WO2005012302A1 - Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)- 1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)- 1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2005012302A1
WO2005012302A1 PCT/EP2004/008197 EP2004008197W WO2005012302A1 WO 2005012302 A1 WO2005012302 A1 WO 2005012302A1 EP 2004008197 W EP2004008197 W EP 2004008197W WO 2005012302 A1 WO2005012302 A1 WO 2005012302A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
general formula
atoms
dioxolane
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2004/008197
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang DÖRING
Hermann Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wacker Chemie AG
Original Assignee
Wacker Chemie AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wacker Chemie AG filed Critical Wacker Chemie AG
Priority to US10/595,067 priority Critical patent/US7560550B2/en
Priority to JP2006521481A priority patent/JP4518422B2/ja
Priority to DE502004004970T priority patent/DE502004004970D1/de
Priority to EP04741219A priority patent/EP1648894B1/de
Publication of WO2005012302A1 publication Critical patent/WO2005012302A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of [4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol-
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently represent hydrogen or an amino protecting group.
  • Nucleosides and nucleoside analogs represent an important class of antivirally active substances.
  • Examples of nucleoside analogs which show activity against HIV are 3 ⁇ - azido-3 ⁇ - deoxythymidine (AZT) and 2 ⁇ , 3 -dideoxycytidine (ddC). Due to various effects, but above all due to the emergence of resistance, more modern substances with a modified action profile have been developed.
  • Nucleoside analogs which have a 1,3-oxathiolane ring such as e.g. Lamivudine (3TC) and coviracil (FTC) or a 1,3-dioxolane ring such as [(2-R, 4i?) - [4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3- dioxolan-2-yl] methanol (hereinafter referred to as "(-) - DAPD”).
  • Lewis acids are often also silyl derivatives of perfluorosulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, trimethylsilyl ester or trialkylsilyl halides such as iodotrimethylsilane.
  • ribose derivatives ie 2 V - substituted sugar building blocks
  • the sugar building block containing a - leaving group in the l ⁇ position such as acetate under the influence of the Lewis acid, forms a cation by neighboring group effect, which in the second step reacted with the silylated nucleobase.
  • silyl halides such as iodotrimethylsilane
  • WO 01/58894 first postulates the exchange of the leaving group with halide, such as iodide. The iodine compound formed is then reacted with the silylated nucleobase.
  • 2, 6-dichloropurine or 2-amino-6-chloropurine is normally first added as a base precursor and the chlorine atom (s) are converted into amino groups in a later step. This can be done directly by reaction with ammonia or in two steps by reaction with azide to the diazido derivative and subsequent catalytic hydrogenation to the diamino derivative. The direct reaction with ammonia is difficult with very low yields.
  • the azide variant has the disadvantage that two reaction steps are required.
  • the dioxolane unit is preferably produced from the corresponding acetoxy derivative by reaction with iodotrimethylsilane or diiodosilane.
  • WO 01/58894 describes the preparation of DAPD or its enantiomer, in which the process known from WO 97/21706 for the reaction of 4-acetoxy-2-benzoyloxymethyl-1,3-dioxolane with 2-amino-6- Chlorpurine (carried out at -15 ° C) is used.
  • the use of expensive 2-amino-6-chloropurine and the repeated use of column chromatography are disadvantageous.
  • the invention was based on the object of a cost-effective and easily implementable process for the production of OH-protected [4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol derivatives in racemic or optically pure form, which is based on the direct reaction of 2 , 6-diaminopurine or a mono- or polysilylated 2,6-diaminopurine or its derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (1)
  • R 1 for a hydroxy protecting group
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are independently selected from the
  • R 12 represents a silyl radical
  • a Lewis acid characterized in that a 1,3-dicarbonyl compound or a silylated derivative of a 1,3-dicarbonyl compound is additionally present.
  • the process according to the invention makes it possible to use inexpensive 2, 6-diaminopurine derivatives as educts directly in a large-scale reaction that is easy to implement without having to carry out the reaction under low-temperature conditions that are difficult to implement on an industrial scale or to free the crude products obtained from unwanted by-products by subsequent complex work-up processes.
  • the process according to the invention is for the production of racemic compounds of the general formula (1) and for the production of optically pure products of the general Formula (1) with the optical configurations of the general formulas (la), (lb), (lc) and (ld) applicable.
  • the process can be carried out with high stereoselectivity by selecting corresponding optically configured starting materials.
  • the process according to the invention is particularly suitable for the production of products in the optical configuration of the general formula (Ia).
  • the hydroxyl protective group R 1 can be selected from all OH protective groups suitable and known to the person skilled in the art; A range of suitable OH-protecting groups is more particularly described in TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd Edition, Wiley, 1991, pp 10-117.
  • the hydroxyl protective groups R 1 are preferably selected from the group consisting of acyl radicals, alkyl radicals, alkoxyalkyl radicals, arylalkyl radicals, arylalkoxyalkyl radicals or silyl radicals.
  • Acyl radicals for R 1 are preferably derived from an aromatic or aliphatic carboxylic acid having 2 to 20 carbon atoms, particularly preferably from the group comprising benzoyl, n-butyryl, isobutyryl (2-methylpropionyl), pivaloyl and propionyl - and acetyl.
  • Alkyl radicals for R 1 preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing methyl, ethyl and propyl are particularly preferred.
  • Alkoxyalkyl radicals for R 1 preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group comprising methoxymethyl, 1-ethoxyethyl and 2-methoxyethoxymethyl are particularly preferred.
  • Arylalkyl radicals for R 1 preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing benzyl, 4-methoxybenzyl and triphenylmethyl are particularly preferred.
  • Arylalkoxyalkyl radicals for R 1 preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group comprising benzyloxymethyl and 4-methoxybenzyloxymethyl are particularly preferred.
  • Silyl radicals for R 1 can generally contain aliphatic and / or aromatic substituents each having 1 to 20 C atoms, in particular each having 1 to 10 C atoms, on the Si atom. Residues from the group containing trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and tert-butyldiphenylsilyl are preferred.
  • the leaving group X is according to J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3 rd Edition, Wiley 1985, p of a substrate molecule defined as 179 and 310ff part, which is cleaved at a reaction. It is in this case a "nucleofuge" spoken when the - leaving group carries the electron pair of the split bond with it.
  • Leaving groups X are preferably selected from the group comprising halogen, acyloxy radical, alkylsulfonyloxy radical, arylsulfonyloxy radical, alkoxy radical or aryloxy radical.
  • Halogens for X are preferably iodine or bromine, iodine is particularly preferred.
  • Acyloxy radicals for X preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing acetoxy, benzoyloxy, propionyloxy, n-butyryloxy and trifluoroacetoxy are particularly preferred. Acetoxy- is very particularly preferred.
  • Alkylsulfonyloxy radicals for X preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and nonafluorobutylsulfonyloxy are particularly preferred.
  • Arylsulfonyloxy radicals for X preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing p-toluenesulfonyloxy- (tosyl-), p-bromobenzenesulfonyloxy- and p-nitrobenzenesulfonyloxy- are particularly preferred.
  • Alkoxy radicals for X preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing methoxy and ethoxy are particularly preferred.
  • Aryloxy radicals for X preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing phenoxy-, 4-nitrophenoxy- and 2,4,6-trinitrophenoxy- are particularly preferred.
  • the 2, 6-diaminopurine derivative of the general formula (5) used as starting material contains at least one silyl radical R 12 on the nitrogen atom in the 9-position, and optionally further silyl radicals on the two amino functions in the 2- and 6-position, which in one possible embodiment in a reaction step together with the silyl group R 12 are introduced at the nitrogen atom in the 9 position and in the further reaction after the Process according to the invention act as amino protective groups for the two amino functions in the 2- and 6-position.
  • a persilylated starting material of the general formula (5) can contain up to 5 identical or different silyl radicals.
  • 2,6-diaminopurine derivatives of the general formula (5) with one to three silyl radicals, very particularly preferably those with three silyl radicals, in particular with a silyl radical on the nitrogen in the 9-position and in each case one silyl radical on the two amino functions in 2- and 6 -Position.
  • the silyl radicals for R 12 generally contain aliphatic and / or aromatic substituents on the Si atom, each having 1 to 20 C atoms, in particular each having 1 to 10 C atoms. Residues from the group containing trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and tert-butyldiphenylsilyl are preferred. Trimethylsilyl is particularly preferred.
  • the 2,6-diaminopurine derivatives of the general formula (5) silylated at least on the nitrogen atom in the 9-position can also be used in the 2- and 6-position as free amines, in unprotected form, or in a form in which one or both of the amine functions primary amino groups protected with other amino protecting groups can be used.
  • radicals R 8 , R 9 , R 10 , R 11 can consequently independently of one another stand for hydrogen or an amino protective group.
  • Acyl residues as an amino protecting group are preferably derived from an aromatic or aliphatic carboxylic acid with 2 to 20 C atoms from, particularly preferably with the radicals from the group containing benzoyl, acetyl and formyl.
  • Acyloxycarbonyl residues as amino protecting groups preferably have 2 to 20 carbon atoms, residues from the group containing tert-butyloxycarbonyl (BOC-), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc-) and benzyloxycarbonyl (Z-) are particularly preferred.
  • Alkyl residues as amino protecting groups preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, residues from the group containing methyl and allyl are particularly preferred.
  • Arylalkyl radicals as amino protecting groups preferably consist of 1 to 20 carbon atoms, radicals from the group containing benzyl and 4-methoxybenzyl are particularly preferred.
  • Silyl residues as an amino protecting group can contain aliphatic and / or aromatic substituents on the Si atom, each having 1 to 20 C atoms, in particular each having 1 to 10 C atoms. Residues from the group containing trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and tert-butyldiphenylsilyl are preferred. Trimethylsilyl is particularly preferred.
  • R 12 and in each case one radical R 8 or R 9 or R 10 or R 11 of the amino functions in the 2- and 6-position stand for trimethylsiyl and the other radicals R 8 or R 9 or R 10 or R 11 for hydrogen.
