WO2005000312A1 - 薬物徐放性粒子及びその製法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to sustained-release drug particles, particularly sustained-release theophylline particles, and a method for producing the same. Ming background technology
  • Formulations that use low-melting substances for example, polyglycerol fatty acid esters and glycerin fatty acid esters
  • low-melting substances for example, polyglycerol fatty acid esters and glycerin fatty acid esters
  • Japanese Patent No. 2893191 describes a method in which a matrix containing a polyglycerin fatty acid ester is melted and mixed with a drug, followed by spray cooling and granulating to obtain spherical particles.
  • a preparation having stable drug release controllability can be produced by using polyglycerin fatty acid ester, and by adjusting the HLB (hydrophilic lipophilic balance) of polyglycerin fatty acid ester, the drug can be produced. It is said that the release rate can be adjusted.
  • Japanese Patent Application Publication No. Hei 8-5055841 describes a substantially tasteless drug delivery system comprising a drug having an unpleasant taste, a low melting point substance, and a hydrophobic polymer.
  • Japanese Patent Publication No. 6-47531 discloses that a low-melting substance is used as a nucleus to heat and attach proforce iminamide hydrochloride to its surface, and then talc is adhered while maintaining the temperature above the melting point of the low-melting substance. It describes sustained-release granules of proforce inamide hydrochloride obtained by the above method. The sustained-release granules are said to be excellent in sustained-release effect, appearance, strength, stability, and the like.
  • Japanese Patent No. 3124063 describes a granular polyglycerin fatty acid ester having a melting point of 40 to 80 t and a granular material obtained by heating and flowing a powder, As a result, the active ingredient of the powder can be released stably, and the active ingredient can be stabilized for a long time. Disclosure of the invention
  • Japanese Patent No. 2893191 describes a method for preparing a matrix preparation particle by spray cooling and granulating a molten mixture obtained by heating and stirring a matrix base containing polyglycerin fatty acid and a pharmacologically active substance. Have been. Here, it was revealed that when theophylline was used as the pharmacologically active substance, the molten mixture exhibited an abnormally high viscosity, making uniform stirring and mixing difficult. In particular, when the mixing ratio of the polyglycerol fatty acid ester as the matrix base was high, the tendency was remarkable. Therefore, core particles in which theophylline is uniformly dispersed in the matrix could not be produced, and the obtained core particles could not be expected to have stable drug release controllability. (For example, see Test Example 1).
  • a matrix base comprising a polyglycerin fatty acid ester having a low hydrophilic lipophilic balance (HLB) (for example, polyglycerin behenate full ester)
  • HLB hydrophilic lipophilic balance
  • Nucleic acid particles containing pharmacologically active substances were produced.
  • a main object of the present invention is to solve the above-mentioned problem (a), that is, to reduce the viscosity of a molten mixture in which theophylline is blended with polyglycerin fatty acid ester to improve the stirring efficiency and to stably
  • the purpose of the present invention is to obtain homogeneous matrix preparation particles having controlled drug release (elution) characteristics.
  • stable drug release (dissolution) C) Controlled characteristics means that there is almost no change in the drug release (dissolution) rate over time even after long-term storage, and sustained release (dissolution) characteristics are maintained.
  • Another main object of the present invention is to solve the above-mentioned problem (b), that is, when melt-coating fine particles on core particles containing a polyglycerol fatty acid ester as a matrix base, a matrix is used.
  • the purpose is to suppress the electrostatic adhesion of core particles to the wall of the granulator caused by the base, to efficiently perform the melt coating process, and to obtain matrix formulation particles with stable drug release (elution) control characteristics. .
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problem (a).
  • the present invention provides the following sustained release particles of theophylline and a method for producing the same (hereinafter, also referred to as “first invention”).
  • Item 1 A process for producing sustained-release theophylline particles, comprising heating a matrix base containing polyglycerin fatty acid ester, theophylline and ethyl cellulose to form a liquid mixture, and spray-cooling and granulating the liquid mixture.
  • Item 2 A matrix base containing polyglycerin fatty acid ester, theophylline and ethylcell mouth are heated to form a liquid mixture, and the liquid mixture is spray-cooled and granulated to form spherical core particles, and fine powder is added to the core particles.
  • Item 1 The production method according to Item 1, wherein the method is melt-coated.
  • Item 3 The theophylline content in the core particles is about 8 to 50% by weight, the ethylcellulose content is about 0.01 to 5% by weight, and the coating amount of the fine powder is 100 parts by weight of the core particles.
  • Item 3 The method according to Item 1 or 2, which is about 5 to 50 parts by weight.
  • Item 4 The method according to Item 2 or 3, wherein the average particle size of the core particles is 250 m or less, and the average particle size of the theophylline sustained-release particles obtained by melt coating is 450 m or less. .
  • Item 5 The method according to any one of Items 1 to 4, wherein the polyglycerin fatty acid ester is a polyglycerin fatty acid half ester.
  • Item 6 The method according to any one of Items 1 to 5, wherein the polyglycerin fatty acid ester is a triglycerin behenic acid ester.
  • Item 7 The method according to Item 1 or 2, wherein the matrix base further contains a glycerin fatty acid ester.
  • Item 8 The method according to Item 7, wherein the glycerin fatty acid ester is at least one member selected from the group consisting of glycerin behenate and glycerin stearate.
  • Item 9 The method according to Item 8, wherein the glycerin fatty acid ester is daricerin behenate.
  • Item 10 The method according to any one of Items 2 to 9, wherein the melt coating is performed by using a stirring granulation method.
  • Item 11 The method according to any one of Items 2 to 10, wherein the melt coating is performed at a temperature near the melting point or softening point of the matrix base.
  • Item 1 2. The method according to any one of Items 1 to 11, wherein the matrix base has a hydroxyl value of about 60 or more.
  • Item 1 3. The method according to any one of Items 2 to 12, wherein the fine powder is at least one selected from the group consisting of talc, magnesium stearate, titanium oxide, ethyl cellulose, calcium stearate, and cellulose oxalate. Manufacturing method.
  • Item 1 A method for producing sustained-release theophylline particles further comprising a heat treatment step after the melt coating according to Item 2.
  • Item 1 A method for producing sustained-release theophylline particles, which further comprises a heat treatment step for core particles before the melt coating according to Item 2.
  • Item 16 The process according to Item 14 or 15, wherein the temperature of the heat treatment is 40 to about the melting point or softening point of the matrix base.
  • Item 17 Sustained-release particles of theophylline obtained by the production method according to any one of Items 1 to 16.
  • Item 1 Particles containing a matrix base containing polyglycerin fatty acid ester, theophylline and ethylcell mouth, wherein ethylcellulose and theophylline are uniformly dispersed in the matrix base.
  • Item 1 9. Sustained-release particles of theophylline having the particle according to Item 18 as a core particle and having a coating layer containing a fine powder around the core particle.
  • test liquid is 75 rpm, water or 0.5% polysorbate 80 aqueous solution according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition (Method 2 Paddle Method).
  • 2-hour elution rate of theophylline is about 15-55%
  • 4-hour elution rate is about 25-70%
  • 6-hour elution rate is about 50-95%.
  • Theophylline sustained-release particles according to any of 9.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problem (b), and as a result, by adopting a matrix base having a specific hydroxyl value, the electrostatic adhesion of nuclear particles during melt coating has been achieved. Has been found to be able to suppress the occurrence of blemishes. Based on these findings, further studies have led to the completion of the present invention.
  • the present invention provides the following sustained-release drug particles and a method for producing the same (hereinafter, also referred to as “second invention”).
  • Item 2 Sustained-release drug particles characterized by melt-coating fine particles onto core particles containing a matrix base of 60 or more hydroxyl containing polyglycerin fatty acid ester and a pharmacologically active substance. Manufacturing method.
  • Item 2 A matrix base containing 0 or more hydroxyls containing polyglycerin fatty acid ester and a pharmacologically active substance are heated to form a liquid mixture, and the liquid mixture is spray-cooled and granulated to form spherical core particles.
  • Item 21 The production method according to Item 21, wherein the particles are melt-coated with fine powder.
  • Item 2 The production method according to Item 21 or 22, wherein the melt coating is performed at a temperature near the melting point or softening point of the matrix base.
  • Item 24 The method according to Item 21, 22, or 23, wherein the hydroxyl value of the matrix base is about 80 to 350.
  • Item 25 A method for producing sustained-release drug particles, further comprising a heat treatment step after the melt coating according to any one of Items 21 to 24.
  • Item 26 A method for producing sustained-release drug particles, further comprising a heat treatment step of core particles before the melt coating according to any one of Items 21 to 24.
  • the heat treatment temperature is between 40 and the melting point or softening point of the matrix base.
  • Item 28 The method according to any one of Items 21 to 27, wherein the polyglycerin fatty acid ester is a polyglycerin fatty acid half ester.
  • Item 2 9. The method according to any one of Items 21 to 27, wherein the polyglycerin fatty acid ester is triglycerin behenate half ester.
  • Item 30 A sustained-release drug particle obtained by the method according to any one of Items 21 to 29.
  • Item 31 Particles containing a matrix base having a hydroxyl value of 60 or more containing polyglycerin fatty acid ester and a pharmacologically active substance, wherein the pharmacologically active substance is uniformly dispersed in the matrix base. particle.
  • Item 32 A sustained-release drug support having the particle according to Item 31 as a core particle and having a coating layer containing a fine powder around the core particle.
  • FIG. 1 is a diagram showing the dissolution rate when the molten coating particles of Comparative Example 17 were subjected to heat treatment.
  • FIG. 2 is a diagram showing the dissolution rate when the molten coating particles of Example 28 were subjected to heat treatment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an elution rate when the molten coating particles of Example 25 are not subjected to a heat treatment.
  • FIG. 4 is a graph showing the dissolution rate when the heat-treated molten coating particles of Example 28 are not heated.
  • FIG. 5 is a diagram comparing the dissolution rates of the agitation type molten coating particles and the flow type molten coating particles. Detailed description of the invention
  • Theophylline sustained-release particles and method for producing the same are made of a theophylline-containing matrix. It is a particulate sustained-release matrix preparation having stable theophylline elution control characteristics because theophylline is uniformly dispersed in the matrix.
  • the theophylline sustained-release particles of the present invention were obtained by: core particles containing theophylline in a matrix; melt-coated particles obtained by melt-coating the core particles with a fine powder such as talc; and, if necessary, further subjected to a dispersion process. It includes any of the particles.
  • the core particles of the sustained-release particles of the present invention contain theophylline as a pharmacologically active substance.
  • the form of theophylline may be crystalline or amorphous.
  • the content of theophylline in the core particles is about 8 to 50% by weight, preferably about 15 to 50% by weight, and more preferably about 20 to 50% by weight.
  • the matrix of the core particles of the present invention contains, as a main component, a matrix base containing a polydaricerin fatty acid ester, and further contains ethyl cellulose and, if necessary, additives.
  • the matrix base may contain a polyglycerin fatty acid ester and a glycerin fatty acid ester.
  • the polyglycerin fatty acid ester used as a matrix base is an ester of polyglycerin and a fatty acid.
  • polyglycerin examples include those having a degree of polymerization of 2 to 10, preferably 3 to 10.
  • diglycerin, triglycerin, tetraglycerin, pentaglycerin, hexaglycerin, heptaglycerin, octaglycerin, nonaglycerin, decaglycerin and the like are used.
  • triglycerin, tetraglycerin, penglycerin, and hexaglycerin are used.
  • Heptaglycerin, octaglycerin, nonaglycerin, decaglycerin and the like are used.
  • fatty acid for example, a saturated or unsaturated higher fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, preferably 18 to 22 carbon atoms, or the like can be used.
  • fatty acids include palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, myristic acid, lauric acid, ricinoleic acid, and behenic acid.
  • Saturated or unsaturated higher fatty acids having 18 to 22 carbon atoms such as stearic acid, oleic acid, behenic acid and ricinoleic acid, are frequently used.
  • polyglycerin fatty acid ester those in which a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms is ester-bonded to the above-described polyglycerin while leaving one or more hydroxyl groups can be used.
  • polyglycerin fatty acid esters include, for example, triglycerin behenate, triglycerin stearate, tetradaliserine behenate, tetraglycerin stearate, pendari serine behenate, pentaglycerin Stearic acid ester, Hexadari serine behenate ester, Hexaglycerin stearate ester, Heptaglycerin behenate ester, Heptaglycerin stearate ester, Octadari serine behenate esterile, Octaglycerin stearate ester, Nonaglycerine behenate One or more selected from acid esters, nonaglycerin stearate, decadariserin behenate,
  • Compounds are exemplified in accordance with the number of hydroxyl groups of the polyglycerol may be employed monoesters of fatty acids, diesters, triesters, tetraesters, pen evening ester le, to Kisaesuteru, a form such as a half ester.
  • polyglycerin fatty acid half esters are preferable, and among them, triglycerin behenic acid half ester, tetraglycerin behenic acid half ester, pentaglycerin behenic acid half ester, and hexaglycerin behenic acid Half ester, heptamine glycerin behenic acid half ester, octaglycerin behenic acid 81-ester, nonaglycerin behenic acid 8—fester, decaglycerin behenic acid 1-ester, etc.
  • triglycerin stearate 1 g of tetradali serine stearate, 1 g of pentaglycerin stearate, 1 g of hexester, hexaglycerin stearic acid, 1 g of heptaglycerin stearin
  • Polyglyceryl stearate such as acid half ester, octaglycerin stearic acid half ester, nonaglyserin stearic acid half ester, decaglycerin stearic acid half ester, etc., and one gester are preferably used, and in particular, triglycerin behenic acid. Yaichi Festel is most preferred.
  • polyglycerin fatty acid full ester a polyglycerin in which all of the hydroxyl groups are esterified with a fatty acid
  • polyglycerin fatty acid full ester a polyglycerin in which all of the hydroxyl groups are esterified with a fatty acid
  • the product is called "Polydaliserine fatty acid 81 fest”.
  • any hydroxyl group of the polyglycerin may be esterified, and there is no particular limitation.
  • polyglycerol fatty acid eighty-one Fesuteru specifically, esterified hydroxy groups
  • the average number of polyglycerol (N E) is the total number of hydroxyl groups included in the polyglycerol itself unesterified (N) means about a half a compound or a mixed compound, for example, 0. 3 ⁇ N E / N ⁇ 0. 7, preferably 0. 3 5 ⁇ N E / N ⁇ 0. 6 5 in the range of those Is mentioned.
  • triglycerin behenic acid half-ester is obtained by bonding two or three behenic acids to tridaliserine having five hydroxyl groups formed by dehydration-condensation of three molecules of glycerin, or a mixture thereof, that is, triglycerin behenic acid.
  • henic acid di or tri
  • the molecular weight of the polydaricerin fatty acid ester is usually from 200 to 500, preferably from 300 to 200, more preferably from 500 to 2000.
  • the polyglycerol fatty acid ester is solid at room temperature of 5 ° C) and has an insect point of 15 to 90 ° C, preferably 45 to 80 ° C.
  • the polydaliserine fatty acid ester used in the present invention may be a mixture of two or more. In that case, even if it contains a liquid polyglycerin fatty acid ester in part, it may be a mixture that is solid at room temperature.
  • the content of polydaricerin fatty acid ester in the core particles is about 20 to 90% by weight, preferably about 25 to 80% by weight, and more preferably about 30 to 70% by weight.
  • the glycerin fatty acid ester used as an optional component of the matrix base is a mono-, di- or triester of glycerin and a C12-C22 fatty acid.
  • Glycerin fatty acid esters include glycerin behenate, glycerin stearate, glycerin laurate, and glycerin palmitin Acid esters and the like are preferred. If necessary, two or more kinds are used as a matrix base. Among them, glycerin behenate or glycerin stearate is preferred.
  • glycerin stearic acid monoester examples include glycerin stearic acid monoester, glycerin stearic acid diester, glycerin stearic acid triester, glycerin behenic acid monoester, glycerin behenic acid diester, and glycerin behenic acid triester.
  • glycerin behenate is preferred, and glycerin behenate monoester, glycerin behenate diester, or a mixture thereof is particularly preferred.
  • the content of the glycerin fatty acid ester in the core particles is about 0 to 60% by weight, preferably about 1 to 50% by weight, and more preferably 2 to 40% by weight.
  • a preferable matrix base material of the present invention those using dariserin fatty acid ester and polyglycerin fatty acid ester are preferable.
  • the matrix base used in the present invention can be adjusted to have a hydroxyl group of about 60 or more, preferably about 80 to 350, more preferably about 100 to 300. .
  • a hydroxyl group of about 60 or more, preferably about 80 to 350, more preferably about 100 to 300.
  • electrostatic adhesion of core particles to the wall of the granulator can be suppressed, so that the melt coating step can be performed efficiently and stable drug release (elution) controllability.
  • Matrix particles having the following formula can be obtained.
  • the term “hydroxyl” used here refers to “hydroxyl fiber” as shown in the official specification of food additives, “Test Method for Fats and Oils” (Hirokawa Shoten, 1999, p.B-195).
  • “Hydroxylation is the number of mg of potassium hydroxide (KOH) required to neutralize acetic acid in an amount equivalent to the acetyl group bonded to the hydroxyl group when 1 g of the hydroxyl group is acetylated".
  • a hydrophilic lipophilic balance (HL It is considered preferable to use a polyglycerol fatty acid ester having a low B) in the matrix.
  • HL hydrophilic lipophilic balance
  • a matrix having a lower HLB shows a lower hydroxyl value, and the tendency of electrostatic adhesion to a wall surface during melt coating becomes more prominent.
  • nuclear particles that are not easily charged with static electricity It is necessary to use a matrix base having a hydroxyl value of 60 or more.
  • the hydroxyl fiber is high, and it is difficult for it to adhere to the granulator by itself.
  • lipids such as glycerin fatty acid ester undergo crystal transformation. It is difficult to prepare a stable formulation.
  • the matrix of the core particles of the present invention contains ethyl cellulose.
  • ethyl cellulose As described in the disclosure (a) of the invention, if theophylline is blended with a molten mixture obtained by heating a matrix base containing a polyglycerol fatty acid ester, the viscosity of the molten mixture is significantly increased, and uniform stirring is difficult. Become. This is a phenomenon seen only when using theophylline as a drug. When a small amount of ethyl cellulose is added to the theophylline-containing molten mixture, the viscosity drops sharply, and the workability such as stirring, mixing, and liquid transfer is dramatically improved, and a uniform stirred molten mixture is obtained. be able to. By spray cooling this, homogeneous matrix formulation particles having stable drug release (elution) controllability can be obtained.
  • the viscosity of ethyl cellulose is usually about 1 to about 100 cps, preferably about 2 to 50 cps, as a 5% solution of ethyl cellulose (25 ° C) in toluene 80% and ethanol 20% (25 ° C). preferable.
  • the content of ethyl cellulose in the core particles can be adjusted so as to be usually about 0.01 to 5% by weight, preferably about 0.1 to 3% by weight. When the content of ethylcellulose is in this range, a favorable effect of lowering the viscosity of the molten mixture is recognized.
  • additives used in the field of sustained-release preparations may be added as long as the effects of the present invention are not adversely affected.
  • propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, paraffin, microcrystalline wax, ceresin, hardened oil, wood wax, cocoa butter, carnapa wax, beeswax, lecithin, cetanol, stearyl alcohol, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, stearic acid Titanium acid, calcium oleate and the like can be mentioned.
  • the content of these additives in the core particles is usually 50% by weight or less, preferably 40% by weight or less.
  • Preferred forms of the core particles in the theophylline sustained-release preparation of the present invention include the following.
  • the matrix base may be polydaricerin fatty acid ester alone, but it is preferable to add glycerin fatty acid ester thereto.
  • polyglycerin fatty acid ester polyglycerin behenate nofester is preferable, and triglycerin behenic acid half ester is particularly preferable.
  • the glycerin fatty acid ester is preferably glycerin behenate or glycerin stearate, particularly preferably glycerin behenate monoester, glycerin behenate diester, or a mixture thereof.
  • the weight ratio of the polyglycerin fatty acid ester to the glycerin fatty acid ester in the matrix base may be about 50 Z 50 to 95 Z 5, preferably about 50 Z 50 to 90 Z 10 .
  • the content of theophylline in the core particles is about 15 to 50% by weight, preferably about 20 to 50% by weight, and more preferably about 25 to 45% by weight.
  • the content of polyglycerin fatty acid ester in the core particles is about 25 to 80% by weight, preferably about 30 to 70% by weight.
  • the content of glycerin fatty acid ester in the core particles is about 1 to 50% by weight, preferably about 2 to 40% by weight, and more preferably. Or about 5 to 35% by weight.
  • the content of ethylile cellulose in the core particles is about 0.01 to 5% by weight, preferably about 0.1 to 3% by weight.
  • the above core particles are produced, for example, as follows.
  • the matrix base containing polyglycerin fatty acid ester, theophylline and ethyl cellulose are heated to form a liquid mixture (or a molten mixture), and the liquid mixture is spray-cooled and granulated to produce spherical core particles.
  • the liquid mixture comprises a suspension mixture.
  • the temperature at which the matrix base containing the polyglycerin fatty acid ester is melted is a high temperature not lower than the melting point of the matrix base (hereinafter also referred to as “T m ”), preferably not lower than (T m +10).
  • the temperature may be any temperature at which there is no problem in the stability of theophylline.
  • the matrix base is a mixture, the mixture may not show a clear melting point.
  • the softening temperature (softening point) of the mixture (hereinafter also referred to as “ ⁇ s ”) is determined by the above T. Used in place of m .
  • T melting point (T m ) or softening point (T s ) of the matrix base
  • the average particle size is usually about 0.1 to 20 Om, preferably about 0.5 to 150 m. Powder is used.
  • Theophylline is used in the form of a powder having an average particle diameter of usually 0.1 to about L00 zm, preferably about 0.5 to 50 m, so that theophylline is uniformly dispersed in the matrix base. You.
  • the above average particle size can be measured using a known method, for example, a laser light scattering method.
  • the order of adding theophylline and ethylcellulose to the melt of the matrix base is not particularly limited.
  • Ethyl cellulose may be dissolved (melted) or dispersed after dissolving or dispersing theophylline in the melt, or theophylline may be dissolved or dispersed after dissolving (melting) or dispersing the ethyl cellulose in the melt. .
  • dissolving or dispersing theophylline in the melt and etching Dissolution (melting) or dispersion of cellulose may be performed simultaneously.
  • a liquid mixture is prepared by heating and melting a matrix base, and then adding ethyl cellulose to the melt. And theophylline are added and dissolved or dispersed to form a liquid mixture.
  • a method in which ethyl cellulose and theophylline previously mixed are added simultaneously to the melt of the matrix base and dissolved or dispersed to form a liquid mixture is used.
  • the compounding amount of each component constituting the core particle the compounding amount shown in the above “A-1. Core particle” can be used. According to this production method, as described above, by adding a small amount of ethylcell mouth, the viscosity of the molten mixture is remarkably reduced and stirring and mixing become easy. This makes it possible to uniformly disperse theophylline in the matrix base, and to obtain homogeneous matrix preparation particles having stable drug release (elution) control characteristics.
  • Nuclear particles are produced by spray cooling the liquid mixture obtained above.
  • Spray cooling of the liquid mixture can be performed using a known means such as a rotary disk, a spray cooling device (spray cooler) using a pressure nozzle, or a two-fluid nozzle.
  • the cooling may be usually performed at about room temperature.
  • the size of the particles can be adjusted to a desired particle size by appropriately selecting the spraying conditions.
  • the core particles obtained by this spray cooling granulation are spherical, and the average particle diameter is usually 250 m or less, preferably 200 m or less, more preferably about 30 to 200 m, particularly It is about 50 to 180 m.
  • the average particle size of the core particles can be determined according to a known method, for example, a sieving method.
  • the core particles obtained as described above may be directly subjected to the next melt coating step, but the core particles may be subjected to a heat treatment before the melt coating.
  • the heat treatment may be performed at a temperature of about 40 ° C. to T ° C., at a temperature at which the core particles do not melt or stick, for 2 to 48 hours (particularly, about 3 to 24 hours).
  • the heat treatment promotes and completes the crystal transition of the matrix base, thereby stabilizing the release of theophylline as a product and obtaining sustained-release particles having excellent storage stability.
  • the core particles of the present invention obtained as described above contain, in a matrix base, It has a structure in which dilin and ethylcell openings are uniformly dispersed. Specifically, the ethylcellulose and theophylline do not form a layered structure localized on the surface or near the surface of the matrix substrate particles. Are uniformly dispersed in the form of molecules or fine particles.
  • molecularly and uniformly dispersed means that theophylline and ethylcellulose form a uniform mixture of solids (solid solution) together with the matrix, and “finely and uniformly dispersed in the form of fine particles”. Means that theophylline and ethylcellulose are scattered as fine particles without concentration in substantially the entire matrix.
  • the core particles of the present invention have an average particle diameter of about 30 to 200 m (preferably about 50 to 180 zm) because theophylline is uniformly dispersed in the matrix. Although it is a very small core particle, it can mask the bitter taste of a drug and can control the stable release of a drug. Further, since the matrix base is also present on the surface of the core particles, it has a structure suitable for melt coating described later.
  • the theophylline sustained-release particles of the present invention are produced by melt-coating the fine particles on the core particles obtained above.
  • the fine powder include at least one selected from the group consisting of talc, magnesium stearate, titanium oxide, ethyl cellulose, calcium stearate, and cellulose phosphate.
  • it is talc or ethyl cellulose, and more preferably, talc.
  • light caustic anhydride or the like may be added for static electricity removal of the molten coating particles.
  • no organic solvent is used unlike spray coating.
  • the molten coating of the present invention utilizes the tackiness of the molten matrix base to This technology forms a coating layer containing fine powder on the core particle surface.
  • the average particle size of the fine powder depends on the particle size of the core particles to be melt-coated, and is usually smaller than the particle size of the core particles. Usually, about 20 m or less, preferably about 1 to 15 m, more preferably; It is selected from the range of about 10 m.
  • the mixing ratio between the core particles and the fine powder may be determined according to the target elution rate of theophylline, the particle size of the core particles, the particle size of the theophylline sustained release particles, and the like.
  • the amount used is usually about 5 to 50 parts by weight, preferably about 10 to 50 parts by weight, more preferably about 10 to 45 parts by weight, based on 100 parts by weight of the core particles. Good.
  • the melt coating can be performed according to a known method.
  • fine particles may be mixed with the core particles obtained above and heated under stirring.
  • the heating temperature is around the melting point (T m ) or softening point (T s ) of the matrix base, that is, around T.
  • the vicinity of T may be a temperature in the range of (T ⁇ 15) to T ° C., preferably in the range of (T ⁇ 10) to T ° C.
  • the temperature is about 40 to 90, preferably about 45 to 80 ° C.
  • the melt coating time varies depending on the production scale, but is usually about 5 minutes to 5 hours.
  • Japanese Patent No. 3124063 discloses a method of melting and adhering powder to polyglycerin fatty acid ester particles in a fluidized bed.
  • heating the core particles to near the melting point requires hot air at a temperature higher than the melting point, and the core particles adhere to the fluidized bed device (walls, lower mesh, etc.) because the temperature is high. Therefore, it is actually difficult to adhere the powder to the core particles precisely and completely for the purpose of sustained release.
  • the vessel temperature (jacket temperature) of the agitator can be controlled at almost the same temperature as the target core particle temperature, and cold water is introduced into the jacket. By doing so, it is possible to rapidly cool the entire device. For this reason, abnormal heating of the core particles is unlikely to occur, and it is possible to completely prevent aggregation due to melt adhesion to the wall surface.
  • the particles obtained by melt coating are spherical, and the average particle size is usually 450 m or less, preferably 400 m or less, more preferably about 30 to 400 m, and particularly about 50 to 400 m. It is about 350 m.
  • the thus obtained molten coating particles are sustained-release particles of theophylline having a coating layer containing fine powder around core particles.
  • the molten coating particles obtained above may be subjected to the next step as they are, but it is preferable to further heat-treat the molten coating particles.
  • the heat treatment may be carried out at a temperature of about 40 to T ° C. for 2 hours to 48 hours (preferably about 3 to 24 hours) at a temperature at which the molten coating particles do not melt and adhere.
  • the above-described heat treatment is performed in a shelf dryer, a jacketed tank, a jacketed mixer, a jacketed mixer, or a fluidized bed.
  • the heating method is not particularly limited. The heating temperature depends on the components of the matrix base. For example, in a system containing polyglycerin stearate and dalyserine stearate, it may be about 40 to 50. In a system containing polyglycerin behenate and glycerin fatty acid behenate, heat treatment can be performed at about 40 to 60, and in some cases, heat treatment at about 45 to 55 is efficient. May be the target.
  • the preparation described in Japanese Patent No. 2893191 i.e., a core particle obtained by spray cooling and granulating a mixture of a polydaliserine fatty acid ester and a lipid and a molten mixture containing a pharmacologically active substance is used. It was found that the dissolution rate of the pharmacologically active substance decreased with time when the formulation was stored at 0 ° C or 50 ° C for a certain period of time. This phenomenon is observed when the mixing ratio of the polyglycerin fatty acid ester and the dalicerin fatty acid ester is 550 to 90 to 10 (weight ratio).
  • the molten coating particles are positively subjected to a heat treatment to promote the crystal transition and complete the treatment.
  • theophylline is stable even after long-term storage.
  • Melt coating can be obtained by adding a shaping agent, and optionally a binder, mixing according to a known method, granulating, and optionally compressing. , Powders, fine granules, mmu dry syrup, tablets, capsules and the like.
  • Excipients that can be used widely in the excipients commonly used in this field can be used, for example, mannitol, sorbitol! ⁇ , Xylyl, erythritol, maltitol, glucose, sucrose, lactose, etc.
  • Starches such as corn starch and potato starch; inorganic salts such as anhydrous calcium hydrogen phosphate and calcium phosphate; crystalline cellulose; sodium carboxymethyl starch; dextrin; macrogol (eg, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 400) 0 and the like).
  • binder those commonly used in this field can be widely used, for example, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyvinyl alcohol, pullulan, Macrogol (for example, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 400, etc.), alpha-unified starch, partially alpha-unified starch, and the like.
  • various excipients and other various carriers such as a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a superplasticizer, a sweetener, and a coloring agent are used together with the excipient. can do.
  • disintegrant a widely used disintegrant commonly used in this field can be used, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose, crystal cell Loin, crospopidone and the like.
  • surfactant those commonly used in this field can be widely used, and examples thereof include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sucrose fatty acid ester, and polyoxetylene hydrogenated castor oil.
  • a lubricant commonly used in this field can be widely used, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyoxystearate, talc, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane and the like. It is possible.
  • fluidizing agents commonly used in this field can be widely used, and examples thereof include light caustic anhydride.
  • sweeteners those commonly used in this field can be widely used, such as aspartame, fructose, xylitol, saccharin, sodium saccharin, sucrose, refined sucrose, sorbitol, lactose, glucose, mannitol, somatatin, Erythritol and the like.
  • colorant a colorant commonly used in this field can be widely used, for example, tar dyes and the like.
  • sustained-release preparation of the present invention obtained by the above method may carry a flavor such as menthol or orange flavor.
  • excipients binders, disintegrants, lubricants, superplasticizers, sweeteners, coloring agents, flavors, etc. used above should be appropriately selected according to the drug used and the target formulation. Can be done.
  • the sustained-release particles of theophylline after the trituration step usually have an average particle diameter of 500 or less, preferably 410 jm or less, more preferably about 30 to 400 mm, particularly about 50 to 400 mm. m.
  • the theophylline sustained-release particles of the present invention have stable theophylline elution (release) controllability.
  • a stirring speed of 75 rpm, water or 0.5% polysorbate 800,000 ml was used.
  • the 2-hour dissolution rate is 15-55%.
  • the elution rate for 4 hours is about 25 to 70%, and the elution rate for 6 hours is about 50 to 95%.
  • the 2-hour elution rate is about 20 to 50%
  • the 4-hour elution rate is about 30 to 65%
  • the 6-hour elution rate is about 55 to 90%.
  • the theophylline sustained release particles of the present invention can be used as a preparation having a form such as powder, fine granule, granule, dry syrup, tablet, capsule and the like.
  • the sustained-release drug preparation of the present invention is a matrix preparation containing a pharmacologically active substance, and uses a matrix base having a hydroxyl value of 60 or more. It is characterized by the following. By using such a matrix base, the core particles can be efficiently melt-coated, and a particulate sustained-release matrix preparation having stable elution control of the pharmacologically active substance can be produced.
  • the sustained-release drug preparation of the present invention comprises core particles containing a pharmacologically active substance in a matrix, melt-coated particles melt-coated with a fine powder of talc, a pharmacologically active substance, and the like, and a further dispersion step if necessary. It includes all of the particles marked with.
  • the matrix of the core particles of the present invention contains, as a main component, a matrix base having a hydroxyl Sft of 60 or more containing a polydaricerin fatty acid ester, and optionally contains ethylcellulose, additives, and the like.
  • the matrix base may contain a glycerin fatty acid ester or the like in addition to the polyglycerin fatty acid ester.
  • the matrix base of the two bases also has a hydroxyl value of 60 or more.
  • the core particles contain ethyl cellulose. This is because the mixing efficiency of the molten mixture of the matrix base and theophylline is remarkably improved in the process of producing core particles by blending the ethyl cellulose.
  • Polyglycerin fatty acid ester used as a matrix base is an ester of polyglycerin and a fatty acid, and has a hydroxyl value of about 60 or more. Is preferred.
  • polyglycerin examples include those having a degree of polymerization of 2 to 10, preferably 3 to 10.
  • diglycerin, triglycerin, tetraglycerin, pentaglycerin, hexaglycerin, heptaglycerin, octaglycerin, nonaglycerin, decaglycerin and the like are used.
  • triglycerin, tetraglycerin, penglycerin, and hexaglycerin are used.
  • Glycerin, heptaglycerin, octaglycerin, nonaglycerin, decaglycerin and the like are used.
  • fatty acid for example, a saturated or unsaturated higher fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, preferably 18 to 22 carbon atoms, or the like can be used.
  • fatty acids include palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, myristic acid, lauric acid, ricinoleic acid, behenic acid, etc., among which stearic acid, oleic acid, behenic acid, Saturated or unsaturated higher fatty acids having 18 to 22 carbon atoms such as ricinoleic acid are frequently used.
  • polyglycerin fatty acid ester a polyglycerin obtained by esterifying a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms with one or more hydroxyl groups remaining to the above-mentioned polyglycerin can be used.
  • polyglycerin fatty acid esters include, for example, triglycerin behenate, triglycerin stearate, tetradaliserine behenate, tetraglycerin stearate, pendulyserine behenate, and pentaglycerin stearin Acid ester, hexadari serine behenate, hexaglycerin stearate, heptaglycerin behenate, heptaglycerin stearate, octadari serine behenate, octaglycerin stearate, nonaglyceline behenate One or more selected from esters, nonaglycerin stearate, decaglycerin behenate, decadariserin stearate, etc.
  • Objects is illustrated, according to the number of hydroxyl groups of polyglycerol monoesters of fatty acids, diesters, triesters, tetraesters, pen evening can be employed in the form of such ester le, to Kisaesuteru, half esters.
  • polyglycerin fatty acid half esters are preferable, and triglycerin behenic acid half ester and tetrag are particularly preferable.
  • polyglycerin benzoate half ester such as decaglycerin behenate half ester, half ester of triglycerin stearic acid, 81 gester of tetradariserine stearic acid, 81 gester of pentaglycerin stearate, hexaglycerin Glycerin stearate half-ester, octaglycerin stearate 81-ester,
  • ⁇ polyglycerin fatty acid full esters '' those in which all of the hydroxyl groups of polydaricerin are esterified with a fatty acid are referred to as ⁇ polyglycerin fatty acid full esters '', and those in which approximately half of the hydroxyl groups of polyglycerin are ester-bonded are referred to as ⁇ polyglycerin fatty acid nofesters '' It shall be.
  • polyglycerol fatty acid ester except for “polyglycerin fatty acid full ester”, any hydroxyl group of polyglycerin may be esterified, and there is no particular limitation.
  • polyglycerol fatty acid eighty-one Fesuteru specifically, esterified hydroxy groups
  • N E is the total number of hydroxyl groups included in the polyglycerol itself unesterified (N) Means a compound or a mixture thereof that is about half of, for example, 0.3 ⁇ N E / N ⁇ 0.7, preferably 0.35 ⁇ N E ZN ⁇ 0.65. No.
  • triglycerin behenic acid half ester is obtained by bonding two or three behenic acids to triglycerin having five hydroxyl groups formed by dehydration-condensation of three molecules of glycerin, or a mixture thereof, that is, triglycerin behenic acid.
  • henic acid di or tri
  • the molecular weight of the polyglycerin fatty acid ester is usually from 200 to 500, preferably from 300 to 2000, more preferably from 500 to 2000.
  • Polyglycerin fatty acid esters are solid at room temperature (about 15 ° C) and have a melting point of 15 to 9 ° C. A temperature of 0 ° C, preferably 45 to 80 ° C is used.
  • the polydaliserine fatty acid ester used in the present invention may be a mixture of two or more. In that case, even if it contains a liquid polyglycerin fatty acid ester in part, it may be a mixture that is solid at room temperature.
  • the content of the polyglycerin fatty acid ester in the core particles is about 20 to 99.99% by weight, preferably about 25 to 95% by weight, and more preferably about 30 to 90% by weight. is there.
  • the dariserin fatty acid ester used as an optional component of the matrix base is an ester of glycerin and a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms.
  • glycerin fatty acid ester glycerin behenate, glycerin stearate, dariserin laurate, dariserin palmitate and the like are preferable, and if necessary, two or more kinds are used as a matrix base. .
  • glycerin behenate and Z or dalyserine stearate are preferred.
  • glycerin stearic acid monoester examples include glycerin stearic acid monoester, glycerin stearic acid diester, glycerin stearic acid triester, glycerin behenic acid monoester, dariserin behenic acid diester, and dariserin behenic acid triester.
  • glycerin behenate is preferable, and glycerin behenate monoester, glycerin behenate diester, or a mixture thereof is particularly preferable.
