.5min 90%B, Ofen: 50 °C, Fluss:0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 22: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A - 0.2min 100%A - 2.9min 30%A -» 3.1min 10%A -* 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV- Detektion: 208-400 nm. Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
(3S)-l,3-Dimethyl-2,5-pyrrolidindion
Figure imgf000032_0001
600 mg (5.26 mmol) (3S)-3-Methyldihydro-2,5-furandion (Darstellung: S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643) werden zusammen mit 559 mg (0.77 ml, 5.52 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt und mit 373 mg (5.52 mmol) Methylamin Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann portionsweise mit 938 mg (5.78 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird 1.5 h bei Raumtemperatur und 30 min bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger Salzsäure und Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet. Es werden 605 mg des Produktes erhalten (88 % der Theorie).
MS (ES+): m/z (%) = 128 (M+H)+ (100).
HPLC (Methode 6): Rt = 0.81 min.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1.35 (d, 3 H).
Analog zu Beispiel 1A werden folgende Verbindungen durch Umsetzung von (35)-3-Methyl- dihydro-2,5-furandion mit den entsprechenden primären Aminen, Hydroxylamin- oder Hydrazinderivaten erhalten. Die Rohprodukte können durch RP-HPLC (Eluent: Wasser- Acetonitril, Gradient) gereinigt werden.
Figure imgf000033_0002
Beispiel 5A
(3R,4S)-3-[(2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl)amino-3-methylbutanoyl]-l,4-dimethyl-2,5-pyrrolidindion
Figure imgf000033_0001
684 mg (3.15 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin und 561 mg (3.46 mmol) N,N- Carbonyldiimidazol werden in 4 ml Tetrahydrofuran 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden dann 400 mg (3.15 mmol) (3S)-l,3-Dimethyl-2,5-pyrrolidindion gegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu 6.3 ml einer auf -65°C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexamethyldisilazid in THF getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei -65 °C gerührt, bevor 6 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben werden. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent: Wasser- Acetonitril, Gradient) gereinigt. Es werden 223 mg (22 % der Theorie) des gewünschten Produkts erhalten.
MS (ES-): m/z (%) = 325 (M-H)" (35).
HPLC (Methode 5): R, = 3.99 min.
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.47-3.30 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.50- 2.32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 (d, 3 H), 1.02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).
Allgemeine Vorschrift A: Umsetzung von N-tert.-ButoxycarbonvI-geschützten Aminosäuren mit 2,5-Pyrrolidindion Derivaten
Figure imgf000034_0001
Die N-tert.-Butoxycarbonyl-geschützte Aminosäure (1 eq.) und N,N-Carbonyldiimidazol (1.1 eq.) werden in Tetrahydrofuran (ca. 0.1 - 1 mol/1) 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann das 2,5-Pyrrolidindion (1 eq.) gegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu einer auf -65 °C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexamethyldisilazid (2 eq.) in THF getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei -65°C gerührt, bevor gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben wird. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent: Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.
Nach der Allgemeinen Vorschrift A können durch Umsetzung der entsprechenden N-tert.-Butoxy- carbonyl-geschützten Aminosäuren (bzgl. der Darstellung von unnatürlichen alpha-Aminosäuren siehe z.B.: A. A. Cordi et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 787-805; K. Mai, G. Patil, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4583-4586; N. A. Hassan, E. Bayer, J. C. Jochims, /. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1998, 3747-3757; bzgl. der tert.-Butoxycarbonyl-Schützung siehe z.B.: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.) mit 2,5- Pyrrolidindionen (bzgl. der Darstellung von (3S)-l-(Benzyloxy)-3-methyl-2,5-pyrrolidindion siehe: S. G. Davies, D. J. Dixon, /. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) folgende Derivate erhalten werden:
Figure imgf000035_0001
Allgemeine Vorschrift B: Reduktive Entschützung von l-Benzyloxy-2,5-pyrrolidindionen
Figure imgf000035_0002
Die Entschützung erfolgt analog zu S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 77, 2635 - 2643.
Das l-Benzyloxy-2,5-pyrrolidindion (1 eq) wird in Methanol gelöst (ca. 0.02 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10%) versetzt und 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst (ca. 0.05 mol 1) und zu einer Lösung von 2-Bromacetophenon (1 eq) in Acetonitril (ca. 0.03 mol/1) bei Raumtemperatur getropft. Danach werden über einen Zeitraum von 2 h 1.5 eq Triethylamin in Acetonitril (ca. 0.35 mol/1) zu der Reaktionsmischung getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und das Rohprodukt wird mittels RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.3 ml 37%ige Salzsäure/1, Gradient) gereinigt.