  • the 1,3-dicarbonyl compound present in the reaction is preferably a ⁇ -carbonyl carboxylic acid ester, in particular a ⁇ -ketocarboxylic acid ester, a 1,3-diketone or a malonic acid derivative having 5 to 20 C atoms according to the general formula (3),
  • Y and Z in the general formulas (3) and general formula 4 independently of one another hydrogen, an alkyl radical with 1 to 20 C atoms, an aryl radical with 6 to 20 C atoms or an alkyloxy group with 1 to 20 C atoms and
  • R 2 and R 3 in the general formula (3) independently of one another and R 2 in the general formula (4) are hydrogen, an acyl radical of an aromatic or aliphatic carboxylic acid having 2 to 20 C atoms, an alkyl radical having 1 to 20 C atoms or an aryl radical with 6 to 20 C atoms and
  • R 4 , R 5 and R ⁇ in the general formula (4) can independently of one another denote an aliphatic or aromatic radical having 1 to 20 carbon atoms.
  • 1,3-Dicarbonyl compounds from the group containing methyl glyoxylate are particularly preferred, Ethyl glyoxylate, methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, isobutyl acetoacetate, isopropyl acetoacetate, benzyl acetoacetate, 2-acetylacetate ert-butyl ester, 3-oxopentanoic acid methyl ester, 3-oxopentanoic acid ethyl ester, 3-oxopentanoic acid methyl ester, 3-oxohexanoic acid methyl ester, 3-oxohexanoic acid ethyl ester, acetylacetone, 2, 4-hexanedione, 3,5-heptanedione, malonic acid dimethyl ester, methyl malonate Diisopropyl malonate and di-butyl malonate.
  • Silyl derivatives of 1,3-dicarbonyl compounds from the group containing methyl 3-trimethylsilyloxyacrylate, 3- are particularly preferred.
  • Trimethylsilyloxyacrylic acid ethyl ester 4-trimethylsilyloxypent-3-en-2-one, 4-triethylsilyloxypent-3-en-2-one, 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pent-3-en-2-one, 4- (tert-
  • Trialkylsilyl halides and trialkylsilyl perfluoroalkanesulfonic acid are preferred as Lewis acids.
  • Iodotrimethylsilane and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate are particularly preferred.
  • Iodotrimethylsilane is very particularly preferred.
  • aprotic organic solvents can be used as solvents.
  • suitable solvents are methylene chloride (dichloromethane), 1,2-dichloroethane and acetonitrile. Methylene chloride (dichloromethane) and 1,2-dichloroethane are particularly preferred. Methylene chloride (dichloromethane) is very particularly preferred.
  • the reaction can in principle be carried out at any temperature, which is usually only restricted by the properties of the solvent and the components used (boiling point, melting point, solubility, etc.).
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between -5 ° C. and the boiling point of the solvent used. It is particularly preferred to work at a temperature between 0 ° C. and + 30 ° C.
  • the process is preferably carried out at atmospheric pressure.
  • acyloxy radicals have proven to be expedient as sugar units in the form of compounds of the general formula (2), the rest —COR 7 being an aliphatic or aromatic carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms derives, in particular acetic acid (acetoxy-), propionic acid (propionyloxy-), n-butyric acid (n-butyryloxy-), trifluoroacetic acid (trifluoroacetoxy-) or benzoic acid (benzoyloxy-).
  • the lactone function is reduced with a selective reducing agent and the product is isolated directly with an acylating agent, e.g. Acetic anhydride or benzoyl chloride implemented.
  • acylating agent e.g. Acetic anhydride or benzoyl chloride implemented.
  • Suitable reducing agents are e.g. Diisobutyl aluminum hydride (DIBAL-H) or lithium tri (ert-butoxy) aluminum hydride (LTTBA).
  • the compounds of the type of the general formula (2) are contained in the crude products thus represented with contents of approx. 40 to 70%.
  • 1.3- Dicarbonyl compounds, in particular ⁇ -ketocarboxylic acid esters, such as, for example, tert-butyl acetoacetate or isobutyl acetoacetate, are identified.
  • the desired product is obtained with a high yield and purity.
  • 1,3-dicarbonyl compounds or their silylated derivatives can be added to the reaction mixture for the glycosylation either by selective addition or by selection of a corresponding synthesis of the starting material of the general formula (2) and the effect according to the invention can be achieved.
  • the Silyl-Hilbert-Johnson reaction described always produces two main products, which differ in their relative stereochemistry. As already described in WO 97/21706, due to the absence of one
  • the reaction mixtures are advantageously worked up by the process according to the invention first of all by hydrolysis with water, aqueous acid or alkali.
  • Both the Lewis acid used and, depending on the work-up conditions, the amino protective groups of the reaction products formed are hydrolyzed at the same time, so that free amine functions result in the 2- and 6-position.
  • the hydrolysis conditions can also be selected so that the amino protecting groups are retained in the 2- and 6-position.
  • Silyl protective groups such as trimethylsilyl, are split off by dilute acid at room temperature, while acyl residues, such as benzoyl, are only split off by heating them in basic form or by reaction with ammonia or amines.
  • the hydrolytic workup is first carried out in the acidic pH range (pH 0 to 3).
  • By-products and impurities can be removed by extraction with an organic solvent, in particular methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, toluene, hexane, heptane, THF or diethyl ether.
  • the product is then converted into the organic phase by adding aqueous alkali, in particular aqueous solutions of sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate and extracting again with an organic solvent, in particular the solvents mentioned above.
  • optically pure reaction products - by selecting appropriately optically configured educts - can be prepared in the optical configurations of the general formulas (la), (lb), (lc) and (ld), in which all radicals R 8 , R 9 , R 10 and R 11 represent hydrogen.
  • the process can very particularly preferably be applied to the production of products in the optical configuration of the general formula Ia, where all radicals R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen.
  • the desired isomer usually the cis isomer in the optical configuration of the general formulas la or lc
  • Crystallization is preferable for cost reasons, particularly in the large-scale implementation of the process according to the invention.
  • the invention further provides a process for purifying the compounds of the general formula (1) obtained by the process according to the invention by recrystallization.
  • polar solvents such as alcohols, ethers or esters with 1-10 C atoms are particularly suitable for recrystallization.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the general formula (1) obtained by the process according to the invention for the preparation of compounds of the general formula (5)
  • compounds of the general formula (1) are already used in which the amino protective groups have already been split off by the process described above and accordingly all the radicals R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen.
  • the compounds of the general formula (5) can be obtained in racemic form or in optically pure form.
  • the products of the general formula (1) prepared according to the invention can be converted in optically pure form to optically pure compounds of the general formula (5).
  • (2-R, 4-R) - [4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2- yl] methanol [(-) -DAPD] can be produced.
  • Preferred processes for the elimination of acyl radicals as OH protective groups are the reaction with ammonia or aliphatic amines, the basic aqueous hydrolysis and the reaction with alcoholates such as sodium methylate. Examples
  • Example 1 (Silylation of 2, 6-diaminopurine) 75 g of 2, 6-diaminopurine, 17.8 g of ammonium sulfate and 1451 g of hexamethyldisilazane were placed in a 4-1 three-necked flask. The suspension was heated to reflux with stirring (start of reflux 108 ° C.) and held there for 3-4 hours, the reflux temp. increases to 122 ° C and the mixture became clear. The solution was cooled somewhat (to approx. 80 ° C.) and vacuum was slowly drawn. The excess hexamethyldisilazane was then bottom temperature up to 85 ° C. / 5 mbar distilled off.
  • the residue was dissolved in dry methylene chloride. The amount was calculated so that an approximately 1 molar solution was formed.
  • the mixture was then quenched by adding 415 g of 15% NH 4 C1 solution and diluted with 400 g of water.
  • the THF was largely removed by distillation in vacuo and 480 g of ethyl acetate were then added.
  • the mixture was shaken well and the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with water and NaHC0 3 solution.
  • the solvent was distilled off in vacuo and the product was obtained as an orange liquid (yield 69.0 g with 65% content, corresponding to 70% of theory).
  • the product is obtained according to this process with contents between 40 and 70% (GC) as a cis / trans mixture.
  • the cis / trans ratio is between 2.8 and 3.6.
  • Other components include contain tert-butyl acetoacetate (approx. 8 to approx. 27%) and tert-butyl 2 -acetyl-acetoacetate (approx. 6% to approx. 15%).
  • Example 3 (Purification of (2R-4 ⁇ ) -4-acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-1, 3-dioxolane by column chromatography) 30 g of a product prepared according to Example 2 with a content of 42.5% were chromatographed over 200 g of silica gel (mobile solvent n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product-containing fractions were combined and the solvent was removed in vacuo. 14 g of colorless liquid were obtained. The GC content was 79.5% (88% yield).
  • the methylene chloride was largely distilled off and 1 1 of isopropanol was added. The distillation was continued until a head temperature of 80 ° C. was reached. The precipitated product was dissolved at the boiling point by adding a further 900 ml of isopropanol. The solution was cooled to 25 ° C. in the course of 2 h, the mixture was stirred for 1 h and the crystals which had precipitated were filtered off with suction. The mixture was then washed with isopropanol and dried at 60 ° C. in vacuo.
  • HPLC showed 0.5% 2, 6-diaminopurine and 62.6% ice and
  • the phases were separated and the organic phase is analyzed in HPLC.
  • the HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 58.2% ice and 28.0% trans- (2R) -2-isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolane.
  • HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 59.5% ice
  • HPLC showed 8.9% 2, 6-diaminopurine and 45.9% ice and
  • ACTB acetoacetic acid, butyl ester
  • AACTB 2-acetyl-acetoacetic acid, tert-butyl ester
  • TMS-ACTB 3-trimethylsilyloxybut-2-enoic acid, tert-butyl ester
  • the HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 53.1% ice and
  • the HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 45.3% ice and
  • Trifluoromethanesulfon Acidtrimethylsilylester was used as Lewis acid.
  • HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 33.7% ice and
  • HPLC showed no 2, 6-diaminopurine and 31.7% ice and
  • TMSOTf trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester (trimethylsilyl triflate)
  • the reaction mixture became a solution of at 0 to 10 ° C
  • the mixture was warmed to 25 ° C. and stirred for 15 minutes.