  • the content of glycerin fatty acid ester in the core particles is about 0 to 60% by weight, preferably; About 50% by weight, more preferably 2 to 40% by weight.
  • a preferable matrix base material of the present invention those using dalyserin fatty acid ester and polyglycerin fatty acid ester are preferable.
  • the matrix base used in the present invention has a hydroxyl value of about 60 or more, preferably about 80 to 350, and more preferably about 100 to 300.
  • a hydroxyl value of about 60 or more, preferably about 80 to 350, and more preferably about 100 to 300.
  • electrostatic adhesion of core particles to the wall of the granulator can be suppressed, so that the melt coating process can be efficiently performed and stable drug release (elution) controllability.
  • Matrix preparation granules having You can get a child.
  • the hydroxyl value shown here is the “hydroxyl value” shown in the official specification of food additives, “Test method for fats and oils” (Hirokawa Shoten, 1999, p. B-195).
  • hydroxyl 3 ⁇ 4 ⁇ is the number of mg of potassium hydroxide (KOH) required to neutralize acetic acid in the same amount as the acetyl group bonded to the hydroxyl group when 1 g of the hydroxyl group is acetylated”
  • a hydrophilic-lipophilic balance (HL It is considered preferable to use a polyglycerol fatty acid ester having a low B) in the matrix.
  • a matrix having a lower HLB shows a lower value of hydroxyl 3 ⁇ 4 ⁇ , and the tendency of electrostatic adhesion to a wall surface during melt coating becomes more prominent.
  • a matrix base having a hydroxyl value of 60 or more is adopted.
  • glycerin fatty acid esters especially monoglycerides (monoesters)
  • the degree of hydroxylation is high, and it is difficult for the glycerin to adhere to the granulator by itself. It is difficult to prepare a stable formulation.
  • the hydroxyl value of the polyglycerin fatty acid ester is also adjusted to about 60 or more, preferably about 80 to 350, and more preferably about 100 to 300.
  • the pharmacologically active substance to be incorporated in the sustained-release drug particles of the present invention is not particularly limited, and a wide variety of known substances can be used.
  • Such pharmacologically active substances include, for example, antibiotics, antifungal agents, antihyperlipidemic agents, agents for circulatory organs, antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors), antitumor agents, antipyretics, analgesics, inflammation Agents, antitussive expectorants, sedatives, muscle relaxants, antiepileptic agents, antiulcer agents, antidepressants, antiallergic agents, cardiotonic agents, antiarrhythmic agents, vasodilators, antihypertensive diuretics, antidiabetic agents, Formulated in various preparations such as anticoagulants, hemostatic agents, antituberculous agents, hormonal agents, narcotics antagonists, bone resorption inhibitors, angiogenesis inhibitors, and gout treatments And other common pharmacologically active substances.
  • One or two or more pharmacologically active substances selected from the group consisting of these may be used.
  • the content of the pharmacologically active substance in the core particles is about 0.001 to 60% by weight, preferably about 0.01 to 55% by weight, and more preferably about 0.1 to 50% by weight.
  • the matrix of the core particles of the present invention may contain ethyl cellulose.
  • ethyl cellulose is used for cellulose using theophylline as a pharmacologically active substance.
  • a molten mixture obtained by heating a matrix base containing polyglycerin fatty acid ester
  • the viscosity of the molten mixture increases significantly, and uniform stirring becomes difficult. . This is a phenomenon that can be seen only when theophylline is used as a drug.
  • the viscosity of ethyl cellulose is usually about 1 to 100 cps, preferably about 2 to 50 cps as a 5% solution of ethyl cellulose (25 ° C) of 80% toluene and 20% ethanol at 25 ° C. preferable.
  • the content of ethyl cellulose in the core particles is usually adjusted to be about 0.01 to 5% by weight, preferably about 0.1 to 3% by weight. .
  • the content of ethyl cellulose is within this range, a favorable effect of lowering the viscosity of the molten mixture is recognized.
  • additives used in the field of sustained-release preparations may be added as long as the effects of the present invention are not adversely affected.
  • propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, paraffin, microcristine phosphorus wax, ceresin, hydrogenated oil, wood wax, cocoa butter, carnapa wax, beeswax, lecithin, cetanol, stearyl alcohol, myristic acid, palmitic acid examples thereof include stearic acid, titanium stearate, and calcium oleate.
  • the content of these additives in the core particles is usually 50% by weight or less, preferably 40% by weight or less.
  • Preferred forms of the core particles in the sustained-release drug preparation of the present invention include the following.
  • the matrix base may be a polyglycerin fatty acid ester alone, but it is preferable to add a glycerin fatty acid ester thereto.
  • a polyglycerin behenic acid ester is preferred, and particularly, tridariserin behenic acid half ester is preferred.
  • glycerin fatty acid ester glycerin behenate or dalycerin stearate is preferable, and glycerin behenate monoester, glycerin behenate diester, or a mixture thereof is particularly preferable. Even when these matrix bases are blended, it is preferable to secure 50% by weight or more of the polyglycerin fatty acid ester in the total weight of the matrix base in the core particles.
  • the weight ratio of the polyglycerin fatty acid ester to the glycerin fatty acid ester in the matrix base may be about 50 / 50-99 / 1, preferably about 50-50-910.
  • the content of the pharmacologically active substance (particularly theophylline) in the core particles is about 15 to 50% by weight, preferably about 20 to 50% by weight, and more preferably about 25 to 45% by weight.
  • the content of the polyglycerin fatty acid ester in the core particles is about 25 to 80% by weight, preferably about 30 to 70% by weight.
  • the content of glycerin fatty acid ester in the core particles is about 1 to 50% by weight, preferably 2 to 40% by weight. %, More preferably about 5 to 35% by weight.
  • the content of ethyl cellulose in the core particles is about 0.01 to 5% by weight, preferably about 0.1 to 3% by weight.
  • the content of each component may be set in the following range.
  • the content of the active substance in the core particle is about 0.001 to 10% by weight
  • the matrix base in the core particle is about 90 to 99.99% by weight
  • the content of the active substance in the core particle is Is about 0.01 to 10% by weight
  • the matrix base in the core particles is about 90 to 99.99% by weight.
  • the weight ratio of the polyglycerin fatty acid ester to the dalyserin fatty acid ester in the matrix base may be 50 / 50-99Z1, preferably 50 / 50-90 / 10.
  • the above core particles are produced, for example, as follows.
  • the matrix base containing the polyglycerol fatty acid ester and the pharmacologically active substance are heated to form a liquid mixture (or a molten mixture), and the liquid mixture is spray-cooled and granulated to produce spherical core particles.
  • the liquid mixture comprises a suspension mixture.
  • the temperature at which the matrix base containing the polyglycerin fatty acid ester is melted is higher than the melting point of the matrix base (hereinafter also referred to as “T m ”), preferably higher than (T m +10) ° c.
  • the temperature may be any temperature at which no problem occurs in the stability of the pharmacologically active substance.
  • the matrix base material is a mixture, but it may not be shown the melting point such as lights, in that case, the softening temperature of the mixture is shown (softening point) (hereinafter, "both T S J hereinafter) is above T Used in place of m .
  • T melting point (T m ) or softening point (T s ) of the matrix base
  • T melting point (T m ) or softening point (T s ) of the matrix base
  • the pharmacologically active substance should be in the form of powder having an average particle size of usually 0.1 to: about L0 Om, preferably about 0.5 to 50111 in order to disperse uniformly in the matrix base. used.
  • the above average particle size can be measured using a known method, for example, a laser light scattering method.
  • the method of heating the matrix base and the pharmacologically active substance to form a liquid mixture is not limited.
  • a method is employed in which a matrix base is heated and melted, and then a pharmacologically active substance and other components as necessary are added to the melt to dissolve or disperse it into a liquid mixture.
  • the compounding amount of each component constituting the core particle the compounding amount shown in the above “B-1. Core particle” can be used.
  • ethyl cellulose is added.
  • the content of ethyl cellulose in the core particles is usually about 0.01 to 5% by weight, preferably It is prepared to be about 0.1 to 3% by weight.
  • Spray cooling of the liquid mixture can be performed using a known means such as a rotary disk, a spray cooling device (spray cooler) using a pressure nozzle, or a two-fluid nozzle.
  • the cooling may be usually performed at about room temperature.
  • the core particles obtained by this spray cooling granulation are spherical, and the average particle size is usually 250 zzm or less, preferably 200 m or less, preferably about 30 to 200 m, more preferably It is about 50 to 180 m.
  • the average particle size of the core particles can be determined according to a known method, for example, a sieving method.
  • the core particles obtained as described above may be directly subjected to the next melt coating step, but the core particles may be subjected to a heat treatment before the melt coating.
  • the heat treatment may be carried out at a temperature of about 40 ° C. to about T and at a temperature at which the core particles do not melt or stick, for 2 to 48 hours (particularly about 3 to 24 hours). This heat treatment promotes and completes the crystal transition of the matrix base, thereby stabilizing the release of the pharmacologically active substance as a product and obtaining sustained-release particles with excellent storage stability.
  • the structure of the core particle of the present invention obtained as described above has a structure in which a pharmacologically active substance is uniformly dispersed in a matrix.
  • the pharmacologically active substance does not have a layer structure localized on or near the surface of the matrix base particles, but rather has a matrix structure.
  • the pharmacologically active substance is uniformly dispersed in the form of molecules or fine particles on the entire surface and inside of the particles of the matrix.
  • molecularly and uniformly dispersed means that the pharmacologically active substance forms a uniform mixture of solids (solid solution) together with the matrix
  • finely and uniformly dispersed means the pharmacologically active substance. Means that the particles are scattered as fine particles without concentration in the entire matrix.
  • the core particles of the present invention have an average particle diameter of about 30 to 200 m (preferably about 50 to 180 m). Although it is a very small core particle, it can mask the bitter taste of the drug and can control the stable release of the drug. Further, since the matrix base is also present on the surface of the core particles, it has a structure suitable for the melt coating described later.
  • the sustained-release drug preparation of the present invention is produced by melt-coating the core particles obtained above with a fine powder.
  • the fine powder include (a) at least one selected from the group consisting of talc, magnesium stearate, titanium oxide, ethyl cellulose, calcium stearate, and cellulose acetate, or (b) a pharmacologically active substance.
  • the pharmacologically active substance (b) include those used in the above “B-1. Nuclear particles”. Further, if necessary, light gay anhydride or the like may be added for electrostatic removal of the molten coating particles. In the case of melt coating, no organic solvent is used unlike spray coating.
  • the melt coating of the present invention is a technique for forming a coating (coating) layer containing fine powder on the core particle surface by utilizing the adhesiveness of the molten matrix base.
  • the average particle size of the fine powder depends on the particle size of the core particles to be melt-coated and is usually smaller than the particle size of the core particles. Usually, less than about 20 m, preferred Or: To about 15 m, more preferably about 1 to 1 O ⁇ m.
  • the mixing ratio between the core particles and the fine powder may be determined according to the elution rate of the target drug, the particle size of the core particles, the particle size of the target sustained-release preparation, and the like.
  • the amount is usually about 5 to 50 parts by weight, preferably about 10 to 50 parts by weight, more preferably about 10 to 45 parts by weight, based on 100 parts by weight of the core particles.
  • the melt coating can be performed according to a known method. For example, fine particles may be mixed with the core particles obtained above and heated under stirring. The heating temperature is around the melting point (T m ) or softening point (T s ) of the matrix base, that is, around T. Around T means (T-15) to T, preferably (T-10).
  • the temperature may be in the range of C to T :.
  • the temperature is in the range of about 40 to 90 ° C., preferably about 45 to 80.
  • the melt coating time varies depending on the production scale, but is usually about 5 minutes to 5 hours.
  • the melting and coating of the fine powder on the core particles may be performed under stirring (stirring granulation method) or under fluidization (fluidized bed granulation method).
  • stirring stirring granulation method
  • fluidization fluidized bed granulation method
  • a known stirring granulation device is generally used
  • fluidized bed granulation device is generally used.
  • melt coating under stirring it is preferable to perform melt coating under stirring.
  • the temperature of the fluidized bed device (wall surface, lower mesh, etc.) is high, the core particles adhere to the device and melt. Due to aggregation, the yield is poor, and it may be actually difficult to adhere the powder to the core particles densely and completely for the purpose of sustained release.
  • the stirrer if the stirrer is adopted, the temperature of the vessel (jacket temperature) of the stirrer can be controlled at almost the same temperature as the product temperature of the target nuclei particles, and by introducing cold water into the jacket. It is also possible to cool the whole device rapidly. Therefore, abnormal heating of the core particles is unlikely to occur, and it is possible to completely prevent agglomeration due to melt adhesion to the wall surface.
  • the particles obtained by melt coating are spherical, and the average particle size is usually 450 m or less, preferably 400 m or less, more preferably about 30 to 400 m. Degree, particularly preferably about 50 to 350 m.
  • the melt-coated particles obtained by force are drug sustained-release particles having a coating layer containing fine powder around core particles.
  • the molten coating particles obtained above may be subjected to the next step as it is, but it is preferable to further heat-treat the molten coating particles.
  • the heat treatment is carried out at a temperature of 40 ° C. to the melting point (softening point) of the matrix base, at a temperature at which the molten coating particles do not melt or stick, and for 2 to 48 hours (preferably 3 to 24 hours). (Approximately time) This heat treatment promotes and completes the crystal transition of the matrix base, thereby stabilizing the release controllability of the pharmacologically active substance as a product, and stably releasing the pharmacologically active substance even after long-term storage. Controllability is maintained.
  • the above-described heat treatment is performed in a jacketed mixer, a stirring mixer, or a fluidized bed.
  • the heating method is not particularly limited.
  • the heating temperature depends on the components of the matrix base.
  • the heating temperature may be about 40 to 50 ° C.
  • heat treatment can be performed at about 40 to 60 ° C, and in some cases, heat treatment at about 45 to 55 ° C. May be more efficient.
  • the molten coating particles are positively used.
  • the heat treatment promotes and completes the crystal transition, so that it has stable drug release control even after long-term storage (see, for example, Test Example 4).
  • the sustained-release drug preparation obtained in the above “B-3. Melt coating” may be subjected to a trituration step. As the repetition process, the one described in the above “A-4. Repetition process” can be adopted. y
  • the drug sustained-release particles after the trituration step usually have an average particle size of 500 / m or less, preferably 410 m or less, more preferably 30 to 35 ⁇ m, and particularly 50 to 3 ⁇ m. About 50 im.
  • the sustained-release drug particles of the present invention have stable elution (release) controllability of the pharmacologically active substance.
  • a dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, Rev. 14 Method 2 Zodor method
  • the 2-hour dissolution rate is about 15 to 55% and the 4-hour dissolution rate is 25 to 70. %
  • the elution rate for 6 hours is about 50-95%.
  • the 2-hour elution rate is about 20 to 50%
  • the 4-hour elution rate is about 30 to 65%
  • the 6-hour elution rate is about 55 to 90%.
  • the theophylline sustained release particles of the present invention can be used as a preparation having a form such as powder, fine granule, granule, dry syrup, tablet, capsule and the like.
  • Example 10 Example 11
  • Comparative Example 1 and Example 1 in Table 1 or Comparative Example 3 and Example 5 in Table 2 the effect of lowering the viscosity by ethyl cellulose is apparent. That is, when the matrix base is only polyglycerin fatty acid ester (TR-HB or HB-750), the molten mixture is high. The viscosity was 4000 (Comparative Example 1 and 3800 in Comparative Example 3). For this reason, it was difficult to uniformly disperse the drug in the matrix. However, it was found that the viscosity of the molten mixture was significantly reduced by adding a small amount of EC to the mixture (2000 in Example 1 and 1600 in Example 5).
  • the matrix base was polyglycerin fatty acid ester (TR-HB or HB-750) and In the case of glycerin behenate (B-100), the melt mixture had a high viscosity, but it was found that the viscosity of the melt mixture was significantly reduced by adding a small amount of EC to this.
  • nuclear particles were produced in Example 13 as follows. Triglycerin behenic acid half ester (hydroxyl value 130, trade name TR-HB) 6750 g Glycerin monobehenate 1800 g (hydroxyl value 280, trade name Poem B-100) is heated and melted, and theophylline 6000 g and ethyl are melted. Cellulose (7cps, 450 g was added to make a total of 15 kg of a molten mixture.
  • Triglycerin behenic acid half ester hydroxyl value 130, trade name TR-HB
  • Glycerin monobehenate 1800 g hydroxyl value 280, trade name Poem B-100
  • Cellulose (7cps, 450 g was added to make a total of 15 kg of a molten mixture.
  • Reference Example 8 Reference Example 9 Reference Example 1 Reference Example 2 Reference Example 10 Reference Example 11 Nuclear particle TR-2B TB-82 J-46B DI-FB PoemB-200 TR-HB Hydroxyl value 190 70 15 18 190 132 Heating end point C) 68 68 67 68 65 68 Almost none Less Many More Almost no Almost no Degree of adhesion (S) (+) (+ + +) (+ + +) (Sat) (Sat) Examples 19 to 21 (Molten coating) : Talc + EC)
  • Example 19 Based on the results of Test Example 2 above, 750 g of the core particles obtained in Example 17 and 18 g of ethylcellulose (10 cps-FP, manufactured by Dow) and 162 g of talc were mixed with a jacketed high-speed stirring granulator (vertical). Granulator, FM-VG-05, manufactured by Pallek Co., Ltd.) and agitated while heating the jacket temperature to about 70 to perform melt coating. When talc and EC adhered to the core particles, the jacket temperature was lowered and cooled to obtain molten coating particles. After adding and mixing light caustic anhydride, the mixture was sized with a sieve having an opening of 355 m to obtain sustained-release particles of Example 19.
  • Example Example 19 Example 20 Example 21 Nuclear Particle Example Example 17 Example 17 Example 17 Nuclear Particle Weight (g) 750 750 750 750
  • talc (%) represents the weight% of talc coated with respect to the weight of core particles.
  • Example 14 Example 16 Example 16 Example 14 Example 15 Example 16 Example 16 Example
  • talc (%) indicates the weight% of talc coated with respect to the weight of core particles.
  • Example 33 Example 34 Example 35 Example 35 Example 36 Nuclear particles
  • Example 17 Example 17
  • Example 18 Nuclear particle weight (g) 750 750 .750 750
  • the melt coating particles obtained in Comparative Example 17 were subjected to a dissolution test.
  • the dissolution test was performed in accordance with the dissolution test method (Method 2, Paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition.
  • the conditions were a paddle stirring speed of 75 rpm, a test solution of 0.5% polysorbate 80 in an aqueous solution of 900 mL, and the theophylline as a sample.
  • Figure 1 shows the results.
  • the molten coating particles obtained in Example 28 were heated at 5 (TC for 12 hours and cooled to room temperature. These were filled in glass bottles and stored at 50 at 2 months. After the heat treatment ( As a result of performing a dissolution test on the particles after storage (before storage) and after 1 month and 2 months, there was almost no change in the dissolution rate between the particles after heat treatment (before storage) and the particles after storage (Fig. 2). See).
