WO2005012210A2 - Antimikrobiell wirksame zubereitungen, die terpenderivative enthalten - Google Patents

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WO2005012210A2
WO2005012210A2 PCT/EP2004/008605 EP2004008605W WO2005012210A2 WO 2005012210 A2 WO2005012210 A2 WO 2005012210A2 EP 2004008605 W EP2004008605 W EP 2004008605W WO 2005012210 A2 WO2005012210 A2 WO 2005012210A2
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branched
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André RIEKS
Markus KÄHLER
Ulrike Kirchner
Kerstin Wiggenhorn
Mona Kinzer
Sabine Risch
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Dr Andre Rieks - Labor fur Enzymtechnologie GmbH
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Dr Andre Rieks - Labor fur Enzymtechnologie GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of perillic acid, geranic acid, citronellic acid and derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol as antimicrobial agents against bacteria, yeasts and / or molds, hereinafter called microorganisms.
  • the present invention relates to the use of the aforementioned antimicrobial active ingredients for the production of cosmetic or pharmaceutical preparations, and of food and feed compositions.
  • the antimicrobial agents are natural monoterpenes and derivatives of their oxidation products. Natural ingredients of numerous medicinal and spice plants have antimicrobial properties. These ingredients include phenolic compounds such as flavonoids, catechols or coumarins as well as the monoterpenes found in various essential oils.
  • a common characteristic of many monoterpenes is a more or less distinctive smell.
  • the group of monoterpenes also includes perillic acid, geraniol and geranic acid as well as citronellol and citronellic acid.
  • Perillic acid forms white, slightly aromatic crystals.
  • Geraniol is an oily, aromatic liquid.
  • Geranic acid is a colorless, slightly aromatic liquid that is soluble in ethanol or DMSO and sparingly soluble in water.
  • Citronellol is a clear liquid with a rose-like aroma.
  • Citronellic acid is a clear, slightly aromatic liquid.
  • the chemical formulas of perillic acid, geranic acid, citronellic acid, citronellol and geraniol are shown below:
  • Monoterpenes are in part effective bactericides, yeasticides or fungicides.
  • monoterpenes with free hydroxyl groups such as, for example, Carvol, Carvacrol,
  • Perilla alcohol was disclosed in DE 692 18 933 T2, which also describes the synthesis of perilla alcohol, as a bacterial and yeast-killing agent. Perillic acid was not mentioned here.
  • DE 27 28 921 C3 proposes the use of farnesol as a bacteriostat in body deodorants because of the specific activity against Corynebacteria and staphylococci, but at an application concentration of at least 0.3% by weight. Farnesol is described herein as ineffective against yeast. Antibacterial activities against gram-negative bacteria (E.
  • Alcohols and aldehydes are already known to have antimicrobial activity.
  • ethanol or propanol as well as formaldehyde have been used as preservatives for a long time.
  • the compound phenoxyethanol which belongs to the phenylhydroxyalkyl ethers, has also long been used as a preservative in the pharmaceutical and cosmetic industry.
  • Eugenol, isoeugenol, citral or hydroxycitral are monoterpenes with free hydroxyl or Aldehyde groups that show antimicrobial activity and are used in cosmetics or pharmaceuticals.
  • aldehydic compounds in particular in cosmetics or pharmaceuticals is very unsafe for health.
  • Aldehydes are known contact allergens.
  • the monoterpene calls perilla aldehyde in contrast to perillic acid, it causes skin irritation (Okazaki et al. Skin Research 24 (1982) 250-256).
  • Motoyoschi et al. (Cosmetics & Toiletries 94 (1979) 41-48) showed that the monoterpenes used as perfume components are Linalool.
  • Geraniol, Citral and citronellol have a significantly greater skin-irritating potential than the esters linalyl acetate or geranyl acetate. Because of their significantly lower allergenic and skin-sensitizing potential, monoterpenic acids or derivatives of monoterpenic acids or alcohols would represent particularly attractive antimicrobial compounds.
  • Lemongrass essential oil consists of approximately 70% citral, coriander oil 74% linalool, cinnamon oil approximately 60% cinnamaldehyde and geranium oil 30% citronellol and 10% linalool.
  • Monoterpenic acids accumulate in plants only in small percentages. Because of the problems mentioned above when using alcohols and aldehydes, the use of most essential oils in cosmetics should be rejected and the application of defined monoterpenic acids should be preferred.
  • monoterpenic acids which include, for example, perillic acid, citronellic acid or geranic acid, derivatives of monoterpene alcohols and derivatives of monoterpenic acids are almost not associated with antimicrobial effects in the literature.
  • the aromatic monoterpene carvacrol has a hydroxyl group which has been found to be essential for the antimicrobial activity of the compound.
  • neither the methyl ester of carvacrol nor cymen, which differs from carvacrol in that it lacks the hydroxyl group has no antimicrobial activity (excellenttee et al. Applied and Environmen tal Microbiology 68 (2002) 1561-1568).
  • Citronellic acid also described other monoterpenic acids or their antimicrobial effects. No antimicrobial effects against microorganisms that cause dandruff, dermatomycoses, body odor or acne are described.
  • the gram-positive bacteria include Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus or Micrococcus varians. Molds are, for example, watering can, brush or bread mold types from the class of the askomycetes or head mold types from the class of the zygomycetes. Known yeasts are, for example, Candida albicans or Saccharomyces cerevisiae.
  • preservatives are therefore added to the products; these are antimicrobial, the term antimicrobial both for the inhibition of the growth and the multiplication of microorganisms and for the killing of existing microorganisms.
  • Halogen-organic preservative compounds with chlorine, bromine, fluorine or iodine are often irritating to the skin and can trigger allergies. Some of these compounds accumulate in the environment and in adipose tissue in humans and are suspected of being carcinogenic.
  • the allergenic and skin-sensitizing potential, in particular of compounds, including monoterpenes, with a free aldehyde group has already been discussed above.
  • antibacterial compounds normally have no activity against yeasts or fungi, while compounds which act against yeasts and fungi are not or have little antibacterial activity. This phenomenon is found in many antibiotics. Antibacterial antibiotics such as ampicillin or streptomycin are ineffective against fungi, while yeast or mold-killing substances such as nystatin or clotrimazole are ineffective against bacteria.
  • the common preservative phenoxyethanol works especially against gram-negative bacteria and only inadequately against many gram-positive bacteria.
  • Antimicrobial agents that act simultaneously against gram-negative bacteria, gram-positive bacteria, yeasts and mold are therefore of great interest. Of particular interest are those antimicrobial substances which are also effective against molds such as Aspergillus, preferably those of natural origin. It is therefore a preferred object of the present invention to provide compounds and compositions which are active against bacteria, yeasts and / or molds, preferably compounds which are simultaneously active against bacteria, yeasts and molds.
  • Lipophilic yeast species especially Malassezia for (formerly Pi tyrosporum ovale) in the mycelium form are responsible for skin changes associated with the formation of dandruff. This organism settles in particular in skin areas with high concentrations of free, long-chain fatty acids. If the sebum glands on the hairy head or face, for example, increasingly excrete sebum (sebum), undesirable and sometimes pathological skin changes can occur as a result of Malassezia furfur being colonized in these regions.
  • Such skin changes are, for example, Pi tyrlasis versi color (bran fungus), Seborrhoea oleosa and Seborrhoea si cca, in particular in the form of dandruff (Seborrhoea capi tis) or Pityrosporum folliculitis.
  • People with such skin scales are usually treated with keratolytic or anti-inflammatory, proliferation-inhibiting (cell division-inhibiting) preparations.
  • Proliferation-inhibiting preparations often contain malodorous active substances, for example tar preparations, or controversial metal compounds such as cadmium, zinc or selenium salts from a health and / or environmentally relevant point of view.
  • the sole use of a keratolytic, for example salicylic acid has only the detachment of the currently existing dandruff Do not follow and eliminate the real cause of dandruff.
  • antimicrobial agents for the cosmetic or pharmaceutical treatment of yeast causing dandruff is particularly attractive, since these agents combat the actual cause of dandruff formation.
  • antifungal agents currently used also include the metal compounds, such as cadmium, zinc or selenium salts, which are controversial from a health and / or environmental point of view, or unpleasant-smelling essential oils such as thyme or rosemary oil.
  • Another problem to be solved is the cosmetic or pharmaceutical treatment of certain dermatomycosis causing microorganisms.
  • the specialist speaks of dermatomycoses when certain types of fungus penetrate the skin, hair, hair follicles as well as fingernails and toenails and consequently symptoms such as blisters, redness, peeling, cracks or erosions, often associated with itching or allergic eczema.
  • yeast mycoses can be caused by facultatively pathogenic Candida species. Mold mycoses occur as a result of infection with, for example, Aspergillus species.
  • dermatomycoses can be combated with antifungal antibiotics.
  • the cosmetic or pharmaceutical prevention and / or treatment of microorganisms causing body odor also plays a special role.
  • Deodorants are used to prevent or treat unpleasant body odors, which are caused by the action of certain skin bacteria on the initially almost odorless sweat due to the formation of strong-smelling decomposition products.
  • molecules are used which only absorb or mask odors, but do not prevent the actual microbial decomposition of sweat.
  • antiperspirants are also used, which prevent or strongly inhibit perspiration, such as the aluminum or zirconium salts, which act as astringents.
  • antiperspirants The effectiveness of the above-mentioned antiperspirants is based on the formation of poorly soluble precipitates, which block the outlets of eccrine sweat glands and consequently suppress the sweat flow. While zirconium salts can form toxic aerosols when used as a pump spray, skin irritation, redness and itching are frequently observed when using aluminum salts, especially acidic aluminum salts.
  • cosmetic or pharmaceutical agents with a deodorant effect are a class of agents which do not affect the volume of sweat, but, because of their antimicrobial action, kill the bacteria involved in the decomposition of sweat. Coryneform bacteria, especially the bacterial species Corynebacteri um xerosis, play a major role in the development of unpleasant body odors.
  • Phenol derivatives with or without halogen substituents, quaternary ammonium compounds or organic mercury compounds are increasingly being critically questioned in the cosmetics industry as antimicrobial agents against Corynebacteri um xerosis.
  • the widely used halogenated phenol derivatives are considered to be harmful to health and often have an unpleasant phenolic smell.
  • the terpene farnesol is used, especially in combination with phexoxyethanol, as an antimicrobial additive to deodorant formulations.
  • Farnesol is not particularly effective against gram-positive bacteria, which also include body odor-causing corynebacteria, in concentrations below 0.5%. Another problem is that farnesol has skin-irritating and allergenic potential.
  • the skin disease acne is characterized by inflammatory or non-inflammatory nodules, starting from blocked hair follicles, which can lead to the formation of blackheads (comedones), pustules, abscesses or scars.
  • blackheads comedones
  • pustules pustules
  • abscesses abscesses or scars.
  • acne vulgaris occurs mainly during puberty.
  • the causes of acne vulgaris include the cornification and constipation of the hair follicle mouths, an increased production of taig and the production of " tissue-damaging enzymes and free fatty acids by the anaerobic, gram-positive, coryneform bacterium Propionibacteri um acnes.
  • Consequences of the metabolic activities of Propionibacteri um acnes are the activation of Complement cascade and the triggering of inflammatory reactions.
  • topical acne treatment in addition to strong skin-irritating comedolytic retinoids, for example tretinoin, in particular antibacterial active substances against Propionibacteri um acnes are used. It is not advisable to administer antibiotics at present, since resistance to the usual antibiotics is advisable , such as erythromycin or clindamycin, are frequently observed in Propionibacterium acnes
  • Antibacterial compounds are benzoyl peroxide or azelaic acid. A topical application of benzoyl peroxide leads to skin irritation such as burning, reddening or scaling in many sufferers.
  • the strong oxidizing agent benzoyl peroxide bleaches hair and clothing.
  • Azelaic acid is less irritating to the skin, but also shows significantly lower antibacterial activities against Propionibacterium acnes.
  • the use of terpenes to treat acne vulgaris has hardly been described. Only the use of a formulation of indole and a natural substance, for example farnesol, citronellol or limonene, is mentioned in US Pat. No. 5,453,276 for the treatment of Propionibacterium acnes. Monoterpenic acids, geraniol or derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol or citronellol are not described. US Pat. No.
  • 5,175,190 describes the treatment of skin injuries using various acids, including geranic acid.
  • the underlying effect is not antimicrobial but based on cell lysis, triggered by the application of formulations with over 7% acid. In the given concentration, topical application of acids is not recommended due to the tissue-damaging potential.
  • geraniol is suggested as an additive to acne treatment agents. Geraniol is only used as a perfume or penetration enhancer and not as an antimicrobial agent.
  • the tasks are solved by using perillic acid, geranic acid, citronellic acid and compounds derived from geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol, such as esters, amides and hydroxycarboxylic acid amide esters.
  • the invention relates in particular to compounds of the general formula I.
