WO2005030333A2 - Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to new derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-benzofuro [3a, 3,2] [2] benzazepine, processes for their preparation and their use for the production of medicaments.
  • the type of compound mentioned at the outset also includes galanthamine derivatives.
  • Galanthamine is a tetracyclic alkaloid, which belongs to the group of reversible cholinesterase inhibitors and also as an active ingredient in Alzheimer's therapy - see Neurologist 9, 235, 2003; Clinical Geriatrics 9 (11), 55, 2001 - finds application. It is also known from the literature that structural analogs of the naturally occurring galanthamine have different chemical properties - see Proc. Chem. Soc. 357, 1964. Thus, a change in the spatial arrangement of substituents on an asymmetric carbon atom leads to a significant change in the pharmacological properties - see Farmakol. Alkaloidov Serdech. Glikozidov 96, 1971, Russ. With regard to pharmacological properties, the spatial arrangement on carbon 6 of the main body of galanthamine is particularly important.
  • the invention is therefore based on the object of making a contribution to the provision of (+) and also (-) -ll-demethyl-6-epigalanthamine, which should also enable efficient use on an industrial scale.
  • 31 level 1 31 level 2 56 55 is methyl, and wherein the compounds 29, 31 and 55 are (+) derivatives of galanthamine and the compounds, 26, 28 and 56 (+) -epi derivatives of galanthamine.
  • the compounds la and Ib are prepared by converting natural and also synthetic 11-demethyl-galanthamine into the corresponding 6-epi analogs.
  • this process is also suitable for the production of optically active derivatives of ll-demethyl-6-epigalanthamine, because only the configuration in position 6 is changed during production, whereas the other two asymmetry centers 4a and 8a remain unchanged ,
  • the invention provides an efficient and industrially applicable process for the production of optically active derivatives of. (-) - Epi-galanthamine and also the optically active (+) -epigalantha in available.
  • optically active derivatives of. (-) - Epi-galanthamine and also the optically active (+) -epigalantha in available.
  • the invention not only the naturally occurring (-) derivatives, but also the (+) derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydrobenzofuro, which do not occur naturally, can be obtained [3a, 3, 2] [2] benzazepine can be prepared synthetically.
  • the process according to the invention has the advantage that the configuration conversions, both in the case of the natural derivatives and those which do not occur in nature, are carried out with the optically active analogues of galanthamine and not with the analogs of 6-EpiGalanthamins.
  • all 4 derivatives namely N- Demethyl analogues of (-) galanthamine, (+) galanthamine and ,
  • the invention further relates to new derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2] benzazepine with the general formula lc
  • ⁇ X is H or Br
  • Z 2 is H, straight-chain or branched (-C-C 6 ) alkyl, straight-chain or branched (C 2 -C 7 ) alkenyl, straight-chain or branched (C 2 -C 7 ) alkynyl
  • Y 3 is straight-chain or branched (-C-C 6 ) alkyl, phenyl, straight-chain or branched (-C-C 6 ) alkylphenyl, nitrophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, aminophenyl, hydroxyphenyl.
  • the compounds with the general formula Ic are important insofar as they also have a pharmacological effect, which can be seen from the following overview table, in which "AchE” - acetylcholinesterase, "BchE” - butyriylcholinesterase and IC 50 mean the concentration at which a 50th % inhibition occurs.
  • the pharmacological activity of the compounds Ia, Ib and Ic according to the invention can be demonstrated on the basis of the IC 50 values.
  • the invention also relates to medicaments which contain one or more of the compounds la, Ib or lc according to the invention as an active pharmaceutical ingredient.
  • the invention further relates to the use of one or more compounds la, Ib or lc in pure form or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and related dementia, for the treatment of Parkinson's disease, Huntington's disease (chorea), for the treatment of multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis, for the treatment of epilepsy, the consequences of a stroke or a traumatic brain injury, for the treatment and prophylaxis of the consequences of diffuse oxygen and nutrient deficiency in the Brain, as seen after hypoxia, anoxia, asphyxia, cardiac arrest, poisoning, after anesthesia and after complications in heavy births in infants, for the prophylactic treatment of apoptotic degeneration in neurons that have been damaged or damaged by local radio or chemotherapy of brain tumors will s.
  • the invention further relates to the use of one or more compounds la, Ib or lc in pure form or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial meningitis, for the treatment of diseases with an apoptotic component, especially as a result of amyloid -associated cell degeneration and for the treatment of diabetes mellitus, especially if the disease is associated with a yloid degeneration of the islet cells.
  • the invention further relates to the use of one or more compounds la, lb or lc in pure form or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment or preventive treatment of postoperative delirium and / or subsyndronal postoperative
  • ATP-NMR DMSO: ⁇ 182.0 (s), 147.7 (s) 144.6 (s) 134.4 (s), 133.8 (d), 128.6 (s), 126.8 (d), 116.4 (d), 113.5 ( s), 88.5 (d), 62.0 (d), 56.8 (q), 49.2 (t), 40.0 (s), 36.5 (t) 33.7 (q), 32.4 (t);
  • ATP-NMR DMSO: ⁇ 146.9 (s), 144.6 (s), 139.7 (s) 135.0 (s), 129.5 (d), 129.5 (2d), 129.0 (2d), 128.7 (s), 127.7 (d ), 127.4 / d), 116.3 (d), 113.3 (s), 87.7 (d), 60.5 (d), 56.7 (q), 56.4 (t) 51.2 (t) . , 49.3 (s), 39.9 (t) 34.2 (t), 31.6 (t);
  • Step 2 1.91 g of foam, as prepared according to step 1, are dissolved in 20 ml of methanol, mixed with 0.6 ml of dimethyl sulfate and stirred at room temperature (RT). After 24 hours, 50 ml of water and 40 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture. After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted with 2 ⁇ 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product is purified by column chromatography (ethyl acetate).
  • Stage 1 2.0 g (+) -bromine norgalanthamine, which was prepared according to WO-A-97/40049, as well as 7.2 ml of l-bromo-3-chloropropane and 5.0 g of potassium carbonate are added in 10 ml of acetonitrile Room temperature stirred. After 19 hours the precipitate is filtered off and 80 ml of water, 25 ml of 2N HCl and 50 ml of ethyl acetate are added to the filtrate. After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted with 2 ⁇ 40 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Yield: 1.5 g of colorless foam.
  • Stage 2 1.5 g of foam, as prepared in stage 1, are dissolved in 15 ml of methanol, 15 g of NH 4 C1, 150 ml of 25% ammonia solution are added and the mixture is stirred at room temperature. After 18 hours, the "reaction mixture with 400 ml of water and 75 ml of chloroform is added. After separation of the organic phase, the aqueous phase is extracted with 2x75 ml of chloroform. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the residue filtered and concentrated under vacuum. is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and acidified with methanesulfonic acid to pH 1. The precipitate formed is separated off, washed with tetrahydrofuran and dried in a vacuum drying cabinet.
  • ATP-NMR (DMSO): 5181.3 (s), 147.5 (s) 144.8 (s), 136.1 (d), 134.0 (s), 129.4 (d), 128.2 (s), 127.5 (d), 116.3 (d) , 116.3 (s), 113.1 (d), 87.3 (d), 60.2 (d), 56.8 (q), 49.0 (t), 48.8 (s), 41.0 (t) 40.9 (t), 36.7 (t ), 31.1 (t);
  • the aqueous phase is made basic with ammonia solution and extracted with 3 ⁇ 40 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the aqueous phase is extracted with 2x100 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is made basic with ammonia solution and extracted with 3x100 ml methylene chloride.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • ATP-NMR ATP-NMR (DMSO): ⁇ 181.6 (s), 148.7 (s) 145.3 (s) 134.2 (d), 132.8 (d), 126.8 (s), 126.4 (d), 1120.3 (d), 117.2 (s) , 111.5 (d), 88.7 (d), 63.4 (d), 56.4 (q), 54.0 (t), 51.4 (s), 48.9 (t), 48.7 (t), 36.7 (t), 32.4 (t) ;
  • (+) -norgalanthamine which was prepared according to WO-A-01/74820, as well as 2.6 g potassium carbonate and 0.65 ml Bromine-1-propanol are added in 70 ml of acetonitrile
  • reaction mixture is cooled to room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and 90 ml of water and 40 ml of chloroform are added to the residue. After separating the organic
  • Phases are dried over sodium sulfate, filtered and in
  • the 4 g obtained are purified by column chromatography on 200 g of silica gel with ethyl acetate, and the product-containing fractions are evaporated.
  • a precipitation of the Hydrochloride salt with ethereal HCl of the remaining 800 mg in 15 ml of diethyl ether at 0 ° C yield 830 mg, which were recrystallized from 30 ml of ethanol.
  • the ion exchanger is filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of methanol and tert-butyl methyl ether (MTBE).
  • MTBE tert-butyl methyl ether
  • Chroracetyl chloride is stirred in 150 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. After 10 min, the reaction mixture with 3.0 g
  • stage 1 3.6 g of stage 1 are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C. and 705 mg of lithium aluminum hydride in portions during 20
  • Phases are dried over sodium sulfate, filtered and the
  • Solvent is distilled off under vacuum. The residue is crystallized from ethanol.
  • Example 56 (4aR, 6R, 8aR) -6-hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepinium bromide
  • benzazepinium bromide To an intensely stirred solution of 2.0 g (+) -EpiGalanthamin, manufactured according to J. Chem. Soc. 806, 1962, in 80 ml of chloroform, 1.35 g of N-bromosuccinimide are metered in at room temperature. After one hour, the precipitate formed is separated off, washed with chloroform and dried at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. The product is recrystallized from ethanol.
  • the aqueous phase is made basic with ammonia solution and extracted with 3 ⁇ 40 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2]benzazepin mit den allgemeinen Formeln 1a, 1b und 1c. Die Verbindungen 1a, 1b und 1c lassen sich nicht nur in effizienter Weise mit der gewünschten optischen Reinheit im Industriemassstab herstellen sondern sie eignen sich aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auch für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung verschiedenster Krankheitsbilder, insbesondere von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS).

Description

Figure imgf000003_0001
benzazepin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12- Hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2] benzazepin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln .
Zu dem eingangs genannten Verbindungstyp zählen unter anderem auch Galanthaminderivate .
Galanthamin ist ein tetracyclisches Alkaloid, welches zur Gruppe der reversibel wirkenden Cholinesterasehemmstoffe gehört und auch als Wirkstoff in der Alzheimertherapie - siehe Neurologist 9, 235, 2003; Clinical Geriatrics 9(11), 55, 2001 - Anwendung findet. Es ist weiters aus der Literatur bekannt, dass Strukturanaloga des natürlich vorkommenden Galanthamin unterschiedliche chemische Eigenschaften aufweisen - siehe Proc. Chem. Soc. 357, 1964. Somit führt eine Veränderung der räumlichen Anordnung von Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom zu einer signifikanten Änderung der pharmakologischen Eigenschaften - siehe Farmakol. Alkaloidov Serdech. Glikozidov 96, 1971, Russ. Hinsichtlich pharmakologische Eigenschaften ist insbesondere die räumliche Anordnung am Kohlenstoff 6 des Galanthamin-Grundkörpers maßgeblich.
Trotzdem eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung von Galanthamin bekannt ist, war es bisher nicht möglich, optisch aktive Derivate der -vorgenannten 6-Epianaloga von natürlich vorkommenden oder synthetischem Galanthamin herzustellen, weil die zur Synthese benötigten optisch aktiven Zwischenprodukte, das sind ll-Demethyl-6-epigalanthamine, nicht zugänglich waren. Chirale Trennungen des 11-Demethyl-Galanthamin und 11-Demethyl- Bromgalanthamin sind beispielsweise in der WO-A-96/12692, WO-A- 97/40049 und WO-A-01/74820 beschrieben. Das (-) -11-Demethyl- Galanthamin kann aus Pflanzenextrakt - sieh Nat. Prod. Sei. 4, 148, 1998 - oder auf synthetischem Weg - siehe US-A-5958903, WO-A-03/080623, WO-A-97/03987) - aus (-) -Galanthamin erhalten werden. Lediglich aus Phytochemistry 34, 1656, 1993 ist es bekannt, im Milligrammbereich ein racemisches Gemisch eines 1-Brom-Derivates von 11-Demethyl-epigalanthamin aus einem Pflanzenextrakt zu gewinnen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Beitrag für die Bereitstellung von (+) und auch (-) -ll-Demethyl-6- epigalanthamin zu liefern, welcher auch eine effiziente Verwendung im Industriemaßstab ermöglichen soll.
Erfindungsgemäß werden neue Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12- Hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2] benzazepin mit der allgemeinen Formel la bzw. Ib
Figure imgf000004_0001
la Ib sowie deren Salze vorgeschlagen, wobei la optisch- aktive (-) Derivate des Galanthamin und Ib optisch akΛtive (+) -Derivate des Galanthamin sind, die in zu einander spiegelbildlich räumlicher Anordnung vorliegen, und worin Yi und Y2 wechselweise H oder OH, X = H oder Br sind und Zx = eine Gruppe mit folgender Formeldarstellung
Figure imgf000005_0001
ist, worin « Ri = H, CI, Br, J, F, OH, geradkettiges oder verzweigtes (Ci- C6) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyloxy, N02, NR2R3, • R2 = R3 = H, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl • W = H, 0, S • n = 0, 1-6 sind, und worin
Zi gleich H ausschließlich für die Verbindungen 1 , 3, 13 und 24
Figure imgf000006_0001
13 24 ist, wobei die Verbindungen 1 und 13 (-) -Derivate des 6-Epi- Norgalanthamins und die Verbindungen 3 und 24 (+) -Derivate des 6-Epi-Norgalanthamins sind, und worin
« Z] ausschließlich für die Verbindung 29 gleich Hydroxypropyl
Figure imgf000006_0002
29 und
Zλ ausschließlich für die Verbindung 26 gleich Ethyl
Figure imgf000006_0003
26 und
• i ausschließlich für folgende Verbindungen
Figure imgf000007_0001
31 Stufe 1 31 Stufe 2 56 55 gleich Methyl ist, und wobei die Verbindungen 29, 31 und 55 (+) -Derivate des Galanthamin und die Verbindungen ,26, 28 und 56 (+) -Epi-Derivate des Galanthamin sind.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der Verbindungen la und Ib durch Umwandlung von natürlichem und auch synthetischem 11- Demethyl-Galanthamin in die entsprechenden 6-Epianaloga . Durch Behandlung mit verdünnter Säure ist dieses Verfahren auch für die Herstellung von optisch aktiven Derivaten des ll-Demethyl-6- epigalanthamin geeignet, weil während der Herstellung nur die Konfiguration in der Position 6 geändert wird, wogegen die beiden anderen Asymmetriezentren 4a und 8a unverändert bleiben.
