JPH07112940A - 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法 - Google Patents

徐放性非経口投与製剤およびその製造方法

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JPH07112940A
JPH07112940A JP6184078A JP18407894A JPH07112940A JP H07112940 A JPH07112940 A JP H07112940A JP 6184078 A JP6184078 A JP 6184078A JP 18407894 A JP18407894 A JP 18407894A JP H07112940 A JPH07112940 A JP H07112940A
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sustained
physiologically active
parenteral preparation
protein
release parenteral
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JP6184078A
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Yutaka Yamagake
豊 山懸
Katsumi Iga
勝美 伊賀
Hiroaki Okada
弘晃 岡田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 非経口投与製剤により、加水分解および活性
の低下を抑制し、長期間に亘り生理活性ペプチド又はタ
ンパク質を持続的に放出する。 【構成】 生理活性ペプチド又はタンパク質と、ポリグ
リセリンと飽和脂肪酸とのジエステルとを含有する常温
で固体のマトリックスにより非経口投与製剤を構成す
る。生理活性ペプチド又はタンパク質の分子量は２００
０ダルトン以上である。ポリグリセリンの平均重合度は
４程度であり、飽和脂肪酸には、炭素数１６〜３０程度
の脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸などが
含まれる。マトリックスは柱状又は粒状であってもよ
い。非経口投与製剤は、皮下や筋肉内に投与される固形
注射剤（植込み剤など）や座剤などとして利用でき、生
理活性ペプチド又はタンパク質を１週間以上に亘り放出
できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生理活性ペプチド又は
タンパク質を持続して放出するのに適した徐放性非経口
投与製剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】治療用薬物の投与には、経口投与が広く
利用されている。しかし、生理活性ペプチドやタンパク
質を経口投与すると、消化酵素によりペプチド又はタン
パク質が加水分解され、消化管からの吸収率が低下する
という問題がある。そのため、生理活性ペプチドやタン
パク質は、通常、筋肉内や皮下に反復して注射する方
法、静脈内に点滴注入する方法により投与されている。
これらの方法は、極く限られた回数の注射を必要とする
場合には容認し得るが、慢性投与においては好ましくな
い。例えば、Ｃ型肝炎の治療には、インターフェロンー
αが４週間以上に亘り継続して連日投与されている
（「医学の歩み」、第１６１巻、第５号、３５９−３６
３頁（１９９２年）参照）。しかし、このような慢性投
与方法で投与すると、その期間中、患者は大きな拘束を
余儀なくされる。従って、生理活性ペプチドやタンパク
質の有効かつ経済的な投与システムが望まれる。
【０００３】特開昭６３−２９３０号公報には、ポリラ
クチドにポリペプチドを分散した系が開示されている。
また、特公昭６３−５０２１１７号公報および特開平４
−２３４８２０号公報には、リポソームを用いた製剤、
特公平３−５０２５７４号公報には、生理活性ポリペプ
チド含有リポソームをゲルに分散した製剤が提案されて
いる。
【０００４】しかし、これらの製剤を投与すると、投与
初期において、予想外に薬物が大きく放出され、血液中
の薬物濃度が高くなると共に、薬物の放出速度が一定で
ない。また、製造過程で有機溶媒を用いるため、ポリペ
プチドが変性し、生理活性が低下する虞がある。
【０００５】特開昭６３−２９３０号公報には、アテロ
コラーゲン・マトリックスに生理活性ポリペプチドを分
散することにより、生理活性ポリペプチドを徐放する系
が開示されている。しかし、基剤として用いるアテロコ
ラーゲンが異種動物に由来するため、抗原性を示す懸念
がある。
【０００６】特開昭６３−２２０１２号公報には、生理