  • the dissolution test was carried out under the same conditions as in Test Example 3 and in accordance with the dissolution test method (Method 2 Paddle Method) described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition.
  • the melt-coated particles obtained in Example 25 were filled in a glass bottle without heat treatment, and stored at 40 ° C or 5 (TC. After the melt coating (before storage), two weeks after storage, The same dissolution test as above was performed on the particles after one month, and as a result, the dissolution rate of the particles after storage was lower than that before storage, as shown in Fig. 3. This is probably due to the crystal transition of the matrix material of the particles.
  • the molten coating particles obtained in Example 28 were filled in a glass bottle without heat treatment, and stored at 40 ° C or 50 ° C. After performing the same dissolution test as above on the particles after melt coating (before storage), 2 weeks and 2 months after storage, as shown in Figure 4, the particles after storage have a lower dissolution rate than before storage. Was observed. This is considered to be due to the crystal transition of the matrix base of the molten coating particles during storage.
  • Example 16 800 g of the core particles and 160 g of talc obtained in Example 16 were charged into a fluidized-bed granulator (MP-01, manufactured by Perek Co., Ltd.) to perform melt coating. Heated and flowed at an air supply temperature of 75 to 90 ° ⁇ . After heating to the product temperature, the air supply heater was turned off and gradually cooled to obtain molten coating particles. When the particles were taken out, they were found to adhere to the mesh at the bottom of the granulator, and there were many coarse particles. The collected particles
  • the dissolution test was performed on the stirring-type molten coating particles of Example 28 and the above-mentioned flow-type molten coating particles.
  • the dissolution test was carried out under the same conditions as in Test Example 3 and in accordance with the dissolution test method (Method 2 Paddle Method) described in the Japanese Pharmacopoeia Revised 2014. Figure 5 shows the results.
  • Example 32 ⁇ 313 g of the melt-coated particles obtained in Example 32, 90 g of purified sucrose, and 55 g of D-mannitol were charged into a fluidized-granulator (MP-0K, manufactured by Pallek Co., Ltd.), and 80 g of purified sucrose and polysorbate were added. 802 g of an aqueous solution was used as a binding liquid, and the mixture was dried, sized with a sieve with a mesh opening of 850, and then 0.5 g of light citric anhydride was added and mixed to obtain the theophylline of the present invention. Sustained-release particles were obtained.
  • MP-0K fluidized-granulator
  • Example 31 288 g of the molten coating particles obtained in Example 1, 101.5 g of purified sucrose, and 80 g of D-mannitol were charged into a fluidized-granulator (MP-01, manufactured by Pallek Co., Ltd.), and 30 g of purified sucrose and The theophylline of the present invention is obtained by fluid granulation using an aqueous solution of 0.5 g of sodium lauryl sulfate as a binding liquid, drying, sieving with a sieve having openings, and then adding and mixing 0.5 g of light citric anhydride. Sustained-release particles were obtained.
  • Example 33 313 g of the melt-coated particles obtained in 3 above, 100 g of purified sucrose, and 81.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized-granulator (MP-01, manufactured by Parec), and the aqueous solution of 4-hydroxypropylcellulose was added.
  • the fluidized granulation was carried out as a binding liquid, and after drying, the particles were sized with a sieve having an opening of 850 / ⁇ , and 0.5 g of light keic anhydride was added and mixed to obtain theophylline sustained-release particles of the present invention. .
  • the viscosity of the molten mixture is reduced and the stirring efficiency is improved.
  • the desired melting can be achieved at a high yield without causing the melting adhesion to the machine wall surface as compared with the fluid type. Coating particles can be obtained.
  • the heat treatment of the molten coating particles accelerates and completes the crystal transition, thereby obtaining a stable preparation in which the dissolution rate does not change with time.
  • the theophylline sustained-release particles of the present invention obtained by the above-mentioned production method become a homogeneous matrix preparation in which theophylline is uniformly dispersed, and have excellent drug release (elution) controllability and excellent storage stability. . It can also effectively mask the unpleasant taste of drugs.
  • the present invention by employing a matrix base having a certain amount of hydroxyl, can effectively prevent the occurrence of electrostatic adhesion to the agitated wall surface caused by the matrix base during melt coating of fine powder on core particles.
  • a granular preparation with controlled dissolution can be efficiently obtained.

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Abstract

本発明は、ポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックス基剤としたテオフィリン徐放性粒子であって、均質な核粒子構造を有し、効果的に薬物の不快な味をマスキングすることができ、優れた薬物の放出（溶出）制御性及び優れた保存安定性を有するテオフィリン徐放性粒子を提供する。具体的には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却して平均粒子径２５０μｍ以下の球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法等を提供する。

Description

薬物徐放性、粒子及びその製法 技術分野
本発明は、 薬物徐放性粒子、 特にテオフィリン徐放性粒子及びその製法に関す る。 明背景技術
薬物の放出速度の制御や、 保存安定性、 味のマスキング効果を向上させるため に、 これまで、 低融点物質 （例えば、 ポリグ書リセリン脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪酸エステル） をマトリックス基剤として採用する製剤が種々報告されてい る。
例えば、 日本国特許第 2893191号公報には、 ポリグリセリン脂肪酸エステルを 含むマトリックスを溶融し薬物を混合したものを、 噴霧冷却造粒して球形の粒子 を得る方法が記載されている。 これによれば、 ポリグリセリン脂肪酸エステルを 用いることにより安定な薬物放出制御性を有する製剤を製造でき、 また、 ポリグ リセリン脂肪酸エステルの H L B (親水性親油性バランス） を調整することによ り、 薬物の放出速度を調整することができるとしている。
また、 日本国特表平 8- 505841号公報には、不快な味を有する薬物、低融点物質 及び疎水性ポリマーからなる実質的に味の無い医薬デリバリ一システムが記載さ れている。
また、 日本国特公平 6- 47531号公報には、 低融点物質を核として加熱下その表 面に塩酸プロ力インアミドを付着させ、 引き続き低融点物質の融点以上に温度を 保持させながらタルクを付着して得られる塩酸プロ力インアミドの徐放性粒状物 が記載されている。 この徐放性粒状物は、 徐放性効果、 外観、 強度、 安定性等に 優れているとされる。
また、 日本国特許第 3124063号公報には、 融点 40〜80tの粒状ポリグリセリン 脂肪酸エステルと、 粉体とを加熱流動させて得られる粒状物が記載されており、 これにより粉体の有効成分の安定放出ができ、 有効成分を長期にわたり安定化で きるとある。 発明の開示
しかし、 本発明者は、 上記の従来技術に記載の製剤を検討した結果、 次のよう な問題点を独自に見出すに至った。 -
( a ) 特許第 2893191号公報には、 ポリグリセリン脂肪酸を含むマトリックス 基剤と薬理活性物質との加熱 ·撹拌により得られる溶融混合物を、 噴霧冷却造粒 してマトリックス製剤粒子を調製する方法が記載されている。 ここで、 薬理活性 物質としてテオフィリンを用いた場合、 該溶融混合物は異常に高い粘度を示し、 均一な撹拌 '混合が困難となってしまうことが明らかとなった。 特に、 マトリツ クス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合が高い場合には、 その 傾向が顕著であった。 そのため、 マトリックス中にテオフィリンが均一に分散し た核粒子を製造することができず、 得られる核粒子も安定した薬物放出制御性は 望めなかった。 （例えば、 試験例 1を参照)。
( b ) また、 日本国特許第 2893191号公報に記載のようにして、 親水性親油性 バランス （HL B) の低いポリグリセリン脂肪酸エステル （例えば、 ポリグリセ リンべヘン酸フルエステル） からなるマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有 する核粒子を製造した。 該核粒子に、 加熱下、 攪拌しながらタルク等の微粉末の 溶融コーティングを試みたところ、 製品温度が融点付近に達する前に、 即ち微粉 末が核粒子にコーティングされる前に、 攪拌造粒機の壁面に核粒子が静電付着し その付着層が厚く成長してしまうことが分かった。 そのため、 原料の撹拌効率が 悪く核粒子への熱伝導性も低下し、 添加した微粉末を完全に核粒子表面に溶融コ 一ティングすることは困難であり、 製品回収率も低下してしまうことが明らかと なった （例えば、 試験例 2を参照)。
従って、 本発明の主な目的は、 上記の課題 ( a) を解決すること、 即ち、 ポリ グリセリン脂肪酸エステルにテオフィリンを配合した溶融混合物の粘度を低下さ せて攪拌効率の向上を図ると共に、 安定した薬物放出 （溶出） 制御特性を有する 均質なマトリックス製剤粒子を得ることにある。 ここで、 安定した薬物放出 （溶 出） 制御特性とは、 長期保存した場合でも経時的な薬物放出 （溶出） 速度の変化 がほとんどなく、 徐放性の放出 （溶出） 特性を維持していることを意味する。 また、 本発明の他の主な目的は、 上記の課題 (b) を解決すること、 即ち、 マ トリックス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを含む核粒子に微粉末を溶 融コーティングする場合において、 マトリックス基剤に起因する造粒機壁面への 核粒子の静電付着を抑制し溶融コーティング工程を効率的に行うと共に、 安定し た薬物放出 （溶出） 制御特性を有するマトリックス製剤粒子を得ることにある。 本発明者は、 上記の課題 ( a) を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 特定量 のェチルセルロース （以下、 「E C」 とも表記する） を、 ポリグリセリン脂肪酸ェ ステルとテオフィリンの溶融混合物に添加することにより、 該溶融混合物の粘度 を劇的に低下できることを見出した。 これらの知見に基づき、 さらに研究を重ね た結果本発明を完成するに至つた。
すなわち、本発明は、以下のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（以下、 「第 1発明」 とも呼ぶ） を提供する。
項 1 . ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン 及びェチルセルロースを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒 することを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
項 2. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン 及びェチルセル口一スを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒 して球形の核粒子とし、 該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴と する項 1に記載の製法。
項 3 . 核粒子中のテオフィリンの含量が 8〜 5 0重量％程度、 ェチルセルロー スの含量が 0. 0 1〜 5重量％程度であり、 微粉末のコーティング量が核粒子 1 0 0重量部に対し 5〜 5 0重量部程度である項 1又は 2に記載の製法。
項 4. 核粒子の平均粒子径が 2 5 0 m以下であり、 溶融コ一ティングにより 得られるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が 4 5 0 m以下である項 2又は 3に記載の製法。
項 5. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステ ルである項 1〜 4のいずれかに記載の製法。 項 6 . ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 トリグリセリンべヘン酸ハ一フェス テルである項 1〜 5のいずれかに記載の製法。
項 7 . マトリックス基剤が、 さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む項 1又は 2に記載の製法。
項 8 . グリセリン脂肪酸エステルが、 グリセリンべヘン酸エステル及びグリセ リンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 7に 記載の製法。
項 9. グリセリン脂肪酸エステルが、 ダリセリンべヘン酸エステルである項 8 に記載の製法。
項 1 0.撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする項 2〜 9のいずれかに記載 の製法。
項 1 1 . マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コ一ティングす る項 2〜 1 0のいずれかに記載の製法。
項 1 2. マトリツクス基剤の水酸基価が 6 0程度以上である項 1〜 1 1のいず れかに記載の製法。
項 1 3. 微粉末が、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 酸化チタン、 ェチル セルロース、 ステアリン酸カルシウム及び Ϊ乍酸セルロースからなる群から選ばれ る少なくとも 1種である項 2〜 1 2のいずれかに記載の製法。
項 1 4. 項 2に記載の溶融コーティング後に、 加熱処理工程をさらに含むテオ フイリン徐放性粒子の製法。
項 1 5. 項 2に記載の溶融コーティングの前に、 核粒子の加熱処理工程をさら に含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
項 1 6. 加熱処理の温度が 4 0 〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度で ある項 1 4又は 1 5に記載の製法。
項 1 7. 項 1〜 1 6のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐放 性粒子。
項 1 8. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフイリ ン及びェチルセル口一スを含む粒子であって、 該マトリックス基剤の中にェチル セルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。 項 1 9. 項 1 8に記載の粒子を核粒子として、 その核粒子の周りに微粉末を含 む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
項 2 0.第 1 4改正日本薬局方の溶出試験法（第 2法 パドル法）にて、撹拌速 度が 7 5 r pm、 水又は 0. 5 %ポリソルベート 8 0水溶液を試験液とした場合 において、 テオフィリンの 2時間溶出率が 1 5 - 5 5 %程度、 4時間溶出率が 2 5〜 7 0 %程度、 6時間溶出率が 5 0〜 9 5 %程度である項 1 7〜： 1 9のいずれ かに記載のテオフィリン徐放性粒子。
また、 本発明者は、 上記の課題 (b) を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 特定の水酸基価を有するマトリックス基剤を採用することにより、 溶融コーティ ング時における核粒子の静電付着の発生を抑制できることを見出した。 これらの 知見に基づき、 さらに研究を重ねた結果本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下の薬物徐放性粒子及びその製法 （以下、 「第 2発明」 とも呼ぶ） を提供する。
項 2 1. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸 6 0以上のマトリック ス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、 微粉末を溶融コーティングするこ とを特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
項 2 2. ポリグリセリン脂肪酸エステフレを含む水酸 0以上のマトリック ス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造 粒して球形の核粒子とし、 該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴 とする項 2 1に記載の製法。
項 2 3. マトリツクス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングす る項 2 1又は 2 2に記載の製法。
項 2 4. マトリックス基剤の水酸基価が 8 0〜 3 5 0程度である項 2 1、 2 2 又は 2 3に記載の製法。
項 2 5. 項 2 1〜 2 4のいずれかに記載の溶融コ一ティング後に、 加熱処理ェ 程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項 2 6. 項 2 1〜 2 4のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、 核粒子の 加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項 2 7. 加熱処理の温度が 4 0 〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度で ある項 2 5又は 2 6に記載の製法。
項 2 8. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン脂肪酸ハーフエス テルである項 2 1〜2 7のいずれかに記載の製法。
項 2 9. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 トリグリセリンべヘン酸ハーフエ ステルである項 2 1 ~ 2 7のいずれかに記載の製法。
項 3 0.項 2 1 - 2 9のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒子。 項 3 1 . ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価 6 0以上のマトリック ス基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、 該マトリックス基剤の中に薬理活 性物質が均一に分散している粒子。