Ausgehend von diesen optisch aktiven Ausgangsmaterialien stellt die Erfindung ein effizientes und industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Derivaten des . (-)- Epi-galanthamin und auch des optisch aktiven (+) -Epigalantha in zu Verfügung. Durch Anwendung der Erfindung können nicht nur die in der Natur vorkommenden (-) -Derivate, sondern auch die in der Natur nicht vorkommenden (+)- Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro- benzofuro [3a, 3, 2] [2] benzazepin auf synthetischem Weg hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass die Konfigurationsumwandlungen sowohl bei den natürlichen als auch bei den in der Natur nicht vorkommenden Derivaten mit den optisch aktiven Analogen des Galanthamin und nicht mit den Analogen des 6- EpiGalanthamins durchgeführt werden. Durch diese Methode können nach einmaliger Racemattrennung alle 4 Derivate, nämlich N- Demethyl-Analoge des (-) -Galanthamin, des (+) -Galanthamin sowie,
(-) -6-Epigalanthamin und (+) -6-Epigalanthamin hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiters neue Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12- Hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2]benzazepin mit der allgemeinen Formel lc
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und deren Salze, worin β X gleich H oder Br, • Z2 gleich H, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkinyl und • Y3 gleich geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl, phenyl, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkylphenyl, nitrophenyl, chlorphenyl, bromphenyl, aminophenyl, hydroxyphenyl ist.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel lc sind insofern von Bedeutung als auch diese eine pharmakologische Wirkung zeigen, was aus folgender Übersichtstabelle zu ersehen ist, worin „AchE" - Acetylcholinesterase, „BchE" - Butyriylcholinesterase und IC50 jene Konzentration bedeutet, bei der eine 50 %ige Hemmung eintritt.
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Anhand der IC50 - Werte lässt sich die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen la, Ib sowie lc nachweisen.
Demgemäß betrifft die Erfindung ebenso Arzneimittel, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen la, Ib oder lc als pharmazeutischen Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit und verwandter Demenzzustände, für die Behandlung der Parkinson' sehen Krankheit, der Huntington 'sehen Krankheit (Chorea) , für die Behandlung von Multipler Sklerose oder amyotropher Lateralsklerose, für die Behandlung von Epilepsie, von Folgen eines Schlaganfalls oder eines Schädel-Hirn-Traumas, für die Behandlung und Prophylaxe der Folgen diffusen Sauerstoff- und Nährstoffmangels im Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxie, Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, nach einer Narkose sowie nach Komplikationen bei schweren Geburten am Säugling beobachtet werden, für die prophylaktische Behandlung apoptotischer Degeneration in Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden.
Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der bakteriellen Meningitis, für die Behandlung von Erkrankungen mit apoptotischer Komponente, besonders im Gefolge von amyloid-assoiziierter Zelldegeneration sowie für die Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere, wenn die Krankheit mit A yloiddegeneration der Inselzellen einhergeht.
Weiters betrifft die Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, lb oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung oder präventive Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem
Delir.
Die folgenden Beispiele zeigen mögliche Synthesewege zur Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen la, Ib und lc:
Beispiel 1 (4aS, 6S, 8S) -l-Bromo-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-methoxy-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol, (la
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Zι=H)
20 g (-) -Brom-Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, werden in 800 ml 2 % HCl-Lösung unter Rückflusskühlung bei Siedetemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x300 .ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 14,9 g (75 % d. Th)
Smp: 198-203 °C
Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90;9:l)
^- MR (CDC13) : δ 6.85 (s, 1H) , 6.10 (d, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.49 (d, 1H) , 3.83 (d,lH), 3,80 (s, 3H) , 3.30 (dd, 1H) ,
3.22 (dt, 1H), 2.72 (d, 1H) , 1.88 (m, 2H) , l,71(t, 1H) ;
ATP-NMR (CDCI3) : 5146.8 (s) 143.9 (s) 134.2 (s) , 132.4 (d) , 131.5 (s), 126.3 (d) , 115.4 (d) , 112,5 (s) , 88.6 (d) , 62.7 (d) , 56.2 (q), 52.4 (t), 49.2 (s) , 46.9 (t) 40. 6 (t), 32.1 (t) ;
Beispiel 2 (4aS, 6S, 8aS) -l-Bromo-6-hydroxy-3-methoxy-4a, 5,9, 10-tetrahydro-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -thiocarbonic acid allylamide (la YX=H, Y2=OH, X=Br, Zι*=C<H5NS)
2,0 g (5,6 mmol) (-) -Epi-bromNorgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=Br, Zχ=H) werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0, 6 ml Allylisothiocyanat versetzt und unter Rückflusskühlung bei 60 °C gerührt. Nach 40 Stunden wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Chloroform n-Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 2,28 g (76 % d. Th)
Smp: 199-207 °C
Rf: 0,75 (Chloroform:MeOH=9:l)
'•H-NMR (CDC13) : δ 6.88 (s, 1H) , 6.05 (d, 1H) , 5.90 (m, 2H) , 5.53 (d, 1H) , 5.19 (d,lH), 5.10 (d, 1H) , 4.64 (b, 2H) , 4.50 (d, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.19 ( , 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3.55 (t, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.30 (t, 1H) , 2.08 (b, 1H) , 1.92 (d, 1H) , l,78(dt, 1H) ; ATP-NMR (CDCI3) : δ 180.8 (s), 148.2 (s) 145.7 (s) 134.3 (s) , 133.9 (d) , 133.5 (d) , 125.7 (d) , 125.3 (s) , 117.9 (s), 115.4 (d) , 112,3 (s), 89.0 (d), 63.3 (d) , 56.7 (q) , 52.0 (d) , 49.5 (2t), 49.3 (s), 36.8 (t) , 32.3 (t) ;
Beispiel 3 (4aR, 6R,8aR) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-3~methoxy-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-β-ol (Ib Yι=H, Y2=OH, X=Br, Zα=H)
20 g (+) -Brom-Norgalantharnin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, werden in 800 ml 2 % HCl-Lösung unter Rückflusskühlung bei der Siedetemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit cc Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen .Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 15,5 g (78 % d. Th)
Smp: 103-205 °C
Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90:9:l)
XH-NMR (CDCI3) : δ 6.88 (s, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.51 (d, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3.28 (d, 1H) , 3.22 (t, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 1.91 (m, 2H) , l,73(t, 1H) ; ATP-NMR (CDCI3) : δ 146.8 (s) 143.9 (s) 134.2 (s) , 132.4 (d) , 131.5
(s) , 126.3 (d) , 115.4 (d) , 112,5 (s) , 88.6 (d) , 62.7 (d) , 56.2 (q), 52.4 (t), 49.2 (s) , 46.9 (t) 40.6 (t) , 32.1 (t) ;
Beispiel 4 (4aR, 6R, 8aR) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- [l]benzofuro- [3a, 3, 2-ef] [2] enzazepin-11 (12H) -thiocarbonic acid ethylamide (Ib Yι=H, Y2=0H, X=Br, Z!=C2H4NS)
1,96 g (+) -Epi-bro Norgalanthamin (Ib Yι=H, Y2=0H, X=Br, Zι=H) und 0,7 g Methylisothiocyanat werden in 50 ml Toluol bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird die Reaktionsmisσhung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=95: 5) gereinigt.
Ausbeute: 1,4 g ( 54 % d. Th) Smp: 80-88 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH: Ammoniak-Lösung=90 : : 1) - MR (DMSO) : δ 8.35 (b, 1H, N-H) , 6.99 (s, 1H) , 6.01 (b, 1H) , 5.72 (d, 1H) , 4.98 (d, 1H) , 4.61 (b, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 3.79 (d,lH), 3,74 (s, 3H) , 2.90 (d, 3H) , 2.51 (d, 1H) , 2.48 (t, 1H) , 1.98 (t, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1,65 (t, 1H) ;
ATP-NMR (DMSO): δ 182.0 (s), 147.7 (s) 144.6 (s) 134.4 (s), 133.8 (d) , 128.6 (s), 126.8 (d) , 116.4 (d) , 113,5 (s), 88.5 (d) , 62.0 (d) , 56.8 (q) , 49.2 (t) , 40.0 (s) , 36.5 (t) 33.7 (q) , 32.4 (t) ;
Beispiel 5
1- [ (4aR, 6S, 8aR) -6-Hydroxy-3~methoxy~5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl] -3- (1- pyrrolidyl)propan-l-on (Ib ^OH, Y2=H, X=Br, Zι=C7H12NO)
2,0 g (+) -BromNorgalanthamin , welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, -sowie 1,0 ml Triethylamin und 0,6 ml 3- Brompropionsäurechlorid werden in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gerührt. Nach 10 min wird die Reaktionsmischung mit 1,6 g
Kaliumcarbonat und 0,6 ml Pyrrolidin versetzt und bei 90 °C weitergerührt. Nach 17 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatogra- phisch (Chloroform:MeOH:Am oniak-Lösung=90 : 9: 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,88 g (69,3 % d. Th)
Smp: 80-85 °C
Rf: 0,4 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90 : 9: 1)
^-NMR (CDC13) : δ 6.90 (s, 1H) , 6.07 (dd, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.31 (d, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3.78 (d, 1H) ,
3.22 (t, 1H) , 2.90 (m, 3H) , 2.68 (m, 3H) , 2.6-2.35 (m, 8H) , 2.01 (dd, 1H) , 1,89 (dt, 1H) ;
ATP-NMR (CDCI3) : δ 171.4 (s), 146.5 (s), 144.9 (s) , 133.6 (s),
128.8 (d), 127.3 (s), 126.0 (d) , 115.7 (d) , 112,8 (s) , 88.3 (d) ,
61.6 (d) , 56.2 (q), 54.2 (2t), 51.8 (t) , 51.4 (t) 49.0 (s), 44.5 (t), 35.6 (t) , 33.0 (t), 29.6 (t)23.4 (2t);
Beispiel 6
4aR, 6S, 8aR) -ll-Benzyl-l-bromo-4a, 5,9,10,11, 12-Hexahydro-3-methoxy- 6H-[l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (Ib Yx=OH, Y2=H, X=Br, Zι=CvH7)
2,0 g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 4,0 g Kaliumcarbonat und 0,71 ml Benzylbromid werden in 40 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH==99: 1) gereinigt. Ausbeute: 1,76 g (69,8 % d. Th) gelbes Öl
Rf: = 0,75 (Chloroform:MeOH=:99:l)
^-NMR (DMSO) : δ 7.28 (m, 5H) , 6.92 (s, 1H) , 6.18 (d, 1H) , 5.85 (dd, 1H) , 4.59 (b, 1H) , 4.35 (d, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3.64 (d, 1H) , 3.55 (d, 1H) , 2.98 (d, 1H) , 2.52 (s, 2H) , 2.27 (d, 1H) , 2,09(m, 2H) ;
ATP-NMR (DMSO): δ 146.9 (s) , 144.6 (s) , 139.7 (s) 135.0 (s), 129.5 (d) , 129.5 (2d), 129.0 (2d) , 128.7 (s) , 127.7 (d) , 127.4 /d) , 116.3 (d) , 113,3 (s) , 87.7 (d) , 60.5 (d) , 56.7 (q) , 56.4(t) 51.2 (t)., 49.3 (s), 39.9 (t) 34.2 (t) , 31.6 (t) ;
Beispiel 7
1- [ (4aR, 6S, 8aR) -l-Bromo-6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro- 4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl]-2-(4- methylpiperazinyl) ethan-1-on (Ib Yι=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C7Hι3N20)
2,0 g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 3,92 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Tetrahydrofuran gerührt und die Suspension mittels Eisbad auf 0 °C gekühlt. Nach dem Zutropfen von 0,48 ml Chloracetylchlorid wird noch 30 min bei 0 °C gerührt und danach 1,4 ml N-Methylpiperazin zugegeben. Nach 48 Stunden Rückfluss wird abkühlen gelassen, 150 ml Wasser zugegeben und mit 3x40 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatogra- phisch (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95: 4, 5: 0, 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,7 g (17,9 % d. Th.) weißer Schaum
Rf: 0,42 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung =90:9:1)
^-NMR (CDC13) : δ 6.88 (s, 1H) , 6.05 (dd, 1H) , 5.94 (d, 1H) , 5.59 (d, 1H) , 4.58 (b, 1H) , 4.31 (d, 1H) , 4.12 (t, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3,83 (d, 1H) , 3.30 (d, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 3.03 (d, 1H) , 2.71 (d, 1H) , 2.42 (m, 8H) , 2.29 (s, 3H) , 2.04 (dd, 1H) , 1,95 (dd, 1H) , 1,78 (d, 1H) ;
ATP-NMR (CDCI3) : δ 169.9 (s), 146.9 (s) 144.9 (s) 133.4 (s) , 129.1 (d) , 128.3 (s), 126.6 (d) , 116.3 (d) , 113.4 (s) , 88.8 (d) , 62.0 (d) , 61.4 (t) 56.6 (q) , 55.4 (2t), 53.7 (2t), 52.0 (s) , 49.5 (t) , 46.6 (q) , 45.2 (t) , 35.9 (t) , 30.1 (t) ; Beispiel 8
(4aR, 6R, 8aR) -11- (3- (4-methylpiperazine) -1-yl-propyl) -3-methoxy- 5, 6, 9, 10, 11, 12-hexahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin- 6-ol, Trihydrochloride (Ib Y^OH, Y2=H, X=Br, Zr=C7H17N2)
Stufe 1
2g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 5,6 ml l-Brom-3-Chlorpropan und 3,92g Kaliumcarbonat werden in 10 ml Acetonitril bei 80 °C 4,5 Stunden lang gerührt. Nach der Filtration des Kaliumcarbonats werden 70 ml Wasser zugesetzt, mit 2N HCl angesäuert und 2mal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2N Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und 2mal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels verblieben 1,12g (46 % d. Th) gelbliches Öl. Das Produkt wurde sofort weiterverarbeitet.
