PL202463B1 - Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów - Google Patents

Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów

Info

Publication number
PL202463B1
PL202463B1 PL352638A PL35263801A PL202463B1 PL 202463 B1 PL202463 B1 PL 202463B1 PL 352638 A PL352638 A PL 352638A PL 35263801 A PL35263801 A PL 35263801A PL 202463 B1 PL202463 B1 PL 202463B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nmr
sph
mmol
treatment
methoxy
Prior art date
Application number
PL352638A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352638A1 (pl
Inventor
Ulrich Jordis
Johannes Fröhlich
Matthias Treu
Manfred Hirnschall
Laszlo Czollner
Beate Kälz
Stefan Welzig
Original Assignee
Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanochemia Pharmazeutika Ag filed Critical Sanochemia Pharmazeutika Ag
Publication of PL352638A1 publication Critical patent/PL352638A1/pl
Publication of PL202463B1 publication Critical patent/PL202463B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych galantaminy, sposobu ich wytwarzania, srodka leczniczego, zawieraj ace- go te pochodne, zastosowania pochodnej galantaminy do wytwarzania srodków leczniczych, sposobu wytwarzania srodków leczniczych oraz sposobu oddzielania (+)- i (-)- izomerów racemicznej pochodnej. Nowe pochodne galan- taminy s a obj ete ogólnym wzorem (I), w którym R 1 stanowi H lub Br; R 2 stanowi H; R 3 stanowi metoksyl; R 4 stanowi OH; lub -O-CO-fenyl; lub -O-CO-(O-CH 2 -CH=CH 2 ); lub -O- CO-(CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); lub -O-CO-(CH 2 -CH 2 -CH 2 - COO-CH 2 -fenyl); R 5 stanowi H; G 1 stanowi CH 2 ; G 2 stanowi CH 2 ; i G 3 stanowi CH 2 ; a W jest jednym z nast epnie pod a)- d) podanych rodników, gdzie wspomniany jako pierwszy atom azotu tworzy wi azania mi edzy G 2 i G 3 : a) N-fenyl (ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, C 1 -C 4 -alkilem, CO 2 -alkilem, grup a CN, CONH 2 lub C 2 -C 4 - a -alkoksylow a); b) N-tien-2-yl lub N-tien-3-yl; c) N-fur-2-yl lub N-fur-3-yl; d) N-1,3,5-triazynyl, gdzie rodnik triazynowy mo ze by c podstawiony przez Cl, grup e OR 6 (w której R 6 oznacza wodór, ewentualnie rozga lezion a lub podstawion a grup e C 1 -C 10 -alkilow a lub cykloalkilow a, C 3 -C 10 -pods- tawion a grup e sililow a, lub grup e C 2 -C 10 - a -alkoksyalkilow a) lub grup e NR 7 R 7 (w której dwa podstawniki R 7 s a jednako- we lub ró zne i stanowi a wodór lub ewentualnie rozga lezion a grup e C 1 -C 4 -alkilow a lub grup e cykloalkilow a, albo pod- stawniki R 7 razem tworz a grup e -(CH2) n -, w której n jest liczb a 3-5). PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych galantaminy, sposobu ich wytwarzania, środka leczniczego, zawierającego te pochodne, zastosowania pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposobu wytwarzania środków leczniczych oraz sposobu oddzielania (+)-i (-)-izomerów racemicznej pochodnej.
Nowe pochodne galantaminy oraz ich sole nadają się do stosowania do
a) leczenia choroby Alzheimera,
b) leczenia choroby Parkinsona,
c) leczenia pląsawicy dziedzicznej Huntingtona,
d) leczenia stwardnienia rozsianego,
e) leczenia zanikowego bocznego stwardnienia rdzenia,
f) leczenia padaczki,
g) leczenia następstw udaru,
h) leczenia następstw urazu czaszkowo-mózgowego,
i) leczenia i profilaktyki następstw rozproszonego braku tlenu i substancji odżywczej w mózgu, takich jakie obserwuje się po hipoksji, anoksji, asfiksji, zatrzymaniu czynności serca, zatruciach, oraz w przypadku komplikacji przy ciężkich porodach niemowlą t lub przy narkozach,
j) w szczególności też profilaktycznego leczenia apoptotycznego zwyrodnienia w neuronach, które uszkodzono bądź uszkadza się wskutek miejscowej radioterapii bądź chemoterapii guzów mózgu,
k) leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowatoskojarzonego zwyrodnienia komórkowego i
m) leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych.
Zgodne z wynalazkiem, nowe pochodne galantaminy także
n) podwyższają siłę mięśniową i
o) podwyższają wytrwałość pacjentów z chorobą Alzheimera.
Zgodnymi z wynalazkiem, nowymi pochodnymi galantaminy są związki o ogólnym wzorze I
w którym
R1 stanowi H lub Br;
R2 stanowi H;
R3 stanowi metoksyl;
R4 stanowi OH; lub -O-CO-fenyl; lub -O-CO-(O-CH2-CH=CH2); lub -O-CO-(CH2-CH2-CH2-COOH); lub -O-CO-(CH2-CH2-CH2-COO-CH2-fenyl);
R5 stanowi H;
G1 stanowi CH2; G2 stanowi CH2; i G3 stanowi CH2; a W jest jednym z nastę pnie pod a)-d) podanych rodników, gdzie wspomniany jako pierwszy atom azotu tworzy wiązania między G2 i G3:
a) N-fenyl (ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, C1-C4-alkilem, CO2-alkilem, grupą CN, CONH2 lub C2-C4-a-alkoksylową);
b) N-tien-2-yl lub N-tien-3-yl;
c) N-fur-2-yl lub N-fur-3-yl;
PL 202 463 B1
d) N-1,3,5-triazynyl, gdzie rodnik triazynowy może być podstawiony przez Cl, grupę OR6 (w której R6 oznacza wodór, ewentualnie rozgałęzioną lub podstawioną grupę C1-C10-alkilową lub cykloalkilową, C3-C10-podstawioną grupę sililową, lub grupę C2-C10-a-alkoksyalkilową) lub grupę NR7R7 (w której dwa podstawniki R7 są jednakowe lub różne i stanowią wodór lub ewentualnie rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową lub grupę cykloalkilową, albo podstawniki R7 razem tworzą grupę -(CH2)n-, w której n jest liczbą 3-5).
Sposób wytwarzania wyżej określonych pochodnych galantaminy polega według wynalazku na tym, że stosuje się technologie syntezy kombinatorycznej lub równoległej, przy czym cząsteczkę podstawową dzięki grupie funkcyjnej (grupie łączącej - „linker”) unieruchamia się na fazie stałej, realizuje się syntezę związku docelowego i następnie ten związek docelowy oddziela się od fazy stałej.
Korzystnie sposób ten polega na tym, że cząsteczkę podstawową unieruchamia się na fazie stałej poprzez centrum węgla, centrum azotu lub centrum tlenu.
W sposobie tym jako grupę funkcyjną korzystnie stosuje się grupę łączącą (linker), stanowiącą -X(CH2)nCO (X=CH2, CO, O, S, NH), -X(CH2)nOCO (X=CH2, CO, O, S, NH), -XC6H4CH2- (X=CH2, CO, O, S, NH), THP, -X(CH2)nSi(alkil)2.
Jako funkcyjną grupę łączącą (linker) stosuje się zwłaszcza -X(CH2)nCO (X=CH2, O, NH, SO0-2),
-X(CH2)nCS (X=CH2, O, NH, SO0-2), -X(CH2)nJCO (X=CH2, O, NH, SO0-2; J=NH, O, S), -XC6H4CH2 (X=CH2, O, S).
W szczególności jako funkcyjną grupę łączącą (linker) stosuje się -(CH2)nSi(alkil)2-, -C6H4Si(alkil)2-, -(CH2)nSn (alkil)2-, -C6H4Sn(alkil)2, -(CH2)nS, -C6H4S.
Środek leczniczy wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej określoną pochodną galantaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie ten środek leczniczy stosuje się do
a) leczenia choroby Alzheimera,
b) leczenia choroby Parkinsona,
c) leczenia pląsawicy Huntingtona,
d) leczenia stwardnienia rozsianego,
e) leczenia zanikowego bocznego stwardnienia rdzenia,
f) leczenia padaczki,
g) leczenia następstw udaru,
h) leczenia następstw urazu czaszkowo-mózgowego,
i) leczenia i profilaktyki następstw rozproszonego braku tlenu i substancji odżywczej w mózgu, takich jakie obserwuje się po hipoksji, anoksji, asfiksji, zatrzymaniu czynności serca, zatruciach, oraz w przypadku komplikacji przy ciężkich porodach niemowląt lub przy narkozach,
j) w szczególności też profilaktycznego leczenia apoptotycznego zwyrodnienia w neuronach, które uszkodzono bądź uszkadza się wskutek miejscowej radioterapii bądź chemoterapii guzów mózgu,
k) leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowatoskojarzonego zwyrodnienia komórkowego,
m) leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych,
n) podwyższenia siły mięśniowej i
o) podwyższenia wytrwałości pacjentów z chorobą Alzheimera.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej galantaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środków leczniczych.
Faworyzowanym według wynalazku jest to zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia omówionych wyżej chorób a)-j) i do
k) leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowatoskojarzonego zwyrodnienia komórkowego,
m) leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych,
n) podwyższenia siły mięśniowej i
o) podwyższenia wytrwałości pacjentów z chorobą Alzheimera.
PL 202 463 B1
Sposób wytwarzania środków leczniczych polega na tym, że wyżej określoną pochodną galantaminy przeprowadza się w mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub środkiem wspomagającym sporządzanie preparatu.
Zgodnie z wynalazkiem sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów wyżej określonej, racemicznej pochodnej galantaminy, zwłaszcza racemicznego (6R)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2-benzazepin-6-olu (norgalantaminy) z mieszaniny izomerów, polega na tym, że stosuje się sposób krystalizacji frakcjonowanej za pomocą kwasu chiralnego.
I tak korzystnie mieszaninę izomerów rozpuszcza lub przeprowadza się w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, tak otrzymany roztwór lub tak otrzymaną zawiesinę zadaje się roztworem kwasu chiralnego i następnie zaszczepia kryształami zaszczepiającymi soli z jednego (-)-izomeru bądź (+)-izomeru żądanego związku i (+)-chiralnego bądź (-)-chiralnego kwasu, pozostawia do wykrystalizowania, utworzone kryształy oddziela i suszy się, i ostatecznie drogą ekstrakcji kryształów rozpuszczalnikiem organicznym, zadawszy je zasadą, taką jak NH4OH, wyodrębnia się (+)-izomer bądź (-)-izomer żądanej, wyżej określonej pochodnej galantaminy.
Jako chiralny kwas korzystnie stosuje się kwas wybrany ze zbioru obejmującego kwas (+)- lub (-)-winowy, podstawiony kwas winowy albo kwas (+)- lub (-)-O,O-di-p-toluilowinowy.
W szczególności mieszaninę izomerów rozpuszcza lub przeprowadza się w stan zawiesiny w 3-50 krotnej ilości rozpuszczalnika wybranego ze zbioru obejmującego wodę, metanol, etanol, propanol, izopropanol i aceton lub mieszaninę co najmniej dwóch ze wspomnianych rozpuszczalników.
W omówionym sposobie oddzielania wspomnianych izomerów do ekstrahowania dobiera się korzystnie rozpuszczalnik ze zbioru obejmującego chloroform, chlorek metylenu, octan etylowy, octan butylowy, eter etylowy, eter t-butylowometylowy, eter dibutylowy, eter naftowy, ksylen, benzen lub toluen.
Żądane izomery korzystnie wyodrębnia się drogą oddestylowania rozpuszczalnika.
Rozdzielanie (+)- i (-)-izomerów następuje drogą frakcjonowanej krystalizacji w ten sposób, że • roztwór lub zawiesinę mieszaniny izomerów optycznych w 3-50 krotnej ilości • rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, aceton lub mieszaniny tych rozpuszczalników, przeważnie metanol, • dodaje się do lub umieszcza się z równomolową ilością lub z nadmiarem chiralnego kwasu (niepodstawiony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony kwas (+) lub (-) winowy, cytrynowy, mlekowy, korzystnie kwas (+)-O,O-di-p-toluoilowinowy), który jest rozpuszczony w jednym z wyżej nazwanych rozpuszczalników, i roztwór lub zawiesinę tę dodaje się do mieszaniny izomerów optycznych, • że ten roztwór zaszczepia się kryształami, wytworzonymi z pochodnych naturalnej (-)galantaminy i z chiralnych kwasów organicznych, takich jak kwas (+)-O,O-di-p-toluilowinowy, • i pozostawia się w temperaturze od -40°C do +20°C, korzystnie w temperaturze 0°C w ciągu 2-24 godzin lub dłużej, • że utworzone kryształy odsącza się i suszy, • następnie zadaje się nadmiarem NH4OH i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform, chlorek metylenu, octan etylowy, octan butylowy, eter etylowy, eter t-butylowometylowy, eter butylowy, eter naftowy, ksylen, benzen, toluen lub podobne rozpuszczalniki, i drogą destylacji rozpuszczalnika wyodrębnia się odpowiednią (-)norgalantaminę.
W sposobie tym w wyniku zatężenia ługu macierzystego, wchłonięcia w nadmiarze NH4OH, ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym (takim jak wyżej podany) i odparowania otrzymuje się dalsze frakcje norgalantaminy, z których w taki sam sposób, jak podano wyżej, za pomocą chiralnych kwasów organicznych, takich jak kwas (-)-O,O-di-p-toluoilowinowy, wytwarza się (+)norgalantaminę.
Produkty, otrzymane według wynalazku, można oczyszczać odpowiednim sposobem, przykładowo drogą sublimacji, frakcjonowanej krystalizacji lub chromatografii.
Spośród związków według wynalazku wzięto zwłaszcza pod rozwagę niżej wyszczególnione związki.
W niżej podanym przeglądzie oznaczają „AChE” : esterazę acetylocholiny; „BChE” : esterazę butyrylocholiny; „hr” : ludzki rekombinant; „me” : wstępna inkubacja enzymu z substancją hamującą; i „IC50” : stężenie, przy którym występuje 50%-owe zahamowanie.
