WO2005005345A2 - Utilisation de sels d'onium fonctionnalises en tant que support soluble pour la synthese organique - Google Patents

Utilisation de sels d'onium fonctionnalises en tant que support soluble pour la synthese organique Download PDF

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Universite de Rennes 1
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    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to the use of functionalized onium salts as a soluble support for organic synthesis. Since the introduction of the Merrifield method for the synthesis of peptides (Merrifield, 1963), insoluble supports of the resin type have been introduced in many syntheses to facilitate the purification of the products and more particularly in the field of combinatorial chemistry with over the past 10 years
  • Synthesis on soluble polymer or SPOS is used for homogeneous liquid phase reactions carried out on a soluble functional polymer which serves as a protective group and whose macromolecular properties facilitate the purification of the products (Haag, 2001; Haag et al, 2002 ; Kim et al., 2000; Kim et al., 1996; Hovestad et al, 2000; Hodge, 1997; Frank et al, 1975; Han et al, 1997).
  • liquid phase methodologies avoid the difficulties of solid phase synthesis, for example nonlinear kinetic behavior, distribution (unequal access to interaction sites), solvation problems linked to the nature of the support, and operating conditions which are not trivially transposable between standard organic reactions in solution and the solid phase.
  • insoluble crosslinked resins with soluble polymer supports
  • the advantages of the solid support are preserved: conventional reaction conditions in a homogeneous medium but also easy purification of products.
  • the soluble supports present the possibility of analysis by the conventional means used in organic chemistry such as UN-visible spectroscopy, JR.TF, and RMies as well as high resolution mass spectrometry.
  • thin layer chromatography can be used to monitor reactions without requiring the prehminal cleavage of the support (M ⁇ tter et al.,
  • the soluble supports can be separated from the molecules of low molecular weight after each step by ultrafiltration, dialysis, preparative exclusion chromatography (SEC), or precipitation. Even if the automation of these techniques is not as advanced as with resins, significant progress has been made in recent years.
  • the polymers which can be used as soluble supports must be commercially accessible or easily prepared, be chemically stable, be properly functionalized in order to be able to attach an organic part and be very soluble in the usual solvents.
  • polymers are a mixture of molecules of different sizes which have different properties.
  • Soluble supports should have a polydispersity as close to 1 as possible and a molecular weight high enough to be crystallized at room temperature.
  • Most of the soluble polymers used have hydrocarbon skeletons (polymers of
  • PEGs pol ethylene glycols
  • MPEG 5000 monomethylated polyethylene glycol containing only an OH or diol function and therefore has a low specific charge (0.2 m ol OH / g) (Mutter et al., 1974; Mutter et al., 1975; Gravert et al., 1997; Toy et al, 2000).
  • PEGs with a higher specific charge have been prepared, which can be purified by precipitation.
  • These star-shaped PEGs (Chang et al., 1999; Knischka et al., 2000; Reed et al., 2000) or branched (Benaglia et al., 1998; Annunziata et al., 2000) at the end positions can reach specific charges of 1 mol of OH / g of polymer but take a long time to prepare.
  • Linear polymers carrying functional groups on each monomer unit such as polyvinyl alcohol (EUas, 1997), polyacrylamides (Wellings et al., 1987; Ranucci et al., 1994) and polymers prepared by ROMP ("ring opening" metathesis polymerization ") (Barrett et al., 1999; Barrett et al., 2000; Barrett et al, 2000) have also been used in SPOS. These polymers with a high specific charge are problematic in use in certain cases because of their limited solubility and stability (Meier et al., 2001). Also, perfect dendrimers (polyamidoamine, polysilane, polyester) have been used as supports in combinatorial synthesis.
  • soluble polymeric supports of high theoretical specific charge are fragile, of relatively low molecular weights and are prepared by a multi-stage route, which limits their use in combinatorial chemistry (Burgath et al., 2000).
  • aliphatic dendritic polyethers branched analogues of PEGs
  • the chemical properties of these materials are ideal for synthesis supported in solution.
  • the globular form of these dendritic polymers can promote their purification by membrane techniques (dialysis and ultrafiltration).
  • the dendrimeric aliphatic polyethers containing units 1-3 diol and 1-2 diol were recently prepared in 6-7 steps.
  • the dendrimeric structure statistically contains linearly incorporated glycerol units (primary and secondary OH) and 1,2 terminal diols.
  • the total density of functional groups reaches 13.5 mmol of OH / g of polymer, of which about 30% (4.1 mmol / g) are 1.2 terminal diols which are easily accessible and which can be used directly for grafting aldehydes or of ketones on these polymers in the form of acetals.
  • These dendritic polyglycerols have been used in SPOS for the functional arrangement of ⁇ -halogenated ketones and for Suzuki coupling.
  • the aim of the present invention is to provide new soluble supports for organic synthesis in the presence of at least one solvent, replacing the soluble supports of the prior art such as PEGs, said new soluble supports being easier to prepare, to use and to purify, perfectly defined and identified, less expensive and easy to functionalize.
  • the object of the present invention is to provide new soluble supports having a high specific charge and the recycling of which is easy.
  • the present invention relates to the use of an onium salt functionalized with at least one organic function, as a soluble support, in the presence of at least one organic solvent, for the organic synthesis of a molecule, in homogeneous phase.
  • said onium salt allowing the release of the synthesized molecule, said onium salt being in liquid or solid form at room temperature, and corresponding to the formula A ⁇ + , Xf, in which: - A ⁇ represents a cation, - Xi- represents an anion, A ⁇ + being a functional or polyfunctional cation, and / or Xi- being a functional or polyfunctional anion, the onium salt being such that in its initial form , that is to say before the first transformation of said organic function, A ⁇ + and XX are not linked together by a covalent bond, and when F anion and the cation carry respectively an organic function, these do not p could not react with each other before the first transformation of said organic function.
  • onium salts as a soluble support, therefore in solution in a solvent or a mixture of solvents, has been demonstrated in the context of the invention. This was not a priori obvious given the knowledge about these salts. In the form of halides, they are generally sparingly soluble in the usual solvents used in organic chemistry. Furthermore, their functionalization can pose, a priori, problems of chemoselectivity because of the presence of a positively charged onium group which is subject to ⁇ -elimination or deprotonation to ⁇ in basic medium.
  • the expression “functionalized onium salt” designates the ammonium, phosphonium and sulfonium salts, as well as all the salts resulting from the quaternization of an amine, a phosphine, an arsine, a thioether or a heterocycle containing one or more of these heteroatoms, and carrying at least one organic function F; or F ',.
  • This expression also designates an onium salt whose cation as defined above is not functionalized but whose aion carries a function F ′ ,.
  • This expression can also denote a salt of which the anion and the cation carry at least one organic function.
  • soluble support designates a functional polymer molecule or a salt serving as an “anchor” to effect, in solution, successive transformations of a molecule hooked by the function.
  • This anchor confers properties on the attached molecule (therefore finally on the assembly formed by the anchor and the attached molecule) which allow to easily purify by washing, evaporation or any other technique. This could not be easily done with volatile molecules and / or soluble in the usual solvents for example. Using this technique, excess reagents can be used, for example, as in the case of insoluble Merrifield resins.
  • a soluble support must by definition be soluble in a solvent.
  • a soluble support must also be recoverable at the end of the transformations. In other words, the molecules synthesized on this support must be able to be easily detached. Furthermore, the skeleton of the soluble support must not react with the reagents used, the reactions taking place selectively on the functions attached to the basic skeleton.
  • the expression "organic synthesis of a molecule in homogeneous phase” designates the transformation (s) of the chemical function (s) carried by said onium salt, followed by a cleavage reaction releasing the molecule sought in solution in a given solvent or in a mixture of solvents and the starting salt or a recyclable salt in the starting support.
  • the expression "functional cation” designates a molecular group which has at least one chemical function, as well as a head carrying a positive charge.
  • the expression “functional anion” designates a molecular group which has at least one chemical function, as well as a head carrying a negative charge.
  • onium salts are dissolved in an organic solvent or in a mixture of organic solvents and then placed in the presence or not of an excess of reagent. They are then used as soluble supports. Another property of these salts is that they are not soluble in certain usual solvents such as ether, alkanes or hydrocarbons for example. In addition, they have extremely low vapor pressures and can therefore be placed in a high vacuum without loss. These two properties allow the use of an excess of reagent which will then be easily eliminated by washing, by extraction or under high vacuum as in the case of reactions on resins or on PEG. Many chemical transformations of functional onium salts are possible. These salts can be used as soluble resins or polymers.
  • the specific charge of a support is defined by the amount of reagent which can be supported per gram of support and is expressed in mmol / g. This corresponds in fact to what we could call the specific functionality of a noted support / which we can express in millifunction per gram (mf / g). If the salt is monofunctional, the specific functionality (f expressed in mf / g) will be equal to the specific charge expressed in mmol / g. If salt has the same function n times, the specific functionality
  • / will be equal to n times the specific charge x of the salt.
  • the molarity of a solution will be expressed in mol / 1 or in mmol / ml. Knowing the density of the solutions, it is then easy to convert to mmol / g of solution, thus giving precise information on the specific charge of the solutions for comparison with Merrifield resins or solutions of soluble supports of polymer type (PEG or others). . If the salt carries the same function n times, a solution containing for example one millimole of this salt per gram will have a specific functionality / of n mf / g.
  • the monofunctionalized onium salts as used in the context of the present invention have a specific charge greater than 1 mmol.g “1 and up to 7 mmol.g “ 1 , to be compared with that of PEG 5000 which is 0.2 mmol.g “1.
  • the expression” transformation of the organic function “designates the modification of a function F; by one or more reagents and / or catalysts and / or by physical activation (heating, micro- waves, ultrasound, hv radiation, pressure, electrochemistry, etc.)
  • the expression "onium salt in its initial form” designates the salt in which the initial organic function has not yet undergone transformation, ie ie has not yet been involved in a reaction, this function being in the following designated by F 0.
  • first transformation of the organic function designates the modification of the initial organic function carried by the salt d onium in its initial form and which will be symbolized in this which follows by changing Fo to V ⁇ .
  • An advantageous use according to the invention is characterized in that the onium salt is purified and / or recycled in its initial form after the release of the synthesized molecule.
  • the preferred purification and / or recycling methods used are in particular a simple method of washing or recrystallization from an appropriate solvent.
  • an advantageous use of the present invention is characterized in that the functional cations and anions correspond to an ionic entity, respectively cationic Y "1" - and anionic Z ⁇ -, linked, optionally by means of a -arm, respectively L and M, in particular an alkyl or aralkyl or aikaryl group comprising from 1 to 30 carbon atoms, with at least one F function respectively ; and F'j, Fi varying from Fo to F n , F'j varying from F'o to F ' n , n being an integer varying from 1 to 20,
  • the functional cation A + can be represented in the form Y + -L-Fi, and functional Pennant X ⁇ in the form Z ⁇ - (M-) ir-F'i, k being equal to 0 or 1.
  • the expression "ionic entity” designates the part of the cation or Pennant, which carries the charge, respectively positive or negative.
  • the functions Fi and F ′ i are in particular chosen from the following functions: hydroxyl, carboxylic acid, amide, sulfone, primary amine, secondary amine, aldehyde, ketone, ethenyl, ethynyl, dienyl, ether, epoxide, phosphine (primary, secondary or tertiary), azide, i ine, ketene, cumulene, heterocu ulene, thiol, thioether, sulfoxide, phosphorus groups, heterocycles, sulfonic acid, silane, stannane or functional aryl, and any function resulting from a transformation of the preceding functions by pathway c -himic or induced by thermal, electrochemical, photochemical activation or by any other physical technique such as microwave irradiation,
  • L arm denotes an alkyl or aralkyl or aikaryl chain which may contain one or more heteroatoms such as nitrogen, phosphorus, sulfur, oxygen, silicon, tin, containing between 1 and 30 carbon atoms, and said arm is chosen in particular from an alkyl chain containing from 2 to 20 carbon atoms and from 1 to 6 oxygen or nitrogen atoms.
  • the onium salt functionalized A_ + , X ⁇ used in the context of the present invention is soluble in an organic solvent
  • the functionalized onium salt A ⁇ + , Xi- used in the context of the present invention is liquid to ambient temperature.
  • oniu salt m A ⁇ + , Xi- used in the context of the present invention is solid at room temperature and is liquefiable in a range of temperatures from about 25 ° C to about 450 ° C, especially from about 30 ° C to about 15 ⁇ ° C.
  • organic functions Fi and F'i are chosen from the conventional functions of organic chemistry, such as the hydroxyl, carboxylic acid, ide, sulfone, primary, amino secondary, aldehyde, ketone, ethenyl, ethynyl, dienyl, ether. epoxide, phosphine (primary, secondary or tertiary), azide, imine, ketene, cumulene, heterocumulene, thiol, thioether, sulfoxide, phosphorus groups, heterocycles, sulfonic acid, silane, stannane or functional aryl.
  • an advantageous use of the present invention is characterized in that the molecular weight of the functionalized onium salt is less than 1500 g.mol “1 , in particular less than 750 g.mol “ 1 , and is preferably between 130 and 500 g.mol "1.
  • the molecular mass of the salt is as low as possible (due to the specific charge as defined above).
  • anions of preferably are used. the lowest possible mass such as chlorides in order to be able to possibly use higher mass cations (see table 17 below representing the variations in specific charge as a function of mass). 10 rbli K f CW ly. ⁇ u * % * ⁇ e
  • a ⁇ + is a functional cation and in that Xj ⁇ is a non-functional anion.
  • non-functional anion designates a molecular group which does not have a chemical function, part of this group carrying a negative charge.
  • This embodiment allows specific reactions to be carried out on the cationic part of the onium salt. We can therefore control the selectivity and reactivity which could be different on anion and cation.
  • the present invention also relates to a use as defined above, in which the onium salt A_ + , Xf " has as initial form Y + -L-Fo, Xf, for obtaining a molecule G, by transformation of said initial function Fo according to the scheme
  • the reactions used for the release of G by cleavage are in particular the following: ⁇ ransesterification, transamidation, reduction, lactonization, lactamization, dropout cyclization and dropout coupling
  • the cation functional A ⁇ + is chosen from pyridinium, imidazolium, ammonium, phosphonium or sulfonium cations, cyclic or not, substituted or not, and preferably ammonium or phosphonium.
  • the functional cation Aj + is chosen from quaternary ammonium cations, cyclic or not.
  • X is a functional anion and A_ + is a non-functional cation.
  • non-functional cation designates a molecular group which does not have a chemical function, part of this group carrying a positive charge. This embodiment allows functional modifications to be made only on the anionic part.
  • the present invention also relates to a use as defined above, in which the onium salt A ⁇ + , Xf has as initial form A_ + , Z ⁇ - (M) k -FO, for obtaining a molecule G, by transformation of said initial function F'o according to the scheme Z- (M) k -F; * - A *, Z- (M) k -Fj - A ⁇ , Z- (M) Fi - ⁇ - G + A *, z " - (M) F; k and M being as defined above, said molecule G being obtained by cleavage of the function F ' n , and the functionalized onium salt which can be recovered or recycled in its initial form A_, Z ⁇ - (M) j - F'o, after the release of G
  • the reactions used for the release of G by cleavage are in particular the following: transesterification, transamidation, federation, lactonization, lactamization, dropout cycl
  • Ri and R 2 can independently represent one of the other a functional alkyl group, a vinyl or alkynyl group, optionally functional, comprising from 1 to 20 carbon atoms, or which may represent a functional aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ and ⁇ representing an electron-withdrawing group, in particular chosen from the groups: CO 2 R' ⁇ , SO ⁇ , CN, NO 2 , P (O) (OR ' 2 , C (O) R' ⁇ and SO 3 R' l5 R ′ i representing an optionally functional alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an optionally functional aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • a ⁇ + is a functional cation and Xf is a functional anion.
  • This embodiment makes it possible to carry out transformations in parallel as well as the intra- or intermolecular reaction of a function of Af " with a function of Xf.
  • the present invention also relates to a use as defined above, in which the onium salt A ⁇ + , Xf has as initial form
  • internal salt designates an entity carrying simultaneously at least one positively charged group and one negatively charged group, distant from at least 2 atoms linked by covalent bonds.
  • onium salt is chosen from the following salts:
  • R representing a hydrogen atom, an alkyl, aikaryl or aralkyl group, functional or not, comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group, functional or not, comprising from 6 to 30 carbon atoms, x representing a whole number from 0 to 3, y representing a whole number from 1 to 5, -Ar representing a functional or polyfunctional aromatic nucleus, F, - being as defined above, Hal representing a halogen atom, in particular chosen from chlorine, bromine and iodine, ⁇ representing a functional carbocycle or heterocycle, Xf being chosen from: NTff, PF 5 "" , BF, CF, Br “ , T, CF 3 SO 3 " , MeSO, EtSO, MeSO 3 " , C f iH 5 SOf, pMeC 6 H 4 SOf, m being an integer ranging from 0 to 20, Rp representing a dienyl group, vinyl, substituted or not, functional alkyl
  • the present invention also relates to a use as defined above, characterized in that the solvent (s) used (s) is an aprotic solvent, chosen from: - solvents whose dielectric constant ⁇ is less than or equal to 2, such as alkanes, aromatic carbides such as benzene, toluene or xylene, - solvents whose dielectric constant ⁇ is between approximately 2 and 15, such as ethers, halobenzenes or dichloromethane, and - solvents whose dielectric constant ⁇ is greater than 15, such as acetonitrile, nitromethane, DMF or dimethylacetamide.
  • the dielectric constant ⁇ and / or the dipole moment is often used to characterize the polarity of a solvent.
  • the Dimroth- Reichardt ET has been proposed to better describe the polarity of solvents (Reichardt, 1988).
  • the solvents advantageously used in the invention are toluene, dichloromethane, THF, acetonitrile and DMF.
  • the present invention also relates to a use as defined above, for organic synthesis, continuous, discontinuous, combinatorial, or parallel, and / or for the preparation of product banks.
  • onium salts are as follows: - a very large number of functional onium salts are known, easily accessible and some are commercial; - the functional modifications of onium salts are generally simple and easily achievable according to methods described in the literature; if they do not exist, they can be developed from knowledge in organic chemistry; - the reactions take place in homogeneous phase, which implies that all the knowledge of reactivity in organic, organometallic and catalytic chemistry is applicable; moreover, all the analysis techniques, including 1 H, 13 C, 19 F, 31 P NMR, ⁇ B, 15 N etc., HPLC, FIRTF, FUV-visible, fluorescence, electrochemical techniques, electrophoresis, mass spectrometry, etc., can be used under normal conditions without any particular complications; - the reactions are carried out at the usual concentrations of 0.5 to 1 mole per liter (see much more) which represents an enormous advantage in terms of specific charge; - the purification of intermediates is generally easy; - recycling of these supports is
  • the present invention also relates to a use as defined above, for carrying out cycloaddition reactions, preferably for carrying out the Diels-Alder reaction, according to one of the following reaction schemes:
  • p being an integer varying from 0 to 2
  • Y "1" - representing a onium cation as defined above, and preferably being a trimethylalkylammonium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium cation
  • L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl group or optionally functional aikaryl, comprising from 6 to 30 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and
  • F 2 corresponds to the following formula% ⁇ being as defined above
  • G corresponding to the following formula in which ⁇ 2 represents either a group OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR h R u , R- h and R u independently representing l 'one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, the esterification or amidation reaction in this reaction scheme being carried out by addition of the carboxylic acid of the following formula:
  • Y "1" -, L and Xf being as defined above
  • the solvent (s) being chosen from: dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, or a mixture of these solvents
  • the functions F 0 , F 1 and F 2 being as defined below:
  • - Fo represents any function allowing stapling a 1,3-diene, and is in particular chosen from the carbonyl, amino, alkoxy, silane, stannane and borane functions, comprising from 1 to 20 carbon atoms
  • - F] corresponds to the following formula: p being an integer varying from 0 to 2, F corresponds to the following formula: ⁇ 3 representing an electron-withdrawing group, in particular chosen from cyano, al
  • Y " -, L and Xf being as defined above, the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile, l ' acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, nitroethane, or a mixture of these solvents, the functions F 0 , F'o, F " 0 , Fi, F '.-, F" ⁇ , F 2 , F ' 2 and F " 2 being as defined below: - Fo and F'o correspond respectively to a group - ⁇ iH and - ⁇ 'tH, in which Xi and ⁇ ' î , identical or different, represent an oxygen atom or a group -NRf, Rf corresponding to an alkyl group, linear or branched, compris
  • V corresponds to the following formula: p being an integer varying from 0 to 2, O, ⁇ 'i being as defined above, V (.-) x being equal to 0 or 1, r representing an alkyl chain comprising from 1 to 30 carbon atoms, aikaryl, aralkyl, aryl comprising from 6 to 30 carbon atoms, - F " ⁇ corresponds to the following formula:, x and r being as defined above, ⁇ 'i being such that defined above, following p, ⁇ i, ⁇ 'i, x and T being as defined above above,
  • ⁇ 2 and ⁇ ' 2 identical or different, represent either a group OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR Ru, R- h and R u independently of one another representing a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms
  • a group -NR Ru, R- h and R u independently of one another representing a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use as defined above, for the implementation of coupling reactions such as the Heck, Suzuki, Sonogashira or Ullmann reactions.
  • the present invention also relates to the use as defined above for carrying out the Heck reaction, according to one of the following reaction schemes:
  • Y " - representing an onium cation as defined above, and preferably being a trimethylalkylammonium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, tricyclohexylalkylphosphonium, N-methyl-N '-alkylimidazolitrm, N-alkylpyridinium, dimethylalkylsulfonium, diethyl-alkylsulfonium cation arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 2 to 10, Xf being as defined above, and being in particular CL, Bf, T, CF3CO2 _ , CH 3
  • [Ar] representing an aromatic ring, optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, or a functional group in particular chosen from N0 2 , CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR ', S0 2 R, I, Br, R and R' representing, independently of each other, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, [Ar] preferably corresponding to the following formula: in which T'i, T ' 2; T ' 4 and T' 5 independently of one another represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, or a functional group chosen in particular from N0 2 , CN, COOR, OR, COR,
  • ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NRhR u , R- h and R u independently representing one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ 3 representing a leaving group, in particular chosen from halides I, Cl and Br, the mesylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate or phosphate groups,
  • F ' 1 responds to the following formula: ⁇ ! and ⁇ 3 being as defined above,
  • ⁇ being as defined above, ⁇ 4 representing a functional group of ester, amide, sulfone, phosphonate, silane, borane type, or an alkyl group, functional or not, comprising of 1 with 20 carbon atoms, or an aryl group, functional or not, comprising from 6 to 30 carbon atoms,
  • the Heck reaction can be carried out in three different ways - by supporting the acrylic part in the following way:
  • the present invention also relates to the use as defined above for the implementation of the Suzuki coupling, according to one of the following reaction schemes: esterification a) YLF 0 , X 0U amidati0n > YLF. , X r solvent (s) Suzuki reaction solvent (s) with R 3 B (OR 7 ) 2 cleavage by transesterification or transamidation YLF 0 , X + G - YLF, X, solvent (s)
  • R 3 being chosen from aryl, heteroaryl, ethenyl, dienyl, allyl, ethynyl groups, substituted or unsubstituted, comprising from 2 to 30 carbon atoms
  • R representing a hydrogen atom or an alkyl, branched or linear group or a group cycloalkyl comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • Y + - representing an onium cation as defined above, and preferably being a tiimed cation ylal-kylammomum, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium
  • L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 containing 20 carbon atoms, or an optionally functional aralkyl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group, preferably a linear alky
  • Xf " being as defined above, and in particular being CF, Br “” , T, CF 3 C0 2 ⁇ , CH3CO2 " , BF, PF ⁇ f, CF 3 S0 3 _ , " K (S0 2 CF 3 ) 2 , SO 4 2 ⁇ , RiSOf, SbF ⁇ f, RiSOf, FSO,
  • F 2 is of the form -R -.- R 2 , R e being you that nc -above and R 2 being chosen from aryl, heteroaryl, ethenyl, dienyl, allyl, ethynyl groups, substituted or not, comprising of 2 with 30 carbon atoms, F 2 preferably corresponding to the following formula:
  • a ⁇ i representing an aromatic group preferably chosen from:
  • ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NRhRu, Rh and R u independently representing one of l other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, Ari is as defined above.
  • F 0 represents an —OH group
  • the function Fi is obtained by esterification in particular with the carboxylic acid of formula
  • the function Fi is obtained by amidation in particular with the carboxylic acid of formula esterification b) + ⁇ -_, v or amidation, + ⁇ -, v Y— L— F 0 , X j - > YL— F j , solvent (s) reaction of Suzuki solvent (s) with R 2 ⁇ cleavage by transesterification + ⁇ --- mm or transamidation, +, Struktur v YL— F 0 , X ⁇ - A- G - * Y— L— F 2 , X - solvent (s) Y " ⁇ - representing an onium cation such as defined above, and preferably being a cation triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium, L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to
  • X ⁇ ⁇ being as defined above, and in particular being Cl-, Br ⁇ , F, CF 3 C0 2 _ , CH 3 CO, BFf, PF ⁇ f, CF3SO3-, " ⁇ (SO 2 CF 3 ) 2 , S0 4 2 ⁇ , RiSOf, SbF ⁇ f, RiSO, FSOf,
  • Rj representing an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms
  • the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, tetiahydrofura-nne, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N- methylpyrrolidinone, propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, nitroethane, or a mixture of these solvents
  • R 2 being chosen from aryl, heteroaryl, ethenyl, dienyl, allyl groups , ethynyl, substituted or not, comprising from 2 to 30 carbon atoms
  • the functions Fo, Fj and F 2 being as defined below:
  • - Fo is of the form - ⁇ iH, ⁇ i being as defined above
  • Fi is of the form -Rq-B (0R) 2 , R being as defined
  • the molecule G being of the form R 2 -R 3 , R 2 and R 3 being as defined above, and corresponding in particular to the following formula: in which ⁇ 2 , An and Ar 2 are as defined above,
  • Y " ⁇ -, L, X ⁇ ⁇ , R 2 and R 3 being as defined above, 3 preferably being a phenyl group, the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, tetiahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, nitroethane, or a mixture of these solvents.
  • the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, tetiahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane,
  • Embodiment b) corresponds to the case where the boronic acid is supported and where the aryl halide is free.
  • Embodiments a ), b) and c) allow the coupling products to be easily purified in the form of salts. In particular, it is easy to remove homocoupling products which are not salts by simple washing before transesterification.
  • the advantages of these different The embodiments are as follows: - the reactions on soluble support lend themselves to the techniques of combinatorial chemistry and parallel synthesis; - These supports are easy to purify because they are salts insoluble in a certain number of solvents; they can therefore be washed and / or recrystallized; in particular, in the case of the Suzuki reaction, the homocoupling product can be easily removed by simple washing of the salt before the transesterification.
  • the present invention also relates to the use as defined above, for implementing the coupling of Sonogashira, according to one of the following reaction schemes: esterification a . v + T. vo mu aammiiddaattiioi a J YL— F 0 , X r on.
  • Y 4 - representing an onium cation as defined above, and preferably being a tr-imethylalkylammonium, triethylalkylammonix-un, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium cation
  • L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10,
  • Xi- being as defined above, and in particular being CL, Br ⁇ , F, CF3CO 2 "* , CH 3 CO 2 " , BF 4 ⁇ , PF 6 ⁇ CF 3 SOf, -N (S0 2 CF 3 ) 2
  • - Fo corresponds to a group - ⁇ iH, in which Xi represents an oxygen atom or a group -NR f , R f corresponding to an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms
  • - Fi corresponds to the following formula: ⁇ i being as defined above, and Hal representing a halogen, and being preferably iodine
  • - F 2 corresponds to the following formula: ⁇ i and R 8 being as defined above,
  • ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NRhRu, Rh and R u independently representing one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ 2 representing in particular a group OMe, OEt, OPr or OBu.
  • the transformation of the function Fo into Fi is carried out by an esterification or amidation reaction with the carboxylic acid of formula:
  • Y - representing an onium cation as defined above, and preferably being a trimethylalkyl-immo-nium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium, alkylpyridinium, dimethylalkylsulfonium or diethylalkylsulfonium cation
  • L representing an arm, in particular an alkyl group linear or branched comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r, r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10,
  • Xi- being as defined above, and being in particular CF, Br-, F, CF 3 C0 2 -, CH 3 CO 2 -, BF 4 -, PF 6 "
  • the embodiment a) corresponds to the case where the aromatic is supported and where the acetylenic is free.
  • the embodiment b) corresponds to the case where acetylenic is supported and where the aromatic is free.
  • the present invention also relates to the use as defined above, for carrying out the Baylis-Hilman reaction, according to one of the following reaction schemes: esterification a) YLF 0 , X r ° U amidati ° n > YLF,, X r solvent (s) solvent (s) Baylis-Hilman reaction with ArCHO cleavage by transesterification,, + ⁇ ..-,, or transamidation + v YLF 0 , X r + G YLF 2 , X r solvent (s)
  • Y 4 - representing an onium cation as defined above, and preferably being a frimethyla-Jcylammonium, tiiethyla-U-ylammonium, tributylal-kylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium cation
  • L representing an arm, in particular a linear alkyl group or branched comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10,
  • Xi- being as defined above, and being in particular CF, Br " , T, CF3CO2 " , CH 3 C0 2 -, BF 4 " , PF t f, CF3SO3-, T ⁇ (SO 2 CF
  • F 2 has the following formula:
  • G corresponding to the following formula: Xi representing a group -OH, or a group -OR g , R g representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms,
  • Ar representing an aromatic or heteroaromatic group, substituted or not, ArCHO being chosen in particular from:
  • G corresponding to the following formula: ⁇ 2 , x, R s and and T being as defined above in which ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR h R u , R h and R u independently representing l one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ 2 representing in particular a group OMe, OEt OPr or OBu.
  • Y " ⁇ - representing an onium cation as defined above, and preferably being a trimethylalkylammonium, triémylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methylimidazolium or pyridinium cation
  • L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20 , and preferably from 1 to 10,
  • Xf being as defined above, and in particular being CF, Br “ , T, CF3CO2 " , CH 3 C0 2 - BFf, PF ⁇ f, CF3SO3 " , " ⁇ (S0 2 CF 3 ) 2 , S0 4
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the synthesis, optionally asymmetric, of ⁇ -amino acids, according to the following reaction scheme:
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of multi-component reactions.
  • Multi-component reactions simultaneously involve at least three partners under experimental conditions which do not vary over time and allow the creation of several covalent bonds in cascade in a single reactor, unlike conventional reactions or two reagents lead to a product by creating a new bond.
  • RMCs combine convergence and atom economy, two essential principles in organic synthesis but also in combinatorial chemistry.
  • these reactions generally take place with a high yield, since they avoid the succession of stages of linear or multi-stage syntheses which, at each step, cause the yield to drop.
  • the best known and most developed RMCs are those of Passérini and Ugi (Ugi et al., 1999; Ugi et al., 2001; Domling et al., 2000; Ugi, 2001; Bienayme et al, 2000; Vanden Eynde et al, 2000; Domling, 2002).
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of multi-component reactions of UGI type, in particular for the reaction of Grieco type according to one of the following reaction schemes: a) esterification or amidation YLF flick, X, YL- * ⁇ solvent (s)
  • Y + - representing an onium cation as defined above, and preferably being an Ijimethylalkylammonium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methyl-N '-alkylhnidazolium, N-alkylpyridinium, dimethylalkylsulfonium or diethylalkylsulfonium cation, L representing an arm, in particular an linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10, Xi being as defined above, and being in particular Cl, Br, T, CF 3 C0 2 ⁇ CH 3 C ⁇ 2 ⁇ , BF 4 "
  • F 2 has the following formula:
  • G corresponding to the following formula Xi representing a group -OH, or a group -OR g , R g representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms, b) esterification YLF 0 , X, - "nidation ⁇ ⁇ + _ L _ F ⁇ , ⁇ f solvent (s) reaction of Grieco type with solvent (s) H 2 N cleavage by transesterification or transamidation YLF 0 , X, - + G, YLF 2 , X, - solvent (s)
  • Y + - representing an onium cation as defined above, and preferably being a teimethyla-Ucylammonium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methyl-N '-alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, dimethylalkylsulfonium or diethylalkylsulfonium cation, L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group preferably a linear alkyl group of the type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10, Xf being as defined above, and being in particular CF, Br-, T, CF 3 C02 ⁇ , CH 3 CO, BF
  • G corresponding to the following formula: Xi representing a group -OH, or a group -OR g , R g representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms. esterification c) + or amidation + v YLF 0 , X, - > YLF,, Xj- solvent (s) Grieco type reaction with solvent (s) cleavage by transesterification or YLF transamidation.
  • F 2 corresponds to one of the following general formulas:
  • n, R and R3 being as defined above, and Xi representing a group -OH, or a group -OR g , R g representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms.
  • the transformation of the function Fo into F ls in the first case, is carried out by an esterification reaction with the acid
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of multi-component reactions, in particular for the synthesis of tetiasubstituted olefins according to RC Larock et al. (2003), according to the stuvant reaction scheme: YLF 0 , X, - YLF,, X, - solvent (s) cleavage by transesterification or transamidation
  • YLF 0 , X f + GY "1" - representing an onium cation as defined above, and preferably being a trimethylalkyl-immonium, triethylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-methyl-N '-alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, dimethylalkylsulfonium cation or diethylalkylsulfonium, L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group of type (CH 2 ) r , r varying from 1 to 20, and preferably from 1 to 10, Xi- being as defined above, and being in particular CF, Br-, T, CF 3 C0
  • Fi represents a group as defined for R 2 and R 3 above, Fi meets one of the following formulas:
  • G has one of the following formulas:
  • ⁇ representing a group -OH, or xm group -OR g
  • R g representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms.
  • the transformation of F 0 into ⁇ _ is effected by a cis-addition of the aryl group originating from the aryl halide on the least congested side or at the most electron-rich end of the starting alkyne, while the acyl group originating from arylboronic acid adds to the other end.