Stufe 2 1,1g N- (3-Chlorpropyl) - (+) -Bromnorgalanthamin (Stufe 1), 2,85 ml N-Methylpiperazin und 2,1 g Kaliumcarbonat werden in 8 ml Acetonitril bei 90 °C 3 Stunden lang gerührt. Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert, und die Lösung eingedampft. Die erhaltenen 2,27 g werden an 170 g Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform: Methanol :Ammoniak-Lösung=90 : 9 : 1 gesäult. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand in 15 ml Ether gelöst und bei 0 °C mit etherischer HCl angesäuert. Nach dem Abfiltrieren und zweimaligem Waschen mit je 5 ml Ether wird das Produkt bei 30 °C im Vakuumtrockenschrank bei 50 mbar 16 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 440 mg (32 % d. Th.) weiße Kristalle
Smp: 220-238 °C
Rf: 0,37 (Chloroform:Methanol :Ammoniak-Lösung=90 : 9:1)
XH-NMR (DMSO): δ 7.19 (s, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.89 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 4.70 (b, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.09 (b, 1H) , 3.81 (s, 3H) ,
3,01-3.80 (m, 12H) , 2.80 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.31 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H)1,85 (b, 1H) ;
ATP-NMR (DMSO) : δ 172.7 (s) , 147.3 (s) 146.3 (s) 134.8 (s) , 132.1 (d), 131.9 (d), 125.7 (d) , 117.1 (d) , 115.0 (s) , 87.4 (d) , 65.7 (2t), 65.0 (2t), 60.1 (d) , 53.2 (q) , 49.9 (d) , 48.2 (d) , 43.7 (s) ,
42.8 (q) , 41.1 (d) , 41,0 (d) , 40,9 (d) , 31.4 (t) ;
Beispiel 9
Methyl-4- ( (4aR, 6S, 8aR) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6- hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11- yl) gamma-oxo-butyrate (Ib Yι=0H, Y2=H, X=Br, Zι=C5H03)
Stufe 1:
2,0 g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 1,18 ml Triethylamin und 0,6 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 70 ml Tetrahydrofuran bei 75 °C intensiv gerührt. Nach 30 min wird die Reaktionsmischung abgekühlt, das Lösungsmitten im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 100 ml 2N HCl und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1,91 g gelblicher Schaum
Stufe 2: 1,91 g Schaum, wie gemäß Stufe 1 hergestellt, werden in 20 ml Methanol aufgelöst, mit 0,6 ml Dimethylsulfat versetzt und bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser und mit 40 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Ethylacetat) gereinigt.
Ausbeute: 0,54 g (24,3 % d. Th) farbloses Öl Rf: 0,35 (Ethylacetat)
XH-NMR (DMSO): δ 7.25 (s, 1H) , 6.12 (d, 1H) , 5.81 (m, 1H) , 5.01 (d, 1H) , 4.69 (d, 1H), 4.51 (d,lH), 4.42 (m, 1H) , 4.09 M, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.29 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.52 (m, 3H) , 2.28 (d, 1H) , 2.04 (m, 1H) , l,85(m, 1H) , 1.69 (m, 1H) ; ATP-NMR (DMSO): δ 173.6 (s) , 170.7 (s) , 147.4 (s) , 144.7 (s) ,
134.3 (s), 129.6 (d) , 128.3 (s) , 127.2 (d) , 116.2 (d) , 111.9 (s) ,
'87.4 (d) , 60.2 (d) , 56.8 (q) , 52.0 (q) , 51.2 (t) , 49.3 (s) , 46.2 (t) 39.9 (t),37.0 (t) , 31.2 (t) , 28.7 (t) ;
Beispiel 10 (4aR, 6S, 8aR) -11- (4-aminopropyl) -3-methoxy-5, 6, 9,10, 11, 12- hexahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol, Methansulfonate (Ib Yx=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C3H8N)
Stufe 1: 2,0 g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 7,2 ml l-Brom-3-chlorpropan und 5,0 g Kaliumcarbonat werden in 10 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Nach 19 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat mit 80 ml Wasser, 25 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1,5 g farbloser Schaum.
Stufe 2: 1,5 g Schaum, wie in Stufe 1 hergestellt, werden in 15 ml Methanol aufgelöst, mit 15 g NH4C1, mit 150 ml 25%er Ammoniak- Lösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wird die" Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser und 75 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit Methansulfonsäure bis pH 1 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (71 % d. Th) Smp: 63-67 °C Rf: 0,15 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung = 0:18:2) XH-NMR (DMSO) : δ 7.88 (b, 2H, NH2) , 6.85 (s, 1H) , 6.19 (d, 1H) ,
5.89 (d, 1H) , 4.70 (d, 1H) , 4.60 (b, 1H) , 4.48 (b, 1H) , 4.18 (m,
1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.70 (m, 1H) , 3.59 (b, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.88 (b, 2H) , 2.52 (m, 1H) , 1.91- 2.34 (m, 4H) ;
ATP-NMR (DMSO) : δ 147.3 (s) 145.6 (s) 133.6 (s), 130.4 (d) , 126.5 (s), 123.6 (d) , 112.9 (d) , 112,1 (s) , 87.3 (d),67.9 (2t), 60.4 (d), 56.5 (q) , 49.8 (t) , 40.9 (t) , 40.8 (s) , 37.3 (t) 31.7 (t) ,
25.9 (t);
Beispiel 11 (4aR, 6S, 8aR) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- [1] benzofuro- [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepine-ll (12H) -thiocarbonic acid methylamide (Ib Yι=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C2H4NS)
2,0 g (+) -BromNorgalanthamin, welches gemäß der WO-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 0,7 g Methylisothiocyanat werden in 50 ml Toluol bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 2,2 g (93 % d. Th)
Smp: 98-102 °C
Rf: 0,7 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung = 90:9:1)
XH-NMR (DMSO) : δ 7.38 (b, 1H, NH) , 6.97 (s, 1H) , 6.07 (d, 1H) ,
5.80 (dd, 1H) , 4.51 (b, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.09 (d, 1H) , 3.80 (m,lH), 3,72 (s, 3H) , 3.31 (b, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.28 (d, 1H) , 2.02 (d, 1H) , 1.85 (t, 1H) , l,61(d, 1H) ;
ATP-NMR (DMSO) : δ 182.0 (s) , 147.5 (s) 144.7 (s) 134.0 (s) , 129.4 (d) , 128.6 (s) , 127.6 (d) , 116.4 (d) , 113.2 (s) , 87.3 (d) , 60.2 (d) , 56.8 (q) , 57.1 (t) , 49.1 (s), 48.4 (t) 36.7 (t) , 33.7 (q) , 31.2 (t); Beispiel 12
(4aS, 6R, 8aS) -l-Bromo-6-hydroxy-3-methoxy-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H- [l]benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -thiocarbonic acid allylamide (la Yχ=OH, Y2=H, X=Br, Zι=C4H5NS)
2,0 g (-) -Bro Norgalanthamin, welches gemäß der O-A-97/40049 hergestellt wurde, sowie 0,6 ml Allylisothiocyanat werden in 60 ml Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 9 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,14 g (83,5 % d. Th)
Smp: 175-179 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH=:9:l)
XH-NMR (DMSO): δ 7.41 (b, 1H, NH) , 6.95 (s, 1H) , 6.06 (d, 1H) , 5.76 (m, 2H) , 5.08 (t, 2H) , 4.42 (m, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 3.83 (m,lH), 3,72 (s, 3H) , 2,51 (d, 2H) , 2.28 (d, 1H) , 2.05 (d, 1H) , 1.88 (t, 2H), l,76(t, 1H) ;
ATP-NMR (DMSO): 5181.3 (s) , 147.5 (s) 144.8 (s) , 136.1 (d) , 134.0 (s), 129.4 (d) , 128.2 (s) , 127.5 (d) , 116.3 (d) , 116.3 (s) , 113,1 (d), 87.3 (d), 60.2 (d) , 56.8 (q) , 49.0 (t) , 48.8 (s) , 41.0 (t) 40.9 (t) , 36.7 (t) , 31.1 (t) ;
Beispiel 13 (4aS, 6S, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Zι=H)
lg (-) -Norgalanthamin , welches gemäß der W-A-00/174820 hergestellt wurde, wird in 80 ml 2 %-iger HCl gelöst und 3 Stunden bei Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und 3x mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen 1,06 g werden an 80 g Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform:Methanol : - Ammoniak-Lösung=90 : 9: 1 säulenchromato-graphisch gereinigt, und die erhaltenen, produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Ausbeute: 690 mg (69 % d. Th.) weißes Pulver
Smp: 151-155
Rf: 0,29 (Chloroform:Methanol:Ammoniak-Lösung=90 : 9: 1)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.65 (d, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.02 (d, 1H) , 5.65 (d, 1H) , 4.48 (b, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.74 (d, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3.15 (dd, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1,63 (t, 1H) ;
ATP-NMR (CDCI3) : δ 147.6 (s), 143.8 (s) , 135.1 (s) , 134.2 (s) ,
133.3 (d) , 127.3 (d) , 120.3 (d) , 112.0 (d) , 88.7 (d) , 62.2 (d) , 56.4 (q), 53.8 (t) , 49.0 (s) , 47.5 (t) 39.7 (t) , 32.9 (t) ;
Beispiel 14 (4aS, 6S, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-4a, 5,9, 10-tetrahydro-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -thiocarbonic acid methylamide (la YX=H, Y2=OH, X=H, Z1=C4H8NO)
2,32 g (-)-Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=0H, X=H, Zι=H) und 0,9 ml Isopropylisocyanat werden in 150 ml Toluol bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischenPhase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 1,49 g (49,1 % d. Th) Smp:182-186 °C
Rf: 0,5 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9: 1)
XH-NMR (CDCI3) : δ 6.69 (b, 2H) , 5.98 (d, 1H) , 5.81 (d, 1H) , 4.61 (m, 2H) , 4.48 (d, 1H) , 4.32 (d, (1H) , 4.21 (d, 1H) , 3,89 (m, 1H) ,
3.87 (s, 3H) , 3.42 (t, 1H) , 2.79 (d, 1H) , 2.01 (dt, 1H) , 1.79 (dd,
1H) , 1.61 (d, 1H) , 1.11 (d, 3H) , 0,98 (d, 3H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 157.0 (s) , 148.3 (s) 144.8 (s) 132.9 (d) , 132.8 (s), 129.4 (d) , 126.4 (d) , 120.0 (d) , 111.3 (d) , 88.8 (d) , 63.3 (d) , 56.3 (q) , 51.8 (t)', 48.8 (s), 46.0 (t) , 42.9 (d) , 37.7 (t) ,
32.6 (t), 23.9 (q), 23.6 (q) ;
Beispiel 15
(4aS, 6S, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-ll- (2- (morpholin-4-yl) - et yl) -3-methoxy-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Z^CeHxzNO)
1,55 g (-)-Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Zt=H) , 2,35 g Kaliumcarbonat und 1,11 g N- (2-Chlorethyl) -morpholin Hydrochlorid werden in 30 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 40 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: - MeOH=9:l) gereinigt.
Ausbeute: 0,51 g (23,3 % d. Th) weißer Schaum Rf: 0,5 (Chloroform:MeOH=:9:l)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.69 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 5.78 (d, 1H) , 4.61 (m, 2H) , 4.18 (d, 1H) , 4.35 (s, 3H) , 3.80 (d, 1H) ,
3,65 (in, 4H),~3.31 (t, 1H) , 3.09 (d, 1H) , 2.69 (d, 1H) , 2.57 (m,
2H) , 2.50 (m, 5H) , 2.28 (b, 1H) , 2.19 (t, 1H) , 1.72 (t, 1H) , 1.59 (d, 1H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.7 (s) 143.9 (s) 133.0 (s) , 131.8 (d) , 129.4 (d) , 126.4 (d) , 121.5 (d) , 110.9 (d) , 88.4 (d) , 66.8 (2t), 63.0 (d) , 57.7 (d) , 57.1 (q) , 55.8 (t) , 54.1 (2t), 52.1 (s), 48.3 (t) ,
47.9 (t), 33.5 (t), 32.4 (t) ;
Beispiel 16 ( 4aS , 6S , 8aS ) -4a , 5 , 9 , 10 , 11 , 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- (2- pyrimidinyl) -6H- [ l ] benzofuro [ 3a, 3 , 2-ef ] [ 2 ] benzazepin-6-ol ( la
Yι=H, Y2=OH, X=H, Z1=C3H3N2)
2 , 0 g ( - ) -Epi-Norgalanthamin ( la Yι=H, Y2=OH, X=H, ZX=H) , 2 , 45 g NaHC03 und 0 , 88 g 2-Chlorpyrimidin werden in 120 ml Ethanol bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 44 Stunden wird die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml Wasser und
200 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen
Phase wird die wässrige Phase mit 2x100 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchro atographisch (Chloroform:MeOH=98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 1,24 g (48,2 % d. Th)
Smp: 223-226 °C
Rf: 0,65 (Chloroform:MeOH=9:l) H-NMR (DMSO): δ 8.30 (d, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 6.20 (d, 1H) , 5.72 (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 5.08 (d, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 1.95 (t, 1H) , 1.78 (d, 1H) , 1.65 (t, 1H) ;
13C-NMR (DMSO): δ 161.1 (s) , 158.8 (s), 147.9 (s) , 144.1 (s) 133.6 (s), 133.5 (2d), 130.6 (d) , 126.9 (d) , 122.1 (d) , 111.9 (d) , 110.7 (d) , 88.4 (d) , 62.2 (d) , 56.4 (q) , 48.8 (t) , 45.5 (s) , 41.0 (t) , 36.5 (t), 32.8 (t);
Beispiel 17 (4aS, 6S, 8aS) -4a, 5, 9, 10 , 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- (2-methyl- prop-2-enyl) -6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (I Y]=H, Y2=OH, X=H, Z!=C4H7)
2,0 g (-)-Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=H, ZX=H) , 2,02 g Kaliumcarbonat, 1,27 g Kaliumjodid und 0,85 ml 3-Chlor-2-methyl-l- propen werden in 80 ml Aceton bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit 30%-iger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95: 5) gereinigt. Ausbeute: 1,8 g (75,1 % d. Th) harziges Öl
Rf: 0,65 (Chloroform:MeOH=95:5) H-NMR (CDC13) : δ 6.72 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 4.85 (d, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 4.54 (b,lH), 4.09 (d, 1H) ,
3.87 (s, 3H) , 3.67 (d, 1H) , 3,32 (t, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.83 (d,
1H) , 2.18 (dt, 1H) , 1.93 (b, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.71 (d, 1H) , 1.59 (d, 1H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.7 (s) 143.9 (s) 133.0 (s) , 131.8 (d) , 129.4 (d) , 126.4 (d) , 121.5 (d) , 110.9 (d) , 88.4 (d) , 66.8 (2t), 63.0 (d) , 57.7 (d) , 57.1 (q) , 55.8 (t) , 54.1 (2t), 52.1 (s) , 48.3 (t) ,
47.9 (t), 33.5 (t) , 32.4 (t) ;
Beispiel 18 (4aS, 6S, 8aS) -4a, 5, 9, 10,11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll-propargyl-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la YX=H, Y2=OH, X=H, Zι=C3H3)
2,6 g (-)-Epi-Norgalanthamin (la Yχ=H, Y2=OH, X=H, Zr=H) , 6,1 g Kaliumcarbonat, 3,64 g Kaliumjodid und 1,47 ml 3-Brom-l-propin werden in 150 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 300 ml 2N HCl und mit 100 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=95: 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,8 g (26,1% d. Th)
Smp: 157-160 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH=95:5)
^- MR (CDCI3) : 5 6.65 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5.85 (d, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.65 (b, 1H) , 4.12 (d,lH), 3.87 (s, 3H) ,
3.79 (d, 1H) , 3,38 (s, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 3.20 (d, 1H) , 2.45 (b, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 2.10 (dt, 1H) , 1.72 (m, 2H) ; 13C-NMR (CDCI3) : δ 146.7 (s) 143.9 (s) 132.9 (s) , 131.9 (d) , 128.5
(s) , 126.4 (d) , 121.6 (d) , 111.0 (d) , 88.4 (d) , 79.5 (s) , 72.9
(t) , 63.0 (d), 58.0 (t) , 55.9 (q) , 51.7 (t) , 48.0 (t) , 43.9 (s) ,
34.9 (t) , 32.3 (t) ;
Beispiel 19 (4aS, 6S,8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll-benzoyl-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Z!=C7H50)
2,0 g (-) -Epi-Norgalanthamin (la YX=H, Y2=OH, X=H, Z2=H) , 3,0 g Kaliumcarbonat und 0,9 ml Benzoylchlorid werden in 50 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x40 ml IN HCl und 1x20 ml gesättigte NaCl-Lösung (brine) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus 2-Butanon kristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g (54 % d. Th) Smp: 198-199 °C
Rf: 0,4 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95:4,5:0, 5)
XH-NMR (DMSO): δ 7.61 (m, 4H) , 7,18 (d, 1H) , 6.69 (m, 2H) , 6.12 (d, 1H) , 5.78 (b, 1H) , 4.61 (b, 2H) , 4.28 (b, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.53 (m, 1H), 3.52 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO): Ö170.2 (s) 147.1 (s) 143. 5 (s) , 136.6 (s), 132.9 (s), 132.7 (d) , 128.7 (s) , 128.0 (d) , 126.2 (d) , 126.0 (d) , 125.8 (d) , 125.5 (d) , 120.8 (d) , 119.3 (d) , 111.3 (d) , 87.4 (d) , 61.1 (d) , 55.4 (q), 53.1 (t) , 48.1 (s) , 47.3 (t) , 43.1 (t) , 31.8 (t) ;
Beispiel 20 (4aS, 6S,8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -thiocarbonic acid allylamide (la YX=H, Y2=OH, X=H, Zι=C7H50)
1,5 g (-) -Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Zχ=H) und 0,6 ml Allylisothiocyanat werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das
Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=97 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 1,9 g (92 % d. Th) weisser Schaum Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH=97:3)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.67 (m, 2H) , 6.01 (d, 1H) , 5.88 (m, 2H) , 5.50 (b, 1H) , 5.31 (d, 1H) , 5.09 (t, 2H) , 4.02 (d, 1H) , 4.61 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3,60 (t, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 2.22 (t, 1H) , 1.88 (d, 1H) , 1.75 (t, 1H) ;
ATP-NMR (DMSO): δ 181.6 (s) , 148.7 (s) 145.3 (s) 134.2 (d) , 132.8 (d) , 126.8 (s), 126.4 (d) , 1120.3 (d) , 117.2 (s) , 111.5 (d) , 88.7 (d) , 63.4 (d) , 56.4 (q) , 54.0 (t) , 51.4 (s), 48.9 (t) , 48.7 (t) , 36.7 (t), 32.4 (t);
Beispiel 21 ( 4aS , 6S , 8aS ) -4a, 5 , 9 , 10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy- 6H- [ 1 ] benzofuro [ 3a, 3 , 2-ef ] [ 2 ] benzazepin-ll ( 12H) -carboxamid ( la Yι=H,
Y2=OH, X=H, Z!=CH2NO)
2,2 g (-) -Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Zι=H) und 1,05 g Natriumcyanid werden in 112 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt und mit 16 ml 2N HCl portionsweise versetzt. Nach 24 Stunden wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit 2x2 ml Wasser nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank 18 Stunden bei 50 °C getrocknet .