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1118
Struktura
SPH-1146
SPH-1149
SPH-1162
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laboratoryjny nr
mE, hr) mE, hr) przykładu
100 200 Ro 22 77
1,2 3,6 TK 66/1 136
0,2 0,21 HM 104 137a
200 Cl 2-2 138 CB 19
0,6 LCz225/1 139
SPH-1184
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1191
SPH-1196
SPH-1163
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
0,35 4,4 LCz205 140
SPH-1199
OH
5,6 5 TK 36/2 30
200 0,47 MH 7-1-1 35
200 2,3 MH 25-1 102
200 17 MH 30-1 88
SPH-1200
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura IC50 (AChE, mE, hr) IC50 (BChE, mE, hr)
Kod laboratoryjny
SPH-1201
SPH-1202
SPH-1203
0,6 MH-29-1
200 5.2 MH-28-1
MH-26-1
SPH-1204
200 200 MH 31-2
Patent nr przykładu:
105
104
103
2,4 MH 33
SPH-1205
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH-1206
SPH-1207
SPH-1208
SPH-1209
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
78 2,5 MH 38-1 91
47 0,7 MH 39-1 92
200 25 CB 2 141
20 CB 5 142
SPH-1210
200 43 CB 4 143
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH-1211
SPH-1213
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła- du:
23 30 CB 13, CB 29 27
6 10 TK 96/3 71
SPH-1214
SPH-1215
4,2 200 CB 34, CB 34-2 19
70 200 CB 33 23
90 200 CB 35 44
SPH-1216
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1217
SPH-1218
SPH-1219
SPH-1220
SPH-1221
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
9,5 17 CB 28 40
25 0,54 CB 30 8
28,5 200 CB 36 31
7,2 21 CB 41 45
4,8 200 CB 45 20
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1222
SPH-1227
SPH-1228
SPH-1229
SPH-1230
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
6,7 200 CB 46 22
6 HM 38 144
200 200 CB 43 15
30 CB 52 9
CB 53 13
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH-1231
SPH-1232
SPH-1233
SPH-1234
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
33 200 CB 49 21
200 CB 50 26
200 200 CB 51 16
200 CB 56 10
SPH-1235
3,4 11 CB 42 46
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH1236
SPH1237
SPH1242
SPH1243
IC50 IC50 Kod
(AChE, (BChE, labora-
mE, hr) mE, hr) toryjny
21 200 CB 48
200 CB 47
40 CB 55
200 CB 58
Patent nr przykładu:
SPH1244
7,6 36 CB 57
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH-1245
SPH-1246
SPH-1247
SPH-1248
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła- du:
25 200 CB 59 11
17,5 20 MR 16 18
2,4 4 MR 17 48etap 1
40 90 MR 7 34
45 26 MR 13 43
SPH-1249
PL 202 463 B1
Kod Struktura substancji
SPH-1250
SPH-1251
SPH-1252
SPH-1253
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
200 95 MH-66 94
59 45 MH-71 95
200 52 MH-72 96
5,4 MH-75 97
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH-1254
SPH-1255
SPH-1256
SPH-1259
IC50 IC50 Kod (AChE, (BChE, laboratomE, hr) mE, hr) ryjny
200 3 MH-76
200 200 MH-81
200 14 MH-83
140 80 HM 60
54,6 36 MR 14
Patent nr przykładu:
SPH-1262
PL 202 463 B1
Kod Struktura IC50 IC50 Kod Patent
substancji (AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła-
du:
SPH-1263
200 200 Ap 74
SPH-1264
SPH-1266
SPH-1267
SPH-1268
200 HM 58
200 CB 75
200 CB 73
200 CB 78
PL 202 463 B1
Kod substancji
1269
SPH-1270
SPH-1271
SPH-1272
SPH-1273
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
2,6 10 CB 85 57
2,5 7 CB 86 58
15 4 CB 87 69
6,7 30 CB 81 60
21 3,4 CB 99, BK 10 145
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1276
SPH-1277
SPH-1278
SPH-1280
SPH-1282
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
42 40 CB 89 68
OH
33 7,3 HM 57 41
100 32 HM 60 32
0,5 0,24 CB 98 48
4 0,54 CB 100, BK 11 49
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1283
SPH-1284
SPH-1286
SPH-1287
SPH-1288
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
93 100 DD 9 76
8 90 DD 10 75
0,3 1,5 BK-32-1-3, AH 8 72
18,5 63 HM 109 56
6,3 60 HM 112, DD 13 146
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1289
SPH-1290
SPH-1291
SPH-1292
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
0,7 12 HM 117 61
1,2 100 MH 123-3 AH 11 110
0,8 200 MH 123-3 TT 33 110b
40 100 CB 112 53
4,2 25 MH 122-3 Pi-4 114
SPH-1293
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1295
SPH-1296
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
15 32 BM 1 63
SPH-1298
SPH-1302
SPH-1309
OH
200
200 CB 147, 51 DD 16
MH-117 106
200 HM 203 147
200
200 MT 176 128d
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
SPH1310
SPH1311
IC50 (AChE, mE, hr) IC50 (BChE, mE, hr) Kod laborato- ryjny Patent nr przykła- du:
5,3 200 MT 141 83
SPH1312
SPH1314
SPH1315
1,3 2,1 BM 4 65
3 2,4 DD 24 73
8,4 2,4 DD 18 64
2,8 5 70
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1317
SPH-1318
SPH-1319
SPH-1320
SPH-1326
Struktura
IC50 IC50 Kod
(AChE, (BChE, laborato-
mE, hr) mE, hr) ryjny
80 200 Pl 12
Patent nr przykładu:
111
200 200 Pl 14
200 200 Pl 19
30 Pl 21
8,4 2,6 CB 171
112
113
116
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1327
Struktura IC50 IC50 (AChE, (BChE, mE, hr) mE, hr)
SPH-1328
SPH-1329
SPH-1330
SPH-1331
OH
Ν—0'
3
7,2 200
2,9 0,85
67
200
Kod Patent
laborato- nr
ryjny przykła- du:
WO 2 50
CB 161 52
DD 26 67
RMA 15 78
MH 142 119
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1332
SPH-1333
SPH-1335
SPH-1339
SPH-1340
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła- du:
200 200 MH 145 120
9 23 RMA 14, DD 7 79
0,02 0,8 CB 177, BK 6 6 etap-3
0,3 1,5 HM 264-1 149
32 30 HM 265-1 150
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1345
SPH-1346
SPH-1357
SPH-1359
SPH-1362
SPH-1363
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła- du:
200 200 MH 143 119
200 200 MH 146 121
,022 0,8 MF 8 151
0,0052 0,24 MF 19 7 etap 3
3 200 MF-3, CK-21-3 181
3,6 20 MF-17, CK24-2 180
PL 202 463 B1
Kod Struktura IC50 IC50 Kod Patent
substancji (AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła-
du:
SPH-1369
0,022
1,5 MT 273 3
SPH1373
SPH-1371
SPH-1372
OH
0,36
0,022
0,043
0,027
BK-32-2, 170 BK-32-1-3
UJ-1682-2 4
UJ-1685 5
UJ-1686 3
SPH-1374
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1375
SPH-1376
Struktura
SPH-1377
SPH-1490
SPH-1491
OH
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła- du:
0,023 UJ-1683 7
0,02 UJ-1684 6
0,024 BK-34-2 155
MB-8 171
MB-1 172
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła-
du:
MB-7 173
SPH-1492
SPH-1493
SPH-1494
SPH-1515
MB-10 174
MB-15 175
ML-7 157
SPH-1521
176
PL 202 463 B1
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła-
du:
CK-52-6 158
Kod substancji
SPH-1522
SPH-1523
SPH-1524
SPH-1525
CK-58-2 159
CK-65-1 160
CK-63 161
SPH-1526
CK-63 162
PL 202 463 B1
Kod substancji
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła-
du:
SPH-1528
SPH-1529
SPH-1530
SPH-1531
SPH-1532
CK-49-1- 163
IPP-3-1
CK-59- 164
AcPP-3-1
CK-59-ISS- 165 4-1
CK-59-IPP- 166 2-1
CK-59- 167
MSS-5-1
SPH-1534
CK-9-2 182
PL 202 463 B1
Kod substancji
SPH-1535
SPH-1536
SPH-1537
SPH-1538
Struktura
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, laborato- nr
mE, hr) mE, hr) ryjny przykła
du:
CK-10 183
OH
CK-32 184
CK-17 185
CK-17-1 186
SPH-1539
CK-36 187
PL 202 463 B1
Kod Struktura substancji
IC50 IC50 Kod Patent
(AChE, (BChE, labora- nr
mE, hr) mE, hr) toryjny przykła-
du:
CK-41 188
CK-48 189
CK-43-5 190
Numer SPH SPH-1193
IC50 AChE μΜ
1,5
IC50 BChe μΜ
0,8
PL 202 463 B1
W ramach wynalazku jest m.in. wzięty szczególnie pod rozwagę związek: (6R)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4a[H1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (norgalantamina) i to racemiczna norgalantamina, (-)norgalantamina i (+)norgalantamina. Zarówno racemiczną norgalantaminę jak i jej (+)- i (-)-izomery można jako substancję czynną samą lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi stosować w środkach leczniczych do leczenia chorób omówionych we wstępie pod a) - m).
Związki według wynalazku można syntetyzować w warunkach sensownego zastosowania opisanych w publikacji WO 96/12692 i w publikacji WO 97/40049 sposobach i drogach postępowania w celu wytworzenia galantaminy i pochodnych galantaminy.
Dodatkowo do uprzednio wspomnianych dróg syntezy można niektóre ze związków według wynalazku wytwarzać z zastosowaniem technologii syntezy kombinatorycznej lub równoległej. W tej metodzie syntezy interesującą strukturę podstawową (lub cząsteczkę rdzenia) unieruchamia się na fazie stałej (np. kuleczkach szklanych, kuleczkach polimerycznych lub na innym nośniku obojętnym), która ułatwia oddzielenie nadmiaru składników reakcji od zmodyfikowanej struktury podstawowej. Każdorazowo zastosowana faza stała zależy od pojemności nasycenia, od zastosowanych reagentów i od rozpuszczalników reakcyjnych. Zwłaszcza pod rozwagę bierze się kuleczki polimeryczne, takie jak żywica Merriefield'a, żywica Wang'a lub TentaGel (żywica Rapp'a).
Unieruchomienie struktury podstawowej następuje dzięki grupie funkcyjnej, którą można odzyskać w odpowiednich warunkach reakcyjnych w ostatnich etapach syntezy. Ostatni etap polega na odszczepieniu żądanego produktu od fazy stałej. Dobór jednostki łączącej, która sprzęga strukturę podstawową z fazą stałą, zależy od kombinacji i/lub kolejności reagentów i od warunków reakcyjnych, potrzebnych w celu osiągnięcia maksymalnej wydajności i/lub czystości. Poza tym można za pomocą różnych grup łączących (linkerów) odszczepiać produkty od takiej samej fazy stałej w różnych warunkach. Technologia ta pozwala na szybką syntezę włącznie ze zautomatyzowanymi syntezami związków według wynalazku.
Odnośnie syntezy kombinatorycznej i/lub równoległej wskazuje się na niżej podane źródła literaturowe, w których zawarte są ogólne opisy postępowania:
1) Abelson, J.N., Combinatorial Chemistry. Academic Press, San Diego (1996).
2) Epton, R., Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited. Birmingham (1996).
3) Wilson, S.R. i Czarnik, A.W., Combinatorial Chemistry. Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork [1997].
4) Gordon, E.M. i Kerwin, J.F.J., Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork (1998).
5) Thompson, L.A., Ellman, J.A. Chem. Rev. 96, 555 (1996).
6) Special Issue on combinatorial chemistry, cf., Acc. Chem. Res., 29, 111 (1996).
7) Fruchtel, J.S.; Jung, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 17 (1996).
8) Cheng, S.; Comer, D.D.; Williams, J.P.; Myers, P.L.; Boger, D.L.J. Am. Chem. Soc, 118, 2567 (1996).
9) Dla dalszych informacji w tej szybko rozwijającej się dziedzinie patrz: A dynamic database of references in molecular diversity at htip://www.5z.com.
10) Bayer E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 113-129 (1991).
11) Mayer, J.P.; Zhang, J.; Bjergarde, K.; Lentz, D.M.; Gaudino, J.J.; Tetrahedron Letters, 37, 8081 (1996).
12) Bayer, E.; Angew. Chem. Int. Ed., 30, 113-129 (1991).
13) Opis DE 19745628 A1.
Na przykładzie struktury norgalantaminy (G1=G2=G3=metylen; W=NH) albo „homogalantaminy” (G1=G2=G3=metylen; W=CH-NH2) można uzyskać wiązanie między cząsteczką a fazą stałą albo poprzez centrum węglowe (C-połączony), centrum azotowe (N-połączony) albo centrum tlenowe (O-połączony). Punkty zaczepienia zależą od rodzaju modyfikacji żądanej struktury. W niżej podanych, przykładowych schematach reakcji odtworzono różne przemiany podstawowych struktur, związanych przez grupę łączącą (linker) z różnymi fazami stałymi.
PL 202 463 B1
O-linkerowe przemiany struktur typu norgalantaminy i typu „homogalantaminy”
grupa łącząca = X(CH2)nCO (X = CH2, O, NH, SO0_2), X(CH2)nCS (X = CH2, O, NH, SO0.2),
X(CH2)nJCO (X = CH2, O, NH, SO0.2; J = NH, O, S), XC6H4CH2 (X = CH2, O, S),
N-linkerowe przemiany struktury cząsteczkowej typu norgalantaminy
PL 202 463 B1 grupa łącząca grupa łącząca grupa łącząca
E = H, chlorowiec, acyl, alkoksykarbonyl, NO2 grupa łącząca = -(CH2)nSi(alkil)2-, -CeH4Si(alkil)2-(CH2)nSn(alkil)2-, -C6H4Sn(alkil)2 (CH2)nS, -C6H4S
C-linkerowe przemiany struktury typu norgalantaminy grupa
E = H, chlorowiec, acyl, alkoksykarbonyl, NO2 grupa łącząca = -(CH2)nSi(alkil)2-, -C6H4Si(alkil)2-,
-(CH2)„Sn(alkil)2-, -C6H4Sn(alkil)2 (CH2)nS, -C6H4S
C-linkerowe przemiany „struktury homogalantaminy”
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych przykładowo do leczenia schorzeń wykazujących składniki apoptotyczne.