  • polyfunctional cations which are defined as being cations carrying several functions, said functions being identical or different.
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of cycloaddition reactions, preferably for the implementation of the Diels-Alder reaction, according to the following reaction scheme:
  • n an integer varying from 2 to 4, as defined below, i being an integer varying from 1 to n, p being xm integer varying from 0 to 2, Y + representing an onium cation as defined above above, of formula (R b -) ⁇ -n ⁇ + in which x represents an integer equal to 3 or 4, n being equal to 2, 3 or 4 when x is equal to 4 and n being equal to 2 or 3 when x is equal to 3, R b - represents an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl group comprising
  • ⁇ + represents an ammonium, imidazolium, phosphonium or sulfonium cation
  • Y * representing in particular an alkylammonium, alkylphosphonium or alkylsulfonium cation, and preferably being a tetraalkylammonium, tetraalkylphosphonium, di - dkylimidazolium, trialkylsulfonixim cation
  • L representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms , or an optionally functional aralkyl or aikaryl group, comprising from 6 to 30 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group, preferably a linear
  • Ri representing an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms
  • the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, teteahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, nitroethane, or a mixture of these solvents
  • the functions Fo, Fi and F 2 being as defined below:
  • - Fo corresponds to a group - ⁇ iH, in which ⁇ represents an oxygen atom or a group -NR f
  • F 2 corresponds to the following formula: ⁇ being as defined above,
  • ⁇ 2 represents either xm group OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR h Ru, R h and R u independently representing one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • the notation Y + (Li-F 0 ) n means that the entity Y is substituted by n entities Lj-Fo linked by covalent bond.
  • the use of a multifunctional salt in the context of the Diels-Alder reaction makes it possible to increase the productivity of the solutions used.
  • the arms can be functionalized differently and allow either intramolecular reactions, or cascade reactions, or multicomponent reactions.
  • the present invention relates to the use as defined above, for carrying out the Heck reaction, according to the following reaction scheme:
  • n being an integer varying from 2 to 4, as defined below, i being an integer varying from 1 to n, Y " ⁇ representing an onium cation as defined above, of formula (R b ) x . n ⁇ + in which x represents an integer equal to 3 or 4, n being equal to 2, 3 or 4 when x is equal to 4 and n being equal to 2 or 3 when x is equal to 3, R b represents a an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms or an aralkyl or alkaryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, said aforementioned alkyl, aryl, aralkyl or aikaryl groups being non-functional , and in which ⁇ + represents an ammonium, imidazolium, phosphonium or sulfonium cation, Y 1 " representing in particular an alkylammonium, alkylphosphonium or alkylsul
  • ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NRh u, h and R u independently representing one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ 3 representing a leaving group, in particular chosen from halides I, Cl and Br , the mesylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate or phosphate groups, Ti, T 2 , T 3 , T 4 and T 5 independently representing each other a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched, comprising 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, or a functional group in particular chosen from N0 2 , CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR "
  • the use of a multifunctional salt in the context of the Heck reaction makes it possible to increase the productivity of the solutions used. Furthermore, the arms can be functionalized differently and allow either intramolecular reactions, or cascade reactions, or multicomponent reactions.
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of the Suzuki coupling, according to the following reaction scheme: esterification L r reaction of Suzuki solvent (s) with R 3 B (OR 7 ) 2 cleavage by transesterification
  • R 3 being chosen from aryl, heteroaryl, ethenyl, dienyl, allyl, ethynyl groups, substituted or unsubstituted, comprising from 2 to 30 carbon atoms, R representing a hydrogen atom or an alkyl, branched or linear group or a group cycloalkyl comprising from 1 to 12 carbon atoms, n being an integer varying from 2 to 4, as defined below, i being x integer varying from 1 to n, Y * " representing an onium cation as defined above, of formula (R b ) x - n ⁇ + in which x represents an integer equal to 3 or 4, n being equal to 2, 3 or 4 when x is equal to 4 and n being equal to 2 or 3 when x is equal to 3, R b represents an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl group comprising
  • ⁇ + represents an ammonium, imidazolium, phosphonium or sulfonium cation
  • Y 1 " representing in particular an alkylammonium, alkylphosphonium or alkylsulfonium cation, and preferably being a tetiaalkylammonium, tetraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium cation
  • Li representing an arm, in particular a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aralkyl or aikaryl group, optionally functional comprising from 1 to 20 carbon atoms, and preferably being a linear alkyl group, preferably a linear alkyl group
  • (CH 2 ) r r varying from 1 to 20, and preferably from 2 to 10, the arms L being able to be identical or different, Xf being as defined above, and being in particular CF, Br-, T, CF 3 C0 2 _ , CH 3 C0 2 -, BF-f, PF 6 -, CF3SO3-, " N (S0 2 CF 3 ) 2 , S0 4 2- , RiSOf SbF ⁇ f, I ⁇ SOf, FSOf, P0 3 ⁇ , i representing an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, teti-mydrofuran, dioxane, Facetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, propionitrile , acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitro
  • F 2 is of the form -R e -R 2 , R e being as defined above and R 2 being chosen from aryl, heteroaryl, ethenyl, dienyl, allyl, ethynyl groups, substituted or not, comprising of 2 with 30 carbon atoms, F 2 preferably corresponding to the following formula:
  • Ari representing an aromatic group preferably chosen from
  • ⁇ 2 represents either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR h R u , R h and R u independently representing l one of the other a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, Ari is as defined above.
  • the present invention also relates to the use as defined above, for the implementation of the Suzuki coupling, according to the following reaction scheme:
  • Y 4 " representing an onium cation as defined above, of formula (R b ) x . 2 ⁇ + in which x represents an integer equal to 3 or 4 depending on the nature of A + , namely an ammonium, phosphonium or sulfonium cation respectively
  • R b represents an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms or an aralkyl or aikaryl group comprising 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl, aralkyl or aikaryl groups mentioned above being non-functional, and in which ⁇ + represents an ammonium cation, imidazolium, phosphonium or sulfonium, Y * " representing in particular an alkylammonium, alkylphosphonium or alkylsulfonium cation, and preferably being a tetraalkylammonium,
  • Ri representing an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms
  • the solvent or solvents being chosen from: dichloromethane, tetiahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone , propionitrile, acetone, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, dichlorobenzene, nitromethane, nitroethane, or a mixture of these solvents,% x and ⁇ 2 , identical or different, representing an oxygen atom or a group - NR f , f corresponding to an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ representing a leaving group preferably chosen from Cl, Br, I, OTf, O-
  • R 5 representing an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms or an aralkyl group comprising from 6 to 30 carbon atoms
  • R 7 representing a hydrogen atom, an alkyl group, branched or not, or cycloalkyl, comprising from 1 to 12 carbon atoms, or an aryl group, comprising from 6 to 30 carbon atoms, ⁇ 'i and ⁇ ' 2 , identical or different, representing either a group -OR g , R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, or a group -NR h R u , R h and Ru independently of one another representing a hydrogen atom, a an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • the use of a multifunctional salt as part of the Suzuki reaction makes it possible to increase the productivity of the solutions used.
  • the arms can be functionalized differently and allow either intramolecular reactions, or cascade reactions, or multicomponent reactions.
  • the present invention relates to the use as defined above, for carrying out the Heck reaction, according to the following reaction scheme:
  • Y "1" representing an onium cation as defined above, of formula (R b ) x - 2 ⁇ + in which x represents an integer equal to 3 or 4, R b represents an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms or an aralkyl or aikaryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl, aralkyl or aikaryl groups mentioned being non-functional, and in which ⁇ + represents an ammonium, imidazolium, phosphonium or sulfonium cation, Y + representing in particular an alkylammonium, alkylphosphonium or alkylsulfonium cation, and preferably being a tetraalkylammonium, tetraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium cation, A + representing an ammonium or phospho
  • - Fi 2 corresponds to the following formula: ⁇ 2 ⁇ representing an oxygen atom or a group - NR f , R corresponding to an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, and ⁇ 3 representing a leaving group, in particular chosen from halides I, Cl and Br, the groups mesylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate or phosphate, G corresponding to the following formula:
  • ⁇ 2 and ⁇ 2 identical or different, represent either a group -OR g ,
  • R g representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, ie a group -NR h R u , R h and R u representing independently of one another a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms.
  • the use of a multifunctional salt in the context of the Heck reaction makes it possible to increase the productivity of the solutions used.
  • the arms can be functionalized differently and allow either intramolecular reactions, or cascade reactions, or multi-component reactions.
  • the bottom spectrum corresponds to the starting product 5d in acetone D6 and the top spectrum to the raw product of arrival 24d in acetone D6.
  • FIG. 2 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the three methyl esters 27a to 27c, the mass spectra of which are described in table 7.
  • FIG. 3 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the seven biaryl methyl esters 29a to 29g, the mass spectra of which are described in table 8.
  • FIG. 4 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the nine biaryl methyl esters 31a to 31i, the mass spectra of which are described in Table 10.
  • FIG. 5 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the nine biaryl ethyl esters 32a to 32i, the spectra of mass are described in Table 11.
  • FIG. 6 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the nine biaryl propyl esters 33 a to 33i, the mass spectra of which are described in table 12.
  • FIG. 7 represents spectra of RV-QST of the proton recorded at 200 MHz in acetone D6, corresponding to the monitoring of the reaction of Sonogashira from salt 6b.
  • the bottom spectrum corresponds to the coupling product of 6b with heptynol in acetone D6 and the top spectrum to the starting product 6b in acetone D6.
  • FIG. 8 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the five acetylenic methyl esters 35a to 35e, the mass spectra of which are described in Table 17.
  • FIG. 9 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the five acetylenic ethyl esters 36a to 36e, the spectra of mass are described in Table 18.
  • FIG. 10 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the five acetylenic propyl esters 37a to 37e, the mass spectra of which are described in table 19.
  • FIG. 11 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the five acetylenic butyl esters 38a to 38e, the mass spectra of which are described in table 20.
  • FIG. 12 represents a chromatogram corresponding to the mixture of the six alcohols 40a to 40f, the mass spectra of which are described in Table 22.
  • FIG. 13 represents NMR spectra of the proton recorded at 200 MHz in acetone D6, corresponding to the monitoring of the Grieco reaction carried out on an onium salt. The top spectrum corresponds to the starting product 7g and the bottom spectrum corresponds to the arrival product 42.
  • Figure 14 represents the HPLC chromatogram of products 47a to 47e (Sonogashira coupling products).
  • Figure 15 shows the GC MS chromatogram of the mixture of tetrasubstituted olefins 49a to 49e (Table 26).
  • Figure 17 represents proton NMR spectra recorded at 200 MHz in acetone D6, corresponding to the monitoring of the cycloaddition reaction between the acryloyl bis-ester 13 and cyclopentadiene. The top spectrum corresponds to the starting product 13 and the bottom spectrum corresponds to the cycloaddition product obtained after reaction with cyclopentadiene.
  • a solution of the onium salt and 3 equivalents of acryloyl chloride in acetonitrile is heated to 80 ° C. in the presence of 5 equivalents of solid K 2 C0 3 for 2 hours.
  • the reaction mixture is then placed under vacuum at 40 ° C to remove the solvent and excess of the reagent.
  • the onium acrylate is then extracted with methylene chloride.
  • the reaction mixture is left under stirring for 4 hours at room temperature then evaporated to dryness and the ester formed is extracted with 3 x 30 ml of water.
  • the reduction of the nitro group is carried out by adding to this solution 0.01 eq of Pd / C 5% and with stirring at room temperature under a pressure of 5 bar of hydrogen for 8 hours. After filtration and evaporation of the water, the product is recrystallized from acetone.
  • Hydrochloric acid is bubbled through a solution of ester 10 in 15 ml of methylene chloride for 6 hours.
  • the white precipitate which forms after 24 hours of stirring at room temperature is washed twice with ether.
  • the product thus obtained is added to a solution of diphenylmethyleneimine (2.0 g; 11 mmol) in 15 ml of methylene chloride.
  • the reaction mixture is then stirred at room temperature for 24 hours.
  • the precipitate which forms is filtered, 'the solvent is evaporated and then washed with 3 10 ml of ether.
  • Tetrasubstituted olefins are isolated by filtration after crystallization from ether.
  • a - Example 1 Diels-Alder reaction: 1) Reaction with cyclopentadiene. The richness and the synthetic potential of the Diels-Alder reaction have prompted chemists to look for methods making it possible to increase speed and yield on the one hand, and regio and stereoselectivity on the other. This reaction is the first example chosen to show the efficiency of the synthesis supported on onium salts.
  • Table 3 Yield of cycloadducts 22aa-ad. Test Dienes Time (h) Yield (%)) ⁇ 4 90 2 Q 6 85 3 ⁇ JT 4 80
  • the methyl esters 23aa-ad are obtained by transesterification reaction of the cycloadducts 22aa-ad after 12 hours at reflux of methanol in the presence of a catalytic amount of hydrochloric acid.
  • Table 4 shows the yields of isolated 23aa-ad.
  • Table 4 Yield of cycloadducts 23aa-ad.
  • Example 2 Coupling reactions The formation of carbon-carbon bonds is a fundamental operation in organic chemistry. Among the large number of possible reactions, catalytic methods using organometallic catalysts are extremely important.
  • Tests 1 and 2 show that the concentration of the reaction medium, in addition to reducing the amount of the solvent, influences both the reactivity and the selectivity of the reaction. Thus by doubling the concentration, the trans isomer is obtained exclusively.
  • a direct relationship between reactivity and nature of the cation of the supported substrate Indeed, in the presence of the pyridinium cation, the reaction rate is reduced and only 87% of coupling product is formed under standard conditions.
  • the length of the alkyl chain separating the acrylic ester and the ammonium function has no influence either on the reactivity or on the selectivity (compare tests 2, 3 and 4).
  • Table 7 Characterization by GC / MS of the ester library 27 Retention time N ° R Molecular mass in minutes 27a C0 2 tBu 14.87 220 27b CONMe 2 20.92 233 27c Ph 21.24 238 - With the supported 7th styrene In this example, the 7th styrene is reacted with an equimolecular mixture of 7 different aryl iodides thus leading, after reaction, to a small library of the 7 products 28 or 29.
  • Suzuki coupling The second example of a coupling reaction where onium supports have been used is the Suzuki reaction which consists of coupling an aryl halide with an aryl boronic acid. This study was carried out using two different approaches: 1) by supporting an aryl halide 2) by simultaneously supporting an aryl halide and a boronic acid.
  • Aromatic Ar ⁇ cycle and R ⁇ Me, Et or Pr or Ar'-Ar Table 9 Influence of the temperature and of the solvent on the Suzuki coupling reaction in the presence of K 2 CO 3 (2 equivalents) and Pd (OAc) 2 (1 mol%).
  • Aryl halide and boronic acid supported simultaneously We grafted an arylboronic acid on an anion in order to then engage it in a coupling reaction of Suzuki stalling. Phenylboronic acid is grafted onto an onium support via Fanion.
  • the support salt X " X " is sufficiently nucleophilic, it will react with phenylboronic acid by quaternizing the boron atom to give a borate.
  • the nucleophile of choice is fluoride. This quaternization reaction was carried out by dissolving, at room temperature, tetiamethylammonium fluoride in THF (anhydrous) then adding phenylboronic acid.
  • the reaction leads to the coupling product with an excellent yield (98% in pure isolated product after transesterification) and a higher reactivity than that observed in the case of phenylboronic acid.
  • the ld support is recovered quantitatively and can be reused.
  • Table 13 Sonogashira coupling at 40 ° C for 1 hour (influence of the base and the solvent)
  • Table 13 shows that the use of triethylamine makes it possible to observe a better reactivity compared to the use of solid potassium bicarbonate as a base (compare tests 1 and 2).
  • Tests 2 to 8 show that various usual organic solvents can be used.
  • a decrease in reactivity has been observed in the cases of toluene and tetrahydrofuran where the reaction medium is heterogeneous.
  • Table 14 Coupling of Sonogashira (15 'at 40 ° C): influence of P anion.
  • Table 16 conditions for the coupling of Sonogashira in the acetonitrile of iodoaryl 6ç with 1-hexyne.
  • Alcyne supported 8 We engaged alkyne supported 8 in the reaction of Sonogashira with different iodides. This in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 as catalyst and Cul as co-catalyst. After 20 minutes of stirring at room temperature, the reaction is complete, leading to 39a-f.
  • the alcohols formed are extracted with ether after saponification in the presence of an aqueous solution of NaOH at 5% in water of the mixtures of the salts isolated previously and then injected in GC-MS ( Figure 12 and Table 22).
  • the esterification reaction is carried out directly on N-Boc-glycine in the presence of an equivalent of DCC and 5% of DMAP at room temperature in dichloromethane (DCM).
  • DCM dichloromethane
  • the Boc protective group is then removed in the presence of hydrochloric acid in DCM with good yield.
  • the condensation of Faminoester with diphenylmethyleneimine leads to Iminoester 11 with an excellent yield and can be stored for several days at room temperature.
  • the support which is an ammonium salt also plays the role of the phase transfer catalyst in the stage of alkylation of the base of Schiff 11, and we have found a higher reactivity than that described in the literature for the alkylation of the same substrate supported on PEG or solid support.
  • RMCs those of Passérini and Ugi.
  • the diagram below shows an example of Passérini's reaction (3CC reaction for 3 component condensation).
  • ⁇ -acyloxyamide Of course the RMC were transposed on a solid support.
  • an amino-terminated resin was used in a Ugi-type reaction to lead, after cleavage, to a series of adducts of high purity with yields ranging from average to excellent:
  • the aniline 7g was supported, which was brought into contact with an aldehyde and cyclopentadiene to lead to tetiahydroqxiinolines.
  • This three-component example consists of a first condensation of the aldehyde and of the aniline to lead to the end. This then reacts in what is formally a Diels-Alder reaction with cyclopentadiene in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid.
  • Example: synthesis of tetrahydroquinoline 43 derived from benzaldehyde: Under a stream of argon, 100 mg of supported famine is mixed, 500 ⁇ l of a 1M solution of ara-nitrobenzaldehyde in acetonitrile, 500, ⁇ l of a 1M solution of cyclopentadiene in acetonitrile and 50 ⁇ l of a 1% solution of TFA in acetonitrile. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. After evaporation to dryness and washing with ether, a yellow solid is obtained. Yid 71% RN !
  • the tetrasubstituted olefins can be prepared by an intermolecular addition reaction of an arylpalladium intermediate to an internal alkyne, followed by a coupling reaction with organometallics derived from boron, tin or zinc.
  • Zhou et al developed a process for the synthesis of tetrasubstituted olefins using palladium as a catalyst. This process implements the intermolecular coupling of an iodoaryl, an internal alkyne and an arylboronic acid 7 .
  • Table 25 shows the yields of isolated salts 46 after 3 hours of heating at 100 ° C.
  • Table 25 Synthesis of olefins 46. Entry Ri R 2 Yield (%) 1 HH 67 2 CH 3 H 60 3 CH 3 OH 70 4 H 1-Napht 68 5 CH 3 O 1-Napht 86 6 CH 3 1-Napht 83 Mixture of 2 regioisomeric olefins b- Synthesis of tetrasubstituted olefins 47 as a mixture: The supported iodide 6f is engaged in the same well and under the same conditions as previously in the reaction of Sonogashira in the absence of Cul with five different alkynes.
  • the tetrasubstituted olefins are extracted with ether after evaporation of the methanol and injected in GC / MS.
  • the chromatogram presented in FIG. 15 illustrates the case of 4-iodotoluene (49a-e).
  • Table 26 Characterization by GC / MS of the tetrasubstituted olefin library 49a-e. 49 R Retention time Molecular mass 49a CH 3 (CH 2 ) 3 31.37 and 31.59 384 49b CH 3 (CH 2 ) 4 33.12 and 33.42 398 49c et49d HO (CH 2 ) 3 and Ph 37.50-38.50 , 386 and 404 49e CH 3 (CH 2 ) 5 38.80 426
  • the specific functionality (f expressed in mf7g) will be equal to the specific charge expressed in mmol g. If the salt carries the same function n times, a solution containing for example one millimole of this salt per gram will have a specific functionality / of n-mf / g. In the case of onium salts tested in the previous part of the examples (case of monofunctionalized onium salts), the specific charge is greater than 1 mmol. g "1 and can reach up to 7 mmol.g " 1 (see table 27 below).
  • the specific charge of PEGs which are the most widely used soluble supports, is usually between 0.1 and 1 mmol.g "1. Higher values (of the order of 10 mmol g " 1 ) are reached in the very specific case of a PEG having a dendrimer-like structure such as that described by Haag (Haag et al., 2002).
  • Ammonium salts carrying two (or more) functional arms have been synthesized. The 4 substituents of the nitrogen atom can be simultaneously functionalized, correspondingly increasing the density of function of these salts.
  • the tri- and tetra-functionalized salts were prepared from tripropanolamine by quaternization using methyl iodide or 3-chloropropanol leading to 15a or 16a respectively.
  • the ammonium bis-trifluoromethanesulfonamide salts derived from 15a and 16a obtained by metathesis in water were then used to support the acrylic ester. The latter are then engaged in the cycloaddition reactions as dienophiles in the presence of cyclopentadiene and in the Heck coupling reaction.
  • the cycloaddition reaction is complete after 2 hours and makes it possible to isolate the product with yields greater than 75% and a purity of 97%.
  • the Heck coupling was carried out with the same yields as those obtained with the mono and bi-functionalized salts (> 95% ").

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un sel d'onium fonctionnalisé par au moins une fonction organique, en tant que support soluble, en présence d'au moins un solvant organique, pour la synthèse organique d'une molécule, en phase homogène, par au moins une transformation de ladite fonction organique, ledit sel d'onium permettant la libération de la molécule synthétisée, ledit sel d'onium se présentant sous forme liquide ou solide à température ambiante, et répondant à la formule Al<+>, X1<->, dans laquelle A1<+> représente un cation et X1<-> représente un anion.

Description

UTILISATION DE SELS D'ONIUM FONCTIONNALISÉS EN TANT QUE SUPPORT SOLUBLE POUR LA SYNTHÈSE ORGANIQUE La présente invention a pour objet l'utilisation de sels d'onium fonctionnalisés en tant que support soluble pour la synthèse organique. Depuis l'introduction de la méthode de Merrifield pour la synthèse de peptides (Merrifield, 1963), les supports insolubles de type résines ont été introduits dans beaucoup de synthèses pour faciliter la purification des produits et plus particulièrement dans le domaine de la chimie combinatoire au cours de ces 10 dernières années
(Thompson et al., 1996 ; Toy et al., 2000 ; P.; Seeberger et al., 2000 ; V.,Krchnja'k et M., W. Holladay, 2002 ; Mϋtter et al., 1979 ; Han et al, 1995 ; Harris et al., 1992 ; Nicolaou et al., 2002 ; Kates et al, 2000). Quoique très efficace, la synthèse sur support solide souffre toujours d'un certain nombre de problèmes liés à la nature hétérogène des conditions de réactions. En effet, les comportements cinétiques non linéaires, les distributions inégales, les sites non accessibles aux réactifs, les problèmes de solvatation, de synthèse pure posés par la phase solide ainsi que l'identification complexe des résines greffées restent des handicaps majeurs pour cette méthodologie. Les inconvénients des supports solides ont conduit à l'exploration d'alternatives pour retrouver des conditions de réactions homogènes. De fait, l'utilisation des polymères solubles contourne les difficultés de la synthèse sur supports solides tout en conservant une grande partie de ses aspects positifs. La dénomination "Synthèse sur polymère soluble ou SPOS" est utilisée pour les réactions en phase liquide homogène réalisée sur un polymère fonctionnel soluble qui sert de groupement protecteur et dont les propriétés macromoléculaires facilite la purification des produits (Haag, 2001 ; Haag et al, 2002 ; Kim et al., 2000 ; Kim et al., 1996 ; Hovestad et al, 2000 ; Hodge, 1997 ; Frank et al, 1975 ; Han et al, 1997). Ces méthodologies en phase-liquide évitent les difficultés de la synthèse en phase solide, par exemple le comportement cinétique non linéaire, la distribution (l'accès inégal aux sites d'interaction), les problèmes de solvatation liés à la nature du support, et les conditions opératoires qui ne sont pas transposables de manière triviale entre les réactions organiques standards en solution et la phase solide. Cependant, en remplaçant les résines réticulées insolubles par des supports polymères solubles, les avantages du support solide sont préservés : conditions de réactions classiques en milieu homogène mais aussi purification aisée des produits. De plus, les supports solubles présentent la possibilité d'analyse par les moyens classiques utilisés en chimie organique tels que les spectroscopies UN-visible, JR.TF, et RMΝ aussi bien que la spectrométrie de masse à haute résolution. En outre, la chromato graphie sur couches minces peut être employée poux le suivi des réactions sans exiger le clivage préhminaire du support (Mϋtter et al.,
1979 ; Han et al., 1995 ; Harris, 1992), ce qui est un avantage de cette technologie. Une caractérisation rapide et efficace du support est un outil important, particulièrement pour les synthèses parallèle, combinatoire ou multiétape. De la même façon qu'en phase solide, les supports solubles peuvent être séparés des molécules de faible poids moléculaire après chaque étape par ultrafiltration, dialyse, chromatographie préparative par exclusion (SEC), ou précipitation. Même si l'automatisation de ces techniques n'est pas aussi avancée qu'avec les résines, des progrès importants ont été faits ces dernières années. Les polymères utilisables comme supports solubles doivent être commercialement accessibles ou facilement préparés, être chimiquement stables, être correctement fonctionnalisés pour pouvoir accrocher une partie organique et être très solubles dans les solvants usuels. En général les polymères sont un mélange de molécules de différentes tailles qui ont des propriétés différentes. Les supports solubles devront avoir une polydispersité aussi proche de 1 que possible et une masse moléculaire assez élevée pour être cristallisés à la température ambiante. La plupart des polymères solubles utilisés ont des squelettes hydrocarbonés (polymères de
Janda) ou alkyle polyéthers et plus particulièrement les pol éthylènes glycols (PEGs). Jusqu'à maintenant, le polymère le plus utilisé comme support soluble en synthèse organique est le polyéthylène glycol monométhylé (MPEG 5000) ne contenant qu'une fonction OH ou diol et de ce fait a une faible charge spécifique (0,2 m ol OH/g)(Mutter et al., 1974 ; Mutter et al., 1975 ; Gravert et al., 1997 ; Toy et al, 2000).