  • Phase was extracted twice with 123 ml of methylene chloride each time and the combined organic phases were washed once with 200 ml of water.
  • the mixture was then quenched by adding 415 g of 15% NH 4 C1 solution and diluted with 400 g of water.
  • the THF was largely removed by distillation in vacuo and 480 g of ethyl acetate were then added.
  • the mixture was shaken well and the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with water and NaHC0 3 solution.
  • the solvent was distilled off in vacuo and the product was obtained as an orange oil (yield 110.7 g with a 70% content corresponding to 70% of theory).

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von OH- geschützten [4-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2- yl]methanol-Derivaten in racemischer oder optisch reiner Form durch direkte Umsetzung von 2,6-Diaminopurin bzw. eines ein- oder mehrfach silylierten 2,6-Diaminopurins mit einem Zuckerbaustein, wobei bei der Glycosylierungsreaktion neben einer Lewis-Säure ein Hilfsstoff in Form einer 1,3- Dicarbonylverbindung oder eines silylierten Derivates einer 1,3-Dicarbonylverbindung zugegen ist.

Description

Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4- (2 , 6-diamino- 9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [4- (2 , 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol-
Derivaten enthaltend eine Schutzgruppe R1 an der Hydroxylgruppe (im folgenden kurz Hydroxyschutzgruppe bzw. "OH- geschützt (e) / (en) " ) der allgemeinen Formel (1), wobei die Reste
R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen.
Figure imgf000002_0001
Formel (1)
Nucleoside und Nucleosidanaloga stellen eine wichtige Klasse von antiviral wirksamen Substanzen dar. Beispiele für Nucleosidanaloga, die Wirksamkeit gegen HIV zeigen, sind 3λ- Azido-3 Λ -deoxythymidin (AZT) und 2 λ , 3 -Dideoxycytidin (ddC) . Aufgrund von verschiedenen Effekten, vor allem aber wegen des Aufkommens von Resistenzen, wurden modernere Substanzen mit verändertem Wirkprofil entwickelt.
Als besonders vorteilhaft haben sich solche Nucleosidanaloga erwiesen, die einen 1, 3-Oxathiolanring wie z.B. Lamivudin (3TC) und Coviracil (FTC) oder einen 1 , 3-Dioxolanring wie [(2-R,4i?)- [4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol (im folgenden kurz "(-)-DAPD") enthalten.
Für die Synthese solcher Nucleosidanaloga stellt die Umsetzung der Nucleobase bzw. ihres synthetischen Vorläufers mit dem Zuckerbaustein in Gegenwart einer Lewis-Säure mittlerweile eine aus dem Stand der Technik bekannte Standardreaktion dar. Verwendet man dabei eine silylierte Nucleobase, ist die Reaktion als „Silyl-Hilbert-Johnson-Reaktion" bekannt [H. Vorbrüggen, G. Hoefle, Chem. Ber. 1981, 114, 1256-1268] .
Als Lewis-Säuren verwendet man neben Metall- und Übergangsmetallhalogeniden und -alkoholaten wie z.B. SnCl4, TiCl4 oder TiCl2(OiPr)2 häufig auch Silylderivate von Perfluorsulfonsäuren wie z.B. Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester oder Trialkylsilylhalogenide wie z.B. Iodtrimethylsilan .
Mechanistisch geht man im Falle von Ribosederivaten (d.h. 2V- substituierten Zuckerbausteinen) davon aus, dass sich aus dem Zuckerbaustein enthaltend eine -Abgangsgruppe in lλ -Position, wie z.B. Acetat unter Einfluss der Lewis-Säure durch Nachbargruppeneffekt ein Kation ausbildet, das im zweiten Schritt mit der silylierten Nucleobase reagiert . Im Falle von Silylhalogeniden wie Iodtrimethylsilan wird in WO 01/58894 zunächst der Austausch der Abgangsgruppe durch Halogenid, wie z.B. Iodid, postuliert. Anschließend wird die gebildete Iodverbindung dann mit der silylierten Nucleobase umgesetzt.
Zur Synthese von Nucleosidanaloga, welche 2, 6-Diaminopurin als Base enthalten, wird normalerweise zunächst 2 , 6-Dichlorpurin oder 2-Amino-6-chlorpurin als Basenvorläufer eingefügt und in einem späteren Schritt das / die Chloratom/e in Aminogruppen überführt . Dies kann direkt durch Umsetzung mit Ammoniak geschehen oder in zwei Schritten durch Umsetzung mit Azid zum Diazidoderivat und anschließender katalytischer Hydrierung zum Diaminoderivat . Die direkte Umsetzung mit Ammoniak gelingt nur schlecht unter Erzielung sehr niedriger Ausbeuten. Die Azid- Variante hat den Nachteil, dass zwei Reaktionsschritte benötigt werden. Von großem Nachteil in beiden Verfahren ist jedoch, dass der Einsatz des sehr teueren 2 , 6-Dichlorpurin bzw. 2- Amino-6-chlorpurin, die Reaktion wirtschaftlich uninteressant macht. Zusätzlich muss man aufgrund der höheren Molgewichte der Edukte in den beschriebenen Reaktionsvarianten statt 1 kg Diaminopurin ca. 1.25 kg Dichlorpurin bzw. 1.13 kg Aminochlorpurin (gleiche Ausbeuten vorausgesetzt) einsetzen. In WO 97/21706 wird ein Verfahren zur Herstellung von ß- Nucleosidanaloga mit 1, 3-Dioxolanring beschrieben, wobei eine Purin- oder Pyrimidinbase bei Temperaturen unterhalb von -10 °C mit einem 1, 3-Dioxolanbaustein umgesetzt wird, der als Abgangsgruppe ein Halogenatom enthält . Der Dioxolanbaustein wird hierbei vorzugsweise aus dem entsprechenden Acetoxyderivat durch Umsetzung mit Iodtrimethylsilan oder Diiodsilan hergestellt .
Dabei wird besonders auf die hohe Stereoselektion bei der Durchführung bei tiefen Temperaturen hingewiesen. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass man auf Tieftemperaturreaktionen angewiesen ist, denn besonders hohe Stereoselektivitäten (ß:α-Isomerenverältnis) werden bei einer Reaktionstemperatur von -78°C beschrieben.
Verwendet man 2 , 6-Diaminopurin als Base, so erhält man nach diesem Verfahren nur schlechte Ausbeuten bzw. zahlreiche Nebenprodukte (vgl. Vergleichsbeispiel 5). Ferner sind aufgrund der geringen Reaktivität von Diaminopurin niedrige Reaktions- temperaturen, die jedoch nach der Lehre von WO 97/21706 für das Erzielen hoher Stereoselektivitäten notwendig sind, verfahrenstechnisch von großem Nachteil, da diese sehr lange Reaktionszeiten (>24 h) bedingen.
In WO 01/58894 wird die Herstellung von DAPD bzw. seines Enantiomeren beschrieben, in dem das aus WO 97/21706 bekannte Verfahren auf die Umsetzung von 4-Acetoxy-2-benzoyloxymethyl- 1,3-dioxolan mit 2-Amino-6-Chlorpurin (Durchführung bei -15°C) angewandt wird. Das durch Säulenchromatographie gereinigte Produkt mit einem Isomerenverhältnis von ß:α = 2.3:1 wird anschließend durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak und nachfolgender Säulenchromatographie in DAPD mit einem Isomerenverhältnis von ß.α = 2:1 überführt. Nachteilig ist hier wiederum die Verwendung von teurem 2-Amino-6-Chlorpurin und der mehrfache Einsatz von Säulenchromatographie.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein kostengünstiges und großtechnisch einfach umsetzbares Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4- (2 , 6-diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2- yl] methanol-Derivaten in racemischer oder optisch reiner Form bereitzustellen, welches auf der direkten Umsetzung von 2,6- Diaminopurin bzw. eines ein- oder mehrfach silylierten 2,6- Diaminopurins oder deren Derivaten basiert.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die direkte Umsetzung von 2 , 6-Diaminopurin bzw. eines ein- oder mehrfach silylierten 2 , 6-Diaminopurins oder deren Derivate mit hohen chemischen Ausbeuten und ggf . hoher Stereoselektivität ohne aufwändige Reinigungsschritte gelingt, wenn bei der Glycosylierungsreaktion in der Reaktionsmischung mindestens ein Hilfsstoff in Form einer 1, 3-Dicarbonylverbindung oder eines silylierten Derivates einer 1, 3 -Dicarbonyl erbindung zugegen ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000005_0001
Formel (1)
wobei
R1 für eine Hydroxyschutzgruppe und
R8, R9, R10, R11 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe enthaltend Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
Figure imgf000005_0002
Formel (2)
wobei
X für eine Abgangsgruppe steht
mit einem 2 , 6-Diaminopurinderivat der allgemeinen Formel (5;
Figure imgf000006_0001
Formel (5)
wobei
R12 für einen Silylrest steht
in Gegenwart einer Lewis-Säure, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine 1, 3-Dicarbonylverbindung oder ein silyliertes Derivat einer 1 , 3 -Dicarbonyl erbindung zugegen ist.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich in einer großtechnische einfach realisierbaren Reaktion direkt kostengünstige 2, 6-Diaminopurinderivate als Edukte einzusetzen ohne die Reaktion bei großtechnisch schwierig zu realisierenden Tieftemperaturbedingungen durchführen zu müssen oder die erhaltenen Rohprodukte durch anschließende aufwändige Aufarbeitungsverfahren von unerwünschten Nebenprodukten zu befreien.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dabei für die Herstellung racemischer Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wie auch zur Herstellung von optisch reinen Produkten der allgemeinen Formel (1) mit den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formeln (la) , (lb) , (lc) und (ld) anwendbar.
Figure imgf000007_0001
Formel (la) Formel (lb)
Figure imgf000007_0002
Durch Auswahl entsprechend optisch konfigurierter Edukte lässt sich das Verfahren mit hoher Stereoselektivität durchführen.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Produkten in der optischen Konfiguration der allgemeinen Formel (la) .