Neurozwyrodniające schorzenia ludzkiego układu nerwowego należą do takich syndromów, dla których obecnie nie m do dyspozycji lub są do dyspozycji tylko niedostateczne metody leczenia przyczynowego. Wśród neurologicznych chorób tego rodzaju o przebiegu przewlekłym rozumie się przede wszystkim następujące:
- pierwotnie zwyrodniają ce demencje (przede wszystkim choroba Alzheimer'a),
- porażenia ośrodkowe i rdzeniowe (stwardnienie zanikowe boczne rdzenia, stwardnienie rozsiane),
- oś rodkowo uwarunkowane zaburzenia ruchu (choroba Parkinsona i choroba Huntingtona) i
- schorzenia krę gu odmian padaczkowych.
Neurozwyrodnienie jednak odgrywa również rolę w bezpośrednim następstwie neurologicznych przypadków ostrych, spośród których należy przede wszystkim wspomnieć następujące:
PL 202 463 B1
- niedokrwienny udar mózgu (zamknię cie tę tnicy zasilają cej mózg),
- krwotoczny udar mózgu (wewnętrzne krwawienie mózgu),
- uszkodzenia mózgu po osłabieniu serca bą dź po zatrzymaniu oddechu (hipoksja/anoksja).
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą służyć jako substancje czynne środków leczniczych procesów neurozwyrodniających, przy czym zwłaszcza zmierza się nie przede wszystkim do polepszenia symptomatologii ostrej, lecz do spowolnienia i zmodyfikowania z tym związanych procesów.
W ramach cukrzycy typu II znajduje się wzrastająca ewidencja roli fragmentów amyloidu przy zwyrodnieniu komórkowym wysepkowych komórek Langerhans'a, produkujących insulinę. Przez niekontrolowany strumień wapnia może zwiększyć się zwyrodnienie komórkowe.
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych przykładowo do leczenia zwyrodniających schorzeń komórek wysepkowych (takich jak np. cukrzyca typu II).
Związki według wynalazku można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych, które można aplikować, jak następuje:
a) do leczenia choroby Alzheimera,
b) do leczenia choroby Parkinsona,
c) do leczenia pląsawicy dziedzicznej Huntingtona,
d) do leczenia stwardnienia rozsianego,
e) do leczenia zanikowego bocznego stwardnienia rdzenia,
f) do leczenia padaczki,
g) do leczenia następstw udaru mózgu,
h) do leczenia następstw urazu czaszkowo-mózgowego,
i) do leczenia i profilaktyki następstw rozproszonego braku tlenu i substancji odżywczej w mózgu, takich jakie obserwuje się po hipoksji, anoksji, asfiksji, zatrzymaniu czynności serca, zatruciach, oraz w przypadku komplikacji przy ciężkich porodach niemowląt lub przy narkozach,
j) w szczególności też do profilaktycznego leczenia apoptotycznego zwyrodnienia w neuronach, które uszkodzono bądź uszkadza się wskutek miejscowej radioterapii bądź chemoterapii guzów mózgu,
k) do leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) do leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowatoskojarzonego zwyrodnienia komórkowego i
m) do leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, np. bromowodorek, chlorowodorek, metylosiarczan, metylojodek, winian, fumaran, szczawian itp. (patrz niżej podana tablica) można pacjentom aplikować doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję lub infuzję podskórną, domięśniową, dożylną lub dooponową, albo do komory mózgowej, np. za pomocą wszczepionego zbiornika.
po angielsku kwas sól
1 2 3
Sulfamic kwas sulfaminowy kwas amidosulfonowy amidosulfonian
1,2-Ethanedisulfonic kwas 1,2-etanodisulfonowy 1,2-etanodisulfonian
2-Ethylsuccinic kwas 2-etylobursztynowy 2-etylobursztynian
2-hydroyethanesulfonic=isethionic kwas 2-hydroksyetanosulfonowy 2-hydroksyetanosulfonian
3-Hydroxynaphthoic kwa 3-hydroksynaftoesowy 3-hydroksynaftoesan
acetic kwas octowy octan
benzoic kwas benzoesowy benzoesan
benzenesulfonic kwas benzenosulfonowy benzenosulfonian
calcium dihydrogenedetic kwas kalcadihydrogenoetylenodiaminotetraoctowy kalcaetylenodiaminotetra- octan
PL 202 463 B1 cd. tabeli
1 2 3
camphorsulfonic kwas kamforosulfonowy kamforosulfonian
carbonic kwas węglowy węglan
citric kwas cytrynowy cytrynian
Dodecylsulfonic kwas dodecylosulfonowy dodecylosulfonian
ethanesulfonic kwas etanosulfonowy etanosulfonian
edetic kwas etylenodiaminotetraoctowy etylenodiaminotetraoctan
fumaric kwas fumarowy fu ma ran
Glubionic kwas glubionowy glubionian
glucoheptonic kwas glukoheptonowy glukoheptonian
glukonic kwas glukonowy glukonian
glutamic kwas glutaminowy glutaminian
hexylresorcinic kwas heksylorezorcylowy heksylorezorcylan
HBr kwas bromowodorowy bromowodorek
HCl kwas solny chlorowodorek
bicarbonic kwas węglowy wodorowęglan
bitartaric kwas winowy wodorowinian
hydriodic kwas jodowodorowy jodowodorek
lactic kwas mlekowy mleczan
lactobionic kwas laktobionowy laktobionian
Levulinic kwas lewulinowy lewulinian
estolic kwas laurylosiarkowy laurylosiarczan
LIPOIC-(ALPHA) ACID kwas liponowy liponian
malic kwas jabłkowy jabłczan
maleic kwas maleinowy maleinian
Malonic kwas malonowy malonian
methanesulfonic kwas metanosulfonowy metanosulfonian
naphthalenesulfonic kwas naftalenosulfonowy naftalenosulfonian
nitric kwas azotowy azotan
Pantothenic kwas pantotenowy pantotenian
phosphoric kwas fosforowy fosforan
polygalacturonic kwas poligalakturonowy kwas pektowy poligalakturonian
Propionic kwas propionowy propionian
salicylic kwas salicylowy salicylan
succinic kwas bursztynowy bursztynian
sullfuric kwas siarkowy siarczan
Tarta ric kwas winowy winian
PL 202 463 B1
Typowe porcje dawkowania w przypadku aplikowania tych substancji czynnych zależą od charakteru stosowanego związku i w przypadku aplikacji dożylnej mieszczą się w zakresie 0,01-2,0 mg na 1 dzień i na 1 kg wagi ciała w zależności od psychicznego stanu i innego leczenia pacjenta.
Zastosowanie mogą znaleźć następujące preparaty specjalne: tabletki i kapsułki, zawierające 0,5-50 mg, roztwór do podawania pozajelitowego, zawierający 0,1-30 mg substancji czynnej/ml, ciekłe preparaty do aplikowania doustnego o stężeniu 0,1-15 mg/ml, ciekłe preparaty do aplikowania do komory mózgu, o stężeniu 1-5 mg substancji czynnej/ml.
Związki według wynalazku mogą być też układem poprzezskórnym, w którym uwalnia się 0,1-10 mg/dzień.
Poprzezskórny układ dozowania składa się z warstwy zasobnikowej, która zawiera 0,1-30 mg substancji czynnej w postaci wolnej zasady lub soli ewentualnie razem z przyspieszaczem penetracji, np. sulfotlenkiem dimetylowym lub kwasem karboksylowym, np. kwasem oktanowym, i z bliskim skórze poliakrylanem, np. kopolimerem akrylan heksylowy/octan winylu/kwas akrylowy łącznie ze zmiękczaczem, np. mirystynianem izopropylowym. Jako okrywa służy nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwa zewnętrzna, np. powleczony metalem, silikonowany plaster polietylenowy o grubości przykładowo 0,35 mm. Dla wytworzenia warstwy klejącej służy np. kopolimer dwumetyloaminometakrylan/metakrylan w rozpuszczalniku organicznym.
Wynalazek obejmuje również preparaty farmaceutyczne, które w farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej zawierają terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego ze związków zaproponowanych według wynalazku.
Wynalazek rozciąga się też na stosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych i na sposób wytwarzania takich związków.
W szczególności związki według wynalazku, które licznie wykazują działanie hamujące cholinesterazy, są odpowiednie jako terapeutyczne i/lub profilaktyczne substancje czynne dla otępienia starczego, choroby Alzheimera, itd. Związki zaproponowane według wynalazku są nowymi tetracyklicznymi, skondensowanymi związkami heterocyklicznymi.
Dodatkowo do terapeutycznych i/lub profilaktycznych właściwości można związki i zestawy według wynalazku stosować też w przypadku diagnozy stanów chorobowych rodzaju omówionego we wstępie .
Literatura:
1) Kawahara, M.; Kuroda, Y.; Arispe, N.; Rojas, E.; “Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin, and prion protein fragment evoke intracellular free calcium elevations by a common mechamism in a hypothalaraic BnRH neuronal cell line.” J Biol Chem 2000 May 12; 275 (19): 14077-83
2) Ma, Z.; Westermark, P.; Westermark, GT; Amyloid in human is-lets of Langerhans: immunologic evidence that islet amyloid polypeptideis modified in amyloidogenesis. Pancreas 2000 Aug; 21(2) 212-8
3) Rhoades, E.; Agarwal, J.; Gafni, A.; “Aggregation of an amyloidogenic fragment of human islet amyloid polypeptide.” Biochim Biophys Acta 2000 Feb 9; 1476 (2): 230-8.
Niżej podaje się przepisy postępowania i przykłady wytwarzania związków według wynalazku.
Uwagi ogólne „Stężanie” lub „stężenie” oznacza usuwanie rozpuszczalników pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą wyparki obrotowej.
„MPLC” oznacza chromatograficzne oczyszczanie na żelu krzemionkowym 20-60 μm z zastosowaniem kolumn Bϋchi-chromatograficznych, pompy Shimadzu LC-8A i detektora nadfioletu typu Shimadzu 6 AV.
P r z y k ł a d 1. Etap 1: 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)-fenolu
40,0 g (173 mmole) 2-bromo-5-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu i 13,3 g (173 mmole) octanu amonowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 15 minut w 400 ml nitrometanu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, pozostałość ekstrahuje się na ciepło w około
PL 202 463 B1 ml metanolu i następnie odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dla uzyskania drugiej frakcji produktu roztwór metanolowy zatęża się do objętości około 30 ml, po czym wlewa się do 500 ml wody. Wytrąconą substancję stałą odsącza się na nuczy, przemywa za pomocą około 100 ml wody i wspólnie z pierwszą frakcją suszy się w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 50 hPa, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 43,6 g (92% wydajności teoretycznej) 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)-fenolu jako żółto zabarwionych kryształów o temperaturze topnienia (tt.) 152-154°C.
DC (chromatografia cienkowarstwowa): CH2Cl2:MeOH=9:1 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm): 3,85 (s, 3H, OCH3); 7,30 (s, 1H, H-6); 7,38 (s, 1H, H-3); 8,03 (d, 3JHH=13,41Hz, 1H, ArCH=); 8,16 (d, 3JHH=13,41 Hz, 1H, =CHNO2) 13C-NMR (CDCI3; δ (ppm): 56,3 (q, OCH3); 114,7 (d, C-6); 116,1 (d, C-3); 116,6 (s, C-2); 121,4 (s, C-1); 136,8 (d, ArCH=); 137,6 (d, =CHNO2); 146,5 (s, C-5); 152,2 (s, C-4).
Etap 2: 4-bromo-2-metoksy-5-(2-aminoetylo)-fenol
Metoda A. Do 168 ml (148 mmoli) 0,88 N wodorku litowoglinowego w eterze etylowym wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze azotu 7,2 g (74 mmole) stężonego kwasu siarkowego. 10,0 g (36,5 mmola) 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)-fenolu częściowo rozpuszcza się w temperaturze wrzenia w 1 litrze bezwodnego eteru etylowego i następnie roztwór znad osadu dodaje się za pomocą igły przetłocznej i bezwodnego azotu do roztworu wodorku glinowego w temperaturze pokojowej. Po zakończonym dodawaniu destyluje się 700 ml eteru etylowego z mieszaniny reakcyjnej do nierozpuszczonego 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)-fenolu w kolbie odbieralnikowej. Drogą ogrzewania wobec powrotu skroplin wytwarza się nasycony roztwór, który jak wyżej doprowadza się do mieszaniny reakcyjnej. Postępowanie to powtarza się (3-4 krotnie) aż do całkowitego dodania 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)-fenolu. Następnie hydrolizuje się wodą w temperaturze 0°C a warstwę eterową dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml 4N kwasu solnego. Ten kwaśny roztwór zadaje się za pomocą 22,2 g (148 mmoli) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i wyczerpująco ekstrahuje chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 2,20 g (24% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów 4-bromo-2-metoksy-5-(2-aminoetylo)-fenolu o tt. 170-172°C.
Metoda B. Do, ogrzanego do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, roztworu 15,0 g (39,2 mmola) wodorku litowoglinowego w 1 l bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu roztwór 18,0 g (65,7 mmola) 4-bromo-2-metoksy-5-(2-nitroetenylo)fenolu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę reakcyjną w warunkach chłodzenia w lodzie hydrolizuje się za pomocą około 20 ml wody i odparowuje do sucha. Pozostałość wchłania się w 500 ml 2 N kwasu solnego i przemywa za pomocą 500 ml octanu etylowego. Warstwę popłuczynową zwrotnie wytrząsa się z 200 ml 2 N kwasu solnego, połączone warstwy wodne zadaje się za pomocą 70 g (467 mmoli) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 800 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje, przez co otrzymuje się 9,92 g (61% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów 4-bromo-2-metoksy-5-(2-aminoetylo)-fenolu o tt. 170-172°C.