Plus récemment, des PEGs de plus grande charge spécifique ont été préparés, pouvant être purifiés par précipitation. Ces PEGs en forme d'étoile (Chang et al., 1999 ; Knischka et al., 2000 ; Reed et al., 2000) ou ramifiés (Benaglia et al., 1998 ; Annunziata et al., 2000) sur les positions terminales peuvent atteindre des charges spécifiques de 1 mol de OH/g de polymère mais sont longs à préparer. Les polymères linéaires portant des groupes fonctionnels sur chaque unité monomère, comme l'alcool polyvinylique (EUas, 1997), les polyacrylamides (Wellings et al., 1987 ; Ranucci et al., 1994) et les polymères préparés par ROMP ("ring opening metathesis polymerisation")(Barrett et al., 1999 ; Barrett et al., 2000 ; Barrett et al, 2000) ont aussi été utilisés en SPOS. Ces polymères à forte charge spécifique sont d'utilisation problématique dans certains cas à cause de leur solubilité et stabilité limitées (Meier et al. , 2001 ) . Aussi, des dendrimères parfaits (polyamidoamine, polysilane, polyester) ont-ils été utilisés comme supports en synthèse combinatoire. Ces supports solubles polymériques de grande charge spécifique théorique sont fragiles, de poids moléculaires relativement faibles et sont préparés par voie multiétape, ce qui limite leur utilisation en chimie combinatoire (Burgath et al., 2000). Les polyéthers dendritiques aliphatiques (analogues ramifiés des PEGs) sont par contre chimiquement stables dans beaucoup de conditions de réaction et donc devraient être utiles comme supports polymères en synthèse organique. De plus, les propriétés chimiques de ces matériaux sont idéales pour la synthèse supportée en solution. Par ailleurs, la forme globulaire de ces polymères dendritiques peut favoriser leur purification par les techniques de membranes (dialyse et ultrafiltration) Les polyéthers aliphatiques dendrimériques contenant des unités 1-3 diol et 1-2 diol ont été préparés récemment en 6-7 étapes. Ils ont des charges spécifiques de 6-7 mmol de OH/g mais ils sont longs à préparer et de poids moléculaires relativement faibles (Jayaraman et al., 1998 ; Grayson et al., 1999 ; Haag et al., 2000). Haag a rapporté récemment la synthèse contrôlée de polyglycérols dendritiques. Ces polyéthers polyols aliphatiques ont un squelette stable et sont facilement préparés en une étape à l'échelle de 1 kg (Haag et al., 2002). Ils ont des poids moléculaires pouvant atteindre 30 000 g/mole avec une polydispersité Mw Mn~l,5. La structure dendrimérique contient statistiquement des unités glycérol incorporées linéairement (OH primaires et secondaires) et des 1,2 diols terminaux. La densité totale de groupes fonctionnels atteint 13,5 mmol de OH/g de polymère dont environ 30% (4,1 mmol/g) sont des 1,2 diols terminaux facilement accessibles et qui peuvent être utilisés directement pour greffage d'aldéhydes ou de cétones sur ces polymères sous forme d'acétals. Ces polyglycérols dendritiques ont été utilisés en SPOS pour l'aménagement fonctionnel de cétones ω-halogénées et pour le couplage de Suzuki. Un autre problème vient de leur structure : les fonctions OH à la périphérie utilisables pour la synthèse ne sont pas identiques, dans la mesure où il y a un mélange de OH secondaires et primaires qui n'auront pas la même réactivité et entraîneront donc des problèmes de sélectivité et probablement de réactivité secondaire. Malgré les différents avantages présentés par les supports polymères solubles actuellement utilisés, les inconvénients liés à leur poids moléculaire élevé et à leur charge spécifique utilisable limitée sont de sévères handicaps à une utilisation généralisée. En effet, les PEGs les plus souvent utilisés pour la synthèse organique et la chimie combinatoire sur supports solubles ont des poids moléculaires compris entre
2000 et 10000 daltons et ne présentent qu'une charge spécifique comprise entre 0,1 et 1 mmol/g de polymère. L'analyse par spectroscopies RMN 1H et 13C de ces polymères en solution est réalisable mais présente des difficultés car les signaux correspondant aux protons et aux carbones des PEGs ont une forte intensité par rapport aux signaux relatifs aux protons et carbones du substrat supporté. Des problèmes de viscosité des solutions sont aussi rencontrés à forte concentration. Les problèmes de purification de ces polymères sont aussi une sévère limitation à leur utilisation et à leur recyclage, en particulier dans une optique d'automatisation des synthèses. Depuis quelques années, certains sels d'onium sous l'appellation "liquides ioniques" (Welton et al., 1999 ; Wasserscheid et al., 2000 ; Wasserscheid et Welton,
2003), moyennant un choix approprié des anions, sont de plus en plus utilisés en synthèse organique et en catalyse car ils présentent un certain nombre de propriétés • physico-chimiques intéressantes et importantes telles que leur grande stabilité thermique, leur faible volatilité et leur tension de vapeur très faible, leur faible inflainmabilité, leur fort pouvoir de solubilisation aussi bien des sels que des molécules organiques neutres et des polymères et enfin la possibilité d'un recyclage aisé. Cependant, les sels d'onium décrits dans la littérature sont généralement synthétisés et utilisés en tant que tels pour leurs propriétés biologiques ou physiques (tensioactifs par exemple). La présente invention a pour but de fournir une nouvelle utilisation des sels d'onium en tant que supports solubles pour la synthèse organique en phase homogène en présence d'au moins un solvant organique. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux supports solubles pour la synthèse organique en présence d'au moins un solvant, en remplacement des supports solubles de l'art antérieur tels que les PEG, lesdits nouveaux supports solubles étant plus faciles à préparer, à utiliser et à purifier, parfaitement définis et identifiés, moins coûteux et de fonctionnalisation aisée. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux supports solubles présentant une charge spécifique élevée et dont le recyclage est aisé. La présente invention concerne l'utilisation d'un sel d'onium fonctionnalisé par au moins une fonction organique, en tant que support soluble, en présence d'au moins un solvant organique, pour la synthèse organique d'une molécule, en phase homogène, par au moins une transformation de ladite fonction organique, ledit sel d'onium permettant la libération de la molécule synthétisée, ledit sel d'onium se présentant sous forme liquide ou solide à température ambiante, et répondant à la formule Aι+, Xf , dans laquelle : - A\ représente un cation, - Xi- représente un anion, Aι+ étant un cation fonctionnel ou polyfonctionnel, et/ou Xi- étant un anion fonctionnel ou polyfonctionnel, le sel d'onium étant tel que sous sa forme initiale, c'est-à-dire avant la première transformation de ladite fonction organique, Aι+ et XX ne sont pas liés entre eux par une liaison covalente, et lorsque F anion et le cation portent respectivement une fonction organique, celles-ci ne peuvent pas réagir entre elles avant la première transformation de ladite fonction organique. L'utilisation en tant que support soluble, donc en solution dans un solvant ou un mélange de solvants, de sels d'onium est démontrée dans le cadre de l'invention. Ceci n'était pas a priori évident compte tenu des connaissances sur ces sels. Sous forme d'halogénures, ils sont généralement peu solubles dans les solvants usuels utilisés en chimie organique. Par ailleurs, leur fonctionnalisation peut poser, a priori, des problèmes de chimiosélectivité à cause de la présence d'un groupement onium chargé positivement qui est sujet à la β-élimination ou à la déprotonation en α en milieu basique. L'expression "sel d'onium fonctionnalisé" désigne les sels d'ammonium, de phosphonium, de sulfonium, ainsi que tous les sels résultant de la quaternarisation d'une aminé, d'une phosphine, d'une arsine, d'un thioéther ou d'un hétérocycle contenant l'un ou plusieurs de ces hétéroatomes, et portant au moins une fonction organique F; ou F',. Cette expression désigne aussi un sel d'onium dont le cation tel que défini ci-dessus n'est pas fonctionnalisé mais dont l'a-nion porte une fonction F',. Cette expression peut également désigner un sel dont Fanion et le cation portent au moins une fonction organique. L'expression "support soluble" désigne une molécule fonctionnelle polymère ou un sel servant d'"ancre" pour effectuer, en solution, des transformations successives d'une molécule accrochée par la fonction. Cette ancre confère des propriétés à la molécule accrochée (donc finalement à l'ensemble formé par l'ancre et la molécule accrochée) qui permettent de purifier aisément par lavage, évaporation ou tout autre technique. Ceci ne pourrait être fait facilement avec des molécules volatiles et/ou solubles dans les solvants usuels par exemple. En utilisant cette technique, on peut utiliser des excès de réactifs, par exemple, comme dans le cas des résines de Merrifield insolubles. Un support soluble doit par définition être soluble dans un solvant. Ceci confère l'avantage d'effectuer les réactions en solution et de pouvoir en suivre l'avancement à l'aide de techniques d'analyse classiquement utilisées dans le domaine de la chimie organique. Un support soluble doit également être récupérable à la fin des transformations. En d'autres termes, les molécules synthétisées sur ce support doivent pouvoir être facilement décrochées. Par ailleurs, le squelette du support soluble ne doit pas réagir avec les réactifs utilisés, les réactions ayant lieu sélectivement sur .les fonctions accrochées sur le squelette de base. L'expression "synthèse organique d'une molécule en phase homogène" désigne la ou les transformations) de la ou des fonctions chimiques portée(s) par ledit sel d'onium, suivie d'une réaction de clivage libérant la molécule recherchée en solution dans un solvant donné ou dans un mélange de solvants et le sel de départ ou un sel recyclable en le support de départ. L'expression "cation fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, ainsi qu'une tête portant une charge positive. L'expression "anion fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, ainsi qu'une tête portant une charge négative. Les sels d'onium susmentionnés sont solubilisés dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques puis mis en présence d'un excès ou non de réactif. Ils sont alors utilisés comme supports solubles. Une autre propriété de ces sels est qu'ils ne sont pas solubles dans certains solvants usuels tels que Féther, les alcanes ou les hydrocarbures par exemple. De plus, ils ont des tensions de vapeur extrêmement faibles et peuvent donc être placés sous un vide poussé sans pertes. Ces deux propriétés permettent l'utilisation d'un excès de réactif qui sera ensuite facilement éliminé par lavage, par extraction ou sous vide poussé comme dans le cas des réactions sur résines ou sur PEG. De très nombreuses transformations chimiques des sels d'onium fonctionnels sont possibles. On peut utiliser ces sels comme des résines ou des polymères solubles. La charge spécifique d'un support est définie par la quantité de réactif qui peut être supportée par gramme de support et s'exprime en mmol/g. Cela correspond en fait à ce que l'on pourrait appeler la fonctionnalité spécifique d'un support notée /que l'on pourra exprimer en millifonction par gramme (mf/g). Si le sel est monofonctionnel, la fonctionnalité spécifique (f exprimée en mf/g) sera égale à la charge spécifique exprimée en mmol/g. Si le sel porte n fois la même fonction, la fonctionnalité spécifique
/ sera égale à n fois la charge spécifique x du sel. Lorsque les sels d'onium sont en solution, ce qui est pratiquement toujours le cas, il faut adapter les notions définies ci- dessus. La molarité d'une solution sera exprimée en mol/1 ou en mmol/ml. Connaissant la densité des solutions, il est alors facile de convertir en mmol/g de solution donnant ainsi des éléments précis sur la charge spécifique des solutions pour comparaison avec les résines de Merrifield ou les solutions de supports solubles de type polymères (PEG ou autres). Si le sel porte n fois la même fonction, une solution contenant par exemple une millimole de ce sel par gramme aura une fonctionnalité spécifique/de n mf/g. Les sels d'onium monofonctionnalisés tels qu'utilisés dans le cadre de la présente invention présentent une charge spécifique supérieure à 1 mmol.g"1 et pouvant atteindre jusqu'à 7 mmol.g"1, à comparer avec celle du PEG 5000 qui est de 0,2 mmol.g"1. L'expression "transformation de la fonction organique" désigne la modification d'une fonction F; par un ou plusieurs réactifs et/ou catalyseurs et/ou par activation physique (chauffage, micro-ondes, ultrasons, radiations hv, pression, électrochimie...). L'expression "sel d'onium sous sa forme initiale" désigne le sel dans lequel la fonction organique initiale n'a pas encore subi de transformation, c'est-à-dire n'a pas encore été impliquée dans une réaction, cette fonction étant dans ce qui suit désignée par F0. L'expression "première transformation de la fonction organique" désigne la modification de la fonction organique initiale portée par le sel d'onium sous sa forme initiale et qui sera symbolisée dans ce qui suit par la modification de Fo en V\. Un sel dans lequel le cation et Fanion portent respectivement une fonction organique initiale nommée FQ et F'o, et dans lequel Fanion et le cation ne réagissent pas 8 I U I II I\ i. W W "»' » M « »
ensemble avant la première transformation desdites fonctions organiques, est un sel dans lequel les fonctions Fo et F'o sont chimiquement compatibles ou encore chimiquement inertes l'une par rapport à l'autre. Ceci signifie donc que le sel en question est stable. Fo et F'o pourront par contre réagir l'une sur l'autre sous l'effet d'une activation quelconque qui pourra être physique (radiations hv, micro-ondes, pression, chauffage...) ou chimique (catalyseur, autre réactif...) Cette nouvelle façon de faire de la synthèse supportée est également nommée
SOSSO pour Synthèse Organique Supportée sur Sel d'Onium (OSSOS en anglais pour
Onium Sait Supported Organic Synthesis). Une utilisation avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce que le sel d'onium est purifié et/ou recyclé sous sa forme initiale après la libération de la molécule synthétisée. Les procédés préférés de purification et/ou de recyclage utilisés sont notamment un procédé simple de lavage ou de recristallisation dans un solvant approprié. Une utilisation avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que les cations et anions fonctionnels correspondent à une entité ionique, respectivement cationique Y"1"- et anionique Z~-, liée, éventuellement par l'intermédiaire d'un -bras, respectivement L et M, notamment un groupe alkyle ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, à au moins respectivement une fonction F; et F'j, Fi variant de Fo à Fn, F'j variant de F'o à F'n, n étant un nombre entier variant de 1 à 20, le cation fonctionnel A + pouvant être représenté sous la forme Y+-L-Fi, et Fanion fonctionnel X ~ sous la forme Z~-(M-)ir-F'i, k étant égal à 0 ou 1. L'expression "entité ionique" désigne la partie du cation ou de Fanion, qui porte la charge, respectivement positive ou négative. Les fonctions Fi et F' i sont notamment choisies parmi les fonctions suivantes : hydroxyle, acide carboxylique, amide, sulfone, aminé primaire, aminé secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther, époxyde, phosphine (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, i ine, cétène, cumulène, hétérocu ulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphores, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel, et toute fonction résultant d'une transformation des fonctions précédentes par voie c-himique ou induite par activation thermique, électrochimique, photochimique ou par toute autre technique physique telle que les irradiations micro-ondes, les ultrasons ou par pression. Dans le terme "Y*-", le tiret "-" représente la liaison éventuelle entre l'entité cationique et le bras L. Dans le terme "Z"-", le tiret "-" représente la liaison éventuelle entre l'entité anionique et le bras L. Le terme "bras L" désigne une chaîne alkyle ou aralkyle ou aïkaryle pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le phosphore, le soufre, l'oxygène, le silicium, étain, contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, et ledit bras est notamment choisi parmi une chaîne alkyle contenant de 2 à 20 atomes de carbone et de 1 à 6 atomes d'oxygène ou d'azote. Selon un mode de réalisation avantageux, le sel d'onium fonctionnalisé A_+, X ~ utilisé dans le cadre de la présente invention est soluble dans un solvant organique. Selon un mode de réalisation avantageux, le sel d'onium fonctionnalisé Aι+, Xi- utilisé dans le cadre de la présente invention est liquide à température ambiante. Selon un mode de réalisation avantageux, le sel d'onium Aι+, Xi- utilisé dans le cadre de la présente invention est solide à température ambiante et est liquéfiable dans une gamme de températures allant d'environ 25°C à environ 450°C, notamment d'environ 30°C à environ 15Ô°C. Une utilisation avantageuse de l'invention est caractérisée en ce que les fonctions organiques Fi et F'i sont choisies parmi les fonctions classiques de la chimie organique, telles que les fonctions hydroxyle, acide carboxylique, a ide, sulfone, a iné primaire, aminé secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther. époxyde, phosphine (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, imine, cétène, cumulène, hétérocumulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphores, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel. Une utilisation avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que le poids moléculaire du sel d'onium fonctionnalisé est inférieur à 1500 g.mol"1, notamment inférieur à 750 g.mol"1, et est de préférence compris de 130 à 500 g.mol"1. Pour assurer une bonne productivité du support, il est nécessaire que la masse moléculaire du sel soit la plus faible possible (en raison de la charge spécifique telle que définie précédemment). Ainsi, on utilise de préférence des anions de masse la plus faible possible comme les chlorures afin de pouvoir utiliser éventuellement des cations de masse plus élevée (voir tableau 17 plus loin représentant les variations de charge spécifique en fonction de la masse). 10 rbli K fC W l y . υ u * %* ~e
Une utilisation avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que Aι+ est un cation fonctionnel et en ce que Xj~ est un anion non fonctionnel. L'expression "anion non fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge négative. Ce mode de réalisation permet d'effectuer des réactions spécifiques sur la partie cationique du sel d'onium. On peut donc maîtriser la sélectivité et la réactivité qui pourrait être différente sur anion et le cation. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, dans laquelle le sel d'onium A_+, Xf" a comme forme initiale Y+-L-Fo, Xf, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation de ladite fonction initiale Fo selon le schéma
Y-L-F0 » X " *- Y-L-F, . Xj ~ — *- - — *- Y-L-Fn » — *- G + YtL-F0 > X~
L étant tel que défini ci-dessus, ladite molécule G étant obtenue par clivage au niveau de la fonction Fn, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré ou recyclé sous sa forme initiale Y -L-Fo, Xf", après la libération de G. Les réactions utilisées pour la libération de G par clivage sont notamment les suivantes : τransestérification, transamidation, réduction, lactonisation, lactamisation, cyclisation décrochante et couplage décrochant. Une utilisation avantageuse de l'invention est caractérisée en ce que le cation fonctionnel Aι+ est choisi parmi les cations pyridinium, imidazolium, ammonium, phosphonium ou sulfonium, cycliques ou non, substitués ou non, et de préférence ammonium ou phosphonium. Une utilisation avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce que le cation fonctionnel Aj+ est choisi parmi les cations ammonium quaternaire, cycliques ou non. Une utilisation avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce que X est un anion fonctionnel et A_+ est un cation non fonctionnel. L'expression "cation non fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge positive. Ce mode de réalisation permet d'effectuer des modifications fonctionnelles uniquement sur la partie anionique. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, dans laquelle le sel d'onium Aχ+, Xf a comme forme initiale A_+, Z~-(M)k-FO, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation de ladite fonction initiale F'o selon le schéma Z-(M)k-F; *- A* , Z-(M)k-Fj — A^ , Z-(M) Fi -→- G + A* , z"-(M) F; k et M étant tels que définis ci-dessus, ladite molécule G étant obtenue par clivage de la fonction F'n, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré ou recyclé sous sa forme initiale A_ , Z~-(M)j--F'o, après la libération de G. Les réactions utilisées pour la libération de G par clivage sont notamment les suivantes : transestérification, transamidation, féduction, lactonisation, lactamisation, cyclisation décrochante et couplage décrochant. Une utilisation avantageuse de l'invention est caractérisée en ce que Xf est choisi parmi : - la famille des phosphates : RιPO4 2", RIR2P0 ", - la famille des sulfates : RtSO^, - la famille des sulfonates : RtSOf, - la famille des carboxylates : RιC02 ", ou parmi les anions suivants : λ R1NSO2R2 R2SO2NSO2R2 Rj-Cf Y
Figure imgf000012_0001
77, M et F'; étant tels que définis ci-dessus, 77 représentant notamment O-, S03 ~, CO2" RιPO3 " ou RιPθ2", j représentant un nombre entier compris de 1 à 5, Ri et R2 pouvant représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle fonctionnel, un groupe vinyle ou alcynyle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou pouvant représenter un groupement aryle fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, γ et λ représentant un groupe électroattracteur, notamment choisi parmi les groupes : CO2R'ι, SO^, CN, NO2, P(O)(OR' 2, C(O)R'ι et SO3R'l5 R' i représentant un groupe alkyle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone. Une utilisation avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce que Aι+ est un cation fonctionnel et Xf est un anion fonctionnel. Ce mode de réalisation permet d'effectuer des transformations en parallèle ainsi que la réaction intra- ou intermoléculaire d'une fonction de Af" avec une fonction de Xf. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, dans laquelle le sel d'onium Aι+, Xf a comme forme initiale
Y^-L-Fo, Z"""-(M)k-F'o, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation desdites fonctions initiales F0 et F'o selon le schéma Y-L-F0 : Z"-(M)k-F; »- Y^L-F. . Z-(M)k-F; -→- - — * Y-L-Fn . Z~-(M) Εn <
L, k et M étant tels que définis ci-dessus, et par réaction de Fn sur F'n dans le sel d'onium fonctionnalisé Y-L-Fn . Z-(M)— Fn conduisant à la formation d'un sel interne de formule : Y+-L-F— F;— (M) z- ladite molécule G étant obtenue par clivage du sel interne susmentionné et correspondant à la formule Fn+2-F'n+2, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré ou recyclé sous sa forme initiale Y+-L-F0, Z~-(M)k-F'o, après la libération de G. Ce mode de réalisation permet d'effectuer des réactions intramoléculaires. L'expression "sel interne" désigne une entité portant simultanément au moins un groupe chargé positivement et un groupe chargé négativement, distants d'au moins 2 atomes reliés par des liaisons covalentes. Une utilisation selon la présente invention est caractérisée en ce que le sel d'onium est choisi parmi les sels suivants :
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
(Ru), P NHMe , X (Ra) '3,-x P COOH X, x+l
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aïkaryle ou aralkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, x représentant un nombre entier compris de 0 à 3, y représentant un nombre entier compris de 1 à 5, -Ar représentant un noyau aromatique fonctionnel ou polyfonctionnel, F,- étant tel que défini précédemment, Hal représentant un atome d'halogène, notamment choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, χ représentant un carbocycle ou un hétérocycle fonctionnel, Xf étant choisi parmi : NTff, PF5 "", BF , CF, Br", T, CF3SO3 ", MeSO , EtSO , MeSO3 ", CfiH5SOf , pMeC6H4SOf, m étant un nombre entier compris de 0 à 20, Rp représentant un groupe diényle, vinyle, substitué ou non, alkyle fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou aryle fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, alcynyle substitué ou non, et étant notamment un groupe alkylvinyle, alkylalcynyle, alkylaryle, alkyldiényle, alkylmalonyle, acyle, et Ra représentant un groupe alkyle ramifié ou non comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que le ou les solvant(s) utilisé(s) est un solvant aprotique, choisi parmi : - les solvants dont la constante diélectrique ε est inférieure ou égale à 2, tels que les alcanes, les carbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, - les solvants dont la constante diélectrique ε est comprise entre environ 2 et 15, tels que les éthers, les halogénobenzènes ou le dichlorométhane, et - les solvants dont la constante diélectrique ε est supérieure à 15, tels que acétonitrile, le nitrométhane, le DMF ou la diméthylacétamide. On utilise souvent la constante diélectrique ε et/ou le moment dipolaire pour caractériser la polarité d'un solvant. Plus récemment, le paramètre de Dimroth- Reichardt ET a été proposé pour mieux décrire la polarité des solvants (Reichardt, 1988). Les solvants avantageusement utilisés dans l'invention sont le toluène, le dichlorométhane, le THF, l'acétonitrile et le DMF. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, pour la synthèse organique, en continu, en discontinu, combinatoire, ou parallèle, et/ou pour la préparation de banques de produits. Les avantages de l'utilisation des sels d'onium susmentionnés sont les suivants : - de très nombreux sels d'onium fonctionnels sont connus, facilement accessibles et certains sont commerciaux ; - les modifications fonctionnelles des sels d'onium sont généralement simples et facilement réalisables selon des méthodes décrites dans la littérature ; si elles n'existent pas, elles pourront être mises au point à partir des connaissances en chimie organique ; - les réactions ont lieu en phase homogène, ce qui implique que toutes les connaissances de la réactivité en chimie organique, organométallique et catalytique sont applicables ; de plus, toutes les techniques d'analyse, incluant les RMN 1H, 13C, 19F, 31P, πB, 15N etc ., la CLHP, FIRTF, FUV-visible, la fluorescence, les techniques électrochimiques, Félectrophorèse, la spectrométrie de masse etc ., peuvent être utilisées dans les conditions normales sans complications particulières ; - les réactions sont réalisées aux concentrations habituelles de 0,5 à 1 mole par litre (voir beaucoup plus) ce qui représente un énorme avantage en terme de charge spécifique ; - la purification des intermédiaires est généralement facile ; - le recyclage de ces supports est aisé ; - les solutions de sels dans les solvants habituels sont facilement transférables à l'aide des techniques de seringue et ou de pompage ; - les solutions de sels d'onium dans les solvants organiques se prêtent aisément aux techniques de partition et donc aux techniques de synthèse en parallèle ou combinatoire ; des bibliothèques de produits peuvent donc être facilement synthétisées ; - les réactivités et les sélectivités dépendent de la nature de Fanion ou du cation ; - la montée en échelle ("scale up") ne pose pas de problèmes ce qui présente un avantage majeur par rapport aux résines et aux polymères solubles ; - une analogie est facilement établie entre cette nouvelle technologie et les techniques de synthèse sur résines de type Merrifield ou sur polymères solubles de type PEG, PG ou JANDA ; ces sels d'onium peuvent être fonctionnalisés comme les résines de Wang, Rink, silylalkyle, carbonate, carboxylique, formyle, hydroxyle, amino, oxime etc. ou les polymères fonctionnalisés mais sont d'une utilisation beaucoup plus aisée et avantageuse ; - ils sont beaucoup moins coûteux ; cet avantage économique est très important car de nature à ouvrir un marché de substitution de grande ampleur. La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci- dessus, pour la mise en œuvre de réactions de cycloaddition, de préférence pour la mise en œuvre de la réaction de Diels-Alder, selon l'un des schémas réactionnels suivants :
a)
Figure imgf000017_0001
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification v+ T _τ? v r ou transamidation X .τ _p Y _ Y— L— - 0 , λ.- + G < L r 2 ' ι solvant(s) p étant un nombre entier variant de 0 à 2, Y"1"- représentant un cation onium tel que défini précédemment, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xi- étant tel que défini précédemment, et étant notamment CL, Bf, -T, CF3CO2 "", CH3CO2 "", BFf, PF6 ", CF3SO3-, Tvf(SO2CF3)2, SO4 2"", R^O , SbF<f, R1SO3-, FSO3 ~ PO4 3~, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téti-ihydrofuranne, le dioxane, Facétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χ_Η., dans lequel %χ représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, R correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante :
%ι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000018_0001
F2 répond à la formule suivante %ι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000018_0002
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000018_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, R-h et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, la réaction d'estérification ou d'amidation dans ce schéma réactionnel étant effectuée par addition de l'acide carboxylique de formule suivante :
Figure imgf000018_0004
estérification -j, -.χ ou amidation + , _ v || Y-L-F-, , X, Y-L— Fj , X + || b) solvant(s) r~χ Xι,
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification Y-L-Fn , X, ou + G < transamidation Y-L-F. , X, solvant(s)
Y"1"-, L et Xf étant tels que définis précédemment, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, F1 et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente toute fonction permettant d'agrafer un diène-1,3, et est notamment choisie parmi les fonctions carbonyles, aminés, alcoxy, silanes, stannanes et boranes, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, - F] répond à la formule suivante : p étant un nombre entier variant de 0 à 2,
Figure imgf000019_0001
F répond à la formule suivante : χ3 représentant un groupement électroattracteur, notamment choisi parmi les groupes cyano, alkoxycarbonyle, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, acyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, benzoyle,
Figure imgf000019_0002
sulfonyle, dialkoxyphosphonyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
G répondant à la formule suivante : χ3 étant tel que défini ci-dessus.
Figure imgf000020_0001
Le passage de Fo à Fi s'effectue de la façon suivante : et le composé de chlorure d'acide
t le composé de chlorure d'acide
Figure imgf000020_0002
Le produit de formule > Xf s'obtient par estérification
Figure imgf000020_0003
des alcools avec Y— — COOH , Xf ou Y— L— coci, Xf
Figure imgf000020_0004
Le produit de
aminés de formule
Figure imgf000020_0005
n, Rf, p, X\ , Y et L étant tels que définis précédemment, C) Y~L-F0 , Xj Y-L-F0 , XΓ Y-L-F0 , X, Y-L-F"0, X- estérification estérification solvant(s) ou amidation solvant(s) solvant(s) solvant(s) ou amidation
Y-L-FJ , x; Y-L-F , X] Y-L-F, , x; Y-L-FY Xj
OU solvant(s) réaction de solvant(s) réaction de Diels-Alder Diels-Alder
Y-L-F— F'rL-Y , 2 X Y-L-F— F" L-Y+, 2 X clivage clivage
Y-L-F0 , X! + Y-L-F. , X] + G Y-L-Fn , X, + Y-L- -F'V ! + G"
Y "-, L et Xf étant tels que définis précédemment, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, F'o, F"0, Fi, F'.-, F"ι, F2, F'2 et F"2 étant telles que définies ci- dessous : - Fo et F'o correspondent respectivement à un groupe -χiH et -χ'tH, dans lequel Xi et χ'î, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F'O correspond à une fonction -COOH ; - Fi répond à la formule suivante :
Xi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000022_0001
V répond à la formule suivante : p étant un nombre entier variant de 0 à 2, O, χ'i étant tel que défini ci-dessus, V (.-) x étant égal à 0 ou 1 , r représentant une chaîne alkyle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, aïkaryle, aralkyle, aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F"ι répond à la formule suivante : , x et r étant tels que définis ci-dessus, χ'i étant tel que défini ci-dessus, suivante p, χi, χ'i, x et T étant tels que définis ci-
Figure imgf000022_0002
dessus,
- F2-F"2 répond à la formule suivante : P» Xi. X'i. x et T étant tels que définis ci- dessus,
Figure imgf000022_0003
G répond à la formule suivante :
Figure imgf000022_0004
G' ' répond à la formule suivante
Figure imgf000022_0005
χ2 et χ'2, identiques ou différents, représentent soit un groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NR Ru, R-h et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone. Dans le dernier schéma réactionnel (cas c) : - le passage de Fo à Fi s'effectue par estérification ou amidation de l'acide carboxylique de formule
Figure imgf000023_0001
- le passage de F'o à F'i s'effectue par estérification ou amidation de l'acide carboxylique de formule
Figure imgf000023_0002
T, x. et p étant tels que définis ci-dessus,
- le passage de F'O à F" ι s'effectue par l'addition du composé de formule
Figure imgf000023_0003
T, x, p et χ'i étant tels que définis ci-dessus.
La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de réactions de couplage comme les réactions de Heck, de Suzuki, de Sonogashira ou d'Ullmann.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon l'un des schémas réactionnels suivants :
Y-L-Fn , X, estérification ou amidation solvant(s)
Y-L-F! , Xï Y-L-F. , Xj
Figure imgf000024_0001
Y-L-F0 , "ι + G Y-L-F0 , X,- + G1
Y "- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, tricyclohexylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolitrm, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium, diéthyl-alkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CL, Bf, T, CF3CO2 _, CH3CO2 ", BF4 ", PF6- CF3SO3-, "Η(S02CF3)2, S04 2-, R^O , SbFg", R^Of, FSOf, P0 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fb F'i, F2 etF'2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, R correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000025_0001
χi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000025_0002
[Ar] représentant un noyau aromatique, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, [Ar] répondant de préférence à la formule suivante : dans laquelle T'i, T'2; T'4 et T'5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel
Figure imgf000025_0003
notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F2 répond à l'une des formules suivantes
Figure imgf000026_0001
χi et r étant te s que éfinis ci-dessus, Ti, T2, T3, T et T5 répondant à la définition donnée ci-dessus pour T , T'2, T'4 et T'5
G ré ondant à l'une des formules suivantes
Figure imgf000026_0002
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, R-h et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate,
les groupes suivants :
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000027_0001
F' 1 répond à la formule suivante : χ! et χ3 étant tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000027_0002
- F'2 répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus, χ4 représentant un groupe fonctionnel de type ester, amide, sulfone, phosphonate, silane, borane, ou un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1
Figure imgf000027_0003
à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
G' répondant à la formule suivante : χ2 et χ4 étant tels que définis ci-dessus.
Figure imgf000027_0004
La partie gauche du schéma réactionnel ci-dessus correspond à la fixation du reste acrylique sur le support et la partie droite du schéma ci-dessus correspond à la fixation du reste arylique sur le support. Le passage de F0 à Fi s'effectue par Festérification de l'acide carboxylique de formule
Figure imgf000028_0001
Le passage de F'o à F'i s'effectue par Festérification de l'acide carboxylique de formule χ3 étant tel que défini ci-dessus.
Figure imgf000028_0002
La réaction de Heck peut être effectuée de trois façons différentes — en supportant la partie acrylique de la façon suivante :
Figure imgf000028_0003
Y4"-, Xi , L, Ar et Rf étant tels que définis ci-dessus, en supportant la partie arylique de la façon suivante :
Figure imgf000028_0004
Y1"-, Xi , L, Rf et χ3 étant tels que définis ci-dessus, en supportant les parties acrylique et arylique notamment de la façon suivante
Figure imgf000029_0001
Y4"-, X , L et Rg étant tels que définis ci-dessus.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus pour la mise en œuvre du couplage de Suzuki, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a) Y-L-F0 , X 0U amidati0n> Y-L-F. , Xr solvant(s) réaction de Suzuki solvant(s) avec R3B(OR7)2 clivage par transestérification ou transamidation Y-L-F0 , X + G - Y-L-F, X, solvant(s)
R3 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ramifié ou linéaire ou un groupe cycloalkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, Y+- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation tiimé ylal-kylammomum, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à
20, et de préférence de 1 à 10, Xf" étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br"", T, CF3C02 ~, CH3CO2", BF , PF<f, CF3S03 _, "K(S02CF3)2, SO4 2~, RiSOf, SbF<f, RiSOf , FSO ,
PO4 3", Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous - Fo est de la forme -χiH, χ_ représentant un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi est de la forme -Re-χ, Rβ représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, x représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, 0-C02R5 ou OS03-R5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 ndant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000030_0001
- F2 est de la forme -R-.-R2, Re étant te que n c -dessus et R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000030_0002
Aïi représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi :
Figure imgf000031_0001
la molécule G étant de la forme R -R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répond notamment à la formule suivante :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Ari est tel que défini ci-dessus. Lorsque F0 représente un groupe -OH, on obtient la fonction Fi par estérification notamment avec l'acide carboxylique de formule
Figure imgf000031_0003
Lorsque Fo représente un groupe -NRfH, on obtient la fonction Fi par amidation notamment avec l'acide carboxylique de formule
Figure imgf000031_0004
estérification b) + τ -_, v ou amidation , + τ --, v Y— L— F0 , Xj- > Y-L— Fj , solvant(s) réaction de Suzuki solvant(s) avec R2χ clivage par transestérification + τ --- m-m ou transamidation , + , „ v Y-L— F0 , Xχ- A- G -* Y— L— F2 , X - solvant(s) Y"^- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation
Figure imgf000032_0001
triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à
20, et de préférence de 1 à 10, Xι~ étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment Cl-, Br~, F, CF3C02 _, CH3CO , BFf, PF<f, CF3SO3-, "Η(SO2CF3)2, S04 2~, RiSOf, SbF<f, RiSO , FSOf ,
P04 3_, Rj représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofura-nne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fj et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme -χiH, χi étant tel que défini ci-dessus, - Fi est de la forme -Rq-B(0R )2, R étant tel que défini ci-dessus, et Rq correspondant à un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, hétéroaryle comprenant de 4 à 20 atomes de carbone, éthényle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, diényle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, allyle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, éthynyle comprenant de 2 à 20 ou non, Fi répondant de préférence à la formule suivante
Figure imgf000033_0001
Ar2 correspondant à un groupe aryle substitué ou non comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F2 est de la forme -Rq-Re, Rq et Re étant tels que définis ci-dessus, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000033_0002
Art représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi
Figure imgf000033_0003
la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répondant notamment à la formule suivante :
Figure imgf000033_0004
dans laquelle χ2, An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus,
Y-L , X
Figure imgf000034_0001
réaction de Suzuki avec R^χ solvant(s) avec clivage par transestérification ou transamidation
Y-L-N(CH2CH2OH)2 , Xr + R— R3
Y"^-, L, Xι~, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, 3 étant de préférence un groupe phényle, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants. Le mode de réalisation a) correspond au cas où Fhalogénure d' aryle est supporté et où l'acide boronique est libre. Le mode de réalisation b) correspond au cas où l'acide boronique est supporté et où Fhalogénure d'aryle est libre. Les modes de réalisation a), b) et c) permettent de purifier facilement les produits de couplage sous forme de sels. En particulier, il est facile d'éliminer les produits d'homocouplage qui ne sont pas des sels par simple lavage avant transestérification. Les avantages de ces différents modes de réalisation sont les suivants : - les réactions sur support soluble se prêtent aux techniques de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle ; - ces supports sont faciles à purifier car ce sont des sels insolubles dans un certain nombre de solvants ; ils peuvent donc être lavés et/ou recristallisés ; en particulier, dans le cas de la réaction de Suzuki, le produit d'homocouplage peut être facilement éliminé par simple lavage du sel avant la transestérification. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre du couplage de Sonogashira, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a. v + T . v o mu aammiiddaattiioi aJ Y-L— F0 , Xr on . Y +-L τ — - F,j . γf solvant(s) solvant(s) réaction de Sonogashira avec R8C--≡CH clivage par transestérification _ + -- ,--, _r ou transamidation + -. --, v Y~L-F0 , Xr + G Y-L-F2 , Xr solvant(s)
Y4- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation tr-iméthylalkylammonium, triéthylalkylammonix-un, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CL, Br~, F, CF3CO2 "*, CH3CO2 ", BF4 ~, PF6 ~ CF3SOf, -N(S02CF3)2, S04 2~, RjSO , SbF6 ", RιS03 ~, FSO , P04 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R8 représentant un groupe ORh, NRhRu, CORh, CN, S02Rh, SRh, un groupe alcényle, éthynyle, diényle, R et Ru représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou R8 représentant un groupe alkyle, ramifié ou linéaire, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, ou un groupe aïkaryle ou aralkyle, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non, lesdits groupes alkyle ou aryle pouvant être substitués par l'un des groupes fonctionnels suivants : un atome d'halogène, notamment Cl, un groupe ORh, NR-hRu, CORh, CN, SO2R11-- SRh, un groupe alcényle, éthynyle, diényle, vinyle, alcynyle, Rh et Ru étant tels que définis précédemment, Rg étant notamment l'un des groupes suivants : -(CH2)S-CH3, -(CH2)s-CH2OH, -(CH2)s-CH2OMe, s représentant un nombre entier compris entre 0 et 10,
Figure imgf000036_0001
les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel Xi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : χi étant tel que défini ci-dessus, et Hal représentant un halogène, et étant de préférence l'iode,
Figure imgf000036_0002
- F2 répond à la formule suivante : χi et R8 étant tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000036_0003
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000036_0004
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ2 représentant notamment un groupe OMe, OEt, OPr ou OBu. La transformation de la fonction Fo en Fi s'effectue par une réaction d' estérification ou d' amidation avec l'acide carboxylique de formule :
Figure imgf000037_0001
estérification >u amidatioi Y-L-F0 , Xr °U amidati0n> Y-L-F, , j- solvant(s) réaction de Sonogashira solvant(s) clivage par transestérification + ., ,-, „ ou transamidation + τ --, v Y-L-F0 , Xr + G < Y-L-F2 , Xr solvant(s)
Y - représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkyl-immo-nium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium, alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkyl- sulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, F, CF3C02-, CH3CO2-, BF4-, PF6 ", CF3SO3-, "Η(S02CF3)2, S04 2", RiSOf, SbF6-, RiS03-, FSO3 ", P04 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, GP représentant un groupe partant, et étant notamment Cl, Br, I ou OTf, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -COOH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle 1 représente un nombre entier variant de 1 à 20, et χi représente xm atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à
30 atomes de carbone, - F2 répond à la formule suivante : O -^^•χj A ]X \ Xi et 1 étant tels que définis ci-dessus,
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle χi et 1 sont tels que définis ci-dessus. Le mode de réalisation a) correspond au cas où l'aromatique est supporté et où l'acétylénique est libre. Le mode de réalisation b) correspond au cas où l'acétylénique est supporté et où l'aromatique est libre. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de la réaction de Baylis-Hilman, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a) Y-L-F0 , Xr °U amidati°n> Y-L-F, , Xr solvant(s) solvant(s) réaction de Baylis-Hilman avec ArCHO clivage par transestérification , ,+ τ ..-, , ou transamidation + v Y-L-F0 , Xr + G Y-L-F2 , Xr solvant(s)
Y4- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation friméthyla-Jcylammonium, tiiéthyla-U- ylammonium, tributylal-kylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br", T, CF3CO2", CH3C02-, BF4 ", PFtf, CF3SO3-, T^(SO2CF3)2, S04 2-, RιS04 ~, SbF<f, RιS03 ~, FSOf, PO4 3"", Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000040_0001
F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000040_0002
G répondant à la formule suivante : Xi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone,
Figure imgf000040_0003
Ar représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique, substitué ou non, ArCHO étant notamment choisi parmi :
Figure imgf000040_0004
La transformation de la fonction Fo en Fi s'effectue par une réactionérification ou d' amidation avec l'acide carboxylique de formule :
Figure imgf000040_0005
b) estérification Y+-L-F0 , Xr 0U amidati0n> Y-L-F, , Xi- solvant(s) réaction de Baylis-Hilman solvant(s) avec RjOOC clivage par transestérification , + _ --, „ ou transamidation + τ _ v Y-L-F0 , Xr + G Y-L_F 2 • Xf solvant(s) Y+- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation tiiméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium, alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkyl- sulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de - préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, F, CF3C02 ~, CH3CO2 ", BF4-, PF6-, CF3SO , -N(S02CF3)2, S04 2-, RiSOf, SbF6-, RiSOf, FS03 ~, P0 3~, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téti- ydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Rs représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 7 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χιH, dans lequel χι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fj répond à la formule suivante : χi étant tel que défini ci-dessus, x étant égal à O ou 1, T représentant une chaîne alkyle
Figure imgf000042_0001
comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, aïkaryle, aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F2 répond à la formule suivante ι, x, Rs et T étant tels que définis ci-dessus
Figure imgf000042_0002
G répondant à la formule suivante : χ2, x, Rs et et T étant tels que définis ci- dessus
Figure imgf000042_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ2 représentant notamment un groupe OMe, OEt OPr ou OBu. estérification c) + τ „ v ou amidation + _ Y-L— F0 , X > Y-L— F, , Xr solvant(s) réaction de Baylis-Hilman solvant(s)
Figure imgf000043_0001
clivage par transestérification + τ _ .,- ou transamidation _ -.+ τ _ v Y-L-F0 , xr + G < Y-L-F2 ' Xf solvant(s)
Y"^- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triémylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br", T, CF3CO2", CH3C02- BFf, PF<f , CF3SO3", "Η(S02CF3)2, S04 2- Rj-SOf, SbF6-, RiSOf, FSO , P0 3~, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téfrahydrofi-u anne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Rs représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 7 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -COχiH, dans lequel %\ représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, R correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000044_0001
F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000044_0002
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000044_0003
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la synthèse, éventuellement asymétrique, d'α-aminoacidës, selon le schéma réactionnel suivant :
Y-L- X,
Figure imgf000044_0004
1) déprotection solvant(s)
Figure imgf000044_0005
+ 1) RX, K,CO,, CH3CN, S* + -- _ v Y-L~F0 , X,- + G — -^ Y~L-F2 , Xr 2) MeOH, HC1 Y4"- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylatnmonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 3 à 6, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, F, TS (S02CF3)2, BF4 ", PF6 ~, le ou les solvants étant choisis parmi : l'acétonitrile, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le toluène, le chlorobenzène ou un mélange de ces solvants, R' représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement fonctionnel, S représentant un agent chiral de transfert de phase tel que le bromure de 0(9)- allyl-N-9-anthracényl-méthylcinchonidinium (voir Corey et al., 1998), les fonctions Fo,
Figure imgf000045_0001
et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000045_0002
F2 répond à la formule suivante
Figure imgf000045_0003
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000045_0004
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de réactions multi-composants. Les réactions multi-composants (RMC) mettent en présence simultanément au moins trois partenaires dans des conditions expérimentales qui ne varient pas au cours du temps et permettent la création de plusieurs liaisons covalentes en cascade dans un seul réacteur, à la différence des réactions classiques ou deux réactifs conduisent à un produit par création d'une nouvelle liaison. Ainsi il est possible d'accéder en une seule étape à une molécule hautement fonctionnalisée à partir d'entités relativement simples. De plus les RMC allient convergence et économie d'atomes, deux principes essentiels en synthèse organique mais aussi en chimie combinatoire. Enfin, ces réactions ont généralement lieu avec un rendement élevé, puisqu'elles évitent la succession d'étapes des synthèses linéaires ou multiétapes qui, font, à chaque pas, chuter le rendement. Les RMC les plus connues et les plus développées sont celles de Passérini et de Ugi (Ugi et al., 1999 ; Ugi et al., 2001 ; Domling et al., 2000 ; Ugi, 2001 ; Bienayme et al, 2000 ; Vanden Eynde et al, 2000 ; Domling, 2002). La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de réactions multi-composants de type UGI, notamment pour la réaction de type Grieco selon l'un des schémas réactionnels suivants : a) estérification ou amidation Y-L-F„ , X, Y-L- *τ solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s)
Figure imgf000046_0001
clivage par transestérification ou transamidation Y-L-Fπ , X,- + G ^ Y-L-F2 , Xr solvant(s)
Y+- représentant un cation onium tel que défini ci-dessύs, et étant de préférence un cation Ijiméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylhnidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment Cl , Br , T, CF3C02 ~ CH3Cθ2~, BF4 ", PF6-, CF3S03-, "N(S02CF3)2, S04 2~, RiSOf, SbF6-, RiS03-, FS03- P0 , Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R représentant un atome d'hydrogène, un groupe nitro, de préférence en position para, un atome de chlore, de préférence en position para ou un groupe méthoxy, de préférence en position para, les fonctions Fo, F] et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000047_0001
F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000047_0002
G répondant à la formule suivante Xi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone,
Figure imgf000047_0003
b) estérification Y-L-F0 , X,- «nidation^ γ +_L_Fι , χf solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s) H2N
Figure imgf000048_0001
clivage par transestérification ou transamidation Y-L-F0 , X,- + G , Y-L-F2 , X,- solvant(s)
Y+- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation teiméthyla-Ucylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, T, CF3C02~, CH3CO , BF4-, PF6-, CF3SO3-, -N(S02CF3)2, S04 2-, RiSOf SbF6-, R1SO3", FSOf , P04 3-, i représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 représentant un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi NO2, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000049_0001
- F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000049_0002
G répondant à la formule suivante : Xi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.