  • R is CRVo (CO) R 3 , COOR 4 , CONR 5 R 6 , COO (CH 2 ) n CONR 7 R 8 , COR s or COO (CH 2 ) n COR 1 l 0 u , where
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or a linear or branched alkyl radical
  • R 3 is hydrogen or a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono -, Di-, Tri-, or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or aminated one to more times,
  • R 4 is a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono -, Di-, tri-, or polycarboxylic acid, which is optionally hydroxylated once to several times,
  • R 5 and R 6 each independently of one another are hydrogen, an alkyl, a hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Are dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl or carboxyalkyl radicals, the alkyl radical being a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical,
  • n is an integer from 1 to 22 and
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen, an alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy radical, the alkyl radical being a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical or R 7 and R 8 together form a cyclic system which optionally also contains the heteroatoms 0, S, N and optionally one to more times by linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, hydroxy, carboxy, alkoxycarboxy, aminocarbonyl groups,
  • R 9 and R 10 are each the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group
  • R 3 is hydrogen or a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 or 3 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • R 4 is a linear or branched alkanyl radical with one
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl, or alkynyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms, where the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 5 carbon atoms, the alkanyl radical being selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • salts essentially means acid addition salts or salts with inorganic acids, but also salts with bases.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, sulfur ⁇ acid, toluenesulfonic acid are preferred.
  • preferred basic Salts are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium and ammonium salts.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I derived from geraniol or citronellol, in which R is CR 1 (R 2 ) 0 (CO) R 3 , where R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above.
  • the invention thus relates to esters of the formula II
  • R 1 and R 2 have the above meaning and
  • R is hydrogen or a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri-, or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated ⁇ saturated Mono-, di-, tri- or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or aminated one to more times,
  • linear or branched alkyl radical is understood to mean a hydrocarbon radical of the general formula C n H 2n + .
  • the residues methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Are explicitly included.
  • Non-limiting examples of a linear or branched alkenyl according to the invention are propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 1, 3-hexadienyl and others, i.e. for a hydrocarbon residue which contains one or more C-C double bonds.
  • 'Alkynyl' stands for e.g. Propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-hexynyl, 1-decynyl, etc., i.e. for a hydrocarbon radical containing one or more C-C triple bonds.
  • Cycloaliphatic radicals are generally understood to mean cyclic aliphatic hydrocarbon ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, e.g. by alkyl, halogen, hydroxyl and / or amino groups.
  • Non-limiting examples of the branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri- or polycarboxylic acids or fatty acids mentioned above and below are:
  • Formic acid acetic acid, propanoic acid, butyric acid, valeric acid, hexanoic acid, sorbic acid, ascorbic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, heptanoic acid, octane acid, pelagonic acid, stearic acid, oleic acid, palmitic acid, amic acid, lamic acid, lmoleic acid, lmoleic acid - Steric acid, malonic acid, malic acid, fumaric acid, phthalic acid, adipic acid, pimelic acid, azelaic acid or sebacic acid.
  • the abovementioned acids can also be hydroxylated once to five times.
  • examples of such acids include Glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, tartaric acid, citric acid, isocitric acid and glyceric acid.
  • the aforementioned acids can also be sulfonated or aminated, i.e. wear a sulfo or ammo group.
  • sulfonated acids include Sulfoacetic acid, 3-sulfopropanoic acid, 3-sulfobutanoic acid, homocystic acid, etc.
  • aminated acids are amino acids such as Glycm, Alanin, Glutamm and others.
  • R 3 is hydrogen or a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 or 3 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • the invention further relates in particular to compounds of the formula I derived from geranic acid or citronellic acid, in which R is COOR 4 , where R 4 has the meaning given above.
  • esters of formula III This particularly includes esters of formula III
  • R 4 is a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical is branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri-, or polycarboxylic acid, the carboxylic acid being optionally hydroxylated to multiple, and salts thereof.
  • linear or branched alkyl radicals are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, decyl, dodecyl, eicosanyl and octacosanyl.
  • Non-limiting examples of a linear or branched alkenyl according to the invention are propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 1,3-hexadienyl and others, i.e. for a hydrocarbon residue that contains one or more C-C double bonds.
  • ⁇ lkmyl stands for e.g. Propyl, 2-butyl, 3-butyl, 4-hexyl, 1-decyl, etc., i. for a hydrocarbon residue containing one or more C-C triple bonds.
  • 'Cycloaliphatic radicals' are generally understood to mean cyclic aliphatic hydrocarbon ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, e.g. by alkyl, halogen, hydroxyl and / or ammo groups.
  • 'Aryl' can be mono-, di-, tri- or polycyclic aryl such as, for example, phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, biphenylyl, indacenyl and the like generally single aromatic carbon rings or condensed aromatic ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, such as by alkyl, halogen, OH and / or NH 2 groups.
  • the mono-, di-, tri- or polycarboxylic acids mentioned above can be hydroxylated once or several times.
  • Particularly suitable examples em to five times hydroxylated carboxylic acids, especially glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, tartaric acid, lemon ⁇ acid, Isozitronensaure and Glycermsaure.
  • R em is a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • the invention relates to amides of the formula IV
  • R 5 and R 6 have the meaning given above
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, an alkyl, a hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl or carboxyalkyl radical are particularly preferred are, where the alkyl radical, as already explained in detail above under formula III, can be a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical.
  • Hydroxyalkyl stands for an alkyl radical mentioned above which is hydroxylated. For example, hydroxyethyl may be mentioned here.
  • Aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl each represent an alkyl radical mentioned above which carries an amino group which can be mono- or dialkylated. Examples are the aminoethyl and the dimethylaminoethyl radical.
  • Sulfoalkyl is understood to mean an alkyl radical mentioned above which bears a sulfo group. One example is the sulfoethyl radical.
  • Alkoxyalkyl stands for an alkyl radical mentioned above, to which an alkoxy group is bonded. Examples of this are the ethoxyethyl and the ethoxypropyl radical.
  • Alkoxycarbonyl stands for a carbonyl radical to which an alkoxy group is attached. Examples are the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical.
  • Alkoxycarbonylalkyl stands for an alkyl radical mentioned above to which an alkoxycarbonyl group is bonded. Examples of this are the ethoxycarbonylmethyl and the methoxycarbonylmethyl radical.
  • Citronellic acid amide N-methylcitronellic acid amide, N, N-dimethylcitronellic acid amide, N-ethylcitronellic acid amide, N, N-diethylcitronellic acid amide, N-hydroxyethylcitronellic acid amide, N, N-di (hydroxyethyl) citronellic acid amide, N-ethoxycarbonyl-diethylamide, nitronic acid amide, methoxycarbonyl-methylcitronellklamid.
  • R and R ⁇ are each independently hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms, the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • a further embodiment of the invention relates to hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid of the formula V.
  • n is an integer from 1 to 22 and
  • R 7 and R 8 have the meaning given above
  • hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid in which R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl,
  • Alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy radical where the alkyl radical, as already explained in detail above for formula III, is a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical, or R 7 and R 8 together form a cyclic system which optionally also contains the heteroatoms 0, S, N and optionally one to more times by linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, hydroxyl, carboxy, alkoxycarboxy, aminocarbonyl Groups is substituted.
  • Examples of such a cyclic (substituted) system include Pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-piperidine and piperazine.
  • Glycolamide geranylate N-hydroxyethylglycolamide geranylate, N-aminoethylglycolamide geranylate, N-methylglycolamide geranylate, N-ethylglycolamide geranylate, N, N-dimethylglycolamide geranylate and N, N-diethylglycolamide geranylate as well
  • Glycolamide citronellate N-hydroxyethylglycolamide citronellate, N-aminoethylglycolamide citronellate, N-methylglycolamide citronellate, N-ethylglycolamide citronellate, N, N-dimethylglycolamide citronellate and N, N-diethylglycolamide citronellate.
  • R and R 8 are independently hydrogen, is a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 5 carbon atoms, the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
  • R 9 is the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group
  • the amino acids are preferably glycine, alanine, cysteine, serine, threonine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
  • a further embodiment of the invention relates to hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid of the formula VII VI I,
  • n is an integer from 1 to 22 and
  • R, 10 is the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group
  • the amino acids are preferably glycine, alanine, cysteine, serine, threonine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
  • the invention accordingly also relates to all derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol according to formulas II to VII which are active against bacteria and / or yeasts and / or molds.
  • the invention relates in particular to all those compounds which work better against bacteria and / or yeasts and / or molds than R / S limonene and / or geraniol and / or citronellol.
  • Preferred compounds according to formula II are, for example: Esters of geraniol and a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri- or polycarboxylic acid or polyfatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or amidated, and esters of citronellol and a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, Di-, tri- or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or amidated.
  • Examples of such preferred esters of geraniol are: geranyl malate, geranyl succat, geranyl butyrate, geranyl tartrate, geranyl citrate, geranyl glycolate or geranyl glycerate.
  • Citronellylmalate Citronellylsuccmat, Citronellylbutyrat, Citronellyltartrat, Citronellylcitrat, Citronellylglycolat or Citronellylglycerat.
  • Preferred compounds according to formula III are: esters of geranic acid with a linear or branched or cyclic alkyl radical or carboxyalkyl radical of a carboxylic or aromatic radical and esters of citric acid with a linear or branched or cyclic alkyl radical or carboxyalkyl radical of a carboxylic acid or aromatic radical.
  • esters examples include: methyl geranylate, ethyl geranylate, propyl geranylate, butyl geranylate, hexadienylgeranylate, phenylgeranylate, glycylgeranylate, hydroxybutylgeranylate, citrylgeranylate or glycerylgeranylate, and methylcitronellate, ethylcitronitellate, ethyl citronellellate, Phenyl citronellate, glycyl citronellate, hydroxybutyl citronellate, citryl citronellate or glyceryl citronellate.
  • Preferred compounds according to formulas IV and VI are, for example:
  • Geranic acid amides which are derived from geranic acid and various amines, for example also amino acids, according to formulas IV and VI
  • citronellic acid amides which are derived from citronellic acid and various amines, for example also amino acids, according to formulas IV and VI.
  • Examples of such preferred compounds are: geranic acid amide, N-methylgeranic acid amide, N, N-dimethylgeranic acid amide, N-ethylgeranic acid amide, N, N-diethylgeranic acid amide, N-hydroxyethylgeranic acid amide, N, N-di (hydroxyethyl) geranic acid amide, N-
  • Preferred compounds according to formulas V and VII are, for example: hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid, obtainable by esterifying geranic acid with a hydroxycarboxylic acid amide, and hydroxycarboxylic acid amide esters of citronellic acid, obtainable by esterifying citronellic acid with a hydroxycarboxylic acid amide.
  • glycolamide geranylate N-hydroxyethylglycolamide geranylate, N-aminoethylglycolamide geranylate, N-methylglycolamide geranylate, N-ethylglycolamide geranylate, N, N-dimethylglycolamide geranylate or N, N-diethylglycolamide geranylate, nitrous glycolate, Methyl glycol amide citronellate, N-ethyl glycol amide citronellate, N, N-dimethyl glycol amide citronellate or N, N-diethyl glycol amide citronellate.
  • the compounds according to the invention and mixtures thereof are suitable as antimicrobial active ingredients or active ingredient mixtures • for the preservation of microbially perishable preparations and compositions • and / or for the treatment of undesirable microorganisms on or in food or inanimate matter • and / or for the cosmetic or pharmaceutical treatment of dandruff Microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical treatment of certain dermatomycosis-causing microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical prevention and / or treatment of body odor-causing microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical treatment of acne-causing microorganisms.
  • An essential aspect of the present invention is thus the use of the abovementioned compounds, in particular for combating bacteria, yeasts and / or molds for the simultaneous control of bacteria, yeast and mold.
  • the invention also relates to the use of derivatives of geranic acid, citronellic acid or geraniol and citronellol (with the exception of geranyl acetate and citronellyl acetate) for combating bacteria, yeasts and / or molds, in particular geranic acid, citronellic acid, perillic acid, geranyl acetate and citronellyl acetate for the simultaneous control of bacteria, yeast and mold.
  • an essential aspect of the invention is the use of one or more compounds of the formula II, III, IV, V, VI and / or VII, taking into account the specific activity against gram-negative or gram-positive bacteria and / or yeasts optimized by the derivatization and / or mold.
  • the derivatization of geranic acid, citronellic acid, geraniol or citronellol can provide new compounds with new, specific effects against gram-positive and / or gram-negative bacteria and / or yeasts and / or molds.
  • perillic acid, geranic acid and / or citric acid to control dandruff-causing microorganisms, especially to combat the dandruff-causing yeast Malassezia furfur, has unexpectedly turned out to be particularly advantageous.
  • the use of perillic acid and / or citronellic acid to combat body odor-causing microorganisms, especially to combat the body odor-causing bacterium Corynebacteri um xerosis has also unexpectedly proven to be particularly advantageous.
  • carboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid in particular glycolamide pellet and glycolamide citronellate, have a significantly stronger action against molds such as Aspergillus niger and against yeasts such as Candida kefyr.
  • the invention further relates to the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, derivatives of geranic acid, citronellic acid or geraniol and citronellol (except geranyl acetate and citronellyl acetate) for the preparation of compositions for combating bacteria, yeasts and / or molds, in particular geranic acid, citric acid, perillic acid, geranyl acetate and citric acid acetate, for the production of compositions for the simultaneous control of bacteria, yeasts and molds.
  • perillic acid, geranic acid or citronellic acid is used to produce a composition for combating Molds particularly preferred.
  • compositions may optionally also contain phenoxyethanol in addition to the aforementioned compounds.
  • phenoxyethanol in addition to the aforementioned compounds. The antimicrobial effect of phenoxyethanol can thereby be supplemented or enhanced.