PL 202 463 B1
Etap 3: 4-bromo-5-{N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-2-aminoetylo}-2-metoksyfenol
6,4 g (26,0 mmoli) 4-bromo-2-metoksy-5-(2-aminoetylo)-fenolu i 3,2 g (26,0 mmoli) p-hydroksybenzaldehydu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 150 ml bezwodnego etanolu w ciągu 2 godzin. Następnie w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 5,0 g (132,0 mmole) borowodorku sodowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu dalszych 30 minut, nadmiar borowodorku sodowego rozkłada się w warunkach chłodzenia w lodzie dodatkiem około 1 ml kwasu octowego lodowatego oraz 50 ml wody i roztwór odparowuje się. Pozostałość zakwasza się za pomocą 2 N kwasu solnego i przemywa za pomocą 50 ml chloroformu. Podczas tej hydrolizy mogą się ewentualnie tworzyć większe okruchy substancji stałej, które przed ekstrakcją muszą zostać zmielone, gdyż mogłyby one objąć duże ilości produktu. Warstwę popłuczynową przemywa się zwrotnie porcją 30 ml 2 N kwasu solnego, połączone warstwy wodne alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje, prze co otrzymuje się 8,9 g (97% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów 4-bromo-5-{N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-2-aminoetylo}-2-metoksyfenolu o tt. 69-72°C.
DC: CHCl3:MeOH=9:1 + 2% NH3 1H-NMR (DMSO; δ (ppm)): 2,55-2,78 (m, 4H, ArCH2CH2NH); 3,58 (s,2H, NHCH2Ph); 3,73 (s, 3H, OCH3); 6,60-6,76, 7,02-7,14 (2*m, 6H, 2*Ph) 13C-NMR (DMSO; δ (ppm)): 35,2 (t, ArCH2); 48,7 (t, CH2CH2NH); 52,2 (t, NHCH2Ph); 55,9 (q, OCH3); 111,3 (s, C-4); 114,8 (d, C-3'); 115,9 (d, C-6); 117,3 (d, C-3); 129,1 (d, C-2'); 130,7 (s, C-5);
131,4 (s, C-1'); 146,0 (s, C-2); 146,8 (s, C-1); 156,0 (s, C-4').
Etap 4: N-[2-(2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-etylo]-N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-formamid
8,5 g (24,1 mmola) 4-bromo-5-{N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-2-aminoetylo}-2-metoksyfenolu i 10 ml (123,8 mmola) mrówczanu etylowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin z 2,5 ml kwasu mrówkowego, 10 ml N,N-dwumetyloformamidu oraz szczyptą dwumetyloaminopirydyny w 150 ml bezwodnego dioksanu. Pod koniec reakcji klaruje się początkowo biała zawiesina i mieszaninę tę zadaje się za pomocą 50 ml wody. Dioksan oddestylowuje się, powstały biały osad odsącza się na nuczy i przemywa wodą, otrzymując pierwszą frakcję produktu. Przesącz ten trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje. Po następnej chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=97:3) otrzymuje się dalszą frakcję. Obie frakcje suszy się w warunkach 50°C/50 hPa aż do stałej wagi, otrzymując łącznie 6,6 g (72% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów n-[2-(2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-etylo]-N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-formamidu o tt. 104-106°C.
DC: CHCl3:MeOH=9:1 1H-NMR (DMSO; δ (ppm)): 2,56-2,78 (m, 2H, ArCH2); 3,43-3,53 (m, 2H, CH2N); 3,72 (s, 3H, OCH3); 4,14 (dd, 2H, NCH2Ph); 6,67-6,80, 7,00-7,11 (2*m, 6H, Ar, Ph); 9,30, 9,48 (2*s, 1H, CHO)
PL 202 463 B1 13C-NMR (DMSO; δ (ppm)): 32,6, 34,2 (2*t, ArCH2); 41,5, 44,3 (2*t, CH2N); 46,1, 50,4 (2*t, NCH2Ph); 56,1 (q, OCH3); 111,4, 111,6 (2*s, C-4); 115,1, 115,2 (2*d, C-6); 115,6, 115,7 (2*d, C-3'); 117,7, 118,0 (2*d, C-3); 126,8, 127,0 (2*s, C-5); 129,4 (d, C-2'); 130,0 (s, C-1'); 146,5, 146,6 (2*s,
C-2); 147,5, 147,6 (2*s, C-1); 157,1, 157,5 (2*s, C-4'); 162,7, 163,0 (2*d, CHO).
Etap 5: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[3]benzazepino-10-karboaldehyd
Mieszaninę 13 g (39,5 mmola) żelazicyjanku potasowego, 300 ml chloroformu i 50 ml wodnego 10%-owego roztworu węglanu potasowego ogrzewa się do temperatury 60°C, w warunkach energicznego mieszania zadaje się za pomocą 3 g (7,9 mmola) N-[2-(2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)etylo]-N-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-formamidu, po czym nadal silnie mechanicznie miesza się w ciągu 10 minut. Następnie odsącza się powstałą brunatną substancję przez warstwę Hyflo, trzykrotnie przemywa się porcjami po 30 ml chloroformu i silnie odciska. Przesącz ten wówczas przemywa się za pomocą około 150 ml wody, warstwę popłuczynową zwrotnie wytrząsa się ze 150 ml chloroformu, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Przez oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=97:3) otrzymuje się 580 mg (19% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tt. 218-220°C.
DC: CHCI3 : MeOH=9:1 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 2,58-4,27 (m, 8H, H-5/5'/9/9'/11/11'/12/12'); 3,80 (s, 3H,OCH3); 4,85 (dd, 1H, H-4a); 6,09 (dd, 1H, H-8); 6,53 (dd, 1H, H-7); 7,01 (s, 1H, H-2); 8,10, 8,30 (2*s, 1H, CHOKonf.A/B) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 33,4, 35,3 (2*t, C-9Konf.A/B): 37,2, 37,4 (2*t, C-5Konf.A/B); 43,7 (t, C-11); 48,7, 49,0 (2*t, C-12Konf.A/B); 50,9, 51,4 (2*s, C-8aKonf.A/B); 56,2 (q, OCH3); 83,8, 84,3 (2*s, C-4aKonf.A/B); 115,3, 115,7 (2*s,C-1Konf.A/B); H6,8, 117.0 (2*d. C-8Konf.A/B); 127,6, 128,9 (2*s,C-12aKonf.A/B); 128,0, 128,8 (2*d, C-7Konf.A/B); 129,8, 130,8 (2*S,C-12bKonf.A/B); 141,5, 141,7 (2*d, C-2Konf.A/B); 143,8, 144,0 (2*s, C-3aKonf.A/B); 146,8 (s, C-3); 161,7, 162,3 (2*d, CHO); 193,0, 193,4 (2*s, C-6)
C17H16BrNO4 (JOS 1526) 378,23 g/mol obliczono: C 53,99 H 4,26 N 3,70 znaleziono: C 53,70 H 4,47 N 3,41.
Etap 6: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol
C17H16BrNO4 [378,23] C16H18BrNO3 [352,23]
Do roztworu 500 mg (1,32 mmola) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepino-10-karboaldehydu w 12 ml bezwodnego tetrafuranu
PL 202 463 B1 wkrapla się w temperaturze -12°C w atmosferze azotu 4 ml (4,00 mmole) 1 N roztworu N-Selectrid'u, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 3 ml metanolu, roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 50 ml 2 N kwasu solnego i nadal w ciągu 1 godziny energicznie miesza. Ten wodny roztwór przemywa się za pomocą 50 ml octanu etylowego, warstwę popłuczynową zwrotnie wytrząsa się z 20 ml 2 N kwasu solnego, połączone warstwy wodne alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje, otrzymując 380 mg (82% wydajności teoretycznej) jasnożółtych kryształów (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-6-olu o tt. 132-136°C.
DC: CHCl3:MeOH=9:1 1H-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 1,87 (ddd, 1H, H-5); 2,62 (ddd, 1H, H-5'); 2,68 (ddd, 1H, H-11); 2,78 (d, 1H, H-9, 2J9/9=12,6Hz); 2,85 (ddd, 1H, H-11'); 2,98 (d, 1H, H-9',2J9/9'=12,6Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-12); 3,37 (ddd, 1H, H-12'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,08 (ddd, 1H, H-6); 4,50 (dd, 1H, H-4a); 6,08 (dd, 1H, H-8, 3J7/8=10,2Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, 3J7/8=10, 2Hz); 6,96 (s, 1H, H-2) 13C-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 30,2 (t, C-5); 36,7 (t, C-9); 49,7 (t, C-11); 51,6 (s, C-8a); 56,0 (q, OCH3); 57,3 (t, C-12); 62,0 (d, C-6); 85,5 (d, C-4a); 114,9 (s, C-1); 115,7 (d, C-8); 127,3 (d, C-2); 127,7 (d, C-7); 130,5 (s, C-12); 134,2 (s, C-12b); 143,5 (s, C-3a); 145,4 (s, C-3).
Etap 7: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-10-metylo-6H-benzofuro[3a,3,-2-ef][3]benzazepin-6-ol
C16H18BrNO3 [352,23] C17H2oBrN03 [366,26]
Do roztworu 370 mg (1,05 mmola) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-6-olu w 12 ml acetonitrylu w warunkach energicznego mieszania dodaje się kolejno 1 ml 35%-owego wodnego roztworu formaldehydu i porcjami 165 mg (2,63 mmola) cyjanoborowodorku sodowego i mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej energicznie miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie roztwór zakwasza się za pomocą 2 N kwasu solnego, przemywa za pomocą 15 ml dichlorometanu i warstwę popłuczynową zwrotnie wytrząsa się z 15 ml 2 N kwasu solnego. Połączone warstwy wodne alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje, otrzymując 355 mg (92% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-10-metylo-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu o tt. 158-161°C.
DC: CHCl3:MeOH=9:1 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,91-2,04 (m, 1H, H-5); 2,27-2,48 (m, 2H, H-5'/11); 2,41 (s, 3H, NCH3); 2,60-2,81 (m, 2H, H-9/11'); 2,92-3,16 (m, 2H, 9'/12); 3,34 (dd, 3J11/12'=6,37Hz, 2J12/12'=76,48Hz, 1H, H-12'); 4,13-4,25 (m, 1H, H-6); 4,58 (b, 1H, H-4a); 6,02 (dd, 3J7/8=10,17Hz, 4J6/8=5,08 Hz, 1H, H-8); 6,18 (d, 3J7/8=10,17Hz, 1H, H-7); 6,92 (s, 1H, H-2).
Etap 8: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-3-metoksy-10-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol
PL 202 463 B1
Mieszaninę 340 mg (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-10-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu i 722 mg (6,51 mmola) chlorku wapniowego w 40 ml 50%-owego etanolu zadaje się za pomocą 1,4 g (22,32 mmola) świeżo zaktywowanego proszku cynkowego (sproszkowany cynk (firmy Aldrich) zadano za pomocą 2 N kwasu solnego, starannie wymieszano, odsączono i najpierw przemyto destylowaną wodą do odczynu obojętnego a następnie przemyto starannie metanolem) i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Następnie cynk odsącza się, przemywa metanolem, a pozostały roztwór odparowuje się. Pozostałość wchłania się w 50 ml 1 N kwasu solnego, przemywa za pomocą 30 ml octanu etylowego i tę warstwę popłuczynową zwrotnie wytrząsa się z 20 ml kwasu solnego. Połączone warstwy wodne alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje, otrzymując 230 mg (86% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-3-metoksy-10-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu o tt. 152-155°C.
DC: EE:EtOH=9:2 (widzialna po utlenieniu w komorze jodowej) 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,90-2,04 (m, 1H, H-5); 2,26-2,46 (m, 2H, H-11/11'); 2,42 (s, 3H, NCH3); 2,62-2,80 (m, 3H, H-5'/9/9'); 3,01-3,12 (m, 1H, H-12); 3,12-3,29 (m, 1H, H-12'); 3,83 (s, 3H,
OCH3); 4,12-4,22 (m, 1H, H-6); 4,57 (b, 1H, H-4a); 6,01 (ddd, 3J7/8=10,16Hz, 4J6/8=5,18Hz, 5J5/8=0,95Hz; 1H, H-8); 6,22 (dd, 3J7/8=10,16Hz, 4J5/7=1,09Hz, 1H, H-7); 6,61 (d, 3J1/2=8,21Hz, 1H, H-2); 6,66 (d, 3J1/2=8,21Hz, 1H, H-1) 13C-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 30,0 (t, C-5); 34,5 (t, C-9); 48,9 (s, C-8a); 49,3 (q, NCH3); 55,6 (q, OCH3); 59,1 (t, C-11); 62,0 (d, C-6); 66,3 (t, C-12); 85,6 (d, C-4a); 111,1 (d, C-1); 121,5 (d, C-8);
126,5 (d, C-2); 128,3 (d, C-7); 130,9 (s, C-12a); 132,7 (s, C-12b); 142,9 (s, C-3a); 145,3 (s, C-3b).
P r z y k ł a d 2. (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-6-[(4-bromofenylo)-metylo]-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][3]benzazepin-6-ol
Mieszaninę 23 mg (0,068 mmola) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][3]benzazepin-6-olu, 19 mg (0,136 mmola) węglanu potasowego i 12 mg (0,082 mmola) jodku sodowego zadaje się w 20 ml bezwodnego acetonu za pomocą 21 mg (0,082 mmola) bromku 4-bromobenzylu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość wchłania się w 10 ml 2 N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 5 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dal46
PL 202 463 B1 sze oczyszczanie następuje poprzez chromatografię rzutową (15 g żelu krzemionkowego; czynnik obiegowy: CHCl3 CHCl3:MeOH=95:5) i w wyniku tego otrzymuje się 10 mg (29% wydajności teoretycznej) oleistego (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-heksahydro-1-bromo-6-[(4-bromofenylo)-metylo]-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][3]benzazepin-6-olu.