Figure imgf000049_0003
estérification c) + ou amidation + v Y-L-F0 , X,- > Y-L-F, , Xj- solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s)
Figure imgf000050_0001
clivage par transestérification ou transamidation Y-L-F. , X, + Y +— τ L— _ 1,2 , v Λ.J- solvant(s) 1"- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation tiimémylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, F, CF3C02-, CH3C02-, BF , PF6-, CF3SO3", " (S02CF3)2, S04 2-, RiSO l SbF6-, RiS03 ", FS03-, P0 3-, R1 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel tel qu'un groupe nitro en position para, un atome de chlore en para ou un groupe méthoxy en position ortho, ou un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, ou xm groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente toute fonction permettant d'accrocher et de décrocher un reste portant une oléfine, de préférence un ester, ou un amide. - Fi répond à l'une des formules générales suivantes : n représentant un nombre entier variant de 1 à 10
Figure imgf000051_0001
F2 répond à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
n, R et R3 étant tels que définis ci-dessus, et Xi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. La transformation de la fonction Fo en Fls dans le premier cas de figure, s'effectue par une réaction d' estérification avec l'acide
Figure imgf000052_0002
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de réactions multi-composants, notamment pour la synthèse d'oléfines tétiasubstituées selon R.C. Larock et al. (2003), selon le schéma réactionnel stuvant :
Figure imgf000052_0003
Y-L-F0 , X,- Y-L-F, , X,- solvant(s) clivage par transestérification ou transamidation
Y-L-F0 , Xf + G Y"1"- représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkyl-immonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, T, CF3C02 ", CH3C02-, BF , PF«-, CF3SO3-, - S02CF3 2, S04 2", RiSOf, SbF , RiS03-, FSOf PO4 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 et R3, de préférence en para, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, un groupe aryle, éventuellement substitué et/ou fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, un groupe fonctionnel, de préférence un groupe méthoxy, mono- alkylamino, dialkylamino, aryla ino, cyano, ester, nitro, cétone, sulfonyle, alkylthio, sulfoxyde, les fonctions Fo et Fi étant telles que définies ci-dessous :
Rt représentant un groupe tel que défini pour R2 et R3 ci-dessus,
Figure imgf000053_0001
Fi répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000053_0002
R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus, G répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000054_0001
χι représentant un groupe -OH, ou xm groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. La transformation de F0 en ¥_ s'effectue par une cis-addition du groupement aryle provenant de Fhalogénure d' aryle du côté le moins encombré ou à l'extrémité la plus riche en électrons de l'alcyne de départ, tandis que le groupement acyle provenant de l'acide arylboronique s'additionne à l'autre extrémité. Dans le cadre de la présente invention, il est également possible d'utiliser des cations polyfonctionnels, que l'on définit comme étant des cations portant plusieurs fonctions, lesdites fonctions étant identiques ou différentes. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de réactions de cycloaddition, de préférence pour la mise en œuvre de la réaction de Diels-Alder, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000054_0002
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification ou transamidation Y i L F0 X, + G « γ i LrF2/n • Xi solvant(s) n étant un nombre entier variant de 2 à 4, tel que défini ci-dessous, i étant un nombre entier variant de 1 à n, p étant xm nombre entier variant de 0 à 2, Y+ représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, de formule (Rb- )κ-nΛ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb- représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de
6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y* représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétraalkylammonium, tètraalkylphosphonium, di--dkylimidazolium, trialkylsulfonixim, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras L pouvant être identiques ou différents, Xi étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment Cl , Br , F, CF3CO2-,
CH3CO2- BF4-, PF6 ", CF3SO3-, T^(S02CF3)2, S04 2-, RιSO4-, SbF6-, RjS03-, FS03-, P0 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téteahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Fi répond à la formule suivante :
%ι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000056_0001
F2 répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000056_0002
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000056_0003
dans laquelle χ2 représente soit xm groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone. La notation Y+(Li-F0)n signifie que l'entité Y est substituée par n entités Lj-Fo reliées par liaison covalente. L'utilisation d'un sel plurifonctionnel dans le cadre de la réaction de Diels-Alder permet d'augmenter la productivité des solutions utilisées. Par ailleurs, les bras peuvent être fonctionnalisés différemment et permettre soit des réactions intramoléculaires, soit des réactions en cascades, soit des réactions multicomposants.
La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000057_0001
" n étant un nombre entier variant de 2 à 4, tel que défini ci-dessous, i étant un nombre entier variant de 1 à n, Y"^ représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, de formule (Rb)x.nΛ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou alkarylè comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y1" représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétraalkylammonium, tétraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, L; représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras L pouvant être identiques ou différents, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br~, T, CF3C02-, CH3C02-, BF4-, PF6-, CF3S03-, -N(S02CF3)2, S04 2-, RiSOf, SbF6-, RjSOa-, FS03 ~, PO4 3~, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : Xi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000058_0001
- F2 répond à la formule suivante :
Xi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000058_0002
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000058_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRh u, h et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate, Ti, T2, T3, T4 et T5 représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR", S02R, I, Br, R et R" représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
l'entité représentant notamment les groupes suivants
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
L'utilisation d'un sel plurifonctionnel dans le cadre de la réaction de Heck permet d'augmenter la productivité des solutions utilisées. Par ailleurs, les bras peuvent être fonctionnalisés différemment et permettre soit des réactions intramoléculaires, soit des réactions en cascades, soit des réactions multicomposants. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre du couplage de Suzuki, selon le schéma réactionnel suivant : estérification
Figure imgf000060_0002
Lr réaction de Suzuki solvant(s) avec R3B(OR7)2 clivage par transestérification
Figure imgf000060_0003
R3 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ramifié ou linéaire ou un groupe cycloalkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, n étant un nombre entier variant de 2 à 4, tel que défini ci-dessous, i étant x nombre entier variant de 1 à n, Y*" représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, de formule (Rb)x-nΛ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de
6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y1" représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétiaalkylammonium, tétraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, Li représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras L pouvant être identiques ou différents, Xf étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, T, CF3C02 _, CH3C02-, BF-f, PF6-, CF3SO3-, "N(S02CF3)2, S04 2-, RiSOf SbF<f, I^SOf, FSOf , P0 3~, i représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téti-mydrofuranne, le dioxane, Facétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme -χiH, χi représentant un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi est de la forme --Re-χ, Re représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, 0-C02R5 ou OSO3-R5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Fi répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000062_0001
- F2 est de la forme -Re-R2, Re étant tel que défini ci-dessus et R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000062_0002
Ari représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi
Figure imgf000062_0003
la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répond notamment à la formule suivante :
Figure imgf000062_0004
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Ari est tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre du couplage de Suzuki, selon le schéma réactionnel suivant :
Hχ2— Lj-Y-Lr 1 -x Λ-.H , X estérification solvant(s) ou amidation
Figure imgf000063_0001
solvant(s) couplage de Suzuki
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
m représentant un nombre entier compris entre 1 et 50, Y4" représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, de formule (Rb)x.2Λ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4 selon la nature de A+, à savoir un cation ammonium, phosphonium ou sulfonium respectivement, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y*" représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétraalkylammonium, tétraalkylphosphonium, dialkylimida-zolium, trialkylsulfonium, Li et L2 représentant un bras, identiques ou différents, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, T, CF3CO2-, CH3CO2-, BF4-, PF<f, CF3SO3 - "Η(S02CF3)2, S04 2-, Ri-SO , SbF6-, RiSOf, FSOf
P04 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, %x et χ2, identiques ou différents, représentant un atome d'oxygène ou un groupe - NRf, f correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, O-
C02R5 ou OSO3-R5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, R7 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ramifié ou non, ou cycloalkyle, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un groupe aryle, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ'i et χ'2, identiques ou différents, représentant soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone. L'utilisation d'un sel plurifonctionnel dans le cadre de la réaction de Suzuki permet d'augmenter la productivité des solutions utilisées. Par ailleurs, les bras peuvent être fonctionnalisés différemment et permettre soit des réactions intramoléculaires, soit des réactions en cascades, soit des réactions multicomposants. La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000065_0001
solvant(s) estérification ou amidation
Figure imgf000065_0002
réaction solvant(s) de Heck transestérification clivage ou transamidation
Figure imgf000065_0003
Y"1" représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, de formule (Rb)x-2Λ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle Susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y+ représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétraalkylammonium, tétraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, A+ représentant un cation ammonium ou phosphonium lorsque x = 4 et un cation sulfonium lorsque x = 3, Li et L2, identiques ou différents, représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xi- étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment CF, Br-, F, CF3C02 _, CH3C02 ~, BF4-, PF6 ", CF3S03 ", -N(S02CF3)2, S04 2-, RiSOf, SbF6 ", RiS03-, FS03-, PO4 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, 1 1 0 les fonctions F0 , Fi , F0 et Fi étant telles que définies ci-dessous : - Fo1 correspond à un groupe -χ H, dans lequel γ \ représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fo2 correspond à un groupe -χ2iH, dans lequel χ2i représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi1 répond à la formule suivante : χ1 ! étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000066_0001
- Fi2 répond à la formule suivante : χ2ι représentant un atome d'oxygène ou un groupe - NRf, R correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou
Figure imgf000066_0002
un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et χ3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate, G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle χ2 et χ2 , identiques ou différents, représentent soit un groupe -ORg,
Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone. L'utilisation d'un sel plurifonctionnel dans le cadre de la réaction de Heck permet d'augmenter la productivité des solutions utilisées. Par ailleurs, les bras peuvent être fonctionnalisés différemment et permettre soit des réactions intramoléculaires, soit des réactions en cascades, soit des réactions multi-composants.
DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de couplage de Heck entre le sel 5 (Y = (Me)3N, n = 0) et l'iodobenzène. Le spectre du bas correspond au produit de départ 5d dans l'acétone D6 et le spectre du haut au produit brut d'arrivée 24d dans l'acétone D6.
La Figure 2 représente un chromatogramme correspondant au mélange des trois esters méthyliques 27a à 27ç dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 7.
La Figure 3 représente un chromatogramme correspondant au mélange des sept esters méthyliques biaryliques 29a à 29g dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 8.
La Figure 4 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters méthyliques biaryliques 31a à 31i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 10. La Figure 5 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters ethyliques biaryliques 32a à 32i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 11.
La Figure 6 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters propyliques biaryliques 33 a à 33i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 12.
La Figure 7 représente des spectres de R-V-QST du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de Sonogashira à partir du sel 6b. Le spectre du bas correspond au produit de couplage de 6b avec l'heptynol dans l'acétone D6 et le spectre du haut au produit de départ 6b dans l'acétone D6. La Figure 8 représente un chromatogramme correspondant au mélange des cinq esters méthyliques acétyléniques 35a à 35e dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 17. La Figure 9 représente un chromatogramme correspondant au mélange des cinq esters ethyliques acétyléniques 36a à 36e dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 18.
La Figure 10 représente un chromatogramme correspondant au mélange des cinq esters propyliques acétyléniques 37a à 37e dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 19.
La Figure 11 représente un chromatogramme correspondant au mélange des cinq esters butyliques acétyléniques 38a à 38e dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 20.
La Figure 12 représente un chromatogramme correspondant au mélange des six alcools 40a à 40f dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau 22. La Figure 13 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de Grieco réalisée sur un sel d'onium. Le spectre du haut correspond au produit de départ 7g et le spectre du bas correspond au produit d'arrivée 42. La Figure 14 représente le chromatogramme HPLC des produits 47a à 47e (produits de couplage de Sonogashira).
La Figure 15 représente le chromatogramme GC MS du mélange d'oléfines tétrasubstituées 49a à 49e (tableau 26).
La Figure 16 représente un chromatogramme du produit de couplage de Suzuki de 14a (X = Cl) avec l'acide phénylboronique après transestérification par du méthanol. La Figure 17 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de cycloaddition entre le bis- ester d'acryloyle 13 et le cyclopentadiène. Le spectre du haut correspond au produit de départ 13 et le spectre du bas correspond au produit de cycloaddition obtenu après réaction avec le cyclopentadiène.
PARTIE EXPERIMENTALE - PRÉPARATION DES COMPOSÉS
I) SYNTHÈSE DES SELS FONCTIONNALISÉS 1/ Sels d'ammonium 1 :
Figure imgf000071_0001
* -lâ : Une solution de 2 g (0,01 mmol) du t-riméthyl-2-hydroxyéthyl--mmonium dans lml d'eau est ajoutée à une solution de 1 g (0,018 mmol) de bis- trifluorométhanesulfonamidure de lithium. Le mélange est agité pendant 2 heures. Les deux phases obtenues sont séparées, et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 15 ml de chlorure de méthylène. Le solvant est ensuite évaporé et le produit est séché sous vide. Huile visqueuse incolore Rdt = 90 % RMN1 H (200 MHz, Acétone D6) : 3,35 (s, 9H) ; 4,14-4,40 (m, 2H) ; 4,05-4,63(m, 2H). RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 55,02 (t ; JC-N=4,03 Hz ) ; 57,23 ; 68,91 ; 121,05 (q, J=321,2 Hz). * 1b : 25 g (0,1 mol) de 3-chloropropanol, 30 ml d'une solution de triméthylamine à 45% dans l'eau (0,2 mol) et 100 ml d'acétonitrile sont portés à reflux pendant 36 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 30 ml d'éther. Solide blanc Rdt = 82% Pf = 158-160°C RMN ^ (200 MHz, D20) : 1,80-2,05 (m, 2H) ; 3,00 (s, 9H) ; 3,20-3,41 (m, 2H) ; 3,60 (t, 2H, -T = 7,l Hz) RMN13C (50 MHz, D20) : 25,68 ; 53,31 (t, Jc-N= 4,1 Hz) ; 58,52 ; 64,52. Spectrométrie de masse (FAB) pour C12H32N2O2CI Masse Théorique calculée pour (2C+, CF)+ 271,2152 Masse Trouvée 271,2149
* le : Un mélange d'une solution de 10 g (65,3 mol) de chlorure de N,N',N"- tr-iméthyle-3-hydroxypropylammonium (Ib) dans 15ml d'eau et 13,23 ml (0,15 mol) de l'acide hexafluorophosphorique en solution à 60% dans l'eau est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu devient hétérogène immédiatement et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther. Le solide blanc obtenu est séché sous vide. Solide blanc .. Rdt = 67% Pf = 124-126°C RMN H (200 MHz, CD3CN) : 1,70 (m, 2H) ; 2,82 (s, 9H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,40 (t, 2H, J = 6,l Hz). RMNI3C (50 MHz, CD3CN) : 25,44 ; 52,59 (t ; J = 4,2 Hz) ; 57,67 ; 64,26 (t, J = 3,8 Hz). Spectrométrie de masse (FAB) pour C12H32N2O2F6P Masse Théorique calculée pour (2C+, PF6 ")+ 381 ,2106 Masse Trouvée 381 ,2θ * ld : Un mélange d'une solution de 10 g (65 mmol) de chlorure de N,N',N"- triméthyie-3-hydroxypropylammoinum (lb) dans 15 ml d'eau et 9,1 ml (0,15 mol) de l'acide tétrafluoroborique à 50% dans eau est agité à température ambiante. Le milieu reste homogène. Après 12 heures, l'eau est évaporée à sec, le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 15 ml d'éther anhydre. Solide blanc Rdt = 82% Pf = 110- 112°C RMN J (200 MHz, Acétone D^ : 2,10-2,241 (m, 2H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,24-3,45 (m,H) ; 3,61 (t, J = 7,l Hz, 2H). RMN I3C (50 MHz, Acétone D6) : 27,52 ; 53,35 (t ; JC-N = 4,1 Hz) ; 58,25 ; 64,58.
* le : 10 g du sel d'ammonium (lb) (65,3 mmol) sont dissous dans 10 ml d'eau. Cette solution est ajoutée à 20 g de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithium (71,9 mmol) dans 10 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Les deux phases obtenues sont séparées, et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 15 ml de chlorure de méthylène. Enfin le solvant est évaporé et le produit est séché sous vide. Huile visqueuse incolore Rdt = 86% RMN XH (200 MHz, Acétone D^ : 2,00-2,21 (m, 2H) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,50-3,80 (m, 4H). RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 29,14 ; 54,27 (t ; Jc-N = 4,1 Hz ) ; 60,05 ;
66,09 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz).
* lf Dans un ballon de 250 ml on met 2 ml (23,90 mmol) de 3-chloropropanol, 4 ml d'une solution de triméthylamine à 45% dans l'eau (40 mmol). Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 24 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide. Le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 30 ml d'éther. Solide blanc Rdt = 94% Pf = 118-120°C RMN XH (200 MHz, D20) : 1,6-1,78 (m, 2H) ; 1,85-2,05 (m, 2H) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,4-3,5 (m, 2H) ; 3,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz) RMN13C (50 MHz, D20) : 19,50 ; 28,43 ; 53,18 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 61,11 ; 66,66.
* lg : Dans un bêcher, on prépare une solution de 1 g (0,01mole) du sel d'ammonium (lf) dans 1ml d'eau. Dans un autre bêcher, on dissout de la même manière 2 g (0,018 mmol) de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithium. On mélange les deux solutions et on agite pendant 2 heures à température ambiante pour que l'échange soit total. Les deux phases obtenues sont séparées dans une ampoule à décanter, et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 15 ml de chlorure de méthylène. Enfin le solvant est évaporé et le produit est séché sous vide. Huile visqueuse incolore Rdt = 86% RMN JH (200 MHz, Acétone D6) : 1,5-1,65 (m, 2H) ; 1,9-2,2 (m, 2H) ; 3,3 (s, 9H) ; 3,50-3,65 (m, 5H). RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 20,91 ; 30,47 ; 53,99 (t ; Jc-N = 4,03 Hz) ; 61,88 ; 67,90 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz)
* lh : A une solution de 4 g (34 mmol) de N,N'-diméthylamino-l-butanol dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 4,71 g (37,4 mmol) de méthyltriflate à 0°C. On laisse remonter à température ambiante sous agitation et on agite ensuite pendant 2 heures. Après quoi le solvant est évaporé à sec et l'huile incolore obtenue est lavée par 3 x 10 ml d'éther et séchée sous vide. Huile incolore Rdt = 97% RMN 2H (200 MHz, Acétone D6) : 1,65-1,80 (m, 2H) ; 1,90-2,00 (m, 2H) ; 3,12 (s, 9H) ; 3,3-3,5 (m, 2H) ; 3,68 (t, 2H, J = 6,13 Hz) RMN I3C (50 MHz, Acétone Dç) : 28,36 ; 28.99 ; 51,93 (t ; Jc-N ≈ 4,03 Hz) ; 60,47 ; 68,75 (t ; Jc-N = 4,03 Hz) ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz) -
* li : Dans un ballon de 250 ml on met 5 g (36 mmol) de 6-chlorohexanol, 10 ml d'une solution de triméthylamine à 45% dans l'eau (0,1 mol) et 100 ml d'acétonitrile pour homogénéiser le milieu. On porte ensuite le mélange à reflux pendant 36 heures. Le mélange eau/acétonitrile est évaporé sous vide et le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 30 ml d'éther. Solide blanc Rdt = 62% Pf = 178-180°C RMN H (200 MHz, MeOH) : 1,30-1,65 (m, 6H) ; 1,80-1,95 (m, 2H) ; 3,18 (s, 9H) ; 3,4-3,6 (m, 2H) ; 3,55 (t, 2H, J ≈ 6,1 Hz). RMN 13C (50 MHz, MeOH) : 22,93 ; 25,48 ; 26,15 ; 32,35 ; 52,60 (t ; J = 4,1 Hz) ; 61,67 ; 66,76.
* 1] : Un mélange d'une solution de 10 g (51,2 mmol) de chlorure de N,N',N"- triméthyle-6-hydroxybutylammonium (li)dans 15ml d'eau et 18,7g (6,66 mmol) de bis- trifluorométhanesulfonamidure de lithium est agité à température ambiante. Le milieu devient hétérogène immédiatement, et les deux phases sont séparées dans une ampoule à décanter. L'huile incolore obtenue est ensuite lavée deux fois par 3 ml d'eau et séchée à 50°C sous vide poussé. Huile incolore Rdt = 93% RMN *H (200 MHz, Acétone, D6) : 1,41-1,60 (m, 6H) ; 1,88-2,01 (m, 2H) ; 3,30 (s, 9H) ; 3,50-3,65 (m, 4H) ; 3,55(t, 2H, J = 6,1 Hz). RMN 13C (50 MHz, Acétone, D6) : 23,02 ; 25,60 ; 26,22 ; 53,01 (t ; J = 4,1 Hz) ; 61,73 ; 66,99 ; 121,05 (q, J = 324,2 Hz).
2/ Sels de phosphonium 2 :
Figure imgf000075_0001
* 2a : 2 ml (23,90 mmol) de 3-chloropropanol et 7,2 ml (28,68 mmol) de tributylphosphine sont portés à reflux pendant 14 h. L'excès de la 1-ributylpho-φhine est ensuite éliminé par lavage à l'éther (3 x 10 ml). Huile incolore Rdt ≈ 72% RMN *H (200 MHz, D20) : 0,90 (t; 9H ; J = 5,57 Hz) ; 1,30-1,60 (m, 12H ) ; 1,65-1,85 (m, 2H) ; 2,05-2,30 (m, 8H) ; 3,55-3,70(m, 2H). RMN 13C (50 MHz, D20) : 13,15 ; 14,91 ; 15,90 ; 17,57 ; 18,53 ; 23,10, 23,59 ; 23,89 ; 34,62 ; 42,52 ; 58,77 ; 61,32 ; 61,64.