  • em aspect of the invention relates to the use of the compounds of the formulas I to VII, which are also active against molds and yeasts, and perilla acid, geranic acid, citronellic acid, geranyl acetate and / or citronellyl acetate in combination with phenoxyethanol, which has only a slight antimicrobial activity against molds and yeasts Manufacture of compositions for the simultaneous control of bacteria, yeasts and molds. Due to the limited spectrum of activity, phenoxyethanol is usually used in combination with such antimicrobial agents - for example chlorhexide - which have the above-mentioned disadvantages with regard to skin irritation, allergies, cancer or environmental pollution. These disadvantages are avoided by the combinations according to the invention.
  • a preferred aspect of the present invention is the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, geranic acid, citronellic acid, citronellol, geranyl acetate and / or citronellyl acetate for the preparation of compositions for treating dandruff-causing microorganisms and of Perillic acid, geranic acid, citric acid, geraniol, geranyl acetate and / or citric acid acetate for the preparation of compositions for Treatment of acne-causing microorganisms or the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, citric acid, geranyl acetate and / or citric acid acetate for the preparation of compositions for the treatment of body odor-causing microorganisms or the use of one or several compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, citronellic acid,
  • the composition can be an agent for the preservation of cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations.
  • the composition can generally be a means of preserving water-containing preparations.
  • the composition is preferably an ointment, a cream, a hydrogel, an emulsion, a lotion, a paste, a tincture, a shampoo, a pump spray, a toothpaste, a cleansing milk, a soap, a mouthwash or a juice.
  • the composition is a food preservative.
  • composition that is a means of preserving fruits, vegetables, and live animals.
  • a use in which the living animals are lobsters, mussels or oysters is particularly preferred.
  • Another preferred aspect is a use in which the composition is an agent for treating casings,
  • the invention relates to the use for the production of a crop protection agent.
  • composition is particularly preferably a pharmaceutical preparation.
  • the composition is a means of preserving technical preparations such as paints, varnishes, wood preservatives, glues or a component of wall mold removal preparations which is effective against wall mold.
  • a particular advantage of the use according to the invention of compounds of the formula I to VII, of perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronellyl acetate and / or geranyl acetate is that the use of conventional, but in particular several different preservatives can be dispensed with, since for the above-mentioned active substances in the context of the present invention, both antibacterial activity and activity against yeasts and molds have been demonstrated.
  • perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol are naturally occurring compounds.
  • Cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations, food or pesticides as well as technical preparations such as paints, varnishes, wood preservatives or wall mold removers which contain one or more compounds of the formulas I to VII and, if appropriate, additionally perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronelly acetate and / or contain Gernay acetate form a further aspect of the invention.
  • Preferred cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations, foods, crop protection agents or technical preparations are those which contain the compound or compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronelly acetate and / or Gernay acetate in a total concentration of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.1 to 2% by weight.
  • the present invention likewise relates to processes for the preparation of compounds of the formulas III, IV, V, VI and VII, in which geranic acid or citronellic acid is esterified chemically or enzymatically with alcohols or hydroxylated carboxylic acids or geranic acid or citronellic acid is amidated with amines or amino acids or geranic acid or Citronellic acid esterified with a chlorocarboxamide.
  • N-substituted chlorocarboxamides the process is modified in such a way that the amide function of a compound of the formula III in which R 4 is an alkenyl radical such as propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl or 1,3-hexadienyl, or an alkynyl radical, such as propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-hexynyl or 1-decynyl, is converted into the corresponding carboxylic acid by base-catalyzed hydrolysis and subsequently converted into the corresponding carboxylic acid chloride by halogenating agents, which is then substituted with an appropriate N-substituted one Amine is implemented.
  • R 4 is an alkenyl radical such as propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl or 1,3-hexadienyl
  • an alkynyl radical such as propynyl,
  • This assay was used to test the growth inhibition of gram-negative and gram-positive bacteria, yeasts and molds.
  • agar diffusion test In the agar diffusion test, growth-free zones of inhibition result from the diffusion of an antimicrobial agent from a filter sheet into a solid, inoculated medium. The size of the zone of inhibition depends on the antimicrobial effect.
  • the testing was carried out on a reference medium standardized according to DIN 58940, the Müller-Hinton agar.
  • the Testing against Propionibacteri um acnes was carried out on anaerobic cooking meat medium (medium 78, DSMZ). Malassezia furfur was tested on Pityrosporum medium (Medium 472, DSMZ). Petri dishes with a diameter of 9 cm were used, into which 20 +/- 1 ml of medium were filled.
  • test strains (at the indicated incubation temperature) were used: Bacill us subtilis DSM 347 (gram ⁇ positive; 30 ° C), Micrococcus l uteus DSM 1790 (Gram-positive; 30 ° C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negative; 37 ° C), Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 (gram-negative; 37 ° C), Candida kefyr DSM 70073 (yeast; 30 ° C), Aspergill us niger DSM 1988 (mold; 30 ° C).
  • the yeast Malassezia furfur DSM 6171 (30 ° C.) was used to test the antimicrobial activity against dandruff-causing microorganisms.
  • the yeast Candida albicans was used to test the antimicrobial activity against microorganisms causing dermatomycoses
  • the gram-positive, anaerobic, coryneform bacterium Propionibacteri by acnes DSM was used to test the antimicrobial activity against acne-causing microorganisms
  • Geranium acid citric acid, perilla acid, glycolamide geranylate, N, N-diethylglycolamide geranylate,
  • Phenylethanol, R-limonene, linalool Phenylethanol, R-limonene, linalool.
  • the bacteria and yeasts were applied to the agar plates as a preculture with a defined number of cells and plated out. Per plate approximately 5 x 10 5 CFUs (colony forming units ⁇ ) were abandoned. A sufficient amount of a stock culture plate was removed from the Aspergillus niger and plated out. After the inoculated plates had dried, filter sheets (cellulose, grade 740e, Schleicher &Schull; diameter 6 mm) were applied with slight pressure.
  • test substances are dissolved as a 5% solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) and 10 .mu.l in each case are dropped on a filter pad. After a subsequent incubation (24 h), the diameters of the growth-free, clear zones of inhibition were measured. The results are shown in Tables 1 and 2: Table 1: Results of the agar diffusion test (diameter of the inhibition zones in mm) 10 ⁇ l of a 5% active ingredient solution of dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used in each case. The incubation was carried out for 24 hours.
  • Table 2 Results of the agar diffusion test (diameter of the inhibition zones in mm) 10 ⁇ l of a 5% active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0, Tween 20) were used in each case. The incubation was carried out for 24 hours.
  • the macrodilution method with a total volume of 2 ml of medium was used. Malassezia furfur was tested in Pityrosporum medium, Propionibacteri um acnes in cooking meat broth and all other microorganisms in Müller-Hinton broth. To determine the MIC, a series of test tubes with defined organism inoculum (1 X 10 5 CFU / ml), the same volume of Müller-Hinton broth (1.98 ml) and the same volume of differently concentrated drug solutions (20 ⁇ l) were used. filled. The minimum inhibitory concentration (MIC) represents the lowest
  • the multiplication of the microorganisms was determined photometrically by measuring the optical density at 600 nm (OD 60 o).
  • the MIC corresponds to the concentration of the active ingredient, in which no increase in OD 6 oo after 48 h of incubation was determined.
  • test strains (and incubation temperatures) were used:
  • Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positive; 30 ° C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positive; 30 ° C), Escheri chia coli DSM 498 (gram-negative; 37 ° C), Candida kefyr DSM 70073 (yeast; 30 ° C);
  • Candida albicans DSM 1665 (dermatomycosis-causing yeast, 30 ° C); Propionibacteri um acnes DSM 1897 (acne causing, gram positive, 37 ° C);
  • Corynebacteri um xerosis DSM 20743 body odor, gream positive, 37 ° C. Molds cannot be cultivated under the conditions of this method.
  • Geranium acid citric acid, perilla acid,
  • Table 3 Results of the macrodilution tests to determine the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • the active substance concentration is shown (in% v / v, based on 2 ml total volume) at which no increase in OD 6 oo was found after 48 h of incubation.
  • 20 ⁇ l of an active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used.
  • the incubation was 48 h.
  • the test was carried out in 1.98 ml of medium.
  • Citric acid 0.05% 0.08% 0.08% 0.015%
  • Table 4 Results of the macrodilution tests to determine the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • the active substance concentration is shown (in% v / v, based on 2 ml total volume) at which no increase in OD ⁇ oo was found after 48 h of incubation.
  • 20 ⁇ l of an active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used.
  • the incubation was 48 h.
  • the test was carried out in 1.98 ml medium.
  • Geranic acid amides of geranic acid, esters of
  • Geranic acid, geraniol or esters of geraniol are Geranic acids, geraniol or esters of geraniol
  • Citronellic acid Citronellic acid, amides of citronellic acid, esters of citronellic acid, citronellolol or esters of citronellol are prepared.
  • the term "geranium compound” is used for all of the substances mentioned.
  • the term “formulations” is used here as a synonym for the term “preparations”.
  • the compounds can serve, for example, as preservatives or as active substances against certain bacteria, yeasts or molds. If the formulations are mixed with the compounds according to the invention, the substances can kill bacteria, yeasts or mold or prevent their growth.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure und Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Geraniols und des Citronellols als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilze, nachfolgend Mikroorganismen genannt. Insbesondere betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung der genannten antimikrobiellen Wirkstoffe zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie von Nahrungs- und Futtermittel-Zusammensetzungen. Bei den antimikrobiellen Wirkstoffen handelt es sich um natürliche Monoterpene und Derivate ihrer Oxidationsprodukte.

Description

Antimikrobiell wirksame Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure und Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Geraniols und des Citronellols als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilze, nachfolgend Mikroorganismen genannt. Insbesondere betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung der genannten antimikrobiellen Wirkstoffe zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie von Nahrungs- und Futtermittel- Zusammensetzungen. Bei den antimikrobiellen Wirkstoffen handelt es sich um natürliche Monoterpene und Derivate ihrer Oxidationsprodukte . Natürliche Inhaltsstoffe zahlreicher Heil- und Gewürzpflanzen weisen antimikrobielle Eigenschaften auf. Zu diesen Inhaltsstoffen gehören phenolische Verbindungen wie beispielsweise Flavonoide, Catechole oder Coumarine sowie die in diversen ätherischen Ölen vorkommenden Monoterpene.
Ein gemeinsames Merkmal vieler Monoterpene ist ein mehr oder weniger ausgeprägter Eigengeruch. Zur Gruppe der Monoterpene gehören auch Perillasäure, Geraniol und Geraniumsäure sowie Citronellol und Citronellsäure. Perillasäure bildet weiße, schwach aromatische Kristalle. Geraniol ist eine ölige, aromatische Flüssigkeit. Geraniumsäure ist eine farblose, schwach aromatische, in Ethanol oder DMSO lösliche, in Wasser schwerlösliche Flüssigkeit. Citronellol ist eine klare Flüssigkeit mit einem rosenartigen Aroma. Citronellsäure stellt eine klare, schwach aromatische Flüssigkeit dar. Die chemischen Formeln der Perillasäure, der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Citronellols und des Geraniols sind nachstehend dargestellt:
Figure imgf000003_0001
Perillasäure Geraniumsäure Citronellsäure Citronellol Geraniol
Hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Eigenschaften verhalten sich diese und ähnliche Verbindungen trotz ähnlicher Struktur ganz unterschiedlich. Während das natürlich vorkommende Monoterpen Limonen z.B. nur schwache bakteriostatische und nahezu keine bakterizide Wirkung aufweist, stellen andere Monoterpene zum Teil wirksame Bakterizide, Hefizide oder Fungizide dar. Insbesondere Monoterpene mit freien Hydroxylgruppen, wie beispielsweise Carvol, Carvacrol,
Eugenol, Linalool, Menthol, Terpinen-4-ol, Terpineol, Thymol und solche mit Aldehyd- oder Ketofunktion, wie beispielsweise
Carvon oder Menthon zeigen laut Literatur hingegen signifikante, wenn auch auf bestimmte Mikroorganismen beschränkte antimikrobielle Wirkung (Inouye et al . Journal of
Antimicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573; Kim et al . Journal of Agricul ture and Food Chemistry 43 (1995) 2839- 2845) . Perillaalkohol wurde in der DE 692 18 933 T2, die auch die Synthese des Perillaalkohols beschreibt, als Bakterien- und Hefen-abtötendes Mittel offenbart. Perillasäure wurde hierin nicht erwähnt. In der DE 27 28 921 C3 wird die Verwendung von Farnesol wegen der spezifischen Aktivität gegen Corynebacterien und Staphylokokken als Bakteriostatikum in Körperdesodorantien vorgeschlagen, allerdings bei einer Einsatzkonzentration von mindestens 0,3 Gew.-%. Farnesol wird hierin als unwirksam gegen Hefen beschrieben. Für Geraniol wurden antibakterielle Aktivitäten gegen gram-negative Bakterien (E. coli , Haemophil us infl uenza , Sal onella typhimuri um, Listeria und Vibrio vulnificus) und grampositive Bakterien (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus aureus) nachgewiesen (Inouye et al. Journal of An timicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573) .