DC: CHCl3:MeOH=9:1 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,78 (ddd, 1H, H-5); 1,98-2,31 (m, 4H, H-5'/9/11/11'); 2,70 (ddd, 1H, H-9'); 3,57 (ddd; 1H, H-12); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,86 (ddd, 1H, H-12'); 4,15 (b, 1H, H-6); 4,42 (d, 1H, NCH2); 4,65 (b, 1H, H-4a); 5,00 (d, 1H, NCH2,); 5,91 (d, 1H, H-7); 6,06 (dd, 1H, H-8); 6,92 (s, 1H, H-2); 7.28 (d, 2H, Ph-2/6); 7,43 (d, 2H, Ph-3/5).
Schemat do przykładów 1 i 2
przykład 2
P r z y k ł a d 3. Dwuwodzian winianu 1,1-ditlenku 2-[4-[4aS,6R,8as)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2-e,f][2]benzazepin-11-ylo]-butylo]-1,2-benzoizotiazol-3(2H)-onu (SPH-1374)
PL 202 463 B1
1,1-ditlenek 2-(6-bromoheksylo)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-onu (2,33 g, 7,32 mmola), wytworzony według Hamor, G.H.; Rubessa, F.; Farmaco Ed. Sci. 1970, 25,36-39, norgalantaminę (2,00 g, 7,32 mmola) i N-etylodiizopropyloaminę (2,84 g, 22,0 mmole) w bezwodnym chloroformie (20 ml) miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia.
Rozpuszczalnik odpędza się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96,5:3:0,5), otrzymując produkt w postaci bezbarwnej pianki (2,67 g, 5,23 mmola, 71,4% wydajności teoretycznej).
DC: Chloroform:metanol:amoniak=89:10:1; Rf 0,5 1H NMR (CDCI3): δ 8,05-7,72 (m, 4H), 6,63-6,55 (m, 2H), 6,10-5,90 (m, 2H); 4,56 (b, 1H); 4,154,01 (m, 2H); 3,84-3,70 (m, 6H); 3,42-3,04 (m, 2H); 2,71-2,35 (m, 4H); 2,10-1,72 (m, 4H); 1,65-1,40 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 158,8 (s); 145,7 (s); 143,9 (s); 137,5 (s); 134,6 (d); 134,1 (d); 133,0 (s);
129,4 (s); 127,4 (d); 127,2 (s); 126,8 (d); 124,9 (d); 121,8 (d); 120,7 (d); 111,0 (d); 88,5 (d); 61,9 (d);
57,5 (t); 55,7 (q); 51,4 (t); 50,5 (t); 48,3 (s); 39,1 (t); 32,9 (t); 29,8 (t); 26,0 (t); 24,5 (t).
Zasadę (SPH-1369, 2,50 g, 4,90 mmola) i kwas (+)-winowy (0,80 g, 5,33 mmola, 1,09 równoważnika) ogrzewa się (około 50°C) w EtOH (95%, około 10 ml) aż do klarownego rozpuszczenia i roztwór ten jeszcze na ciepło kroplami dodaje się w cią gu 5 minut do magnetycznie mieszanego bezwodnego eteru etylowego (około 200 ml), przy czym powstaje biały osad. Po pozostawieniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej otrzymane kryształ y odsącza się na nuczy i przemywa bezwodnym eterem etylowym (3x50 ml) a produkt suszy się w eksykatorze próżniowym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 50 hPa nad chlorkiem wapniowym, otrzymując dwuwodzian winianu w postaci bezbarwnego proszku (3,184 g, 93,3% wydajności teoretycznej). Ilość do analizy suszy się pod ciśnieniem 2 hPa w temperaturze 40°C w ciągu 8 godzin nad pięciotlenkiem dwufosforu.
C27H30N2O6S.C4H4O4.2H2O (JOS 1659) (697,7)
obliczono: C 56,18 H 5,78 N 4,23
znaleziono a): C 55,74 H 5,81 N 4,15
b): C 55,76 H 5,79 N 4,26
P r z y k ł a d 4. 1,1-ditlenek 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-pentylo]-1,2-benzoizotiazol-3(2H)-onu (SPH-1372)
0,5Et20
1,1-ditlenek 2-(5-bromopentylo)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-onu (1,66 g, 5,00 mmoli), norgalantaminę (1,37 g, 5 mmoli) i N-etylodiizopropyloaminę (1,94 g, 15,0 mmoli) w bezwodnym chloroformie (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin.
PL 202 463 B1
Rozpuszczalnik odpędza się a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak= 96,5:3:0,5), otrzymując produkt w postaci bezbarwnej pianki (2,09 g, 3,99 mmola, 79,7% wydajności teoretycznej).
DC: Chloroform:metanol:amoniak=89:10:1, Rf=0,5 1H NMR (CDCl3): δ 8,05-7,70 (m, 4H), 6,63-6,50 (m, 2H), 6,09-5,85 (m, 2H), 4,55 (b, 1H), 4,153,99 (m, 2H), 3,82-3,60 (m, 5H), 3,41-3,92 (m, 2H), 2,70-2,32 (m, 3H), 2,09-1,70 (m, 4H), 1,58-1,23 (m, 6H);
13C NMR (CDCla): δ 158,7 (s), 145,6 (s), 143,8 (s), 137,5 (s), 134,5 (d), 134,1 (d), 133,0 (q),
129,4 (s), 127,3 (d), 127,2 (s), 126,8 (d), 124,8 (d), 121,8 (d), 120,7 (d), 111,0 (d), 88,5 (d), 61,8 (d),
57,5 (q), 51,4 (t), 51,0 (t), 48,2 (s), 39,1 (t), 29,8 (t), 28,1 (t), 26,6 (t), 20,3 (d).
Wytwarzanie fumaranu (UJ-1682)
Ciepły (około 50°C) roztwór zasady (1,686 g, 3,21 mmola) w EtOH (95%, 10 ml) łączy się z nasyconym roztworem kwasu fumarowego (10 ml, około 0,5 Μ w 95% etanolu), ogrzewa się w temperaturze około 50°C aż do uzyskania klarownego roztworu i roztwór ten, jeszcze ciepły, kroplami dodaje się w ciągu 5 minut do magnetycznie mieszanego, bezwodnego eteru etylowego (około 200 ml), przy czym powstaje biały osad. Po pozostawieniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej otrzymane kryształy odsącza się na nuczy i przemywa za pomocą bezwodnego eteru etylowego (3x50 ml) a produkt suszy się w eksykatorze próżniowym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 50 hPa nad chlorkiem wapnia, przy czym otrzymuje się fumaran w postaci bezbarwnego proszku (1,394 g, 67,7% wydajności teoretycznej). Ilość do analizy suszy się pod ciśnieniem 2 hPa w temperaturze 40°C w ciągu 8 godzin nad pięciotlenkiem dwufosforu. Z ługu macierzystego uzyskuje się drugą frakcję (=UJ-1682-1-2).
C28H32N2O6S.C4H4O4./ C4H10O (JOS 1657) (677,8) obliczono: C 59,54 H 6,21 N 4,21 znaleziono: C 59,49 H 6,18 N 4,20.
P r z y k ł a d 5. Fumaran 1,1-ditlenku 2-[6-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-heksylo]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-onu (SPH-1372)
1,1-ditlenek 2-(6-bromoheksylo)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-onu (1,50 g, 4,33 mmola), wytworzony według Kim, Sung-Kyu; Cho, Su-Dong; Moon, Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin; J. Heterocycl. Chem. (1996), 33(3), 615-618, norgalantaminę (1,18 g, 4,33 mmola) i N-etylodiizopropyloaminę (1,68 g, 13,0 mmola) miesza się w bezwodnym chloroformie (15 ml) w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odpędza się a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96,5:3:0,5), otrzymując zasadę w postaci bezbarwnej pianki (1,91 g, 3,52 mmola, 81,4% wydajności teoretycznej).
DC: Chloroform:metanol:amoniak=89:10:1; Rf = 0,5 1H NMR (CDCI3): δ 8,08-7,72 (m, 4H), 6,68-6,55 (m, 2H), 6,12-5,90 (m, 2H), 4,57 (b, 1H), 4,164,01 (m, 2H), 3,82-3,65 (m, 6H), 3,52-3,03 (m, 2H), 2,71-2,28 (m, 3H), 2,10-1,71 (m, 4H), 1,55-1,25 (m, 7H); 158.8 (s), 145,7 (s), 143,9 (s), 137,6 (s), 134,6 (d), 134,2 (d), 133,1 (s), 129,5 (s), 127,4 (d), 127,3 (s), 126,9 (d), 125,0 (d), 121,9 (d), 120,8 (d), 111,1 (d), 88,6 (d), 62,0 (d), 57,6 (t), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,3 (t), 39,3 (t), 32,9 (t), 29,9 (t), 28,2 (t), 27,1 (t), 26,7 (t), 26.6 (t).
Wytwarzanie fumaranu
Klarowny roztwór, otrzymany przez ogrzewanie zasady (1,33 g, 2,47 mmola) w roztworze kwasu fumarowego (8 ml, nasycony roztwór w 95% etanolu) do temperatury około 60°C, dodaje się kroplami w ciągu 5 minut do magnetycznie mieszanego, bezwodnego eteru etylowego, przy czym poPL 202 463 B1 wstaje biały osad. Po pozostawieniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej otrzymane kryształy odsącza się na nuczy i przemywa bezwodnym eterem (3x50 ml) a produkt suszy się w eksykatorze próżniowym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 50 hPa nad chlorkiem wapnia, przy czym otrzymuje się fumaran w postaci bezbarwnego proszku (1,170 g, 72% wydajności teoretycznej). Ilość do analizy suszy się pod ciśnieniem 2 hPa w temperaturze 40°C w ciągu 8 godzin nad pięciotlenkiem dwufosforu.
C29H34N2O6S.C4H4O4 (JOS 1658) obliczono: C 60,54, H 5,85, N 4,28 znaleziono: C 60,49, H 5,97, N 4,22.
P r z y k ł a d 6.
Etap 1: 2-(4-bromobutylo)-5,6-dimetoksy-1-oksoinadno-2-karboksylan metylowy
Do zawiesiny wodorku sodowego (0,84 g, 17,6 mmola, 50% w oleju białym, uwolnionego z oleju białego przez ługowanie na ciepło bezwodnym eterem naftowym (3x50 ml)) w bezwodnym DMF dodaje się w całości 5,6-dimetoksy-1-oksoindano-2-karboksylan metylowy (4,0 g, 16,0 mmoli), wytworzony według Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(3), 541-550. Następnie zadaje się za pomocą 1,4-dibromobutanu (24,2 g, 112,0 mmoli) i w ciągu 18 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Całość rozprowadza się między warstwy wody i eteru, warstwę wodną ilościowo ekstrahuje się eterem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (5x), nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x) i suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny). Od pozostałości, otrzymanej po odparowaniu, oddziela się nadmiar dibromoalkanu w wysokiej próżni drogą destylacji pod chłodnicą kulową (100°C/0,05 hPa) i otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z wrzącego eteru tert-butylowometylowego (25 ml), otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów (5,02 g, 13,0 mmoli, 81,6% wydajności teoretycznej).
DC: Eter naftowy:octan etylowy=3:1; Rf=4,15
Tt.: 92-93°C 1H NMR (CDCl3): δ 7,13 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (d, J=18,3Hz, 1H), 3,33 (t, J=6,7Hz, 2H), 2,97 (d, J=17,2Hz, 1H), 2,20-1,99 (m, 1H), 1,95-1,73 (m, 3H), 1,53-1,26 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3): δ 200,7 (s), 171,6 (s), 156,1 (s), 149,7 (s), 148,5 (s), 127,7 (s), 107,1 (d),
104,8 (d), 60,6 (s), 56,2 (q), 56,0 (q), 52,6 (q), 36,3 (t), 33,6 (t), 33,2 (t), 32,6 (t), 23,7 (t).
Liczba, przesunięcie chemiczne i wielokrotność znalezionych pików potwierdzają strukturę postulowaną.
2-(4-bromobutylo)-5,6-dimetoksy-1-oksoindano-2-karboksylan metylowy (3,0 g, 7,79 mmola) miesza się w stężonym kwasie solnym (10 ml) i kwasie octowym (30 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze 60°C. Całość zadaje się nasyconym roztworem węglanu sodowego, zobojętnia węglanem sodowym i ilościowo ekstrahuje eterem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się nasy50
PL 202 463 B1 conym roztworem węglanu sodowego (3x), wodą (1x), nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, przekrystalizowuje się z eteru tert-butylowometylowego (10 ml). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (1,85 g, 5,65 mmola, 72,5% wydajności teoretycznej).
DC: Eter naftowy:octan etylowy=3:1; Rf=0,2 Tt.: 72-73°C 1H NMR (CDCI3): δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (t, J=6,8Hz, 1H), 3,23 (dd, J=18,0Hz, J=8,0Hz, 1H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,00-1,72 (m, 3H), 1,65-1,35 (m, 3H);
13C NMR (CDCI3): δ 207,1 (s), 155,5 (s), 149,4 (s), 748,8 (s), 129,3 (s), 107,3 (d), 104,3 (d),
56,1 (t), 56,0 (t), 47,4 (d), 33,5 (t), 32,6 (t), 32,5 (t), 30,6 (t), 25,8 (t).
Etap 3: 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-benzofuro-[3a,3,2-e,f]benzazepin-11-ylo]-butylo]-5,6-dimetoksyindan-1-on
2-(4-bromobutylo)-5,6-dimetoksyindan-1-on (1,0 g, 3,01 mmola), norgalantaminę (919 mg, 3,36 mmola) i węglan potasowy (1,26 g, 9,09 mmola, bezwodny, drobno zmielony) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia.
Mieszaninę reakcyjną sączy się, rozpuszczalnik odpędza się a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96,5:3:0,5), otrzymując produkt w postaci bezbarwnej pianki (1,21 g, 2,32 mmola, 77,6%).