活性ポリペプチドを非経口投与して徐放化する製剤とし
て、水不溶性のマトリックス中にポリペプチドを分散し
圧縮成形した系が開示されている。この製剤は、マトリ
ックスが生体内で浸食されることを利用して、生理活性
ポリペプチドの放出をコントロールしている。そのた
め、ポリペプチドの酵素分解が生じ、生物学的利用度が
低い。
【０００７】また、特開昭６１−８５３２８号公報に
は、生理活性ポリペプチドとポリグリセリン脂肪酸エス
テルの組成物として、ポリグリセリン脂肪酸エステルが
水に分散した製剤が開示されている。しかし、液剤であ
るため、投与形態が制限されるだけでなく、ポリグリセ
リン脂肪酸エステルは皮膚からの生理活性ポリペプチド
の吸収（経皮吸収）を促進するために利用されており、
薬物を長時間、例えば２４時間以上に亘り持続的に放出
することが困難である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、加水分解および活性の低下を抑制でき、かつ長期間
に亘り生理活性ペプチド又はタンパク質を持続的に放出
できる徐放性非経口投与製剤を提供することにある。
【０００９】本発明の他の目的は、投与初期の過大な放
出を抑制し、生理活性ペプチド又はタンパク質を持続的
に放出できる徐放性非経口投与製剤を提供することにあ
る。
【００１０】本発明のさらに他の目的は、高次構造の変
性および活性の低下が抑制された生理活性ペプチド又は
タンパク質を長期間に亘り持続的に放出できる徐放性非
経口投与製剤を提供することにある。
【００１１】本発明の他の目的は、抗原性をもたらす素
材を用いることなく、生理活性ペプチド又はタンパク質
を１週間以上という長期間に亘り放出できる徐放性非経
口投与製剤を提供することにある。
【００１２】本発明の他の目的は、前記の如き優れた特
性を有する製剤を簡単な操作で製造できる方法を提供す
ることにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討の結果、数あるポリグリセリン
脂肪酸エステルのうち、特定のポリグリセリン脂肪酸エ
ステルと生理活性ペプチド又はタンパク質とを組合せて
製剤化すると、生理活性ペプチド又はタンパク質の徐放
性が著しく改善され、生理活性ペプチド又はタンパク質
を長期間に亘り持続的に放出できることを見いだし、本
発明を完成した。
【００１４】すなわち、本発明の徐放性非経口投与製剤
は、生理活性ペプチド又はタンパク質（以下、特に言及
しない限り、単に生理活性ポリペプチドと称する）と、
ポリグリセリンと飽和脂肪酸とのジエステルとを含有す
るマトリックスで構成されている。生理活性ポリペプチ
ドの平均分子量は２０００ドルトン以上である場合が多
く、ジエステルとしては、平均重合度が４程度のポリグ
リセリンと炭素数１６〜３０程度の飽和脂肪酸とのジエ
ステルである場合が多い。前記マトリックスは、柱状、
粒状などであってもよい。マトリックスは移植用の固形
注射剤を構成してもよい。
【００１５】前記徐放性非経口投与製剤は、生理活性ペ
プチド又はタンパク質と、溶融又は軟化した、ポリグリ
セリンと飽和脂肪酸とのジエステルとを混合し、該溶融
混合物を成形することにより製造できる。
【００１６】なお、本明細書において、「平均重合度４
のポリグリセリン」とは、水酸基価の末端分析法により
予測される主たる化合物であるポリグリセリンの重合度
を意味し、テトラグリセリンのみならず、テトラグリセ
リンを主成分とし、不可避的に混在するグリセリンやグ
リセリン重合体（例えば、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、ペンタグリセリンなど）を含む混合物も含まれる。
そのため、前記ポリグリセリンの平均重合度は３．７〜
４．３程度であってもよい。
【００１７】「ジエステル」とは、ポリグリセリン脂肪
酸エステルのエステル価から予測される主たる化合物の
エステル結合の平均値が２であることを意味し、ジエス
テルのみならず、ジエステルを主成分とし、不可避的に
混在するモノエステル、トリエステルなどを含む混合物
も含まれる。そのため、ジエステルにおけるエステル結
合の平均値は１．７〜２．３程度であってもよい。
【００１８】さらに、マトリックスや、ポリグリセリン
と脂肪酸とのジエステルが混合物である場合、明瞭な融
点を示さず、特定の温度で軟化する場合があるが、本明
細書において、「融点」とは、このような混合物が示す
軟化温度をも含む意味に用いる。
【００１９】本発明の構成成分である生理活性ポリペプ
チドとしては、生理活性を有する種々のペプチド又はタ
ンパク質が使用できる。生理活性ポリペプチドの平均分
子量は、例えば、２０００ドルトン以上、好ましくは５
０００〜１００００００ドルトン、さらに好ましくは１
００００〜５０００００ドルトン、特に好ましくは１０