項 3 2. 項 3 1に記載の粒子を核粒子として、 その核粒子の周りに微粉末を含 む被覆層を有する薬物徐放性立子。 図面の簡単な説明
図 1は、比較例 1 7の溶融コーティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度 を示す図である。
図 2は、実施例 2 8の溶融コ一ティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度 を示す図である。
図 3は、実施例 2 5の溶融コ一ティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速 度を示す図である。
図 4は、実施例 2 8の溶融コーティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速 度を示す図である。
図 5は、撹拌式溶融コーティング粒子と流動式溶融コーティング粒子との溶 出速度を比較した図である。 発明の詳細な記述
本発明のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（第 1発明)、及び薬物徐放性粒 子及びその製法 （第 2発明） について以下詳細に説明する。
A. テオフィリン徐放性粒子及びその製法 （第 1発明） 本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 テオフィリンを含有するマトリックス製 剤であって、 テオフィリンがマトリックス中に均一に分散しているため、 安定し たテオフィリンの溶出制御特性を有する粒子状の徐放性マトリックス製剤である。 本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 マトリックス中にテオフィリンを含有する 核粒子、 該核粒子をタルク等の微粉末で溶融コ一ティングした溶融コーティング 粒子、 及び必要に応じさらに倍散工程に付した粒子のいずれも含むものである。 A- 1 . 核粒子
テオフィリン
本発明の徐放性粒子の核粒子には、 薬理活性物質としてテオフィリンを含有す る。 テオフィリンの形態は、 結晶又はアモルファスのいずれであってもよい。 核 粒子中におけるテオフィリンの含量は、 8〜5 0重量％程度、 好ましくは 1 5〜 5 0重量％程度、 より好ましくは 2 0〜5 0重量％程度である。
マ卜リックス
本発明の核粒子のマトリックスは、 ポリダリセリン脂肪酸エステルを含むマト リックス基剤を主成分として含有し、 その他ェチルセルロース、 必要に応じて添 加剤を含有する。 該マトリックス基剤には、 ポリグリセリン脂肪酸エステルに加 ぇグリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、 ポリグ リセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンの具体例としては、 重合度が 2〜1 0、 好ましくは 3〜1 0の ものが例示される。例えば、ジグリセリン、 トリグリセリン、テトラグリセリン、 ペンタグリセリン、 へキサグリセリン、 ヘプタグリセリン、 ォクタグリセリン、 ノナグリセリン、 デカグリセリン等が用いられ、 特に、 トリグリセリン、 テトラ グリセリン、 ペン夕グリセリン、 へキサグリセリン、 ヘプタグリセリン、 ォクタ グリセリン、 ノナグリセリン、 デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、 たとえば炭素数 1 2〜2 2、 好ましくば炭素数 1 8〜2 2の 飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。 この様な脂肪酸としては、 たとえばパルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ミリスチン酸、 ラウリン酸、 リシノール酸、 ベヘン酸等が用いられ、 とりわけ、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 ベヘン酸、 リシノール酸等の炭素数 1 8〜2 2の飽 和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、 上記のポリグリセリンに、 水酸基を 1個以 上残した形で炭素数 1 2〜2 2個の脂肪酸がエステル結合したものを使用するこ とができる。 ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、 例えば、 トリグ リセリンべヘン酸エステル、 卜リグリセリンステアリン酸エステル、 テトラダリ セリンべヘン酸エステル、 テトラグリセリンステアリン酸エステル、 ペン夕ダリ セリンべヘン酸エステル、 ペンタグリセリンステアリン酸エステル、 へキサダリ セリンべヘン酸エステル、 へキサグリセリンステアリン酸エステル、 ヘプタグリ セリンべヘン酸エステル、 ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、 ォクタダリ セリンべヘン酸エステリレ、 ォクタグリセリンステアリン酸エステル、 ノナグリセ リンべヘン酸エステル、 ノナグリセリンステアリン酸エステル、 デカダリセリン ベへン酸エステル、 デカグリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる 1種又 は 2種以上の混合物が例示され、 ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、 脂肪 酸のモノエステル、 ジエステル、 トリエステル、 テトラエステル、 ペン夕エステ ル、 へキサエステル、 ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂方酸エステル中でも、 ポリグリセリン脂肪酸ハーフ エステルが好ましく、 中でも卜リグリセリンべヘン酸ハーフエステル、 テトラグ リセリンべヘン酸ハーフエステル、 ペンタグリセリンべヘン酸ハーフエステル、 へキサグリセリンべヘン酸ハーフエステル、 ヘプ夕グリセリンべヘン酸ハーフエ ステル、 ォクタグリセリンべヘン酸八一フェステル、 ノナグリセリンべヘン酸八 —フェステル、 デカグリセリンべヘン酸ハ一フェステル等のポリグリセリンベへ ン酸八一フェステル、 トリグリセリンステアリン酸八一フェステル、 テトラダリ セリンステアリン酸ハ一フェステル、 ペンタグリセリンステアリン酸ノ、一フェス テル、 へキサグリセリンステアリン酸ハ一フェステル、 ヘプタグリセリンステア リン酸ハーフエステル、 ォクタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、 ノナグ リセリンステアリン酸ハーフエステル、 デカグリセリンステアリン酸ハーフエス テル等のポリグリセリステアリン酸ノ、一フェステルが好適に用いられ、 特に、 ト リグリセりンべヘン酸八一フェステルが最も好適である。 ここで、 本明細書及び請求の範囲において、 ポリグリセリンの水酸基の全てが 脂肪酸でエステル化されたものを 「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」 とし、 ポリグリセリンの水酸基の約半分が脂肪酸でエステル化されたものを 「ポリダリ セリン脂肪酸八一フェステル」と呼ぶこととする。なお、 「ポリグリセリン脂肪酸 フルエステル」 を除くポリグリセリン脂肪酸エステルでは、 ポリグリセリンのい ずれの水酸基がエステル化されていてもよく、 特に限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸八一フェステル」 とは、 具体的には、 ポリグリセリン のエステル化された水酸基数の平均値 (NE) が、 エステル化されていないポリ グリセリンそのものが有する全水酸基数 (N) の約半分である化合物又はその混 合物を意味し、 例えば、 0 . 3≤NE/N≤0 . 7、 好ましくは 0 . 3 5≤NE/ N≤0 . 6 5の範囲のものが挙げられる。
例えば、 トリグリセリンベへン酸ハーフエステルは、 グリセリン 3分子が脱水 縮合した水酸基を 5個有するトリダリセリンに、 ベヘン酸が 2個又は 3個エステ ル結合したもの或いはそれらの混合物、 すなわち、 トリグリセリンべヘン酸 （ジ 又はトリ） エステルを意味する。
ポリダリセリン脂肪酸エステルの分子量は、 通常、 2 0 0〜5 0 0 0、 好まし くは3 0 0〜2 0 0 0、 より好ましくは 5 0 0〜2 0 0 0である。 また、 ポリグ リセリン脂肪酸エステルは、 常温 5 °C) で固形のもので、 虫点が 1 5〜9 0 °C好ましくは 4 5〜8 0でのものが用いられる。 本発明で用いられるポリダリ セリン脂肪酸エステルは、 2種以上の混合物であってもよい。 その場合、 一部に 液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、 混合物として常温で固形の ものであればよい。 核粒子中におけるポリダリセリン脂肪酸エステルの含量は、 2 0〜9 0重量％程度、 好ましくは 2 5〜8 0重量％程度、 より好ましくは 3 0 〜7 0重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、 グリセリンと炭素数 1 2〜2 2の脂肪酸とのモノ、 ジ又はトリエステルである。 グリセリン脂肪酸エステルとしては、 グリセリンべヘン酸エステル、 グリセリン ステアリン酸エステル、 グリセリンラウリン酸エステル、 グリセリンパルミチン 酸エステル等が好ましく、 必要であれば 2種以上がマトリックス基剤として使用 される。 中でも、 グリセリンべヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エス テルが好ましい。 具体的には、 グリセリンステアリン酸モノエステル、 グリセリ ンステアリン酸ジエステル、 グリセリンステアリン酸トリエステル、 グリセリン ベヘン酸モノエステル、 グリセリンべヘン酸ジエステル、 グリセリンべヘン酸ト リエステル等が挙げられる。 中でも、 グリセリンべヘン酸エステルが好ましく、 特にグリセリンべヘン酸モノエステル、 グリセリンべヘン酸ジエステル、 又はそ れらの混合物が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、 0〜6 0重量％程度、 好ましくは 1〜5 0重量％程度、 より好ましくは 2〜4 0重量％である。 なお、 本発明の好ましいマトリックス基剤としては、 ダリセリン脂肪酸エステル及びポ リグリセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
また、本発明で用いられるマトリックス基剤は、その水酸麵が 6 0程度以上、 好ましくは 8 0〜3 5 0程度、 より好ましくは 1 0 0〜3 0 0程度に調整するこ とができる。 これにより、 後述の溶融コーティング工程において、 造粒機の壁面 への核粒子の静電付着を抑制できるため、 溶融コーティング工程を効率的に行う ことができると共に、 安定した薬物放出 （溶出） 制御性を有するマトリックス製 剤粒子を得ることができる。 ここで示す水酸,とは、 食品添加物公定書 「油脂 類試験法」 （広川書店， 1999年， p .B-195) 中に示す「水酸纖」である。即ち、 「水酸翻とは、 試料 1 gの水酸基をァセチル化した場合、 水酸基と結合したァ セチル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム （KOH) の mg 数」 を意味する。
一般に、 薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、 日本国特許第 2893191 号公報にあるように、 核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、 親水 性親油性パランス （HL B) の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリック スに用いるのが好ましいと考えられる。 しかし、 HL Bが低いマトリックスほど 水酸基価が低い値を示し、 溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向が より顕著となる。 この静電付着を防止するためには、 静電気を帯び難い核粒子を 用いることが必要であり、 その解決手段として好ましくは 6 0以上の水酸基価を 有するマトリックス基剤が採用される。
なお、 グリセリン脂肪酸エステル、 特にモノグリセリド （モノエステル） の場 合には水酸纖は高ぐ それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、 グリセリン 脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難 となる。 この結晶転移を抑制するには、 マトリックス基剤中にポリグリセリン脂 肪酸エステルを 5 0 %重量以上配合することが好ましく、 それゆえ、 マトリック ス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価が特に重要となる。従って、 ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、 6 0程度以上に調整するのが好ま しく、 より好ましくは 8 0〜3 5 0程度、 特に好ましくは 1 0 0〜3 0 0程度で ある。
ェチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、 ェチルセルロースを含有する。 発明の開 示 （a) の項でも述べたように、 ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリツ クス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、 溶融混合物の粘度 が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。 これは薬物としてテオフィリンを用い た場合に限って見られる現象である。 し力し、 そのテオフィリン含有溶融混合物 にェチルセルロースを少量添加すると、 粘度が急激に低下して攙拌、 混合、 送液 などの作業性が劇的に改善され、 均一な撹拌溶融混合物を得ることができる。 こ れを噴霧冷却することにより安定した薬物放出 （溶出） 制御性を有する均質なマ トリックス製剤粒子を得ることができる。
ェチルセルロースの粘度は、 トルエン 8 0 %とエタノール 2 0 %のェチルセル ロース 5 %溶液 (25°C) として、 通常、 1〜： L 0 0 c p s程度が好ましく、 特に 2〜 5 0 c p s程度が好ましい。
核粒子中のェチルセルロースの含量は、 通常、 0 . 0 1〜5重量％程度、 好ま しくは 0. 1〜3重量％程度になるように調整することができる。 ェチルセル口 ースの含量がこの範囲であると、 溶融混合物の粘度の好ましい低下効果が認めら れる。
添加剤 本発明の核粒子のマトリックスには、 本発明の作用効果に悪影響を与えない範 囲で、 上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。 例えば、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 パ ラフィン、 マイクロクリスタリンワックス、 セレシン、 硬化油、 木ロウ、 カカオ 脂、 カルナパロウ、 ミツロウ、 レシチン、 セタノール、 ステアリルアルコール、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸チタニウム、 ォレイ ン酸カルシウム等を挙げることができる。 核粒子中における、 これらの添加剤の 含量は、 通常、 5 0重量％以下、 好ましくは 4 0重量％以下であることが好まし い。
好ましい核粒子の形態
本発明のテオフィリン徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、 次の ようなものが挙げられる。
マトリックス基剤は、 ポリダリセリン脂肪酸エステル単独のものでもよいが、 これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが好ましい。 ポリグリセリン脂肪 酸エステルとしては、 ポリグリセリンべヘン酸ノヽーフェステルが好ましく、 特に トリグリセリンべヘン酸ハーフエステルが好ましい。 また、 グリセリン脂肪酸ェ ステルとしては、 グリセリンべヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エス テルが好ましく、 特にグリセリンベへン酸モノエステル、 グリセリンベへン酸ジ エステル、 又はそれらの混合物が好ましい。
これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、 核粒子中のマトリック ス基剤全重量のうち、 ポリグリセリン脂肪酸エステルは 5 0重量％以上を確保す ることが好ましい。 マトリックス基剤における、 ポリグリセリン脂肪酸エステル とグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、 5 0 Z 5 0〜9 5 Z 5程度、 好まし くは 5 0 Z 5 0〜9 0 Z 1 0程度であればよい。
核粒子中におけるテオフィリンの含量は、 1 5〜5 0重量％程度、 好ましくは 2 0〜5 0重量％程度、 より好ましくは 2 5〜4 5重量％程度である。 核粒子中 におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、 2 5〜8 0重量％程度、 好ま しくは 3 0〜7 0重量％程度である。 核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステ ルの含量は、 1〜5 0重量％程度、 好ましくは 2〜4 0重量％程度、 より好まし くは 5〜 3 5重量％程度である。 核粒子中のェチリレセルロースの含量は、 0. 0 1〜5重量％程度、 好ましくは 0 . 1〜3重量％程度でぁる。
A— 2 . 核粒子の製法
上記の核粒子は、 例えば、 次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン及びェ チルセルロースを加熱して液状混合物 （或いは、 溶融混合物） とし、 該液状混合 物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子が製造される。 該液状混合物は、 懸濁混合物 を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、 マトリックス基剤の融点 （以下、 「Tm」 とも表記する） 以上、 好ましくは （Tm + 1 0 ) 以上の高い温度であって、 テオフィリンの安定性に問題が生じない温 度であればよい。 なお、 マトリックス基剤が混合物の場合、 明りような融点を示 さないことがあるが、 その場合は、 混合物が示す軟化温度 （軟化点） （以下、 「τ s」 とも表記する） が上記 Tmに代えて用いられる。
なお、 以下、 マトリックス基剤の融点 （Tm) 又は軟化点 （T s) を、 あわせて 「T」 と表記する場合がある。 即ち、 T = Tm又は T sで表される。
ェチルセルロースは、 マトリックス基剤中に均一に溶解 （融解） 又は分散でき るようにするため、 通常平均粒子径 0. 1〜2 0 O m程度、 好ましくは 0. 5 〜1 5 0 m程度の粉末のものが使用される。
テオフィリンは、 マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、 平均 粒子径が通常 0 . 1〜： L 0 0 zm程度、 好ましくは 0. 5〜5 0 m程度の粉末 のものが使用される。
なお、 上記の平均粒子径は、 公知の方法、 例えば、 レーザー光散乱法などを用 いて測定できる。
液状混合物の調製において、 マトリックス基剤の溶融物に、 テオフィリン及び ェチルセルロースを添加する順序は特に限定されない。 溶融物にテオフィリンを 溶解又は分散した後にェチルセルロースを溶解 （溶融） 又は分散してもよいし、 溶融物にェチルセルロースを溶解 （溶融） 又は分散した後にテオフィリンを溶解 又は分散してもよい。 或いは、 溶融物へのテオフィリンの溶解又は分散及びェチ ルセルロースの溶解 （溶融） 又は分散を同時に行ってもよい。
本発明のテオフィリン徐放性粒子が、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ 等の形態となる場合、 液状混合物の調製は、 マトリックス基剤を加熱溶融し、 次 いで該溶融物にェチルセルロースとテオフィリンを加えて溶解又は分散させて液 状混合物とする方法が好ましく採用される。 好ましくは、 マトリックス基剤の溶 融物に、 ェチルセルロースとテオフィリンを予め混合したものを同時に加えて溶 解又は分散させて液状混合物とする方法が挙げられる。
核粒子を構成する各成分の配合量は、 上記 「A— 1 . 核粒子」 で示した配合量 を用いることができる。 本製法によれば、 上述のように、 ェチルセル口一スを少 量添加することにより、 溶融混合物の粘度が顕著に低下して撹拌、 混合が容易に なる。 これにより、 マトリックス基剤中にテオフィリンを均一に分散させること ができ、 安定した薬物放出 （溶出） 制御特性を有する均質なマトリックス製剤粒 子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、 噴霧冷却すること より核粒子が製造される。 該液状混合物の噴霧冷却は、 回転ディスク或いは加圧ノズル、 二流体ノズルを用 いた噴霧冷却装置 （スプレーク一ラー） 等の公知の手段を用いて行うことができ る。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、 子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、 その平均粒子径は、 通常 2 5 0 m以下、 好ましくは 2 0 0 m以下、 より好ましくは 3 0〜2 0 0 m程 度、 特に 5 0〜1 8 0 m程度である。 該核粒子の平均粒子径は、 公知の方法、 例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、 そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよい が、 溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。 加熱処理の条件は、 4 0 °C〜T°C程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、 2 -4 8時間（特 に、 3〜2 4時間程度） 処理すればよい。 この加熱処理により、 マトリックス基 剤の結晶転移を促進して完了させることにより、 製品としてテオフィリンの放出 性を安定化させることができ、 保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。 上述のようにして得られる本発明の核粒子は、 マトリックス基剤中に、 テオフ ィリン及びェチルセル口一スが均一に分散した構造を有している。 具体的には、 ェチルセル口一ス及びテオフィリンが、 マ卜リックス基剤粒子の表面或いは表面 近傍に局在した層構造ではなぐ マトリックス基剤粒子表面及び粒子内部の全体 にェチルセルロース及びテオフィリンのそれぞれが、 分子状又は微粒子状で均一 に分散しているものである。
ここで、 「分子状で均一に分散」とは、テオフィリンとェチルセルロースがマト リックスと共に均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることをいい、 「微粒 子状で均一に分散」 とは、 テオフィリンとェチルセルロースが実質的にマトリツ クス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。
このように、 本発明の核粒子は、 マトリックス中にテオフィリンが均一に分散 していることから、 平均粒子径 3 0〜2 0 0 m程度 （好ましくは、 5 0〜1 8 0 zm程度） と非常に小さな核粒子ではあるが、 薬物の苦味をマスクすることが できると共に、 薬物の安定した放出制御が可能となる。 また、 マトリックス基剤 が核粒子表面にも存在しているため、 後述の溶融コーティングにも適した構造を 有している。
A— 3 . 溶融コーティング
溶融コ—ティング
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コ —ティングすることにより製造される。 微粉末としては、 タルク、 ステアリン酸 マグネシウム、 酸化チタン、 ェチルセルロース、 ステアリン酸カルシウム及び ¾ 酸セルロースからなる群から選ばれた少なくとも 1種が例示される。好ましくは、 タルク、 ェチルセルロースであり、 より好ましくはタルクである。 さらに、 必要 に応じて、 溶融コーティング粒子の静電除去のために、 軽質無水ケィ酸等を添加 してもよい。 なお、 溶融コーティングにおいては、 噴霧コーティングのように有 機溶媒を使用しない。
上記 「A— 2. 核粒子の製法」 で得られる核粒子は、 再び加熱溶融を行うと、 マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。 この 時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。 本 発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、 核粒子表面に微粉末を含むコーティング （被覆） 層を形成する技術である。 微粉末の平均粒子径は、溶融コーティングされる核粒子の粒子径により異なり、 核粒子の粒子径より小さいのが通常である。 通常、 2 0 ; m程度以下、 好ましく は 1〜1 5 m程度、 より好ましくは；！〜 1 0 m程度の範囲から選択される。 また、 核粒子と微粉末との混合割合は、 目的とするテオフィリンの溶出速度、 核粒子の粒子径及び目的とするテオフィリン徐放性粒子の粒子径等に応じて決定 すればよく、 微粉末の使用量は、 通常、 核粒子 1 0 0重量部に対して 5〜5 0重 量部程度、 好ましくは 1 0〜5 0重量部程度、 より好ましくは 1 0〜4 5重量部 程度であればよい。