Nach der Allgemeinen Vorschrift B können folgende Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000036_0002
Beispiel 13A
(3R,45)-3-[(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid
Figure imgf000036_0001
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 4.40 g (14.09 mmol) (3R,4S)-3-[(2S)-2-(tert- Butoxycarbonyl)amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2,5-pyrrolidindion (Darstellung: S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643) in Dioxan werden 35 ml 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan getropft. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt, bevor die Mischung im Vakuum eingeengt wird. Das Rohprodukt kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Rückstand mit Diethylether behandelt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.99 g (86 % der Theorie).
MS (ES+): m/z (%) = 213 (M+H)+ (100).
HPLC (Methode 4): Rt = 0.41 min.
Allgemeine Vorschrift C: Deblockierung von Boc-geschützten Derivaten
Figure imgf000037_0001
Das tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützte Aminderivat (gegebenenfalls als Lösung in Dioxan) wird mit 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt (ca. 0.1 mol/1) und 2 - 24 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden oder wird gegebenenfalls mit Dichlormethan und Diethylether behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid.
Nach der Allgemeinen Vorschrift C können folgende Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000038_0001
Allgemeine Vorschrift D: Darstellung der beta-Aminosäuremethylester
Die beta- Aminosäure [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften (z.B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Läzär, T. Martinek, G. Bernäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)] wird in Methanol vorgelegt (ca. 0.5 bis 1.0 mol/1) und bei 0°C tropfenweise mit 1.2 eq Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit Diethylether wird das Produkt ausgefällt. Der Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Alternativ kann die Aufarbeitung auch folgendermaßen erfolgen: Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert und erneut dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen der letzten Extraktion werden über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet, dekantiert und zur Trockene eingedampft.
Gemäß der Allgemeinen Arbeitsvorschrift D kann folgende Verbindung hergestellt werden:
Figure imgf000039_0002
Beispiel 20A
(S)-3-Amino-3-phenylpropionsäuremethylester
Figure imgf000039_0001
2.3 g (11.65 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (0.02 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang zum Rückfluss erhitzt und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
Ausbeute: 2.7 g (65 % der Theorie).
]H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7.37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.13 (dd, l H), 2.98 (dd, 1 H).
MS (ES+): m/z (%) = 180 (M+H)+ (100). Allgemeine Vorschrift E: Umsetzung von 3-Amino-3-phenyl-propionsäure-alkvIestern mit Carbonsäuren
Figure imgf000040_0001
Die Carbonsäure (1.3 - 1.5 eq) wird in Dichlormethan (ca. 0.1 mol/1) bei 0°C vorgelegt und mit 1.3 - 1.5 eq HATU versetzt. Zu dieser Mischung werden zunächst eine Lösung des 3-Amino-3-phenyl- propionsäure-alkylesters (1 eq.) in einem 1:1 Gemisch aus Dichlormethan und N,N- Dimethylformamid (ca. 0.1 mol/1) und anschließend über einen Zeitraum von lh eine Lösung von Diisopropylethylamin (3.5 eq) in einem 1: 1 Gemisch aus Dichlormethan und N,N-Dimethyl- formamid (ca. 1 mol/1) zugetropft. Es wird 30 min bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mittels RP-HPLC (Eluent: Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.
Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen:
Zu einer Lösung des 3-Aminopropionsäurealkylesters (1 eq.) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5:1 bis 1:1) von absolutem Dichlormethan und N,N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1 - 1.5 eq.), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq.) und abschliessend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten: variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden. Nach der Allgemeinen Vorschrift E kann folgende Verbindung erhalten werden:
Figure imgf000041_0002
Allgemeine Vorschrift F: Verseifung der Propionsäurealkylester
Figure imgf000041_0001
Der Propionsäurealkylester wird in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol und Wasser vorgelegt (ca. 0.1 - 0.15 mol/1) und mit 5 eq 40%iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert (ca. pH 3) und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
Alternativ kann auch folgende Methode Verwendung finden:
Der Propionsäurealkylester wird in einem 1:1 Gemisch aus Dioxan und Wasser vorgelegt (ca. 0.1 - 0.15 mol 1) und mit 3 eq einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (100 mg/ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit einem 1:1 Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Nach der Allgemeinen Vorschrift F kann folgende Verbindung erhalten werden:
Figure imgf000042_0001
Die so erhaltenen Propionsäurederivate können nach der unten beschriebenen Vorschrift (Acylie- rung von 3-[2-Amino-alkanoyl]-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederi- vaten) umgesetzt werden.