* 2b : 2 g (6,97 mmol) de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithium et 1 g (3,36 mmol) de chlorure de tributyl-3-hydroxypropyl phosphonium (2a) sont dissous dans 3 ml d'eau. Les deux solutions sont ensuite mélangées et agitées pendant 2 h à température ambiante. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 15 ml de chlorure de méthylène et les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04. Le solvant est ensuite évaporé à sec, puis le produit obtenu est séché sous vide. huile incolore Rdt = 90% RMN1 H (200 MHz, Acétone D<) : 0,75 (t ; 9H ; J = 7,13) ; 1,22-1,60 (m, 12H) ; 1,61-1,82 (m, 2H) ; 2,12-2,34 (m, 8H) ; 3,45-3,60 (m, 2H) ; 3,8 (t, 1H, J = 5 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone DΛ ; 13,99 ; 16,06 ; 17,05 ; 18,90 ; 19,86 ; 24,29 ; 24,38 ; 24,81 ; 25,12 ; 25,61 ; 25,70 ; 62,05 ; 62,35 ; 121,05 (q, JCF = 374,2 Hz )
3/ Sels de pyridinium 3
Figure imgf000076_0001
* 3a : Dans un ballon de 100 ml on introduit 2 ml (23,9 mmol) de 3-chloropropanol et 6 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C durant une nuit. L'excès de pyridine est éliminé à l'éther par lavage par 3 x 10 ml. Enfin, on cristallise le produit dans l'acétone. Solide blanc Rdt = 73 % Pf = 68-70°C RMN1H(200MHz, D20) : 2,1-2,3 (m, 2H) ; 3,6 (t, J = 5,99 Hz, 2H) ; 3,75 (t, J = 7,19 Hz, 2H) ; 8,01 (t, J = 7,04 Hz, 2H) ; 8,55 (t, J = 9,97 Hz, 1H) ; 8,83 (d, J = 6,04Hz, 2H) RMN13C (50 MHz, D20) : 33,14 ; 58,22 ; 59,51 ; 128,72 ; 144,89 ; 146,12
* 3b : On dissout dans un bêcher 2 g (6,97 mmol) de bis-trifluorométhane- sulfonamidure de lithium dans 3 ml d'eau. De la même manière, on dissout dans un autre bêcher environ 1 g (5,76 mmol) de chlorure de 3-hydroxypropylpyridinium (3a) dans Feau puis on mélange les deux solutions et on laisse agiter durant deux heures. Le contenu du bêcher est transvasé dans une ampoule à décanter. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 15 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0 . Le solvant est ensuite évaporé à sec puis le produit est séché sous vide. huile incolore Rdt = 90% RMN 2H (200 MHz, Acétone) : 2,03-2,21 (m, 2H) ; 3,5 (t, J = 6,1Hz, 2H) ; 3,8 (t, J = 6,9 Hz, 1H) ; 4,73 (t, J = 7Hz, 2H) ; 8,1 (t, J ≈ 7 Hz, 2H) ; 8,52 (t, J = 9,8 Hz, 1H) ; 8,98(d, J = 6,l Hz, 2H) RMN 13C (50 MHz, Acétone) : 34,57 ; 58,95 ; 60,95 ; 121,37 (q, JC-F = 320,9 Hz) ; 129,67 ; 146,46 ; 147,11
4/ Sels d'imidazolium 4
Figure imgf000077_0001
* 4a : Dans un ballon de 100 ml on introduit 2 ml (23,90 mmol) de 3-chloropropanol et 2,87 g (35 mmol) de la N-méthylimidazole. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C durant une nuit. L'excès de la N-méthylimidazole est éliminé par lavage à l'éther (3 10 ml) et le solide blanc obtenu est séché sous vide. Solide blanc Rdt = 80 % RMN2H(200MHz, D20) : 1,96-2,25 (m, 2H) ; 3,55 (t, 2H, J = 6,11 Hz) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H, J = 7,12 Hz) ; 7,43 (t apparent, 1H, J = 1,73 Hz) ; 7,48 (t apparent, 1H, J = 1,74 Hz) ; 8,75 (s, 1H) RMN13C (50MHz, D20) : 32,87 ; 35,40 ; 47,23 ; 58,29 ; 123,03 ; 124,26 ; 137,06
* 4b : On dissout dans un bêcher 2 g (6,97 mmol) de LiNTf2 dans 3 ml d'eau. De la même manière, on dissout dans un autre bêcher environ 1 g de chlorure d'imidazolium 4a dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées et laissées agiter durant deux heures. Le contenu du bêcher est transvasé dans une ampoule à décanter. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 15 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04. Le solvant est ensuite évaporé à sec puis le produit est séché sous vide. huile incolore Rdt = 90% RMN 2H (200 MHz, Acétone) : 2,15-2,21 (m, 2H ) ; 3,65 (t, 2H, J = 6,11 Hz) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H, J ≈ 7,12 Hz) ; 7,68 (t apparent, IH, J = 1,73 Hz) ; 7,73 (t apparent, IH, J = 1,74 Hz) ; 8,95 (s, IH) ItMN 13C (50 MHz, Acétone) : 32,32 ; 35,92 ; 47,01 ; 58,35 ; 121,37 (q, JC-F = 320,9 Hz) ; 123,25 ; 124,01 ; 136,50
II) FONCTIONNALISATION DES SELS PRÉCÉDENTS : 1/ Ester acrylique 5 :
Procédure générale de V estérification par l'acide acryliqu ,
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Une solution du sel d'onium et de 3 équivalents de chlorure d'acryloyle dans l'acétonitrile est chauffée à 80°C en présence de 5 équivalents de K2C03 solide pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite placé sous vide à 40 °C pour éliminer le solvant et l'excès du réactif. L'acrylate d'onium est ensuite extrait par le chlorure de méthylène. * 5a : huile rose Rdt = 90% RMN1 H (200 MHz, Acétone D6) : 3,5 (s, 9H) ; 4,03-4,40 (m, 2H) ; 4,73-4,85 (m, 2H) ; 6,05 (dd, IH, L = 1,92 Hz, J2 = 10,5 Hz) ; 6,25 (dd, IH, Ji ≈ 10,5 Hz, J2 = 17,3 Hz) ; 6,45 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz, J2 = 17,3 Hz) RMN13C (50MHz, Acétone D6) : 54,01 (t, J = 4,2 Hz) ; 58,25 ; 65,23 ; 121,05 (q, JCF = 374,2 Hz ) ; 128,80 ; 132,24 ; 165,46
* 5b : Solide blanc Rdt = 100% Pf = 175-177°C RMN H (200 MHz, Acétone Z : 2,15-2,20 (m, 2H) ; 3,15 (s, 9H) ; 3,48-3,52 (m, 2H) ; 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 5,75 (dd, IH, Ji = 1,92 Hz, J2 = 10,5 Hz) ; 6,15 (dd, IH, Ji = 10,5 Hz, J2 ≈ 17,3 Hz) ; 6,15 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz, J2 = 17,3 Hz) -R N 13C (50 MHz, Acétone D6) : 21,74 ; 52,23 (t, J = 4,2 Hz) ; 60,44 (t, J = 3,02) ; 62,6 ; 127,41 ; 130,65 ; 165,04
* 5ç : Huile incolore Rdt = 93% RMN IH (200 MHz, Acétone D6) : 2,28-3,31 (m, 2H ) ; 3,32 (s, 9H) ; 3,06-3,15 (m, 2H) ; 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz ) ; 5,80 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz, J2 = 10,0 Hz) ; 6,05 (dd,
IH, = 18,3 Hz, J2 = 10,0 Hz) ; 6,15 (dd, IH, Ji ≈ 1,9 Hz, J2 = 18,3 Hz) RMN13 C (5 MHz, Acétone D6) : 22,81 ; 53,28 ; 61,46 ; 63,83 ; 128,51 ; 131,72 ; 167,31 * 5d : Huile incolore Rdt = 100%. RMN 2H (200 MHz, Acétone D6) : 2,22-2,25 (m, 2H) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,60-3,75 (m, 2H) ; 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 5,80 (dd, IH, Jj = 1,92 Hz ; J2 = 10,68 Hz) ; 6,05 (dd, IH, Jj = 17,2 ; J2 = 10,7) ; 6,15 (dd, IH, = 1,9 Hz ; J2 ≈ 17,2 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 29,17 ; 54,16 (t, J = 4,0) ; 65,16 ; 65,23 ; 121,05 (q, JCF = 374,2 Hz) ; 129,40 ; 132,15 ; 165,61 RMN 19F (282 MHz, Acétone D^ : - 79,8 Spectrométrie de masse (FAB) pour C9Hi8NO2 Masse Théorique calculée pour (C ) 172,1338 Masse Trouvée 172, 1346
* 5e : Huile incolore Rdt = 77% RMN *H (200 MHz, Acétone Dt) : 1,7-1,9 (m, 2H) ; 2,00-2,20 (m, 2H) ; 3,40 (s, 9H) ; 3,58-3,72 (m, 2H) ; 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 5,80 (dd, IH, lx = 1,92 Hz ; J2 =
10,68 Hz) ; 6,05 (dd, IH, = 17,2 ; J2 = 10,7) ; 6,15 (dd, IH, Ji ≈ 1,9 Hz ; J2 ≈ 17,2 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone J>6) : 20,86 ; 26,44 ; 53,99 ; 64,52 ; 67,37 ; 122,19 (q, JCF ≈ 374,2 Hz) ; 129,69 ; 131,83 ; 166,99 * 5f : Huile incolore Rdt = 77% RMN JH (200 MHz, Acétone D6) : 1 (t, 9H, J = 7,2 Hz) ; 1,45-1,85 (m, 12H) ; 2,10-2,28 (m, 2H) ; 2,48-2,7 (m, 8H) ; 4,3 (t, 2H, J = 6,27 Hz) ; 5,58 (dd, IH, Ji = 0,3 Hz ; J2 = 1,96 Hz) ; 6,18 (dd, IH, = 17,16 Hz ; J2 = 0,3 Hz) ; 6,4 (dd, IH, i = 17,16 Hz ; J2 = l,97 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone Ω6) : 13,09 ; 15,10 ; 16,09 ; 17,84 ; 18,80 ; 21,15 ; 21,22 ; 23,38 ; 23,47 ; 23,86 ; 24,18 ; 63,77 ; 64,11 ; 121,05 (q, JCF = 374,2 Hz) ; 128,63 ; 131,12 ; 165,74 * 5g : Huile incolore Rdt = 80% RMN *H (200 MHz, Acétone D< : 2,15-2,27 (m, 2H) ; 3,8 (t, J = 6,1 Hz, 2H) ; 4,96 (t, J= 6,8 Hz, 2H) ; 5,54 (dd, IH, Ji = 0,5 Hz ; J2 = 2 Hz) ; 6,18 (dd, IH, Ji ≈ 17,2 Hz ; J2 = 0,3 Hz) ; 6,4 (dd, IH, Ji = 17,2 Hz ; J2 = 2 Hz) ; 8,1 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 8,52 (t, J ≈ 9,8 Hz, IH) ; 8,98 (d, J = 6,2 Hz, 2H) RMN 13C (50 MHz, Acétone Dg) : 30,39 ; 59,98 ; 61,42 ; 121,05 (q, JCF ≈ 374,2 Hz) ; 128,75 ; 128,98 ; 131,38 ; 145,48 ; 146,50 ; 165,78 * 5h : Huile incolore Rdt = 85 % RMN λH (200 MHz, Acétone D6) : 2,3-2,5 (m, 2H ) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,28 (t, 2H, J = 6,03 Hz) ; 4,63 (t, 2H, J = 6,99 Hz) ; 5,95 (dd, IH, Ji = 1,92 ; J2 = 10,68 ) ; 6,18 (dd, IH, Ji = 17,2 Hz ; J2 = 10,7 Hz) ; 6,4 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz ; J2 = 17,2 Hz) ; 7,8 (t apparent, IH, J ≈ 1,70 Hz) ; 7,95 (t apparent, IH, J = 1,82 Hz) ; 9,2 (s, IH) RMN 13C (50 MHz, Acétone D^ : 29,32 ; 36,17 ; 47,38 ; 61,36 ; 121,05 (q, JCF ≈ 374,2 Hz) ; 122,97 ; 124,30 ; 128,44 ; 131,31 ; 136,948 ; 166,07
2/ Esters 4-iodobenzoïques 6
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
* 6a : A une solution de 4g (10,96 mmole) de para-iodobenzoate de 3-diméthyl- aminopropyle dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte à 0°C 1,1 ml (13,15 mmole) d'iodure de méthyle. Le solide blanc ainsi formé est filtré puis lavé par 3 10 ml d'éther. Solide blanc Rdt ≈ 99% Pf = 248-250°C RMN2H (200MHz, Acétone D6) : 1,9-2,05 (m, 4H) ; 3,20 (s, 9H) ; 3,42-3,55 (m, 2H) ; 4,45 (t, 2H, J = 6,05 Hz) ; 7,8 (d, 2H, J ≈ 8,73 Hz) ; 7,95 (d, 2H, Ji = 8,76 Hz) RMN13C (50MHz, Acétone Dà : 19,89 ; 25,45 ; 53,37 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 65,13 ; 66,42 ; 101,57 ; 131,19 ; 131,45 ; 138,38 ; 166,78 Spectrométrie de masse (FAB) pour C28H 2N2O I3 Masse Théorique calculée pour (2C+, T)+ 851 ,03 Masse Trouvée 851,10
* 6b : A une solution de 1 g (2,04 mmol)de 6a dans 30 ml du mélange eau/acétone, on ajoute 2,65 mmol de LiNTf2 en solution dans l'eau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on évapore le solvant et on extrait le sel par 3 x 10 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation de ce dernier, on obtient un solide blanc. Solide blanc Rdt = 90% Tf = 48-50°C
RMN 2H (200 MHz, Acétone D6) : 1,82-2 (m, 2H) ; 2,1-2,22 (m, 2H) ; 3,38 (s, 9H) ; 3,6-3,72 (m, 2H) ; 4,4 (t, 2H, J ≈ 6,24 Hz) ; 7,8 (d, 2H, J = 8,73 Hz) ; 7,95 (d, 2H, Ji ≈ 8,36 Hz) RMN13C(50MHz, Acétone Dt) : 26,66 ; 29,12 ; 54,12 (t, JC.N ≈ 4,1 Hz) ; 65,28 ; 67,40 ; 101,59 ; 121,17 (q, Jc-F = 320,9 Hz) ; 131,17 ; 132,28 ; 139,23 ; 166,74 Spectrométrie de masse (FAB) pour C3oH 2N3O8F6I2S2 Masse Théorique calculée pour (2C+, NTf2 ")+ 1004,0407 Masse Trouvée 1004,0427
* 6ç : A xine solution de 1 g (2,04 mmol) de l'ammonium 6a dans 30 ml du mélange eau/acétone on ajoute 2,65 mmol de HPf6 en solution (60%) dans l'eau. Après 2h d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé et le solide obtenu est lavé à l'éther (3 10ml). Solide blanc Rdt = 96% Tf = 204-206°C RMN XH (200 MHz, Acétone D6) : 2,05-2,2 (m, 2H) ; 2,28-2,47 (m, 2H) ; 3,6 (s,
9H) ; 3,8-3,97 (m, 2H) ; 4,6 (t, 2H, J = 6,3 Hz) ; 8 (d, 2H, J = 8,58 Hz) ; 8,15 (d, 2H, Ji = 8,58 Hz ) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 20,97 ; 26,65 ; 54,06 (t ; J = 4,03 Hz) ; 65,31 ; 67,4 (t ; J = 3,17 Hz) ; 101,57 ; 131,19 ; 132,32 ; 139,23 ; 166,75 Spectrométrie de masse (FAB) pour C28H42N2O F-5l2P Masse Théorique calculée pour (2C+, PF6 ")+ 869,0876 Masse Trouvée 869,0879
* 6d : A une solution de 1 g (2,04 mmol) de 6a dans 3 ml d'eau on ajoute 2,65 mmol de
HBF en solution dans l'eau à 40 %. Après l'ajout de ce dernier, on observe la formation d'un solide blanc. Le mélange réactionnel est laissé agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé par l'eau (pour éliminer l'excès de HBF ) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Solide blanc Rdt = 86% Tf = 184-186°C Ε2MN1H (200 MHz, Acétone Dβ) : 1,90-2,00 (m, 2H) ; 2,15-2,28 (m, 2H) ; 3,4 (s, 9H) ; 3,65-3,80 (m, 2H) ; 4,42 (t, 2H, J = 6,3 Hz) ; 7,85 (d, 2H, J = 8,58 Hz) ; 8,15 (d, 2H, J! = 8,58 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 20,96 ; 26,62 ; 53,97 (t ; J = 4,03 Hz) ; 65,34 ; 101,53 ; 131,22 ; 132,34 ; 139,23 ; 166,73 Spectrométrie de masse (FAB) pour C28H 2N2O F4I2B Masse Théorique calculée pour (2C+, BF4 ")+ 811,1263 Masse Trouvée 811,1259
A une solution de 1 g (10,96 mmol) de para-iodobenzoàte de 3-diméthylamino- propyle dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte à 0°C 1,1ml (13,15 mmol) de triflate de méthyle. Le solide blanc ainsi formé est filtré puis lavé par 3 10 ml d'éther. Solide blanc Rd<= 96% Pf= 176-178°C RMN 2H (200 MHz, CD3CN) : 1,8-2,1 (m, 4H) ; 3,06 (s, 9H) ; 3,35-3,45 (m, 2H) ; 4,4 (t, 2H, J = 6,05 Hz) ; 7,85 (d, 2H, J = 8,58 Hz) ; 8 (d, 2H, J, = 8,58 Hz) RMN 13C (50 MHz, CD3CN) : 19,16 ; 24,66 ; 52,50 (t ; J = 4,03 Hz) ; 63,66 ; 65,62 (t ; J = 3,17 Hz) ; 99,89 ; 121,17 (q, JC.F = 320,9 Hz) ; 129,58 ; 130,59 ; 137,57 ; 165,39 Spectrométrie de masse (FAB) pour C29H 2N2O7F3I2S Masse Théorique calculée pour (2C+, OTf)+ 873, 1 Masse Trouvée 873,1
* : A un mélange du chlorure de (2-hydroxy-éthyl)-1rimémylammonium commercial dans 100 ml de CH3CN on ajoute : 1,5 éq de DCC, 1,5 éq de l'acide 4-iodobenzoïque et 0,2 éq de DMAP. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec. L'ester formé est extrait par 3 x 30 ml d'eau. A cette solution on ajoute 1,5 eq de HBF4 en solution à 50% dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé par l'eau (pour éliminer l'excès de HBF4) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Aspect du produit : Solide blanc Rdt = 90% Pf = 200-202°C RMN 2H (CD3CN, 300Mhz) : 3,18 (s, 9H) ; 3,68-3,80 (m, 2H) ; 4,50-4,73 (m, 2H) ; 7,78 (dd, Ji=l,9 Hz, J2=6,7 Hz ; 2H) ; 7,90 (dd, Jι=l,8Hz, J2=6,6 Hz, 2H). RMN 13C (CD3CN, 75Mhz) : 53.40 (t, J=3,8Hz) ; 58,27 ; 64,38 (t, J=3,8Hz) ; 100,57 ; 128,65 ; 130,68 ; 137,76 ; 164,73.
Spectrométrie de masse (APCI) pour [Cι2 Hι7INO2][BF4] : Masse Théorique calculée pour (C4) 334.2 Masse Trouvée 334.0
* 6g : A une solution de 12,6 m oles de l'alcool le dans 60 ml de CH CN on ajoute ; 1.5 eq de DCC, 1.1 eq de l'acide 4-iodobenzoique et 0.2eq de DMAP. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante ; filtré et ensuite évaporé à sec. Le solide blanc obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther et enfin séché sous vide. Aspect du produit : solide blanc Rdt = 95 % Pf = 48-50°C RMN JH (300 MHz, Acétone De) : 2,40-2,60 (m, 2H) ; 3,47 (S, 9H) ; 3,80-4,00 (m, 2H) ; 4,53 (t, 2H, J=5,9 Hz) ; 7,83 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 7,97 (d, 2H, J=8,3Hz). RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 23,07 ; 53,37 (t, J=3,8Hz) ; 62,19 ; 64,46 ; 100,91 ; 120,50 (q, JCF=321,2 Hz); 129,97 ; 131,51 ; 138,33 ; 165,75. Spectrométrie de masse (APCI) pour [C13 Hι9INO2][C2NS2O4F6] Masse Théorique calculée pour (C4) 348.2 Masse Trouvée 348.3
3/ Esters benzoïques 4-substitués 7 :
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
* 7a : Dans un ballon de 250 ml on introduit 2 g (13,1 mmol) de chlorure de N,N',N"- triméthyl-3-hydroxypropylammonium, 25 ml d'acétonitrile, 20 g de K2C03 en poudre et 4 g (17,5 mmol)du chlorure d'acide du 4-bromobenzoïque. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on filtre et on lave K-2C03 par 3 fois 15 ml de chlorure de méthylène et enfin on évapore à sec. On reprend à Feau et on élimine l'excès de l'acide 4-bromobenzoïque qui cristallise par filtration. Le produit est ensuite cristallisé dans l'acétone après évaporation d'eau. Solide blanc Rdt ≈ 60% Pf = 164-166°C RMN1H(200MHz, D20) : 2,21-2,34 (m, 2H) ; 3,12 (s, 9H) ; 3,30-3,58 (m, 2H) ; 4,35 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 7,57 (d, 2H, J = 7,4 Hz) ; 7,80 (d, 2H, = 7,4 Hz) RMN 13C (50 MHz, D20) : 22,55 ; 30,61 ; 53,34 (t, JC-N = 4,2 Hz) ; 62,69 ; 64,41 (t, JC-N = 4,09 Hz) ; 128,34 ; 128,66 ; 131,37 ; 132,20 ; 167,84 Spectrométrie de masse (FAB) pour Cι3Hι9NO2Br Masse Théorique calculée pour (C ) 300,0599 Masse Trouvée 302,0607
* 7b : Dans ce cas, la synthèse du substrat a été envisagée selon deux approches : par estérification directe du bis-trifluorométhanesulfonamidure de N,N,N-trimethyl-3- hydroxypropylammonium ou par métathèse à partir du chlorure correspondant. Estérification : Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4 g (10,5 mmol) de l'alcool, 20 ml d'acétonitrile, 2 ml d'une solution saturée de Na2C03 dans Feau et 4 g (17,5 mmol) de chlorure de l'acide 4-bromobenzoïque. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C durant une nuit. On évapore ensuite à sec, et on solubilise le résidu obtenu dans le chlorure de méthylène. On lave cette solution successivement par 2 20ml d'eau, 2 20 ml d'une solution de soude (1 N) et enfin par 2 x 20ml d'eau. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on évapore à sec le solvant. On reprend dans l'acétone et élimine les traces d'acides par précipitation à 4°C. Après séchage sous vide, on obtient un solide blanc pur. Rdt = 90 %. Métathèse Dans un ballon de 100 ml on solubilise 1 g (2,98 mmol) de lb dans 5 ml d'eau. A cette solution on ajoute 1,1 g (3,19 mmol) de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithixim (LiNTf2) en solution dans 3 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante avant d'extraire notre produit par 20 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation de ce dernier, on obtient un solide blanc qui est séché sous vide. Solide blanc Rdt = 90% Tf= 86-88°C RMN !H (200 MHz, Acétone D<2> : 2,64-2,83 (m, 2H) ; 3,59 (s, 9H) ; 3,96-4,06 (m, 2H) ; 4,71 (t, 2H, J = 6,76 Hz) ; 7,90 (d, 2H, J = 8,9 Hz) ; 8,19 (d, 2H, J ≈ 8,9 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 23,96 ; 54,24 (t, Jc-N = 4,2 Hz) ; 63,09 ; 65,35 (t, Jc-N = 4,0 Hz) ; 121,46 (q, Jc-F = 322,0 Hz) ; 128,95 ; 130,42 ; 132,58 ; 133,12 ; 166,34 Spectrométrie de masse (FAB) pour C28H38F-3N3O8S2Br2 Masse Théorique calculée pour (2C+, -OTO 880,0371 Masse Trouvée 880,0375 * 7ç : A une solution de 1 g (2,98 mmol) de lb dans 3 ml d'eau on ajoute 0,5 ml (5,7 mmol) de HPFδ à 60% dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé à Feau puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Solide blanc Rdt = 96% Pf = 154-156°C RMN JH (200 MHz, Acétone D6) : 2,45-2,59 (m, 2H) ; 3,40 (s, 9H) ; 3,79-3,85 (m, 2H) ; 4,50 (t, 2H, j=6.0 Hz) ; 7,55 (dd, 2H, Jι=l,9 Hz ; J2= 7,7 Hz ) ; 8,00 (dd, 2H, Jι=l,9 Hz ; J2= 7,7 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 22,96 ; 53,23 (t, J = 4,0 Hz) ; 62,31 ; 64,34 ; 128,06 ; 129,48 ; 131,79 ; 132,25 ; 165,63 RMN 19F (282 MHz, Acétone Dg) : -71,6 (d ; J = 707,3Hz ; P-F) RMN31P (Acétone, 129,5 MHz) δ : -142 (m, J = 0,7 Hz, P-F6) Spectrométrie de masse (FAB) pour C26H38F6N2Br2O4P Masse Théorique calculée pour (2C+, PF6 ~) 745,0840 Masse Trouvée 745,0824
* 7d : A une solution de 1 g (2,98 mmol) de lb dans 3 ml d'eau on ajoute 1 ml de HBF4 en solution dans Feau à 40%. Après l'ajout de ce dernier, on observe la formation d'un solide blanc. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé par Feau (pour éliminer l'excès de HBF ) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Solide blanc Rdt = 98% Tf = 154-156°C RMN TH (200 MHz, Acétone De) : 2,39-2,57 (m, 2H) ; 3,35 (s, 9H) ; 3,70-3,87 (m, 2H) ; 4,50 (t, 2H,J = 5,91 Hz), 7,73 (dd, 2H, Ji = 1,97 Hz ; J2 = 6,77 Hz) ; 8,02 (dd, 2H, Ji = l,77 Hz ; J2 = 6,47 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone De) : 22,96 ; 53,14 (4,1 Hz) ; 62,35 ; 64,29 ; 128,01 ; 129,52 ; 131,85 ; 132,24 ; 165,61 RMN19F (282 MHz, Acétone De) : -150.16(s, B-F) Spectrométrie de masse (FAB) pour C26H38F4N2O Br2B Masse Théorique calculée pour (2C+, BF4") 689,1228 Masse Trouvée 689,1234
* 7e : A un mélange de l'alcool lb dans 100 ml de CH3CN on ajoute : 1,5 eq de DCC 1,5 eq de l'acide 4-vinylbenzoïque en présence de 0,02 eq de DMAP. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec. L'ester formé est extrait par 3 x 30 ml d'eau. A cette solution on ajoute 1,5 eq de NaBF en solution dans Feau. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé à Feau (pour éliminer l'excès de NaBF4) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Aspect du produit : solide blanc Rdt = 75 % Pf = 138-140°C RMN XH (300 MHz, Acétone D6): 2.30-2.48 (m, 2H) ; 3.38 (S, 9H) ; 3.69-3.82 (m, 2H) ; 4.36 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.58 (d, IH, J=l 6.1Hz) ; 7.40-7.50 (m, 3H) ; 7.63-7.78 (m, 3H). RMN 13C (75MHz, Acétone D6) : 22.68 ; 52.79 (t, J≈ 3.8 Hz) ; 60.88 ; 63.86 (t, J=
3.32Hz) ; 117.76 ; 128.20 ; 128.95 ; 130.43 ; 134.42 ; 144.86 ; 165.99. Spectrométrie de masse (APCI) pour [ s H22NO2][BF4] Masse Théorique calculée pour (C4) 248.3 Masse Trouvée 248.2
* If : Méthode 1 A une solution de 5 g d'acide 4-aminobenzoïque (36,46 mmol) dans 30 ml de 3- chloropropanol, on ajoute, goutte à goutte et à 0°C, 5 ml de chlorure de thionyle (68,54 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite porté à 100°C pendant 3 heures. 50 ml d'éther sont ensuite ajoutés et le solide blanc ainsi formé est filtré puis lavé par 3 10 ml d'éther. Le solide est ensuite dissous dans 30 ml d'eau et l'ester est ensuite extrait par 3 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est enfin lavée par 20 ml d'une solution saturé de K-2C03 et évaporée. Le mélange constitué du solide blanc obtenu, de 5 ml d'une solution de triméthylamine à 45% dans l'eau et de 0.5g de Nal sont dissout dans 20 ml d'acétonitrile. Puis porté au reflux pendant 16 heures. Après quoi le solvant est évaporé et le produit est cristallisé dans l'acétone. Solide blanc Rdt (en deux étapes)= 58% Pf= 120-122°C Méthode 2 A xm mélange de l'alcool lb dans 100 ml de CH3CN on ajoute : 1,5 eq de DCC 1,5 eq de l'acide 4-nitrobenzoïque en présence de 0,02 eq de DMAP. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec et l'ester formé est extrait par 3 x 30 ml d'eau. La réduction du groupement nitro est réalisée en ajoutant à cette solution 0,01 eq de Pd/C 5% et sous agitation à température ambiante sous une pression de 5 bars d'hydrogène pendant 8 heures. Après filtration et évaporation de Feau on recristallise le produit dans l'acétone. Rdt= 90% RMN1H(20 MHz, D20 ) : 2,1-2,25 (m, 2H ) ; 3,09 (s, 9H) ; 3,32-3,45 (m, 2H) ; 4,48 (t, 2H, J = 6,15 Hz) ; 6,75 (d, 2H, J = 7,78 Hz) ; 7,72 (d, 2H, J = 7,78 Hz). RMN13 C (50 MHz, D20) : 22,61 ; 30,63 ; 53,37 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 61,88 ; 64,23 ; 114,91 ; 118,20 ; 132,02 ; 153,03 ; 168,80
* 7g : A une solution de 1 g (3,67 mmol) de 7f dans 10 ml d'eau on ajoute 4,77 mmol de
LiNTf2 en solution dans l'eau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solide blanc obtenu est filtré puis séché. Solide blanc Rdt = 93% Pf= 109-110°C RMN } (200 MHz, Acétone D6) : 2,35-2,51 (m, 2H) ; 3,41 (s, 9H) ; 3,78-3,92 (m, 2H) ; 4,5 (t, 2H, J = 6,1 Hz) ; 5,51 (signal large, 2H) ; 6,58 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ; 7,84 (d, 2H, Ji = 1,1 Hz) RMN13 C (50 MHz, Acétone D6) : 24,17 ; 29.12 ; 54,12 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 61,72 ; 65,60 ; 114,25 ; 118,33 ; 121,17 (q, JC.F = 320,9 Hz) ; 132,72 ; 154,74 ; 167,08 * 7h : A un mélange de l'alcool lb dans 100 ml de CH3CN on ajoute : 1,5 eq de DCC, 1,5 eq de 4-carboxybenzaldéhyde et 0,2 eq de DMAP. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec. L'ester formé est extrait par 3 x 30 ml d'eau. A cette solution de l'ester dans Feau on ajoute 1,5 eq de HBF en solution à 50% dans Feau. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide jaune obtenu après filtration est lavé par l'eau (pour éliminer l'excès de HBF4) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Aspect du produit : solide jaune Rdt = 90% Pf = 146-148°C RMN XH (200 MHz, CD3CN) : 2,10-2,33 (m, 2H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,36-3,55 (m, 2H) ; 4,45 (t, 2H, J=5,8 Hz), 8,00 (dd, 2H, L=l,6Hz, J2=6,6Hz) ; 8,13 (dd, 2H, Jι=l,4Hz, J2=8,3 Hz) ; 10,10 (s, IH). RMN 13C (SOMHz, CD3CN) : 22,08 ; 52,66 (t, J= 3,8Hz) ; 61,53 ; 63,52 (t, J= 3,02Hz) ; 129,10 ; 129,80 ; 134,39 ; 139,27 ; 164,89 ; 192,04.