Alkohole und Aldehyde sind bereits als antimikrobiell wirksam bekannt. So werden Ethanol oder Propanol ebenso wie Formaldehyd seit langer Zeit als Konservierungsmittel eingesetzt. Die zu den Phenylhydroxy-alkylethern gehörende Verbindung Phenoxyethanol wird ebenfalls seit langem in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie als Konservierungsmittel eingesetzt. Eugenol, Isoeugenol, Citral oder Hydroxycitral sind Monoterpene mit freien Hydroxyl- oder Aldehydgruppen, die antimikrobielle Wirkung zeigen und in Kosmetika oder Pharmazeutika Verwendung finden. Der Einsatz insbesondere aldehydischer Verbindungen in Kosmetika oder Pharmazeutika ist jedoch gesundheitlich sehr bedenklich. Aldehyde stellen bekannte Kontaktallergene dar. So konnten für die Duftstoffe Anisaldehyd, Citral, Benzaldehyd, Piperonal und Perillaaldehyd allergene Hautreaktionen beobachtet werden (Watanabe et al . Journal of Heal th Science 47 (2001) 327-329) . Dabei reagieren Aldehyde auf der menschlichen Haut sensibilisierend, indem sie mit Hautproteinen durch Bildung Schiff'scher Basen oder über Michael Addition Haptene bilden (Dupuis & Benezra. Allergie contact dermatitis to simple chemicals. New York. Marcel Dekker Inc. 1982; Majeti & Suskind Con tact Derma ti tis 3 (1977) 16-18) . In zahlreichen Studien wurde exemplarisch gezeigt, dass sowohl Zimtaldehyd als auch Zimtalkohol, der durch hauteigenen Enzyme in Zimtaldehyd umgewandelt wird, hautsensibilisierend wirken, Zimtsäure jedoch nicht (Cheung et al. Journal of Derma tological Science 31 (2003 9-19). Nach Sensibilisierung von Meerschweinchenhaut mit Zimtaldehyd zeigten Meerschweinchen 15-fach niedrigere Kreuzreaktionen mit Zimtalkohol als mit Zimtaldehyd und sogar 25-fach niedrigere Kreuzreaktionen mit Zimtsäure als mit Zimtaldehyd (Weibel et al. Acta Dermati ca Venereol . 69 (1989) 302-307) . Das Monoterpen Perillaaldehyd ruft im Gegensatz zu Perillasäure Hautirritationen hervor (Okazaki et al . Skin Research 24 (1982) 250-256). Motoyoschi et al . (Cosmetics & Toiletries 94 (1979) 41-48) zeigten, dass die als Parfumkomponenten eingesetzten Monoterpene Linalool. Geraniol, Citral und Citronellol ein signifikant größeres hautirritierendes Potenzial aufweisen als die Ester Linalylacetat oder Geranylacetat . Aufgrund ihres demzufolge signifikant geringeren allergenen und hautsensibilisierenden Potenzials würden Monoterpensäuren oder Derivate der Monoterpensäuren oder -alkohole besonders attraktive antimikrobielle Verbindungen darstellen.
In Pflanzenölen kommen Monoterpene insbesondere als Alkohole oder Aldehyde vor. Ätherisches Zitronengrasöl besteht zu etwa 70% aus Citral, Korianderöl zu 74% aus Linalool, Zimtöl zu etwa 60% aus Zimtaldehyd und Geraniumöl zu 30% aus Citronellol und zu 10% aus Linalool. Monoterpensäuren reichern sich in Pflanzen nur in geringen Prozentanteilen an. Aufgrund der oben genannten Problematik bei der Verwendung von Alkoholen und Aldehyden ist der Einsatz der meisten ätherischen Öle in Kosmetika abzulehnen und die Applikation definierter Monoterpensäuren vorzuziehen.
Im Gegensatz zu Monoterpenen mit freier Alkohol-, Aldehydoder Ketogruppe werden Monoterpensäuren, zu denen beispielsweise Perillasäure, Citronellsäure oder Geraniumsäure zählen, Derivate der Monoterpenalkohole und Derivate der Monoterpensäuren in der Literatur nahezu nicht mit antimikrobiellen Wirkungen in Verbindung gebracht. Das aromatische Monoterpen Carvacrol weist eine Hydroxylgruppe auf, die sich als essentiell für die antimikrobielle Wirkung der Verbindung herausgestellt hat. Jedoch zeigen weder der Methylester des Carvacrols noch Cymen, das sich von Carvacrol durch das Fehlen der Hydroxylgruppe unterscheidet, antimikrobielle Wirkung (ültee et al. Applied and Environmen tal Microbiology 68 (2002) 1561-1568) . Die antibakterielle Wirkung von Citronellsäure wurde bisher nur gegen Mycobacteri um tuberculosis beschrieben (0. Okuda & K.K. Soran, Fragrance Chemistry Comprehensive Bibliography II, 1968; 1.15, S. 1140). In der US Patentschrift 5,658,584 wird eine antimikrobielle Formulierung bestehend aus einer Mischung von Hinokitiol und Citronellsäure zur Anwendung in Toiletten- und Haushaltsartikeln vorgeschlagen. Es wurden weder antimikrobielle Aktivitäten der Einzelsub≤tanz
Citronellsäure noch weitere Monoterpensäuren oder deren antimikrobielle Wirkungen beschrieben. Auch werden keine antimikrobiellen Wirkungen gegen Mikroorganismen, die Schuppen, Dermatomykosen, Körpergeruch oder Akne verursachen, beschrieben .
Seit langem ist bekannt, dass Bakterien, Hefen und Schimmelpilze organische Materialien, insbesondere bei Feuchtigkeitsoder Luftzutritt, in unerwünschter Weise verändern. Gefährdet sind kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen wie Salben, Cremes, Hydrogele, Emulsionen, Pasten, Tinkturen, Pumpsprays, Zahncremes, Reinigungsmilche oder Säfte, ebenso wie Lebensmittel oder technische Produkte, zum Beispiel Wandanstriche oder Farben. Dabei sind insbesondere solche Zubereitungen, Lebensmittel oder Produkte gefährdet, die entweder selbst wasserhaltig sind oder die im Laufe ihrer Entstehung, Lagerung oder Verwendung Feuchtigkeit ausgesetzt sind.
Die Zersetzung von Kohlenhydraten, Eiweißen oder Fetten in solchen Produkten ist schon äußerlich durch das Auftreten von Trübungen, Färbungen und fremdartigen Gerüchen, der Bildung von Schimmelrasen oder dem Aufsteigen von Bläschen erkennbar. Der Befall mit Mikroorganismen führt häufig aber nicht nur zu Veränderungen des äußerlichen Bildes, sondern auch zur Beeinträchtigung der Qualität des befallenen Produkts. Viele Mikroorganismen zerstören nicht nur wertvolle Inhaltsstoffe, sondern produzieren auch gesundheitsschädliche Stoffwechselprodukte. So können z.B. in Kosmetika durch Zersetzung von Fetten oder Ölen hautirritierende Substanzen entstehen. Solche Produkt-Kontaminationen mit Stoffwechselprodukten können durch gram-negative oder gram-positive Bakterien, durch Hefen oder durch Schimmelpilze hervorgerufen werden. Zu den gram-negativen Bakterien gehören beispielsweise Escherichia coli , Salmonella typhimuri um oder Pseudomonas aeruginosa . Den gram-positiven Bakterien gehören u.a. Bacill us subtilis , Staphylococcus aureus oder Micrococcus varians an. Als Schimmelpilze werden beispielsweise Gießkannen-, Pinsel- oder Brotschimmelarten der Klasse der Askomyzeten oder Köpfchenschimmelarten der Klasse der Zygomyceten bezeichnet. Bekannte Hefen sind beispielsweise Candida albicans oder Saccharomyces cerevisiae .
Um durch diese Organismen verursachte, unerwünschte Verände- rungen zu verhindern oder zu verzögern werden den Produkten daher Konservierungsmittel zugesetzt; diese sind antimikro- biell wirksam, wobei der Begriff antimikrobiell sowohl für die Inhibierung des Wachstums und der Vermehrung von Mikroorganismen als auch für die Abtötung vorhandener Mikro- Organismen steht.
Zahlreiche synthetische Konservierungsstoffe, z.B. in Kosmetika, zeigen allerdings ein hohes Allergiepotential. So reizen Formaldehyd oder Formaldehydfreisetzer Schleimhäute und Augen, lassen die Haut altern und haben sich zum Teil in Tierversuchen als krebserregend und allergen erwiesen.
Auch halogenorganische konservierende Verbindungen mit Chlor, Brom, Fluor oder Jod sind oft hautreizend und können Aller- gien auslösen. Einige dieser Verbindungen reichern sich in der Umwelt und im Fettgewebe des Menschen an und stehen im Verdacht, krebserregend zu sein. Auf das allergene und hautsensibilisierende Potenzial insbesondere von Verbindungen, auch Monoterpenen, mit freier Aldehydgruppe wurde bereits oben eingegangen.
Ein großes Problem bei der Auswahl geeigneter Konservierungsmittel ist auch, dass antibakterielle Verbindungen normalerweise keine Wirkung gegen Hefen oder Pilze zeigen, während Verbindungen, die gegen Hefen und Pilze wirken, nicht oder nur wenig antibakteriell wirksam sind. Dieses Phänomen findet sich bei vielen Antibiotika wieder. So sind antibakterielle Antibiotika wie Ampicillin oder Streptomycin wirkungslos gegen Pilze, während Hefen- oder Schimmelpilzeabtötende Substanzen wie Nystatin oder Clotrimazol unwirksam gegen Bakterien sind. Das gebräuchliche Konservierungsmittel Phenoxyethanol wirkt insbesondere gegen gram-negative Bakterien und nur unzureichend gegen viele gram-positive Bakterien .
Aus der Kosmetikindustrie ist bekannt, dass gegen den Schimmelpilz Aspergill us, insbesondere gegen Aspergill us niger wirksame antifungale Verbindungen kaum existieren. Für das Monoterpen Citral wurden antimikrobielle Wirkung gegen die Schimmelpilze Microsporum gypseum, Aspergillus fumiga tus verschiedene Pe-nicilliu-m-Arten und Tri chophyton mentagrophytes beschrieben (Dünn. Honours thesis, University of Adelaide (1998); Balacs . I . Journal Aromatherapy 4 (1993) 25), jedoch nicht gegen Aspergill us niger.
Von großem Interesse sind daher antimikrobielle Wirkstoffe, die gleichzeitig gegen gram-negative Bakterien, gram-positive Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirken. Von besonderem Interesse sind dabei vor allem solche auch gegen Schimmelpilze wie Aspergillus wirksamen antimikrobiellen Substanzen, vorzugsweise solche natürlichen Ursprungs. Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die gegen Bakterien, Hefen und/oder Schim- melpilze wirksam sind, vorzugsweise von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind.
Ein weiterer, wichtiger Aspekt ist die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen. Für mit einer Bildung von Hautschuppen einhergehende Hautveränderungen sind lipophile Hefe-Arten, insbesondere Malassezia für für (vormals Pi tyrosporum ovale) in der Myzelform verantwortlich. Dieser Organismus siedelt sich insbesondere in Hautbereichen mit hohen Konzentrationen an freien, langkettigen Fettsäuren an. Scheiden die Talgdrüsen beispielsweise auf dem behaarten Kopf oder im Gesicht vermehrt Sebum (Talg) aus, können infolge einer Besiedelung dieser Regionen durch Malassezia furfur unerwünschte, zum Teil pathologische Hautveränderungen auftereten. Solche Hautveränderungen sind beispielsweise Pi tyrlasis versi color (Kleienpilzflechte) , Seborrhoea oleosa und Seborrhoea si cca, insbesondere in Form der Kopfschuppen ( Seborrhoea capi tis) oder Pityrosporum-Follikulitis . Personen mit solchen Hautschuppenbildungen werden üblicherweise noch mit keratolytischen oder entzündungshemmenden, proliferationsinhibierende (die Zellteilung hemmende) Präparaten behandelt. Proliferationsinhibierende Präparate enthalten häufig übelriechende Wirkstoffe, beispielsweise Teer-Präparate, oder aus gesundheitlicher und/oder umweltrelevanter Sicht umstrittene Metallverbindungen wie Cadmium-, Zink- oder Selensalze. Die alleinige Verwendung eines Keratolytikums, beispielsweise Salicylsäure, hat lediglich die Ablösung der momentan vorhandenen Schuppen zur Folge und beseitigt nicht die wirkliche Ursache der Schuppenbildung .
Von besonderer Attraktivität ist dagegen der Einsatz antimikrobieller Wirkstoffe zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Schuppen verursachenden Hefen, da diese Wirkstoffe die eigentliche Ursache der Schuppenbildung bekämpfen. Zu solchen momentan genutzten antifungalen Mitteln zählen ebenfalls die aus gesundheitlicher und/oder umweltrelevanter Sicht umstrittenen Metallverbindungen wie Cadmium-, Zink- oder Selensalze oder unangenehm riechende ätherische Öle wie beispielsweise Thymian- oder Rosmarinöl .
Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereit zu stellen, welche gegen die Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur wirken, in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen gegen die Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur eingesetzt werden können und die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen .
Ein weiteres Problem, das es zu lösen gilt, ist die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung bestimmter Dermatomykosen verursachender Mikroorganismen. Von Dermatomykosen spricht der Fachmann, wenn gewisse Pilzarten in Haut, Haare, Haarfollikel sowie Finger- und Zehennägel eindringen und infolgedessen Symptome wie Bläschen, Rötungen, Abschälungen, Schrunden oder Erosionen, häufig verbunden mit Juckreiz oder allergischem Ekzem, auftreten. Hefemykosen können beispielsweise durch fakultativ pathogene Candida- Arten hervorgerufen werden. Schimmelmykosen treten infolge einer Infektion beispielsweise mit Aspergill us-Arten auf. Dermatomykosen lassen sich zwar prinzipiell mit antifungalen Antibiotika bekämpfen. Topisch verabreichte Antibiotika beeinträchtigen jedoch in hohem Maße die physiologische Hautflora und behindern somit den natürlichen Hautheilungsprozeß. Desweiteren zeigen viele pathogene Pilze mittlerweile unvorhersehbare Resistenzen gegen Antibiotika, so dass von einer derartigen Behandlung von Dermatomykosen abzuraten ist. Pharmazeutisch werden Dermatomykosen mit Formulierungen, welche beispielsweise Menthol, Salicylsäure oder Kresol enthalten, therapiert. Diese Verbindungen riechen jedoch streng und reizen die Haut stark bis hin zur Schmerzauslösung .