Die Hydroxyschutzgruppe R1 kann dabei aus allen dem Fachmann geeigneten und bekannten OH-Schutzgruppen ausgewählt werden; eine Auswahl geeigneter OH-Schutzgruppen ist insbesondere in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley 1991, S. 10-117 beschrieben.
Vorzugsweise werden die Hydroxyschutzgruppen R1 aus der Gruppe enthaltend Acylreste, Alkylreste, Alkoxyalkylreste, Arylalkylreste, Arylalkoxyalkylreste oder Silylreste ausgewählt . Acylreste für R1 leiten sich dabei bevorzugt aus einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 20 C- Atomen ab, besonders bevorzugt aus der Gruppe enthaltend Benzoyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- (2-Methylpropionyl-) , Pivaloyl-, Propionyl- und Acetyl-.
Alkylreste für R1 bestehen bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Methyl-, Ethyl- und Propyl-.
Alkoxyalkylreste für R1 bestehen bevorzugt aus 1 bis 20 C- Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Methoxymethyl- , 1-Ethoxyethyl- und 2- Methoxyethoxymethyl- .
Arylalkylreste für R1 bestehen bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- und Triphenylmethyl- .
Arylalkoxyalkylreste für R1 bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Benzyloxymethyl- und 4-Methoxybenzyloxymethyl- .
Silylreste für R1 können am Si-Atom generell aliphatische und/oder aromatische Substituenten mit jeweils 1 bis 20 C- Atomen, insbesondere mit jeweils 1 bis 10 C-Atomen enthalten. Bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Trimethylsilyl- , Triethylsilyl- , Triisopropylsilyl- , tert-Butyldimethylsilyl- und tert-Butyldiphenylsilyl- .
Die Abgangsgruppe X ist nach J. March, „Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, Wiley 1985, S. 179 und 310ff als Teil eines Substrat-Moleküls definiert, welches bei einer Reaktion abgespalten wird. Es wird dabei von einem „Nucleofug" gesprochen, wenn die -Abgangsgruppe das Elektronenpaar der gespaltenen Bindung mit sich trägt. Vorzugsweise werden Abgangsgruppen X aus der Gruppe enthaltend Halogen, Acyloxyrest, Alkylsulfonyloxyrest , Arylsulfonyloxyrest, Alkoxyrest oder Aryloxyrest ausgewählt.
Halogene für X sind bevorzugt Iod oder Brom, besonders bevorzugt ist Iod.
Acyloxyreste für X bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C- Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Acetoxy- , Benzoyloxy- , Propionyloxy- , n-Butyryloxy- und Trifluoracetoxy- . Ganz besonders bevorzugt ist Acetoxy- .
Alkylsulfonyloxyreste für X bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Methansulfonyloxy- , Trifluormethansulfonyloxy- und Nonafluorbutylsulfonyloxy- .
Arylsulfonyloxyreste für X bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend p-Toluolsulfonyloxy- (Tosyl-) , p-Brombenzolsulfonyloxy- und p-Nitrobenzolsulfonyloxy- .
Alkoxyreste für X bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C- Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Methoxy- und Ethoxy- .
Aryloxyreste für X bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C- Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Phenoxy- , 4-Nitrophenoxy- und 2 , 4, 6-Trinitrophenoxy-
Das als Edukt eingesetzte 2 , 6-Diaminopurinderivat der allgemeinen Formel (5) enthält mindestens einen Silylrest R12 am Stickstoffatom in 9-Position, sowie optional weitere Silylreste an den beiden Aminofunktionen in 2- und 6-Position, welche in einer möglichen Ausführungsform in einem Reaktionsschritt zusammen mit der Silylgruppe R12 am Stickstoffatom in 9-Position eingeführt werden und bei der weiteren Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Aminoschutzgruppen für die beiden Aminofunktionen in 2- und 6-Position fungieren. Ein persilyliertes Edukt der allgemeinen Formel (5) kann dabei bis zu 5 gleiche oder verschiedene Silylreste enthalten. Bevorzugt sind 2, 6-Diaminopurinderivate der allgemeinen Formel (5) mit ein bis drei Silylresten, ganz besonders bevorzugt solche mit drei Silylresten, insbesondere mit einem Silylrest am Stickstoff in 9-Position und jeweils einem Silylrest an den beiden Aminofunktionen in 2- und 6-Position.
Die Silylreste für R12 enthalten dabei in der Regel am Si-Atom aliphatische und/oder aromatische Substituenten mit jeweils 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere mit jeweils 1 bis 10 C-Atomen. Bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Trimethylsilyl- , Triethylsilyl- , Triisopropylsilyl- , tert-Butyldimethylsilyl- und tert-Butyldiphenylsilyl- . Besonders bevorzugt ist Trimethylsilyl- .
Die mindestens am Stickstoffatom in 9-Position silylierten 2,6- Diaminopurinderivate der allgemeinen Formel (5) können auch bezüglich der Aminfunktionen in 2- und 6-Position als freie Amine, in ungeschützter Form, oder in einer Form, in der eine oder beide primäre Aminogruppen mit anderen Aminoschutzgruppen geschützt werden, eingesetzt werden.
Die Reste R8, R9, R10, R11 können folglich unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen.
Eine Auswahl an geeigneten Aminoschutzgruppen kann der Fachmann aus T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley 1991, S. 309-385 entnehmen. Als Aminoschutzgruppen werden dabei vorzugsweise Acylreste, Acyloxycarbonylreste, Alkylreste, Arylalkylreste oder Silylreste verwendet.
Acylreste als Aminoschutzgruppe leiten sich dabei bevorzugt aus einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen ab, besonders bevorzugt mit den Resten aus der Gruppe enthaltend Benzoyl-, Acetyl- und Formyl-.
Acyloxycarbonylreste als Aminoschutzgruppe besitzt dabei vorzugsweise 2 bis 20 C-Atome, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend tert-Butyloxycarbonyl- (BOC-), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc-) und Benzyloxycarbonyl- (Z-) .
Alkylreste als Aminoschutzgruppe bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Methyl- und Allyl-.
Arylalkylreste als Aminoschutzgruppe bestehen dabei bevorzugt aus 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Benzyl- und 4-Methoxybenzyl- .
Silylreste als Aminoschutzgruppe können dabei am Si-Atom aliphatische und/oder aromatische Substituenten mit jeweils 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere mit jeweils 1 bis 10 C-Atomen enthalten. Bevorzugt sind Reste aus der Gruppe enthaltend Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- , Triisopropylsilyl- , tert- Butyldimethylsilyl- und tert-Butyldiphenylsilyl- . Besonders bevorzugt ist Trimethylsilyl-.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stehen R12 und jeweils ein Rest R8 oder R9 bzw. R10 oder R11 der Aminofunktionen in 2- und 6-Position für Trimethylsiyl und die jeweils anderen Reste R8 oder R9 bzw. R10 oder R11 für Wasserstoff.
Die bei der Reaktion anwesende 1, 3-Dicarbonylverbindung ist vorzugsweise ein ß-Carbonylcarbonsäureester, insbesondere ein ß-Ketocarbonsäureester, ein 1,3-Diketon oder ein Malonsäurederivat mit 5 bis 20 C-Atomen gemäß der allgemeinen Formel (3) ,
Figure imgf000012_0001
Formel (3)
oder ein Silylderivat eines ß-Carbonylcarbonsäureesters, insbesondere eines ß-Ketocarbonsäureesters eines 1,3-Diketons oder eines Malonsäurederivates gemäß der allgemeinen Formel (4),
Figure imgf000012_0002
Formel (4)
wobei Y und Z in der allgemeinen Formeln (3) und der allgemeinen Formel 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Arylrest mit 6 bis 20 C- Atomen oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen und
R2 und R3 in der allgemeinen Formel (3) unabhängig voneinander und R2 in der allgemeinen Formel (4) Wasserstoff, einen Acylrest einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen und
R4, R5 und Rδ in der allgemeinen Formel (4) unabhängig voneinander einen aliphatischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten können.
Besonders bevorzugt sind 1, 3-Dicarbonylverbindungen aus der Gruppe enthaltend Glyoxylsäuremethylester, Glyoxylsäureethylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäure- ert-butyl-ester, Acetessigsäure-isobutylester, Acetessigsäure-isopropylester, Acetessigsäure-n-propylester, Acetessigsäure-benzylester, 2- Acetyl-acetessigsäuremethylester, 2-Acetyl- acetessigsäureethylester, 2-Acetyl-acetessigsäure- ert-butyl- ester, 3-Oxopentansäuremethylester, 3-Oxopentansäureethylester, 3-Oxopentansäure- ert-butylester, 3-Oxohexansäuremethylester, 3-Oxohexansäureethylester, Acetylaceton, 2 , 4-Hexandion, 3,5- Heptandion, Malonsäuredimethylester, Malonsäurediethylester, Malonsäurediisobutylester, Malonsäurediisopropylester und Malonsäuredi- ert-butylester.
Besonders bevorzugt sind Silylderivate von 1,3- Dicarbonylverbindungen aus der Gruppe enthaltend3- Trimethylsilyloxyacrylsäuremethylester, 3-
Trimethylsilyloxyacrylsäureethylester, 4-Trimethylsilyloxypent- 3-en-2-on, 4-Triethylsilyloxypent-3-en-2-on, 4-(tert- Butyldimethylsilyloxy) pent-3-en-2-on, 4- (tert-
Butyldipheny1silylox ) pent-3-en-2-on, 3-Trimethy1silyloxybut-2- ensäure-methylester, 3-Trimethylsilyloxybut-2-ensäure- ethylester, 3-Trimethylsilyloxybut-2-ensäure- ert-butylester, 3 -Trimethylsilyloxybut-2-ensäure-methylester, 3- Trimethylsilyloxybut-2-ensäure-ethylester und 3 -Trimethylsilyloxybut-2 -ensäure- tert-butylester.
Als Lewis-Säuren sind bevorzugt Trialkylsilylhalogenide und Perfluoralkansulfonsäuretrialkylsilylester . Besonders bevorzugt sind dabei Iodtrimethylsilan und Trifluor- methansulfonsäuretrimethylsilylester . Ganz besonders bevorzugt ist Iodtrimethylsilan.