０００〜１０００００ドルトン程度である。好ましい生
理活性ポリペプチドには、生化学の分野で高次構造を有
するといわれるタンパク質に分類される分子が含まれ
る。
【００２０】類別して例示すると、生理活性ポリペプチ
ドには、タンパク質、酵素、核タンパク質、糖タンパク
質、リポタンパク質、ホルモン様活性ポリペプチド、こ
れらの分子のアゴニスト、およびきっ抗物質を含む合成
類似体などが含まれる。
【００２１】本発明は、種々の生理活性ポリペプチドに
適用でき、その種類は特に限定されない。生理活性ポリ
ペプチドとしては、例えば、免疫調節因子、リンホカイ
ン類、モノカイン類、サイトカイン類、酵素類、抗体、
成長促進因子、成長抑制因子、ホルモン類、ワクチン
（ウイルス、細菌、寄生虫類、リケッチャ類の抗原を含
む）、血液凝固因子類、および種々の前駆タンパク質、
突然変異タンパク質、その他の類似体などが挙げられ
る。
【００２２】より具体的には、生理活性ポリペプチドに
は、例えば、以下の生理活性を有する高分子、突然変異
タンパク質およびそれらの類似体が含まれる。
【００２３】（１）インターフェロン類（α−、β−、
γ−など）、インターロイキン類（ＩＬ−１、ＩＬ−
２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−
７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１）、
アレルギー抑制性因子、サプレッサー因子、細胞障害性
糖タンパク質、免疫細胞障害因子、免疫毒素類、リンホ
トキシン類、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α、−βなど）、
カケクチン、オンコスタチン類、形質転換増殖因子（Ｔ
ＧＦ−α、−βなど）、造血因子（例えばエリスロポイ
エチン）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆
粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳ
Ｆ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳ
Ｆ）、マクロファージペプチド類、Ｂ細胞因子（Ｂ細胞
増殖因子など）、Ｔ細胞因子類など。
【００２４】（２）成長因子類、例えば、神経成長因子
（ＮＧＦ）、神経栄養因子（ＮＴＦ）、脳神経細胞に作
用を持つポリペプチド類、上皮細胞成長因子（ＥＧ
Ｆ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、成長ホルモン
（ＧＨ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、骨形成原成
長因子、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＰ）、軟骨誘
導因子など。また、この種の生理活性ポリペプチドに
は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンドセリンなども
含まれる。
【００２５】（３）血小板増殖作用を持つ生理活性ポリ
ペプチド、例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）な
ど。
【００２６】（４）酵素作用を有する生理活性ポリペプ
チド、例えば、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、フィブリ
ン溶解因子、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰ
Ａ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ、リポコルチン、マクロコルチン、プロテイン
Ｃ、Ｃ反応性タンパク質、レニン阻害剤、メタロプロテ
アーゼ類、組織メタロプロテアーゼ抑制因子（ＴＩＭ
Ｐ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）など。
【００２７】（５）ホルモン様作用を有する生理活性ポ
リペプチド、例えば、インスリン、セクレチン、成長ホ
ルモン放出因子（ＧＲＦ）、グルカゴン、ガストリン、
プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲
状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、コレシストキニ
ン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ロイコキニ
ン、サイモシン、モチリン、カリクレインなど。
【００２８】（６）ワクチン抗原として作用する生理活