Aufgrund dieser Nachteile des Standes der Technik ist es eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue und bisher nicht eingesetzte Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die antifungal gegen Candida- und/oder gegen Aspergillus-Arten wirken und in kosmetischen' oder pharmazeutischen Zubereitungen gegen Dermatomykosen eingesetzt werden können.
Im Zusammenhang mit der Bereitstellung antimikrobiell wirksamer Zubereitungen spielt ferner die kosmetische oder pharmazeutische Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen eine besondere Rolle. Zur Vorbeugung oder Behandlung unangenehmer Körpergerüche, welche durch die Einwirkung bestimmter Hautbakterien auf den zunächst nahezu geruchlosen Schweiß infolge der Bildung von stark riechenden Zersetzungsprodukten entstehen, werden desodorierende Mittel eingesetzt. Zur Verwendung kommen einerseits Moleküle, welche Gerüche lediglich absorbieren oder überdecken, die eigentliche mikrobielle Schweißzersetzung aber nicht verhindern. Zur Bekämpfung unangenehmer Körpergerüche werden andererseits auch Antitranspirantien eingesetzt, welche die Schweißbildung unterbinden oder stark hemmen, wie die als Adstringentien wirkenden Aluminium- oder Zirkoniumsalze . Die Wirksamkeit der genannten Antitranspirantien beruht auf der Bildung schwerlöslicher Niederschläge, welche die Ausgänge ekkriner Schweißdrüsen verstopfen und folglich den Schweißfluß unterdrücken. Während Zirkoniumsalze in Verwendung als Pumpspray toxische Aerosole bilden können, werden beim Einsatz von Aluminiumsalzen, insbesondere sauren Aluminiumsalzen, häufig Hautirritationen, Rötungen und Juckreiz beobachtet. Im Gegensatz zu Antitranspirantien handelt es sich bei kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln mit desodorierender Wirkung um eine Klasse von Mitteln, die nicht auf das Schweißvolumen einwirken, sondern aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkung die an der Zersetzung des Schweißes beteiligten Bakterien abtöten. An der Entstehung unangenehmer Körpergerüche sind maßgeblich coryneforme Bakterien, insbesondere die Bakterienart Corynebacteri um xerosis beteiligt. Als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Corynebacteri um xerosis werden momentan in der Kosmetikindustrie zunehmend kritisch hinterfragte Phenolderivate mit oder ohne Halogensubstituenten, quarternäre Ammoniumverbindungen oder organische Quecksilberverbindungen beschrieben. Insbesondere die verbreiteten halogenierten Phenolderivate gelten als gesundheitlich bedenklich und riechen häufig unangenehm phenolisch. Das Terpen Farnesol wird, insbesondere in Kombination mit Phexoxyethanol, als antimikrobieller Zusatz zu Deo-Formulierungen verwendet. Farnesol ist jedoch insbesondere gegen gram-positive Bakterien, zu denen auch die Körpergeruch verursachenden Corynebacterien zählen, in Konzentrationen unter 0,5% nicht ausreichend wirksam. Problematisch ist ausserdem, dass Farnesol hautirritierendes und allergenes Potenzial aufweist.
Daher ist es eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, antimikrobielle Verbindungen und Zusammensetzungen zur kosmetischen oder pharmazeutischen Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen bereitzustellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweisen .
Ein weiterer, wichtiger Aspekt betrifft die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen. Die Hauterkrankung Akne ist gekennzeichnet durch entzündliche oder nicht entzündliche Knötchen, ausgehend von verstopften Haarfollikeln, die zur Bildung von Mitessern (Komedonen) , Pusteln, Abzessen oder Narben führen kann. Die häufigste Erscheinungsform, Acne vulgaris, tritt vorwiegend in der Pubertät auf. Als Ursachen für Acne vulgaris zählen die Verhornung und Verstopfung der Haarfollikelmündungen, eine vermehrte Taigproduktion und die Produktion" gewebeschädigender Enzyme und freier Fettsäuren durch das anaerobe, gram-positive, coryneforme Bakterium Propionibacteri um acnes . Folgen der Stoffwechselaktivitäten von Propionibacteri um acnes sind die Aktivierung der Komplementkaskade und die Auslösung von Entzündungsreaktionen. In der topischen Akne-Behandlung werden neben stark hautreizenden komedolytischen Retinoiden, beispielsweise Tretinoin, insbesondere antibakterielle Wirkstoffe gegen Propionibacteri um acnes eingesetzt. Von einer zur Zeit noch angewandten Antibiotika-Verabreichung ist abzuraten, da Resistenzen gegen die üblichen Antibiotika, wie beispielsweise Erythromycin oder Clindamycin, bei Propionibacterium acnes häufig beobachtet werden. Alternative antibakterielle Verbindungen sind Benzoylperoxid oder Azelainsäure . Eine topische Applikation von Benzoylperoxid führt bei vielen Betroffenen zu Hautirritationen wie Brennen, Rötungen oder Schuppungen. Zudem bleicht das starke Oxidationsmittel Benzoylperoxid Haare und Kleidungsstücke aus . Azelainsäure wirkt zwar weniger hautirritierend, zeigt jedoch auch deutlich geringere antibakterielle Aktivitäten gegen Propionibacterium acnes . Die Verwendung von Terpenen zur Behandlung von Acne vulgaris ist kaum beschrieben. Lediglich in der US-Patentschrift 5,453,276 ist die Verwendung einer Formulierung aus Indol und einer natürlichen Substanz, beispielsweise Farnesol, Citronellol oder Limonen zur Behandlung von Propionibacterium acnes erwähnt. Monoterpensäuren, Geraniol oder Derivate von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol oder Citronellol werden nicht beschrieben. Die US-Patentschrift 5,175,190 beschreibt die Behandlung von Hautverletzungen mit Hilfe verschiedener Säuren, u.a. auch Geraniumsäure. Die zugrundeliegende Wirkung ist nicht antimikrobiell sondern basierend auf einer Zell- Lyse, ausgelöst durch die Applikation von Formulierungen mit über 7% Säure. In der angegebenen Konzentration ist die topische Applikation von Säuren wegen des gewebeschädigenden Potenzials nicht zu empfehlen. In den US-Patentschriften 6,423,329, 6,344,218, 5,411,742 und 5,082,656 wird Geraniol als Zusatz zu Akne-Behandlungsmitteln vorgeschlagen. Dabei wird Geraniol nur als Parfüm oder Penetrations-Verstärker und nicht als antimikrobieller Wirkstoff verwendet. In früheren Patentanmeldungen wurde zur Behandlung von Acne vulgaris die Verwendung verschiedener, natürlich vorkommender Verbindungen, beispielsweise Totarol (JP-A-311019) , Sempervirol (JP-A-1-311020) oder Ferruginol (JP-A-1-311018) , vorgeschlagen. Diese Substanzen können aber nur bedingt eingesetzt werden, da die zur Gewinnung genutzten natürlichen Quellen lediglich Spuren dieser Komponenten aufweisen. Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindungen, neue antimikrobielle Verbindungen und Zusammensetzungen zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung des Akne verursachenden Bakteriums Propionibacterium acnes bereitzustellen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen.
Die gestellten Aufgaben werden dabei durch Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure und von Verbindungen, die von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol abgeleitet sind, wie Ester, Amide und Hydroxycarbonsäureamidester, gelöst .
Zur Lösung werden insbesondere die Verwendungen nach den Ansprüchen 1 bis 25 sowie die Präparate und Mittel nach den Ansprüchen 26 bis 30 vorgeschlagen. Die Verwendung von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Präparate, Lebensmittel und Pflanzenschutzmittel sowie technischen Zubereitungen, sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Ebenfalls Bestandteil der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen, die gegen Schuppen verursachende und/oder Dermatomykosen verursachende und/oder Körpergeruch verursachende und/oder Akne verursachende Mikroorganismen wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000017_0001
bei der R CRVo (CO) R3 , COOR4 , CONR5R6 , COO (CH2 ) nCONR7R8, CORs oder COO(CH2)nCOR 1l0u ist, wobei
X-Z eine C-C-Einfachbindung oder eine C=C-Doρpelbindung kennzeichnet, d.h. X-Z CH-CH2 oder C=CH ist und
R1 und R2 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest sind,
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättig- ten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist, ist,
R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycar- bonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphati- scher Rest ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome 0, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist,
R9 und R10 jeweils der Rest einer -Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
sowie Salze derselben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist/sind in der vorstehenden Formel
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl- Rest mit einer Kettenlänge von 1 oder 3 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2- But nyl, 3-Butιnyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Lange von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsaure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysaure mit einer Lange von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure oder Weinsaure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glyc n oder Glutamm,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer
Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkmyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2- Butmyl, 3-Butιnyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure, die ein- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsaure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure ausgewählt ist,
R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl- Rest m t einer Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen ist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Proρenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-But nyl, 3-Butmyl, 2-Pentmyl ausgewählt ist,
R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 bis 5 C-Atomenist, wobei der Alkanyl- Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-Butmyl, 3-Butmyl, 2-Pentιnyl ausgewählt ist.
Hier und im folgenden sind jeweils sowohl die R- als auch die S-Konflgurationen der Verbindungen sowie Gemische derselben, einschließlich racemischer Gemische, eingeschlossen. Die Be¬ zeichnung R/S gekennzeichnet kennzeichnet somit sowohl die R- als auch die S-Konfiguration von Verbindungen sowie Gemische dieser, einschließlich racemischer Gemische.
Soweit die erf dungsgemaßen Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, werden unter 'Salzen' im Wesentlichen Saure- additionssalze bzw. Salze mit anorganischen Sauren aber auch Salze mit Basen verstanden. Bevorzugt sind insbesondere wasserlösliche Salze mit Sauren wie Salzsaure, Bromwasserstoff- saure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Kohlensaure, Schwefel¬ saure, Toluolsulfonsaure . Beispiele für bevorzugte basische Salze sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.
Die Erfindung betrifft insbesondere von Geraniol oder Citronellol abgeleitete Verbindungen der Formel I, bei der R CR1 (R2) 0 (CO) R3 ist, wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben .
Die Erfindung betrifft somit gemäß einem ersten Aspekt Ester der Formel II
Figure imgf000021_0001
II,
wobei
X-Z die vorstehende Bedeutung hat,
R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und
R Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder unge¬ sättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,
sowie Salze derselben. Unter 'linearer oder verzweigter Alkylrest' wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Kohlenwasserstoffrest der allgemeinen Formel CnH2n+ verstanden. Explizit eingeschlossen sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl .
Nicht einschränkende Beispiele für ein erfindungsgemäßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl, 1, 3-Hexadienyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen enthält .
'Alkinyl' steht für z.B. Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4- Hexinyl, 1-Decinyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbindungen enthält.
Es versteht sich, dass auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.
Unter cycloaliphatischen Resten sind allgemein cyclische ali- phatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen .
Der Begriff Αryl ' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl, Indacenyl u.a. sein und bezeichnet allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehr¬ fach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen. Nichtlimitierende Beispiele für die vorstehend und im folgenden genannten verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsauren oder -Fettsauren sind:
Ameisensaure, Essigsaure, Propansaure, Buttersaure, Valerian- saure, Hexansaure, Sorbinsaure, Ascorbmsaure, Laurmsaure, Palmitinsaure, Stearinsaure, Heptansaure, Octansaure, Pela- gonsaure, Stearinsaure, Olsaure, Palmitinsaure, Lmolsaure, L olensaure , Aconitsaure, Adipmsaure, Oxalsäure, Bern- stemsaure, Malonsaure, Apfelsaure, Fumarsaure, Phthalsaure, Adipmsaure, Pimel saure, Azelainsäure oder Sebacmsaure .
Darüber hinaus können die vorgenannten Sauren auch ein bis fünffach hydroxyliert sein. Beispiele für derartige Sauren sind u.a. Glykolsaure, Milchsaure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Weinsäure, Zitronensaure, Isozitronensaure und Glyce- rmsaure .
Des weiteren können die vorgenannten Sauren auch sulfoniert oder aminiert sein, d.h. eine Sulfo- bzw. Ammo-Guppe tragen. Beispiele für sulfonierte Sauren sind u.a. Sulfoessigsaure, 3-Sulfopropansaure, 3-Sulfobutansaure, Homocyste nsaure u.a. Beispiele für aminierte Sauren sind Aminosäuren wie Glycm, Alanin, Glutamm u.a.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 oder 3 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, e n linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2- Butninyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Länge von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysäure mit einer Länge von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensäure oder Weinsäure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glycin oder Glutamin.
Die Erfindung betrifft ferner insbesondere von Geraniumsäure oder Citronellsäure abgeleitete Verbindungen der Formel I, bei der R COOR4 ist, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat.