DC: Chloroform:metanol:amoniak=89,5:10:0,5; Rf=0,65 1H NMR (CDCI3): δ 7,14 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,67-6,52 (m, 2H), 6,12-5,90 (m, 2H), 4,57 (b, 1H), 4,02-4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, J=13,7Hz, 1H), 3,43-3,06 (m, 3H), 2,75-2,35 (m, 5H), 2,11-1,83 (m, 3H), 1,59-1,29 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3): δ 207,5 (s), 155,4 (s), 149,3 (s), 148,9 (s), 145,7 (s), 144,0 (s), 133,1 (s),
129,4 (s), 127,5 (d), 126,9 (d), 121,9 (d), 111,1 (d), 107,3 (d), 104,2 (d), 88,6 (d), 62,0 (d), 57,7 (t),
56,1 (q), 56,0 (q), 55,8 (q), 51,5 (t), 51,2 (t), 48,3 (t), 47,5 (d), 32,8 (t), 32,5 (t), 31,5 (t), 29,9 (t), 27,4 (t), 25,1 (t).
P r z y k ł a d 7.
Etap 1: 2-(5-bromopentylo)-5,6-dimetoksy-1-oksoindano-2-karboksylan metylowy
Do zawiesiny wodorku sodowego (0,62 g, 13,2 mmola, 50% w oleju białym, uwolnionego z oleju białego przez ługowanie na ciepło bezwodnym eterem naftowym (3x50 ml)) w bezwodnym DMF dodaje się w całości 5,6-dimetoksy-1-oksoindano-2-karboksylan metylowy (3,0 g, 12,0 mmoli) w temperaturze pokojowej i roztwór ten miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się za pomocą 1,5-dibromopentanu (19,3 g, 84,0 mmole) i w ciągu 18 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Całość rozprowadza się między warstwy wody i eteru, warstwę wodną ilościowo ekstrahuje się eterem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (5x), nasyconym roztworem
PL 202 463 B1 chlorku sodowego (1x) i suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny). Od pozostałości, otrzymanej po odparowaniu, oddziela się nadmiar dibromoalkanu w wysokiej próżni drogą destylacji pod chłodnicą kulową (100°C/0,05 hPa) i otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z wrzącego eteru tertbutylowometylowego (20 ml), otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów (3,75 g, 9,4 mmola, 78,3%).
DC: Eter naftowy:octan etylowy=3:1; Rf=0,15 Tt.: 108,5-110°C 1H NMR (CDCl3): δ 7,15 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (d, J=19,1Hz, 1H), 3,35 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,96 (d, J=19,1Hz, 1H), 2,20-1,15 (m, 8H);
13C NMR (CDCI3): δ 200,9 (s), 171,8 (s), 156,1 (s), 149,7 (s), 148,4 (s), 127,9 (s), 107,1 (d),
104,9 (d), 60,8 (s), 56,2 (q), 56,1 (q), 52,6 (q), 36,4 (t), 34,5 (t), 33,5 (t), 32,3 (t), 28,3 (t), 26,9 (d), 23,7 (t).
2-(4-bromopentylo)-5,6-dimetoksy-1-oksoindano-2-karboksylan metylowy (3,0 g, 7,51 mmola) miesza się w stężonym kwasie solnym (10 ml) i kwasie octowym (30 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze 60°C. Całość zadaje się nasyconym roztworem węglanu sodowego, zobojętnia węglanem sodowym i ilościowo ekstrahuje eterem etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem węglanu sodowego (3x), wodą (1x), nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, przekrystalizowuje się z eteru tert-butylowometylowego (10 ml). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (1,78 g, 5,22 mmola, 69,5%).
DC: Eter naftowy:octan etylowy=3:1; Rf=0,2
Tt.: 67,5-68,5°C 1H NMR (CDCl3): δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,20 (dd, J=6,4Hz, J=9,5Hz, 1H), 2,72 (d, J=3,2Hz, 1H), 2,60 (d, J=3,2Hz, 1H), 2,00-1,65 (m, 3H), 1,55-1,35 (m, 5H);
13C NMR (CDCI3): δ 207,4 (s), 155,5 (s), 149,4 (s), 148,8 (s), 129,4 (s), 107,4 (d), 104,3 (d),
56,2 (q), 56,0 (q), 47,5 (d), 44,9 (t), 32,5 (t), 32,3 (t), 31,4 (t), 26,8 (t), 26,5 (t).
Etap 3: 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-benzofuro-[3a,3,2-e,f]benzazepin-11-ylo]-pentylo]-5,6-dimetoksyindan-1-on (SPH-1359)
2-(4-bromopentylo)-5,6-dimetoksyindan-1-on (1,66 g, 4,86 mmola), norgalantaminę (1,46 g, 5,35 mmola) i węglan potasowy (2,01 g, 14,6 mmola, bezwodny, drobno zmielony) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia.
Mieszaninę reakcyjną sączy się, rozpuszczalnik odpędza się a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96,5:3:0,5), otrzymując produkt w postaci bezbarwnej pianki (1,84 g, 2,32 mmola, 70,9%).
PL 202 463 B1
DC: Chloroform:metanol:amoniak=89,5:10:0,5; Rf=0,65 1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,63-6,54 (m, 2H), 6,10-5,88 (m, 2H), 4,55 (b, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (d, J=13,7Hz, 1H), 3,40-3,01 (m, 3H), 2,72 2,25 (m, 5H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,65-1,19 (m, 8H);
13C NMR (CDCI3): δ 207,4 (s), 155,3 (s), 149,2 (s), 148,8 (s), 145,6 (s), 143,8 (s), 133,0 (s),
129,4 (s), 129,3 (s), 127,4 (d), 126,9 (d), 121,8 (d), 111,0 (d), 107,2 (d), 104,2 (d), 88,5 (d), 77,2 (d),
61,9 (d), 57,6 (t), 56,0 (q), 55,9 (q), 55,7 (q), 51,4 (t), 48,2 (s), 47,5 (d), 32,9 (t), 32,4 (t), 31,5 (t), 29,8 (t), 27,2 (t), 27,1 (t).
Wytwarzanie fumaranu
Roztwór zasady (1,00 g, 1,874 mmola) w nasyconym roztworze kwasu fumarowego (6 ml, około 0,5 M w 95% etanolu) ogrzewa się w temperaturze około 60°C aż do uzyskania klarownego roztworu i roztwór ten, jeszcze ciepł y, kroplami dodaje się w cią gu 5 minut do magnetycznie mieszanego, bezwodnego eteru etylowego (około 150 ml), przy czym powstaje biały osad. Po pozostawieniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej otrzymane kryształy odsącza się na nuczy i przemywa za pomocą bezwodnego eteru etylowego (3x50 ml) a produkt suszy się w eksykatorze próżniowym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 50 hPa nad chlorkiem wapnia, przy czym otrzymuje się fumaran w postaci bezbarwnego proszku (0,694 g, 57,0% wydajności teoretycznej). Ilość do analizy suszy się pod ciśnieniem 2 hPa w temperaturze 40°C w ciągu 8 godzin nad pięciotlenkiem dwufosforu. Z tego ługu macierzystego uzyskuje się drugą frakcję.
C32H39NO6.C4H4O4./H2O (658,7) obliczono: C 65,64 H 6,73 N 2,13 znaleziono: C 65,83 H 6,72 N 2,10.
8a-8ac : pochodne (+) galantaminy
9a-9e : pochodne (1) galantaminy
PL 202 463 B1
PRZYKŁAD
15 16 17 18 19 20 21 22
25 26 27 28 29 30
Nr. SPH SERYJNY KOD LABORATORYJNY
3bi SPH-1218 CB 30
4a SPH-1229 CB 52
4b SPH-1234 CB 5fi
4c SPH-1245 CB 59
4d SPH-1244 CB 57
4e SPH-1230 CB 53
4f SPH-1243 CB 58
4g SPH-1228 CB 43
4h SPH-1233 CB 51
4i SPH-1242 CB 55
4j SPH-1246 MR 16
4l SPH-1214 CB 34
4m SPH-1221 CB 45
4n SPH-1231 CB 49
4o SPH-1222 CB 46
4p SPH-1215 CB 33
4q SPH-1237 CB 47
4r SPH-1267 CB 73
4s SPH-1232 CB 50
4t SPH-1211 CB 13
4u SPH-1236 CB 48
4v SPH-1259 HM 59
SPH-1196 TK 36-2
31 4x SPH-1219 CB 36
32 4y SPH-1278 HM 60
33 4z SPH-1264 HM 58
34 4ac SPH-1248 MR 7
37 4af SPH-1116 Ja 6-2
40 4ai SPH-1277 CB 28
47 4aj SPH-1277 HM 57
42 4ak SPH-1262 MR 14
43 4ab SPH-1102 TK 72/5
43 4al SPH-1249 MR 13
44 4am SPH-1216 CB 35
45 4an SPH-1220 CB 41
46 4aa SPH-1103 TK 74/3
46 4ao SPH-1235 CB 42
47 4ap SPH-1107 TK 94/3
R1
-C(SMe) =NCN
-pirymidyn-(2-yl)
-2-Cl-pirymidyn-(4-yl)
-2-NEt2-pirymidyn-(4-yl)
-2-O(CH2)3NMe2-pirymidyn-(4-yl)
-4,6-Cl-1,3,5-triazyn-(2-yl)
4.6- di(NEt2)2-1,3,5-triazyn-(2-yl) -4,6-OPh-1,3,5-triazyn-(2-yl) -4,6-di(O(CH2)2NH2-1,3,5-triazyn-(2-yl)
4.6- di(O(CH2)3NMe2-1,3,5-triazyn-(2-yl) -CO-CH2Cl
-CO-NHCH(Me)2
-CO-NHC(Me)3
-CONHEt
-CONH-cycloheksan
-CONHPh
-CONH-Ph(4-Cl)
-CO-NH-CH(Me)Ph, S-(-)
-CONH-2-naftalen
-CSNHMe
-CSNHCH2CH=CH2
-C(COOMe)=CHCOOMe
-(CH2)3-(2-(4-F-fenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan)-5-yl)
-CH=C(CN)2
CH=C(COOMe)2
-CH=CHCOCH2OEt
-CH2-COOEt
-(CH2)2-NH2
-(CH2)2-COOEt
-(CH2)2-COOC(Me)3
-(CH2)2-CONHCHMe2
-CH2-CH=CH2
-(CH2)2-CONHCMe3
-(CH2)2-CN
-(CH2)3-OH
-Bn
-(CH2)3-NH2
-(CH2)3-N-piperydyna
PL 202 463 B1
48 8a SPH-1280 CB 98 -Ph
49 8b SPH-1282 CB 100 -tiofen-2-yl
50 8c SPH-1327 WO 2 -(N-benzoilo)-4-piperydyna
59 8e SPH-129fi CB 147 -COOPh
52 8f SPH-1328 CB 161 -C(=S)OPh
53 8g SPH-1292 CB 112 -Fmoc
54 8h SPH-1326 CB 171 -CO-(CH2)2-CH=CH2
55 8i SPH-1268 CB 78 -CONH2
56 8j SPH-1287 HM 109 -CSNHMe
57 8k SPH-1269 CB 85 -CO-NHCH(Me)2
58 8t SPH-1270 CB 86 -CO-NHC(Me)3
59 8m SPH-1266 CB 75 -CONH-Ph(2-CF3)
60 8n SPH-1272 CB 81 -C(SMe)=NCN
61 8o SPH-1289 HM 117 -CH2-cyklopropan
63 8r SPH-1295 BM 1 -CH2-CN
64 8s SPH-1314 DD 18 -CH2-CO-(2-fenylo-2,5- -diazabicyklo[2.2.1]heptan)-5-yl)
65 8t SPH-1311 BM 4 -(CH2)2-NH2
66 8u SPH-1117 Ro 21 CB 120 -(CH2)2-N-morfolina
67 8v SPH-1329 DD 26 -(CH2)2-(2-fenylo-2,5- -diazabicyklo[2.2.1]heptan)-5-yl)
68 8w SPH-1276 CB 89 -(CH2)2-COOH
69 4ae SPH-1096 TK 81/3 -(CH2)2-OH
69 8x SPH-1271 CB 87 -(CH2)2-COOC(Me)3
70 8z SPH-1375 -(CH2)3-OH
71 8aa SPH-1213 TK 96/3 -(CH2)3-NMe2
72 4k SPH-1104 Ro 20 -CO(CH2)14Me
72 8ab SPH-1286 HM 113 -(CH2)3-N-piperydyna
73 4ad SPH-1099 TK 80-3 -CH2-CN
73 8ac SPH-1312 DD 24 -(CH2)3-(2-(4-F-fenylo)-2,5- -diazabicyklo-[2.2.1]heptan)-5-yl)
74 4ag SPH-1098 Ro 11 -(CH2)2-N-morfolina
75 9a SPH-1284 DD 10 -CO-NHCH(Me)2
76 9b SPH-1283 DD 9 -CO-NHC(Me)3
77 9c SPH-1118 Ro 22 -(CH2)2-N-morfolina
78 9d SPH-1330 RMA-15 -(CH2)3-NMe2
79 9e SPH-1333 RMA-14 - (CH2)3-N-piperydyna
P r z y k ł a d 8
Etap 1. (6R)-1-bromo-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (2a)
Do roztworu (6R)-5,6,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6-okso-4aH-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboaldehydu (2) (100,0 g, 0,26 mola) w toluenie (2,6 l) w warunkach
PL 202 463 B1 mieszania dodaje się wodę (660 ml) i stężony kwas solny (400 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach mieszania w ciągu 48 godzin. Osad odsącza się i przemywa wodą (3x500 ml). Warstwy wodzianu oddziela się a warstwę organiczną ekstrahuje się wodą (3x500 ml). Osad ten ogrzewa się z połączonymi, wodnymi roztworami wodzianu i sączy na gorąco. Roztwór ten za pomocą 30%-owego wodorotlenku sodowego nastawia się na odczyn o wartości pH=12. Osad sączy się i suszy (50°C/50 hPa), otrzymując 64,5 g (70%) związku tytułowego (2a) o tt. 228-231°C.
1H NMR (CDCI3) δ 6,94 (dd, J1=10,3, 1,9Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,00 (d, J=10,5Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,04 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,83 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (d, J=1,9Hz, 1H) 2,70 (dd, J1=17,8Hz, J2=3,7Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (dt, J1=14,0Hz, J2=2,9Hz, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 194,3 (s), 146,9 (s), 143,8 (s), 135,3 (d), 130,6 (s), 129,3 (s), 126,9 (d),
121.9 (d), 111,8 (s), 87,9 (d), 56,3 (t), 55,9 (q), 51,8 (t), 49,0 (s), 37,2 (t), 33,0 (t).