性ポリペプチド、例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ、−ＩＩ、エイ
ズ・ウイルス群（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ／ＨＩＶお
よびＨＩＶ−２など）、サイトメガロウイルス、Ａ型
−、Ｂ型−、Ｃ型−肝炎ウイルス、単純ヘルペス−Ｉウ
イルス、単純ヘルペス−ＩＩウイルス、マラリア、仮性
狂犬病レトロウイルス、伝染性胃腸炎ウイルス、パライ
ンフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス、ロタ
ウイルス群、レスピレートリー・シンシシアルウイル
ス、水痘・帯状ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー
ルウイルス、百日咳などの抗原、およびシュードモナス
などのグラム陰性細菌、内毒素、破傷風毒素など。生理
活性ポリペプチドは単独、またはパプテンに結合して、
あるいはアジヴァントとともに投与してもよい。
【００２９】これらの生理活性ポリペプチドは天然由来
あるいは遺伝子組換えにより製造されたものであっても
よい。また、生理活性ポリペプチドは、糖鎖を有してい
てもよく、糖鎖構造が異なっていてもよい。さらに、生
理活性ポリペプチドには、前記例示のペプチド又はタン
パク質の突然変異体、誘導体、類縁体、または活性フラ
グメントなども含まれる。
【００３０】生理活性ポリペプチドは単独で使用しても
よく二種以上併用してもよい。生理活性ポリペプチドの
活性を賦活する物質及び／又はその物質と相加または相
乗的効果を有する他の成分は、生理活性ポリペプチドと
組合せて使用するのが有用である。例えば、インターフ
ェロン−αは、前記賦活物質又は成分として機能する成
分、例えば、インターロイキン類、レンチナン、ミノフ
ァーゲンなどと組合せて用いることができる。賦活物質
又は成分は、１種又は２種以上用いて、前記生理活性ポ
リペプチドと組合せることができる。
【００３１】本発明の特色は、無数に存在するポリグリ
セリン脂肪酸エステルのうち特定のポリグリセリン脂肪
酸エステルと組合せることにより、生理活性ポリペプチ
ドを長期間に亘り徐放する点にある。
【００３２】ポリグリセリン脂肪酸エステルにおいて、
ポリグリセリンとは、「１分子中にｎ個（環状）〜ｎ＋
２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個の（直鎖・
分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有する多価ア
ルコール」（”ポリグリセリンエステル”阪本薬品工業
株式会社編集、発行（１９８６年５月２日）第１２頁）
である。ポリグリセリンは、グリセリンの脱水縮合、グ
リセリン蒸留残分からの回収により得ることができる。
【００３３】本発明においては、前記生理活性ポリペプ
チドと組合せる成分として、ポリグリセリンと飽和脂肪
酸とのジエステルを用いる。脂肪酸が不飽和脂肪酸であ
ると、生理活性ポリペプチドが早期に放出され、徐放性
が顕著に低下する。また、ポリグリセリンと飽和脂肪酸
とのエステルであっても、モノエステルやトリエステ
ル、テトラエステル、ペンタエステルなどである場合に
も、生理活性ポリペプチドの徐放性が著しく低下する。
【００３４】前記飽和脂肪酸としては、炭素数１６〜３
０の飽和脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ダチュリン
酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリ
ン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸などが挙げ
られる。好ましい飽和脂肪酸には、炭素数１６〜２２の
脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン
酸など）、特にパルミチン酸およびステアリン酸などが
含まれる。
【００３５】これらの飽和脂肪酸のジエステルは、単一
の脂肪酸または二種以上の混合脂肪酸のジエステルであ
ってもよい。
【００３６】ポリグリセリンの重合度は、生理活性ポリ
ペプチドの徐放性を損わない限り特に制限されず、飽和
脂肪酸の種類に応じて選択できる。好ましいポリグリセ
リンは、平均重合度が３〜５、特に４である。なお、ポ
リグリセリンの平均重合度が３未満又は５を越えると、
飽和脂肪酸の種類によっては、生理活性ポリペプチドが
早期に放出されたり、高い徐放性を付与することが困難
な場合がある。そのため、平均重合度４のポリグリセリ
ンが推奨される。
【００３７】ポリグリセリンと飽和脂肪酸とのジエステ