Ausbeute: 0,56 g (22 % d. Th)
Smp: 168-173 °C
Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH=9:l) - MR (DMSO): δ 6.62 (d, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.00 (d, 1H) , 5.58 (d, 1H) , 4.47 (b, 1H) , 4.26 (t, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.72 (d, 1H) ,
3.70 (s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.59 (t, (1H);
13C-NMR (DMSO): Ö147.6 (s) 143.8 (s) 135.1 (s), 134.2 (s) , 133.3 (d) , 127.2 (d), 120.3 (d) , 112.0 (d) , 88.7 (d) , 62.2 (d) , 56.4 (q), 53.8 (t), 49.0 (s) , 47.4 (t) , 41.1 (t) , 32.9 (t) ; Beispiel 22
(4aS, 6S, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- (3-Methylbut- 2-en-l-yl) -6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol (la YX=H, Y2=OH, X=H, Z!=C5H9)
2,0 g (-) -Epi-Norgalanthamin (la YX=H, Y2=OH, X=H, Z2=H) , 2,02 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml 3, 3-Dimethylallylbromid werden in 80 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak- Lösung basisch eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,93 g (77 % d. Th)
Smp: 36-48 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9:1)
^-NMR (DMSO): δ 6.63 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.01 (d, 1H) , 5.67 (d, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.04 (d, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.24 (b, 1H) , 3.99 (d,'lH), 3.71 (s, 3H) , 3.58 (d, 1H) , 3.21 (t, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 2.01 (dt, 1H) , 1,68 (s, 3H) , 1.62 (dt, 1H) , 1.43 (s, 3H) ;
13C-NMR (DMSO): δ 147.1 (s), 144.0 (s) 134.4 (s), 133.5 (d) , 130.6 (s), 126.7 (d) , 123.2 (d) , 121.1 (d) , 112.1 (d) , 88.7 (d) , 62.2 (d) , 57.8 (s), 56.3 (q) , 51.8 (t) , 50.4 (s) , 48.6 (t) , 41.0 (t) , 40.0 (t), 39.7 (t) 26.6 (q) , 18.8 (q) ;
Beispiel 23 (4aS, 6S, 8aS) -1-Bromo-ll- (4-brombenzyl) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro- 3-methoxy-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Yι=H, Y2=OH, X=H, Z!=C7H4Br)
2,0 g (-) -Epi-Norgalanthamin (la Yι=H, Y2=OH, X=H, ZX=H) , 6,0 g Kaliumcarbonat und 1,92 g 4-Brombenzylbromid werden in 40 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der
Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95: 5) gereinigt.
Ausbeute: 1,81 g (56 % d. Th)
Smp: 77-100 °C
Rf: 0,3 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9: 1)
XH-NMR (DMSO): δ 7.47 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5.69 (d, 1H) , 3.98 (d, 1H) , 4.56 (b, 1H) ,
4.11 (d, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 4.50 (m, 3H) , 3.32 (m, 1H) , 2.95 (d,
1H) , 2.49 (m, 1H) , 2.13 (t, 1H) , 1.62 (t, 1H) , 1.48 (d, 1H) ;
13C-NMR (DMSO): δ 147.3 (s), 144.2 (s) , 139.6 (s) 134.2 (s), 133.6 (d) , 131.9 (2d) , 131.6 (2d) , 130.2 (s), 126.6 (d) , 121.8 (d) ,
120.6 (s), 112.2 (d) , 88.6 (d) , 62.2 (d) , 57.6 (t) , 55.3 (q) , 51.6 (t), 48.7 (s), 41.0 (t), 34.0 (t) , 33.0 (t) ;
Beispiel 24 (4aR, 6R, 8R) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (Ib Yι=H, Y2=OH, X=H, Zι=H)
10 g (+) -Norgalanthamin , welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, werden in 400 ml 2 %-iger HCl-Lösung unter Rückflusskühlung bei Siedetemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit cc Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt.
Ausbeute: 7,6 g (76 % d. Th) Smp: 166-168 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9:1)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.70- (d, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.00 (d, 1H) , 5.78 (d, 1H) , 4.68 (b, 2H) , 3.95 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.79 (s, 3H) ,
3.32 (d, 1H) , 3.20 (t, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 1.90 (d, 1H) , 1.82 (dt,
1H) , 1.59 (dt, 1H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 147.5 (s) 144.2 (s) 133.5 (s) , 133.4 (s), 132.5 (d) , 126.9 (d) , 120.5 (d) , 111.2 (d) , 88.9 (d) , 63.0 (d) , 56.3 (q), 54.1 (t), 49.0 (s), 47.6 (t) , 41.4 (t) , 32.7 (t) ; Beispiel 25
(4aR, 6R, 8aR) -4a, 5, 9, 10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -carboxamid (Ib Yι=H, Y2=OH, X=H, Z!=CH2NO)
2,2 g (+) -Epi-norgalanthamin (Ib
Figure imgf000033_0001
werden in 112 ml bidestilliertem Wasser gelöst, mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt, 1,05g NaOCN zugegeben, und der pH-Wert neuerlich mit 2N HCl auf 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und bei 50 mbar und 60 °C im Vakuumtrockenschrank 20 Stunden lang getrocknet. Die erhaltenen 2,2g an Rohprodukt werden in 15 ml MeOH durch Erhitzen auf Rückfluss gelöst, eine Stunde im Eisbad gerührt und filtriert.
Ausbeute: 1,1g (43,2 % d. Th.) weiße Kristalle
FP: 208-214°C
Rf.: 0,45 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90:9:l)
XH-NMR (DMSO) : δ 6.72 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5-.87 (b, 2H, NH2) , 5.69 (d, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.59 (d, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 2.49 (m, 2H) , 1.88 (dt, 1H) , 1.62 (m, 2H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 158.3 (s) , 147.8 (s), 144.2 (s) 133.6 (d) , 133.5 (s), 131.1 (s), 126.8 (d) , 121.3 (d) , 112.0 (d) , 88.5 (d) , 62.2 (d) , 56.4 (q) , 48.7 (t) , 45.5 (s), 41.0 (t) , 37.9 (t) , 32.8 (t) ;
Beispiel 26 (4aR, 6R, 8aR) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3~methoxy-ll-ethyl-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (Ib Yι=H, Y2=OH, X=H, Zι=C2H5)
1,35 g (+) -Epi-Norgalanthamin (Ib YX=H, Y2=OH, X=H, ZT=H) , 2,0 g Kaliumcarbonat und 0,8 ml Ethylbromid werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 70 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH:Ammo- niak-Lösung=95 : 4, 5: 0, 5) gereinigt.
Ausbeute: 1,0 g (67,2 % d. Th)
Smp: 135-136 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95:4,5:0,5)
XH-NMR (DMSO): δ 6.63 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.05 (d, 1H) , 5.68 (d, 1H) , 4.95 (b, 1H) , 4.48 (s, 1H)-, 4.27 (b, 1H) , 4.02 (d, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.68 (d, 1H) , 3.29 (t, 1H) , 3.08 (d, 1H) , 2.41 (m, 2H) , 2.03 (t, 1H) , 1.62 (t, 1H) , 1.57 (d, 1H) , 0.91 (t, 3H) ; 13C-NMR (DMSO): δ 147.2 (s) 144.0 (s) 134.1 (s) , 133.5 (d) , 130.3 (s), 126.7 (d) , 121.8 (d) , 112.1 (d) , 88.6 (d) , 62.2 (d) , 56.9 (d), 56.3 (q) , 51.7 (t) , 48.7 (s), 45.5 (t) , 33.7 (t) , 33.0 (t) , 13.5 (q);
Beispiel 27
Methyl (4aR, 6R, 8aR) -Nll-cyano-6-hydroxy-3-methoxy-4a, 5, 9, 10- tetrahydro-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) - carboximidothioat (Ib Yι=H, Y2=OH, X=H, Zι=C2H5)
2,5 g (+) -Epi-Norgalanthamin (Ib Yα=H, Y2=OH, X=H, ZX=H) und 1,05 g Dimetyl-N-cyandithioiminocarbonat werden in 80 ml Ethanol und 20 ml Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 21 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,72 g (20,5 % d. Th)
Smp: 78-79 °C
Rf: 0,35 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90:9:l)
!H-NMR (DMSO): δ 6.72 (m, 2H) , 6.12 (d, 1H) , 5.72 (d, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 6.19 (m, 2H) , 4.26 (b, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.32 (b, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) ;
13C-NMR (DMSO): δ 148.0 (s) , 144.9 (s) 134.1 (d) , 133.0 (s), 127.3 (s), 126.3 (d) , 121.7 (d) , 115.5 (s) , 115.0 (s) , 112.3 (d) , 88.2 (d), 62.0 (d) , 56.4 (q) , 48.4 (t) , 41.0 (s) , 40.9 (t) , 40.8 (t) , 32.7 (t) , 16.6(q); Beispiel 28
(4aR, 6R, 8aR) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-ben- zofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-amin, Dihydrochloride
3,0 g (+) -Galanthamin, hergestellt nach Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976, sowie 3,3 g Triphenylphosphin und 18 ml Stickstoffwasserstoffsäure (1,06 mol/lit in Benzol) werden in 225 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, bei Raumtemperatur mit 7,0 ml Azodicarbonsäurediethylester (40 % in Toluol) versetzt und intensiv gerührt. Nach 20 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 150 ml 2N HCl versetzt, eine Stunden intensiv gerührt, die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit Ammoniak-Lösung auf 12 gestellt und die trübe Suspension mit 3x80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95 : 4, 5: 0, 5) gereinigt. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol aufgelöst und das Hydrochlorid- Salz aus etherischer HCl gefällt.