Analiza: (C16H16BrNO3.0.4 H2O) C, H, N.
Etap 2: (6R)-1-bromo-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (3)
Do roztworu (6R)-1-bromo-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-onu (2a) (64,5 g, 0,184 mola) w bezwodnym THF (1,3 l) dodaje się roztwór L-Selektrid,u (1 M, 276 ml, 0,276 mola) w temperaturze -10°C. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze od -10°C do -5°C mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się i zatęża. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 2 N kwasie solnym i w ciągu 18 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Roztwór ten za pomocą stężonego amoniaku nastawia się na odczyn o pH=9 i ekstrahuje za pomocą EtOAc (3x500 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą Brine i suszy (Na2SO4), otrzymując w wyniku
55.9 g (90,5%) produktu.
1H-NMR (CDCI3) δ 6,85 (s, 1H), 6,05 (m, 2H), 4,55 (b, 1H), 4,48 (d, J=14,7Hz,1H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (d, J=14,7Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (d, J=13,2Hz, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 145,8 (s), 144,0 (s), 134,1 (s), 131,6 (s), 127,9 (d), 126,8 (d), 115,5 (d), 113,0 (s), 88.4 (d), 61,7 (d), 56,0 (q), 52,7 (t), 49,3 (s), 46,6 (t), 29,7 (t).
Etap 3: (6R)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (=(+/-)-norgalantamina) (4)
Do roztworu (6R)-1-bromo-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-olu (3) (20,0 g, 56,8 mmola) w 50% EtOH (1000 ml) dodaje się zaktywowany cynk (89,0 g, 1,36 mola) i chlorek wapnia (44,0 g, 0,40 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 18 godzin i sączy przez warstwę Zelite. Przesącz zatęża się, pozostałość rozcieńcza się za pomocą 2 N kwasu solnego (500 ml) i ekstrahuje za pomocą EtOAc (3x400 ml). Wartość pH tej warstwy wodnej nastawia się stężonym amoniakiem na powyżej 8,5 i ekstrahuje za pomocą CH2Cl2 (3x100 ml) i za pomocą układu CH2Cl2:MeOH=9:1 (3x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się za pomocą Brine (200 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża, otrzymując w wyniku 12,3 g (79,0%) związku 4.
1H-NMR (CDCl3) δ 6,62 (b, 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, 1H), 4,14 (t, J=4,3Hz, 1H), 3,98 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,69 (t, J=15,7Hz, 1H), 2,10-1,63 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131,7 (s), 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d),
111,1 (d), 88,4 (d), 61,9 (d), 55,9 (q), 53,3 (t), 48,5 (s), 46,7 (t), 39,4 (t), 29,9 (t).
Analiza: (C20H26N2O4) C, H, N.
Etap 4: (6R)-1-bromo-N11-cyjano-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazepino-11(12H)-imidotiokarboksylan metylowy (3bi)
Do roztworu (+/-)-norgalantaminy (0,5 g, 1,4 mmola) w układzie EtOH:DMF=4:1 (20 ml) dodaje się N-cyjanoimidoditiowęglan dimetylowy (0,21 g, 1,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 dni i zatęża. Pozostałość krystalizuje się w EtOH, otrzymując w wyniku 0,25 g (41,7%) związku 3bi.
1H-NMR (CDCl3): δ 6,90 (s, 1H), 6,05 (dd, J1=10,3Hz, J2=5,0Hz, 1H), 5,86 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,62 (d, J=16,5Hz, 1H), 4,62 (b, 1H), 4,36 (d, J=16,5Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,96 (d, J=15,3Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,92 (m, 3H);
13C-NMR (CDCI3): δ 146,3 (s), 145,0 (s), 132,7 (s), 129,0 (s), 125,4 (d), 125,2 (d), 125.2 (s),
116,0 (d), 114,3 (d), 88,0 (d), 61,3 (d), 56,1 (q), 55,0 (t), 49,6 (t), 48,6 (s), 29,4 (t), 16,1 (q).
Analiza: (C19H20BrN3O3S.0,85 EtOH) C, H, N.
PL 202 463 B1
P r z y k ł a d 9. (6R)-3-metoksy-11-(2-pirymidynylo)-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4a)
Do roztworu (+/-)-norgalantaminy (0,5 g, 1,8 mmola) w EtOH (30 ml) dodaje się 2-chloropirymidynę (0,21 g, 1,8 mmola) i wodorowęglan sodowy (0,61 g, 7,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 dni i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się wodą (30 ml) i ekstrahuje za pomocą EtOAc (3x20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego (20 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża, otrzymując w wyniku 0,51 g (80,8%) związku 4a.
1H-NMR (DMSO-d) δ 7,82 (d, J=4,0Hz, 2H), 6,42 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,23 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,03 (t, J=4,0Hz, 1H), 5,83 (d, J=8,0Hz, 1H) 5,54 (dd, J1=8,0Hz, J2=3,0Hz, 1H), 4,98 (d, J=14,0Hz, 1H), 4,28 (d, J=16.0Hz, 1H), 4,09 (b, 1H), 3,94 (d, J=14,0Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,21 (t, J=14,0Hz, 1H), 2,54 (d, J=12,0Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 13C-NMR (DMSO-d) δ 159,5 (s), 156,7 (2), 145.5 (s), 142,8 (s), 131,6 (s), 128,9 (s), 126,8 (d), 126,1 (d), 120,8 (d), 109,9 (d), 108,8 (d), 86,8 (d), 61,3 (d), 54,8 (q), 50,2 (t), 47,3 (s), 47,4 (t), 34,6 (t), 29,2 (t).
Analiza; (C20H21N3O3.0,15 EtOH) C, H, N.
P r z y k ł a d 10. (6R)-11-(2-chloro-4-pirymidynylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4b) wytwarza się analogicznie do przykładu 9. Czas trwania reakcji 40 godzin, wydajność 0,62 g (88,6%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7,84 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,88 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,69 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,05 (b, 2H), 5,90 (d, J=4,0Hz, 1H), 5,58 (b, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,18 (b, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (t, J=16,0Hz, 1H), 2,73 (d, J=16,0Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,04 (d, J=18Hz, 1H), 1,87 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 160,5 (s), 158,4 (s), 157,0 (s), 145,0 (s), 144,1 (s), 132,2 (s), 128,2 (d),
127,8 (s), 126,6 (d), 126,1 (d), 111,0 (d), 107,1 (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 53,8 (t), 48,3 (s), 46,0 (t), 34,9 (t), 29,6 (t).
P r z y k ł a d 11. (6R)-11-(2-dietyloamino-4-pirymidynylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (4c)
Do roztworu związku 4b (0,5 g, 1,30 mmola) w dietyloaminie (6 ml, 57,6 mmola) dodaje się 0,1 g (1,30 mmola wodorotlenku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 22 godzin i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się nasyconym roztworem węglanu potasowego (30 ml) i ekstrahuje za pomocą EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego (20 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymuje się 0,21 g (38,5%) związku 4c. Następnie zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCI3) δ 2,97 (d, J=16,0Hz, 4H), 1,34 (m, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 36,3 (t), 14,0 (q).
P r z y k ł a d 12. (6R)-11-(2-(3-(dimetyloamino)-propoksy)-4-pirymidynylo)-3-metoksy-5,6,9,-10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro-[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4d)
Wytwarzanie następuje analogicznie do przykładu 11. Czas trwania reakcji 2 godziny, wydajność 0,16 g (41,0%). Zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCI3) δ 4,34 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,00 (m, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 5,0 (t), 56,3 (t), 45,2 (q), 27,0 (t).
P r z y k ł a d 13. (6R)-11-(4,5-dichloro-1,3,5-triazyn-2-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-ol (4e)
Roztwór 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny (0,66 g, 3,7 mmola) w acetonie (16 ml) wlewa się do wody z lodem (35 ml) i w temperaturze 0°C małymi porcjami dodaje się (+/-)-norgalantaminę (1,0 g, 3,7 mmola). po dodaniu 2 N wodorotlenku sodowego (2 ml) mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 40 godzin. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą EtOAc (3x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego (30 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża, otrzymując 0,90 g (59.5%) związku 4e:
1H-NMR (CDCI3) δ 6,82 (d, J=10,0Hz, 1H), 6,63 (d, J=10,0Hz, 1H), 6,02 (b, 2H), 5,30 (d, J=11,0Hz, 1H), 4,75 (d, J=16,0, 1H), 4,50 (b, 1H), 4,22 (d, J=11,0Hz, 1H), 4,11 (b, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,61 (d, J=16,0Hz, 1H), 1,90 (m, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 207,0 (s), 171,2 (s), 163,7 (s), 146,2 (s), 143,9 (s), 132,3 (d), 129,5 (s), 127,6 (s), 126,7 (d), 121,5 (d), 110,8 (d), 88,0 (d), 61,7 (d), 55,7 (q), 51,8 (t), 48,2 (s), 43,4 (t), 35,9 (t), 29,7 (t).
Związki 4f-4i zawierają podstawową strukturę galantaminową taką, jak związek 4e, różnią się jednak w podstawniku azotu, ponieważ proton i sygnał węglowy rdzenia galantaminowego różni się nieznacznie, odtwarza się niżej sygnały-NMR podstawnika azotu.
PL 202 463 B1
P r z y k ł a d 14. (6R)-17-(4,6-bis-(dietyloamino-1,3,5-triazyn-2-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4f)
Roztwór związku 4e (0,30 g, 0,71 mmola) w 40 ml acetonu wlewa się do 100 ml wody z lodem i w temperaturze 0°C do całości dodaje się roztwór dietyloaminy (5,7 ml, 54,7 mmola) w acetonie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po czym wlewa do 200 ml wody z lodem. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą 3x100 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego (100 ml), suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymuje się 0,17 g (47,8%) związku 4f:
1H-NMR (CDCl3) δ 3,54 (m, 8H), 1,18 (m, 12H);
13C-NMR (CDCI3) δ 41,7 (t), 13,4 (q).
P r z y k ł a d 15. (6R)-11-(4,6-difenoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol (4g)
Do roztworu (+/-)-norgalantaminy (1,0 g, 3,74 mmola) w dioksanie (60 ml) dodaje się 6,5 g (18,3 mmola) 2,4,6-trifenoksy-1,3,5-triazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 20 godzin. Osad odsącza się i przemywa dioksanem. Przesącz zatęża się a w wyniku chromatografii rzutowej otrzymuje się 0,91 g (45.9%) związku 4g:
1H-NMR (CDCl3) δ 7,42-7,03 (m, 10H);
13C-NMR (CDCI3) δ 172,1 i 162,3 (s), 138,3 i 138,1 (d), 134,6 (d), 131,3 i 130,8 (d).
P r z y k ł a d 16. (6R)-11-(4,6-bis-(2-aminoetoksy}-1,3,5-triazyn-2-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4h)
Związek ten wytwarza się według postępowania podanego w przykładzie 11, przy czym czas reakcji wynosi 3 godziny. Otrzymuje się 0,15 g (67,9%) związku 4h.
1H-NMR (CDCI3) δ 3,64 (m, 4H), 3,42 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 61,3 (t), 42,1 (t).
P r z y k ł a d 17. (6R)-11-(4,5-bis-(2-(dimetyloamino)-etoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4i)
Według postępowania, podanego w przykładzie 11, w ciągu 3 godzin trwania reakcji otrzymuje się związek 4i z wydajnością 0,16 g (59,5%):
1H-NMR (CDCI3) δ 4,12 (q, J=6,0Hz, 4H), 2,29 (d, J=4,0Hz, 12H), 1,29 (m, 8H);
13C-NMR (CDCI3) δ 65,6 (t), 56,0 (t), 45,2 (q), 29,2 (t).
P r z y k ł a d 18. 2-chloro-1-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-1-etanon (4j)
Do roztworu (+/-)-norgalantaminy (2,0 g, 7,3 mmol) w suchym TRF (100 ml) dodaje się 0,82 g chlorku chloracetylu (7,3 mmola) i 0,81 g (8,0 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się za pomocą 2 N kwasu solnego (100 ml) i ekstrahuje za pomocą EtOAc (3x75 ml). Warstwę wodną za pomocą stężonego amoniaku nastawia się na odczyn o wartości pH > 8,5 i ekstrahuje za pomocą 3x75 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymuje się 0,20 g (7,7%) związku 4j:
1H-NMR (CDCl3) δ 6,78 (b, 1H), 6,12 (m, 2H), 5,30 (d, J=11,0Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,32-4,01 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,61 (d, J=16,0Hz, 1H), 1,90 (m, 3H), 13C-NMR (CDCI3) δ 166,0 (s), 146,2 (s), 144,9 (s), 132,3 (d), 128,3 (s), 127,3 (s), 126,0 (d),
120,2 (d), 111,2 (d), 88,2 (d), 61,7 (d), 55,8 (q), 52,8 (t), 48,1 (s), 45,5 (t), 41,4 (t), 35,4 (t), 29,6 (t).
P r z y k ł a d 19. (6R)-6-hydroksy-N11-izopropylo-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid (4l)
Według postępowania, podanego w przykładzie 11, w ciągu 4 godzin trwania reakcji otrzymuje się 0,50 g związku 41 o temperaturze topnienia 106-108°C:
1H-NMR (CDCI3) δ 6,68 (dd, J=10,3; 8,3Hz, 2H), 6,00 (m, 2H), 4,59 (b, 1H), 4,47 (d, J=16,4Hz, 7H), 4,31 (d, J=16,4Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,36 (dt, J=12,6; 2,0Hz, 1H), 2,69 (dd, J=15,7; 3,4Hz, 1H), 2,28 (d, J=11,3Hz, 7H), 2,02 (m, 1H), 1,88 (dd, J=12,3; 3,4Hz, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,07 (dd, J=21,8; 6,4Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 156,4 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,4 (s), 129,0 (s), 127,9 (d), 126,4 (d),
120,1 (d), 111,0 (d), 88,3 (d), 61,7 (d), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,3 (s), 45,4 (t), 42,4 (d), 36,4 (f), 29,7 (t),
23,3 (q), 23,1 (q).