ルの融点は、例えば、４０〜６０℃、好ましくは４２〜
５８℃さらに好ましくは４５〜５５℃程度である。
【００３８】前記ポリグリセリンと飽和脂肪酸との好ま
しいジエステルは、平均重合度が４のポリグリセリンと
炭素数１６〜２２の飽和脂肪酸とで構成されている。
【００３９】ポリグリセリンと前記飽和脂肪酸とのジエ
ステルとしては、例えば、ジパルミチン酸トリグリセリ
ド、ジステアリン酸トリグリセリド、ジベヘン酸トリグ
リセリドなどのトリグリセロールジエステル；ジパルミ
チン酸テトラグリセリド、ジダチュリン酸テトラグリセ
リド、ジステアリン酸テトラグリセリド、ジアラキン酸
テトラグリセリド、ジベヘン酸テトラグリセリド、ジリ
グノセリン酸テトラグリセリド、ジセロチン酸テトラグ
リセリド、ジモンタン酸テトラグリセリド、ジメリシン
酸テトラグリセリド、モノパルミチン酸モノステアリン
酸テトラグリセリド、モノパルミチン酸モノベヘン酸テ
トラグリセリド、モノステアリン酸モノベヘン酸テトラ
グリセリドなどのテトラグリセロールジエステル；ジパ
ルミチン酸ペンタグリセリド、ジステアリン酸ペンタグ
リセリド、ジベヘン酸ペンタグリセリドなどのペンタグ
リセロールジエステルなどが例示される。好ましいジエ
ステルには、ジパルミチン酸テトラグリセリド、ジステ
アリン酸テトラグリセリド、ジベヘン酸テトラグリセリ
ドなどのテトラグリセロールジエステルが含まれる。こ
れらのジエステルは一種又は二種以上混合して使用でき
る。
【００４０】前記ジエステルは、食品添加用乳化剤であ
り、生体内での安全性は既に確認されている。また、ジ
エステルは、生体内で最終的に吸収され、しかも抗原性
を示さない。
【００４１】なお、ポリグリセリン高級脂肪酸エステル
とペプチドやタンパク質とを含むマトリックスは、特開
平２−２２３５３３号公報、ＥＰ−Ａ４４３５７２、特
開平５−２３７号公報および特開平５−１３２４１６号
公報に開示されている。しかし、ポリグリセリンと前記
飽和脂肪酸とのジエステルと、生理活性ポリペプチドと
を組合せたマトリックスが、生理活性ポリペプチドを極
めて長期間に亘り放出することは開示されていない。
【００４２】本発明の製剤は、生理活性ポリペプチドと
前記ジエステルとを含有するマトリックスで構成されて
いるが、通常、生理活性ポリペプチドが前記ジエステル
中に分散したマトリックスで構成されているのが好まし
い。前記マトリックスは、常温（５℃〜３５℃）で固体
であるのが好ましく、通常、生理活性ポリペプチドが前
記ジエステル中に均一に分散している。なお、製造段階
で生理活性ポリペプチドが、溶融した前記ジエステル中
に溶解した場合も、均一に混合することにより、室温で
は固体で分散した製剤とするのが好ましい。このような
製剤は、投与初期において生理活性ポリペプチドの大き
な放出を抑制し、かつその高次構造を保持したまま長期
間に亘り徐放するという特色がある。
【００４３】生理活性ポリペプチドと前記ジエステルと
の割合は、広い範囲で選択でき、生理活性ポリペプチド
の含有量は、例えば、前記２つの成分で構成されたマト
リックス中、０．０００１〜５０重量％、好ましくは
０．００１〜２０重量％、さらに好ましくは０．００１
〜１０重量％程度であり、残部は前記ジエステルで構成
されている。
【００４４】なお、マトリックスには、必要に応じて、
固型製剤の分野で使用される慣用の成分、例えば、賦型
剤、結合剤、崩壊剤などを添加してもよく、安定化剤、
保存剤などの種々の添加剤を添加してもよい。安定化剤
としては、例えば、ゼラチン、アルブミン、グロブリ
ン、プロタミン、トレハロース、Ｄ−グルコース、デキ
ストランなどが挙げられ、保存剤としては、例えば、パ
ラオキシ安息香酸エステル類（例えば、メチルパラベ
ン、プロピルパラベンなど）、ベンジルアルコール、ク
ロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。
【００４５】本発明の徐放性非経口投与製剤は、非経口
的に投与可能な形態であればよいが、通常、患者に過度
の苦痛を与えることのない投与形態のマトリックス、例
えば、小さなマトリックスで構成される場合が多い。本
発明の特徴は、注射針などにより投与可能な小さなマト
リックスであっても、長期間に亘り生理活性ポリペプチ
ドを徐放できることにある。例えば、本発明の製剤を非
経口的に投与すると、生理活性ポリペプチドを単独で投
与した場合に比べて、血液中の生理活性ポリペプチドの
持続時間が長く、例えば、７日以上である。そのため、
製剤の投与回数、患者に与える苦痛を著しく低減でき
る。
【００４６】前記製剤は、例えば、皮下や筋肉内に投与
可能な固形注射剤（植込み剤など）や、座剤などの粘膜
吸収剤として利用できる。剤形は、投与形態に応じて、
例えば、散剤、顆粒剤、丸剤などの粉粒状、植込み用錠
剤などの偏平状、楕円状、棒状又は柱状、座剤などの球