Ausbeute: 1,54 g (41 % d. Th)
Smp: 235-250 °C
Rf: 0,45 freie Base (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95 : 4 , 5 : 0, 5)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.69 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 4.62 (b, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.08 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.67 (d, 1H) , 3.29 (t, 1H) , 3.09 (d, 1H) , 2.81 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22 (dt, 1H) , 1.85 (dt, 1H) , 1.67 (d, 1H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.9 (s) 144.3 (s) 132.8 (s) , 129.8 (s), 129.3 (d), 126.9 (d) , 122.1 (d) , 111.5 (d) , 87.9 (d) , 60.8 (d) , 56.3 (q), 54.4 (t), 53.8 (q) , 48.6 (s) , 42.5 (d) , 34.7 (t) , 29.1 (t) ;
Beispiel 29 (4aR, 6S,8aR) -11- (3-hydroxypropyl) -3-methoxy-5, 6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol (Ib Yι=OH, Y2=H, X=H, Zι=C3H70)
1,3 g (+) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 2,6 g Kaliumcarbonat und 0,65 ml 3- Brom-1-propanol werden in 70 ml Acetonitril bei
Rückflusstemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 90 ml Wasser und mit 40 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen
Phase wird die wässrige Phase mit 2x30 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=9: 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,86 g (54,5 % d. Th) harziges Öl Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH=9:l)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.66 (m, 2H) , 6.05 ( , 2H) , 4.59 (b, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 4.09 (d, 1H) , 3.95 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H) ,
3.31 (m, 2H) , 2.75 (m, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1.59 (m,
2H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.2 (s) 144.7 (s) 133.5 (s) , 128.7 (s), 128.2 (d) , 127.0 (d) , 122.7 (d) , 111.6 (d) , 89.1 (d) , 64.8 (t) , 62.4 (d) , 57.8 (d) , 56.3 (q) , 52.4 (t) , 52.1 (t) , 48.7 (s) , 33.3 (t) ,
30.3 (t), 27.9 (t);
Beispiel 30 (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepine-ll (12H) -carbothioamide (Ib
Yι=OH, Y2=H, X=H, Z!=CH2NO)
2,2 g (+) -Norgalanthamin , welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, werden in 112 ml bidestilliertem Wasser gelöst, mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt, 1,05g NaOCN zugegeben und der pH-Wert neuerlich mit 2N HCl auf 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit konz . Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und 3x mit je 40 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen 2,5 g werden an 170 g Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform:Methanol==95: 5 säulenchromatographisch gereinigt, und die gereinigten Fraktionen eingedampft.
Ausbeute: 1,08 g (42,4%d. Th.) weiße Kristalle FP: 101-114°C
Rf. : 0,29 (Chloroform:MeOH=95:5) -NMR (DMSO) : δ 6.75 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5.87 (b, 2H, NH2) , 5.78 (dd, 1H) , 5.60 (d, 1H) , 4.54 (b, 1H) , 4.22 (m,
2H) , 4.05 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.39 (m, 1H) , 2.29 (d, 1H) , 2.05 (dd, 1H) , 1.78 (t, 1H) , 1.60 (d, 1H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 158.3 (s) , 147.6 (s) , 144.2 (s) 133.1 (d) , 131.1 (s) , 129.0 (d) , 127.8 (d) , 121.1 (d) , 111.9 (d) , 87.3 (d) , 60.6 (d) , 56.4 (q) , 51.0 (t) , 48.6 (s) , 45.5 (t) , 38.1 (t) , 31.6 (t) ;
Beispiel 31 (4aS, 6S, 8aS) -4a, 5,9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll-benzoyl-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef ] [2]benzazepin-6-ol
Stufe 1
Eine Lösung von 6,0 g (+) -Galanthamin, hergestellt nach Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976) , in 42 ml Eisessig wird mit einer Mischung von 12,7 ml Salpetersäure und 21 ml Eisessig bei 0-5 °C tropfenweise versetzt. Nach 15 min wird die Reaktionsmischung auf 100 ml Wasser getropft, der pH-Wert mit Ammoniak-Lösung auf 12 gestellt und mit 100 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95 : 5) gereinigt .
Ausbeute: 1,47 g (19,4 % d. Th) braunes Öl Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH=95:5)
Stufe 2
1,47 g des aus Stufe 1 erhaltenen Produktes, 2,94 g Zinkpulver und 1,47 g CaCl2 werden in 44 ml Ethanol und 22 ml Wasser bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH: Ammoniak- Lösung=90: 9: 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,36 g (43,4 % d. Th) Smp: 166-167 °C
Rf: 0,3 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9:1)
XH-NMR (DMSO) : δ 6.18 (s, 1H) , 6.04 (d, 1H) , 5.78 (dd, 1H) , 4.41 (b, 2H, NH2) , 4.33 (b, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.82 (d, 1H) , 3.58 (s,
3H) , 3.55 (d, 1H) , 3.18 (t, 1H) , 2.87 (d, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.22 (d, 1H) , 1.98 (d, 1H) , 1.89 (t, 1H) , 155 (d, 1H) ;
13C-NMR (DMSO) : 5 158.3 (s) , 147.6 (s) , 144.2 (s) 133.1 (d) , 131.1 (s) , 129.0 (d) , 127.8 (d) , 121.1 (d) , 111.9 (d) , 87.3 (d) , 60.6 (d) , 56.4 (q) , 51.0 (t) , 48.6 (s) , 45.5 (t) , 38.1 (t) , 31.6 (t) ;
Beispiel 32
2- ( (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl) -1-methyl-l- (3- phenoxyphenyl) -ethane Hydrochloride (la Yx=OH, Y2=H, X=H, Z1=Cι5H150)
Stufe 1
3,63 g (+/-) -2- [3-Phenoxyphenyl] -1-propansäure werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, 700 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden vorsichtig 50 ml Wasser zugetropft, 1 Stunde gerührt und filtriert. Das klare Filtrat wird 3mal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 2,4 g (70 % d.'Th.) farbloses Öl Rf.. 0,36 (Petrolether:Ethylacetat=4:l)
Stufe 2
3,15 g Triphenylphosphin werden in 90ml Tetrahydrofuran gelöst, 0,6ml Brom zugetropft und zur entstandenen Suspension 2,4 g (+/-)- 2- [3-Phenoxyphenyl] -1-propanol aus Stufe 1 in festem Zustand zugegeben. Nach 30 Minuten werden 100 ml Wasser zugegeben, 3mal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das klare Filtrat durch eine kurze Kieselgelsäule gesaugt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,7 g (88 % d. Th.) eines farblosen Öles erhalten. Das entstandene (+/-) -2- [3-Phenoxyphenyl] -1-Brompropan wurde sofort für die nächste Stufe verwendet. Stufe 3
4,56 g (-) -Norgalanthamin HCl, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 4g 3- (l-Brom-2-Propyl) -diphenylether und 9,97g Kaliumcarbonat werden in 53 ml Acetonitril bei 85°C 40 Stunden lang gerührt. Die Suspension wird in 10 ml Wasser gegossen und 3mal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird diese filtriert und eingedampft und die erhaltenen 4,5 g an 400 g Kieselgel mit Ethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vom Lösungsmittel befreit, in 50 ml Diethylether aufgenommen, und das Hydrochlorid mit etherischer HCl ausgefällt.
Ausbeute: 1,5 g (19 % d. Th.)
Smp: 109-115°C
Rf. : 0,67 (Ethylacetat)
XH-NMR (CDC13) : δ 7.35 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.89 (m, 3H) , 6.62(m, 2H) , 6.04 (m, 2H) , 4.60 (b, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.77 (t, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.70 ( , 2H) , 2.48 (m, 1H) , 1.99 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H) , 1,25 (m, 3H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 157.3 (s) , 157.2 (s) , 157.0 (s), 148.3 (s) , 148.2 (s), 145.8 (s) 144.0 (s) 133.2 (s) , 133.1 (s) , 129.9 (s),
129.6 (d) , 129.5 (d) , 129.4 (d) , 127.5 (d) , 127.4 (d) , 127.0 (d) , 123.0 (d) , 122.9 (d) , 122.2 (d) , 122.1 (d) , 121.9 (d) , 121.8 (d) ,
118.7 (d) , 118.6 (d) , 111.0 (d) , 88.7 (d) , 62.1 (d) , 58.0 (t) , 57.0 (t), 55.9 (q) , 52.3 (t) , 51.2 (t) , 48.5 (s) , 48.4 (s) , 37.9 (d) , 37.7 (d) , 32.8 (t) , 32.5 (t) , 29.9 (t) , 20.0 (q) , 19.5(q) ;
Beispiel 33 (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll-benzoyl-6H- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Zι=C7H50)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, wird in 50 ml Acetonitril unter leichtem Erwärmen aufgelöst und auf 0-10 °C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird mit 3,0 g Kaliumcarbonat und 0,9 ml Benzoylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 3x20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit 2x20 ml IN HCl und 1x20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 2-Butanon und tert.-Butyl- methylether (MTBE) kristallisiert.
Ausbeute: 1,76 g (63,7 % d. Th)
Smp: 152-154 °C
Rf: 0,75 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=95: 4, 5: 0, 5)
^-NMR (DMSO): δ 7.39 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 6.72 (b, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.09 (m, 1H) , 5.81 (b, 1H) , 4.62 (d, 1H) , 4.55 (b, 1H) ,
4.31 (m, 2H), 4.09 (d, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.48 (m, 1H) , 2.32 (t,
1H) , 2.09 (m, 1H) , 1.89 (b, 1H) , 1.70 (m, 1H) ;
13C-NMR (DMSO) : Ö171.0 (s) 147.8 (s) 144.5 (s) , 137.5 (s) , 133.3 (s) , 130.1 (d) , 129.7 (s) , 129.4 (d) , 129.3 (d) , 129.0 (d) , 127.7 (d) . 127.5 (d), 121.6 (d) , 120.3 (d) , 112.3 (d) , 87.3 (d) , 60.5 (d) , 56.4 (q), 54.2 (t) , 48.5 (s) , 44.0 (t) , 37.4 (t) , 31.4 (t) ;
Beispiel 34
2- ( (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl) acetamide (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z!=C2H4NO)
3,0 g (-) -Norgalanthamin HCl, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 3,0 g Kaliumcarbonat und 1,4 g 2- Bromacetamid werden in 50 ml Acetonitril unter Rückfluss gerührt. Nach 3 Stunden wird der erhaltene Niederschlag warm abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethanol auskristallisiert.
Ausbeute: 1,74 g (54,4 % d. Th)
Smp: 107-113 °C
Rf: 0,5 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=89:10:l)
^-NMR (DMSO): δ 7.18 (d, 2H, NH2), 6.71 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 5.81 (dd, 1H) , 4.48 (b, 1H) , 4.27 (d, 1H) , 4.19 (d, 1H) , 4.05 (b, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.63 (d, 1H) , 3.28 (t, 1H) ,
3.00 (d, 1H) , 2.88 (d, 1H) , 2.27 (d, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.93 (t,
1H), 1.46 (d, 1H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 173.2 (s) , 147.1 (s), 144.3 (s) 133.6 (s), 130.2
(s), 129.2 (d) , 127.7 (d) , 121.9 (d) , 112.1 (d) , 87.6 (d) , 60.8
(d), 58.5 (t) , 56.4 (q) , 56.3 (t) , 52.6 (s), 48.6 (t) , 35.1 (t) ,
31.7 (t);
Beispiel 35
3-[ (4aS, 6R,8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl] -2-methyl-l (-4- methyl-phenyl)propan-l-on, Hydrochloride (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Zι=CuH130)
6,0 g (-) -Norgalanthamin HCl, welches gemäß der WO-A-017/4820 hergestellt wurde, sowie 3,3 g 4-Methylpropiophenon, 6,0 ml 1,3- Dioxolan und 0,2 ml 2N HCl werden unter Rückfluss gerührt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit Ammoniak-Lösung auf 9 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 3x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1x20 ml gesättigter NaCl-Lösung (brine) und 1x20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : n Hexan=l : 1 zu 8:2) gereinigt. Die erhaltene Substanz wird in Ethylacetat aufgenommen und das Hydrochlorid-Salz mit etherischer HCl gefällt.
Ausbeute: 4,4 g (48 % d. Th)
Smp: 143-151 °C
Rf: 0,4 (Chloroform:MeOH=97: 3)
^-NMR (CDC13) : 5 7.84 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 6.68 (m, 2H) , 6.05 ( , 2H),, 4.61 (b, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.71 ( , 2H) , 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 2H) , 2.69 (d, 1H) , 2.55 ( , 1H) , 2.30 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H) , 1.49 (d, 1H) , 1.15 (m, 3H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 203.4 (s), 145.9 (s), 144.2 (s) 143.8 (s), 134.4 (s), 133.3 (s), 129.7 (s) , 129.3 (d) , 129.2 (d) , 128.4 (d) , 128.3 (d) , 127.6 (d), 126.9 (d) , 122.0 (d) , 111.1 (d) , 88.7 (d) , 62.1 (d) , 57.8 (t) , 55.9 (q) , 54.1 (t) , 52.2 (t) , 48.5 (s) , 39.1 (d) , 32.9 (t), 29.9 (t) , 21,6 (q) , 16.5 (q) ;
Beispiel 36
1- [ (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl] -2- (1- piperidyl)ethane-l-on (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z!=C7H12NO)
3,0 g (-) -Norgalanthamin , welches gemäß der WO-A-017/4820 hergestellt wurde, sowie 1,86 ml Triethylamin und 0,6 ml Chroracetylchlorid werden in 150 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gerührt. Nach 10 min wird die Reaktionsmischung mit 3,0 g Kaliumcarbonat und 0,93 ml Piperidin versetzt und bei 90 °C weitergerührt. Nach 48 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 2,06 g (47,1 % d. Th) harziges Öl Rf: 0,3 (Chloroform:MeOH=:9:l)
^- MR (CDC13) : δ 6.69 (m, 2H) , 5.98 (m, 2H) , 5.19 (d, 1H) , 4.56 (b, 1H), 4.37 (d, 1H) , 4.15 (d,lH), 3.80 (s, 3H) , 3.27 (d, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.89 (d, 1H) , 2.69 (d, 1H) , 2.41 (m, 5H) , 2.06 (d, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.75 (d, 1H) , 1.50 (m, 4H) , 1.39 (b, 1H) ; 13C-NMR (CDCI3) : δ 196.5 (s) , 146.8 (s), 144.6 (s), 132.5 (s) , 128.7 (s), 128.0 (s),128.2 (d) , 126.5 (d) , 122.0 (d) , 111.3 (d) , 88.4 (d), 62.3 (t) , 61.8 (d) , 55.9 (d) , 55.8 (q) , 55.6 (t) , 52.2 (s), 45.0 (t), 38.6 (t), 35.7 (t) , 29.9 (t) , 25.8 (t) , 23.9 (t) ;
Beispiel 37 (4aS, 6R, 8aS) -3-methoxy-ll- (2-pyrimidinyl) -5, 6,9, 10, 11,12- hexahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol ( la Yx=OH, Y2=H, X=H, Z!=C4H3N2)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-017/4820 hergestellt wurde, sowie 2,45 g NaHC03 und 0,88 ml 2- Chlorpyrimidin werden in 120 ml Ethanol bei Siedetemperatur gerührt. Nach 44 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der
Rückstand mit 120 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit
2x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch
(Chloroform: MeOH=98 : 2) gereinigt
Ausbeute: 1,26 g (49 % d. Th)
Smp: 232-235 °C
Rf: 0,7 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=89:10:l)
XH-NMR (DMSO): δ 8.28 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.58 (t, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 5.82 (dd, 1H) , 5.25(d, 1H) , 4.66 (d, 1H) , 4.52 (d, 1H), 4.30 (b, 1H) , 4.11 (b, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 2.28 (d, 1H) , 2.02 (d, 1H) , 1.81 (t, 1H) , 1.72 (d, 1H) ; 13C-NMR (DMSO): δ 161.2 (s), 158.7 (d) , 147.6 (s) , 144.1 (s) 133.3 (s), 130.6 (s), 129.0 (2d) , 128.0 (d) , 121.9 (d) , 112.0 (d) , 110.7 (d) , 87.2 (d) , 60.6 (d) , 56.4 (q) , 51.3 (t) , 48.7 (s) , 45.5 (t) , 36.6 (t) , 31.5 (t);
Beispiel 38 l-[ (4aS, 6R,8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-11 (12H)-yl]-3- (1- pyrrolidyl)propan-l-on (la Yχ=OH, Y2=H, X=H, Zι=C7Hι2NO)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-017/4820 hergestellt wurde, sowie 0,86 ml Triethylamin und 0,76 ml 3- Brompropionsäurechrorid werden in 130 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt. Nach 60 min wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 2N HCl-Lösung und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Acetonitril aufgenommen, mit 5 ml Pyrrolidin versetzt und bei Siedetemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand mit 30 ml 25 %-iger Ammoniak-Lösung und 30 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=89 : 10 : 1) gereinigt .