溶融コーティングは、 公知の方法に従い実施できる。 例えば、 上記で得られた 核粒子に微粉末を混合し、 撹拌下で加熱すればよい。 加熱温度は、 マトリックス 基剤の融点 (Tm) 又は軟化点 (T s) 付近、 即ち、 T付近まで加熱する。 T付近 とは、 (T - 1 5 )で〜 T°C、好ましくは（T一 1 0 ) 〜 T°Cの範囲の温度であ ればよい。 例えば、 ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステル とからなるマトリックス基剤の場合、 4 0〜 9 0 程度、好ましくは 4 5〜8 0 °C 程度の範囲である。 なお、 溶融コーティング時間は、 製造スケールによっても異 なるが、 通常 5分〜 5時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コ一ティングは、 撹拌下、 すなわち撹 拌造粒法により行われることが推奨される。 ところで、 日本国特許第 3124063号 公報には、 流動層中においてポリグリセリン脂肪酸エステル粒子に粉体を溶融付 着させる方法が開示されている。 しかし、 流動式において核粒子を融点付近にま で加熱するためには融点以上の熱風を必要とし、 流動層装置 （壁面、 下部メッシ ュ等） の温度が高いために核粒子が装置に付着溶融して凝集するため、 収率が悪 く、 さらに徐放ィ匕を目的として粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際 困難である。 これに対し、 撹拌造粒法を採用すると、 撹拌装置の容器温度 （ジャ ケット温度)を、目的とする核粒子の温度とほぼ同じ温度で制御することができ、 また、 ジャケット内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却すること も可能である。 そのため、 核粒子の異常な加熱は発生し難ぐ 壁面への溶融付着 による凝集を完全に防ぐことが可能となる。 溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、 その平均粒子径は、 通常、 4 5 0 m以下、 好ましくは 4 0 0 zm以下、 より好ましくは 3 0〜4 0 0 m程 度、 特に 5 0〜 3 5 0 m程度である。
かくして得られる溶融コ一ティング粒子は、 核粒子の周りに微粉末を含む被覆 層を有するテオフィリンの徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コーティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、 さらに該溶融コーティング粒子を加熱処理することが好ましい。 加熱処理の条件 は、 4 0 〜 T°C程度の温度で、 溶融コーティング粒子が溶融、 固着しない温度 で、 2時間〜 4 8時間 （好ましくは、 3〜 2 4時間程度） 処理すればよい。 この 加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、 製品としてテオフィリンの放出制御性を安定化させることができ、 かつ長期保存 後でも安定したテオフィリンの放出制御性が保持される。
具体的には、 溶融コーティング後において、 棚式乾燥機、 ジャケット付きタン ク、 ジャケット付き混合機、 ジャケット付き攪拌混合機、 或いは流動層中で上記 加熱処理を行う。 加熱する方法は特には限定されない。 加熱温度はマトリックス 基剤の成分に依存するが、 例えば、 ポリグリセリンステアリン酸エステルとダリ セリンステアリン酸エステルを含む系では、 4 0〜5 0 程度であればよい。 ポ リグリセリンべヘン酸エステルとグリセリン脂肪酸べヘン酸エステルを含む系で は、 4 0〜 6 0 程度で加熱処理することができ、 場合によっては 4 5〜 5 5 程度で加熱処理することが効率的であることがある。
ここで、 日本国特許第 2893191号公報に記載されている製剤、 即ち、 ポリダリ セリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物 を噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、 0 °C或いは 5 0 °Cで一定時 間保存した場合に、薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かった。 この現象は、 ポリグリセリン脂肪酸エステルとダリセリン脂肪酸エステルの配合 比が、 5 0 5 0〜9 0ノ1 0 (重量比） のいずれにおいても認められる。 つま り、 ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその他の 脂質が少量でも配合された場合には、 高温保存において結晶転移が進行し薬理活 性物質の放出速度が変化してしまうことが分かった。
これに対し、 本発明のテオフィリン徐放性粒子では、 溶融コ一ティング粒子を 積極的に加熱処理に付することにより、結晶転移を促進させ完了させているため、 長期保存した後でも安定したテオフィリンの放出制御特性を有している (例えば、 試験例 4を参照)。
A— 4.倍散工程
上記 「A— 3. 溶融コーティング」 で得られるテオフィリン徐放性粒子は、 陚 形剤、 場合によっては更に結合剤を添加し公知の方法に従って混合し、 造粒し、 場合によっては圧縮することにより、 散剤、 細粒剤、 mmu ドライシロップ、 錠剤、 カプセル剤等の各種形態に加工することができる。
賦形剤としては、 この分野で通常使用されている陚形剤を広く使用でき、 例え ば、 マンニトール、 ソルビ! ^一ル、 キシリ 1 ル、 エリスリトール、 マルチトー ル、 ブドウ糖、 白糖、 乳糖等の糖類、 コーンスターチ、 ポテトスターチ等の澱粉 類、 無水リン酸水素カルシウム、 リン酸カルシウム等の無機塩類、 結晶セルロー ス、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 デキストリン、 マクロゴール （例え ば、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0、 ポリエチレングリコール 4 0 0 0等） 等 が挙げられる。
結合剤としては、 この分野で通常使用されている結合剤を広く使用でき、 例え ば、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ポリビニル アルコ一ル、 プルラン、 マクロゴール （例えば、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0、ポリエチレングリコール 4 0 0 0等)、アルファ一化デンプン、部分アルファ 一化デンプン等が挙げられる。
上記の方法により本発明のテオフィリン徐放性製剤を製造するに当たり、 賦形 剤等と共に崩壊剤、 界面活性剤， 滑沢剤、 流動化剤、 甘味剤、 着色剤等の各種製 剤担体を使用することができる。
崩壊剤としては、 この分野で通常使用されている崩壊剤を広く使用でき、 例え ば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチルスターチナトリ ゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルセルロース、 結晶セル ロース、 クロスポピドン等が挙げられる。
界面活性剤としては、 この分野で通常使用されている界面活性剤を広く使用で き、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 80、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリ ォキシェチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
滑沢剤としては、 この分野で通常使用されている滑沢剤を広く使用でき、 例え ば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸ポリオ キシル、 タルク、 ショ糖脂肪酸エステル、 ジメチルポリシロキサン等が挙げられ る。
流動化剤としては、 この分野で通常使用されている流動化剤を広く使用でき、 例えば、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、 この分野で通常使用されている甘味剤を広く使用でき、 例え ば、アスパルテーム、果糖、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、 白糖、 精製白糖、 ソルピトール、 乳糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソ一マチン、 エリスリトール等が挙げられる。
着色剤としては、 この分野で通常使用されている着色剤を広く使用でき、 例え ば、 タール系色素等が挙げられる。
更に、 上記方法で得られる本発明徐放製剤にメントール、 オレンジフレ バー 等の香料を担持させてもよい。
上記の、 賦形剤、 結着剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 流動化剤、 甘味剤、 着色剤、 香料 等の使用量は、 使用する薬剤、 目的とする製剤に応じて適宜選択することができ る。
倍散工程後のテオフィリン徐放性粒子は、 通常、 平均粒子径 5 0 0 以下、 好ましくは 4 1 0 j m以下、 より好ましくは、 3 0〜4 0 0 ΠΙ程度、 特に 5 0 〜4 0 0 m程度である。
また、 本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 安定したテオフィリンの溶出 （放 出） 制御性を有している。 例えば、 第 1 4改正日本薬局方解説書に記載の溶出試 験法 （第 2法 パドル法） にて、 撹拌速度 7 5 r pm、 水又は 0. 5 %ポリソル ペート 8 0 9 0 0m lを試験液とし、テオフィリン 1 0 0 m g相当量の徐放性粒 子についてテオフィリンの溶出試験を行った場合、 2時間溶出率が 1 5〜5 5 % 程度、 4時間溶出率が 2 5〜 7 0 %程度、 6時間溶出率が 5 0〜 9 5 %程度とな る。好ましくは、 2時間溶出率が 2 0〜 5 0 %程度、 4時間溶出率が 3 0〜 6 5 % 程度、 6時間溶出率が 5 5〜 9 0 %程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 例えば、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライ シロップ、 錠剤、 カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。
B . 薬物徐放性粒子及びその製法 （第 2発明） 本発明の薬物徐放性製剤は、 薬理活性物質を含有するマトリックス製剤であつ て、 水酸 ¾Λが 6 0以上のマトリックス基剤を用いることを特徴とする。 このよ うなマトリックス基剤を用いることにより、 核粒子への溶融コーティングを効率 的に行うことができ、 かつ安定した薬理活性物質の溶出制御性を有する粒子状の 徐放性マトリックス製剤を製造できる。 本発明の薬物徐放性製剤は、 マトリック ス中に薬理活性物質を含有する核粒子、 タルク、 薬理活性物質等の微粉末で溶融 コ一ティングした溶融コーティング粒子、 及び必要に応じさらに倍散工程に付し た粒子のいずれも含むものである。
B - 1 . 核粒子
マトリックス
本発明の核粒子のマトリックスは、 ポリダリセリン脂肪酸エステルを含む水酸 Sftが 6 0以上のマトリックス基剤を主成分とし、 必要に応じて、 ェチルセル口 ース、 添加剤等を含有する。 該マトリックス基剤にはポリグリセリン脂肪酸エス テルに加えて、 グリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよく、 この場合 も両者をあわせたマトリックス基剤の水酸基価が 6 0以上である。
また、 薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、 核粒子にはェチルセ ルロースが配合されているのが好ましい。 ェチルセルロースの配合により、 核粒 子製造過程において、 マトリックス基剤とテオフィリンの溶融混合物の撹拌効率 が顕著に向上するからである。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、 ポリグ リセリンと脂肪酸とのエステルであり、 その水酸基価が 6 0程度以上であるもの が好適である。
ポリグリセリンの具体例としては、 重合度が 2〜1 0， 好ましくは 3〜1 0の ものが例示される。例えば、ジグリセリン、 トリグリセリン、テトラグリセリン、 ペン夕グリセリン、 へキサグリセリン、 ヘプタグリセリン、 ォクタグリセリン、 ノナグリセリン、 デカグリセリン等が用いられ、 特に、 トリグリセリン、 テトラ グリセリン、 ペン夕グリセリン、 へキサグリセリン、 ヘプタグリセリン、 ォクタ グリセリン、 ノナグリセリン、 デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、 たとえば炭素数 1 2〜2 2、 好ましくは炭素数 1 8〜2 2の 飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。 この様な脂肪酸としては、 たとえばパルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ミリスチン酸、 ラウリン酸、 リシノール酸、 ベヘン酸等が用いられ、 とりわけ、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 ベヘン酸、 リシノール酸等の炭素数 1 8〜 2 2の飽 和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、 上記のポリグリセリンに、 水酸基を 1個以 上残レた形で炭素数 1 2〜2 2個の脂肪酸がエステル結合したものを使用するこ とができる。 ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、 例えば、 トリグ リセリンべヘン酸エステル、 トリグリセリンステアリン酸エステル、 テトラダリ セリンべヘン酸エステル、 テトラグリセリンステアリン酸エステル、 ペン夕ダリ セリンべヘン酸エステル、 ペンタグリセリンステアリン酸エステル、 へキサダリ セリンべヘン酸エステル、 へキサグリセリンステアリン酸エステル、 ヘプタグリ セリンべヘン酸エステル、 ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、 ォクタダリ セリンべヘン酸エステル、 ォクタグリセリンステアリン酸エステル、 ノナグリセ リンべヘン酸エステル、 ノナグリセリンステアリン酸エステル、 デカグリセリン ベヘン酸エステル、 デカダリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる 1種又 は 2種以上の混合物が例示され、 ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、 脂肪 酸のモノエステル、 ジエステル、 トリエステル、 テトラエステル、 ペン夕エステ ル、 へキサエステル、 ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステル中でも、 ポリグリセリン脂肪酸ハーフ エステルが好ましく、 中でもトリグリセリンべヘン酸ハーフエステル、 テトラグ リセリンべヘン酸ハーフエステル、 ペンタグリセリンべヘン酸ハーフエステル、 へキサグリセリンべヘン酸八一フェステル、 ヘプタグリセリンべヘン酸ハ一フエ ステル、 ォク夕グリセリンべヘン酸ハーフエステル、 ノナグリセリンべヘン酸/ \ 一フェステル、 デカグリセリンべヘン酸ハーフエステル等のポリグリセリンベへ ン酸ハーフエステル、 トリグリセリンステアリン酸ハーフエステル、 テトラダリ セリンステアリン酸八一フェステル、 ペンタグリセリンステアリン酸八一フェス テル、 へキサグリセリンステアリン酸ノ、一フェステル、 ヘプ夕グリセリンステア リン酸ハーフエステル、 ォクタグリセリンステアリン酸八一フェステル、 ノナグ リセリンステアリン酸ハ一フェステル、 デカダリセリンステアリン酸ハーフエス テル等のポリグリセリステアリン酸ハーフエステルが好適に用いられ、 特に、 ト リグリセリンべヘン酸ハーフエステルが最も好適である。
ここで、ポリダリセリンの水酸基の全てに脂肪酸がエステル結合したものを「ポ リグリセリン脂肪酸フルエステル」 とし、 ポリグリセリンの水酸基の約半分にェ ステル結合したものを 「ポリグリセリン脂肪酸ノヽーフェステル」 と呼 こととす る。なお、 「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」を除くポリグリセリン脂肪酸ェ ステルでは、 ポリグリセリンのどの水酸基がエステル化されていてもよく、 特に 限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸八一フェステル」 とは、 具体的には、 ポリグリセリン のエステル化された水酸基数の平均値 （NE) が、 エステル化されていないポリ グリセリンそのものが有する全水酸基数 (N) の約半分である化合物又はその混 合物を意味し、 例えば、 0. 3≤NE/N≤0. 7、 好ましくは 0. 3 5≤NEZ N≤0 . 6 5の範囲のものが挙げられる。
例えば、 トリグリセリンべヘン酸ハーフエステルは、 グリセリン 3分子が脱水 縮合した水酸基を 5個有するトリグリセリンに、 ベヘン酸が 2個又は 3個エステ ル結合したもの或いはそれらの混合物、 すなわち、 トリグリセリンべヘン酸 （ジ 又はトリ） エステルを意味する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、 通常、 2 0 0〜 5 0 0 0、 好まし くは3 0 0 ~ 2 0 0 0、 より好ましくは 5 0 0〜2 0 0 0である。 また、 ポリグ リセリン脂肪酸エステルは、 常温 （約 1 5 °C) で固形のもので、 融点が 1 5〜9 0 °C好ましくは 4 5〜8 0 °Cのものが用いられる。 本発明で用いられるポリダリ セリン脂肪酸エステルは、 2種以上の混合物であってもよい。 その場合、 一部に 液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、 混合物として常温で固形の ものであればよい。 核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、 2 0〜9 9. 9 9 9重量％程度、 好ましくは 2 5〜9 5重量％程度、 より好まし くは 3 0〜9 0重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるダリセリン脂肪酸エステルは、 グリセリンと炭素数 1 2〜2 2の脂肪酸のエステルである。 グリセリン脂肪酸ェ ステルとしては、 グリセリンべヘン酸エステル、 グリセリンステアリン酸エステ ル、 ダリセリンラウリン酸エステル、 ダリセリンパルミチン酸エステル等が好ま しく、 必要であれば 2種以上がマトリックス基剤として使用される。 中でも、 グ リセリンべヘン酸エステル及び Z又はダリセリンステアリン酸エステルが好まし い。 具体的には、 グリセリンステアリン酸モノエステル、 グリセリンステアリン 酸ジエステル、 グリセリンステアリン酸トリエステル、 グリセリンべヘン酸モノ エステル、 ダリセリンベへン酸ジエステル、 ダリセリンべヘン酸トリエステル等 が挙げられる。 中でも、 グリセリンべヘン酸エステルが好ましく、 特にグリセリ ンべヘン酸モノエステル、 グリセリンべヘン酸ジエステル、 又はそれらの混合物 が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、 0〜6 0童量％程度、 好ましくは;！〜 5 0重量％程度、 より好ましくは 2 ~ 4 0 %である。 なお、 本発 明の好ましいマトリックス基剤としては、 ダリセリン脂肪酸エステル及びポリグ リセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
本発明で用いられるマトリックス基剤は、 その水酸基価が 6 0程度以上、 好ま しくは 8 0〜3 5 0程度、 より好ましくは 1 0 0〜3 0 0程度であることを特徴 とする。 これにより、 後述の溶融コーティング工程において、 造粒機の壁面への 核粒子の静電付着を抑制できるため、 溶融コーティング工程を効率的に行うこと ができると共に、 安定した薬物放出 （溶出） 制御性を有するマトリックス製剤粒 子を得ることができる。 ここで示す水酸基価とは、 食品添加物公定書 「油脂類試 験法」 （広川書店， 1999年， p . B - 195) 中に示す 「水酸基価」 である。 即ち、 「水 酸 ¾ ^とは、 試料 1 gの水酸基をァセチル化した場合、 水酸基と結合したァセチ ル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム （KOH) の m g数」 を意味する。
一般に、 薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、 日本国特許第 2893191 号公報にあるように、 核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、 親水 性親油性バランス （HL B) の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリック スに用いるのが好ましいと考えられる。 しかし、 HL Bが低いマトリックスほど 水酸 ¾ ^が低い値を示し、 溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向が より顕著となる。 この静電付着を防止するためには、 静電気を帯び灘い核粒子を 用いることが必要であり、 その解決手段として 6 0以上の水酸基価を有するマト リックス基剤が採用されるのである。
なお、 グリセリン脂肪酸エステル、 特にモノグリセリド （モノエステル） の場 合には水酸翻は高く、 それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、 グリセリン 脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難 となる。 この結晶転移を抑制するには、 マトリックス基剤中にポリグリセリン脂 肪酸エステルを 5 0 %重量以上配合することが好ましく、 それゆえ、 マトリック ス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸翻が特に重要となる。従って、 ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、 6 0程度以上、 好ましくは 8 0 ~ 3 5 0程度、 より好ましくは 1 0 0〜3 0 0程度に調整される。
薬理活性物質
本発明の薬物徐放性粒子に配合される薬理活性物質としては、特に限定がなく、 公知のものを広く使用できる。 このような薬理活性物質としては、 例えば、 抗生 物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集抑制剤)、 抗腫瘍剤、 解熱剤、 鎮痛剤、 消炎剤、 鎮咳去痰剤、 鎮静剤、 筋弛緩剤、 抗てんか ん剤、 抗潰瘍剤、 抗うつ剤、 抗アレルギー剤、 強心剤、 抗不整脈治療剤、 血管拡 張剤、 降圧利尿剤、 糖尿病治療剤、 抗凝血剤、 止血剤、 抗結核剤、 ホルモン剤、 麻薬拮抗剤、 骨吸収抑制剤、 血管新生阻害剤、 痛風治療剤等の各種製剤に配合さ れる通常の薬理活性物質を挙げることができる。
具体的には、 例えば、 テオフィリン、 シロスタゾール、 ダレパフロキサシン、 カルテオロール、 プロ力テロール、 レバミピド、 ァリピブラゾール等が挙げられ る。
薬理活性物質は、 これらからなる群から選ばれる 1種、 又は 2種以上を用いて もよい。核粒子中における薬理活性物質の含量は、 0. 0 0 1〜6 0重量％程度、 好ましくは 0. 0 1〜5 5重量％程度、 より好ましくは 0. 1〜5 0重量 程度 である。
ェチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、ェチルセルロースを含有していてもよい。 特に、 薬理活性物質としてテオフィリンを用いた塲合は、 ェチルセルロースを用 いる。 発明の開示 （a) の項でも述べたように、 ポリグリセリン脂肪酸エステル を含むマトリックス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、 溶 融混合物の粘度が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。 これは薬物としてテオ フィリンを用いた場合に限って見られる現象である。 しかし、 そのテオフィリン 含有溶融混合物にェチルセルロースを少量添加すると、 粘度が急激に低下して攪 拌、 混合、 送液などの作業性が劇的に改善され、 均一な撹拌溶融混合物を得るこ とができる。 これを噴霧冷却することにより安定した薬物放出 （溶出） 制御性を 有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