状や卵形状などであってもよい。なお、注射剤として用
いる場合には、注射針で投与可能な柱状又は粒状である
場合が多い。好ましい製剤の形状には、円柱状などの柱
状および球状などの粒状が含まれる。
【００４７】本発明の非経口製剤の大きさも、投与形態
に応じて選択でき、患者に過度の苦痛を与えることのな
い大きさであればよい。注射剤としては、柱状マトリッ
クスで構成されている場合、例えば、直径３ｍｍ以下、
長さ３０ｍｍ以下、好ましくは１１Ｇ以下の注射針で投
与可能な直径１ｍｍ以下、長さが２０ｍｍ以下、さらに
好ましくは直径０．１〜１ｍｍ、長さ１〜２０ｍｍ程度
であり、円柱が好ましい。また、粒状マトリックスで構
成された注射剤の粒径は、最大直径１ｍｍ以下、好まし
くは１５０μｍ以下、さらに好ましくは１〜１００μｍ
程度である。また、マトリックスの重量は、製剤の形態
に応じて選択でき、注射剤においては、例えば、４０ｍ
ｇ以下、好ましくは１〜２５ｍｇ程度である場合が多
い。
【００４８】本発明の製剤は、種々の方法で製造できる
が、ポリペプチドを変性させる有機溶媒を用いない方法
で製造するのが好ましい。このような方法としては、例
えば、加熱溶融したポリグリセリンの飽和脂肪酸ジエス
テルと生理活性ポリペプチドを混合し、溶融混合物を成
形する方法が挙げられる。なお、生理活性ポリペプチド
は、水溶液中では熱力学的に不安定であるが、例えば凍
結乾燥粉末などのように固体状態では予想外に安定であ
る。そのため、乾燥粉末などの固体粉粒状の生理活性ポ
リペプチドを用い、均一に混合するのが好ましい。
【００４９】また、成形に際しては、製剤の形態に応じ
た成形法が採用でき、例えば、注射剤である場合には、
溶融混合物を注射針で吸引し、押出すことにより柱状に
成形でき、溶融混合物を回転板上に滴下し、転動させる
ことにより球状に成形できる。また、溶融混合物を、噴
霧し冷却することにより、微粒子状製剤とすることもで
き、ペレット状などの成形物をジェットミルなどの粉砕
手段に供し、微粒子状製剤とすることも可能である。
【００５０】
【発明の効果】本発明の徐放性非経口投与製剤は、生理
活性ポリペプチドと特定のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルとを組合せているので、生理活性ポリペプチドの高次
構造の変性、加水分解および活性の低下を抑制できると
共に、投与初期に過大な放出がなく、長期間に亘り生理
活性ペプチド又はタンパク質を持続的に放出できる。
【００５１】また、特定のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは、抗原性がなく、最終的に生体内に吸収されると共
に、上記製剤は、生理活性ポリペプチドを１週間以上と
いう長期間に亘り放出できる。
【００５２】
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
【００５３】実施例１ ジパルミチン酸テトラグリセリド（エステル結合の数
２．０、阪本薬品工業（株）製）３００ｍｇを４８℃に
加熱して溶融した後、インターフェロン−α凍結乾燥末
７．２ｍｇを添加混合した。溶融混合物の一部を１１Ｇ
の注射針で吸引し、室温にて冷却した後、押し出し成型
し、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、長さ１０
ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００５４】実施例２ ジステアリン酸テトラグリセリド（エステル結合の数
２．０、阪本薬品工業（株）製）３００ｍｇを５８℃に
加熱して溶融した後、インターフェロン−α凍結乾燥末
７．２ｍｇを添加混合した。溶融混合物の一部を１１Ｇ
の注射針で吸引し、室温にて冷却した後、押し出し成型
し、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、長さ１０
ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００５５】実施例３ 実施例１と同様にして調製した、ジパルミチン酸テトラ
グリセリド（阪本薬品工業（株）製）とインターフェロ
ン−α凍結乾燥末との溶融混合物を１ｍｌの注射筒（テ
ルモ（株））で吸引し、マトリックスを５０℃に保った
状態で、２７Ｇの注射針（テルモ（株））の先から押出
しながらエアガン（白光（株）製）にて噴霧してマイク
ロスフェアを得た。このマイクロスフェアを篩（１６メ
ッシュ）で篩過し、直径１ｍｍ以上の粒状物を除去し
た。
【００５６】実施例４ ジパルミチン酸テトラグリセリド（阪本薬品工業（株）
製）３００ｍｇを４８℃に加熱して溶融した後、インタ
ーロイキン−２凍結乾燥末１．５ｍｇを添加混合した。