Ausbeute: 1,4 g (48,0 % d. Th)
Smp: 56-63 °C
Rf: 0,25 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=89:10:l)
^- MR (DMSO): δ 6.81 (b, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.15 (d, 1H) , 5.79 (dd, 1H) , 4.68 (d, 1H) , 4.60 (d, 1H) , 4.45 (m, 2H) ,
4.08 (b, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.43 (b, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.70 (m,
1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.38 (m, 6H) , 2.06 (d, 1H) , 1.82 (t, 1H) , 1.62 (m, 4H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 171.3 (s) , 147.9 (s), 144.6 (s) 133.0 (s), 129.7 (s), 129.2 (d), 127.7 (d) , 121.5 (d) , 112.1 (d) , 87.4 (d) , 60.6 (d) , 56.4 (q) , 52.3 (2t), 48.6 (s), 46.5 (t) , 44.5 (t) , 39.2 (t) ,
37.2 (t), 32.8 (t), 31.5 (t) , 23.9 (2t);
Beispiel 39 ( (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll-yl) gamma-oxo-butyric acid (la Y!=OH, Y2=H, X=H, Z1=C4Hs03)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-017/4820 hergestellt wurde, sowie 1,53 ml Triethylamin und 0,76 g Bersteinsäureanhydrid werden in 70 ml Tetrahydrofuran bei Siede- Temperatur gerührt. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml IN HCl und 100 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 1,4 g (51,28 % d. Th)
Smp: 156-158 °C
Rf: 0,7 (Ethylacetat:Ameisensäure=99: 1) ^-NMR (DMSO): δ 11.95 (b, 1H, OH), 6.81 (b, 1H) , 6.71 (dd, 1H) , 6.12 (d, 1H) , 5.85 (dd, 1H) , 4.68 (d, 1H) , 4.60 (d, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 4.09 (b, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.25 (t, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 2.35 (m, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 1.80 (b, 1H) , 1.65 (m, 1H) ; 13C-NMR (DMSO): δ 174.8 (s), 171.2 (s) , 147.9 (s) , 144.6 (s) 133.0 (s), 129.5 (s), 129.2 (d) , 127.7 (d) , 121.4 (d) , 112.1 (d) , 87.3 (d) , 60.6 (d) , 56.3 (q) , 51.9 (t) , 48.6 (s), 46.4 (t) , 39.7 (t) , 31.5 (t) , 29.8 (t), 28.5 (t) ;
Beispiel 40 l- ( ( 4aS , 6R, 8aS ) -6-Hydroxy-3-methoxy-5 , 6, 9 , 10-tetrahydro-4aH- [ l] benzofuro [ 3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-ll (12H) -yl) -2- [2- (2, 6- dichloranilino) ] -phenylethane ( la Y^OH, Y2=H, X=H, Z1=CnHι30)
Stufe 1
6,75 g o- (2, 6) -Dichloranilino) -phenethylalkohol, welches gemäß der DE -A-2007700 hergestellt wurde, werden zu einer Suspension von 7,12 g Triphenylphosphin und 1,36 ml Brom in 100 ml Tetrahydofuran bei Raumtemperatur portionsweise zugegeben. Nach einer halben Stunde werden 100 ml Wasser zugesetzt, 3mal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis auf 40 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml n-Hexan und Rühren im Eisbad für eine halbe Stunde wird das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Das klare Filtrat wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verblieben 8,2 g eines gelblichen Öles, das ohne weitere Reinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Stufe 2
2,16 g (-) -Norgalanthamin HCl, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 2,7g (2, 6-Dichlorphenyl) -2- (2-Bromethyl) - phenylamin und 4,72 g Kaliumcarbonat werden in 25 ml Acetonitril bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Danach wird die Suspension in 100 ml Wasser gegossen und 3mal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und anschließendem Filtrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen 4 g werden an 200 g Kieselgel mit Ethylacetat säulenchromatographisch gereinigt, und die produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Eine Fällung des Hydrochloridsalzes mit etherischer HCl der verbliebenen 800 mg in 15 ml Diethylether bei 0°C liefern 830 mg, die aus 30 ml Ethanol umkristallisiert wurden.
Ausbeute: 700 mg (16 % d. Th.) weiße Kristalle
Smp: 163-165 °C
Rf . : 0,5 (Chloroform: MeOH= 9:1) H-NMR (CDC13) : δ 7.42 (b, 1H, NH) , 7.35 (d, 2H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.05 (td, 1H) , 7.01 (t, 1H) , 6.88 (td, 1 H) , 6.64 (d, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.10 (d, 1H) , 6.03 (dd, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.22 (d, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 4.03 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.48 (td, 1H) , 3.29 (dt, 1H) , 2.89 (m, 4H) , 2.71 (ddd, 1H) , 2.42 (b, 1H, OH) , 2.13 (td, 1H) , 2.01 (ddd, 1H) , 1.51 (ddd, 1H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 145.8 (s) , 144.2 (s) , 142.8 (s) , 137.9 (s) , 133.2 (s) , 139.5 (s) , 130.5 (d) , 130.3 (s) , 128.8 (d) , 128.5 (s) ,127.7 (d) , 126.8 (d) , 126.7 (d) , 124.1 (d) , 122.3 (d) , 120.9 (d) , 116.3 (d) ; 110.9 (d) , 88.7 (d) , 62.0 (t) , 57.3 (t) , 55.7 (q) , 52.5 (t) , 52.0 (t) , 48.4 (s) , 32.5 (t) , 30.7 (t) , 29.9 (t) ;
Beispiel 41 (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- (4-bromo- benzoyl) -6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Y^OH, Y2=H, X=H, Z1=C11H130)
2,0 g (-) -Norgalanthamin , welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 4,0 g Kaliumcarbonat und 1,65 g 4- Brombenzoesäurechlorid werden in 70 ml Acetonitril bei Siede_ temperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:Me0H=95: 5) gereinigt
Ausbeute: 3,3 g (99 % d. Th)
Smp: 98-112 °C
Rf: 0,35 (Chloroform:Me0H=9:l) XH-NMR (CDCI3) : 5 7.51 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 6.65 (d, 1H) , 6.24
(d, 1H) , 6.08 (td, 1H) , 5.98 (d, 1H) , 4.90 (b, 1H) , 4.68 (b, 1H) ,
4.42 (s, 1H) , 4.18 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.73 (dt,
1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.93 (d, 1H) , 1.71 (b, 1H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 170.9 (s) , 147.2 (s) , 145.0 (s) , 135.5 (s) ,
133.1 (s), 131.8 (2d), 128.9 (2d) , 182.5 (d) , 128.4 (s) , 126.8 (d) , 124.3 (s), 121.0 (d) , 112.0 (d) , 88.8 (d) , 62.2 (t) , 56.3 (q) , 54.9 (t) , 48.7 (s) , 44.5 (t) , 36.6 (t) , 30.2 (t) ;
Beispiel 42 (4aS, 6R, 8aS) -11- (4, 6-dichloro-l, 3,5, -triazin-2-yl) -3-methoxy- 5,6,9,10,11, 12-hexahydro-4aH- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin- 6-0I (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z1=Cι1H130)
Eine Lösung von 1,32 g Cyanurchlorid in 32 ml Aceton wird auf 70 ml Eiswasser gegossen und bei 0 °C mit 2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 4,0 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bei Siede-temperatur gerührt. Nach 40 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 60 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=98 :2) gereinigt
Ausbeute: 1,58 g (51 % d. Th)
Smp: 245-149 °C
Rf: 0,75 (Chloroform:MeOH=9:l)
^-NMR (DMSO): δ 6.79 (b, 2H) , 6.19 (d, 1H) , 5.81 (dd, 1H) , 5.12 (d, 1H), 4.79 (d, 1H) , 4.58 (d, 1H) , 4.49 (b, 1H) , 4.10 (b, 1H) , 3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H) , 2.29 (d, 1H) , 2.09 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 170.0 (s), 169.9 (s), 164.3 (s) , 147.9 (s), 144.7 (s) 132.9 (s), 129.4 (d) , 127.6 (d) , 127.5 (s) , 121.8 (d) , 112.2 (d), 87.0 (d), 60.4 (d) , 56.4 (q) , 52.1 (t) , 48.5 (s) , 46.6 (t) ,
40.0 (t), 31.4 (t); Beispiel 43
(4aS, 6R,8aS) -11- (4-Brombenzyl) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3- methoxy-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol (la Yι=OH,
Figure imgf000048_0001
3,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 3,0 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 4- Brombenzylbromid werden in 70 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform: MeOH=99 : 1) gereinigt
Ausbeute: 3,0 g (70,2 % d. Th)
Smp: 148-149 °C
Rf: 0,8 (Chloroform:MeOH=9:l)
XH- R (CDC13) : δ 7.53 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 6.65 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.15 (d, 1H) , 6.03 (d, 1H) , 4.68 (b, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.66 (d, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.41 (t, 1H) , 3.18 (d, 1H) , 2.71 (dd, 1H) , 2.44 (d, 1H) , 2.15 (dd, 1H) , 2.03 (dd, 1H) , 1.65 (d, 1H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.3 (s), 144.5 (s), 138.4 (s), 133.7 (s), 131.8 (2d), 131.0 (2d) , 129.8 (s), 128.1 (d) , 127.2 (d) , 122.5 (d) , 121.2 (s), 111.6 (d) , 89.2 (d) , 62.5 (t) , 57.7(t), 56.3 (q) , 56.0 (t) , 52.2 (t), 48.9 (s) , 33.9 (t) , 30.4 (t) ;
Beispiel 44
Ethyl-2- ( (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl) acetate (la Y^OH, Y2=H, X=H, Zi=C4H702)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 4,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml Bromessigsäureethylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (reines Ethylacetat) gereinigt.
Ausbeute: 1,46 g (55,5 % d. Th)
Smp: 75-78 °C
Rf: 0,8 (Ethylacetat)
^-NMR (DMSO) : δ 6.69 (d, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5.80 (dd, 1H) , 4.49 (b, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.68 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 2.23 (d, 1H) , 3.00 (d, 1H) , 2.28 (d, 1H) , 2.07 (td, 1H) , 1.93 (t, 1H) , 1.58 (d, 1H) , 1.18 (t, 3H) ; 13C-NMR (DMSO) : δ 171.4 (s) , 147.1 (s) , 144.2 (s) , 133.6 (s) , 130.1 (s), 129.2 (d) , 127.8 (d) , 121.7 (d) , 112.2 (d) , 87.7 (d) , 60.7 (d) , 60.6 (t), 58.0 (t) , 56.3 (q) , 54.6 (t) , 52.5 (t) , 48.6 (s) , 35.1 (t) , 31.9 (t) , 15.0 (q) ;
Beispiel 45
2- ( (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl) acetic acid (la
Figure imgf000049_0001
Stufe 1
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 4,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml Bromessigsäureethylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird der Niederschlag abgetrennt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Mutterlauge mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält 2,8 g schaumartiges Material.
Stufe2
1,6 g des aus Stufe 1 erhaltenen Produktes werden in 24 ml Ethanol aufgelöst, mit 3,2 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wird die klare Lösung mit 4,8 g IRA-120 Ionenaustauscher versetzt und noch 10 min weitergerührt.
Der Ionenaustauscher wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und tert .-Butyl-methylether (MTBE) auskristallisiert.
Ausbeute: 0,8 g weißes Pulver
Smp: 144-161 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH=6: 4)
^-NMR (DMSO) : δ 6.69 (d, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 5.80 (dd, 1H) , 4.49 (b, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.68 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 2.23 (d, 1H) , 3.00 (d, 1H) , 2.28 (d, 1H) , 2.07 (td, 1H) , 1.93 (t, 1H) , 1.58 (d, 1H) , 1.18 (t, 3H) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 171.4 (s) , 147.1 (s) , 144.2 (s) , 133.6 (s) ,
130.1 (s) , 129.2 (d) , 127.8 (d) , 121.7 (d) , 112.2 (d) , 87.7 (d) ,
60.7 (d) , 60.6 (t) , 58.0 (t) , 56.3 (q) , 54.6 (t) , 52.5 (t) , 48.6 (s), 35.1 (t) , 31.9 (t) , 15.0 (q) ;
Beispiel 46 (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- (2-methyl- prop-2-enyl) -6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol, Hydrochloride (la Y^OH, Y2=H, X=H, Z1=C2H302)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 2,02 g Kaliumcarbonat, 1,27 g Kaliumjodid und 0,85 ml 3-Chlor-2-methyl-l-propen werden in 80 ml' Aceton bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 50 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit 30%-iger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95 : 5) gereinigt. Das erhaltene Öl wird in Ethanol aufgelöst und das Hydrochlorid-Salz mit etherischer HCl ausgefällt.
Ausbeute: 2,38 g (99 % d. Th) Smp: 233-234 °C Rf: 0,8 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=89:10:l)
:H-NMR (DMSO) : δ 6.88 (d, IH) , 6.70 (d, IH) , 6.17 (d, IH) , 5.93 (d, IH) , 5.39 (d, IH) , 5.20 (d, IH) , 4.62 (m, 2H) , 4.28 (m, IH) , 4.12 (b, IH) , 3.95 (b, IH) , 3.81 (s, 3H) , 3.62 (m, 3H) , 2.29 (d, IH) , 2.10 (d, 2H) , 1.93 (d, 3H) , 1.58 (d, IH) ;
13C-NMR (DMSO): δ 147.4 (s), 145.8 (s), 136.5 (s), 134.1 (s), 130.9 (d) , 126.3 (d) , 123.5 (d) , 122.6 (s), 112.8 (d) , 87.4 (d) , 67.9 (t) , 64.2 (t), 57.7 (d) , 56.6 (t) , 56.4 (q) , 50.5 (t) , 47.6 (s) , 31.9 (t), 26.0 (t) , 22.2 (q) ;
Beispiel 47
Ethyl-3- ( (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl)propanoate, Hydrochloride (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z1=C5H902)
0,55 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 0,3 ml Acrylsäureethylester werden in 20 ml abs. Ethanol bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 72 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95: 5) gereinigt. Das erhaltene Öl wird in Chloroform aufgelöst und das Hydrochlorid- Salz mit etherischer HCl ausgefällt.