Figure imgf000090_0002
4/ Alcyne supporté
Figure imgf000090_0001
A une solution de 25 mmol d'alcool propargylique dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et 5eq de Et3N sont ajoutés 0,9eq du chlorure de 4-chlorobutyryle à 0°C au goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température, évaporé à sec et l'ester formé est isolé après extraction par 3 x 10 ml d'éther suivie d'une distillation au four à boules (60°C, 0.2mmHg). Le sel obtenu après réaction de quaternarisation à 80°C en présence de la triéthyl-irnine, de l'acétonitrile et de Nal est engagée dans la réaction de métathèse dans eau en présence de LiNTf2 pour donner le produit 8. Aspect du produit : huile orange Rdt = 85 % RMN 2H (200 MHz, Acétone D6) : 1,36-1,55 (m, 9H) ; 2,05-2,30 (m, 2H) ; 2,65 (t, J=6,7 Hz, 2H) ; 3,05-3,15 (m, IH) ; 3,39-3,68 (m, 8H) ; 4,76 (d, J=2,5Hz, 2H). RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 7,13 ; 17,20 ; 52,19 ; 53,19 (t, J≈2,8Hz) ; 56,07 ; 120,46 (q, JCF=321,4 Hz) ; 171,68. Spectrométrie de masse (APCI) pour [Cι3 H24NO2] [C2NS2O4F6] Masse Théorique calculée pour (C ) 226.3 Masse Trouvée 226.4
III) SELS D'ONIUM A ANION FONCTIONNALISE
Dans un b
Figure imgf000091_0001
1 mmol) de fluorure de tétraméthylammonium anhydre. Puis on ajoute 1 mL de THF anhydre et on homogénéise la solution en chauffant si nécessaire. Enfin, on introduit 0,13 g d'acide phénylboronique (2,1 mmol). On laisse agiter durant environ 2 heures à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, on rajoute de l'éther anhydre puis on filtre le solide sur verre fritte. Le solide est lavé 2 à 3 fois par 20 ml d'éther et pour finir, il est placé sous vide pour le sécher. Solide blanc Rdt= 82% Pf = 162-164°C RMN !H (200 MHz, Acétone De) : 3,15 (s, 12H) ; 6,8-7,4 (m, 3H) ; 7,50-7,70 (m, 2H) RMN 13C (50 MHz, Acétone. D6) : 56,19 (t, JC.N = 3,97 Hz) ; 127,47 ; 128,36 ; 130,91 ; 132,98 ; 135,96 Spectre RMN19 F (300 MHz, Acétone. D6) : -136,40 (multiplet) Spectre RMN UB (300 MHz, Acétone. D6) : 4,66 (D, J B-F = 27,4 Hz) (56%) ; 28,5 (44%)
IV) ESTERS DÉRIVES DE LA GLYCINE
Figure imgf000091_0002
2,0 g (11,3 m o de - oc-g yc ne et , g e b 1, mmo sont dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 11,2 mmol de la DCC et 5% molaire de DMAP. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après filtration du précipité formé au cours de la réaction, le filtrat est évaporé à sec et le produit obtenu est lavé par 5 20 ml d'éther puis séché sous vide. Huile incolore Rdt = 92 % RMN 2H (200 MHz, D20) : 1,39 (s, 9H) ; 2,4-2,5 (m, 2H) ; 3,08 (s, 9H) ; 3,35- 3,45 (m, 2H) ; 3,75 (s, 2H) ; 3,32 (t, 2H, J ≈ 6,9Hz) RMN13C(50MHz, D20) : 23,82 ; 39,07 ; 47,31 ; 53,69 (t, JC.N = 4.0 Hz) ; 61,62 ; 65,33 ; 166,92 ; 178,06
Figure imgf000092_0001
On fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution de l'ester 10 dans 15 ml de chlorure de méthylène pendant 6 heures. Le précipité blanc qui se forme après 24 heures d'agitation à température ambiante est lavé deux fois à l'éther. Le produit ainsi obtenu est ajouté à une solution de diphénylméthylène imine (2,0 g ; 11 mmol) dans 15 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 heures. On filtre le précipité qui se forme,' on évapore le solvant puis on lave par 3 10 ml d'éther. Rdt en 2 étapes : 62% RMN 1H(200 MHz,D2O) : 2,49-2,52 (m, 2H) ; 3,18 (s, 9H) ; 3,43-3,49 (m, 2H) ; 4,19 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H, J = 6,9 Hz) ; 7,18-7,67 (m, 8H) ; 7,82 (m, 2H) RMN13C(50MHz, D20) : 23,89 ; 54,03 ; 55,14 (t, Jc-N = 4,0 Hz) ; 61,98 ; 65,74 ; 127,98 ; 128,33 ; 128,94 ; 129,19 ; 130,67 ; 130,93 ; 140,03 ; 167,68 ; 177,38
V) SELS D'ONIUM BIFONCTIONNELS 1/ Synthèse des sels 12 :
Figure imgf000092_0002
* 12a : A une solution de 4,5g de diméthylamine (0,1 mole) à 45 % dans Feau est mélangée à 30 ml d'acétonitrile. On ajoute 17 g de K C03, 150 mg de Nal et 25 ml (0,3 mol) de chloropropanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C durant une nuit. Après évaporation de l'acétonitrile on extrait le sel par 3 10ml de méthanol et il est ensuite cristallisé dans l'acétone. Solide blanc Rdt = 87% Tf=112-114°C RMN1H(200MHz, D20) : 1,7-1,85 (m, 4H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,05-3,2 (m, 4H) ; 3,4 (t, 4H, J = 6,l Hz) RMN13C(50MHz, D20) : 25,25 ; 51,10 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 58,94 ; 62,01 (t, JC.N = 4,0 Hz)
Spectrométrie de masse (FAB) pour Ci6H oN2O Cl Masse Théorique calculée pour (2C+! Cl") 359,2677 Masse Trouvée 359,2675
* 12b : Dans un ballon de 100ml on introduit une solution de 5,0 g (25,30 mmol) de 12a dans 10 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 10 g (32,89 mmol) de LiNTf2 dans Feau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante on évapore Feau et on extrait le produit par 3 10 ml d'acétone. Huile incolore Rdt = 90% RMN XH (200 MHz, D20) : 1,82-2,05 (m, 4H) ; 3 (s, 6H) ; 3,25-3,40 (m, 4H) ; 3,46(t, 4H, J = 6,9 Hz) RMN13C (50 MHz, DzO) : 25,34 ; 51,09 ; 58,53 ; 62,13 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz)
2/ Synthèse des diesters 13
Figure imgf000093_0001
* X = NTf2 Une solution de 2,7 g (6,02 mmol) de 12b et de 6 équivalents de chlorure d'acryloyle dans l'acétonitrile est chauffée à 80°C en présence de 10 équivalents de K2C03 solide pendant 2 heures. Le mélange est ensuite placé sous vide à 40°C pour éliminer le solvant et l'excès du réactif. L'acrylate d'ammonium ainsi obtenu par extraction par le dichlorométhane est stable à 4°C et peut être stocké pendant plusieurs mois. Huile j aune pâle Rdt = 87 % RMN JH (200 MHz, Acétone De) : 2,3-2,5 (m, 4H) ; 3,42 (s, 6H) ; 3,72-3,82 (m, 4H) ; 4,32 (t, 2H, J= 5,8 Hz) ; 5,95 (dd, 2H, Ji = 1,8 ; J2 = 10,1) ; 6,18 (dd, 2H, J_ = 10,1 Hz ; J2 = 17,1 Hz) ; 6,4 (dd, 2H, J! = 2,1 Hz ; J2 = 17,1 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone De) : 22.52 ; 51,14 ; 61,89 ; 61,95 ; 121,05 (q, J=321,2Hz) ; 128,78 ; 131,02 ; 165,81 Spectrométrie de masse (FAB) pour Cι H2 O N Masse Théorique calculée pour (C4) 270, 1750 Masse Trouvée 270, 1703
2/ Synthèse des diesters 14 :
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
* 14a : Dans un ballon de 100 ml on introduit 1 g (5,06 mmol) de chlorure de 12a, 10 ml d'acétonitrile, 4,3 g de K2C03 en poudre et 4,2 g (19,14 mmol) du chlorure d'acide du 4-bromobenzoïque. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on filtre et on lave K2CO3 par 3 fois 15 ml de chlorure de méthylène et enfin on évapore à sec. On reprend à Feau et on élimine l'excès de l'acide 4-bromobenzoïque qui cristallise par filtration. Le produit est ensuite cristallisé dans l'acétone après évaporation d'eau. Solide blanc Rdt = 60% Pf= 112-114°C RMN1H (200 MHz, MeOH-d4) : 2,05-2,25 (m, 4H) ; 3,1 (s, 6H) ; 3,35-3,53 (m,
4H) ; 4,21 (t, 4H, J = 5,8 Hz) ; 7,1 (d, 4H, J = 8,6 Hz) ; 7,35 (d, 4H, = 8,6 Hz ). RMN 13C (50 MHz, MeOH-d4) : 23,87 ; 52,50 ; 62,50 ; 63,64 ; 130,08 ; 130,16 ;
132,78 ; 133,63 ; 168,22
Spectrométrie de masse (FAB) pour C22H26Nθ4Br2 Masse Théorique calculée pour (C4) 526,0229 Masse Trouvée 526,0221
* 14b : A une solution de 100 mg (0,18 mmol) de 14a dans 5ml d'eau on ajoute 0,2 ml de HBF en solution dans l'eau à 40 %. Après l'ajout de ce dernier, on observe la formation d'un solide blanc. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé à l'eau (pour éliminer l'excès de HBF ) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide. Solide blanc Rdt = 80% Pf= 172-174°C RMN 2H (200 MHz, Acétone D6) : 2,4-2,57 (m, 4H) ; 3,4 (s, 6H) ; 3,8-3,94 (m, 4H) ; 4,45 (t, 4H, J = 5,8 Hz) ; 7,67 (d, 4H, J = 8,6 Hz) ; 7,95 (d, 4H, Ji = 8,6 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone De) : 23,55 ; 51,99 (t, J = 4,1 Hz) ; 62,81 ; 63,12 ; 128,92 ; 130,41 ; 132,65 ; 133,14 ; 166,36 Spectrométrie de masse (FAB) pour C22H26NO4Br2 Masse Théorique calculée pour (C1) 526,0229 Masse Trouvée 526,0216
VI) SELS D'ONIUM TRI- ET TETRAFONCTIONNELS PORTANT DES FONCTIONS IDENTIQUES : 1/ Sels trifonctionnels 15 :
Figure imgf000095_0001
* 15a : Dans un tube de Schlenk, on introduit 3 ml (87,15 mmol) de méthylamine, 20 ml d'acétonitrile, 12 g de K2C03, 53 mg de Nal et 12 ml de 3-chloropropanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C durant 48 heures. Après évaporation du solvant on extrait le sel par 3 x 10ml du méthanol. Il est ensuite cristallisé dans l'acétone après évaporation du solvant. Solide blanc Rdt = 75% Tf> 260°C RMN1H(200 MHz, D20) : 1,8-2,03 (m, 6H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,25-3,4 (m, 6H) ; 3,4 (t, 6H, J = 5,8 Hz) RMN13C(50MHz, D20) : 24,89 ; 48,6 ; 58,47 ; 59,60
* 15b : Dans xm ballon de 100 ml on introduit une solution de 0,4 g (1,65 mmol) de 15a dans 1 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 0,7 g (2,14 mmol) de LiNTf2 dans Feau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on évapore l'eau et on extrait 14b par 3 x 10 ml d'acétone. Après évaporation du solvant et séchage sous vide, on obtient 0,64 g d'une huile incolore soit xm rendement de 80%>. RMN1H(200 MHz, MeOH-d4) : 1,92-2,01 (m, 6H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,38-3,52 (m, 6H) ; 3,7 (t, 6H, J = 5,5 Hz) RMN 13C (50 MHz, MeOH-d4) : 25,25 ; 29,92 ; 58,35 ; 59,80 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz)
2/ Sels tétrafonctionnels 16
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
* 16a : Dans un ballon de 100 ml on introduit 1 g (5,23 mmol) de propanolamine et 2 ml (23,90 mmol) de 3-chloro-l-propanol. Après une nuit de chauffage du mélange réactionnel à 150°C, on élimine l'excès de chloropropanol par lavage à l'éther (3 x 10ml). On isole ainsi le produit par filtration après cristallisation dans l'acétone. Solide blanc Rdt = 58% RMN !H (200 MHz, D20) : 2-2,2 (m, 8H) ; 3,4-3,6 (m, 8H) ; 3,8(t, 8H, J = 5,1 Hz) RMN13C (50MHz, D20) : 24,49 ; 56,56 ; 58,40
* 16b : Dans un ballon de 100ml on introduit une solution de 1 g (3,5 mmol) de 16a dans
5 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 2 g (4,55 mmol) de LiNTf2 dans l'eau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante on évapore Feau et on extrait 15b par 3 5 ml de méthanol. Après évaporation du solvant et séchage sous vide, on obtient une huile incolore. Huile incolore Rdt= 85%, RMN1H(200MHz, D20) : 1,7-1,93 (m, 8H) ; 3,15-3,30 (m, 8H) ; 3,58 (t, 8H, J = 5,8 Hz) RMN13C(50MHz, D20) : 24,56 ; 56,67 ; 58,38 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz)
VII) SYNTHÈSE DES SELS D'ONIUM PLURIFONCTIONNELS PORTANT DES FONCTIONS DIFFÉRENTES :
1/ Préparation des aminés tertiaires précurseurs 17
Figure imgf000097_0001
* 17a : Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1 g (9,1 mmol) de l-diméthylamino-3- propanol, 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, 3 g de K2C03 et 2,84 (10,66 mmol) de chlorure dérivé de l'acide 4-iodobenzoïque. Après 3 heures d'agitation à température ambiante la réaction est totale. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et évaporé à sec. On obtient un solide blanc avec un rendement de 90% (Pf = 48-50°C). RMN !H (200 MHz, CDCl3) : 1,87-2,03 (m, 2H) ; 2,3(s, 6H) ; 2,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz) ; 4 (t, 2H, J = 6,5 Hz) ; 7,3-7,5 (m, 4H) RMN 13C (50 MHz CDCl3) : 27,36 ; 45,85 ; 56,58 ; 63,96 ; 101,15 ; 130,17 ; 131,37 ; 138,04 ; 166,34
* 17b : Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2,8 g (23,93 mmol) de 1-N,N'- diméthylamino-4-butanol, 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, 6,6g de K2C03 et 7,0 g (26,27 mmol) de chlorure d'acide. La réaction est exothermique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante la réaction est totale. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et évaporé à sec pour donner un solide blanc, avec un rendement de 88%. RMN }H (200 MHz, CDCl3) : 1,78-1,9 (m, 4H) ; 2,5(s, 6H) ; 2,65 (t, 2H, J = 5,3 Hz) ; 4,35 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 7,7-7,85 (m, 4H) RMN13 C (50 MHz CDCl3) : 20,25 ; 24,86 ; 43,51 ; 57,34 ; 63,47 ; 98,97 ; 128,39 ; 129,39 ; 136,16 ; 164,26
2/ Synthèse des sels 18
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
* 18a : Dans xm ballon de 50 ml on introduit 1,0g (3 mmol) de 17a et 0,5 ml de 3-chloro- 1-propanol. Après 30 minutes de chauffage du mélange réactionnel à 110°C, on observe la formation d'un solide blanc. Ce dernier est isolé par filtration après cristallisation dans l'acétone et lavage par 3 x 10ml d'éther. Solide blanc Rdt = 94% Tf = 180-182°C. RMN JH (200 MHz, D20) : 1,8-2 (m, 2H) ; 2,10-2,30(m, 2H) ; 3,05 (s, 6H) ; 3,25-3,45(m, 4H) ; 3,6 (t, IH, J = 0,7 Hz) ; 4,35(t, 2H, J = 0,7 Hz) ; 7,85 (d, 2H, J = 8,1 Hz) ; 8 (d, 2H, J= 8,1 Hz) RMN 13C (50 MHz, D20) : 22,18 ; 25,29 ; 51,27 (t, J = 4,3 Hz) ; 58,42 ; 62,00 ; 101,85 ; 129,94 ; 131,13 ; 138,26 ; 165,49 Spectrométrie de masse (FAB) pour CιSH23NO3I Masse Théorique calculée pour (C ) 392,0723 Masse Trouvée 392,0720
* 18b : Dans un ballon de 100ml on introduit une solution de 1,0 g (2,34 mmol) de 18a dans 5 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 3,04 mmol de
LiNTf2 dans Feau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante on extrait 18b par
3 x 5 ml de chlorure de méthylène qui est ensuite chassé sous vide pour donner un solide blanc. Solide blanc Rdt ≈ 91% Tf = 90-92°C RMN 2H (200 MHz, Acétone De) : 2,12-2,63 (m, 2H) ;2,45-2,63(m, 2H) 3,4 (s,
6H) ; 3,7-3,93 (m, 6H) ; 4,1 (t, IH, J = 0,3 Hz), 4,55 (t, 2H,J = 0,7 Hz) ; 7,85 (d, 2H, J =
8,l Hz) ; 8 (d, 2H, J = 8,l Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 22,62 ; 26,03 ; 51,16 (t, J = 4,3 Hz) ; 58,56 ;
62,21 ; 100,96 ; 121,01 (q ; JCF3 = 321,0 Hz ) ; 129,94 ; 131,51 ; 138,33 ; 165,79. Spectrométrie de masse (FAB) pour C32H46N3O1oF6l2S2 Masse Théorique calculée pour (2C+, NTf2") 1064,0618 Masse Trouvée 1064,0607
3/ Synthèse des sels à fonctionnalités différentes 19 :
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Une solution de 1 mmol de 18a ou 18b et de 3 équivalents de chlorure d'acryloyle dans l'acétonitrile est chauffée à 80°C en présence de 5 équivalents de 2C03 solide pendant 2 heures. Le mélange est ensuite filtré puis évaporé sous vide à 40°C. L'ester d'ammonium est ensuite extrait par le chlorure de méthylène et stocké après évaporation du solvant à 4°C. 19a : Solide blanc Rdt =75 %. RMN 1H (200 MHz,D2O) : 2,05- 2,32 (m, 4H) ; 3,1 (s, 6H) ; 3,35-3,55 (m, 2H) 4,18 (t, 2H, J ≈ 5,5 Hz) ; 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz) 5,90 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz ; J2 = 10,7) 6,05 (dd, IH, Ji = 17,2 Hz ; J2 = 10,7 Hz) ; 6,3 (dd, IH, Jj = 1,9 Hz ; J2 = 17,2 Hz) 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz ) ; 7,82 (d, 2H, J = 7,8 Hz) RMN 13C (50 MHz, D20) : 22,09 ; 22,86 ; 51,39 (t, J = 4,2 Hz) ; 62,13 ; 62,65 ; 63,03 ; 63,35 ; 101,78 ; 127,53 ; 128,92 ; 131,13 ; 133,05 ; 139,63 ; 168,07 ; 168,45 Spectrométrie de masse (FAB) pour Cι8H2sNO I Masse Théorique calculée pour (C4) 426,0828 Masse Trouvée 446,0821
19b : Dans un ballon de 100ml on introduit une solution de 1,0g (1,80 mmol) de 19a dans 5 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 2 mmol de LiNTf2 en solution dans Feau. Après 2 heures d'agitation à température ambiante on extrait 19b par 3 5 ml de chlorure de méthylène. Après élimination du solvant sous vide, on obtient une huile incolore. Rdt= 78% RMN^ (200 MHz, Acétone D ) : 2,31-2,65 (m, 4H) ; 3^5 (s, 6H) ; 3,75-3,93 (m,
4H) ; 4,32 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,1 Hz) ; 5,95 (dd, IH, Ji = 1,9 Hz, J2 = 10,3 Hz) ; 6,2 (dd ; IH ; Jt = 17,2 Hz ; J2 =10,3 Hz) ; 6,43 (dd ; IH ; Ji =1,9 Hz ; J2 = 17,2 Hz) ; 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz) ; 7,78(d, 2H, J = 8,1 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 23,49 ; 23,54 ; 52,12 (t, J = 4,31 Hz) ; 62,16 ; 62,89 ; 100,84 ; 121,09 (q, JCF3 = 321 Hz ) ; 124,56 ; 129,38 ; 130,82; 132,22 ; 132,38 ; 139,23 ; 166,66. 34i : A une solution de lg (1,55 mmol ) de 6b dans 10 ml du mélange CH CN/NEt3 (2/1), on additionne 4 eq du phénylacétylène et 5% molaire de Cul. Le mélange réactionnel est laissé agité 5mn à température ambiante avant d'ajouter 2,5% de PdCl2 (PPh3)2. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec et lavé à l'éther pour éliminer l'excès des réactifs. L'huile ainsi obtenue est solubilisée dans le chlorure de méthylène et ensuite lavée p r un solution diluée de 2C03 dans l'eau pour libérer Et3N de son chlorhydrate formé au cours de la réaction. Après traitement par Na2S0 et évaporation du chlorure de méthylène, le produit est isolé par filtration après cristallisation dans l'éther et séchage sous vide. Aspect du produit : solide blanc Rdt = 87% Pf = 228-230°C --RΛfiV ;H (CD3CN, 300Mhz) : 1,72-1,93 (m, 4H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,23-3,40 (m, 2H) ; 4,38 (t, J=6,l Hz, 2H) ; 7,38-7,45 (m, 3H) ; 7,55-7,64 (m, 2H) ; 7,70 (dd, J=8,5 Hz, 2H) ; 8, 10 (dd, J=8,5 Hz, 2H). RMN 13C (CD3CN, 75Mhz) : 19,17 ; 24,70 ; 52,61 (t, J=3,8 Hz) ; 63,86 ; 65,65 (t, J=3,0 Hz) ; 87,93 ; 91,93 ; 124,63 (q, JCF=412 Hz) ; 128,42 ; 128,85 ; 129,24 ; 129,44 ; 131,20 ; 131,24 ; 165,63. Spectrométrie de masse (APCI) pour [C22 H26NO2][C2NS2O4F6] : Masse Théorique calculée pour (C4) 336,4 Masse Trouvée 336,0 Applications à la synthèse - Protocole général des différentes réactions :
1/ réaction de Diels-Alder : a- Pour le cyclopentadiène : Une solution de l'ester acrylique supporté (du mono au tiétra-fonctionnalisé) et de 10 équivalents de cyclopentadiène dans 2 ml de chlorure de méthylène est agitée pendant deux heures à température ambiante. L'excès du réactif et le solvant sont ensuite éliminés sous vide.Le produit de réaction ainsi obtenu est mis en solution dans du méthanol en présence de trois gouttes d'acide chlorhydrique 12 N. Après douze heures au reflux, la transestérification est totale et le produit est alors extrait avec du pentane après évaporation de l'alcool sous vide. Le pentane est ensuite éliminé sous vide pour donner les esters méthyliques purs. b- Pour les divers autres diènes : A une solution de 5a dans l'acétonitrile, on ajoute 0,01eq d'hydroquinone et 5eq de diènes. Le mélange réactionnel est chauffé à 120°C dans des tubes scellés, évaporé à sec puis lavé à l'éther. Le produit de réaction ainsi obtenu est mis en solution dans du méthanol en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique 12 N. Après douze hexires au reflux, le produit est alors extrait avec de l'éther après évaporation de l'alcool sous vide. L'éther est ensuite éliminé sous vide pour donner les esters méthyliques purs.
2/ réaction de Heck : a- Avec l'ester acrylique supporté 5_: 1,5 mmol de substrat supporté sont dissous dans 2 ml de solvant. A cette solution, on ajoute 5 équivalents d'halogenure d' aryle, 1 équivalent de K2C03 comme base et
1 % molaire d'acétate de palladium. A la fin de la réaction on élimine le solvant et l'excès du réactif par lavage à l'éther puis on ajoute le méthanol (2ml), l'acide chlorhydrique 12 N (3 gouttes) et on porte à reflux. Après 12 heures, le produit de couplage est extrait à l'éther après évaporation de l'alcool. La solution éthérée est ensuite évaporée à sec conduisant au produit attendu. b- Avec l'ester iodoaryle supporté 6g : 0,5 mmol de substrat supporté 6g est dissout dans 1 ml de DMF. A cette solution, on ajoute 5 éq d'oléfine (acrylate de tertiobutyle, diméthylacrylamide ou styrène), 1.5éq de K2CO3 comme base et 1 à 5% molaire d'acétate de palladium, A la fin de la réaction, on élimine le solvant et l'excès du réactif par lavage à l'éther puis on ajoute le méthanol
(2 ml), l'acide chlorhydrique 12N (3 gouttes) et on porte à reflux. Après 12 heures, le produit de couplage est extrait à l'éther après évaporation de Falcool et neutralisation du milieu par l'ajout d'une solution diluée de K2CO3 dans Feau. La solution éthérée est ensuite évaporée à sec. c- Avec le styrène supporté 7e : A une solution de 800 mg (2.38mmole) de 7e dans 3 ml de DMF, nous ajoutons 1 ml de NEt3 (3eq), 27mg de Pd(OAc)2 (0,05eq) et 0,125eq de chaque iodure utilisé. Après deux heures de chauffage à 110°C, l'huile ainsi obtenue après l'ajout de l'éther est transestérifiée en présence du méthanol et de quelques gouttes de l'acide chlorhydrique. 3/ Réaction de couplage de Suzuki : Procédure générale pour les sels mono et bifonctionnalisés : A une solution de 100 mg de Fhalogénure d' aryle supporté dans 1ml de DMF on additionne 0,95 équivalents de l'acide boronique (par fonction), 2 équivalents de K2CO3 et 1% molaire d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à 80°C. Après quoi, on ajoute un alcool et on porte le mélange à reflux pendant 12 heures, en présence de 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré (12 N). Après transestérification et évaporation de l'alcool, l'ester formé est extrait du milieu par lavage à l'éther (3 10 ml).
4/ Réaction de couplage de Sonogashira : a- Pour l'ester iodoaryle supporté : A une solution de 100 mg de Fhalogénure d' aryle supporté dans 1 ml de solvant on additionne 4 équivalents de l'alcyne, 1 équivalent de K2C03 et un mélange (1/2 catalyseur/Cul). Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 40°C. Après quoi, on ajoute un alcool et on porte le mélange à reflux pendant 12 heures, en présence de 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré (12 N). Après transestérification et évaporation de l'alcool, l'ester formé est extrait du milieu par lavage à l'éther (3 x 10 ml) et isolé après évaporation de l'éther. b- Pour l'alcyne supporté : A une solution de 100 mg de l'alcyne supporté 8 dans 1 ml du mélange CH3CN/NEt3 (2/1) on additionne 4 eq de l'iodure d'aryle et 0,2 eq de Cul. Le mélange réactionnel est agité 5 mn avant d'ajouter 0,leq de PdCl2(PPh3)2. Après réaction, les alcools formés sont extraits à l'éther après évaporation du solvant et élimination de l'excès des réactifs suivie d'une réaction de saponification en présence de 5ml de
NaOH(2N).
5/Alkylation de la Base de Schiff supportée : A un mélange de la base de Schiff supportée 11 (lg ; 2,6mmol), et de 2 équivalents de K2CO3 dans l'acétonitrile (2 ml) on ajoute le dérivé halogène RX (4 mmol) à température ambiante. Le mélange est ensuite porté à reflux sous une agitation vigoureuse. Après 12 heures, le milieu réactionnel est filtré puis évaporé à sec. La transestérification et l'hydrolyse de l'imine sont réalisées au reflux du méthanol en présence d'acide chlorhydrique concentré pendant 12 heures. Après évaporation du solvant le mélange est dissous dans 1 ml d'eau. L'aminoacide libre est extrait par le dichlorométhane après neutralisation du milieu.
6/ Réaction multicomposant de type Grieco : Sous courant d'argon on mélange 100 mg de Famine 34 supporté, 500 μl d'une solution 1 M de l'aldéhyde dans l'acétonitrile, 500 μl d'une solution 1 M de cyclopentadiène dans l'acétonitrile et 50 μl d'une solution de 1% de TFA dans l'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation à sec et lavage à l'éther, on obtient un solide.
7/ Synthèse des oléfines tétrasubstituées : A une solution de 100 mg (0,16 mmole) de 34i dans 0,5 ml du mélange DMF/H20, on ajoute 2eq de Fiodure, 3eq de l'acide boronique et 1,2 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,01eq). Après trois heures de chauffage à 100°C, l'huile orange obtenue après ajout de l'éther est solubilisée dans 10ml de chlorure de méthylène et lavée par2 x 3ml d'H20. Après traitement de la phase aqueuse par MgS0 et évaporation à sec, les
" oléfines tétrasubstituées sont isolées par filtration après cristallisation dans l'éther.
EXEMPLES
Pour montrer l'intérêt des sels d'ammonium comme nouveaux supports solubles, les réactifs 5, 6, 7 et 11 permettant de mettre en oeuvre plusieurs types de réactions fondamentales en chimie organique ont été choisis: ; - les esters acryliques 5 ont été engagés dans des réactions de cycloadditions et dé couplages
Figure imgf000104_0001
- un ester arylique substitué par un R (Br ,1, ou CH2=CH) sur le noyau aromatique qui a été testé dans trois exemples de réactions de couplage.
Figure imgf000104_0002
- x ester arylique substitué par un R = NH2 sur le noyau aromatique qui a été testé dans la réaction de Grieco.
Figure imgf000105_0001
la base de Schiff dérivée de la glycine qui, après alkylation, conduira à des aminoacides supérieurs /f
Figure imgf000105_0002
un ester arylique substitué par un R = PhC≡≡CH sur le noyau aromatique qui a été testé dans la synthèse des oléfines tétrasubstituées.
Figure imgf000105_0003
Afin d'augmenter la charge spécifique des sels d'onium, les présents Inventeurs ont également développé de nouveaux sels d'onium portant plus d'un bras fonctionnalisé. La synthèse de supports et de réactifs supportés ainsi que leurs applications dans quelques exemples est décrite en détail dans la partie expérimentale qui suit.
A - Exemple 1 : Réaction de Diels-Alder : 1) Réaction avec le cyclopentadiène. La richesse et le potentiel synthétique de la réaction de Diels-Alder ont incité les chimistes à rechercher des méthodes permettant d'en augmenter d'une part la vitesse et le rendement, d'autre part la régio et la stéréosélectivité. Cette réaction est le premier exemple choisi pour montrer l'efficacité de la synthèse supportée sur sels d'onium. La réaction de Diels-Alder entre un diénophile supporté sur un sel d'onium 5 et le cyclopentadiène dans le chlorure de méthylène comme solvant a donc été étudiée selon le schéma suivant :
Figure imgf000106_0001
Dans cette partie du travail les Inventeurs ont étudié de façon précise l'influence de : 1) la longueur de chaîne carbonée qui sépare la fonction acryloyle de la fonction ammonium 2) la nature du cation et de Fanion sur la réactivité 3) le recyclage du support
Procédure pour la réaction de Diels-Alder : L'acrylate supporté 5 et 10 équivalents du cyclopentadiène sont dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène. La solution est ensuite agitée pendant deux heures à température ambiante. Le solvant et l'excès de réactif sont ensuite éliminés sous vide puis le produit de réaction est solubilisé dans du méthanol en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique 12 N. Après douze heures à reflux, la transestérification est totale et le produit 21 est alors extrait avec du pentane.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 1 : nature du cation oni
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
Les résultats du tableau montrent que la longueur de la chaîne alkyle du bras de greffage influence la réactivité de l'ester acrylique. En effet, l'augmentation de la longueur de la chaîne alkyle séparant les deux fonctions ammonium et ester réduit la vitesse de réaction. Ceci suggère qu'une activation de l'acryloyle due à l'effet électroattracteur de la fonction ttiméthylammonium appauvrit en électrons la double liaison acrylique et la rend plus réactive (comparer les essais 1, 2 et 3). De même, la nature du cation influence la réactivité (comparer les essais 2, 4 et 5). Il faut en outre noter que la sélectivité endo/exo est la même quelque soit la nature et la composition du support. Enfin, la possibilité de recyclage du support a été testée dans le cas des sels d'ammonium. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Recyclage du support 5
Figure imgf000107_0001
Au cours des opérations de recyclage, une stabilité au niveau de la réactivité, de la sélectivité et du rendement des réactions a été constatée.
2) Réaction de 5a avec divers autres diènes : On a utilisé l'acide acrylique 5a comme diénophile dans la réaction de Diels- Alder avec différents diènes. Pour ceci, une solution de 0,85 mol/1 de 5a dans l'acétonitrile est chauffée à 120°C dans des tubes scellés en présence de 0,01% d'hydroquinone selon le schéma ci-dessus. Après réaction, le mélange réactionnel est évaporé à sec puis lavé à l'éther. Ceci nous a permis d'isoler les cycloadduits 22aa-ad avec des bons rendements (Tableau 3).
Figure imgf000108_0001
θ ® 22aa-ad R = NTN Me3 -^ . 23aa-ad R = Me
Tableau 3 : Rendement en cycloadduits 22aa-ad. Essai Diènes Temps (h) Rdt (%) ) { 4 90 2 Q 6 85 3 \JT 4 80
Figure imgf000108_0002
Les esters méthyliques 23aa-ad sont obtenus par réaction de transestérification des cycloadduits 22aa-ad après 12 heures au reflux du méthanol en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. Le tableau 4 regroupe les rendements en 23aa-ad isolés. Tableau 4 : Rendement en cycloadduits 23aa-ad. 23a Diènes Rdt (%) 23aa 85 23ab Q 83 23ac J~ 73
Figure imgf000108_0003
B - Exemple 2 : Réactions de Couplage La formation de liaisons carbone-carbone est une opération fondamentale en chimie organique. Parmi le grand nombre de réactions possibles, les méthodes catalytiques utilisant des catalyseurs organométalliques sont extrêmement importantes. Pour notre part, nous avons testé ces nouveaux supports dans les réactions de couplage qui ont déjà fait l'objet de nombreux travaux sur résines et polymères solubles (Franzen, 2000 ; Bertineina et al.,1998 ; Wendeborn et al.,1998). Les différentes réactions de couplage étudiées sont les suivantes : 1) le couplage de Heck 2) le couplage de Suzuki 3) le couplage de Sonogashira Dans les différents exemples qui suivent, nous avons supporté des esters acryliques, ou des esters aryliques ou encore les deux réactifs : 1) Couplage de Heck : -> Avec un ester acrylique supporté Dans cet exemple un ester acrylique supporté est engagé dans la réaction de Heck en présence d'acétate de palladium comme catalyseur, de bicarbonate de potassium comme base et d'un iodure d'aryle en large excès comme réactif selon le schéma qui
Figure imgf000109_0001
Toutes les réactions de couplage ont été réalisées à 100°C. Le suivi des réactions a été effectué par RMN du proton (Figure l)(essai 3 du tableau 5), La Figure 1 illustre la possibilité du suivi par RMN Η des réactions et sa simplicité. Il est facile de constater la disparition complète des signaux entre 5,9 et 6,5 ppm correspondant aux trois protons de la double liaison du substrat 5d, et l'apparition des signaux de la double liaison du produit de couplage 24. Les différents paramètres qui influencent cette réaction ont ensuite été étudiés pour mettre au point les conditions optimales. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 5 : Tableau 5 : Influence de la nature du cation, du support et du bras espaceur sur la réaction de couplage de Heck
Figure imgf000110_0001
i : % de conversion de 5 en 24 déterminé par RMN. ii : déterminé par RMN et confirmé par GC après transestérification.
Les essais 1 et 2 montrent que la concentration du milieu réactionnel, outre qu'elle réduit la quantité du solvant, influence aussi bien la réactivité que la sélectivité de la réaction. Ainsi en doublant la concentration, l'isomère trans est obtenu exclusivement. On a remarqué une relation directe entre réactivité et nature du cation du substrat supporté. En effet, en présence du cation pyridinium, la vitesse de réaction est réduite et 87% seulement de produit de couplage sont formés dans les conditions standards. En revanche la longueur de la chaîne alkyle séparant l'ester acrylique et la fonction ammonium n'a aucune influence ni sur la réactivité, ni sur la sélectivité (comparer les essais 2, 3 et 4). --> Avec l'ester d'iodoaryle supporté 6g L'ester d'iodoaryle supporté sur sel d'ammonium 6g a été utilisé dans la réaction de Heck. Une solution (0.85 mol/1) du sel 6g dans le DMF est chauffée à 100 °C, en présence d'acétate de palladium comme catalyseur, de bicarbonate de potassium comme base et d'un large excès de l'oléfine. Les rendements en produits isolés sont regroupés dans le tableau 6 :
Figure imgf000111_0001
Tableau 6 : Rendements des produits de couplage 26 N° R Quantité de Pd(OAc)2(%) Rdt(%)(Temps h) 26a C02tBu ï 84(1) 26b C0NMe2 5 80(3) 26c Ph 5 80(3) Le clivage des produits de couplage est réalisé par réaction de transestérification d'un mélange de ces trois sels en présence du méthanol et d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. La réaction est quantitative et les esters méthyliques obtenus sont extraits à l'éther après neutralisation par une solution de K2C03 et ensuite injectés en GC MS. Le chromatogramme suivant montre les temps de retentions des différent esters (Figure 2 et tableau 7).
Tableau 7 : Caractérisation par GC/MS de la librairie des esters 27 Temps de rétention N° R Masse moléculaire en minutes 27a C02tBu 14.87 220 27b CONMe2 20.92 233 27c Ph 21.24 238 - Avec le styrène supporté 7e Dans cet exemple, le styrène 7e est mis en réaction avec un mélange équimoléculaire de 7 iodures d'aryle différents conduisant ainsi, après réaction, à un petite bibliothèque des 7 produits 28 ou 29. Ainsi, dans un même puits, on introduit une solution 0,85 mol/1 de 7e dans le DMF à laquelle on ajoute 3 équivalents de triéthylamine, 5% d'acétate de palladium et un mélange des sept iodures d'aryle en quantité stoechiométrique (Schéma ci-dessous).
Figure imgf000112_0001
29a-g : R'= Me
L'avancement de la réaction est suivi par HPLC en suivant la disparition des iodures d'aryle. Le mélange des sels 28a-g est ensuite transestérifié par ajout de méthanol et d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. Après évaporation du solvant, les esters formés 29a-g sont extraits à l'éther et injecté en GC/MS. (Figure 3) Le tableau 8 regroupe l'attribution des esters 29 obtenus.
Tableau 8 : Caractérisation par GC/MS de la librairie des esters. 29 R Temps de rétention Masse moléculaire 29a F 15.46 256 29b H 15.59 238 29e CH3 16.89 et 17.15 252 17.33 29d et 29e 2 et 4-MeO 268 20.15 29f Br 20.80 317 29g Napht 25.36 et 26.00 290
2) Couplage de Suzuki : Le second exemple de réaction de couplage où les supports onium ont été utilisés est la réaction de Suzuki qui consiste en un couplage d'un halogénxire d'aryle avec un acide aryl boronique. Cette étude a été réalisée selon deux approches différentes : 1) en supportant un halogénxire d'aryle 2) en supportant simultanément un halogénure d'aryle et un acide boronique.
* Halogénure d'aryle supporté. Dans cette étude on a utilisé l'acide 3-iodobenzoïque et l'acide 4-bromobenzoïque supporté sur un sel d'onium, et on a choisi d'utiliser le DMF et le dioxane comme solvants très utilisés dans ce type de réaction sur résine ou polymère soluble. Nous avons donc étudié l'effet de la température et de Fanion du support. Ces différentes études ont été réalisées en utilisant l'acide phénylboronique et l'acétate de palladium comme catalyseur selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000113_0001
31, 32 6133 Avec Ar≈cycle aromatique et R≈Me, Et ou Pr ou Ar'-Ar Tableau 9: Influence de la température et du solvant sur la réaction de couplage de Suzuki en présence de K2CO3 (2 équivalents) et de Pd(OAc)2 (1% molaire).
Figure imgf000114_0001
L'examen du tableau 9 montre que dans le DMF après cinq heures à 80°C, la réaction est totale avec une excellente sélectivité. Par contre, dans le cas du dioxane, dans les mêmes conditions, 70% de conversion ont été observés avec formation de 30% de produit d'homocouplage (Ar-Ar). Il faut noter que le produit désiré est isolé après transestérification avec un rendement de 95% et une pureté de 99,9% (essai 2). Au vu des résultats obtenus lors de cette étude non exhaustive, il a été choisi de travailler dans les conditions suivantes pour la préparation d'une librairie d'esters biaryliques : Solvant : DMF Température : 80°C Base : K2C03 solide pour la simplicité du traitement de réaction Pré-catalyseur : Pd(OAc)2 Pour la préparation de cette librairie d'esters biaryliques, on a dans un premier temps réalisé une série de réactions de couplage en parallèle avec 9 acides arylboroniques et l'acide 4-bromobenzoique supporté. Ensuite, les 9 esters biaryliques supportés sont mélangés pour former une solution homogène, qui est alors divisée en trois portions égales. Après quoi, chacune des solutions est solubilisée dans un alcool différent après évaporation du DMF sous vide. Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré (12 N) sont ensuite ajoutées puis le mélange est porté 18 heures à reflux. Après évaporation à sec, le mélange des biarylesters est extrait par l'éther. 3 séries de 9 esters sont donc obtenues et sont analysées en GC/MS. Les différents biarylesters attendus sont tous obtenus quantitativement (aucune trace d'esters aryliques correspondant au produit de départ n'a été détectée par GC/MS) et identifiés sans ambiguïté. Tous les résultats sont rassemblés ci-dessous dans les tableaux 9 à 11 et les chromatogrammes correspondant aux mélanges des esters biaryliques représentés dans les figures 4 à 6. a/ Esters méthyliques biaryliques 31a-i : Le tableau 10 ci-après correspond au cl-tromatogramme de la figure 4.
Tableau 10 : Caractéristiques GC MS de la librairie des esters méthyliques 31a-i
Figure imgf000115_0001
b/ Esters ethyliques biaryliques 32a-i : Le tableau 11 ci-après correspond au chromatogramme de la figure 5.
Tableau 11 : Caractéristiques GC/MS de la librairie des esters ethyliques 32a-i
Figure imgf000116_0001
cl Esters biaryliques propyliques 33a-i Le tableau 12 ci-après correspond au chromatogramme de la figure 6.