Als Lösungsmittel können generell alle aprotischen organischen Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid (Dichlormethan) , 1,2- Dichlorethan und Acetonitril. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid (Dichlormethan) und 1, 2-Dichlorethan. Ganz besonders bevorzugt ist Methylenchlorid (Dichlormethan) . Die Reaktion kann grundsätzlich bei einer beliebigen Temperatur durchgeführt werden, die in der Regel nur durch die Eigenschaften des Lösungsmittels und der eingesetzten Komponenten (Siedepunkt, Schmelzpunkt, Löslichkeit, etc.) eingeschränkt wird.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -5°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Besonders bevorzugt wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und +30°C gearbeitet.
Vorzugsweise wird bei Atmosphärendruck gearbeitet.
Als Zuckerbausteine in Form von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) haben sich insbesondere Verbindungen mit einer Abgangsgruppe X = OCOR7 (Acyloxyreste) als zweckmäßig erwiesen, wobei sich der Rest -COR7 von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 20 C-Atomen ableitet, insbesondere Essigsäure (Acetoxy-), Propionsäure (Propionyloxy- ), n-Buttersäure (n-Butyryloxy-) , Trifluoressigsäure (Trifluoracetoxy- ) oder Benzoesäure (Benzoyloxy-) .
Zur Herstellung solcher Verbindungen stehen eine Reihe von bekannten Verfahren zur Auswahl, wobei sich u.a. die Synthese aus 1, 3-Dioxolan-4-on-Derivaten bewährt hat.
Hierbei wird nach WO 92/14729 die Lactonfunktion mit einem selektiven Reduktionsmittel reduziert und das Produkt ohne Isolierung direkt mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. Acetanhydrid oder Benzoylchlorid umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignen sich z.B. Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) oder Lithium-tri ( ert-butoxy) aluminiumhydrid (LTTBA) .
Die Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel (2) sind in den so dargestellten Rohprodukten mit Gehalten von ca. 40 bis 70% enthalten. Als Nebenprodukte und weitere Bestandteile der Rohprodukte können dabei unter anderem 1,3- Dicarbonylverbindungen, insbesondere ß-Ketocarbonsäureester wie z.B. Acetessigsäure- ert-butylester oder Acetessigsäureisobutylester identifiziert werden.
Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, die nach WO 92/14729 hergestellten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 2 der Silyl-Hubert-Johnson-Reaktion ohne vorherige Abtrennung der enthaltenen 1, 3 -DicarbonylVerbindungen aus den Rohprodukten zuzuführen. Die der Reaktionsmischung auf diese Weise zugeführten 1, 3 -Dicarbonylverbindungen können so bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, der Umsetzung von Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel 2 mit silylierten 2, 6-Diaminopurinderivaten der allgemeinen Formel 5 in Gegenwart von Lewis-Säuren direkt den erfinderischen Effekt bewirken.
Der Vergleichsversuch belegt, dass, wenn das nach WO 92/14729 hergestellte Edukt der allgemeinen Formel (2) beispielsweise durch Chromatographie von 1, 3 -Dicarbonylverbindungen befreit wird (Beispiel 4) , in der nachfolgenden Umsetzung mit dem silyliertem 2 , 6-Diaminopurin der allgemeinen Formel (5) nur eine sehr geringe Ausbeute des gewünschten Produktes der allgemeinen Formel 1 im Rahmen eines praktisch nicht auftrennbaren komplexen Produktgemisches erhalten wird (Beispiel 5) .
Durch den gezielten, erfindungsgemäßen Zusatz zu der gereinigten Verbindung vom Typ der allgemeinen Formel (2) von 1, 3 -DicarbonylVerbindungen oder deren silylierten Derivaten wird hingegen das gewünschte Produkt mit einer hohen Ausbeute und Reinheit erhalten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 1,3- Dicarbonylverbindungen bzw. deren silylierte Derivate entweder durch gezielten Zusatz oder durch Auswahl einer entsprechenden Synthese des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (2) der Reaktionsmischung für die Glykosylierung zugeführt werden und der erfindungsgemäße Effekt erzielt werden. Bei der beschriebenen Silyl-Hilbert-Johnson-Reaktion entstehen immer zwei Hauptprodukte, die sich durch ihre relative Stereochemie unterscheiden. Wie bereits in WO 97/21706 beschrieben, ist aufgrund der Abwesenheit eines
2 λ -Substituenten (Zucker-Zählweise) die Stereoselektivität (eis / trans) nur sehr schwach ausgeprägt.
Im Gegensatz zur Lehre der WO 97/21706 konnte bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel (2) mit silyliertem 2 , 6-Diaminopurin keine Abhängigkeit der cis/trans-Selektivität von der Reaktionstemperatur beobachtet werden. Variiert man die Temperatur in einem Bereich zwischen -78°C und +25°C, so ist das gefundene Isomerenverhältnis im Rahmen nicht signifikanter Schwankungen konstant.
Überraschenderweise konnte jedoch eine signifikante Auswirkung auf die cis/trans-Selektivität in Abhängigkeit von der verwendeten Lewis-Säure beobachtet werden (vgl. Tabelle 2): Während bei Verwendung von Iodtrimethylsilan in der Regel das cis-Isomere das Hauptprodukt darstellt (cis/trans-Verhältnis zwischen 1.5:1 und 2.5:1), wurde bei Verwendung von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester als Hauptprodukt das trans-Isomer gefunden (cis/trans-Verhältnis zwischen 0.7:1 und 0.8:1) .
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt zweckmäßigerweise zunächst durch Hydrolyse mit Wasser, wässriger Säure oder Lauge. Dabei werden sowohl die verwendete Lewis-Säure und in Abhängigkeit von den Aufarbeitungsbedingungen gegebenenfalls auch gleichzeitig die Aminoschutzgruppen der gebildeten Reaktionsprodukte hydrolysiert , so dass in 2- und 6- Position freie Aminfunktionen resultieren. In Abhängigkeit des gewünschten Endproduktes, können die Hydrolysebedingungen auch so gewählt werden, dass die Aminoschutzgruppen in 2- und 6- Position erhalten bleiben. SilylSchutzgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl-, werden bereits durch verdünnte Säure bei Zimmertemperatur abgespalten, während Acylreste wie z.B. Benzoyl- erst durch Erhitzen im Basischen oder durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. Aminen gespalten werden.
Typischerweise wird die hydrolytische Aufarbeitung zunächst im sauren pH-Bereich (pH 0 bis 3) vorgenommen. Nebenprodukte und Verunreinigungen können durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid, 1, 2-Dichlorethan, Toluol, Hexan, Heptan, THF oder Diethylether entfernt werden. Anschließend wird durch Zugabe von wässriger Lauge, insbesondere wässriger Lösungen von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat , Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat und erneute Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere den oben genannten Lösungsmitteln, das Produkt in die organische Phase überführt.
Nach dem Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Destillation wird das Produkt erhalten, das anschließend ggf. noch durch weitere Schritte, insbesondere Umkristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt werden kann. Die abschließende wässrige Hydrolyse führt demzufolge zu Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel (1) in denen die Reste R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen können, insbesondere zu solchen Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel (1) in denen alle Reste R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich optisch reine Reaktionsprodukte - durch Auswahl entsprechend optisch konfigurierter Edukte - in den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formeln (la) , (lb) , (lc) und (ld) herstellen, in denen alle Reste R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen. Ganz besonders bevorzugt lässt sich das Verfahren auf die Herstellung von Produkten in der optischen Konfiguration der allgemeinen Formel la anwenden, wobei alle Reste R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen. Bei Aufarbeitung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen kann eine weitere Anreicherung des gewünschten Isomeren (in der Regel das cis-Isomer in der optischen Konfiguration der allgemeinen Formeln la oder lc) insbesondere durch Kristallisation oder Säulenchromatographie erreicht werden. Dabei ist insbesondere bei der großtechnischen Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Kristallisation aus Kostengründen vorzuziehen.
So ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Reinigung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch Umkristallisation.
Da die Produkte der allgemeinen Formel (1) stark polare Verbindungen mit relativ hohen Schmelzpunkten darstellen, eignen sich insbesondere polare Lösungsmittel wie Alkohole, Ether oder Ester mit 1-10 C-Atomen für die Umkristallisation.
So ist beispielsweise für die Umkristallisation von Isobutyraten der allgemeinen Formel (1) wobei R1 = (H3C)2CHCO- bedeutet, Isopropanol als Lösungsmittel besonders bevorzugt.
Durch einmalige Kristallisation wird aus dem Gemisch (eis / trans ~ 60-70 : 30-40) ein Produkt erhalten, das zwischen 97 und 99% Gehalt an cis-Isomer aufweist (vgl. Beispiel 4) . Durch erneute Umkristallisation kann bis auf Gehalte von >99.5% des cis-Isomers angereichert werden.
Zur Herstellung von (nicht OH-geschützten) [4- (2 , 6-diamino-9ff- purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol-Derivaten der allgemeinen Formel 1, wobei R1 hier Wasserstoff bedeutet, werden dem Fachmann geläufige Verfahren zur -Abspaltung der entsprechenden OH-Schutzgruppe angewandt.
Eine Auswahl von Verfahren ist insbesondere in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley 1991, S. 10-117 beschrieben. So ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
Figure imgf000019_0001
Dies erfolgt allgemein durch die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen.
In einer besonders bevorzugten Variante werden bereits Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eingesetzt, in denen die Aminoschutzgruppen bereits nach dem oben beschriebenen Verfahren abgespalten wurden und demnach alle Reste R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) können in racemischer Form oder in optisch reiner Form erhalten werden. Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäße hergestellten Produkte der allgemeinen Formel (1) in optisch reiner Form zu optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formel (5) umsetzen.
In einer besonders bevorzugten Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Produkte kann auf diese Weise (2-R, 4-R) - [4- (2 , 6- diamino-9H-purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol [ (-) -DAPD] hergestellt werden.