ェチルセルロースの粘度は、 トルエン 8 0 %とエタノール 2 0 %のェチルセル ロース 5 %溶液 (25°C) として、 通常、 1〜： 1 0 0 c p s程度が好ましく、 特に 2〜5 0 c p s程度が好ましい。
薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合、 核粒子中のェチルセルロース の含量は、 通常、 0. 0 1 ~ 5重量％程度、 好ましくは 0. 1〜3重量％程度に なるように調整される。 ェチルセルロースの含量がこの範囲であると、 溶融混合 物の粘度の好ましい低下効果が認められる。
添加剤
本発明の核粒子のマトリックスには、 本発明の作用効果に悪影響を与えない範 囲で、 上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。 例えば、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 パ ラフィン、 マイクロクリス夕リンワックス、 セレシン、 硬化油、 木ロウ、 カカオ 脂、 カルナパロウ、 ミツロウ、 レシチン、 セタノ一ル、 ステアリルアルコール、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸チタニウム、 ォレイ ン酸カルシウム等を挙げることができる。 核粒子中における、 これらの添加剤の 含量は、 通常、 5 0重量％以下、 好ましくは 4 0重量％以下であることが好まし い。
好ましい核粒子の形態
本発明の薬物徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、 次のようなも のが挙げられる。
薬理活性物質としては、テオフィリン、シロスタゾ一ル、ダレパフロキサシン、 カルテオロール、プロ力テロ一ル、レバミピド、ァリピプラゾール等が挙げられ、 特にテオフィリンが好適である。 マトリックス基剤は、 ポリグリセリン脂肪酸ェ ステル単独のものでもよいが、 これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが 好ましい。 ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、 ポリグリセリンべヘン酸ハ 一フェステルが好ましく、 特にトリダリセリンべヘン酸ハーフエステルが好まし い。 また、 グリセリン脂肪酸エステルとしては、 グリセリンべヘン酸エステル又 はダリセリンステアリン酸エステルが好ましく、 特にグリセリンベへン酸モノエ ステル、 グリセリンべヘン酸ジエステル、 又はそれらの混合物が好ましい。 これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、 核粒子中のマトリック ス基剤全重量のうち、 ポリグリセリン脂肪酸エステルは 5 0重量％以上を確保す ることが好ましい。 マトリックス基剤のうち、 ポリグリセリン脂肪酸エステルと グリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、 5 0 / 5 0 - 9 9 / 1程度、 好ましく は 5 0ノ5 0〜9 0 1 0程度であればよい。
核粒子中における薬理活性物質 （特に、 テオフィリン) の含量は、 1 5 ~ 5 0 重量％程度、好ましくは 2 0〜5 0重量％程度、より好ましくは 2 5〜4 5重量％ 程度である。 核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、 2 5〜 8 0重量％程度、 好ましくは 3 0〜 7 0重量％程度である。 核粒子中におけるグ リセリン脂肪酸エステルの含量は、 1〜 5 0重量％程度、 好ましくは 2〜4 0重 量％程度、 より好ましくは 5〜3 5重量％程度である。 特に、 テオフィリンを用 いた場合、 核粒子中のェチルセルロースの含量は、 0. 0 1〜5重量％程度、 好 ましくは 0 . 1〜3重量％程度でぁる。
なお、 核粒子中の主薬含量が低い場合には、 各成分の含量を次のような範囲に 設定してもよい。 例えば、 核粒子中の主薬含量が 0. 0 0 1〜1 0重量％程度の 場合、 核粒子中におけるマトリックス基剤は 9 0〜9 9. 9 9 9重量％程度、 核 粒子中の主薬含量が 0. 0 1〜1 0重量％程度の場合、.核粒子中におけるマトリ ックス基剤は 9 0〜9 9. 9 9重量％程度程度である。 マトリックス基剤におけ る、 ポリグリセリン脂肪酸エステルとダリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、 5 0 / 5 0〜9 9 Z 1、 好ましくは 5 0 / 5 0〜9 0 / 1 0であればよい。
B - 2. 核粒子の製法
上記の核粒子は、 例えば、 次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤及び薬理活性物質を加 熱して液状混合物 （或いは、 溶融混合物） とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒し て球形の核粒子が製造される。 該液状混合物は、 懸濁混合物を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、 マトリックス基剤の融点 （以下、 「Tm」 とも表記する） 以上、 好ましくは （Tm + 1 0 ) °c以上の高い温度であって、 薬理活性物質の安定性に問題が生じない温 度であればよい。 なお、 マトリックス基剤が混合物の場合、 明りような融点を示 さないことがあるが、 その場合は、 混合物が示す軟化温度 （軟化点） （以下、 「T SJ とも表記する） が上記 Tmに代えて用いられる。
なお、 以下、 マトリックス基剤の融点 (Tm) 又は軟化点 （T s) を、 あわせて 「T」 と表記する場合がある。 即ち、 T = Tm又は T sで表される。
薬理活性物質は、 マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、 平均 粒子径が通常 0 . 1〜： L 0 O m程度、 好ましくは 0. 5〜5 0 111程度の粉末 のものが使用される。
なお、 上記の平均粒子径は、 公知の方法、 例えば、 レーザー光散乱法などを用 いて測定できる。
マトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とする方法は、 特に 限定されない。 例えば、 マトリックス基剤を加熱溶融し、 次いで該溶融物に薬理 活性物質及び必要に応じて他の成分を加えて溶解又は分散させて液状混合物とす る方法が採用される。
核粒子を構成する各成分の配合量は、 上記 「B— 1 . 核粒子」 で示した配合量 を用いることができる。なお、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、 ェチルセルロースが添加されているのが好ましく、 核粒子中のェチルセルロース の含量は、 通常、 0 . 0 1〜5重量％程度、 好ましくは 0. 1〜3重量％程度に なるように調製される。 ェチルセルロースを少量添加することにより、 溶融混合 物の粘度が顕著に低下して撹拌、 混合が容易になる。 これにより、 マトリックス 基剤中にテオフィリンを均一に分散させることができ、安定した薬物放出（溶出） 制御性を有する均質なマ卜リックス製剤粒子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、 噴霧冷却することにより核粒子が製造される。 該液状混合物の噴霧冷却は、 回転ディスク或いは加圧ノズル、 二流体ノズルを用 いた噴霧冷却装置 （スプレークーラ一） 等の公知の手段を用いて行うことができ る。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、 粒子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、 その平均粒子径は、 通常 2 5 0 zzm以下、 好ましくば 2 0 0 m以下、 好ましくは 3 0〜2 0 0 m程度， より好ましくは 5 0〜1 8 0 m程である。 該核粒子の平均粒子径は、 公知の方 法、 例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、 そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよい が、 溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。 加熱処理の条件は、 4 0 °C〜T 程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、 2〜4 8時間（特 に、 3〜2 4時間程度） 処理すればよい。 この加熱処理により、 マトリックス基 剤の結晶転移を促進して完了させることにより、 製品として薬理活性物質の放出 性を安定化させることができ、 保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。 上述のようにして得られる本発明の核粒子の構造は、 マトリックス中に、 薬理 活性物質が均一に分散した構造を有している。 具体的には、 薬理活性物質が、 マ トリックス基剤粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、 マトリツ クス基剤の粒子表面及び粒子内部全体に薬理活性物質が、 分子状又は微粒子状で 均一に分散しているものである。
ここで、 「分子状で均一に分散」とは、薬理活性物質がマトリックスと共に均一 な混合物の固体（固溶体） を形成していることいい、 「微粒子状で均一に分散」 と は、 薬理活性物質が実質的にマトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在して いることをいう。
このように、 本発明の核粒子は、 マトリックス中に薬理活性物質が均一に分散 していることから、 平均粒子径 3 0〜2 0 0 m程度 （好ましくは、 5 0〜1 8 0 m程度） と非常に小さな核粒子ではあるが、 薬物の苦味をマスクすることが できると共に、 薬物の安定した放出制御が可能となる。 また、 マトリックス基剤 が核粒子表面にも存在しているため、 後述の溶融コ一ティングにも適した構造を 有している。
B— 3. 溶融コーティング
溶融コーティング
本発明の薬物徐放性製剤は、 上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コーティン グすることにより製造される。 微粉末としては、 （a) タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 酸 チタン、 ェチルセルロース、 ステアリン酸カルシウム及び酢酸セ ルロースからなる群から選ばれた少なくとも 1種、 或いは (b) 薬理活性物質が例 示される。 （b)の薬理活性物質としては、 上記「B— 1 . 核粒子」で用いたものが 例示される。さらに、必要に応じて、溶融コーティング粒子の静電除去のために、 軽質無水ゲイ酸等を添加してもよい。 なお、 溶融コーティングにおいては、 噴霧 コーティングのように有機溶媒を使用しない。
上記 「B— 2. 核粒子の製法」 で得られる核粒子は、 再び加熱溶融を行うと、 マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。 この 時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。 本 発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、 核粒子表面に微粉末を含むコーティング （被覆） 層を形成する技術である。 微粉末の平均粒子径は、 溶融コ一ティングされる核粒子の粒子径によりことな り、 核粒子の粒子径より小さいのが通常である。 通常、 2 0 m程度以下、 好ま しくは:！〜 1 5 m程度、 より好ましくは 1〜1 O ^m程度の範囲から選択され る。
また、 核粒子と微粉末との混合割合は、 目的とする薬物の溶出速度、 核粒子の 粒子径及び目的とする徐放性製剤の粒子径等に応じて決定すればよく、 微粉末の 使用量は、 通常、 核粒子 1 0 0重量部に対して 5〜 5 0重量部程度、 好ましくは 1 0 - 5 0重量部程度， より好ましくは 1 0〜 4 5重量部程度であればよい。 溶融コーティングは、 公知の方法に従い実施できる。 例えば、 上記で得られた 核粒子に微粉末を混合し、 撹拌下で加熱すればよい。 加熱温度は、 マトリックス 基剤の融点 (Tm) 又は軟化点 （Ts) 付近、 即ち、 T付近まで加熱する。 T付近 とは、 （T— 1 5 ) 〜 T 、好ましくは（T— 1 0 )。C〜T :の範囲の温度であ ればよい。 例えば、 ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステル とからなるマトリックス基剤の場合、 4 0〜9 0 °C程度、好ましくは 4 5〜8 0 程度の範囲である。 なお、 溶融コーティング時間は、 製造スケールによっても異 なるが、 通常 5分〜 5時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コ一ティングは、撹拌下 (撹拌造粒法)、 又は流動下 （流動層造粒法） のいずれでもよい。 撹拌下で行う場合は通常、 公知 の撹拌造粒装置を用い、 流動下で行う場合は通常、 公知の流動層造粒装置が用い られる。 特に、 撹拌下で溶融コーティングするのが好ましい。
ところで、 流動式において核粒子を融点付近にまで加熱するためには融点以上 の熱風を必要とし、 流動層装置 （壁面、 下部メッシュ等） の温度が高いために核 粒子が装置に付着溶融して凝集するため、 収率が悪く， さらに徐放化を目的とし て粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際困難となる場合がある。 これ に対し、 撹拌式を採用すると、 撹拌装置の容器温度 （ジャケット温度） を目的と する核粒子の製品温度とほぼ同じ温度で制御することができ、 また、 ジャケット 内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却することも可能である。 そ のため核粒子の異常な加熱ほ発生し難く、 壁面への溶融付着による凝集を完全 防ぐことが可能となる。
溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、 その平均粒子径は、 通常、 4 5 0 m以下、 好ましくは 4 0 0 m以下、 より好ましくは 3 0〜4 0 0 m程 度、 特に好ましくは、 5 0〜3 5 0 m程度である。
力べして得られる、 溶融コーティング粒子は、 核粒子の周りに微粉末を含む被 覆層を有する薬物徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コ一ティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、 さらに該溶融コ一ティング粒子を加熱処理.することが好ましい。 加熱処理の条件 は、 4 0 °C〜マトリックス基剤の融点 （軟化点） 程度の温度で、 溶融コーティン グ粒子が溶融、 固着しない温度で、 2〜4 8時間 （好ましくは、 3 ~ 2 4時間程 度） 処理すればよい。 この加熱処理により、 マトリックス基剤の結晶転移を促進 して完了させることにより、 製品として薬理活性物質の放出制御性を安定化させ ることができ、 かつ長期保存後でも安定した薬理活性物質の放出制御性が保持さ れる。
具体的には、 溶融コーティング後において、 ジャケット付き混合機、 攪拌混合 機、或いは流動層中で上記加熱処理を行う。加熱する方法は特には限定されない。 加熱温度はマトリックス基剤の成分に依存するが、 例えば、 ポリグリセリンステ ァリン酸エステルとダリセリンステアリン酸エステルを含む系では、 4 0〜 5 0 °c程度であればよい。 ポリグリセリンベへン酸エステルとグリセリン脂肪酸べ ヘン酸エステルを含む系では、 4 0〜 6 0 °C程度で加熱処理することができ、 場 合によっては 4 5〜5 5 °C程度で加熱処理することが効率的であることがある。 ここで、 日本国特許第 2893191号公報に記載されている製剤、 即ち、 ポリダリ セリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物 を、 噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、 4 0 °C或いは 5 0 °Cで一定 時間保存した場合に、 薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かつ た。 この現象は、 ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの 配合比が、 5 0 / 5 0〜9 0ノ1 0 (重量比） のいずれにおいても認められる。 つまり、 ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその 他の脂質が少量でも配合された場合には、 高温保存において結晶転移が進行し薬 理活性物質の放出速度が変ィ匕してしまうことが分かつた。
これに対し、 本発明の薬物徐放性粒子では、 溶融コーティング粒子を積極的に 加熱処理に付することにより、 結晶転移を促進させ完了させているため、 長期保 存した後でも安定した薬物放出制御性を有している （例えば、 試験例 4を参照)。
B - 4 . 倍散工程
上記 「B— 3 . 溶融コーティング」 で得られる薬物徐放性製剤は、 倍散工程に 供してもよい。 倍散工程は、 前述の 「A— 4. 倍散工程」 で記載したものを採用 することができる。 y
倍散工程後の薬物徐放性粒子は、 通常、 平均粒子径 5 0 0 / m以下、 好ましく は 4 1 0 m以下、 より好ましくは、 3 0〜3 5 Ο ΠΙ程度、 特に 5 0〜3 5 0 i m程度である。
また、 本発明の薬物徐放性粒子は、 安定した薬理活性物質の溶出 （放出） 制御 性を有している。 例えば、 第 1 4改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法 （第 2法 ゾ ドル法） にて、 撹拌速度 7 5 r pm、 7 又は 0 . 5 %ポリソルベート 8 0 9 0 0 m lを試験液とし、薬理活性物質 1 0 0 mg相当量の製剤について薬理 活性物質の溶出試験を行った場合、 2時間溶出率が 1 5〜 5 5 %程度、 4時間溶 出率が 2 5〜 7 0 %程度、 6時間溶出率が 5 0〜 9 5 %程度となる。好ましくは、 2時間溶出率が 2 0 ~ 5 0 %程度、 4時間溶出率が 3 0〜 6 5 %程度、 6時間溶 出率が 5 5〜9 0 %程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 例えば、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライ シロップ、 錠剤、 カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではなレ^なお、表中の「％」は、特に断りのないかぎり 「重 量％」 を意味する。
<本実施例に用いた原料 >
•テオフィリン
•ポエム B-1 00 理研ビタミン グリセリンモノべヘン酸エステル
'ポエム B- 200 理研ビタミン グリセリンべヘン酸エステル （モノエステル 及びジエステルを含む） •モノステアリン酸グリセリン P- 100 理研ビタミン グリセリンモノステア リン酸エステル
J-46B 理研ビタミン
TR-HB 理研ビタミン
TR-FB 理研ビタミン
TR-2B 理研ビタミン '酸エステル
DI-FB 理研ビ夕ミン
DDB-750 坂本薬品
HB-750 坂本薬品 ラ
ェチルセルロース （EC) (7cps) ダウ社 ェチルセルロース 7cps ェチルセルロース （EC) (lOcps) -FP ダウ社 ェチルセルロース lOcps- FP タルク
軽質無水ケィ酸
精製白糖 （粉砕品）
D -マンニトール
ポリソルベート 80
ラウリル硫酸ナトリウム
試験例 1 (E C添加による溶融混合物の粘度低下効果）
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び必要に応じグリセリン脂肪酸エステルを 加熱溶融し、 ホモジナイザーを用いて薬物 （テオフィリン、 レバミピド又はシ ά スタゾール） を分散させた時の、 溶融混合物の粘度を、 C型粘度計を用いて測定 した。 また、 E C (7cps)又は酢酸セルロースを添加する以外は、 同様にして溶融 混合物を調製し、 その粘度も測定した。 実施例 1〜1 2、 比較例:!〜 9及び参考 例 1〜 7の結果を、 下記表 1〜 6に示す。 比較例 1 実施例 1 比較例 2実施例 2実施例 3実施例 4 テオフィリン 40.0% 39.7% 40% 40% 39.2% 39.5%
EC(7cps) 0.0% 0.7% 0¾ 1% 2.0% 3.1¾
B - 100 0.0¾ 0.0¾ 30% 30% 29.4%
TR-HB 60.0% 59.6% 30¾ 29¾ 29.4%
Total 100.0% 100.0¾ 謹 100% 100.0% 100.0% 粘度 (mPa. S) 4,000 2,000 1200 320-360 400 600-680
表 2 比較例 3 実施例 5 比較例 4 実施例 6 実施例 7 実施例 8 テオフィリン 40¾ 權 40.0% 40.0% 40.0¾ 40.0¾
EC(7cps) 0¾ 1% 0.0¾ 1.0% 3.0¾ 5.0¾
B-100 0¾ 0% 18.3% 18.0% 17.4 16.8%
HB-750 60¾ 59¾ 41.7% 41.0¾ 39.6¾ 38.2%
Total 蘭 100% 100.0% 100.0% 100.0¾ 100.0% 粘度 (mPa.S) 3,800 1,600 900 420 440 600
表 3 比較例 5 実施例 9 実施例 10 実施例 11 実施例 12 テオフィリン 40.0¾ 39.9¾ 40.1% 40.0%
EC(7cps) 0.0¾ 0.3¾ 0.7% 1.3% 3.0¾
DDB-T50 60.0% 59.8% 59.6% 58.6% 57.0%
Total 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 粘度 (mPa. S) 1， 160 480 460 540 880 0
35
表 4 比較例 6 比較例 7 比較例 8 比較例 9 テオフィリン 40.0¾ 39.9% 39.7% 40.1% 酢酸セル口-ス （1匿 *) 0.0¾ 0.3¾ 0.7¾ 1.3¾
TR-HB 60.0% 59.8% 59.6% 58.6%
Total 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 粘度 (mPa.S) 1,520 1,560 1,640 1,960
*：米国の USP/NF準拠の製品を意味する。 表 5 参考例 1 例 2 参考例 3
レバミピド 35.7% 35.6¾ 35.5¾
EC(7cps) 0.0¾ 0.4% 0.7¾
TR-HB 64.3% 64.0¾ 63.8¾
Total 100.0% 100.0% 100.0% 粘度 (mPa. S) 1,320 1,400 1,520 表 6 参考例 4 参考例 5 参考例 6 参考例 7 シロス夕ゾール 10. OS! 9.9% 9.9% 9.7¾ ,
EC(7cps) 0.0¾ 0.7¾ 1.4¾ 2.8¾
B-100 28.6% 28.4% 28.2% 27.8%
J-46B 61.4¾ 61.0% 60.5% 59.7%
Total 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 粘度 (mPa. S) 920 860 780 820
表 1の比較例 1と実施例 1、 或いは表 2の比較例 3と実施例 5を見ると、 ェチ ルセルロースによる粘度低下作用が明らかである。 即ち、 マトリックス基剤がポ リグリセリン脂肪酸エステル （TR- HB又は HB- 750) のみの時、 溶融混合物は高い 粘度を示していた （比較例 1では 4000及び比較例 3では 3800)。 このため、 薬剤 をマトリックス中に均一に分散することは困難であった。 ところが、 これに E C を少量添加することにより溶融混合物の粘度は大きく低下することが分かった (実施例 1では 2000及び実施例 5では 1600)。
また、 表 1の比較例 2と実施例 2〜 4、 或いは表 2の比較例 4と実施例 6〜8 を見ると、 マトリックス基剤がポリグリセリン脂肪酸エステル （TR- HB 又は HB-750)及びグリセリンべヘン酸エステル（B- 100) の時、溶融混合物は高い粘度 を示していたが、 これに E Cを少量添加することにより溶融混合物の粘度は大き く低下することが分かった。
また、 表;!〜 3を見ると、 E Cの添加量も、 溶融混合物全体に対し一定量の範 囲で添加することが好ましく、それを越えると粘度が上昇することが観測された。 つまり、 溶融混合物中、 テオフィリン、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 及び必 要に応じてグリセリン脂肪酸エステルの含量が一定の場合は、 E Cの添加量が一 定の範囲において、顕著な溶融混合物の粘度低下効果が観測されることが分かる。 また、 表 4で示されるように、 E Cに代えて酢酸セルロースを用いた場合は、 溶融混合物の粘度低下効果は見られなかった。