Tableau 12 : Caractéristiques GC/MS de la librairie des esters propyliques 33 -i
Figure imgf000117_0001
* Halogénure d'aryle et acide boronique supportés simultanément : On a greffé un acide arylboronique sur un anion afin de l'engager ensuite dans une réaction de couplage de Suzuki décrochant. L'acide phénylboronique est greffé sur un support onium via Fanion. En effet, si Fanion X" du sel support est assez nucléophile, il va réagir avec l'acide phénylboronique en quatemarisant l'atome de bore pour donner un borate. Le nucléophile de choix est le fluorure.
Figure imgf000118_0001
Cette réaction de quaternarisation a été réalisée en solubilisant, à température ambiante, le fluorure de tétiaméthylammonium dans le THF (anhydre) puis ajout de l'acide phénylboronique. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le précipité qui se forme est filtré puis lavé à l'éther. Le rendement en produit isolé est de l'ordre de 80%>. Le suivi de cette réaction a été réalisé à l'aide de la RMN du bore et du fluoré. Le couplage de Suzuki est réalisé dans les mêmes conditions que celles décrites dans la première partie, entre l'acide 4-bromobenzoique supporté et l'acide phénylboronique supporté selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000118_0002
La réaction conduit au produit de couplage avec un excellent rendement (98% en produit isolé pur après transestérification) et une réactivité supérieure à celle observée dans le cas de l'acide phénylboronique. Le support ld est récupéré quantitativement et peut être réutilisé.
3) Couplage de Sonogashira : Un autre exemple de couplage où cette famille de supports solubles a été testée est celui de Sonogashira qui consiste en un couplage d'un halogénure d'aryle et d'un alcyne vrai. Cette étude a été effectuée en supportant Fhalogénure d'aryle ou l'alcyne sur un sel d'onium. • Halogénure d'aryle supporté : Dans un premier temps et afin de mettre au point les conditions optimales, on a étudié l'influence des différents paramètres sur la réaction de couplage. On a donc examiné l'effet de la température, de la nature du solvant, du catalyseur, de la base et du contre-ion du support ionique. Ces différentes études ont été réalisées en utilisant l'acide 4-iodobenzoique selon le schéma réactionnel suivant
Figure imgf000119_0001
^(R'≈WIeh R'≈Et), 37j[R'=Pr) et 38iR'=Bu) (R = Me, Et, Pr ou Bu)
1 - Effet de la nature du solvant et de la base : Cette étude a été effectuée en opérant avec 2,5 % de catalyseur, 5 % de Cul et une température de 40°C afin de déterminer l'influence de la naturç de la base et du solvant sur la réaction de couplage. On a donc fait varier la nature de la base ou le solvant :
Figure imgf000119_0002
Les différents essais réalisés à 40°C après 1 heure de réaction sont regroupés dans le tableau 13 : Tableau 13 : couplage de Sonogashira à 40°C pendant 1 heure (influence de la base et du solvant)
Figure imgf000120_0002
i : X = PF6 ; R = butyle ii: X = NTf2; R = pentyle
L'examen du tableau 13 montre que l'emploi de la triéthylamine permet d'observer une meilleure réactivité comparée à l'utilisation du bicarbonate de potassium solide comme base (comparer les essais 1 et 2). Les essais 2 à 8 montrent que différents solvants organiques usuels peuvent être utilisés. En revanche, une diminution de réactivité a été observée dans les cas du toluène et du tétrahydrofurane où le milieu réactionnel est hétérogène.
2 - Effet de la nature de l' anion du sel d'onium : L'étude comparative a été effectuée sur la réaction de couplage du 1-heptyne sur le 4-iodobenzoate de N,N',N''-tiimémylbutylammonium, en utilisant l'acétonitrile comme solvant, la triéthylamine comme base et le PdCl2(PPh3)2 comme catalyseur, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000120_0001
Les résultats obtenus après 15 min d'agitation à 40°C sont regroupés dans le tableau 14 suivant : Tableau 14 : Couplage de Sonogashira (15' à 40°C) : influence de P anion.
Figure imgf000121_0002
L'examen du tableau 14 montre que la réaction de couplage a lieu quelle que soit la nature de Fanion. En revanche, une meilleure réactivité est observée dans le cas du triflate, du méthylsulfate, de Fhexafluorophosphate et du bis-trifluorométhane sulfonamidure (triflimide).
3 - Effet de la nature de l'alcyne : Afin de généraliser cette méthodologie on a réalisé le couplage de Fhalogénure d'aryle supporté 6b avec divers alcynes fonctionnalisés ou non.
Figure imgf000121_0001
Ces différentes réactions ont été suivies par RMN du proton. La figure 7 montre la simplicité et la facilité de l'interprétation de tels spectres.
Les résultats obtenus en faisant varier les alcynes sont regroupés dans le tableau 15.
Figure imgf000122_0002
4 - Effet de la nature et de la quantité du catalyseur: La réaction de couplage du 4-iodobenzoate de N,N,N-tiiméthylbutylammonium et de Fhexyne a été effectuée en présence de triéthylamine comme base et de l'acétonitrile comme solvant selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000122_0001
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 16 suivant : Tableau 16 : conditions du couplage de Sonogashira dans l'acétonitrile de l'iodoaryle 6ç avec le 1-hexyne.
Figure imgf000123_0001
i : rendement déterminé par RMN. ii : rendement déterminé par GC/MS après transestérification.
On constate les points suivants : - la réaction a lieu à température ambiante avec des temps records même en présence de 2,5% en catalyseur. Ces résultats sont d'un intérêt majeur sachant que, dans le cas du support solide la même réaction n'est totale qu'après 24h en présence de 10% de catalyseur ; - la présence de ligand phosphore accélère nettement la réaction, et le PdCl2(PPh3)2 reste, de loin, le catalyseur de choix pour cette réaction (comparer les essais 7, 8 et 9) ; ! - la réactivité reste identique en diminuant le pourcentage de catalyseur de 10 à 2,5%. En revanche, la réduction à 1% provoque une chute de la réactivité (essai 5). De même, Fessai 6 montre que la présence de Cul n'est pas indispensable mais elle accélère la réaction. 5 - Application en chimie combinatoire : Après avoir analysé les résultats obtenus lors de cette étude, il a été décidé de travailler dans les conditions suivantes pour la préparation d'une librairie d' alcynes aromatiques : Solvant : CH3CN Température : 40°C Base : Triéthylamine Pour la préparation de cette librairie d'esters on a opéré comme suit : Dans un premier temps, une série de réactions de couplage en parallèle avec 5 alcynes et l'acide 4-iodobenzoique supporté a été réalisée. Ensuite, les 5 miheux réactionnels ont été mélangés pour former une solution homogène. Après évaporation de Pacétonitrile et lavage à l'éther, le résidu est alors divisé en quatre portions égales. Chaque partie est solubilisée dans un alcool en présence de 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré (12 N) puis le mélange est porté à reflux pendant 18 heures. Après évaporation à sec de l'alcool, le mélange des produits est extrait à l'éther. Les 4 séries de 5 alcynes obtenues sont alors analysées en GC/MS. Les différents alcynes attendus sont tous identifiés sans ambiguïté. " Les résultats obtenus sont répertoriés ci-dessous sous forme de tableaux. Les chromatogrammes des mélanges d' alcynes sont également reproduits (Figures 8 à 11). a/ Esters méthyliques acétyléniques 35a-e : Le tableau 17 ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 8.
Tableau 17 : Caractérisation par GC/MS de la librairie des esters méthyliques
Figure imgf000124_0001
b/ Esters ethyliques 36a-e : Le tableau 18 ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 9.
Tableau 18 : Caracterisation par GC/MS de la librairie des esters ethyliques
Figure imgf000125_0001
c/ Esters propyliques 37a-e : Le tableau 19 ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 10.
Tableau 19 : Caracterisation par GC/MS de la librairie des esters propyliques
Figure imgf000125_0002
d/ Esters butyliques 38a-e : Le tableau 20 ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 11.
Tableau 20 : Caracterisation par GC/MS de la librairie des esters butyliques
Figure imgf000126_0002
• Alcyne supporté 8 : Nous avons engagé l'alcyne supporté 8 dans la réaction de Sonogashira avec différents iodures. Ceci en présence de PdCl2(PPh3)2 comme catalyseur et Cul comme co-catalyseur. Après 20mn d'agitation à température ambiante, la réaction est totale conduisant à 39a-f.
Figure imgf000126_0001
Après réaction, les mélanges réactionnels sont évaporés à sec et lavés à l'éther pour éliminer l'excès des réactifs. Les huiles ainsi obtenues sont solubilisées dans le chlorure de méthylène puis les solutions sont lavées par une solution aqueuse de K2C0 pour libérer Et3N de son chlorhydrate formé au cours de la réaction. Après traitement par Na2S04 et évaporation du chlorure de méthylène, les sels sont isolés avec un bon rendement. Ceci est illustré dans le tableau 21. Tableau 21 : Rendement en produits 39a-f Entrée R Rdt(%) 39a H 77 39b 4-CH3 89 39c 2-N02 81 39d 4-OCH3 92 39e 4-Br 80 39f 1-Naρht 86
Les alcools formés sont extraits à l'éther après saponification en présence d'une solution aqueuse de NaOH à 5% dans Feau des mélanges des sels isolés précédemment et ensuite injectés en GC-MS(Figure 12 et tableau 22).
Tableau 22 ; : Caracterisation par GC MS de la librairie des alcools 40a-f Masse 40 R Temps de rétention moléculaire 40a H 11,47 132 40b 4-CH3 12,40 146
Figure imgf000127_0001
40d 4-OCH3 13,59 162 40e 4-Br 13,71 211 40f 1-Napht 16,15 182
C - Exemple 3 : Synthèse d' -aminoacides : On a choisi l'alkylation des imines dérivées de la glycine et de la benzophenone comme réaction modèle afin d'explorer le potentiel des sels d'onium comme supports dans ce type de réaction. L'intérêt vis-à-vis de ces substrats réside notamment dans la possibilité d'accéder à des α-aminoacides substitués et éventuellement de réaliser leur synthèse asymétrique. La séquence utilisée met en œuvre l'al- ylation d'un iminoester dérivé de la glycine et de la benzophenone dans les conditions de transfert de phase selon la méthode décrite par O'Donnel et al. (1989) en solution et permet de synthétiser des ---u-nino acides supérieurs selon le schéma suivant :
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Hormis les vingt et un (L)-α-aminoacides naturels connus et isolés à partir d'hydrolysats de protéines, d'autres non naturels possèdent des propriétés biologiques intéressantes. Par exemple, l'incorporation au niveau d'un peptide d'un aminoacide ayant des substituants bien choisis peut provoquer des contraintes conformationnelles et augmenter la sélectivité vis-à-vis d'un récepteur. On peut citer par exemple l'inhibition des décarboxylases, hydrolases ou transférases par un α-alkyl aminoacide qui joue le rôle de substrat suicide (Williams, R.M. "Synthesis of Optically Active α-Amino
Acids" Pergamon Press, Oxford, 1989). La (D)-phénylglycine (A) efla (D)-p-hydroxyphénylglycine (B), commercialisées par la compagnie hollandaise DSM, constituent respectivement les matières premières pour la production des antibiotiques ampicilline (A) et amoxicilline (B). Les ventes de ceux-ci atteignent 1,5-1,7 milliards de dollars par an. Malgré la demande accrue en α-aminoacides, la fermentation reste la principale méthode pour leur préparation. Depuis la fin des années 80, des méthodes de synthèse ont vu leur application se concrétiser dans le domaine industriel Les α-a-minoacides non naturels sont obtenus par deux méthodes : • la synthèse asymétrique. • Le dédoublement qui reste la méthode de choix. Par ailleurs, la synthèse sur support solide ou soluble de type PEG reste parmi les méthodes les plus efficaces et simples à mettre en œuvre pour accéder à ces molécules (Lindstrôm et al, 2002). On a donc testé les sels d'onium comme supports solubles pour la préparation des α-aminoacides supérieurs selon le schéma réactionnel suivant : BocHN OH I
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
R" = Bu: Rdt= 73% R' = Allyle: Rdt= 82%
La réaction d'estérification est effectuée directement sur la N-Boc-glycine en présence d'un équivalent de DCC et de 5% de DMAP à température ambiante dans le dichlorométhane (DCM). Le groupement protecteur Boc est ensuite éliminé en présence d'acide chlorhydrique dans le DCM avec un bon rendement. De même, la condensation de Faminoester avec la diphénylméthylène imine conduit à Fiminoester 11 avec un excellent rendement et peut-être conservé plusieurs jours' à température ambiante.' Il faut noter que le support qui est un sel d'ammonium joue aussi le rôle du catalyseur de transfert de phase dans l'étape d'alkylation de la base de Schiff 11, et nous avons constaté une réactivité plus importante que celle décrite dans la littérature pour l'alkylation du même substrat supporté sur PEG ou support solide.
D - Exemple 4 : les Réactions Multi-Composants RMÇ Les réactions multi-composants mettent en présence simultanément au moins trois partenaires dans des conditions expérimentales qui ne varient pas au cours du temps et permettent la création de plusieurs liaisons covalentes en cascade dans un seul réacteur, à la différence des réactions classiques ou deux réactifs conduisent à un produit par création d'une nouvelle liaison. Ainsi il est possible d'accéder en une seule étape à une molécule hautement fonctionnalisée à partir d'entités relativement simples. De plus les RCM allient convergence et économie d'atomes, deux principes essentiels en synthèse organique mais aussi en chimie combinatoire. Signalons enfin que ces réactions ont généralement lieu avec un rendement élevé, puisqu'elles évitent la succession d'étapes des synthèses linéaires ou multiétapes qui, font, à chaque pas, chuter le rendement. Les RMC les plus connues et les plus développées sont celles de Passérini et de Ugi. Un des réactifs clef de ces réactions est un isonitrile de formule générale RN=C, dont la structure électronique du carbone terminal compte un doublet et une lacune électronique (structure de type carbonique) et permet le passage d'un atome de carbone formellement divalent à un atome de carbone tétravalent par addition d'un électrophile et d'un nucléophile. Le schéma qui suit représente un exemple de réaction de Passérini (réaction 3CC pour 3 component condensation).
Figure imgf000130_0001
α-acyloxyamide Bien sûr les RMC ont été transposées sur support solide. Par exemple une résine à terminaison aminé a été engagée dans une réaction de type Ugi pour conduire après clivage à une série d'adduits d'une grande pureté avec des rendements s'échelonnant de moyens à excellents :
Figure imgf000130_0002
Bien que les réactions de Ugi et Passérini soient les plus connues et les plus développées, il existe d'autres RMC, qui répondent au critère essentiel que tous les réactifs sont présents dès le début de la réaction et les conditions ne varient pas au cours de celles-ci. A la différence des réactions de Ugi et Passérini, ces autres réactions ne reposent pas sur l'utilisation d'un isonitrile comme un des acteurs centraux de la création de nouvelles liaisons covalentes. Ces différents types de réactions permettent d'accéder à des structures hautement fonctionnalisées variées en une seule étape. • Synthèse de quinoléines substituées selon la réaction de Grieco: Les quinoléines substituées sont des pharmacophores intéressants. Leur synthèse sur support solide a été réalisée par une RCM dite de Doebner, mettant en jeu une aniline, un aldéhyde et un composé -dicarbonylé. Les quinoléines sont obtenues avec une grande pureté et de très bons rendements.
Figure imgf000131_0001
R< = H, OCH3 R2 ≈ H, 4-N02, 4-CN, 4-CI Il a été décidé ici de profiter des nombreux avantages offerts par les supports onium, comme cela a été mis en évidence dans les différents exemples décrits précédemment. Ainsi, on a choisi de les tester dans les RMC de type Grieco (Grieco et al., 1988). Cet exemple a fait l'objet de plusieurs travaux décrits par W. Armstrong et al. (1997 et 1998) sur support solide et il a permis la préparation d'une librairie de 80 produits avec des rendements allant de 50 à 93%. a- Utilisation de l'aniline supporté 7g dans la réaction de Grieco : Pour ce faire, on a supporté l'aniline 7g qui a été mise en présence d'un aldéhyde et du cyclopentadiène pour conduire à des tétiahydroqxiinoléines. Cet exemple à trois composants, consiste en une première condensation de l'aldéhyde et de l'aniline pour conduire à Fimine. Celle-ci réagit ensuite dans ce qui est formellement une réaction de Diels-Alder avec le cyclopentadiène en présence d'une quantité catalytique d'acide trifl-uoroacétique.
Figure imgf000131_0002
R= 4-N02, H, 4-CI, 2-MeO Le suivi des différentes réactions a été effectué par RMN 1H (Figure 13) et on a observé une conversion allant de 80% à 100% selon la nature de l'aldéhyde. En effet, en présence d'aldéhyde riche en élections la réaction est ralentie. Ainsi en présence du 4- nitrobenzaldéhyde la réaction est totale au bout de 12 heures alors que l'avancement n'est que de 70% dans le cas du benzaldéhyde. Le schéma réactionnel ci-dessus illustre le cas du 4-nitrobenzaldéhyde, après évaporation du solvant (CH CN) et lavage à l'éther pour éliminer l'excès des deux réactifs et de l'acide trifluoroacétique. Ce schéma montre aussi que le suivi d'une réaction qui conduit à des composés complexes est possible et d'une clarté remarquable. La transestérification par le méthanol conduit à des produits très propres qui sont extraits à l'éther et purifiés par filtration sur silice. Les différents exemples que nous avons réalisés et les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 23 ci-dessous. Tableau 23 : Réaction de Grieco réalisée sur sels d'ammonium utilisés comme support soluble : R Temps eu (h) Rdt de 42 en (%) Rdt de 43 en (%) 4-ΝO2 12 98 82 H 12 70 68 4-OMe 12 60 54 4-Cl 14 96 83
Exemple : synthèse de la tétrahydroquinoléine 43 dérivée du benzaldéhyde : Sous courant d'argon on mélange 100 mg de Famine 7g supporté, 500 μl d'une solution 1M du ara-nitrobenzaldéhyde dans l'acétonitrile, 500, μl d'une solution 1M de cyclopentadiène dans l'acétonitrile et 50 μl d'une solution à 1% de TFA dans l'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation à sec et lavage à l'éther, on obtient un solide jaune. Rdt = 71% R N !H (200 MHz, Acétone De) : 1,55-1,8 (m, IH) ; 2,35-2,58 (m, 3H) ; 3,01- 3,2 (m, IH) ; 3,4 (s, 9H) ; 3,7-3,9 (m, 2H) ; 4,1-4,22 (m, IH) ; 4,42 (t, 2H, J - 5,81 Hz) ; 4,9-5,0 (m, IH) ; 5,58-5,75 (m, IH) ; 5,7-5,8 (m, IH) ; 5,93-6,05 (m, IH) ; 6,9 (d, IH, J = 8,4 Hz) ; 7,6- 7,95 (m, 4H) ; 8,28 (d, 2H, J ≈ 8,6 Hz). RMN 13C (50 MHz, Acétone De) : 22,92 ; 31,25 ; 45,35 ; 45,40 ; 52,96 (t, JC.Ν = 4,07 Hz) ; 56,46 ; 60,67 ; 64,28 ; 115,40 ; 119,45 ; 120,13 (q, JC.F = 321,194 Hz), 123,40 ; 124,65 ; 127,68 ; 128,17 ; 129,70 ; 130,98, 134,26 ; 147,20 ; 150,12 ; 150,50 ; 165,77 b- Utilisation de l'aldéhyde supporté 7h dans la réaction de Grieco: Dans ce travail, l'aldéhyde supporté 7h a été engagé dans la réaction de Grieco avec différentes aminés et oléfines, dans l'acétonitrile comme solvant et en présence de TFA comme catalyseur comme le montre le schéma suivant :
Figure imgf000133_0001
Après deux heures d'agitation à température ambiante d'une solution de 0,85 mol/1 de 7h dans l'acétonitile en présence de 1,2 équivalents de TFA, 1 équivalent de Famine et 2 équivalents de l'oléfine. Le suivi de la réaction réalisé par HPLC montre qu'elle est totale après 2 heures. Après l'ajout de l'éther les sels formés 44a-d sont isolés par filtration suivie d'une étape de lavage à l'éther. Les produits 45a-d sont isolés par extraction à l'éther après réaction de transestérification au reflux du méthanol en présence d'une quantité catalytique de l'acide chlorhydrique. Le milieu est ensuite neutralisé par ajout d'une solution diluée de de K2CO3 après évaporation du solvant. Le tableau 24 regroupe les rendements en 44 et 45 isolés.
Tableau 24 : Rendements en produits 44 et 45 isolés. Produits Ri R2 Rdt de 44 en % Rdt de 45 en % 44a Cyclopentadiène 3-NO2 90 85 44b Cyclopentadiène 4-Br 88 77 44c Cyclopentadiène H 77 70 44d Indène 4-Br 92 67 Exemple : Synthèse de 44ç : A une solution de 100 mg (0,3 mmole) de 7h dans 0,4 ml d'acétonitrile, on a ajouté 1 eq de Pa-niline, 2 eq de cyclopentadiène et 1,2 eq de TFA. Le mélange réactiormel est agité deux heures à température ambiante, évaporé à sec et ensuite lavé à l'éther. Le produit de la réaction est isolé par filtration après cristallisation dans l'éther. RMN*H (300 MHz, Acétone D6) : 1,58-1,75 (m, IH) ; 2,40-2,65 (m, 3H) ; 2,97- 2,98 (m, IH) ; 3,00-3,15(m, IH) ; 3,40 (s, 9H) ; 3,77-3,92 (m, 2H) ; 4,03-4,15 (m, IH) ; 4,46 (t, 2H, J = 5,94 Hz) ; 4,68-4,76 (m, IH) ; 5,55-5,62 (m, IH) ; 6,58-7,13 (m, 4H) ; 7,60 (d, 2H, J = 8,3 Hz) ; 8,05 (d, 2H, J ≈ 8,4 Hz). RMN13C (75 MHz, Acétone D6) : 23,58 ; 32,19 ; 46,69 ; 47,06 ; 53,67 (t, J = 3,8 Hz) ; 58,16 ; 62,42 ; 64,81 ; 117,00 ; 119,49 ; 126,47 ; 126,88 ; 127,59 ; 129,52 ; 129,63 ; 130,18 ; 130,43 ; 135,44 ; 146,90 ; 149,82 ; 166,57.
Spectrométrie de masse (APCI) pour [C25 H31N2O2HBF4] : Masse Théorique calculée pour (C ) 391,5 Masse Trouvée 391,4 • Synthèse des oléfines tétrasubstituées : a- Synthèse individuelle d'oléfines tétrasubstituées : Les oléfines tétrasubstituées peuvent être obtenues par réaction de Me Murry ou par réaction d'oléfination de Wittig. Cependant, les régio- et stéréo- sélectivités sont les problèmes majeurs associés à ces deux procédés. D'autres approches, mettent en œuvre la carbolithiation des alcynes, des réactions des oxiranes portant un groupement CF3, les organosilanes, Félectrotelluration. Cependant, ces approches utilisent, généralement, des réactifs non facilement disponibles et en plus s'accompagnent parfois d'un défaut de la régio- et la stéreosélectivité. Les oléfines tétrasubstituées peuvent être préparées par réaction d'addition intermoléculaire d'un intermédiaire arylpalladium à un alcyne interne, suivie d'une réaction de couplage avec les organométalliques dérivés du bore, de l'étain ou du zinc. En 2003, Zhou et al ont développé un procédé de synthèse d'oléfines tétrasubstituées utilisant le palladium comme catalyseur. Ce procédé met en œuvre le couplage intermoléculaire d'un iodoaryle, d'un alcyne interne et d'un acide arylboronique7. PdCI2(PhCN)2 R. F-, „,-_, +
Figure imgf000134_0001
KHCθ3,100.c R <R3 Ces oléfines ont été synthétisées sur support sel d'onium. Pour cela, nous avons utilisé comme alcyne interne le sel 341 obtenu par réaction de Sonogashira entre Fiodure supporté 6b et le phénylacétylène. La réaction est réalisée à 100°C dans un mélange DMF/H20 (80/20) comme solvant, HCO3 comme base et PdCl2 (PPh3)2 comme catalyseur.
Figure imgf000135_0001
i = 1 ou 2 j = 2 ou 1 respectivement
Le tableau 25 regroupe les rendements en sels isolés 46 après 3 heures de chauffage à 100°C.
Tableau 25 : Synthèse des oléfines 46. Entrée Ri R2 Rdt(%) 1 H H 67 2 CH3 H 60 3 CH3O H 70 4 H 1-Napht 68 5 CH3O 1-Napht 86 6 CH3 1-Napht 83 Mélange de 2 oléfines régioisomères b- Synthèse d'oléfines tétrasubstituées 47 en mélange : L'iodure supporté 6f est engagé dans le même puit et dans les mêmes conditions que précédemment dans la réaction de Sonogashira en l'absence de Cul avec cinq alcynes différents.
Figure imgf000135_0002
Le suivi de la réaction par HPLC montre l'apparition des produits de couplage de Sonogashira 47 dont les temps de rétention sont 1.92, 3.09, 5.33, 6.57 et 9.35 après une nuit d'agitation à température ambiante (Figure 14). Après évaporation à sec du solvant et lavage à l'éther, le mélange obtenu est divisé en trois parties. Chaque partie est engagée pour former des oléfines tétrasubstituées sans l'ajout de catalyseur. Ceci, en présence de l'acide phénylboronique et trois iodures d'aryle. Après trois heures de chauffage à 100°C les mélanges réactionnels sont transestérifiés séparément en présence du méthanol et d'acide chlorhydrique.
Figure imgf000136_0001
Les oléfines tétrasubstituées sont extraites à l'éther après évaporation du méthanol et injectées en GC/MS. Le chromatogramme présenté en figure 15 illustre le cas du 4-iodotoluène (49a-e).
Tableau 26 : Caracterisation par GC/MS de la librairie d'oléfines tétrasubstituées 49a-e. 49 R Temps de rétention Masse moléculaire 49a CH3(CH2)3 31.37 et 31.59 384 49b CH3(CH2)4 33.12 et 33.42 398 49c et49d HO(CH2)3 et Ph 37.50-38.50 , 386 et 404 49e CH3(CH2)5 38.80 426
E - AUGMENTATION DE LA PRODUCTIVITE DES SOLUTIONS DE SELS D'ONIUM DANS LES SOLVANTS POLAIRES CONVENTIONNELS. On rappelle que la charge spécifique d'un support est définie par la quantité de réactif qui peut être supportée par gramme de support et s'exprime en mmol/g. Cela correspond en fait à ce que l'on pourrait appeler une fonctionnalité spécifique d'un support notée /que l'on pourra exprimer en millifonction par gramme (mf7g.) Dans le cas des solutions de sels d'onium dans les solvants polaires, la molarité sera exprimée en mol/1 ou en mmol/ml. Connaissant la densité des solutions, il est alors facile de convertir en mmol/g pour obtenir des éléments de comparaison avec les résines de Merrifield ou les solutions de polymères solubles de type PEGs ou autre. Si le sel est monofonctionnel, la fonctionnalité spécifique (f exprimée en mf7g) sera égale à la charge spécifique exprimée en mmol g. Si le sel porte n fois la même fonction, une solution contenant par exemple une millimole de ce sel par gramme aura une fonctionnalité spécifique/de n-mf/g. Dans le cas des sels d'onium testés dans la partie précédente des exemples (cas des sels d'onium mono fonctionnalisés), la charge spécifique est supérieure à 1 mmol. g"1 et peut atteindre jusqu'à 7 mmol.g"1 (voir tableau 27 ci-dessous).
Tableau 27
Figure imgf000137_0001
A titre de comparaison, la charge spécifique des PEG, qui sont les supports solubles les plus utilisés, est habituellement comprise entre 0,1 et 1 mmol.g"1. Des valeurs supérieures (de l'ordre de 10 mmol g"1) sont atteintes dans le cas bien particulier d'un PEG possédant une structure de type dendrimère telle que celle décrite par Haag (Haag et al., 2002). On a synthétisé des sels d'ammonium portant deux bras fonctionnels (ou plus). Les 4 substituants de l'atome d'azote peuvent être simultanément fonctionnalisés multipliant d'autant la densité de fonction de ces sels. On peut aussi envisager de synthétiser des sels d'onium à structure dendrimérique, dont la charge spécifique sera ainsi naturellement multipliée. Il faut également signaler que les solutions de sels d'onium dans les solvants couramment utilisés (CH2C12, CH3CN, DMF, H2O...) restent peu visqueuses même en opérant à des concentrations supérieures à 4 moles par litre. Ceci représente un avantage majeur par rapport aux solutions de PEG dont la concentration est généralement inférieure à 1 mol.l" 1 - Sels d'ammonium bifonctionnels : La condensation de 3-chloropropanol et de la diméthylamine est réalisée à reflux dans Feau pour conduire après 24 heures au sel bifonctionnalisé avec un bon rendement s
Figure imgf000138_0001
Rdt = 87 % Ces nouveaux supports ont ensuite été testés dans les mêmes réactions que leurs analogues monofonctionnalisés. Pour cela on a supporté des esters d'acryloyle et aryliques halogènes, qui sont ensuite engagés dans des réactions de cycloaddition de
Diels-Alder et de couplages. . Les séquences réactionnelles et les résultats obtenus sont présentés sur les schémas ci-dessous.
a- Réaction de cycloaddition
Figure imgf000138_0002
b- Couplage de Heck :
Figure imgf000139_0001
c- Couplage de Suzuki
Figure imgf000139_0002
La transposition des réactions réalisées sur les supports monofonctionnalisés aux analogues bifonctionnahsés n'entraîne aucune différence de réactivité ou de sélectivité. De même, les rendements en produits isolés et leur pureté restent excellents. Les métathèses d'anions ont été réalisées soit avant le greffage des substrats (cas de Fanion bis-trifluorométhanesulfonamidure) ou après (cas de Fanion tétr afluorobor ate) . -Le chromatogramme correspondant aux produits de couplage de Suzuki réalisé sur le chlorure d'ammonium bifonctionnel (14, X=C1) est présenté dans la Figure 16. Ce chromatogramme met en évidence la pureté du produit brut isolé après transestérification par du méthanol et extraction à l'éther diéthylique avec un rendement de 92%. Le suivi de ces différentes réactions a été réalisé par RMN du proton comme dans le cas des supports monofonctionnalisés (voir Figure 17).
Dans un deuxième volet, nous nous sommes intéressés à augmenter davantage la densité de fonction des sels d'ammonium par tri- et tétrafonctionnalisation selon les séquences réactionnelles suivantes :
H2N— OH + C,— -OH
Figure imgf000140_0001
Les sels tri- et tétra-fonctionalisés ont été préparés à partir de la tripropanolamine par quatemarisation au moyen d'iodure de méthyle ou du 3-chloropropanol conduisant respectivement à 15a ou 16a. On a ensuite utilisé les sels de bis-trifluorométhanesulfonamidure d'ammonium dérivés de 15a et 16a obtenus par métathèse dans Feau pour supporter l'ester acrylique. Ces derniers sont ensuite engagés dans les réactions de cycloaddition comme diénophiles en présence du cyclopentadiène et dans la réaction de couplage de Heck. La réaction de cycloaddition est totale après 2 heures et permet d'isoler le produit avec des rendements supérieurs à 75% et une pureté de 97%. De même le couplage de Heck a été réalisé avec les mêmes rendements que ceux obtenus avec les sels mono et bi- fonctionnalisés (> 95%»). a- Réactions de cycloaddition :
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
b- Couplages de Heck :
Figure imgf000142_0001
3 - Sels d'onium supportant des fonctions différentes : Au cours de cette étude, on a montré que les sels d'onium présentent des potentialités et des propriétés très intéressantes comme supports solubles en synthèse organique. En effet, en plus des avantages que nous avons déjà exposés dans les premières parties de ce manuscrit, une des possibilités offertes par ces nouveaux supports solubles est de porter deux fonctions (ou plus) de nature différente sur un même cation à condition qu'elles n'interagissent pas entre elles. A titre d'illustration, nous nous limiterons à la description de sels d'ammonium portant simultanément un ester acrylique et un halogénure d'aryle de formule suivante :
Figure imgf000143_0001
Le sel d'ammonium préparé selon le schéma réactionnel ci-dessous a été engagé dans la réaction de couplage de Heck. Après une heure à 100°C en présence d'acétate de palladium des produits ont été isolés, qui après transestérification par le méthanol en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré conduisent au produit de couplage de Heck avec un rendement de 66% et une pureté supérieure à 98%. Il faut noter que seul l'isomère trans a été observé dans les deux cas.
Figure imgf000143_0002
L'insolubilité du produit de réaction avant la transestérification dans la dernière étape dans différents solvants laisse penser qu'une structure de type polymère se forme :
Figure imgf000143_0003
Si le nombre d'atomes est choisi de façon judicieuse pour conduire au produit de cyclisation (couplage intramoléculaire) la forme cis sera obtenue exclusivement. En effet, une telle cyclisation a été déjà observée dans des conditions similaires.
Figure imgf000144_0001
Les résultats préliminaires démontrent l'importance de cette famille de nouveaux supports. Les applications potentielles peuvent en outre encore être enrichies en supportant sur un des bras un catalyseur ou ligand, et sur ceux restants un ou plusieurs réactifs identiques ou non. Cette nouvelle technologie offre un choix énorme et illimité d'applications.