Bevorzugte Verfahren zur Abspaltung von Acylresten als OH- Schutzgruppe sind die Umsetzung mit Ammoniak oder aliphatischen Aminen, die basische wässrige Hydrolyse und die Umsetzung mit Alkoholaten wie z.B. Natriummethylat . Beispiele
(Der in einigen Beispielen vorkommende griechische Buchstabe „Ξn bezeichnet ein Stereozentrum mit nicht festgelegter absoluter Konfiguration)
Beispiel 1: (Silylierung von 2 , 6-Diaminopurin) 75 g 2 , 6-Diaminopurin, 17,8 g Ammoniumsulfat und 1451 g Hexamethyldisilazan wurden in einem 4-1-Dreihalskolben vorgelegt. Die Suspension wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt (Rückflussbeginn 108°C) und dort für 3-4 h gehalten, wobei die Rückflusstemp . auf 122 °C ansteigt und die Mischung klar wurde. Die Lösung wurde etwas abgekühlt (auf ca. 80°C) und langsam Vakuum angezogen. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wurde anschließend bis 85 °C Sumpftemp. / 5 mbar abdestilliert. Die GC-Analyse des Rückstandes zeigte folgende Zusammensetzung: 86.3% Tris (trimethylsilyl) -2, 6-diaminopurin, 0.5% Trimethylsilyl -2, 6-diaminopurin, 0.9% Bis (trimethylsilyl) -2 , 6- diaminopurin, 10.0% Bis (trimethylsilyl) sulfat, 0.3% Hexamethyldisilazan.
Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst . Die Menge wurde dabei so berechnet, dass eine ca. 1-molare Lösung entstand.
Beispiel 2: (Herstellung von ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2 - isobutyryloxymethyl-1, 3-dioxolan)
Figure imgf000020_0001
316,2 g einer 1.1-molaren Lösung von LiAlH(OtBu)3 in THF und 142 g THF wurden in einem trockenem Kolben vorgelegt und auf - 5°C abgekühlt. 53.0 g (2R) -2-Isobutyryloxymethyl-l , 3 -dioxolan- 4-on wurden innerhalb von 45 min zugetropft. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt, 33,7 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und 1 h gerührt. Es wurde erneut auf -5°C abgekühlt und anschließend 209 g Acetanhydrid bei dieser Temperatur zugetropft. Die Mischung wurde 15 h bei -5 bis 0°C gerührt. Dann wurde durch Zugabe von 415 g 15%iger NH4C1-Lösung gequencht und mit 400 g Wasser verdünnt. Das THF wurde durch Abdestillieren im Vakuum weitgehend entfernt und anschließend 480 g Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde gut durchgeschüttelt und die Phasen wurden getrennt . Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und NaHC03-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und man erhielt das Produkt als orangefarbene Flüssigkeit (Ausbeute 69.0 g mit 65% Gehalt entspr. 70% d.Th.).
Das Produkt wird nach diesem Verfahren mit Gehalten zwischen 40 und 70% (GC) als cis/trans-Gemisch erhalten. Das cis/trans- Verhältnis beträgt zwischen 2.8 und 3.6. Als weitere Bestandteile sind u.a. enthalten Acetessigsaure- ert-butylester (ca. 8 bis ca. 27%) und 2 -Acetyl-acetessigsäure- tert-butylester (ca. 6% bis ca. 15%) .
Beispiel 3: (Reinigung von (2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2- isobutyryloxymethyl-1, 3-dioxolan durch Säulenchromatographie) 30 g eines nach Beispiel 2 hergestellten Produktes mit einem Gehalt von 42.5% wurden über 200 g Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n-Heptan / Ethylacetat 4:1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 14 g farblose Flüssigkeit. Der Gehalt nach GC betrug 79.5% (Ausbeute 88%). Beispiel 4 : (Herstellung von eis - und trans - ( 2R) - 2 - Isobutyryloχymethyl -4 - ( 2 , 6 -diaminopurin- 9 -yl ) - 1 , 3 -dioxolan)
Figure imgf000022_0001
105.1 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-1, 3 -dioxolan mit einem Gehalt von 55.3% (13.2% Acetessigsaure- ert- butylester und 6.3% 2-Acetyl-acetessigsäure- tert-butylester; dies entspricht 0.48 Mol an 1, 3 -DicarbonylVerbindung pro Mol Dioxolan) wurden in 540 ml Methylenchlorid vorgelegt. Eine Lösung von 19.8 g Acetessigsaure- tert-butylester in 120 ml Methylenchlorid und 275 ml einer 1.0-molaren Lösung von Tris (trimethylsilyl) -2 , 6-diaminopurin in Methylenchlorid (nach Beispiel 1) wurden ebenfalls zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 125.0 g Iodtrimethylsilan (Gehalt 95.8%) in 250 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 min zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C nachgerührt, auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Durch Zugabe von 1 1 einer 10%igen Na2C03-Lösung wurde gequencht und 10 min gerührt . Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger Na2C03- Lösung und Wasser gewaschen und über Kieselgur filtriert. Die Lösung wurde anschließend auf ca. 1000 ml aufkonzentriert . Die HPLC-Analyse der Lösung zeigte 67.8% eis- ( 2R) -2- Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3 -dioxolan und 31.7% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3 -dioxolan (Isomerenverhältnis 2.1:1; HPLC Fl%) . Die Lösung wurde mit 750 ml 0.5N HCl versetzt und 30 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase viermal mit Methylenchlorid gewaschen.
Nach erneuter Zugabe von 500 ml Methylenchlorid wurde der pH- Wert durch Zugabe von 10%iger Na2C03-Lösung auf 8-9 eingestellt und 15 min gerührt . Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid nachextrahiert.
Das Methylenchlorid wurde weitgehend abdestilliert und 1 1 Isopropanol zugegeben. Man destillierte weiter, bis eine Kopftemperatur von 80°C erreicht war. Ausgefallenes Produkt wurde durch Zugabe von weiteren 900 ml Isopropanol in der Siedehitze gelöst. Die Lösung wurde innerhalb von 2 h auf 25°C abgekühlt, 1 h nachgerührt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Anschließend wurde mit Isopropanol gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Man erhielt 35.2 g farblose Kristalle, die laut NMR-Analyse neben ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1,3- dioxolan noch 1 Mol Isopropanol enthielten. Nach HPLC waren 98.0% eis- und 1.6% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6- diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolan enthalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 36.1% cis-Isomer bezogen auf ( 2R-4Ξ) -4- Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-l, 3 -dioxolan.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man reines cis- Isomer mit einem Gehalt von 99.6% (Umkristallisationsausbeute 90%) .
Beispiel 5: (Vergleichsbeispiel)
9.3 ml einer 1.0-molaren Lösung von Tris (trimethylsilyl) -2 , 6- diaminopurin in Methylenchlorid (nach Beispiel 1) wurden auf 0°C abgekühlt. Die Lösung von 2.52 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2- isobutyryloxymethyl-1, 3 -dioxolan aus Beispiel 3 mit einem Gehalt von 79.5% wurde zugegeben. Bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung von 4.0 g Iodtrimethylsilan zugegeben, anschließend auf 25°C erwärmt und 15 h gerührt. Es wurde mit 10%iger Na2C03- Lδsung hydrolysiert . Die Phasen wurden anschließend getrennt und die organische Phase wird im HPLC analysiert. Das HPLC der organischen Phase zeigte neben einer Vielzahl von Nebenprodukten 1.6% 2 , 6-Diaminopurin sowie 34.2% eis- und 30.4% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1,3- dioxolan. Beispiel 6 :
Es wurde analog zu Beispiel 5 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass vor der Zugabe des lodtrimethylsilans eine Lösung von 1.16 g Acetessigsaure- tert-butylester in 5 ml Methylenchlorid zugegeben wurde .
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 67.8% eis- und
31.7% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3-dioxolan.
Beispiel 7:
Es wurde analog zu Beispiel 5 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass vor der Zugabe des lodtrimethylsilans eine Lösung von 0.9 g 3 -Trimethylsilyloxy-2-butensäure- tert-butylester in 5 ml
Methylenchlorid zugegeben wurde.
Das HPLC zeigte 0.5% 2 , 6-Diaminopurin sowie 62.6% eis- und
33.6% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1,3 -dioxolan .
Beispiel 8:
10,3 ml einer 0.93-molaren Lösung von Tris (trimethylsilyl) -2 , 6- diaminopurin in Methylenchlorid (nach Beispiel 1) wurden in einem trockenem Kolben vorgelegt . ,,
3.97 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-1, 3 -dioxolan (vgl. Beispiel 2) mit einem Gehalt von 50.4% und einem Gehalt von 17.1% Acetessigsaure- ert-butylester sowie 7.5% 2-Acetyl- acetessigsäure- ert-butylester (dies entspricht 0.67 Mol an 1, 3-Dicarbonyverbindung pro Mol Dioxolan) wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und zugegeben. Bei 0°C wurde eine Lösung von 4.31 g Iodtrimethylsilan in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und 15 h gerührt. Anschließend wurde mit 10%iger Na2C03-Lösung hydrolysiert .
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wird im HPLC analysiert. Das HPLC zeigte kein 2, 6-Diaminopurin sowie 58.2% eis- und 28.0% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3-dioxolan.
Beispiel 9:
Es wurde analog zu Beispiel 8 vorgegangen unter Verwendung von
3.40 g { 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-l, 3-dioxolan mit einem Gehalt von 58.9% (9.0% Acetessigsaure- ert-butylester und
8.7% 2-Acetyl-acetessigsäure- ert-butylester; dies entspricht
0.40 Mol an 1, 3 -DicarbonylVerbindung pro Mol Dioxolan) mit dem
Unterschied, dass statt Acetessigsaure- tert-butylester 0.5 Mol-
Eq Acetessigsäuremethylester zugegeben wurde.
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 59.5% eis- und
27.1% trans- (2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1,3 -dioxolan.
Beispiel 10:
Es wurde analog zu Beispiel 9 vorgegangen mit dem Unterschied, dass kein weiterer Zusatz einer 1, 3-DicarbonylVerbindung vorgenommen wurde (d.h. nur der aus dem Edukt stammende Anteil von 0.4 Mol 1, 3 -DicarbonylVerbindung pro Mol Dioxolan enthalten ist) .