Ausbeute: 0,5 g (60,6 % d. Th) Rf: 0,6 (Chloroform:MeOH=95:5)
:H-NMR (DMSO): δ 6.88 (d, IH) , 6.70 (d, IH) , 6.17 (d, IH) , 5.93 (d, IH) , 5.39 (d, IH) , 5.20 (d, IH) , 4.62 (m, 2H) , 4.28 (m, IH) ,
4.12 (b, IH) , 3.95 (b, IH) , 3.81 (s, 3H) , 3.62 ( , 3H) , 2.29 (d,
IH) , 2.10 (d, 2H) , 1.93 (d, 3H) , 1.58 (d, IH) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 147.4 (s) , 145.8 (s) , 136.5 (s) , 134.1 (s), 130.9 (d) , 126.3 (d) , 123.5 (d) , 122.6 (s), 112.8 (d) , 87.4 (d) , 67.9 (t) , 64.2 (t), 57.7 (d) , 56.6 (t) , 56.4 (q) , 50.5 (t) , 47.6 (s),
31.9 (t), 26.0 (t), 22.2 (q) ;
Beispiel 48
1- [ (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-ll (12H) -yl] -2- (4- morpholinyl) ethan-1-on (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z1=C8Hι4N30) 3,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 1,86 ml Triethylamin und 0,9 ml
Chroracetylchlorid werden in 150 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gerührt. Nach 10 min wird die Reaktionsmischung mit 3,0 g
Kaliumcarbonat und 1,2 ml Morpholin versetzt und bei 90 °C weitergerührt. Nach 60 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,5 g (56,8 % d. Th)
Smp: 92-101 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH=9:l)
'-H-NMR (CDC13) : δ 6.67 (m, 2H) , 6.01 (m, 2H) , 4.99 (d, IH) , 4.63 (d, IH) , 4.55 (b, IH) , 4.37 (d, IH) , 4.12 (b, IH) , 3.82 (s, 3H) ,
3.67 (m, 4H) , 3.25 (d, IH) , 3.14 '(m, 2H) , 3.00 (d, IH) , 2.48 (m, 4H) , 2.01 (dd, IH) , 1.88 (t, IH) , 1.75 (d, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 169.2 (s), 147.3 (s), 145.0 (s), 132.9 (s) ,
128.9 (s), 128.8 (d) , 126.8 (d) , 122.4 (d) , 111.7 (d) , 88.7 (d) ,
67.1 (2t), 62.1 (d) , 56.3 (q) , 54.1 (2t), 52.7 (t) , 48.7 (s) , 45.5 (t), 38.9 (t) , 36.1 (t) , 30.3 (t) ;
Beispiel 49 l-[ (4aS, 6R,8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl] -2- (diethylamino)ethan-l-on (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z!=C6Hι2NO)
3,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 1,86 ml Triethylamin und 0,9 ml Chroracetylchlorid werden in 150 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gerührt. Nach 10 min wird die Reaktionsmischung mit 3,0 g Kaliumcarbonat und 0,75 ml Diethylamin versetzt und bei 90 °C weitergerührt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit 2x30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95: 5) gereinigt.
Ausbeute: 2,0 g (48,5 % d. Th)
Smp: 114-126 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH=9:l)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.68 ( , 2H) , 6.01 (m, 2H) , 5.19 (d, IH) , 4.60 (m, IH) , 4.33 (d, IH) , 4.09 (b, IH) , 3.78 (s, 3H) , 3.37 (d, IH),
3.21 ( , IH) , 2.95 (d, IH) , 2.64 (m, 3H) , 2.49 (m, 3H) , 2.03 (dd, IH) , 1.92 (t, IH) , 1.75 (d, IH) , 1.01 (m, 6H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 170.8 (s) , 147.2 (s), 145.0 (s) , 132.9 (s),
129.1 (s), 128.6 (d) , 126.9 (d) , 121.0 (d) , 111.7 (d) , 88.7 (d) ,
62.3 (d) , 56.3 (t) , 56.2 (q) , 52.4 (t) , 48.7 (2t), 47.8 (s), 38.9 (t) , 36.1 (t) , 30.3 (t) , 12.0 (2q) ;
Beispiel 50 (4aS, 6R,8aS)-4a,5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-3-methoxy-ll- [3- (1- piperidinyl) butyl] -6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef ] [2]benzaze'pin-6-ol, ( + ) Di-O-p-toluoyl tartrate, (la Yχ=OH, Y2=H, X=H, Zι=C9H18N)
Stufe 1:
4,1 g 4-Brombutansäurepiperidinamid (17,5 mmol) werden in 100 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung werden 3,8 g (-) Norgalanthamin Hydrochlorid, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 9,7g Kaliumcarbonat zugegeben und 30 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Kaliumcarbonats wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Toluol und 100 ml In HCl aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und 3x mit je 40 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen 4,4 g an braunem Öl werden an 200 g Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform: Methanol= 98:2 säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1,6 g (30 % d. Th.) Stufe 2:
3,6 g Stufe 1 werden in 50ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und 705 mg Lithiumaluminiumhydrid in Portionen während 20
Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird tropfenweise mit Wasser gequencht, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 10ml Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat wird diese filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Die erhaltenen 3,4 g werden an 200 g Kieselgel mit dem
Laufmittel Chloroform:Methanol :Ammoniak-Lösung=90 : 9: 1 gesäult. Die erhaltenen 2,4 g werden in 80 ml Ethylacetat gelöst und mit 2,5 g (+) -Di-p-toluyl-D-Weinsäure in 30ml Ethylacetat gefällt, filtriert und mit 10 ml Ethylacetat gewaschen.
Ausbeute: 4,4 g (78,7 % d. Th.) farblose Kristalle
XH-NMR (CDC13) : δ 6.67 (d, IH) , 6.61 (d, IH) , 6.12 (d, IH) , 6.01 (dd, IH), 4.63 (m, IH) , 4.15 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.82 (d, IH) ,
3.35 (d, IH) , 3.18 (d, IH) , 2.70 (dd, IH) , 2.49 (m, 4H) , 2.31 (m, 4H) , 2.02 (m, 4H) , 1.71 (m, 4H) , 1.49 (m, 5H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.1 (s), 144.4 (s), 133.5 (s), 129.9 (s),
127.9 (d), 127.4 (d) , 122.4 (d) , 111.5 (d) , 89.1 (d) , 66.1 (t) ,
62.5 (d) , 59.7 (t) , 58.3 (t) , 56.2 (q) , 54.9 (2t), 51.9 (t) , 48.8 (s), 33.4 (t) , 30.3 (t), 26.3 (2t), 26.0 (t) , 25.1 (t) , 24.9 (t) ;
Beispiel 51
3- ( (4aS, 6R, 8aS) -l-bromo-6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro- 4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl)propanenitrile (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Z!=C3H4N)
2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 2,0 g CaCl2 und 0,5 ml Acrylnitril werden in 200 ml Ethanol bei Siedetemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 500 ml 2 N HCl aufgenommen und mit 3x200 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Mutterlauge wird mit 25%-iger Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 1,7 g (62 % d. Th)
Smp: 69-72 °C
Rf: 0,45 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90: 9: 1)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.67 (d, IH) , 6.60 (d, IH) , 6.06 (d, IH) , 5.98 (dd, IH) , 4.69 (b, IH) , 4.21 (d, IH) , 4.10 ( , IH) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (d, IH), 3.45 (t, IH) , 3.27 (d, IH) , 2.80 (m, 2H) , 2.67 (dd, IH) , 2.43 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.59 (d, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 146.5 (s), 144.8 (s) , 133.4 (s), 129.0 (s), 128.3 (d), 126.9 (d) , 122.4 (d) , 119.3 (s) , 111.7 (d) , 89.0 (d) , 62.3 (d) , 57.4 (t) , 56.3 (q) , 52.1 (t) , 48.9 (s), 47.0 (t) , 33.5 (t), 30.4 (t),17.2 (t);
Beispiel 52 (4aS, 6R, 8aS) -11- ( (3-dimethylamino) propyl) -3-methoxy-
5,6,9,10,11, 12-hexahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-
6-0I (la Yα=OH, Y2=H, X=H, Z!=C5H12N)
3,0 g (-) -Norgalanthamin HCl, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 5,0 g Kaliumcarbonat und 2,1 g 3- Dimethylaminopropylchlorid HCl werden in 70 ml Acetonitril bei Siedetemperatur gerührt. Nach 28 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=9: 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,35 g g (59,8 % d. Th) braunes Öl Rf: 0,35 (Chloroform:MeOH=9:l)
XH-NMR (DMSO): δ 6.67 (d, IH) , 6.60 (d, IH) , 6.11 (d, IH) , 5.94 (dd, IH) , 4.59 (b, IH) , 4.13 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.78 (d, IH) ,
3.21 (m, 11H), 2.52 (m, 2H) , 2.29 (m, IH) , 2.05 (d, IH) , 2.65 (m, 2H) , 1.51 (d, IH) ;
13C-NMR (DMSO) : δ 146.3 (s), 144.2 (s) , 133.5 (s) , 129.8 (s) ,
128.0 (d), 127.5 (d) , 122.2 (d) , 111.6 (d) , 88.7 (d) , 61.9 (d) ,
58.0 (t), 57.8 (t), 56.2 (q) , 52.0 (t) , 50.0 (t) , 48.7 (s), 45.7 (2q), 33.4 (t), 30.7 (t) , 25.8 (t) ;
Beispiel 53 (4aS, 6R, 8aS) -Nll-cyclohexyl-6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10- tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef ] [2] benzazepin- 11 (12H) - carbonoc acid isopropylamide (la Yι=OH, Y2=H, X=H, Zχ=C7Hι2NO) 2,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A-01/74820 hergestellt wurde, sowie 0,92 g Cyclohexylisocyanat werden in 100 ml Toluol aufgelöst und bei Siedetemperatur gerührt. Nach 5
Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und der
Rückstand mit 200 ml 2 N HCl und 100 ml Diethylether versetzt.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige
Mutterlauge mit 25 %-iger Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird- aus Ethanol kristallisiert.