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- Vanden Eynde, J.J.; Mayence, A. (2000) International Journal of Medicine, Biology and the Environment, 28(1), 89-95,
- Wasserscheid, P.; Keim, W. (2000) Ang. Chem. Int. Ed., 39, 3772-3789, - Wellings, D. A.; Williams, A. (1987) React. Polym., 6, 143-157, - Welton, TN1999) Chem. Rev., 99, 2071-2083, - Wendeborn, S.; Berteina, S.; Brill, K.-D.; De Mesmaeker, A. (1998) Synlett, 6, 671, - Zhou, C; Emrich, D.E.; Larock, R.C. (2003) Org. Lett, 5, 1579-1582.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un sel d'onium fonctionnalisé par au moins une fonction organique, en tant que support soluble, en présence d'au moins un solvant organique, pour la synthèse organique d'une molécule, en phase homogène, par au moins une transformation de ladite fonction organique, ledit sel d'onium permettant la libération de la molécule synthétisée, ledit sel d'onium se présentant sous forme liquide ou solide à température ambiante, et répondant à la formule A_ , Xf, dans laquelle : - Aj,+ représente un cation, - Xf représente un anion, Aι+ étant un cation fonctionnel ou polyfonctionnel, et/ou Xi- étant un anion fonctionnel ou polyfonctionnel, le sel d'onium étant tel que sous sa forme initiale, c'est-à-dire avant la première transformation de ladite fonction organique, Ai et Xf ne sont pas liés entre eux par une liaison covalente, et lorsque Fanion et le cation portent respectivement une fonction organique, celles-ci ne peuvent pas réagir entre elles avant la première transformation de ladite fonction organique.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel d'onium est purifié et/ou recyclé sous sa forme initiale après la libération de.la molécule synthétisée.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les cations et anions fonctionnels correspondent à une entité ionique, respectivement cationique Y+- et anionique 77—, liée, éventuellement par l'intermédiaire d'un bras, respectivement L et M, notamment un groupe alkyle ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, à au moins respectivement une fonction Fj et F'j, Fi variant de Fo à Fn, F', variant de F'o à F'n, n étant un nombre entier variant de 1 à 10, le cation fonctionnel Ai pouvant être représenté sous la forme Y+-L-Fj, et Fanion fonctionnel XN sous la forme Z_-(M) -F'i, k étant égal à 0 ou 1.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les fonctions organiques F, et F'i sont choisies parmi les fonctions classiques de la chimie organique, telles que les fonctions hydroxyle, acide carboxylique, amide, sulfone, a iné primaire, aminé secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther, époxyde, phosphine (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, imine, cétène, cumulène, hétérocumulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphores, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le poids moléculaire du sel d'onium fonctionnalisé est inférieur à 1500 g.mol"1, notamment inférieur à 750 g-mol"1, et est de préférence compris de 130 à 500 g.mol"1.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que Ai est un cation fonctionnel et en ce que Xf est x anion non fonctionnel.
7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le sel d'onium Aι+, Xi a comme forme initiale Y^-L-Fo, Xf, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation de ladite fonction initiale Fo selon le schéma Y-L-F0 » Xj" - Y-L-F, » X,- — - - — *- Y- -Fn . X~
L étant tel que défini dans la revendication 3, ladite molécule G étant obtenue par clivage de la fonction Fn, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré ou recyclé sous sa forme initiale Y^-L-Fo, Xf, après la libération de G.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le cation fonctionnel Aι+ est choisi parmi les cations pyridinium, imidazolium, ammonium, phosphonium ou sulfonium, cycliques ou non, substitués ou non, et de préférence ammonium ou phosphonium.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le cation fonctionnel A\ + est choisi parmi les cations ammoniums quaternaires, cycliques ou non.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que Xf est un anion fonctionnel et A_+ est un cation non fonctionnel.
11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle le sel d'onium A! +, Xf a comme forme initiale Aι+, Z~-(M)k-F'o, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation de ladite fonction initiale F'o selon le schéma A* , Z -(M)ΓF *- A* , Z -(M) F; -→- - — *• A* , z"-(M)k-F; k et M étant tels que définis dans la revendication 3, ladite molécule G étant obtenue par clivage de la fonction F'n, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré ou recyclé sous sa forme initiale A +, Z_-(M) -F'o, après la libération de G.
12. Utilisation selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que Xf est choisi parmi : - la famille des phosphates : R1PO4 2", RιR2P0 ", - la famille des sulfates : RiSO^, - la famille des sulfonates : RιSO3 ", - la famille des carboxylates : RιCO2 _, ou parmi les anions suivants : χ RιNS02R2 R2S02NSO2R2 R C
Figure imgf000150_0001
77, M et F'i étant tels que définis dans la revendication 3, 77 représentant notamment O", SOf , C02-, R-,P03 " ou RιPO2 ~ j représentant un nombre entier compris de 1 à 5, R! et R2 pouvant représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle fonctionnel, un groupe vinyle ou alcynyle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou pouvant représenter un groupement aryle fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, γ et λ représentant un groupe électroattracteur, notamment choisi parmi les groupes : C02R', S02R'} CN, NO2, P(0)(OR')2, C(0)R' et SO3R\ R' représentant un groupe alkyle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que A_+ est un cation fonctionnel et Xf est un anion fonctionnel.
14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le sel d'onium Ai , Xi a comme forme initiale Y^-L-Fo, Z--(M)k-F'o, pour l'obtention d'une molécule G, par transformation desdites fonctions initiales FQ et F'o selon le schéma Y-L-F0 , Z -(M)k-F,; Y-L-F. , Z-(M)-F| Y-L-F. Z -CM)k-Fn
L, k et M étant tels que définis dans la revendication 3, et par réaction de Fn sur F'n dans le sel d'onium fonctionnalisé Y-L-Fn , Z -(M)-Fn conduisant à la formation d'un sel interne de formule : Y-L-Fn— F'— (M)rZ- ladite molécule G étant obtenue par clivage du sel interne susmentionné et correspondant à la formule Fn+.2-F'π+2, et le sel d'onium fonctionnalisé pouvant être récupéré oti recyclé sous sa forme initiale YN-L-Fo, Z~-(M)ι-r-F'0, après la libération de G.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le sel d'onium est choisi parmi les sels suivants :
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
X, (Ra ") 3,-x N' Ar- E ) X,
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0003
R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, x représentant un nombre entier compris de 0 à 3, y représentant un nombre entier compris de 1 à 5, Ar représentant un noyau aromatique fonctionnel ou polyfonctionnel, Fj étant tel que défini dans la revendication 4, Hal représentant un atome d'halogène, notamment choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, χ représentant un carbocycle ou x hétérocycle fonctionnel, Xf étant choisi parmi : NTff , PF6 ~, BF4 ", CT\ Br", -T, CF3SO3 ~, MeSO4 ", EtSO-f , MeSOT, C5H5Sθ3-, ρMeC6H4SOf, m étant un nombre entier compris de 0 à 20, Rβ représentant un groupe diényle, vinyle, substitué ou non, alkyle fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou aryle fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, alcynyle substitué ou non, et étant notamment un groupe alkylvinyle, alkylalcynyle, alkylaryle, alkyldiényle, alkylmalonyle, acyle, et Ra représentant un groupe alkyle ramifié ou non comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le ou les solvant(s) utilisé(s) est un solvant aprotique, choisi parmi : - les solvants dont la constante diélectrique ε est inférieure ou égale à 2, tels que les alcanes, les carbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, - les solvants dont la constante diélectrique ε est comprise entre environ 2 et 15, tels que les éthers, les halogénobenzènes ou le dichlorométhane, et - les solvants dont la constante diélectrique ε est supérieure à 15, tels que l'acétonitrile, le nitrométhane, le DMF ou la diméthylacétamide.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la synthèse organique, en continu, en discontinu, combinatoire, ou parallèle, et/ou pour la préparation de banques de produits.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de réactions de cycloaddition, de préférence pour la mise en œuvre de la réaction de Diels-Alder, selon l'un des schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000154_0001
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification Y-L-F0 , X,- + G oyrans idation Y-L-F2 , Xr solvant(s) p étant un nombre entier variant de 0 à 2, Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation tiiméthylalkylammonium, teiéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou xm groupe aralkyle ou aïkaryle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment Cl" Br", T, CF3C02 ", CH3CO2-, BF-f, PF6 ~ CF3SO3-, "N(S02CF3)2, S04 2~, RjSOf, SbFô-, îSOa", FS03 ~, P0 3~, Rt représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahycbofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : χi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000155_0001
- F2 répond à la formule suivante Xi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000155_0002
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000155_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe ORg, Rg , représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, h et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, b)
Figure imgf000156_0001
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification Y-L-Fn
Figure imgf000156_0002
solvant(s) Y+-, L et Xf étant tels que définis précédemment, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyπolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, ou un mélange de ces solvants, " les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente toute fonction permettant d'agrafer un diène-1,3, et est notamment choisi parmi les fonctions carbonyles, aminés, alcoxy, silanes, stannanes et boranes, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : p étant un nombre entier variant de 0 à 2,
Figure imgf000156_0003
F2 répond à la formule suivante : χ3 représentant un groupement électroattracteur, notamment choisi parmi les groupes cyano, alkoxycarbonyle, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, acyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, benzoyle,
Figure imgf000156_0004
sulfonyle, dialkoxyphosphonyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, G répondant à la formule suivante : défini ci-dessus.
Figure imgf000157_0001
Y-L- -F'Λ J X
Figure imgf000157_0002
Y L Fn , Xi Y-L-F'V XT- estérification estérification solvant(s) solvant(s) solvant(s) solvant(s) ou amidation ou amidation
Y-L-F! , X Y-L-F. ,
Figure imgf000157_0003
Y-L-F, , x: Y-L-F", , X,
OU solvant(s) réaction de solvant(s) réaction de Diels-Alder Diels-Alder
Y-L-F-2— F— L-Y , 2
Figure imgf000157_0005
Y-L-F— F" L-Y , 2
Figure imgf000157_0004
clivage clivage
Y-L-F,, ,
Figure imgf000157_0006
+ G"
Y+-, L et Xι~ étant tels que définis précédemment, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, F'0, F"0, Fi, F'i, F"ι, F2, F'2 et F"2 étant telles que définies ci- dessous : - Fo et F'o correspondent respectivement à un groupe -χiH et -χ'iH, dans lequel χi et χ'i, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F'O correspond à une fonction -COOH ; - Fi répond à la formule suivante : χi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000158_0001
- F'i répond à la formule suivante : p étant un nombre entier variant de 0 à 2, γ ' j étant tel que défini ci-dessus, x étant égal à 0 ou 1 ,
Figure imgf000158_0002
T représentant une chaîne alkyle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, aïkaryle, aralkyle, aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F"ι répond à la formule suivante : p, x et T étant tels que définis ci-dessus, χ'i étant tel que défini ci-dessus, suivante : P' X1' X'1' x et Γ étant tels que définis ci-
Figure imgf000158_0003
dessus,
- F2-F"2 répond à la formule suivante : P, lu x'i, x et T étant tels que définis ci- dessus,
Figure imgf000158_0004
G répond à la formule suivante
Figure imgf000159_0001
G' ' répond à la formule suivante
Figure imgf000159_0002
%2 et χ'2, identiques ou différents, représentent soit un groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de réactions de couplage comme les réactions de Heck, de Suzuki, de Sonogashira ou d'UUmann.
20. Utilisation selon la revendication 19 pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon l'un des schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000160_0001
Y-L-F! , X Y-L-F. , X"
Figure imgf000160_0002
Y-L-F0 , x; + G Y-L-F0 , X! + G
Y"^~ représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triélhylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridiniunl, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH-Or, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br" T, CF3C02 ", CH3C02-, BF4 ", PF6 ", CF3SO3-, -N(SO2CF3)2, S04 2_, RιS04 _, SbF6 _, RιS03 ~, FS03 ", PO 3~, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi, F' i, F2 et F'2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000161_0001
χi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000161_0002
[Ar] représentant un noyau aromatique, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un' groupe à-ryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi NO2, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', SO2R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, [Ar] répondant de préférence à la formule suivante : dans laquelle T'i, T2, T' et T'5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel
Figure imgf000161_0003
notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, 1, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F2 répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000162_0001
%ι et Ar étant tels que définis ci-dessus
Figure imgf000162_0002
Ti, T2, T3, T et T5 répondant à la définition donnée ci-dessus pour TN, T'2, T' et
T',
G répondant à l'une des formules suivantes
Figure imgf000162_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe - R Ru, R et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, %_ représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate,
les groupes suivants :
Figure imgf000162_0004
Figure imgf000162_0005
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
- F'i répond à la formule suivante :
Xi et χ3 étant tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000163_0003
- F'2 répond à la formule suivante : χi étant tel que défini ci-dessus, χ4 représentant un groupe fonctionnel de type ester, amide, sulfone, phosphonate, silane, borane, ou un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1
Figure imgf000163_0004
à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, G' répondant à la formule suivante :
%2 et χ4 étant tels que définis ci-dessus.
Figure imgf000163_0005
21. Utilisation selon la revendication 19 pour la mise en œuvre du couplage de Suzuki, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a) Y +— L r0 , v Λ-j- . ou amidation ^ i + τ L, _- r-,. , Λ γj- solvant(s) réaction de Suzuki solvant(s) avec R3B(OR7)2 clivage par transestérification r.r + -r T. - r ou transamidation + τ -_ v Y-L-F0 , Xr + Q Y-L-F2 > Xr solvant(s) R3 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ramifié ou linéaire ou un groupe cycloalkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Y+— représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation tiiméthylal.kyl----jnmonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, i- étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br" T, CF3C02-, CH3C02-, BF PF6 _, CF3SOf, -N(S02CF3)2, S04 2-, RιS04 ~, SbF6 ~, RιS03 ~, FS03 ~, PU43-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme -χiH, χi représentant un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi est de la forme -Re-χ, Re représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, 0-C02R5 ou OSO3-R5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Fi répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000165_0001
- F2 est de la forme -Rβ-R2, R. étant tel que défini ci-dessus et R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyîè, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000165_0002
Ari représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi
Figure imgf000165_0003
la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répond notamment à la formule suivante :
Figure imgf000166_0001
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle- comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Ari est tel que défini ci-dessus, estérification b) --- + --_, v ou amidation + τ --, γ Y-L— F0 , Xr > Y— L— Fj , Aj- solvant(s) réaction de Suzuki solvant(s) avec R2χ clivage par transestérification + τ --.. , ou transamidation + τ ---, v Y-L— F0 , Xr + G < Y-L-F 2 , Xr solvant(s) Y"1"- représentant un cation onium tel que défini dans l'uixe des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation tr-u-néthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br" T, CF3C02 _, CH3C02-, BF4 ", PF<f, CF3S03 ", - (S02CF3)2, S04 2", RiSO^, SbF6 , R^Os , FS03 , PO4 3 , Rï représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitiométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme -χiH, % étant tel que défini ci-dessus, - Fi est de la forme -Rq-B(OR )2, R7 étant tel que défini ci-dessus, et Rq correspondant à un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, hétéroaryle comprenant de 4 à 20 atomes de carbone, éthényle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, diényle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, allyle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, éthynyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, substimés ou non, Fi répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000167_0001
Ar2 correspondant à un groupe aryle substitué ou non comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
- F2 est de la forme -Rq-Re, Rq et Re étant tels que définis ci-dessus, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000167_0002
Ari représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi :
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000168_0001
la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répondant notamment à la formule suivante :
Figure imgf000168_0002
dans laquelle χ2, Ari et Aτ2 sont tels que définis ci-dessus, c) estérification O ou amidation \ _ Y-L-N(CH2CH2OH)2 , X! Y-L-N- X, solvant(s) / O réaction de Suzii i avec I^χ solvant(s) avec clivage par transestérification ou transamidation
Y-L-N(CH2CH2OH)2 , X,- + — R3
Y+-, L, Xf, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, R3 étant de préférence un groupe phényle, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Hχ— L2-γ-L-χ1H , Xλ d) estérification solvant(s) ou amidation
Figure imgf000169_0001
solvant(s) couplage de Suzuki
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000169_0003
n représentant un nombre entier compris entre 1 et 50, Y-1"- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributyialkylphosphonium, N-méthylimidazolixxm ou pyridinium, Li et L2 représentant un bras, identiques ou différents, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xι~ étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment Cr, Br", T, CF3CO2- CH3C02-, BF4-, PFf- , CF3S03-, 1^(S02CF3)2, S04 ~, RiSO-f, SbF6 _, RιS03 ", FS03 ~, P04 3_, Rt représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitioéthane, ou un mélange de ces solvants, Xi et χ2, identiques ou différents, représentant un atome d'oxygène ou un groupe - NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, O- C02R5 ou OSO3-R5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ramifié ou non, ou cycloalkyle, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un groupe aryle, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, X'i et χ'2, identiques ou différents, représentant soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.
22. Utilisation selon la revendication 19 pour la mise en œuvre du couplage de Sonogashira, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a) + _ _ _.. ou amidation + τ _, v Y-L-F0 , Xj- Y-L— Ft , Xj solvant(s) réaction de Sonogashira solvant(s) avec ï C-≡CH clivage par transestérification „-+ --, ---.-, ou transamidation + τ --- v Y-L-F0 , Xr + G < Y-L-F2 , Xr solvant(s) Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation ttiméthylalkylammonium, triéthylal-kyla moniiim, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xι~ étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br ", T, CF3C02-, CH3C02-, BF4 ~, PF5 ~, CF3S03-, - (S02CF3)2, SO-T, RιS04 _,
SbFô ", RιS03 ~, FSO3- P0 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Rs représentant un groupe ORh, NRhRu, CORh, CN, S02Rh, SRh, un groupe alcényle, éthynyle, diényle, R et Ru représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou R8 représentant un groupe alkyle, ramifié ou linéaire, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, ou un groupe aïkaryle ou aralkyle, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non, lesdits groupes alkyle ou aryle pouvant être substitués par l'un des groupes fonctionnels suivants : un atome d'halogène, notamment Cl, un groupe ORh, NRhRu, CORh, CN, S02Rh, SRh, un groupe alcényle, éthynyle, diényle, vinyle, alcynyle, R et Ru étant tels que définis précédemment, Rs étant notamment l'un des groupes suivants : -(CH2)S-CH3, -(CH2)s-CH2OH, -(CH2)s-CH2OMe, s représentant un nombre entier compris entre 0 et 10,
Figure imgf000171_0001
les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel _\ représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante :
X! étant tel que défini ci-dessus, et Hal représentant un halogène, et étant de préférence l'iode,
Figure imgf000172_0001
F2 répond à la formule suivante :
X! et R8 étant tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000172_0002
G
Figure imgf000172_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh e Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ2 représentant notamment un groupe OMe, OEt, OPr ou OBu. estérification Y-L-F0 , Xr °U amidati0n> Y-L-F, , X solvant(s) réaction de Sonogashira solvant(s)
Figure imgf000173_0001
clivage par transestérification , + , m., ... ou transamidation + τ _. v Y-L-F0 , X.- + G < Y-L-F2 ' Xι" solvant(s)
Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, tiiéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium, alkylpyridinium, diméthylalkyl- sulfonium ou diéthylalkyl-sulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment Cl-, Br", T, CF3C02-, CH3C02-, BF4-, PF6 _, CF3SO3-, ~N(S02CF3)2, S04 - RiSO-f, SbF(f, R1-SO3-, FSO3-, P0 3", Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, GP représentant un groupe partant, et étant notamment Cl, Br, I ou OTf, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -COOH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000174_0001
dans laquelle 1 représente un nombre entier variant de 1 à 20, et χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000174_0002
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000174_0003
dans laquelle χi et 1 sont tels que définis ci-dessus.
23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de la réaction de Baylis-Hilman, selon l'un des schémas réactionnels suivants : estérification a) + τ --, v o >uu aammiiddaattiioo:n j v Y-L— F0 , X >> Y-L-F, , Xj solvant(s) réaction de Baylis-Hilman solvant(s) avec ArCHO clivage par transestérification + „., ou transamidation + τ „ v Y-L~F0 , Xr + G < Y-L-F2 , Xr solvant(s) Y+~ représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation trunéthylal-kyl--i-mmonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br" T, CF3C02-, CH3C02 _, BF4 ", PF6 ", CF3SOf, -N(S02CF3)2, S04 2", R^Of ,
SbFβ", R1SO3-, FSO3-, P0 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - V\ répond à la formule suivante :
Figure imgf000175_0001
- F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000175_0002
G répondant à la formule suivante : χ! représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone,
Figure imgf000176_0001
Ar représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique, substitué ou non, ArCHO étant notamment choisi parmi :
Figure imgf000176_0002
b) estérification + τ -_-, v o mu aammiiddaattiioo:n + τ _ v Y-L-F0 , X Y-L-F. , X solvant(s) réaction de Baylis-Hilman solvant(s) avec RjOOC. clivage par transestérification ou transamidation + , „ v Y-L-F0 , Xr + G Y-L-F2 , Xr solvant(s)
Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation tiiméthyl---dkyla-mmonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolixim, alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkyl-sulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br-, T, CF3C02-, CH3C02-, BF-f , PF6 ", CF3S03 ", -N(S02CF3)2, SO4 ~, RiSO-f, SbF6 ~, R1SO3-, FS03 ", P0 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Rs représentant un atome.d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 7 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus, x étant égal à 0 ou 1, F représentant une chaîne alkyle
Figure imgf000177_0001
comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, aïkaryle, aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, F2 répond à la formule suivante χ-i, x, Rs et T étant tels que définis ci-dessus
Figure imgf000178_0001
- G répondant à la formule suivante : ®tatlt te*s 1ue définis ci-
Figure imgf000178_0002
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ2 représentant notamment un groupe OMe, OEt, OPr ou OBu.
c) estérification ou amidation Y-L-FΛ , X, 3 Y-L-F, X, solvant(s) réaction de Baylis-Hilman solvant(s) avec RsOOC. clivage par transestérification ou transamidation Y-L-F„ , X, + G < Y- "L F2 , Xj- solvant(s)
Y1"- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkyl--αnmo xιm, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthylimidazolium ou pyridinium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br", T, CF3C02-, CH3CO2-, BF4 ", PF6 ", CF3SO3"", ^(S02CF3)2, SO-N, RjSOf,
SbFâ-, R1SO3-, FSO3-, P0 3-, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, Rs représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou aralkyle ou aïkaryle comprenant de 7 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -COχtH, dans lequel χi représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000179_0001
F répond à la formule suivante :
Figure imgf000179_0002
- G répondant à la formule suivante
Figure imgf000179_0003
24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la synthèse, éventuellement asymétrique, d' -aminoacides, selon le schéma réactionnel suivant :
Y+-L-F0 , X,-
Figure imgf000180_0001
j. Y-L-F, , Xr solvant(s)
1) déprotection solvant(s) Ph 2) réaction avec =NH Ph v+ τ „ γ 1) R'X, K2C03, CH3CN, S« + Y-L-F0 , X,- + G -« γ L Fa ' r 2)MeOH, HCl Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à
17, et étant de préférence un cation tiiméthylal-kylammonium, triéthylalkylammonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à
20, et de préférence de 3 à 6, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br" T, T (S02CF3)2, BF4- PF6- le ou les solvants étant choisis parmi : l'acétonitrile, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le toluène, le chlorobenzène ou un mélange de ces solvants, R' représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement fonctionnel, S représentant un agent chiral de transfert de phase tel que le bromure de 0(9)- allyl-N-9-anth-racényl-méthylcinchonidinium, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à -OH, Fi répond à la formule suivante
Figure imgf000181_0001
F2 répond à la formule suivante
Figure imgf000181_0002
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000181_0003
25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de réactions multi-composants, notamment pour la réaction de type Grieco selon l'un des schémas réactionnels suivants : a) estérification ou amidation Y-L-F0 , X,- 3 Y-L-F, x,- solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s)
Figure imgf000181_0004
clivage par transestérification ou transamidation Y-L- X, + G < Y-L-F2 , X,- solvant(s)
Y"1"- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, tiiéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, Ν-méthyl-Ν' -alkylimidazolium, Ν-alkylpyridiriium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br", T, CF3C02-, CH3C02 _, BF4~, PF<f, CF3SO3-, T^(S02CF3)2, S04 2-, RiSO-f, SbFg-, R1SO3-, FSO3- P0 3", i représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitiile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitiobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitioéthane, ou un mélange de ces solvants, R représentant un atome d'hydrogène, un groupe nitio en position para, un atome de chlore en para ou un groupe méthoxy en position ortho, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000182_0001
F2 répond à la formule suivante :
Figure imgf000182_0002
G répondant à la formule suivante χi représentant un groupe -OH, ou un groupe -0Rg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.
Figure imgf000183_0001
b) estérification - _+ v ou amidation ---.+ Y— — r0 , A,- Y-L-F, , Xr solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s)
Figure imgf000183_0002
clivage par transestérification ou transamidation + Y-L-F0 , X,- + G < Y-L- solvant(s)
Y~^- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation tiiméthylalkylammonium, tiiéthylalkyla-mmonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xi- étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment cr, B , Γ, CF3CO2-, CH3CO2-, BF4-, PF6-, CF3SO3-, -N(SO2CF3)2, so4 2-, RιS04 ~, SbF -, RιS03 ", FS03 ~, P04 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N~ méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 représentant un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre xm groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente un groupe -OH, - Fi répond à la formule suivante :
Figure imgf000184_0001
F2 répond à la formule suivante
Figure imgf000184_0002
G répondant à la formule suivante : %ι représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.
Figure imgf000185_0001
c) estérification ou amidation Y-L-F,, , X, Y-L-F, , X,- solvant(s) réaction de type Grieco avec solvant(s)
Figure imgf000185_0002
clivage par transestérification + ou transamidation Y-L- X, + G Y-L-F, , X, solvant(s) Y^— représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à
17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, tiiélh-ylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, Ν-méthyl-Ν' -alkylimidazolium,' Ν-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonixim, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type
(CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment Cr, Br', T, CF3C02-, CH3C02-, BF4- PFβ" CF3SO3- -Ν(S02CF3)2, S04 2~, RiSO-f, SbF6 ~, R1SO3-, FSO3-, P0 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téti-ώydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitiile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitiobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel tel qu'un groupe nitro en position para, un atome de chlore en para ou un groupe méthoxy en position ortho, ou un groupe alkyle, fonctionnel ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle, fonctionnel ou non, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou xm groupe aralkyle ou aïkaryle, fonctionnel ou non, comprenant de 7 à 50 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02,
CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR', S02R, I, Br, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente toute fonction permettant d'accrocher et de décrocher un reste portant une oléfine, de préférence un ester, ou un amide. - Fi répond à l'une des formules générales suivantes : ' n représentant un nombre entier variant de 1 à 10
Figure imgf000186_0001
- F2 répond à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000187_0001
G répondant à l'une des formules générales suivantes
Figure imgf000187_0002
n, R et R3 étant tels que définis ci-dessus, et Xi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.
26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de réactions multi-composants, notamment pour la synthèse d'oléfines tétrasubstituées selon le schéma réactionnel suivant :
Y-L-Fn
Figure imgf000187_0003
Y-L-F0 , X,- + G Y-*"- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium, tributylalkylphosphonium, N-méthyl-N' -alkylimidazolium, N-alkylpyridinium, diméthylalkylsulfonium ou diéthylalkylsulfonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment
CF, B , T, CF3C02-, CH3CO2 " BF4-, PF<f, CF3S03 ', -N(S02CF3)2, S04 2~, RiSO-f, SbFô ", R1SO3-, FSO3-, P04 3_, Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le téttahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitiométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, R2 et R3, de préférence en para, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement fonctionnel, comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, un groupe aryle, éventuellement substitué et/ou fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, un groupe fonctionnel, de préférence un groupe méthoxy, mono- alkylamino, dialkylamino, arylamino, cyano, ester, nitro, cétqne, sulfonyle, alkylthio, sulfoxyde, les fonctions Fo et Fi étant telles que définies ci-dessous : - Fo répond à la formule suivante :
- 4 représentant un groupe tel que défini pour R2 et R3 ci-dessus,
Figure imgf000188_0001
Fi répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000189_0001
R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus, G répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000189_0002
χi représentant un groupe -OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.
27. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la mise en œuvre de réactions de cycloaddition, de préférence pour la mise en œuvre de la réaction de Diels-Alder, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000190_0001
solvant(s) cycloaddition 4+2 de Diels-Alder
clivage par transestérification +/ . . ou transamidation +/ \ Y L-F0 n , X", + G < Y l LrF 2)n > Xι solvant(s) n étant xm nombre entier variant de 2 à 4, tel que défini ci-dessous, i étant un nombre entier variant de 1 à n, p étant un nombre entier variant de 0 à 2, Y représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, de formule (Rb)x-nA+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y1" représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétiaalkylammonium, tétiaalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, i représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH )r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras Lj pouvant être identiques ou différents, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment
Cl-, Br" T, CF3CO2-, CH3C02-, BF4-, PFβ", CF3SO3-, -N(S02CF3)2, S04 2-, RjSO-f, SbF6 , RiSOs , FS03 ", PO4 , R\ représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétiahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitioéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel ι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle -comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000191_0001
- F2 répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000191_0002
G répondant à la formule suivante :
Figure imgf000191_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.
28. Utilisation selon la revendication 19, pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon le schéma réactionnel suivant :
Y+( L-i Fo )n > ι
réaction de Heck
Figure imgf000192_0001
transestérification clivage ou transamidation
Figure imgf000192_0002
n étant un nombre entier variant de 2 à 4, i étant xm nombre entier variant de 1 à n, Y"1- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, de formule (Rb)x-nΛ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y1" représentant notamment un cation al-k-ylammonium, alkylphosphonixim ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétraalkyla-mmonium, tétiaalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, Li représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras Li pouvant être identiques ou différents, Xf étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br' T, CF3C02-, CH3C02-, BF4-, PF6-, CF3SO3-, -N(S02CF3)2, S04 2-, RiSO-f, SbF-s-, R1SO3-, FSO3-, P04 ", Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitrobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions F0, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe -χiH, dans lequel χι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : χι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000193_0001
- F2 répond à la formule suivante
Xi étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000193_0002
G répondant à la formule suivante
Figure imgf000194_0001
dans laquelle χ2 repr sente so t un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate, Ti, T2, T3, T et T5 représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR NRR", S02R, I, Br, R et R" représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
l'entité notamment les groupes suivants :
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000194_0003
Figure imgf000195_0001
29. Utilisation selon la revendication 19, pour la mise en œuvre du couplage de Sxizxiki, selon le schéma réactionnel suivant : estérification Y 1τ'.L x; ou amidation . Y solvant(s) Ur x; réaction de Suzuki solvant(s) avec R3B(OR7)2 clivage par transestérification ou transamidation Y 1LrFol x, + < Y+( LrF2)n > xî solvant(s) R3 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ramifié ou linéaire ou un groupe cycloalkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, n étant un nombre entier variant de 2 à 4, i étant un nombre entier variant de 1 à n, Y"1" représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, de formule (Rb)x-nΛ+ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, n étant égal à 2, 3 ou 4 lorsque x est égal à 4 et n étant égal à 2 ou 3 lorsque x est égal à 3, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle Λ+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y4" représentant notamment un cation alkylam-monium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétiaalkylammonium, tétraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, L; représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, les bras L; pouvant être identiques ou différents, Xf~ étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment CL, Br", T, CF3C02-, CH3C02-, BF - PF6- CF3SO3-, Tvf(S02CF3)2, S04 2~, RiSO
SbFδ ", RιS03 , FSO3 , P0 , Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofxjranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitiile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitiobenzène, le dichlorobenzène, le nitiométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme -χιH, χι représentant un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Ft est de la forme -Re-χ, Re représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, χ représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, 0-C02R5 ou OS03-Rs, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Fi répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000196_0001
- F2 est de la forme -Re-R.., e étant tel que défini ci-dessus et R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, F2 répondant de préférence à la formule suivante :
Figure imgf000197_0001
Ari représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi :
Figure imgf000197_0002
la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répond notamment à la formule suivante :
Figure imgf000197_0003
dans laquelle χ2 représente soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, R et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Ari est tel que défini ci-dessus.
30. Utilisation selon la revendication 19, pour la mise en œuvre de la réaction de Heck, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000198_0001
solvant(s) estérification ou amidation
Figure imgf000198_0002
réaction solvant(s) de Heck transestérification clivage ou transamidation
Figure imgf000198_0003
Y+- représentant un cation onium tel que défini dans l'une des revendications 3 à 17, de formule (Rb)x.2Λ dans laquelle x représente un nombre entier égal à 3 ou 4, Rb représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ou aïkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, aralkyle ou aïkaryle susmentionnés étant non fonctionnels, et dans laquelle A+ représente un cation ammonium, imidazolium, phosphonium ou sulfonium, Y4* représentant notamment un cation alkylammonium, alkylphosphonium ou alkylsulfonium, et étant de préférence un cation tétiaalkylammomum, tétraalkylphosphonium, dialkylimidazolium, trialkylsulfonium, Λ+ représentant un cation ammonium ou phosphonium lorsque x = 4 et un cation sulfonium lorsque x = 3, Li et L2, identiques ou différents, représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle ou aïkaryle, éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2)r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 2 à 10, Xi étant tel que défini dans l'une des revendications 1 à 17, et étant notamment Cr, Bf, T, CF3C02-, CH3C02-, BF4-, PF5 ~, CF3S03-, ^(S02CF3)2, S04 2~, RιS04 " SbF6-, RιS03 _, FS03 ~, P04 3", Ri représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, le ou les solvants étant choisis parmi : le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidinone, le propionitrile, l'acétone, le toluène, le chlorobenzène, le nitiobenzène, le dichlorobenzène, le nitrométhane, le nitroéthane, ou un mélange de ces solvants, les fonctions Fo , Fi , Fo et Fi2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo1 correspond à un groupe - ^H, dans lequel χ\ représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fo2 correspond à un groupe -χ2ιH, dans lequel χ2ι représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle -comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi1 répond à la formule suivante : χ ι étant tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000199_0001
- Fi 2 répond à la formule suivante χ2ι étant tel que défini ci-dessus, et χ3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate,
Figure imgf000199_0002
tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate, G répondant à la formule suivante : dans laquelle χ et χ22, identiques ou différents, représentent soit un groupe -ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe -NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de
Figure imgf000200_0001
l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.
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