Das HPLC zeigte 8.9% 2 , 6-Diaminopurin sowie 45.9% eis- und
28.8% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1,3 -dioxolan.
Beispiel 11:
Es wurde analog zu Beispiel 4 vorgegangen unter Verwendung von 49.3 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-l, 3-dioxolan mit einem Gehalt von 58.9% (9.0% Acetessigsaure- tert-butylester und 8.7% 2-Acetyl-acetessigsäure- ert-butylester; dies entspricht 0.40 Mol an 1, 3 -DicarbonylVerbindung pro Mol Dioxolan) mit dem Unterschied, dass statt Acetessigsaure- ert-butylester 0.5 Mol- Eq Acetylaceton zugegeben wurden. Die HPLC-Analyse des Rohproduktes zeigte 57.1% eis- (2R) -2- Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolan und 27.1% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9- yl) -1,3-dioxolan (Isomerenverhältnis 2.1:1; HPLC Fl%) . Nach Kristallisation aus Isopropanol wurden 17.7 g farblose Kristalle erhalten, die laut NMR-Analyse neben ( 2R) -2- Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3 -dioxolan noch 1 Mol Isopropanol enthielten. Nach HPLC waren 97.5% eis- und 2.2% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3 -dioxolan enthalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 36.1% cis-Isomer bezogen auf ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2- isobutyryloxymethyl-1 , 3 -dioxolan .
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man reines cis- Isomer mit einem Gehalt von 99.8% (Umkristallisationsausbeute 90%) .
Tabelle 1: Hilbert-Johnson-Reaktion in Gegenwart verschiedener 1, 3 -Dicarbonylverbindungen (alle Reaktionen in Methylenchlorid in Ggw. von 2.5 Mol-Eq Iodtrimethylsilan) :
Figure imgf000026_0001
ACTB = Acetessigsaure- ert-butylester;
AACTB = 2-Acetyl-acetessigsäure- tert-butylester
TMS-ACTB = 3-Trimethylsilyloxybut-2-ensäure- ert-butylester Beispiel 12 :
Es wurde analog zu Beispiel 8 vorgegangen mit dem Unterschied, dass statt Methylenchlorid 1, 2-Dichlorethan als Lösungsmittel verwendet wurde .
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 53.1% eis- und
29.9% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3-dioxolan.
Beispiel 13 :
Es wurde analog zu Beispiel 8 vorgegangen mit dem Unterschied, dass statt Methylenchlorid Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wurde . Bei der Aufarbeitung wurde Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt zu extrahieren.
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 45.3% eis- und
36.4% trans- (2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3 -dioxolan.
Beispiel 14:
Es wurde analog zu Beispiel 8 vorgegangen mit dem Unterschied, dass statt Iodtrimethylsilan
Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester als Lewis-Säure verwendet wurde .
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 33.7% eis- und
47.5% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3 -dioxolan.
Beispiel 15:
Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen mit dem Unterschied, dass an Stelle von Methylenchlorid 1, 2-Dichlorethan als
Lösungsmittel verwendet wurde.
Das HPLC zeigte kein 2 , 6-Diaminopurin sowie 31.7% eis- und
40.9% trans- { 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3-dioxolan. Tabelle 2: Hilbert-Johnson-Reaktion in verschiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen Lewis-Säuren:
Figure imgf000028_0002
ACTB = Acetessigsaure- ert-butylester; AACTB = 2 -Acetyl-acetessigsäure- tert-butylester 1,2-DCE = 1,2-Dichlorethan MeCN = Acetonitril
TMSOTf = Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (Trimethylsilyltriflat)
Beispiel 16: (Herstellung von eis- und trans- ( 2R) -2 - Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1,3 -dioxolan)
Figure imgf000028_0001
48.0 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2-isobutyryloxymethyl-l , 3 -dioxolan mit einem Gehalt von 60.5% (9.0% Acetessigsaure- tert-butylester und 3.1% 2 -Acetyl-acetessigsäure- ert-butylester; dies entspricht 0.28 Mol an 1, 3-Dicarbonylverbindung pro Mol Dioxolan) wurden in 520 ml Methylenchlorid vorgelegt. 14.8 g Acetessigsaure- tert-butylester und 179.8 g einer 0.8-molalen Lösung von Tris (trimethylsilyl) -2, 6-diaminopurin in Methylenchlorid (nach Beispiel 1) wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 62.6 g Iodtrimethylsilan (Gehalt 98%) in 125 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 min zugetropft. Die Mischung wurde 20 h bei 0 bis 10°C nachgerührt.
Die Reaktionsmischung wurde bei 0 bis 10°C zu einer Lösung von
34.2 g 20%iger Salzsäure in 725 g Wasser zugetropft. Die
Mischung wurde auf 25°C erwärmt und 15 min gerührt.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase einmal mit
125 ml 0.5N Salzsäure nachextrahiert. Die vereinigten wassrigen
Phasen wurden zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid gewaschen.
Anschließend wurde nach Zugabe von weiteren 474 ml
Methylenchlorid der pH-Wert durch Zugabe von 700 g einer
10%igen Natriumcarbonatlösung auf 9.0 eingestellt.
Man rührte 1 h bei 25°C und trennte die Phasen. Die wässrige
Phase wurde zweimal mit je 123 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 200 ml Wasser gewaschen.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 27.6 g gelblichen Feststoff.
Die HPLC-Analyse zeigte 71.2% eis- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4-
(2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolan und 26.5% trans- ( 2R) -2- Isobutyryloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolan
(Isomerenverhältnis 2.7:1; HPLC Fl%; Rohausbeute 49%). Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 16.2 g farblose Kristalle, die laut NMR-Analyse neben (2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1,3- dioxolan noch 1 Mol Isopropanol enthielten. Nach HPLC waren 99.0% eis- und 0.9% trans- ( 2R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6- diaminopurin-9-yl) -1, 3 -dioxolan enthalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 33.3% cis-Isomer bezogen auf ( 2R - 4Ξ) -4- Acetoxy-2 -isobutyryloxymethyl-1 , 3 -dioxolan . Beispiel 17: (Herstellung von ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2- ert- butyldiphenylsilyloxymethyl-1, 3 -dioxolan)
Figure imgf000030_0001
98.4 g LiAlH(OtBu)3 und 964 g THF wurden in einem trockenem Kolben vorgelegt und auf -10°C abgekühlt. 98.5 g ( 2R) -2- tert- Butyldiphenylsilyloxymethyl-1, 3-dioxolan-4-on wurden innerhalb von 45 min zugetropft. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt, 33.7g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und 1 h gerührt. Es wurde erneut auf -10°C abgekühlt und anschließend 209 g Acetanhydrid bei dieser Temperatur zugetropft. Die Mischung wurde 15 h bei -10 bis 0°C gerührt.
Dann wurde durch Zugabe von 415 g 15%iger NH4C1-Lösung gequencht und mit 400 g Wasser verdünnt. Das THF wurde durch Abdestillieren im Vakuum weitgehend entfernt und anschließend 480 g Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde gut durchgeschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und NaHC03-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und man erhielt das Produkt als orangefarbenes Öl (Ausbeute 110.7 g mit 70% Gehalt entspr. 70% d.Th.).
Beispiel 18: (Herstellung von eis- und trans- ( 2R) -2 - tert- Butyldiphenylsilyloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9-yl) -1,3- dioxolan)
Figure imgf000030_0002
27.5 g ( 2R-4Ξ) -4-Acetoxy-2- tert-butyldiphenylsilyloxymethyl- 1,3 -dioxolan mit einem Gehalt von 70.0% (11.2% Acetessigsäure- tert-butylester und 5.3% 2-Acetyl-acetessigsäure- ert- butylester; dies entspricht 0.50 Mol an 1,3- Dicarbonylverbindung pro Mol Dioxolan) wurden in 96 ml Methylenchlorid vorgelegt. Eine Lösung von 5.4 g Acetessigsaure- tert-butylester in 21 ml Methylenchlorid und 50 ml einer 1.0-molaren Lösung von Tris (trimethylsilyl) -2 , 6-diaminopurin in Methylenchlorid (s. Beispiel 1) wurden ebenfalls zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 22.6 g Iodtrimethylsilan (Gehalt 95.8%) in 45 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 min zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C nachgerührt, auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Durch Zugabe von 250 ml einer 10%igen Na2C03-Lösung wurde gequencht und 10 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger Na2C03-Lösung und Wasser gewaschen und über Kieselgur filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und man erhielt 13.5 g gelblichen Feststoff. Die HPLC-Analyse des Produktes zeigte 65,8% eis- ( 2R) -2- tert- Butyldiphenylsilyloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9-yl) -1,3- dioxolan und 33,4% trans- (2R) -2 - tert-Butyl- diphenylsilyloxymethyl-4- (2, 6-diaminopurin-9-yl) -1, 3-dioxolan (Isomerenverhältnis 2.0:1; HPLC Fl%) . Dies entspricht einer Ausbeute an cis-Isomer von 40%.
Beispiel 19: (Herstellung von [ ( 2R, 4-R) - [4- (2 , 6-diamino-9H- purin-9-yl) -1, 3-dioxolan-2-yl] methanol [ (-) -DAPD] )
Figure imgf000032_0001
31.05 g ( 2R, 4R) -2-Isobutyryloxymethyl-4- (2 , 6-diaminopurin-9- yl) -1, 3 -dioxolan x 2-Propanol (vgl. Beispiel 4) wurden in 310 ml NH3-gesättigtem Methanol gelöst. Die Lösung wurde 15 h bei 25°C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol / Wasser umkristallisiert. Man erhielt 17.10 g (83%) (-)-DAPD als farblose Kristalle. "Η-NMR (360 MHz, DMS0-d6) : δ= 3.61 ( dd, Jx = 6.0 Hz, J2 = 3.2 Hz ; CH2OH) ; 4.20 ( dd, x = 9.5 Hz, J2 = 5.5 Hz; 1H-C(5 )); 4.45 ( dd, J = 9.5 Hz, J2 = 1.8 Hz; 1H-C(5 )); 5.05 ( ψt, J = 3.2 Hz; 1H- C(2λ)); 5.15 ( ψt, J = 6.0 Hz; CH2OH) ; 5.83 (s; 2H-NH2) ; 6.21 ( dd, Jx = 5.5 Hz, J2 = 1.8 Hz; 1H-C(4λ)); 5.83 (s; 2H-NH2) ; 7.87 ( S; 1H-C(8) ) .