Ausbeute: 1,97 g (67,5 % d. Th)
Smp: 168-170
Rf: 0,6 (Chloroform: MeOH=9:l)
^- MR (CDC13) : δ 6.69 (d, IH) , 6.62 (d, IH) , 5.95 (m, 2H) , 4.57 (b, IH) , 4.46 (d, IH) , 4.31 (d, 2H) , 4.12 (b, IH) , 3.80 (s, 3H) , 3.41 (m, IH) , 3.32 (t, IH) , 2.63 (d, IH) , 2.03 (dd, IH) , 1.91 (d, 2H) , 1.70 (d, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) , 1.09 (m, 2H) , 0.95 (m, 2H) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 156.9 (s) , 147.3 (s) , 145.0 (s) , 132.9 (s), 129.6 (s), 128.4 (d) , 126.9 (d) , 120.7 (d) , 111.5 (d) , 88.8 (d) , 62.2 (d) , 56.3 (q) , 52.0 (t) , 49.6 (d) , 48.9 (t) , 46.0 (s), 36.9 (t), 34.2 (t), 33.9 (t), 30.2 (t),26.0 (t) , 25.2 (t) , 25.1 (t) ;
Beispiel 54 1- [ (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl] -2-chlorethan-1-on (la Yx=OH, Y2=H, X=H, Z;L=C2H2C10)
Eine Lösung von 3,0 g (-) -Norgalanthamin, welches gemäß der WO-A- 01/74820 hergestellt wurde, sowie 1,9 ml Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C mit 0,93 ml Chloracetylchrorid versetzt. Nach 10 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 100 ml Wasser, 10 ml 2 N Salzsäure versetzt und mit 3x 30 ml Diethylether exrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 1,42 g (37,1 % d. Th)
Smp: 88-90 °C
Rf: 0,8 (Chloroform:MeOH=9:l)
^-NMR (CDC13) : δ 6.73 (m, 2H) , 6.02 (m, 2H) , 4.69 (d, IH) , 4.65 (d, IH) , 4.52 (d, IH) , 4.19 (d, IH) , 4.09 (m, 2H) , 3.95 (d, IH) , 3.85 (s, 3H) , 3.30 (t, IH) , 2.73 (d, IH) , 2.09 (dd, IH) , 1.91 (d, IH) , 1.71 (d, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 166 .5 (s), 147.5 (s) , 145.5 (s) , 132.8 (s),
129.0 (s), 128.2 (d) , 126.5 (d) , 122.6 (d) , 111.7 (d) , 88.8 (d) ,
62.2 (d) , 56.4 (q) , 53.4 (t) , 48.7 (d) , 46.0 (s), 41.9 (t) , 35.9 (t), 30.2 (t);
Beispiel 55 (4aR, 6S, 8aR) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5,9, 10-tetrahydro- 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepinium Bromide
Eine Lösung von 2,0 g (+) -Galanthamin, hergestell nach Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976, in 20 ml Chloroform wird intensiv gerührt und mit einer Lösung von 1,26 g N-Bromsuccinimid in 20 ml Chloroform tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt. Nach einer Stunde wird der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,28 g (90,2 % d. Th)
Smp: 223-229 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90 : 9: 1)
XH-NMR (DMSO): δ 9.15 (s, IH) , 7.57 (d, IH) , 7.20 (d, IH) , 5.89 (dd, IH) , 5.72 (d, IH) , 4.67 (b,lH), 4.61 (d, IH) , 4.13 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.35 (d, IH) , 2.15 (m, 2H) ;
13C-NMR (DMSO): δ 167.3 (d) , 151.3 (s), 146.2 (s) , 136.9 (s), 133.0 (d) , 129.8 (d) , 126.4 (d) , 115.0 (s) , 112.9 (d) , 86.9 (d) , 58.9 (d) , 56.4 (q) , 54.0 (t) , 51.5 (t) , 45.9 (q) , 40.7 (t) , 31.1 (t) , 29.7 (t);
Beispiel 56 ( 4aR, 6R, 8aR) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5 , 9, 10-tetrahydro- 6H-benzofuro [3a, 3 , 2-ef] [2 ] benzazepinium Bromide Zu einer intensiv gerührten Lösung von 2,0 g (+) -EpiGalanthamin, hergestellt nach J. Chem. Soc. 806, 1962, in 80 ml Chloroform werden 1,35 g N-Bromsuccinimid bei Raumtemperatur zudosiert. Nach einer Stunde wird der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,09 g (82,7 % d. Th)
Smp: 236-244 °C
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90:9:l) H-NMR (DMSO): δ 9,15 (s, IH) , 7.58 (d, IH) , 7.20 (d, IH) , 5.85 (dd, IH) , 5.74 (d, IH) , 5.15 (d, IH) , 4.79 (b, IH) , 4.30 (m, IH) ,
4.13 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.55 (d, IH) , 2.20 (m,
IH) , 1.73 (dt, IH) ;
13C-NMR (DMSO): δ 168.1 (d) , 152.1 (s), 147.3 (s) , 138.1 (s), 135.4 (d) , 133.9 (d), 126.9 (d) , 116.0 (s) , 113.9 (d) , 88.9 (d) , 61.7 (d) , 57.3 (q), 55.1 (t) , 52.3 (t) , 47.1 (q) , 41.0 (t) , 32.3 (t) ,
31.7 (t);
Beispiel 57
4aS, 6R, 8aS) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-ll- (2- (morpholin-4- yl) -ethyl) -3-methoxy-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol (la, Yι=OH, Y2=H, X=Br, Zχ= C6H12NO)
2,0 g (-) -BromNorgalanthamin (la Yχ=OH, Y2=H, X=Br, ZX=H) , 2,35 g Kaliumcarbonat und 1,11 g N- (2-Chlorethyl) -morpholin Hydrochlorid werden in 30 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 2N HCl und 40 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase entsorgt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und mit 3x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 1,39 g (53 % d. Th) , weißer Schaum
Rf: 0,2 (Chloroform:MeOH:Ammoniak-Lösung=90:9:l) XH-NMR (DMSO) : δ 6.91 (s, IH) , 6.15 (d, IH) , 6.03 (dd, IH) , 4.51
(b, IH) , 4.41 (d, IH) , 4.16 (b, IH) , 4.05 (d, IH) , 3.85 (s, 3H) , 3.71 (t, 4H) , 3.39 (t, IH) , 3.15 (d, IH) , 2.69 (m, 3H) , 2.51 (m, 5H) , 2.03 (m, 3H) , 1.55 (d, IH) ;
13C-NMR (CDC13) : δ 145.9 (s) , 144.7 (s) , 134.6 (s) , 128.5 (d) ,
128.4 (s) , 127.4 (d) , 116.3 (d) , 114.9 (s) , 89.2 (d) , 67.3 (2t) ,
62.3 (d) , 57.3 (2t) , 56.6 (q) , 56.6 (t) , 54.6 (2t) , 52.6 (t) ,
49.4 (t) , 33.6 (t) , 30.2 (t) ;
Beispiel 58 (4aR, 6R, 8aRS) -l-Bromo-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-ll- (2- (morpholin- 4-yl) -ethyl) -3-methoxy-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6- ol (Ib, Yι=OH, Y2=H, X=Br, Zλ= C6H12NO)
3,0 g (+) -BromNorgalanthamin (Ib Yι=OH, Y2=H, X=Br, Z^H) , 4,8 g Kaliumcarbonat und 1,47 g N- (2-Chlorethyl) -morpholin Hydrochlorid werden in 30 ml Acetonitril bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat versetzt. Nach dem Abtrennen wird die wässrige Phase mit 3x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Laufmittel 96 % Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1,9 g (48 % d. Th)
Smp 58-64 °C
Rf: 0,2 (96 % Ethanol)
XH-NMR (DMSO): δ 6.99 (s, IH) , 6.12 (d, IH) , 5.82 (dd, IH) , 4.55 (b, IH) , 4.37 (b, IH) , 4.20 (d, IH) , 4.05 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 3.32 (d, IH) , 3.28 (d, IH) , 2.99 (d, IH) , 2.51 ( , 2H) , 2.35 (m, 4H) , 2.25 (d, IH) , 2.00 (m, 2H) , 1.49 (d, IH) ; 13C-NMR (CDCI3) : δ 146.9 (s), 144.6 (s) , 134.9 (s) , 129.6 (d) , 128.7 (s), 127.4 (d) , 116.3 (d) , 113.3 (s), 87.8 (d) , 67.1 (2t),
60.5 (d) , 57.1 (2t), 56,7 (q) , 55.9 (t) , 54.5 (2t), 52.2 (t) , 49.4 (t), 34.0 (t) , 31.7 (t) ;
Beispiel 59 (4aS,8aS) -Δ5,6-4a,5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-ll-methyl-3-methoxy-6- phenyl-6H- [l]benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepine (lc, Y3=Phenyl, X=H, Z2= CH3)
Zu einer Mischung von 1,16 g Magnesium in 15 ml Tetrahydrofuran werden 3,35 ml Brombenzol getropft. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine Stunde intensiv gerührt, mit einer Lösung von 3,0 g (-) Narwedin, hergestellt gemäß EP-A-0787115, in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und weiter gerührt. Nach 2 Stunden werden 60 ml Wasser und 40 ml 2N HCl zur Reaktionsmischung getropft und die entstandene Suspension wird bei 60 °C gerührt. Nach 50 min wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit Ammoniak-Lösung auf 9 eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=99: 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,8 g (49 % d. Th) , farbloser Schaum Rf: 0,35 (Chloroform:MeOH=99:l)
^-NMR (CDC13) : δ 7.50 (d, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 6.65 (b, 2H) , 6.42 (d, IH) , 6.33 (m, 2H) , 5.00 (d, IH) , 4.28 (d, IH) , 3.89 (s, 3H) ,
3.75 (d, IH) , 3.51 (t, IH) , 3.09 (d, IH) , 2.41 (s, 3H) , 2.13 (dt, IH) , 1.79 (dd, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 148.2 (s), 144.3 (s) , 139.8 (s) , 139.5 (s), 131.6 (s), 131.2 (d) , 130.0 (s) , 129.0 (2d) , 128.6 (d) , 126.6 (2d), 123.2 (d), 122.2 (d) , 116.1 (d) , 110.7 (d) , 86.5 (d) , 60.8 (t) , 56.2 (q) , 54.5 (t) , 48.7 (t) , 42.2 (q) , 35.4 (t) ;
Beispiel 60 (4aS, 8aS) -Δ5,6-4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-6, ll-dimethyl-3-methoxy- 6H-[l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepine (lc, Y3=CH3, X=H, Z2= CH3)
Eine Lösung von 2,04 g (-) Narwedin, hergestellt gemäß EP-A- 0787115, in 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 10,0 ml Methylmagnesiumbromid in Diethylether tropfenweise versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45 min werden 60 ml Wasser und 20 ml 2N HCl zur Reaktionsmischung getropft, und die entstandene Suspension wird bei 60 °C gerührt. Nach 50 min wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit
Ammoniak-Lösung auf 9 eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt.
Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=98 :2) gereinigt.
Ausbeute: 2,18 g (72 % d. Th) , farbloser Schaum R£: 0,5 (Chloroform:MeOH=99:l)
XH-NMR (CDC13) : δ 6.57 (m, 2H) , 6.01 (d, IH) , 5.87 (d, IH) , 5.69 (m, IH) , 4.80 (d, IH) , 4.15 (d, IH) , 3.80 (s, 3H) , 3.68 (d, IH) , 3.34 (t, IH) , 3.01 (d, IH) , 2.41 (s, 3H) , 2.09 (dt, IH) , 1.91 (s, 3H) , 1.71 (dd, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) : δ 148.2 (s) , 144.2 (s) , 136.6 (s) , 131.8 (s) , 130.2 (s), 130.0 (d), 125.2 (d) , 121.9 (d) , 115.3 (d) , 110.5 (d) , 88.9 (d) , 60.8 (t) , 56.2 (q) , 54.6 (t) , 48.5 (t) , 42.4 (q) , 35.4 (t) , 22.2 (q) ;
Beispiel 61 (4aS, 8aS) -Δ5'6-4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-6- (isopropyl) -ll-methyl-3- methoxy-6H- [1] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepine (lc,
Y3=Isopropyl, X=H, Z2= CH3)
Zu 220 mg Magnesiumspäne in 1.5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 0.66 ml 2-Brompropan zugetropft. 15 Minuten nach dem Start der Grignardreaktion wird unter Eiskühlung eine Lösung von 500 mg Narwedin, hergestellt gemäß EP- A-787115, in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Eis-Kühlung mit 30 ml Wasser hydrolysiert, mit 2 N Salzsäure angesäuert und bei 60 °C 30 min gerührt. Anschließend wird die Lösung mit konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=97 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 399 mg (69 % d. Th) , ölige Substanz Rf: 0,55 (Chloroform:MeOH=97:3)
αH-NMR (CDC13) : 5 1,76-1,81 ( , 6H) , 1,64 (ddd, IH) , 2,13 (ddd, IH) , 1,97 (ddd, IH) , 2,37 (ddd, IH) , 3,06 (ddd, IH) , 3,31 (ddd, IH) , 2,48 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,66 (d, IH) , 4,10 (d, IH) , 4,62
(b, IH) , 5,76 (d, IH) , 6,51 (d, IH) , 6,56 (d, IH) , 6,61 (d, IH) 13C-NMR (CDCI3) : δ 19,8 (q) , 20,7 (q) , 26,3 (t) , 34,8 (t) , 48,1 (s), 53,9 (t) , 41,9 (q) , 55,6 (q) , 60,6 (t) , 128,8 (s), 89,0 (d) , 122,9 (d) , 110,6 (d) , 121,1 (d) , 121,4 (s) , 124,4 (d) , 130,8 (s) , 133,6 (s), 143,7 (s) , 146,3 (s) ,
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich die neuen Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2]benzazepin mit den allgemeinen Formeln la, lb und lc nicht nur in effizienter Weise mit der gewünschten optischen Reinheit im Industriemaßstab herstellen lassen, sondern dass diese aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auch für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung verschiedenster Krankheitsbilder, insbesondere von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) geeignet sind.

Claims

Patentansprüche :
1. Neue Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2]benzazepin mit der allgemeinen Formel la bzw. Ib
Figure imgf000063_0001
la Ib und deren Salze, wobei la optisch aktive (-) Derivate des Galanthamin und Ib optisch aktive (+) -Derivate des Galanthamin sind, die in zu einander spiegelbildlich räumlicher Anordnung vorliegen, und worin Yj. und Y2 wechselweise H oder OH, X = H oder Br sind und Zi = eine Gruppe mit folgender Formeldarstellung
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
ist, worin • Ri = H, CI , Br , J, F, OH, geradkettiges oder verzweigtes (Cλ~ C6) alkyl , geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cβ) alkyloxy, N02 , NR2R3, • R2 = R3 = H, geradkettiges oder verzweigtes (Cx-C6) alkyl • W = H, 0, S » n = 0 , 1-6 sind, und worin
• Zi gleich H ausschließlich für die Verbindungen 1 , 3, 13 und 24
Figure imgf000065_0001
13 24
ist, wobei die Verbindungen 1 und 13 (-) -Derivate des 6-Epi- Norgalanthamin und die Verbindungen 3 und 24 (+) -Derivate des 6-Epi-Norgalanthamin sind, und worin
• Zi ausschließlich für die Verbindung 29 gleich Hydroxypropyl
Figure imgf000065_0002
29 und
Zi ausschließlich für die Verbindung 26 gleich Ethyl
Figure imgf000065_0003
26 und
Z ausschließlich für folgende Verbindungen
Figure imgf000066_0001
28 31 Stufe 1 31 Stufe 2 56 55 gleich Methyl ist, und wobei die Verbindungen 29, 31 und 55 (+) -Derivate des Galanthamin und die Verbindungen 26, 28 und 56 (+) -Epi-Derivate des Galanthamin sind.
2.Neue Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydrobenzofuro [3a, 3,2] [2] benzazepin mit der allgemeinen Formel lc
Figure imgf000066_0002
lc und deren Salze, worin
• X gleich H oder Br, • Z2 gleich H, geradkettiges oder verzweigtes (C;j.-C6) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkinyl und • Y3 gleich geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl, phenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C!-C6) alkylphenyl, nitrophenyl, chlorphenyl, bromphenyl, aminophenyl, hydroxyphenyl ist,
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives 11- Norgalanthamin-Derivat mit verdünnter Säure, vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure behandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives 11-Norgalanthamin-Derivat durch Behandlung mit verdünnter Säure in ein 6 Epi-Derivat des Galanthamin umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Säurebehandlung die räumliche Anordnung am Kohlenstoffatom 6 verändert wird, wogegen die räumliche Anordnung an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen 4a und 8a unverändert bleibt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Alkylierungs- oder Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Acetonitril, Ethanol, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid oder Chloroform durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass durch Alkylierung in einer mehrstufigen Grignard-Reaktion die Verbindungen mit der allgemeinen Formel lc aus den entsprechenden (-) Narwedin-Bausteinen hergestellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1, 3, 13 und 24
Figure imgf000067_0001
13 24
dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Ausgangsverbindungen auf Basis von Norgalanthamin in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als
Base Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin sowie Mischungen daraus eingesetzt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in einer Menge zwischen 5 und 20 Gew.% bezogen auf 100 Gew.% Ausgangsprodukt eingesetzt wird.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen la, Ib oder lc als pharmazeutischen Wirkstoff.
12. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer ' sehen Krankheit und verwandter Demenzzustände .
13. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Parkinson' sehen Krankheit.
14. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Huntington' sehen Krankheit (Chorea) .
15. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Multipler Sklerose.
16. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose.
17. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die
Behandlung von Epilepsie.
18. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Folgen eines Schlaganfalls.
19. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Folgen eines Schädel-Hirn-Traumas.
20. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung und Prophylaxe der Folgen diffusen Sauerstoff- und Nährstoffmangels im Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxie, Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, nach einer Narkose sowie nach Komplikationen bei schweren Geburten am Säugling beobachtet werden.
21. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch- annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die prophylaktische Behandlung apoptotischer Degeneration in Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden.
22. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der bakteriellen Meningitis.
23. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen mit apoptotischer Komponente, besonders im Gefolge von amyloid-assoiziierter Zelldegeneration.
24. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere, wenn die Krankheit mit Amyloiddegeneration der Inselzellen einhergeht.
25. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir.
26. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen la, Ib oder lc in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die präventive Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem post-operativem Delir.
PCT/AT2004/000309 2003-09-29 2004-09-09 Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Ceased WO2005030333A2 (de)

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