溶融混合物の一部を１１Ｇの注射針で吸引し、室温にて
冷却した後、押し出し成型し、円柱状のマトリックス製
剤（直径１ｍｍ、長さ２０ｍｍ、重さ約２０ｍｇ）を得
た。
【００５７】実施例５ ジパルミチン酸テトラグリセリド（阪本薬品工業（株）
製）３００ｍｇを４８℃に加熱して溶融した後、インス
リン凍結乾燥末１．５ｍｇを添加混合した。溶融混合物
の一部を１１Ｇの注射針で吸引し、室温にて冷却した
後、押し出し成型し、円柱状のマトリックス製剤（直径
１ｍｍ、長さ２０ｍｍ、重さ約２０ｍｇ）を得た。
【００５８】比較例１ 実施例１のジパルミチン酸テトラグリセリドに代えて、
モノパルミチン酸グリセリド（エステル結合の数１．
０、理研ビタミン（株））を用いる以外、実施例１と同
様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、長
さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００５９】比較例２ 実施例１のジパルミチン酸テトラグリセリドに代えて、
モノパルミチン酸ジグリセリド（エステル結合の数１．
０、阪本薬品工業（株）製）を用いる以外、実施例１と
同様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、
長さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６０】比較例３ 実施例２のジステアリン酸テトラグリセリドに代えて、
モノステアリン酸グリセリド（エステル結合の数１．
０、武田薬品（株）製）を用いる以外、実施例２と同様
にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、長さ
１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６１】比較例４ 実施例２のジステアリン酸テトラグリセリドに代えて、
モノステアリン酸ジグリセリド（エステル結合の数１．
０、阪本薬品工業（株）製）を用いる以外、実施例２と
同様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍｍ、
長さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６２】比較例５ 実施例２のジステアリン酸テトラグリセリドに代えて、
モノステアリン酸テトラグリセリド（エステル結合の数
１．０、阪本薬品工業（株）製）を用いる以外、実施例
２と同様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍ
ｍ、長さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６３】比較例６ 実施例２のジステアリン酸テトラグリセリドに代えて、
トリステアリン酸テトラグリセリド（エステル結合の数
３．０、阪本薬品工業（株）製）を用いる以外、実施例
２と同様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍ
ｍ、長さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６４】実施例６ 実施例１のジパルミチン酸テトラグリセリドに代えて、
ジミリスチン酸テトラグリセリド（エステル結合の数
２．０、阪本薬品工業（株）製）を用いる以外、実施例
１と同様にして、円柱状のマトリックス製剤（直径１ｍ
ｍ、長さ１０ｍｍ、重さ約１０ｍｇ）を得た。
【００６５】実験例 日本クレアー（株）より購入した雄性ＳＤラット（６週
齢）の背部皮下に、１１Ｇの注射針を用いて、実施例
１、実施例２および比較例１〜６のマトリックス製剤
を、それぞれ１０ｍｇ投与した。なお、各マトリックス
製剤は、４×１０7国際単位（ＩＵ）のインターフェロ
ン−αを含んでいる。
【００６６】また、コントロールとして、インターフェ
ロン−αを４×１０7 国際単位（ＩＵ）含むインターフ
ェロン−α水溶液を用いた。
【００６７】投与後、経時的に尾静脈より０．６ｍｌの
血液を採取し血清サンプルを得た。なお、各血清サンプ
ルは、それぞれ３匹のラットから調製し、各血清中のイ
ンターフェロン−α濃度を、２種類の抗インターフェロ
ン−α抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡにて測定
し、平均値を算出した。標準インターフェロン−αの単
位としてキャンフェロンＴＭ（武田薬品工業（株））を
用いた。表１及び表２に投与後の時間経過に伴なう血清
中のインターフェロン−α濃度の平均値を示す。なお、
表１及び表２において、「ＮＤ」は検出不可能であった
ことを示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】 表１および表２より、ポリグリセリン高級脂肪酸エステ