また、表 5〜 6で示されるように、テオフィリンに変えて他の薬理活性物質（レ バミピド、 シロスタゾール） を用いた場合も、 溶融混合物の粘度低下効果は見ら れなかった。 すなわち、 ポリグリセリン脂肪酸エステル及びテオフィリンを含む 溶融混合物に E Cを添加する場合に限り、 溶融混合物の粘度が低下することが分 かる。
つまり、 テオフィリン以外の薬物を含む溶融混合物に、 ェチルセルロースを添 加した場合や、 テオフィリンを含む溶融混合物にェチルセルロース以外の高分子 を添加した場合においては、 粘度の低下は観測されなかった。
実施例 1 3〜： 1 8 (核粒子の製造）
上記の試験例 1の結果を踏まえて、 実施例 1 3において次のようにして核粒子 を製造した。 トリグリセリンべヘン酸ハーフエステル （水酸基価 130、 商品名 TR-HB) 6750g グリセリンモノべヘン酸エステル 1800g (水酸基価 280、 商品名ポ ェム B-100) を加熱溶融し、 テオフィリン 6000g及びェチルセルロース （7cps、 ダウ社製） 450gを添加して合計 15kgの溶融混合物とした。 これを、 直径 2. 5mの 回転ディスクを有するスプレークーラー (0DT - 25, 大川原化工機製)を用いてアト マイザ一回転数 15000rpmにて噴霧冷却し、 目開き 355 mの篩で整粒して平均粒 子径約 130 / mのテオフィリン含有核粒子を得た。
表 7に示す実施例 1 4 ~ 1 8についても、 上記実施例 1 3と同様の操作で核粒 子を製造した。
いずれの場合も、 溶融混合物の撹拌は効率的に行うことができ、 均一な組成の テオフィリン含有核粒子が得られた。
表 7 実施例 13実施例 14 実施例 15実施例 16実施例 17 実施例 18 テオフィリン (%) 40 40 40 40 40 40
TR-HB (¾) 45 51 30 41 41 41
B-100 (%) 12 6 27 18 14
P-100 (%) 18 4
EC (¾) 3 3 3 1 1 1
Total (%) 100 100 100 100 100 100
試験例 2 (水酸基価と静電付着の関係）
核粒子として薬理活性物質を含まない低融点物質粒子を用いて、 水酸基価と溶 融コーティングにおける核粒子の静電付着の関係を明らかにする。
低融点物質粒子 750 g及びタルク 105 gを、ジャケット付き高速撹拌造粒機（バ 一チカルグラ二ユレ一ター、 FM- VG- 05、 パゥレック社製） に投入し、 ジャケット 温度約 68 で加熱しながら攪拌して溶融コーティングを行った。タルクの微粉が なくなったところでジャケッ卜に水を導入して冷却し、 参考例 8の溶融コーティ ング粒子を取得した。
参考例 9〜 1 1及び比較参考例 1〜 2についても同様にして溶融コーティング を行った。 参考例及び比較参考例における、 造粒機内の壁面への核粒子の静電付 着の結果を、 表 8に示す。
表 8より、 水酸基価が低い比較参考例 1〜 2の溶融コーティングでは、 造粒機 内の壁面への核粒子の静電付着が極めて大きくなり、 製品回収率が低ぐ 所望の 粒子を得ることができなかった。
表 8 比較 比較
参考例 8 参考例 9 参考例 1 参考例 2 参考例 10 参考例 11 核粒子 TR-2B TB-82 J-46B DI-FB PoemB-200 TR-HB 水酸基価 190 70 15 18 190 132 加熱終点 C) 68 68 67 68 65 68 殆どない 少ない 多い 多い 殆どない 殆どない 付着の程度 (士） (+) (+ + +) (+ + +) (土） (土） 実施例 1 9〜2 1 (溶融コーティング：タルク + E C)
上記の試験例 2の結果を踏まえて、実施例 1 7で得られた核粒子 750g及びェチ ルセルロース （lOcps— F P、 ダウ社製） 18g及びタルク 162gをジャケット付き 高速撹拌造粒機 （バーチカルグラニュレーター、 FM- VG- 05、 パゥレック社製） に 投入して、ジャケット温度を約 70 に加熱しながら攪拌し溶融コーティングを行 つた。 タルク及び ECが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、 溶融コーティング粒子を得た。 軽質無水ケィ酸を添カ卩して混合した後に、 目開き 355 mの篩で整粒して実施例 1 9の徐放性粒子を得た。
実施例 2 0〜2 1についても同様にして溶融コ一ティングを行った。
実施例 1 9〜2 1では、 溶融コーティング時においては、 造粒機内の壁面への 核粒子の静電付着は全く起こらず、 いずれも製品回収率は約 99 %であった。
表 9
実施例 実施例 19 実施例 20 実施例 21 核粒子実施例 実施例 17 実施例 17 実施例 17 核粒子重量 (g) 750 750 750
EC (lOcps-FP) (g) 18 36 0 タルク (g) 162 144 180 軽質無水ケィ酸（g) 1. 5 1. 5 1. 5 合計 (g) 931. 5 931. 5 931. 5 実施例 2 2〜 3 2 (溶融コーティング：タルク) 表 1 0及び表 1 1に記載の処方で、核粒子 750g及びタルクをジャケット付き高 速撹拌造粒機 (バーチカルグラニュレーター、 FM- VG- 05、 パゥレック社製） に投 入し、ジャケット温度を約 70でに加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行つ た。 タルクが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、 溶融コー ティング粒子を得た。 軽質無水ケィ酸を添加して混合した後に、 目開き 355 m の篩で整粒して徐放性粒子を得た。
実施例 22〜 32では、 溶融コーティング時においては、 造粒機内の壁面への 核粒子の静電付着は全く起こらず、 いずれも製品回収率は約 99%であった。 なお、 表 1 0及び表 1 1中、 タルク （％) は、 核粒子重量に対するコ一ティン グしているタルクの重量％を表す。
表 1 0
Figure imgf000040_0001
表 1 1 実施例 実施例 27 実施例 28 実施例 29 実施例 30 実施例 31 実施例 32 核粒子
実施例 14 実施例 16 実施例 14 実施例 15 実施例 16 実施例 16 実施例
核粒子重
750 750 750 750 750 750 量 (g)
タ リレ ク
120 150 150 270 112.5 187.5
(g)
軽質無水
ケ ィ 酸 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 (g)
合計重量
871.5 901.5 901.5 1021.5 864 939 (g)
タ リレ ク
16% 20% 20¾ 36¾ 15% 25%
( ) 実施例 3 3〜 3 6 (溶融コーティング：タルク）
表 1 2に記載の処方で、核粒子 750g及びタルクをジャケット付き高速撹拌造粒 機 （バーチカルグラニュレーター、 FM-VG- 05、 パゥレック社製） に投入し、 ジャ ケット温度を約 70でに加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行った。タルク が核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、 溶融コーティング粒 子を得た。軽質無水ケィ酸を添加して混合した後に、 目開き 355 の篩で整粒し て徐放性粒子を得た。 実施例 3 3〜3 6では、 溶融コーティング時においては、 造粒機内の壁面への微粉末及び核粒子の静電付着は全く起こらず、 いずれも製品 回収率は約 99 %であった。
なお、 表 1 2中、 タルク （％) は、 核粒子重量に対するコーティングしている タルクの重量％を表す。
表 1 2 実施例 33 実施例 34 実施例 35 実施例 36 核粒子 実施例 17 実施例 17 実施例 17 実施例 18 核粒子重量 (g) 750 750 . 750 750
タルク（g) 150 112. 5 225 187. 5 軽質無水ケィ酸 (g) 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5
タルク (%) 20% 15¾ 30¾ 25¾- 比較例 1 7 (低水酸基価のマトリックス基剤）
トリグリセリンベへン酸フルエステル TR - FB (7j酸基価 15) 8400gを加熱溶融 し、 EC 1200g及びテオフィリン 6400gを混合して噴霧冷却造粒して平均粒子径約 130 /xmの核粒子を得た。この核粒子 700 g及びタルク 350gを混合してジャケット 付き高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、 FM-VG-05,バウレック社製) に投入し、ジャケット温度を約 70°Cに加熱しながら攪拌して溶融コーティングを 試みた。
加熱途中にタルクが核粒子に完全に付着する前に造粒機内の壁面に核粒子が静 電付着した。 加温、 攪拌を継続すると、 壁面で核粒子が溶融固着し、 結局不完全 な溶融コーティング粒子しか得られなかった。 試験例 3
比較例 1 7で得られた溶融コーティング粒子について溶出試験を行った。 溶出試験は、 第 1 4改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法 （第 2法 パド ル法） に準拠して行った。 条件は、 パドル撹拌速度 7 5 r pm、 試験液 0. 5%ポ リソルべ一ト 80水溶液 900mL、試料テオフィリンとして lOOmg相当量の製剤猿 まを用いた。 その結果を図 1に示す。
図 1から明らかなように、 比較例 1 7の溶融コーティング粒子は、 テオフィリ ンの溶出 （徐放） 制御はできないことが分かった。
試験例 4 (力 D熱処理）
実施例 2 8で得られた溶融コーティング粒子を、 5(TCで 12時間加熱処理して室 温まで冷却した。 これをガラス瓶に充填して、 50 で 2ヶ月間保存した。 加熱処 理後 （保存前)、 保存 1ヶ月後、 2ヶ月後の粒子について溶出試験を行った結果、 加熱処理後 （保存前） の粒子と保存後の粒子とでは、 溶出速度の変化は殆どなか つた （図 2を参照)。
なお、 溶出試験は、 試験例 3と同様の条件で、 第 1 4改正日本薬局方解説書に 記載の溶出試験法 （第 2法 パドル法） に準拠して行った。
一方、 実施例 2 5で得られた溶融コーティング粒子を、 加熱処理することなく ガラス瓶に充填して、 40°C或いは 5(TCで保存した。溶融コーティング後 (保存前)、 保存 2週間後、 1ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、 図 3 のように、 保存後の粒子は、 保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。 これ は、 保存により、 溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したため と考えられる。
また、 実施例 2 8で得られた溶融コーティング粒子を、 加熱処理することなく ガラス瓶に充填して、 40°C或いは 50°Cで保存した。溶融コーティング後 (保存前)、 保存 2週間後、 2ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、 図 4 のように、 保存後の粒子は、 保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。 これ は、 保存により、 溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したため と考えられる。
試験例 5 (撹拌式又は流動式溶融コーティング） W
42
実施例 1 6で得られた核粒子 800 g及びタルク 160 gを、流動造粒機 (MP - 01、パ ゥレック社製)に投入し溶融コーティングを行った。 給気温度 75 ~90°〇で加熱 流動し、製品温度 まで加熱した後に給気ヒー夕一を OFFとして、徐々に冷却 して溶融コーティング粒子を得た。 該粒子を取り出したところ、 造粒機下部のメ 5 ッシュ部への溶融付着が見られ、 粗大粒子が多かった。 回収した粒子を
の篩で整粒した後に軽質無水ケィ酸 1. 5gを添加することにより流動式溶融コ一 ティング粒子を得た。
実施例 2 8の撹拌式溶融コ一ティング粒子と、 上記流動式溶融コ一ティング粒 子について、 溶出試験を行った。 なお、 溶出試験は、 試験例 3と同様の条件で、0 第 1 4改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法 （第 2法 パドル法） に準拠し て行った。 その結果を、 図 5に示す。
図 5で示されるように、 撹拌式溶融コ一ティング粒子は、 流動式溶融コーティ ング粒子に比較して、 テオフィリンの溶出制御が著しく向上していることが分か つた。
5 実施例 3 7 (倍散工程）
実施例 2 7で得られた溶融コーティング粒子 290. 5g、 精製白糖 100. 5g、 D-マ ンニトール 70 gを流動造粒機 （MP- 01、 パゥレック社製） に投入し、 精製白糖の 水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き 850 imの篩で整粒した後 に軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、 混合することにより、 本発明のテオフィリン徐0 放性粒子を得た。
実施例 3 8 (倍散工程）
'実施例 3 2で得られた溶融コーティング粒子 313g、 精製白糖 90g、 D-マンニト ール 55 gを流動造粒機 (MP-0K パゥレック社製） に投入し、 精製白糖 80 g及び ポリソルべ一ト 80 2 gの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開5 き 850 の篩で整粒した後に軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、混合することにより、 本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例 3 9 (倍散工程）
実施例 2 8で得られた溶融コ一ティング粒子 300. 5g、 精製白糖 95g、 D -マンニ トール 63. 5 gを流動造粒機 （MP- 01、 パゥレック社製） に投入し、 精製白糖 120 g及びポリソルべ一ト 80 1. 5 gの水溶液を結合液として流動造粒し、 乾燥した 後に目開き 850 mの篩で整粒した後に軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、混合するこ とにより、 本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例 4 0 (倍散工程）
実施例 2 9で得られた溶融コーティング粒子 300. 5g、精製白糖 105g、 D-マンニ トール 73. 5 gを流動造粒機 （MP- 01、 パゥレック社製） に投入し、 精製白糖 40g 及びポリ.ソルベート 80 1 gの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に 目開き 850 mの篩で整粒した後に軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、混合することに より、 本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例 4 1 (倍散工程）
実施例 3 1で得られた溶融コ一ティング粒子 288g、精製白糖 101. 5g、 D-マンニ トール 80 gを流動造粒機 （MP- 01、 パゥレック社製） に投入し、 精製白糖 30g及 びラウリル硫酸ナトリゥム 0. 5gの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後 に目開き の篩で整粒した後に軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、混合すること により、 本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例 4 2 (倍散工程）
実施例 3 3で得られた溶融コーティング粒子 313g, 精製白糖 100 g、 D-マンニ トール 81. 5 gを流動造粒機 （MP- 01、 パゥレック社製） に投入し、 4¾ヒドロキシ プロピルセルロース水溶液を結合液として流動造粒し、 乾燥した後に目開き 850 /^の篩で整粒し、軽質無水ケィ酸 0. 5 gを添加、混合することにより、本発明の テオフィリン徐放性粒子を得た。
なお、 本明細書に記載された公知文献は、 参考として援用される。 本発明の効果
本発明のテオフィリン徐放性粒子の製法によれば、 ポリグリセリン脂肪酸エス テルとテオフィリンからなる溶融混合物にェチルセルロースを添加することによ り、 溶融混合物の粘度を低下させて撹拌効率の向上を図ることができる。
また、 本発明の製法によれば、 撹拌式の溶融コ一ティングを採用した場合、 流 動式に比べ機械壁面への溶融付着を発生させることなく高収率で目的とする溶融 コ一ティング粒子を得ることができる。
また、 本発明の製法によれば、 溶融コーティング粒子を加熱処理することによ り結晶転移を促進完了させて、 経時的に溶出速度が変化しない安定な製剤を得る ことができる。
上記の製法により得られる本発明のテオフィリン徐放性粒子は、 テオフィリン が均一に分散した均質なマトリックス製剤となり、 優れた薬物の放出 （溶出） 制 御性及び優れた保存安定性を有している。 また、 薬物の不快な味を効果的にマス キングできる。
さらに、 本発明は、 一定の水酸 を有するマトリックス基剤を採用すること により、 核粒子への微粉末の溶融コーティング時において、 マトリックス基剤に 起因する撹 壁面への静電付着発生を効果的に抑制することができ、 溶出制御 された粒状製剤を効率的に得ることができる。

Claims

請求 の範囲
1 . ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン及 ぴェチルセルロースを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒す ることを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
2. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン及 びェチルセルロースを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒し て球形の核粒子とし、 該核粒子に微粉末を溶融コ一ティングすることを特徴とす る請求項 1に記載の製法。
3. 核粒子中のテオフィリンの含量が 8〜 5 0重量％程度、 ェチルセルロース の含量が 0. 0 1〜 5重量％程度であり、 微粉末のコーティング量が、核粒子 1 0 0重量部に対し 5〜 5 0重量部程度である請求項 2に記載の製法。
4. 核粒子の平均粒子径が 2 5 0 zm以下であり、 溶融コーティングにより得 ちれるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が 4 5 0； m以下である請求項 2又 は 3に記載の製法。
5. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル である請求項 1〜4のいずれかに記載の製法。
6. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 トリダリセリンべヘン酸ハーフエステ ルである請求項 1〜 5のいずれかに記載の製法。
7. マトリックス基剤が、 さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む請求項 1又 は 2に記載の製法。
8. グリセリン脂肪酸エステルが、 グリセリンべへン酸エステル及びグリセリ ンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 7 に記載の製法。
9. グリセリン脂肪酸エステルが、 グリセリンべヘン酸エステルである請求項 8に記載の製法。
1 0 .撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする請求項 2〜 9のいずれかに記 載の製法。
1 1 . マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする 請求項 2〜 1 0のいずれかに記載の製法。
1 2. マトリックス基剤の水酸基価が 6.0程度以上である請求項 1〜1 1のい ずれかに記載の製法。
1 3. 微粉末が、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 酸化チタン、 ェチルセ ルロース、 ステアリン酸カルシウム及ぴ¾乍酸セルロースからなる群から選ばれる 少なくとも 1種である請求項 2〜 1 2のいずれかに記載の製法。
.1 4. 請求項 2に記載の溶融コーティング後に、 加熱処理工程をさらに含むテ オフィリン徐放性粒子の製法。
1 5. 請求項 2に記載の溶融コーティングの前に、 核粒子の加熱処理工程をさ らに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
1 6. 加熱処理の温度が 4 0 °C〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度であ る請求項 1 4又【ま 1 5に記載の製法。
1 7. 請求項 1〜： 1 6のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐 放性粒子。
1 8. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、 テオフィリン 及びェチルセルロースを含む粒子であって、 該マトリックス基剤の中にェチルセ ルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。
1 9. 請求項 1 8に記載の粒子を核粒子として、 その核粒子の周りに微粉末を 含む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
2 0 ·第 1 4改正日本薬局方の溶出試験法（第 2法 パドル法） にて、撹拌速度 が 7 5 r p m、 zR又は 0. 5 %ポリソルベート 8 0 τΚ溶液を試験液とした場合に おいて、 テオフィリンの 2時間溶出率が 1 5〜 5 5 %程度、 4時間溶出率が 2 5
〜 7 0 %程度、 6時間溶出率が 5 0〜 9 5 %程度である請求項 1 7 - 1 9のいず れかに記載のテオフィリン徐放性粒子。
2 1 . ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸翻 6 0以上のマトリックス 基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、 微粉末を溶融コーティングすること を特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
2 2. ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価 6 0以上のマトリックス 基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、 該液状混合物を噴霧冷却造粒 して球形の核粒子とし、 該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴と する請求項 2 1に記載の製法。
2 3 . マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする 請求項 2 1又は 2 2に記載の製法。
2 4. マトリックス基剤の水酸 が 8 0〜 3 5 0程度である請求項 2 1〜 2 3のいずれかに記載の製法。
2 5. 請求項 2 1〜2 4のいずれかに記載の溶融コーティング後に、 加熱処理 工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
2 6. 請求項 2 1〜2 4のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、 核粒子 の加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
2 7 . 加熱処理の温度が、 4 0 °C〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度で ある請求項 2 5又〖ま 2 6に記載の製法。
2 8. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン脂肪酸八ーフエステ ルである請求項 2 1〜2 7のいずれかに記載の製法。
2 9. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、 トリグリセリンべヘン酸ハーフエス テルである請求項 2 1〜2 7のいずれかに記載の製法。
3 0. 請求項 2 1 - 2 9のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒 子。
3 1 . ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸 S ffi 6 0以上のマトリックス 基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、 該マトリックス基剤の中に薬理活性 物質が均一に分散している粒子。
3 2. 請求項 3 1に記載の粒子を核粒子として、 その核粒子の周りに微粉末を 含む被覆層を有する薬物徐放性粒子。
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