Dies schließt insbesondere Ester der Formel III
Figure imgf000024_0001
III
ein, bei denen
X-Z die vorstehende Bedeutung hat,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure ist, wobei die Carbonsaure gegebenenfalls em- bis mehrfach hydroxyliert ist, sowie Salze derselben.
Beispiele für erf dungsgemaße lineare oder verzweigte Alkyl- reste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobu- tyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl .
Nicht einschränkende Beispiele für em erfindungsgemaßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, 1, 3-Hexadιenyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest , der eine oder mehrere C-C-Doppelbm- dungen enthalt.
Αlkmyl' steht für z.B. Propmyl, 2-Butmyl, 3-Butmyl, 4- Hexmyl, 1-Decmyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbmdungen enthalt.
Es versteht sich, dass auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.
Unter ' cycloaliphatischen Resten' sind allgemein cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Ammo-Gruppen .
'Aryl' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphe- nylyl, Indacenyl u.a. se n und der Begriff bezeichnet allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, OH- und/oder NH2-Gruppen.
Die oben genannten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsauren können, wie bereits erwähnt, einfach oder mehrfach hydroxyliert sein. Insbesondere geeignet sind z.B. em- bis fünffach hydroxylierte Carbonsauren, vor allem Glykolsaure, Milch- saure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Weinsäure, Zitronen¬ saure, Isozitronensaure und Glycermsaure .
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R em linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2- Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, Alkmyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-Butnιnyl, 3-Butnmyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure, die em- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsaure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsaure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure ausgewählt ist. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Amide der Formel IV
Figure imgf000027_0001
IV,
bei denen
X-Z die vorstehende Bedeutung hat und
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben
Insbesondere bevorzugt sind Amide, bei denen R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylal- kyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits unter Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest sein kann.
Hydroxyalkyl- steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, der hydroxyliert ist. Beispielsweise sei hier Hydroxyethyl genannt .
Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl stehen je- weils für einen vorstehend genannten Alkylrest der eine Aminogruppe trägt, die mono- aber auch dialkyliert sein kann. Beispiele sind der Aminoethyl- und der Dimethylamino- ethylrest . Unter Sulfoalkyl wird ein vorstehend genannter Alkylrest verstanden, der eine Sulfogruppe trägt. Ein Beispiel ist der Sulfoethylrest .
Alkoxyalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, an den eine Alkoxygruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxyethyl- und der Ethoxypropylrest .
Alkoxycarbonyl steht für einen Carbonylrest an den eine Alk- oxygruppe gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest .
Alkoxycarbonylalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest an den eine Alkoxycarbonylgruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxycarbonylmethyl- und der Methoxycarbonylmethylrest .
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
Geraniumsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N,N- Dimethylgeraniumsäureamid, N-Ethylgeraniumsäureamid, N,N- Diethylgeraniumsäureamid, N-Hydroxyethylgeraniumsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) geraniumsäureamid, N-Ethoxycarbonyl- geraniumsäureamid, N, N-Diethoxycarbonylgeraniumsäureamid und N-Methoxycarbonyl-Methylgeraniumsäureamid .
Weitere Beispiele sind:
Citronellsäureamid, N-Methylcitronellsäureamid, N,N- Dimethylcitronellsäureamid, N-Ethylcitronellsäureamid, N,N- Diethylcitronellsäureamid, N-Hydroxyethylcitronellsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) citronellsäureamid, N-Ethoxycarbonyl- citronellsäureamid, N, N-Diethoxycarbonylcitronellsäureamid und N-Methoxycarbonyl-methylcitronellsäureamid. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R und Rδ jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl- Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butninyl, 3-Butninyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxy- carbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel V
Figure imgf000029_0001
v,
bei denen
X-Z die zuvor genannte Bedeutung hat,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
sowie Salze derselben Insbesondere bevorzugt sind Hydroxycarbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits zu Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist, oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome 0, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist.
Beispiele für ein derartiges cyclisches (substituiertes) System sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Piperi- dinol und Piperazin.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
Glycolamidgeranylat, N-Hydroxyethylglycolamidgeranylat, N- Aminoethyl-glycolamidgeranylat, N-Methylglycolamidgeranylat, N-Ethylglycolamidgeranylat, N, N-Dimethylglycolamidgeranylat und N,N-Diethylglycolamidgeranylat sowie
Glycolamidcitronellat, N-Hydroxyethylglycolamidcitronellat , N-Aminoethyl-glycolamidcitronellat, N-Methylglycolamid- citronellat, N-Ethylglycolamidcitronellat, N, N-Dimethylgly- colamidcitronellat und N, N-Diethylglycolamidcitronellat .
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 5 C-Atomenist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butninyl, 3-Butninyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Amide der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel VI
Figure imgf000031_0001
VI,
bei denen
X-Z die vorher genannte Bedeutung hat,
R9 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
sowie Salze derselben.
Vorzugsweise handelt es sich um die Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure .
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxy- carbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel VII
Figure imgf000032_0001
VI I ,
bei denen
X-Z die vorher genannte Bedeutung hat,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R ,10 der Rest einer Aminosäure, ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
sowie Salze derselben.
Vorzugsweise handelt es sich um die -Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure .
Gegenstand der Erfindung sind demnach auch alle Derivate der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Geraniols und des Citronellols gemäß den Formeln II bis VII, welche gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze wirksam sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere all diejenigen Verbindungen, die gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze besser wirken als R/S-Limonen und/oder Geraniol und/oder Citronellol.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel II sind beispielsweise: Ester des Geraniols und einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder Polyfettsaure, welche gegebenenfalls hydroxyliert, sulfoniert oder amidiert ist, sowie Ester des Citronellols und einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder -Fettsaure, welche gegebenenfalls hydroxyliert, sulfoniert oder amidiert ist.
Solche bevorzugten Ester des Geraniols sind beispielsweise: Geranylmalat, Geranylsuccmat , Geranylbutyrat, Geranyltartrat, Geranylcitrat , Geranylglycolat oder Geranylglycerat .
Solche bevorzugten Ester des Citronellols sind beispielsweise :
Citronellylmalat, Citronellylsuccmat, Citronellylbutyrat, Citronellyltartrat, Citronellylcitrat, Citronellylglycolat oder Citronellylglycerat .
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel III sind: Ester der Geraniumsäure mit einem linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder Carboxyalkylrest einer Carbon¬ saure oder aromatischem Rest sowie Ester der Citronellsäure mit einem linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder Carboxyalkylrest einer Carbonsaure oder aromatischem Rest .
Solche bevorzugten Ester sind beispielsweise: Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Propylgeranylat, Butylgeranylat, Hexadienylgeranylat, Phenylgeranylat, Glycylgeranylat, Hydroxybutylgeranylat, Citrylgeranylat oder Glycerylgeranylat sowie Methylcitronellat, Ethylcitronellat, Propylcitronellat, Butylcitronellat, Hexadienylcitronellat, Phenylcitronellat, Glycylcitronellat , Hydroxybutyl- citronellat, Citrylcitronellat oder Glycerylcitronellat.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formeln IV und VI sind bei- spielsweise:
Geraniumsäureamide, die sich von der Geraniumsäure und verschiedenen Aminen ableiten, beispielsweise auch Aminosäuren, entsprechend der Formeln IV und VI sowie Citronellsäureamide, die sich von der Citronellsäure und verschiedenen -Aminen ableiten, beispielsweise auch Aminosäuren, entsprechend der Formeln IV und VI.
Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise: Geraniumsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N,N- Dimethylgeraniumsäureamid, N-Ethylgeraniumsäureamid, N,N- Diethylgeraniumsäureamid, N-Hydroxyethylgeraniumsäureamid, N, N-Di (Hydroxyethyl) geraniumsäureamid, N-
Ethoxycarbonylgeraniumsäureamid, N, N-Diethoxycarbonyl- geraniumsäureamid und N-Methoxycarbonyl-methylgeranium- säureamid sowie Citronellsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N, N-Dimethylcitronellsäureamid, N- Ethylcitronellsäureamid, N,N-Diethylcitronellsäureamid, N- Hydroxyethylcitronellsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) citronellsäureamid, N-Ethoxycarbonylcitronellsäureamid, N,N- Diethoxycarbonylcitronellsäureamid und N-Methoxycarbonyl- Methylcitrone11säureamid.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel V und VII sind beispielsweise : Hydroxycarbonsäureamidester der Geraniumsäure, erhältlich durch Veresterung der Geraniumsäure mit einem Hydroxy- carbonsäureamid, sowie Hydroxycarbonsäure-amidester der Citronellsäure, erhältlichdurch Veresterung der Citronellsäure mit einem Hydroxycarbonsäureamid. Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise: Glycolamidgeranylat, N-Hydroxyethylglycolamidgeranylat, N- Aminoethylglycolamidgeranylat, N-Methylglycolamidgeranylat, N-Ethylglycolamidgeranylat, N, N-Dimethylglycolamidgeranylat oder N,N-Diethylglycolamidgeranylat sowie Glycolamid- citronellat, N-Hydroxyethylglycolamidcitronellat, N- Aminoethylglycolamidcitronellat, N-Methylglycolamid- citronellat, N-Ethylglycolamidcitronellat, N, N-Dimethylgly- colamidcitronellat oder N,N-Diethylglycolamidcitronellat .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Gemische derselben eignen sich als antimikrobielle Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemisehe • zur Konservierung mikrobiell verderblicher Zubereitungen und Zusammensetzungen • und/oder zur Behandlung von unerwünschten Mikroorganismen auf oder in Lebensmitteln oder unbelebter Materie • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung bestimmter Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen.
in wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist somit ie Verwendung der vorgenannten Verbindungen, zur Bekämpfung on Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen .
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung von Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure oder des Geraniols und Citronellols (ausgenommen Geranylacetat und Citronellylacetat ) zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere von Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Geranylacetat und Citronellylacetat zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen.
Insbesondere ist ein wesentlicher Aspekt der Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II, III, IV, V, VI und/oder VII unter Berücksichtigung der durch die Derivatisierung optimierten spezifischen Wirkung gegen gram-negative oder gram-positive Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze. Überraschenderweise können durch die Derivatisierungen von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol oder Citronellol neue Verbindungen mit neuen, spezifischen Wirkungen gegenüber gram-positiven und/oder gram-negativen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilzen bereitgestellt werden. Unvorhersehbarerweise kann insbesondere hinsichtlich der spezifischen Wirkungen der Verbindungen eine Abhängigkeit vom Verteilungskoeffizienten in Wasser/Octanol (log Po/w) und somit der Hydrophobizität festgestellt werden. Insbesondere werden die lipophile, Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur, das Akne verursachende Bakterium Propionibacteri um acnes sowie das Körpergeruch verursachende Bakterium Corynebakteri um xerosis deutlich stärker durch die im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten Terpene und davon abgeleiteten Derivate mit im Vergleich zu Geraniol oder Citronellol höherer Hydrophobizität und entsprechend höherem log Po/w, in besonderem Maße durch Verbindungen mit einem log Po/w-Wert von > 3,59, insbesondere durch Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Methylgeranylat, Ethylgeranylat , Methylcitronellat, Ethylcitronellat , Geranylsuccinat und Citronellylsuccmat, im Wachstum gehemmt. Als besonders vorteilhaft hat sich unvorhersehbarerweise die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure und/oder Citronellsäure zur Bekämpfung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen, vor allem zur Bekämpfung der Schuppen verursachenden Hefe Malassezia furfur, herausgestellt. Ebenfalls erwies sich die Verwendung von Perillasäure und/oder Citronellsäure zur Bekämpfung von Korpergeruch verursachenden Mikroorganismen, vor allem zur Bekämpfung des Korpergeruch verursachenden Bakteπums Corynebacteri um xerosis, unerwarteterweise als besonders vorteilhaft. Überraschenderweise wurde ferner festgestellt, dass Carbonsaureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure, insbesondere Glycolamidpeπllat und Glycolamidcitronellat, deutlich starker gegen Schimmelpilze wie beispielsweise Aspergillus niger und gegen Hefen, wie beispielsweise Candida kefyr, wirken.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, von Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure oder des Geraniols und Citronellols (ausgenommen Geranylacetat und Citronellylacetat) zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere von Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Geranylacetat und Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen. Dabei ist die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure oder Citronellsäure zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schimmelpilzen besonders bevorzugt. Em weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I bis VII, gegebenenfalls in Kombination mit Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat. In diesem Zusammenhang können die Zusammensetzungen neben den vorgenannten Verbindungen gegebenenfalls auch zusatzlich Phenoxyethanol enthalten. Dadurch kann die antimikrobielle Wirkung des Phenoxyethanols ergänzt oder verstärkt werden. Insbesondere betrifft em Aspekt der Erfindung die Verwendung der auch gegen Schimmelpilze und Hefen wirksamen Verbindungen der Formel I bis VII und Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat in Kombination mit Phenoxyethanol, welches nur geringe antimikrobielle Wirkung gegen Schimmelpilze und Hefen aufweist, zur Herstellung von Zusammensetzungen zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen. Phenoxyethanol wird aufgrund des eingeschränkten Wirkspektrums üblicherweise in Kombination mit solchen antimikrobiellen Wirkstoffen - beispielsweise Chlorhexidm - eingesetzt, welche die o.g. Nachteile bezüglich Hautreizung, Allergien, Krebs oder Umweltbelastung aufweisen. Diese Nachteile werden durch die erfmdungsgemaßen Kombinationen vermieden.
Em bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Citronellol, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen und von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen bzw. die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen bzw. die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Citronellsäure Citronellol und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeu- tischer Präparate sein.