ルの中で、ジパルミチン酸テトラグリセリドを用いた実
施例１およびジステアリン酸テトラグリセリドを用いた
実施例２の製剤は、インターフェロン−αを１週間以上
に亘り持続的に放出し、インターフェロン−αの放出期
間は、比較例の製剤の２倍以上である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｃ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理活性ペプチド又はタンパク質と、ポ
    リグリセリンと飽和脂肪酸とのジエステルとを含有する
    マトリックスで構成されている徐放性非経口投与製剤。
  2. 【請求項２】 ポリグリセリンの平均重合度が４である
    請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  3. 【請求項３】 飽和脂肪酸の炭素数が１６〜３０である
    請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  4. 【請求項４】 ポリグリセリンの平均重合度が４であ
    り、飽和脂肪酸の炭素数が１６〜３０である請求項１記
    載の徐放性非経口投与製剤。
  5. 【請求項５】 生理活性ペプチド又はタンパク質が、前
    記ジエステル中に分散している請求項１記載の徐放性非
    経口投与製剤。
  6. 【請求項６】 生理活性ペプチド又はタンパク質の平均
    分子量が２０００ドルトン以上である請求項１記載の徐
    放性非経口投与製剤。
  7. 【請求項７】 生理活性ペプチド又はタンパク質が、イ
    ンターフェロン類、インターロイキン類、またはインス
    リンである請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  8. 【請求項８】 飽和脂肪酸の炭素数が１６〜２２である
    請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  9. 【請求項９】 飽和脂肪酸がパルミチン酸又はステアリ
    ン酸である請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  10. 【請求項１０】 マトリックスを基準にして、生理活性
    ペプチド又はタンパク質の含有量が、０．０００１〜５
    ０重量％である請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  11. 【請求項１１】 マトリックスが柱状又は粒状である請
    求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  12. 【請求項１２】 マトリックスが移植用の固形注射剤で
    ある請求項１記載の徐放性非経口投与製剤。
  13. 【請求項１３】 平均分子量が５０００〜１０００００
    ０ドルトンの生理活性ペプチド又はタンパク質と、平均
    重合度４のポリグリセリンと炭素数１６〜２２の飽和脂
    肪酸とのジエステルとを含有するマトリックスで構成さ
    れた製剤であって、マトリックスを基準にして０．００
    １〜２０重量％の前記生理活性ペプチド又はタンパク質
    が、前記ジエステル中に分散した、皮下や筋肉内に投与
    可能なマトリックスで構成されている徐放性非経口投与
    製剤。
  14. 【請求項１４】 飽和脂肪酸がパルミチン酸、ステアリ
    ン酸又はベヘン酸である請求項１３記載の徐放性非経口
    投与製剤。
  15. 【請求項１５】 前記ジエステルが融点４０〜６０℃を
    有し、マトリックスが室温で固体である請求項１３記載
    の徐放性非経口投与製剤。
  16. 【請求項１６】 生理活性ペプチド又はタンパク質が、
    インターフェロン類である請求項１３記載の徐放性非経
    口投与製剤。
  17. 【請求項１７】 生理活性ペプチド又はタンパク質と、
    溶融又は軟化した、ポリグリセリンと飽和脂肪酸とのジ
    エステルとを混合し、溶融混合物を成形する徐放性非経
    口投与製剤の製造方法。
  18. 【請求項１８】 溶融混合物を柱状又は粒状に成形する
    請求項１７記載の徐放性非経口投与製剤の製造方法。
  19. 【請求項１９】 乾燥した粉粒状の生理活性ペプチド又
    はタンパク質と溶融又は軟化した前記ジエステルとを混
    合する請求項１７記載の徐放性非経口投与製剤の製造方
    法。
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