Allgemeine Vorschrift G: Darstellung von N-fert-butoxycarbonyl-geschützten beta-Aminosäuren
Die beta-Aminosäure (1 eq.) [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften (z.B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Läzär, T. Martinek, G. Bernäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)] wird in Wasser vorgelegt (Konzentration ca. 0.3 - 1 mol/1) und mit Triethylamin (1.5 - 3 eq.) versetzt. Dann wird eine Lösung von 2-(tert- Butoxycarbonyloximino)-phenylacetonitril (1.1 eq.) in Dioxan (0.3 - 1 mol/1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 %iger Zitronensäure angesäuert (ca. pH 2) und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert werden.
Nach der Allgemeinen Vorschrift G kann folgende Verbindung erhalten werden:
Figure imgf000043_0002
Beispiel 24A
(3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropionsäure
Figure imgf000043_0001
2.82 g (17 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure werden in 60 ml Dioxan aufgeschlemmt und bei 0°C mit 4.1 g (18.8 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat (Boc-Anhydrid) und 43 ml einer IN Natriumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei 0°C und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit IN Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (3.12 g) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
MS (ES-): m/z (%) = 264 (M-H)" (100).
HPLC (Methode 14): R, = 3.89 min. Allgemeine Vorschrift H: Acylierung von 3-f2-Amino-alkanoyll-2,5-pyrrolidindion Hvdro- chlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung des Carbonsäurederivates (1.2 - 1.5 eq.) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5:1 bis 1:1) von absolutem Dichlormethan und N,N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden bei 0°C zunächst eine äquimolare Menge HATU und dann das 3-[2-Amino- alkanoyl]-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivat (1 eq., gegebenenfalls als Lösung in N,N- Dimethylformamid oder Dichlormethan/N,N-Dimethylformamid Gemischen) zugegeben. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 2.5 - 3.5 eq. Diisopropylethylamin in einem 1:1 Gemisch von absolutem Dichlormethan und N,N-Dimethylformamid (0.2 - 1 mol 1) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten: variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.
Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen:
Zu einer Lösung des 3-[2-Amino-alkanoyl]-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivates (1 eq.) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5:1 bis 1:1) von absolutem Dichlormethan und N,N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1 - 1.5 eq.), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq.) und abschließend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonaüösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten: variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.
Beispiel 25A
((S)-2-{(S)-2-Methyl-l-[l-((3R,45)-4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl- carbamoyl } - 1 -pheny l-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
Figure imgf000045_0001
Synthese nach Allgemeiner Vorschrift H.
Η-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H).
MS (ES+): m/z (%) = 460 (M+H)+ (100).
HPLC (Methode 6): R, = 3.90 min.
Nach der Allgemeinen Vorschrift H können folgende Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0003
Allgemeine Vorschrift I: Deblockierung von Boc-geschützten Derivaten
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Das tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützte Aminderivat (gegebenenfalls als Lösung in Dioxan) wird bei 0°C oder Raumtemperatur mit 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt (ca. 0.1 mol/1) und 2 - 24 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden oder wird gegebenenfalls mit Dichlormethan und Diethylether behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid. Beispiel 29A
(S)-3-Amino-{(S)-2-methyl-l-[l-((3 ?,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl}- 3-phenylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000047_0001
Synthese nach Allgemeiner Vorschrift I.
Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, ca. 3 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.69-4.55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2.80 (m, 3 H), 2.39-2.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
MS (ES+): m/z (%) = 360 (M+H)+ (100).
HPLC (Methode 4): Rt = 1.44 min.
Nach der Allgemeinen Vorschrift I können folgende Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Herstellungsbeispiele :
Allgemeine Vorschrift : Acylierung von acylalkylamino substituierten 3-r2-Amino- alkanovn-2.5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten
Figure imgf000049_0001
Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq.), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq.) und HATU (1.2 - 1.4 eq.) gelöst in absolutem N,N-Dimethylformamid oder in einer 1:1 Mischung aus N,N- Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02 - 0.2 mol/1) wird bei 0°C eine 0.2 - 1.0 molare Lösung von Diisopropylethylamin (2.5 bis 3.5 eq.) in N,N-Dimethylformamid oder einer 1:1 Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Dichlormethan über den Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 30 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Gemisch im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten: variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.
Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen:
Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq.), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq.), Triethylamin (2.4 - 3 eq.) und HOBt (2.4 - 3 eq.) in absolutem Dichlormethan oder in einer Mischung aus N,N- Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02 - 0.2 mol 1) werden abschließend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h - über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten: variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden. Gemäß den oben beschriebenen Vorschriften zur Acylierung von 3-[2-Amino-alkanoyl]-2,5- pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten oder von acylalkylamino substituierten 3-[2-Amino- alkanoyl]-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten können folgende Verbindungen erhalten werden:
Beispiel 1
(35)-3-[(Cyclopentylacetyl)amino]-N-((15)-2-methyl-l-{ [(3R,45)-4-methyl-2,5-dioxo-3- pyrrolidinyl]carbonyl } propyl)-3-phenylpropanamid
Figure imgf000050_0001
JH-ΝMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.32 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.32-7.15 (m, 5 H), 5.25-5.15 (m, 1 H), 4.62 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 2.96-2.58 (m, 3 H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.08 (d, 2 H), 1.72-1.40 (m, 9 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H).
MS (ES-): m/z = 468 (M-H)".
HPLC (Methode 5): Rt = 3.92 min.
Beispiel 2
(3S)-N-(( 1 S)-2-Methyl- 1 -{ [(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl } -propyl)-3-[(2- naphthylacetyl)amino]-3-phenylpropanamid
Figure imgf000050_0002
Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.38 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90-7.15 (m, 12 H), 5.30-5.15 (m, 1 H), 4.66 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.98-2.60 (m, 3 H), 2.39-2.22 (m, 1 H), 1.06 (d, 3 H), 0.82 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H). MS (ES+): m/z = 528 (M+H)+.
HPLC (Methode 20): Rt = 3.49 min.
Beispiel 3
N-[( 1 S)-3-( { ( 1 S)-l -Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-2- oxoethyl } amino)-3-oxo- 1 -phenylpropyl]-3-phenyl-2-propinamid
Figure imgf000051_0001
•H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.31 (s, 1 H), 9.20 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.60-7.20 (m, 10 H), 5.33-5.21 (m, 1 H), 4.56 (t, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.91-2.60 (m, 3 H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 1.65- 1.12 (m, 8 H), 1.08 (d, 3 H).
MS (ES+): m/z = 514 (M+H)+.
HPLC (Methode 20): R, = 3.52 min.
Beispiel 4
N-{(15)-3-[((l-^-l-{[(3R,4S)-l-(Dimethylamino)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl}-2- methy lpropyl)amino] -3-oxo- 1 -phenylpropyl } -3-phenyl-2-propinamid
Figure imgf000051_0002
Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 9.25 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.60-7.20 (m, 10 H), 5.34-5.20 (m, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.95-2.60 (m, 3 H), 2.78 (s, 6 H), 2.45-2.28 (m, 1 H), 1.12 (d, 3 H), 0.90 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).
MS (ES+): m/z = 531 (M+H)+.
HPLC (Methode 20): R, = 3.75 min.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Die Verbindungen Beispiel 26 und Beispiel 28 können durch Behandlung mit Salzsäure in Dioxan analog zur Allgemeinen Vorschrift I zu folgenden Verbindungen umgesetzt werden:
Figure imgf000055_0002
Beispiel 35:
N- { ( 15)-3-[(( 15)- 1 - { [(3R,4S)-1 -Amino-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl } -2- methylpropyl)amino]-3-oxo-l -phenylpropyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 -isochinolincarboxamid
Figure imgf000056_0001
19 mg (0.03 mmol) Benzyl-(3S,4R)-3-methyl-4-[(25)-3-methyl-2-({(3S)-3-phenyl-3-[(l,2,3,4- tetrahydro- 1 -isochinolinylcarbonyl)amino]propanoyl } amino)butanoyl] -2,5-dioxo- 1 -pyrrolidinyl- carbamat werden in 1 ml Ethanol gelöst, mit 5 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 4 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingeengt. Es werden 16 mg des Produktes erhalten.
MS (ES+): m/z = 534 (M+H)+.
HPLC (Methode 15): Rt = 1.48 und 1.55 min.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Erkrankungen kann in folgenden Modellen gezeigt werden:
Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK):
Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden auf eine Zellzahl von 105 Keimen pro ml in Isosensitest-Medium (Fa. Difco, Irvine, USA) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1:2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pneumoniae G9A, die in BHI-Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, und mit H. influenzae, die in BHI-Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, 10 μg/ml Haemin und 1 % Isovitale (Fa. Becton Dickinson, New Jersey, USA) durchgeführt werden.
Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; S. pneumoniae und H. influenzae in Gegenwart von 8 -10 % CO2. Ergebnisse:
Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in μmol 1 einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber Staphylokokkus aureus sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt.
Figure imgf000057_0001
Systemische Infektion mit S. aureus 133
S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Fa. Oxoid, New York, USA) angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Berlin, Deutschland) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1: 1 mit einer 10 %igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus i.p. appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die i.p.- oder i.v.Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Ihfektionsversuch werden weibliche CFW1 -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
100-200 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprflche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000060_0001
woπn
R1 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R 1-"1 , wobei die Substituenten R1'1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
R1 Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"2, wobei die
Substituenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- carbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Phenylaminocarbonyl,
Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
R1 Alkinyl bedeutet,
wobei Alkinyl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten R1"3, wobei die Substituenten R1"3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
R1 Cycloalkyl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R1"4,
wobei die Substituenten R1"4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Benzylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Aminosulfonyl,
oder
zwei Substituenten R1"4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden, wobei dieses Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R1"4"1, wobei die Substituenten R1"4"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cι-C3-Alkyl, Benzyl, Cι-C3-Alkoxy, Benzyloxy, Cι-C6-Alkylamino, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Benzylcarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl bedeutet, R5 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder
zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R5"1, wobei die Substituenten R5"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy,
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet,
wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6"1, wobei die Substituenten R6"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy,
n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,
A Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder ihr Salze, ihr Solvate und ein Solvat ihres Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000062_0001
entspricht, worin R1 bis R6, A und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Cι-C5-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C4-Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Ci ^-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 C -C5-Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1*2, wobei die Substi- tuenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C4- Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C -Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 Qj-Cs-Alkinyl bedeutet,
wobei Alkinyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"3, wobei die Substituenten R1"3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C -Alkylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C -
Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 CrCβ-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1 oder 2 Substituenten R1"4,
wobei die Substituenten R1"4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C -Alkylamino, Cyano, Cι-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, Cι-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C -Alkylamino- carbonyl, oder
zwei Substituenten R1"4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino oder
Dimethylamino bedeutet,
R4 Methyl bedeutet,
R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C C4-Alkoxy, Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
oder
zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1,4-Benzodioxan bilden,
R6 C3-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet,
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,
und
A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 CrC4-Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Cyano, Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Hydroxy, d-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C4-Alkylamino- carbonyl, oder
R1 C2-C5-Alkenyl bedeutet,
wobei Alkenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten R1"2, wobei die Substituenten R1"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Amino, Cι-C -Alkylamino, Phenylamino, Cyano,
Trifluormethyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cr C3-Alkoxy, Aminocarbonyl und Cι-C4-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 Ethinyl bedeutet,
wobei Ethinyl substituiert ist mit einem Substituenten R1"3, wobei der Substituent
R1"3 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
oder
R1 C3-C6-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 2 Substituenten, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Phenyl bilden,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino bedeutet,
R4 Methyl bedeutet,
R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C C4-Alkyl, C C3-Alkoxy, Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
R6 Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, tert.-Butyl oder Cyclopentyl bedeutet,
n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
A Phenyl bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet, wobei Methyl, Ethyl und Propyl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten R1"1, wobei die Substituenten R1"1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Amino, Phenylamino, Phenyl, Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Tetrahydrofuranyl.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Ethenyl,
Buta-l,3-dien-l-yl oder Penta-l,3-dien-l-yl bedeutet, wobei Ethenyl, Buta-l,3-dien-l-yl und Penta-l,3-dien-l-yl substituiert sind mit einem Substituenten R1"2, wobei der Substituent R1"2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aminocarbonyl, C C4- Alkylaminocarbonyl, C C3-Alkoxycarbonyl, Phenylamino-carbonyl und Cyano.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1
Phenylethinyl bedeutet.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten Phenyl substituiert sein können.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolinyl oder Indolinyl bedeutet.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff bedeutet.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Methyl bedeutet.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl Null bedeutet.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R6 C3-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenyl bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000067_0001
worin R2 bis R , A und n in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000067_0002
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000067_0003
worin R3, R4 und R6 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000067_0004
worin R1, R2, R5, A und n in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
18. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen.
20. Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen.
21. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15.
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