Die Zusammensetzung kann allgemein ein Mittel zur Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen sein.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine Salbe, eine Creme, ein Hydrogel, eine Emulsion, eine Lotion, eine Paste, eine Tinktur, ein Shampoo, ein Pumpspray, eine Zahncreme, eine Reinigungsmilch, eine Seife, ein Mundwasser oder ein Saft.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Lebensmitteln.
Erfindungsgemäß eingeschlossen ist ferner eine Zusammensetzung, die ein Mittel zur Konservierung von Obst, Gemüse und lebenden Tieren ist.
Besonders bevorzugt ist eine Verwendung, bei der die lebenden Tiere Hummer, Muscheln oder Austern sind. Ein weiterer bevorzugter Aspekt ist eine Verwendung, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Behandlung von Hüllen,
Häuten oder Pellen von Käse oder Wurstwaren ist, um das
Wachstum von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen zu verhindern, die die Genießbarkeit, Haltbarkeit und gesundheitliche Unbedenklichkeit beeinträchtigen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung einesPflanzenschutzmittels .
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Zusammensetzung um ein pharmazeutisches Präparat.
Gemäß einer weiteren Verwendung ist die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung technischer Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel, Leime oder ein gegen Wandschimmel wirksamer Bestandteil von Wandschimmelentfer- nungspräparaten .
Bei den genannten Verwendungen ist es besonders vorteilhaft, wenn die Verbindung oder die Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 2 Gew.%, in der Zubereitung vorliegt/vorliegen .
Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemäßen Verwendung von Verbindungen der Formel I bis VII, von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat liegt darin, dass auf den Einsatz herkömmlicher, insbesondere aber mehrerer verschiedener Konservierungsmittel verzichtet werden kann, da für die vorgenannten Wirksubstanzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl antibakterielle Wirkung als auch Wirkung gegenüber Hefen und Schimmelpilzen nachgewiesen wurde. Gerade im Hinblick auf den kritischen Verbraucher von z.B. Kosmetika ist es ein weiterer Vorteil, dass es sich bei Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol um in der Natur vorkommende Verbindungen handelt.
Kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Präparate, Lebensmittel oder Pflanzenschutzmittel sowie technische Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel oder Wandschim- melentfernungsmittel, die eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I bis VII sowie gegebenenfalls zusätzlich Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Gernaylacetat enthalten, bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Dabei sind solche kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Präparate, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder technische Zubereitungen bevorzugt, die die Verbindung oder Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Gernaylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew.%, enthalten .
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel II, bei denen man Geraniol oder Citronellol mit organischen Säuren oder Fettsäuren bzw. deren Halogenide oder Anhydride chemisch oder enzymatisch acyliert, bilden einen weiteren Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Ebenso sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Formeln III, IV, V, VI und VII Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei man Geraniumsäure oder Citronellsäure mit Alkoholen oder hydroxylierten Carbonsäuren chemisch oder enzymatisch verestert oder Geraniumsäure oder Citronellsäure mit Aminen oder Aminosäuren amidiert oder Geraniumsäure oder Citronellsäure mit einem Chlorcarbonsäureamid verestert. Für N-substituierte Chlorcarbonsäureamide wird das Verfahren in der Weise abgewandelt, dass man die Amidfunktion einer Verbindung der Formel III, bei der R4 ein Alkenylrest wie Propenyl, 2- Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl oder 1, 3-Hexadienyl, oder ein Alkinylrest, wie Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl oder 1-Decinyl, ist, durch basenkatalysierte Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure und nachfolgend durch Halogenierungsagenzien in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt, welches anschließend mit einem entsprechenden N-substituierten Amin umgesetzt wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert .
Beispiele
Beispiel 1:
Darstellung von Glycolamidgeranylat
3,06 g Geraniumsäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 3,84 g 2- Chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natrium- thiosulfat-Lösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (3,23 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an Glycolamidgeranylat betrug 80%.
Beispiel 2:
HPLC-Analytik des Glycolamidgeranylats
Die HPLC-Analytik des Glycolamidgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40 °C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100% Methanol; λ = 220 nm
Beispiel 3:
Darstellung von N, N-Diethylqlycolamidgeranylat
3,06 g Geraniumsäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 6,14 g N,N- Diethyl-2-chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfat-Lösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (5,59 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an N,N-Diethyl- glycolamidgeranylat betrug 85%.
Beispiel 4 :
HPLC-Analytik des N,N-Diethylglycolamidqeranylats
Die HPLC-Analytik des N, N-Diethylglycolamidgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8- Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100% Methanol; λ = 220 nm
Beispiel 5: Darstellung von Methylqeranylat
1 g Geraniumsäure wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,75 ml (2,86 g) Thionylchlorid versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur (20 °C) über Nacht gerührt. Das Methanol wurde anschließend abdestilliert. Die verbleibende ölige Flüssigkeit stellte das reine Produkt dar. Die Ausbeute an Methylgeranylat (1,02 g) betrug 93%.
Bei spiel 6 :
HPLC-Analytik des Methylqeranylats
Die HPLC-Analytik des Methylgeramylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40 °C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; λ = 220 nm .
Beispiel 7 : Darstellung von Ethylqeranylat (enzymatisch)
82 mg (0,5 mmol) Geraniumsäure wurden in einem 25 ml- Schlenk-Rohr in 5 ml t-Butanol suspendiert. Nachfolgend wurden 29 μl (0,5 mmol) Ethanol und 100 mg Lipase (Candida antarctica, Novozym® 435) im Stickstoffström hinzugegeben. Der Ansatz wurde für 144 Stunden bei 60 °C gerührt. Zur Reaktionskontrolle wurden während der Reaktion kontinuierlich 10 μl Proben entnommen und diese chromatographisch (HPLC) analysiert. Nach Abbruch der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgezogen und das Reaktionsgemisch chromatographisch aufgetrennt. Es wurden 19,6 mg Ethylgeranylat gewonnen, die Ausbeute betrug 20 %.
Beispiel 8 HPLC-Analytik des Ethylgeranylats
Die HPLC-Analytik des Ethylgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; λ = 220 nm. Bei spiel 9
Chromatographische Reinigung des Ethylgeranylats
Die chromatographische Aufreinigung von Ethylgeranylat erfolgte an einer präparativen RP-Phase (C18; ODS-AQ) unter folgenden Laufbedingungen: RT, 5 ml/min; Eluent: 40 % Ammoniumacetat (pH 5) , 60 % Methanol, λ= 220 nm.
Beispiel 10: Darstellung von Geranylsuccinat
100 mg Bernsteinsäureanhydrid wurden mit 79,2 mg DMAP in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 80 μl Geraniol versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 0,5 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan abdestilliert. Es blieben 104,7 mg Geranylsuccinat zurück, die Ausbeute betrug 90%.
Beispiel 11:
HPLC-Analytik von Geranylsuccinat
Die HPLC-Analytik des Geranylsuccinats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 60% Methanol: 40% Wasser im Gradienten auf 100% MeOH; λ = 210 nm.
Beispiel 12:
Bestimmung der Hydrophobizität
Zur Bestimmung der Hydrophobizität, die Aufschluss über die Wasserlöslichkeit einer Verbindung gibt, wurde der Verteilungskoeffizient in Wasser/Octanol (log Po/w) mit Hilfe des Programms Interactive LogKow (SRC 's KowWin Program), basierend auf der Publikation von Meylan und Howard (J. Pharm . Sei . 84 (1995) 83-92) ermittelt.
Je größer ein log Po/w ist, desto mehr Anteile der Verbindung lösen sich in Octanol, je kleiner der log Po/w ist, desto mehr Anteile lösen sich in Wasser. Ein großer log Po/w weist auf eine hydrophobere, ein kleiner log Po/w auf eine hydrophilere und somit wasserlöslichere Verbindung hin.
Folgende log Po/w-Werte wurden ermittelt:
Verbindung log Po/w
Geraniumsäure 3,70
Citronellsäure 3,78
Glycolamidgeranylat 2,41
N, N-Diethylglycolamidgeranylat 4,22
Methylgeranylat 3,98
Ethylgeranylat 4,48
Geraniol 3,47
Citronellol 3,56
Geranylmalat 3,81
Geranylsuccinat 4,25
Perillasäure 3,59
Citral 3,45
Limonen 4,83
Linalool 3,38
Beispiel 13:
Bestimmung der antimikrobiellen Wirkung im Agar- Diffusionstest (Disc-Agar-Diffusion-Assay)
Dieser Assay wurde eingesetzt, um die Wachstumshemmung von gram-negativen und gram-positiven Bakterien, von Hefen und von Schimmelpilzen zu testen.
Beim Agar-Diffusionstest ergeben sich durch die Diffusion eines antimikrobiellen Wirkstoffs von einem Filterblättchen in ein festes, beimpftes Medium wachstumsfreie Hemmhöfe. Die Größe des Hemmhofes ist abhängig von der antimikrobiellen Wirkung. Die Testung erfolgte auf einem nach DIN 58940 standardisierten Referenzmedium, dem Müller-Hinton-Agar . Die Testung gegen Propionibacteri um acnes erfolgte auf anaerobem Kochfleisch-Medium (Medium 78, DSMZ) . Die Testung gegen Malassezia furfur erfolgte auf Pityrosporum-Medium (Medium 472, DSMZ) . Verwendet wurden Petrischalen mit 9 cm Durchmesser, in die 20 +/- 1 ml Medium eingefüllt wurden.
Verwendet wurden folgende Teststämme (bei angegebener Inkubationstemperatur) : Bacill us subtilis DSM 347 (gram¬ positiv; 30°C) , Micrococcus l uteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C), Aspergill us niger DSM 1988 (Schimmelpilz; 30°C) .
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Schuppen verursachende Mikroorganismen wurde die Hefe Malassezia furfur DSM 6171 (30°C) verwendet.
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Dermatomykosen verursachende Mikroorganismen wurde die Hefe Candida albicans
DSM 1665 (30°C) verwendet. Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Körpergeruch verursachende Mikroorganismen wurde das gram-positive, coryneforme Bakterium Corynebacterium xerosis DSM 20743
(37 °C) verwendet.
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Akne verursachende Mikroorganismen wurde das gram-positive, anaerobe, coryneforme Bakterium Propionibacteri um acnes DSM
1897 (37°C) verwendet. Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet :
Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Glycolamidgeranylat, N, N-Diethylglycolamidgeranylat,
Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Geraniol, Citronellol, Geranylsuccinat, Citral.
Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetik- industrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt :
Phenylethanol, R-Limonen, Linalool.
Die Bakterien und Hefen wurden als Vorkultur mit definierter Zellzahl auf die Agarplatten aufgegeben und ausplattiert. Pro Platte wurden etwa 5 x 105 CFUs (colony ~ forming units) aufgegeben. Vom Aspergill us niger wurde eine ausreichende Menge einer Stammkulturplatte entnommen und ausplattiert . Nach dem Trocknen der beimpften Platten wurden Filterblättchen (Cellulose, Sorte 740e, Schleicher & Schüll; Durchmesser 6 mm) mit leichtem Druck aufgelegt.
Die Testsubstanzen werden als 5%-ige Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20) gelöst und jeweils 10 μl auf ein Filterblättchen aufgetropft. Nach einer anschlies- senden Inkubation (24 h) wurden die Durchmesser der wachstumsfreien, klaren Hemmhöfe gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt: Tabelle 1: Ergebnisse des Agardiffusionstests (Durchmesser der Hemmhöfe in mm)
Figure imgf000051_0001
Eingesetzt wurden jeweils 10 μl einer 5%-igen Wirkstoff-Lösung Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20) . Inkubiert wurde 24 h. Organismen Bacill US Micrococcus Escherichia Pse domonas Candida Aspergill us subtil i s l uteus coli aeruginosa kefyr niger Wirkstoff Geraniumsäure 18 16 11 9 20 11 Citronellsäure 21 15 12 11 22 11 Perillasäure 14 13 11 9 20 14 Glycolamidgeranylat 20 16 12 10 25 20 N,N-Diethyl-glycol- 18 10 10 9 18 14 amidgeranylat Methylgeranylat 12 10 8 6 13 11 Ethylgeranylat 11 10 8 6 12 10 Geraniol 17 14 8 8 17 9 Citronellol 16 12 10 8 17 10 Geranylsuccinat 14 11 8 9 14 9 Citral 18 14 9 7 18 8 Referenz : R-Limonen 7 7 9 6 9 6 Referenz : Linalool 9 8 9 7 9 6 Referenz :
Figure imgf000051_0002
Phenylethanol 10 10 9 7 8 6
Tabelle 2: Ergebnisse des Agardiffusionstests (Durchmesser der Hemmhöfe in mm) Eingesetzt wurden jeweils 10 μl einer 5%-igen Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0, Tween 20) . Inkubiert wurde 24 h. Organi smen Propi onibacteri um Cory-nejbacteri um Malassezia furfur Candida albi cans acnes xerosis Wirkstoff Geraniumsäure 11 14 22 18 Citronellsäure 11 20 22 21 Perillasäure 11 18 20 18 Glycolamidgeranylat 9 11 12 24 N,N-Diethyl-glycol- 11 18 20 18 amidgeranylat Methylgeranylat 12 16 16 14 Ethylgeranylat 13 16 18 13 Geraniol 9 14 12 16 Citronellol 9 13 12 17 Geranylsuccinat 12 17 20 14 Citral 9 14 16 18 Referenz : R-Limonen 6 6 6 9 Referenz : Linalool 6 7 6 9 Referenz : Phenylethanol 6 6 7 8
Figure imgf000052_0001
Beispiel 14 : Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Es wurde die Makrodilutionsmethode mit einem Gesamtvolumen von 2 ml Medium angewandt. Malassezia furfur wurde in Pityrosporum-Medium, Propionibacteri um acnes in Kochfleisch- Bouillon und alle anderen Mikroorganismen in Müller-Hinton- Bouillon getestet. Zur Bestimmung der MHK wurde jeweils eine Reihe an Teströhrchen mit definiertem Organismen-Inokulum (1 X 105 CFU/ml) , gleichem Volumen an Müller-Hinton-Bouillon (1,98 ml) und gleichem Volumen an unterschiedlich konzentrierten Wirkstofflösungen (20 μl) gefüllt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) stellt die niedrigste
Konzentration (in %) eines Wirkstoffs dar, die die in -vi tro- Vermehrung von Bakterien oder Hefen innerhalb der festgelegten Zeitspanne von 48 h verhindert.