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000033_0001
Formel (1) wobei
R1 für eine Hydroxyschutzgruppe und R8, R9, R10, R11 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
Figure imgf000033_0002
Formel (2) wobei
X für eine Abgangsgruppe steht mit einem 2, 6-Diaminopurinderivat der allgemeinen Formel (5)
Figure imgf000034_0001
Formel (5) wobei
R für einen Silylrest steht in Gegenwart einer Lewis-Säure, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine 1, 3 -DicarbonylVerbindung oder ein silyliertes Derivat einer 1, 3-Dicarbonylverbindung zugegen ist .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in der optischen Konfiguration der allgemeinen Formeln (la) , (lb) , (lc) oder (ld)
Figure imgf000034_0002
Formel (la) Formel (lb)
Figure imgf000034_0003
Formel (lc) Formel (ld)
erhalten werden. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Acyl, Alkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Silyl. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend Halogen, Acyloxyl, Alkylsulfonyloxyl, Arylsulfonyloxyl, Alkoxyl oder Aryloxyl . Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Trialkylsilylhalogenide oder Perfluoralkansulfonsäuretrialkylsilylester verwendet wird. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als 1, 3-Dicarbonylverbindung ein ß-Carbonylcarbonsäureester, ein 1,3-Diketon oder ein Malonsäurederivat mit 5 bis 20 C-Atomen der allgemeinen Formel (3) verwendet wird,
Figure imgf000035_0001
Formel 3
wobei
Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen und
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Acylrest einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten können. X Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als silyliertes Derivat einer 1, 3-Dicarbonyl erbindung ein Silylderivat eines ß- Carbonylcarbonsäureesters, eines 1,3-Diketons oder eines Malonsäurederivates der allgemeinen Formel (4) verwendet wird,
Figure imgf000036_0001
Formel (4) wobei
Y, Z und R3 die Bedeutung nach Anspruch 6 haben und
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander einen aliphatischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten können.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminoschutzgruppen ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Acylreste, Acyloxycarbonylreste, Alkylreste, Arylalkylreste oder Silylreste.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) anschließend durch Umkristallisation gereinigt werden.
10.Verwendung der nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
Figure imgf000037_0001
Formel (5)
PCT/EP2004/008197 2003-07-31 2004-07-22 Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)- 1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten Ceased WO2005012302A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/595,067 US7560550B2 (en) 2003-07-31 2004-07-22 Method for the production of OH protected[4-(2.6-diamino-9H-purine-9-yl)-1.3-dioxolane-2-yl]methanol derivatives
JP2006521481A JP4518422B2 (ja) 2003-07-31 2004-07-22 Ｏｈ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法
DE502004004970T DE502004004970D1 (de) 2003-07-31 2004-07-22 Verfahren zur herstellung von oh-geschützten ä4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-ylümethanol-derivaten
EP04741219A EP1648894B1 (de) 2003-07-31 2004-07-22 Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10335061.6 2003-07-31
DE10335061A DE10335061B4 (de) 2003-07-31 2003-07-31 Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005012302A1 true WO2005012302A1 (de) 2005-02-10

Family

ID=34111788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/008197 Ceased WO2005012302A1 (de) 2003-07-31 2004-07-22 Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)- 1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7560550B2 (de)
EP (1) EP1648894B1 (de)
JP (1) JP4518422B2 (de)
AT (1) ATE373001T1 (de)
DE (2) DE10335061B4 (de)
ES (1) ES2290728T3 (de)
WO (1) WO2005012302A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053468B2 (en) 2005-11-22 2011-11-08 Segetis, Inc. Glycerol levulinate ketals and their use
BRPI0813036A2 (pt) * 2007-07-30 2017-10-24 Rfs Pharma Llc processo estereosseletivo para preparar derivados do nucleosídeo dioxolana de purina.
EP2367811A1 (de) * 2008-09-25 2011-09-28 Segetis, Inc. Ketalesterderivate
BRPI1013943B1 (pt) 2009-06-22 2020-03-17 Segetis, Inc. Composto, método para sintetizar o mesmo, composição e composição lubrificante
CA2797158A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Segetis, Inc. Alkyl ketal esters as dispersants and slip agents for particulate solids, methods of manufacture, and uses thereof
CN103052691B (zh) 2010-08-12 2014-05-28 赛格提斯有限公司 包含羧基酯缩酮聚结物的胶乳涂层组合物、其制备方法和应用
CN103069343B (zh) 2010-08-12 2015-09-09 赛格提斯有限公司 羧基酯缩酮除去组合物、其制造方法及应用
KR20130131323A (ko) 2010-10-18 2013-12-03 세게티스, 인코포레이티드. 카복시 에스터 케탈을 포함하는 수희석성 코팅 조성물, 그리고 그의 제조방법 및 용도
US9458414B2 (en) 2012-09-21 2016-10-04 Gfbiochemicals Limited Cleaning, surfactant, and personal care compositions
BR112015012471B1 (pt) 2012-11-29 2020-05-19 Segetis Inc cetais de carbóxi éster , métodos de fabricação e uso dos mesmos.
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
DK3512863T3 (da) 2016-09-07 2022-03-07 Atea Pharmaceuticals Inc 2¿-substituerede-N6-substituerede purinnukleotider til behandling af RNA-virus
CN115477679A (zh) 2017-02-01 2022-12-16 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
EP3773753A4 (de) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Behandlung von hcv-infizierten patienten mit zirrhose
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
KR20240022574A (ko) 2021-06-17 2024-02-20 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 유리한 항-hcv 조합 요법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058894A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Shire Biochem Inc. Stereoselective synthesis of nucleoside analogues
EP1258486A2 (de) * 1994-04-14 2002-11-20 Eli Lilly And Company Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorketen-Silyl- O,S-Acetalen und alpha,alpha-Difluor-beta-Silyloxy-1,3-Dioxolan-4-propasaure O,S-estern

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US6903224B2 (en) * 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5276151A (en) 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
GB9525606D0 (en) * 1995-12-14 1996-02-14 Iaf Biochem Int Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with › - configuration
PT1140937E (pt) * 1998-12-23 2004-04-30 Shire Biochem Inc Analogos de nucleosidos antivirais
AU2653200A (en) * 1999-02-11 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Stereoselective synthesis of nucleoside analogues
US6566365B1 (en) * 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1258486A2 (de) * 1994-04-14 2002-11-20 Eli Lilly And Company Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorketen-Silyl- O,S-Acetalen und alpha,alpha-Difluor-beta-Silyloxy-1,3-Dioxolan-4-propasaure O,S-estern
WO2001058894A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Shire Biochem Inc. Stereoselective synthesis of nucleoside analogues

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVANS C A ET AL: "DIVERGENT ASYMMETRIC SYNTHESES OF DIOXOLANE NUCLEOSIDE ANALOGUES", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 4, no. 11, 1993, pages 2319 - 2322, XP001145856, ISSN: 0957-4166 *
KIM H O ET AL: "1,3-DIOXOLANYLPURINE NUCLEOSIDES (2R,4R) AND (2R,4S) WITH SELECTIVE ANTI-HIV-1 ACTIVITY IN HUMAN LYMPHOCYTES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 1, 1993, pages 30 - 37, XP001146516, ISSN: 0022-2623 *
KIM H O ET AL: "L-SS-(2S,4S)- AND L-A-(2S,4R)-DIOXOLANYL NUCLEOSIDES AS POTENTIAL ANTI-HIV AGENTS: ASYMMETRIC SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 5, 1993, pages 519 - 528, XP000887154, ISSN: 0022-2623 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE502004004970D1 (de) 2007-10-25
ES2290728T3 (es) 2008-02-16
JP2007533598A (ja) 2007-11-22
DE10335061B4 (de) 2005-11-17
EP1648894B1 (de) 2007-09-12
JP4518422B2 (ja) 2010-08-04
US20060211855A1 (en) 2006-09-21
DE10335061A1 (de) 2005-03-17
US7560550B2 (en) 2009-07-14
ATE373001T1 (de) 2007-09-15
EP1648894A1 (de) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1648894B1 (de) Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten
DE69233014T2 (de) Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen
DE60132776T2 (de) Pyrimidine derivate und deren verwendung zur herstellung eines triazolo-pyrimidin carba nucleosids
DE69620042T2 (de) Verfahren und zusammensetzungen zur synthese von dioxolan-nukleoside mit beta-struktur
EP0319847B1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Desmethylmevalonsäurederivate sowie Zwischenprodukte
DE2759033C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamiden
EP3483161B1 (de) Zwischenprodukte für die synthese von entecavir
DE69229492T2 (de) Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden
DE102004025072A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
DE69509182T2 (de) Herstellung N-9-substituierter Guanin-Verbindungen
EP4153569A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
EP1781677B1 (de) Verfahren zur herstellung eines d-erythro-2,2-difluor-2-desoxy-1-oxoribosederivats
EP0814078B1 (de) Herstellung von Polyenestern und -säuren
DE3512250A1 (de) Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2420474C3 (de)
DE60011787T2 (de) Carbocyclische nukleoside und verfahren zu deren herstellung
EP1124805B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen
DE69917765T2 (de) Verfahren zur herstellung von purin-derivaten
DE69628424T2 (de) Verfahren zur herstellung von nukleosid-analogen
WO2003087118A2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-l-2'deoxy-thymidin
DE10257761A1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
DE69008130T2 (de) Glutarsäurederivate und ihre Herstellung.
DE60102113T2 (de) Ammonium-3,5,6-trihydroxyhexansäure-Derivate und Methoden zu ihrer Herstellung
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
CH635057A5 (de) Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004741219

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10595067

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006521481

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004741219

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10595067

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2004741219

Country of ref document: EP