Die Vermehrung der Mikroorganismen wurde über Messung der optischen Dichte bei 600 nm (OD60o) photometrisch bestimmt. Die MHK entspricht der Konzentration des Wirkstoffs, bei der keine Zunahme der OD6oo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde .
Verwendet wurden folgende Teststämme (und Inkubationstempera- turen) :
Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positiv; 30°C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escheri chia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C);
Malassezia furfur DSM 6171 (Schuppen verursachende Hefe, 30°C) ;
Candida albicans DSM 1665 (Dermatomykosen verursachende Hefe, 30°C) ; Propionibacteri um acnes DSM 1897 (Akne verursachend, grampositiv, 37 °C) ;
Corynebacteri um xerosis DSM 20743 (Körpergeruch verursachend, gream-positiv, 37°C). Schimmelpilze können unter den Bedingungen dieser Methode nicht kultiviert werden.
Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet :
Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure,
Glycolamidgeranylat, N, N-Diethylglycolamidgeranylat,
Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Geraniol, Citronellol, Geranylsuccinat, Citral.
Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetikindustrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt:
Phenylethanol, R-Limonen.
Es wurden folgende Wirkstoffkonzentrationen (im 2 ml-Ansatz) eingesetzt :
0,01% bis 0,1% (in 0,005% Schritten) und 0,1% bis 0,5% (in 0,05% Schritten)
Tabelle 3: Ergebnisse der Makrodilutionstests zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) . Dargestellt ist diejenige Wirkstoffkonzentration (in % v/v, bezogen auf 2 ml Gesamtvolumen) , bei der keine Zunahme der OD6oo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde. Eingesetzt wurden jeweils 20 μl einer Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20). Inkubiert wurde 48 h. Die Testung erfolgte in 1,98 ml Medium.
Organismen Bacillus Micrococcus E. coli Candida subtilis luteus kefyr
Wirksto f MHK (v/v)
Geraniumsäure 0,05% 0,1% 0, 1% 0,02%
Citronellsäure 0,05% 0,08% 0,08% 0,015%
Perillasäure 0,06% 0,08% 0,1% 0,02%
Glycolamidgeranylat 0,03% 0,06% 0,05% 0,01%
N,N-Diethylglycol- 0,08% 0,08% 0,1% 0,03% amidgeranylat ethylgeranylat 0,1% 0,15% 0,15% 0,075%
Ethylgeranylat 0,15% 0,2% 0,15% 0,15%
Geraniol 0,08% 0,15% 0,1% 0,1%
Citronellol 0,1% 0,15% 0,15% 0,1%
Geranylsuccinat 0,1% 0,2% 0,2% 0,2%
Citral 0,08% 0,15% 0,15% 0,15%
Referenz :
R-Limonen > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%
Referenz :
Linalool 0,3% 0,4% > 0,5% 0,3%
Referenz :
Phenylethanol > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%
Tabelle 4 Ergebnisse der Makrodilutionstests zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) . Dargestellt ist diejenige Wirkstoffkonzentration (in % v/v, bezogen auf 2 ml Gesamtvolumen) , bei der keine Zunahme der ODδoo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde. Eingesetzt wurden jeweils 20 μl einer Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20). Inkubiert wurde 48 h. Die Testung erfolgte in 1, 98 ml Medium.
Organismen Propionib . Cory-πejact . Candida Malassezia acnes xerosis albicans furfur
Wirkstoff MHK (v/v)
Geraniumsäure 0,15% 0,08% 0,025% 0,02%
Citronellsäure 0,1% 0,05% 0,02% 0,015%
Perillasäure 0,2% 0,1% 0,025% 0,02%
Glycolamidgeranylat 0,1% 0,15% 0,02% 0, 1%
N, N-Diethylglycol- 0,15% 0,1% 0,08% 0,06% amidgeranylat
Methylgeranylat 0,2% 0,1% 0,075% 0,08%
Ethylgeranylat 0,3% 0,1% 0,05% 0,06%
Geraniol 0,18% 0,3% 0,1% 0,3%
Citronellol 0,16% 0,25% 0,15% 0,25%
Geranylsuccinat 0,2% 0,08% 0,2% 0,1%
Citral 0,12% 0,2% 0,25% 0,25%
Referenz :
R-Limonen > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0, 5%
Referenz :
Linalool > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%
Referenz :
Phenylethanol > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%
Beispiel 15:
Herstellung von Formulierungen, die die erfindungsqemäßen Verbindungen als antimikrobielle Substanzen enthalten
Die folgenden Formulierungen wurden mit Perillasäure,
Geraniumsäure, Hydroxycarbonsäureamidestern der
Geraniumsäure, Amiden der Geraniumsäure, Estern der
Geraniumsäure , Geraniol oder Estern des Geraniols,
Citronellsäure, Hydroxycarbonsäureamidestern der
Citronellsäure, Amiden der Citronellsäure, Estern der Citronellsäure, Citronellolol oder Estern des Citronellols zubereitet. Im Folgenden wird für all die genannten Substanzen der Begriff „Geranium-Verbindung" verwendet, der Begriff "Formulierungen" wird hier als Synonym zum Begriff "Zubereitungen" verwendet.
Die Verbindungen können in den Formulierungen beispielsweise als Konservierungsmittel oder als Wirksubstanzen gegen bestimmte Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze dienen. Versetzt man die Formulierungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, so können die Substanzen Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze abtöten oder deren Wachstum verhindern.
Die nachfolgenden Formulierungen stellen nur einige erfindungsgemäße Beispiele bevorzugter Ausführungsformen dar. Es können zahlreiche Abwandlungen dieser Beispiele ausgeführt werden, folglich sind all diese Abwandlungen gemäß des Umfangs und Wesens der Erfindung mit einzuschließen.
Chemikalie q. Ge -s . -Gew de :r Formulierun X a.) konserviertes Öl Pflanzenöl 99- 99 , 99 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 b.) ethanolische Lösung Ethanol 99- 99 , 99 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 c.) Wasser/Öl Creme Vaseline 2 -5 Paraffinöl (DAB 9) 10 Wollwachsalkohol 1 Glycerin 1 -3 Pflanzl. Öle 1 -5 Wirkstoffe 0 , 1-10 Parfüm 0 , 1-2 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 Wasser ad 100
d.) Wasser in Öl Lotion Paraffinöl (DAB 9) 20 Vaseline 2-5 Stearate/Palmitate 1-3 Glycerin 1-5 Emulgatoren 1-3 Wirkstoffe 0,1-10 Parfüm 0,1-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100 e . ) Öl in Wasser Lotion Paraffinöl (DAB 9) 10 Vaseline 2-5 Stearate/Palmitate 2-5 Glycerin 1-5 Emulgatoren 1-3 Wirkstoffe 0,1-10 Parfüm 0,1-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100
Öl in Wasser Pflanzenöl 10-15 Emulsion Emulgator 1-3 Tween 40 2-4 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100 g . ) Shampoo Wasser > 50 Lauryl erbindungen 10-20 Glycerin 0-,-l-l Waschaktive Subst. 0,2-5 Parfüm 0,1-1 Ethanol 0,1-1 Zitronensäure 0,1-1 Pflanzenextrakte 0,05-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 h . ) Haarwasser Isopropanol 25-35 Pflanzenextrakte 0,05-2 Parfüm 0,1-1 Geranium-Verbindung 0, 01-1 Wasser > 50
1. Mundwasser Ethanol 98-99,89 Aroma 0, 1-1 Geranium-Verbindung 0,01-2 j . ) Deo-Pumpspray Ethanol 30-65 Emulgator 1-5% Zitronensäure 0,02 Geranium-Verbindung 0,05-2 Wasser > 30

Claims

Patentansprüche
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000059_0001
I,
bei der X-Z CH-CH2 oder C=CH ist und bei der R CR1R20 (CO) R3, COOR4, CONR5Rδ , COO (CH2) nCONR7R8,
COR9 oder COO (CH2) nCOR10 ist, wobei
R1 und R2 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest sind,
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 oder 3 bis 8 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2- Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unver¬ zweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Länge von 2 bis 5 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysäure mit einer Länge von 2 bis 5 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensäure oder Weinsäure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glycin oder Glutamin ist,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2- Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure ist, die ein- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsäure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensäure ausgewählt ist,
R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen ist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2- Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 5 C- Atomenist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Proρenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist,
R9 und R10 jeweils der Rest einer Aminosäure sind,
und/oder eines Salzes derselben,
zur Herstellung von Zusammensetzungen
zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen,
zur Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen,
zur Behandlung von Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen,
zur Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen oder zur Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R CR1 (R2) 0 (CO) R3 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel II
Figure imgf000062_0001
II aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei X-Z vorstehende Bedeutung hat, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 oder 3 bis 8 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, oder ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2- Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, oder ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3- Butinyl, 2-Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Länge von 2 bis 5 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysäure mit einer Länge von 2 bis 5 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensaure oder Weinsäure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glycin oder Glutamin ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R COOR4 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel III
Figure imgf000063_0001
III aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei
X-Z die vorstehende Bedeutung hat und
R4 ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2- Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure ist, die ein- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsäure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensaure ausgewählt ist. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R CONR5R5 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel IV
Figure imgf000064_0001
IV
aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei
X-Z die vorstehende Bedeutung hat und
R5. und R6 -jeweils -unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen ist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2- Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der R COO (CH2) nCONR7R8 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel V
Figure imgf000065_0001
v
aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei
X-X die vorstehende Bedeutung hat,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R und R unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 5 C- Atomenist, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R COR9 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel VI
Figure imgf000066_0001
VI aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei
X-Z die vorstehende Bedeutung hat,
R der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Glutaminsäure und Asparaginsäure ausgewählt ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R COO(CH2)nCOR ,10 ist, wobei die Verbindung die allgemeine Formel VII
0
Figure imgf000066_0002
VII aufweist oder ein Salz derselben ist, wobei
X-Z die vorstehende Bedeutung hat, n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
R10 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2- Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Glutaminsäure und Asparaginsäure ausgewählt ist.
8. Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Citronellylacetat, Geranylacetat und/oder nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen .
9. Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Citronellylacetat, "Geranylacetat und/oder nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit Phenoxyethanol zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen.
10. Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen.
11. Verwendung von Perillasäure, Citronellsäure, Citronellol, und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen.
12. Verwendung von Perillasäure, Citronellsäure, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Korpergeruch verursachenden Mikroorganismen.
13. Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen.
14. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung kosmetischer, dermatologischer oder phar¬ mazeutischer Präparate ist.
15_. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung "ein Mittel zur Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen ist.
16. Verwendung nach den Ansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Salbe, eine Creme, ein Hydrogel, eine Emulsion, eine Lotion, eine Paste, eine Tinktur, ein Shampoo, ein Pumpspray, eine Zahncreme, eine Reinigungsmilch, eine Seife, ein Mundwasser oder ein Saft ist.
17. Verwendung nach den Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Salbe, eine Creme, ein Hydrogel, eine Emulsion, eine Lotion, eine Paste, eine Tinktur, ein Shampoo, ein Pumpspray, eine Reinigungsmilch oder eine Seife ist.
18. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Lebensmitteln ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Obst, Gemüse und lebenden Tieren ist.
20. Verwendung nach Anspruch 19, bei der die lebenden Tiere Hummern, Muscheln oder Austern sind.
21. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Behandlung von Hüllen, Häuten oder Pellen von Käse oder Wurstwaren ist, um das Wachstum von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen zu verhindern, die die Genießbarkeit, Haltbarkeit und gesundheitliche Unbedenklichkeit beeinträchtigen .
22. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet dass die Zusammensetzung ein Pflanzen¬ schutzmittel ist.
23. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung technischer Zubereitungen, Farben, Lacke, Holzschutzmittel, Leime und/oder ein gegen Wandschimmel wirksamer Bestandteil von Wandschimmelentfernungsprä- paraten ist.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass in der Zusammensetzung die Verbindung oder die Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus in den Ansprüchen 1 bis 7 genannten Verbindungen, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.% enthalten ist/sind.
25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration 0,1 bis 2 Gew.% beträgt.
26. Kosmetisches, dermatologisches oder pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der in den Ansprüchen 1 bis 7 genannten Verbindungen enthält.
27. Kosmetisches, dermatologisches oder pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat" und/oder Geranylacetat enthält.
28. Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die in den Ansprüchen 1 bis 7 genannte sind, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat enthält .
29. Präparat, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung oder die Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die in den Ansprüchen 1 bis 7 genannt sind, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.% enthalt.
30. Präparat, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration 0,1 bis 2 Gew.% beträgt.
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