Analiza: (C20H26N2O4), C, H, N.
PL 202 463 B1
Związki 4m-4s zawierają podstawową strukturę galantaminową taką, jak związek 41, różnią się jednak względem podstawnika azotu. Ponieważ proton i sygnał węglowy rdzenia galantaminowego różni się nieznacznie, odtwarza się niżej sygnały-NMR podstawnika azotu.
P r z y k ł a d 20. (6R)-N11-t-butylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepino-11(12H)-karboamid (4m)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 0,57 g (85%);
tt. 204-205°C;
1H-NMR (CDCl3) δ 1,24 (s, 9H);
13C-NMR (CDCI3) 155,4 (s), 50,7 (s), 29,3 (q).
Analiza: (C21H28N2O4) C, H, N.
P r z y k ł a d 21. (6R)-N11-etylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef[2]benzazepino-11(12H)-karboamid (4n)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 0,61 g (98%);
tt. 137-139°C;
1H-NMR (CDCI3) δ 3,14 (q, J=4,0Hz, 2H), 1,04 (t, J=10Hz, 3H);
13C-NMR (CDCI3), 157,0 (s), 35,6 (t), 15,3 (q).
P r z y k ł a d 22. (6R)-N11-cykloheksylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]-benzofuro[3a,3, 2ef][2]benzazepino-11-(12H)-karboamid (4o)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 5 godzin, wydajność 0,56 g (79%);
tt. 225-228°C;
1H-NMR (CDCI3) δ 1,24 (s, 9H);
13C-NMR (CDCI3) δ 48,8 (d), 33,4 (t), 33,2 (t), 25,5 (t), 24,8 (t), 24,6 (t).
P r z y k ł a d 23. (6R)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-fenylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-karboamid (4p)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 4 godziny, wydajność 0,34 g (47%);
tt. 198-199°C;
1H-NMR (CDCl3) δ 7,24 (m, 4H), 6,99 (q, J=4,2Hz, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 154,5 (s), 138,7 (s), 128,7 (d), 122,9 (d), 119,7 (d).
Analiza: (C23H24O4.H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 24. (6R)-N11-4-chlorofenylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepino-11-(12H)-karboamid (4q)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 5 godzin, wydajność 0,16 g (21 %);
1H-NMR (CDCI3) δ 17,49-6,94 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 154,1 (s), 139,1 (s), 123,4 (s), 122,9 (d), 119,7 (d).
P r z y k ł a d 25. (6R)-3-hydroksy-3-metoksy-N11-(S)-(-)a-metylo-benzylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11-(12H)-karboamid (4r)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 6 godzin, wydajność 0,66 g (58%);
1H-NMR (CDCI3) δ 7,21 (d, J=6,0Hz, 4H), 7,17 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 1,41 (dd, J=20,0; 12Hz, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 156,6 i 165,4 (s), 144,5 (s), 128,3 i 128,1 (d), 126,5 i 126,4 (d), 125,9 i 125.5 (d), 46,1 (d), 22,9 i 22,6 (q).
P r z y k ł a d 26. (6R)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-(S)-(-)a-metylo-benzylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2.ef]F2]benzazepino-11-(12H)-karboamid (4s)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 6 godzin, wydajność 0,66 g (58%);
1H-NMR (CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,61 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,43 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ 155,4 (s), 134,0 (s), 133,6 (s), 132,5 (s), 128,6 (d), 127,9 (d), 125,9 (d), 125,7 (d), 125,6 (d), 125,6 (d), 121,1 (d).
P r z y k ł a d 27. (6R)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-metylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11-(12H)-karboamid (4t)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 0,57 g (99%); tt. 219-221°C;
1H-NMR (CDCI3) δ 6,81 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,12 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,81 (dd, J=10,2; 4,4Hz, 1H), 5,21 (d, J=15,8Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,25 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,07 (b, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,84 (d, J=3,4Hz, 3H), 2,28 (d, J=11,2Hz, 3H), 2,04 (d, J=20,1Hz, 1H), 1,88 (d, J=12,1Hz, 1H), 1,65 (d, J=13,9Hz,1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 182,2 (s), 147,2 (b), 144,9 (s), 132,4 (s), 128,2 (d), 126,6 (s), 126,2 (d),
120,5 (d), 111,3 (d), 88,3 (d), 61,7 (d), 55,9 (q), 53,7 (t), 50,5 (t), 48,2 (s), 35,6 (t), 32,9 (q) 29,7 (t).
PL 202 463 B1
Analiza (C18H22N2O3S.0,05 CH3C6H5) C, H, N.
P r z y k ł a d 28. (6R)-6-hydroksy-S-metoksy-N11-allilo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11-(12H)-karbotioamid (4u)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 5 godzin, wydajność 0,47 g (70%); tt. 192-194°C; taka sama struktura jak związku 47, odtwarza się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCI3) δ 6,85 (m, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,14 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 181,2 (s), 133,7 (d), 116,6 (t), 48,3 (t).
Analiza (C20H24N2O3S) C, H, N.
P r z y k ł a d 29. ((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[30,3,2-ef]-[2]benzazepin-11-(12H)-ylo)-fumaran dimetylowy (4v)
Postępowanie według przykładu 11. Do roztworu (+/-)norgalantaminy (0,5 g, 1,74 mmola) w 40 ml CH2Cl2 dodaje się 0,37 g (2,61 mmola) dimetylowego estru kwasu but-2-enodionowego i miesza w ciągu 20 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się dla otrzymania oleistego produktu, którego chromatografia rzutowa daje w wyniku 0,28 g (39,1%) związku 4v.
Temperatura topnienia 112-115°C, 1H-NMR (CDCI3) δ 6,63 (dd, J1=12,6Hz, J2=8,1Hz, 2H), 6,02 (dd, J1=15,9Hz, J2=11,5Hz, 2H), 4,77 (b, 1H), 4,59 (b, 1H), 4,22 (d, J=15,9Hz, 1H), 4,13 (b, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,59 (s, 3H); 3,46 (m, 1H), 3,19 (dt, J1=15,1Hz, J2=3,1Hz, 3H), 2,68 (dd, J1=15,8Hz, J2=2,2Hz, 1H), 2,00 (m, 1H); 1,54 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 167,6 i 165,7 (s), 153,0 (s), 146,0 (s), 144,3 (s), 132,9 (s), 128,5 (s), 127,8 (d), 126,4 (d), 121,8 (d), 111,2 (d), 88,6 (d), 86,6 (d), 61,9 (d), 56,9 (t), 55,8 (q), 55,0 (q), 50,2 (q), 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t).
Analiza (C22H25NO7) C, H, N.
P r z y k ł a d 30. (6R)-11-(3-2-(4-fluoro)fenylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-5-ylo-propylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4w)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 4 godziny, wydajność 0,14 g (63,0%);
1H-NMR (CDCI3) δ 7,21 (m, 2H); 6,68 (m, 3H), 5,0 (s, 1H), 4,47 (d, J=14,0Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,04 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ 168,0 i 167,6 (s), 146,4 (d), 144,1 (s), 127,7 i 127,5 (d), 112,5 i 111,4 (d), 67,0 (t), 57,0 i 56,8 (d), 56,8 i 56,6 (t), 51,8 i 51,6 (t), 36,6 (t); 33,7 i 33,6 (t).
P r z y k ł a d 31. Nitryl kwasu 2-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11-(12H)-ylometyleno)-malonowego (4x)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 6 godzin, wydajność 0,41 g (64,8%);
1H-NMR (CDCI3) δ 7,12 (m, 1H), 6,63 (dd, J1=12,6Hz, J2=8,1Hz, 2H), 6,02 (dd, J1=15,9Hz, J2=11,5Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,22 (d, J=15,9Hz, 1H), 4,13 (b, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (dt, J=15,1Hz, J2=3,1Hz, 3H), 2,68 (dd, J1=15,8Hz, J2=2,2Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,54 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 157,2 i 156,8 (d), 146,0 (s), 144,3 (s), 132,9 (s), 128,5 (s), 127,8 (d), 126,4 (d), 124,2 (s), 121,8 (d), 116,8 i 116,5 (s), 115,0 i 114,7 (s), 111,2 (d), 88,6 (d), 61,9 (d), 56,9 (t), 55,8 (q), 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t).
P r z y k ł a d 32. 2-((6R)-6-Hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yloraethyleno)-malononian dietylowy (4y)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 21 godzin, wydajność 0,46 g (63,3%), temperatura topnienia 145-146°C, taka sama struktura jak związku 4v, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCI3) δ 6,83 (s, 1H), 3,43 (m, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 181,2 (s), 133,7 (d), 116,6 (t), 48,3 (t).
Analiza (C22H25NO7.0,25C6H14O) C, H, N.
P r z y k ł a d 33. 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo-akrylan etylowy (4z)
Postępowanie według przykładu 11, czas trwania reakcji 20 godzin, wydajność 0,30 g (46,2%), temperatura topnienia 121-122°C, taka sama struktura jak związku 4v, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCl3) δ 7,40 (dd, J1=16,0Hz, J2=2,0Hz, 1H), 4,68 (d, J=16,0Hz, 1H), 4,10 (m, 2H),
1,28 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ 169,3 i 167,8 (s), 161,1 (d), 97,5 (d), 59,0 (t), 14,5 i 14,3 (q).
PL 202 463 B1
Sposób E: roztwór (+/-)-norgalantaminy (0,5 g, 1,83 mmola), 0,51 g (3,66 mmola) węglanu potasowego, (2,20 mmola) jodku sodowego i halogenku alkilu (2,20 mmola) w acetonie (20 ml) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 30 ml 2 N kwasu solnego i ekstrahuje porcją 1x20 ml AcOEt. Wodny roztwór nastawia si ę stężonym amoniakiem na odczyn o wartości pH > 8,5 i ekstrahuje za pomocą AcOEt (3x20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), zatęża i oczyszcza na drodze MPLC.
Związki 4ab - 4ah i 4an - 4aq zawierają podstawową strukturę galantaminową, taką jak związek 4aa, jednakże różnią się odnośnie podstawnika azotu. Ponieważ proton i sygnał węglowy rdzenia galantaminowego różnią się od siebie nieznacznie, odtwarza się niżej sygnały-NMR podstawnika azotu.
P r z y k ł a d 34. 2-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-octan etylowy (4ac)
Sposobem E z zastosowaniem chlorooctanu etylowego i czasu trwania reakcji 1 godziny otrzymuje się 0,48 g tego związku (73%) 1H-NMR (CDCl3) δ 4,10 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,21 (t, J=7,3Hz, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 170,7 (s), 60,4 (t), 58,0 (t), 14,1 (q).
P r z y k ł a d 35. Przepis: podstawienie w położeniu-1
Bezpośrednie wprowadzenie nowych podstawników 3.2.1.1[4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,-11,12-heksahydro-1-(N,N-dimetyloamino]-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-6-ol, 1-(N,N-dimetyloamino)-galantamina (MH-7)
320 mg (1,06 mmola) 1-aminogalantaminy (4),
0,50 ml kwasu mrówkowego w 2 ml wody,
0,25 ml formaldehydu (37%)
W warunkach magnetycznego mieszania wszystkie reagenty, rozpuszczone w 10 ml wody, razem ogrzewa się do temperatury 70°C. Po upływie 4,5 godziny alkalizuje się stężonym, wodnym roztworem amoniaku, przy czym wytrąca się biały osad w żółto zabarwionym roztworze. Mieszaninę reakcyjną wyczerpująco ekstrahuje się octanem etylowym, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odpędza się.
Wynikową mieszaninę substancji rozdziela się w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCl3:MeOH=1:1) i następnie destyluje się w wysokiej próżni za pomocą chłodnicy kulowej.
Wydajność: 0,17 g (0,52 mmola = 49% wydajności teoretycznej) jasno żółto zabarwionego oleju
C19H26N2O3 [330,43]
DC: Rf = 0,49 (CHCl3:MeOH=1:1)
Temperatura wrzenia: 180°C/1,333 hPa aD20 [c=0,2, CHCl3]=-156,36°
Liczby-FID:
1H: MHEM0F.016, 13C: MHEM1F.002, DEPT: MHEM2F.002 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,57 (s, 1H), 6,08 (dd, J=10,3, 1,0Hz, 1H), 5,97 (dd, J=10,3, 4,8Hz, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,45 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (d, J=15,1Hz, 1H), 3,12 (td, J=13,1, 1,7Hz, 1H), 2,97 (dt, J=14,1, 3,5Hz, 1H), 2,72-2,53 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,62 (dd, J=13,6, 3,8, 2,1Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 147,1 (s), 143,2 (s); 142,0 (s), 133,7 (s), 127,3 (d), 127,2 (d),
724,2 (s), 103,9 (d), 88,3 (d), 62,0 (d), 55,9 (q), 54,4 (f), 54,1 (t), 48,4 (s), 45,7 (q), 44,2 (q), 34, 8 (t),
29,8 (t).
P r z y k ł a d 37. (4aS,6R,8aS)-11-(3-aminoetylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4af)
PL 202 463 B1
Sposób F, reagent 4ad, czas trwania reakcji 1 godzina; wydajność 0,31 g (59,2%); temperatura topnienia 47-51°C;
1H-NMR (CDCl3) δ 2,69 (m, 2H), 1,92 (b, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ 51,9 (s), 38,0 (t).
P r z y k ł a d 40. 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-propionian etylowy (4ai)
Sposób B, czas trwania reakcji 4 godziny; wydajność 0,54 g (47,5%);
1H-NMR (CDCl3) δ 4,15 (q, J=6,0Hz, 2H) 2,81 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,47 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,23 (t, J=6Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ 172,4 (s), 60,3 (t), 57,3 (t), 32,9 (t), 14,1 (q).
P r z y k ł a d 41. 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-propionian t-butylowy (4aj)
Sposób B, czas trwania reakcji 5 godzin; wydajność 0,83 g (60,0%);
1H-NMR (CDCI3) δ 2,82 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,43 (s, 9H);
13C-NMR (CDCI3) δ 172,0 (s), 80,5 (s), 57,7 (t), 34,2 (t), 28,0 (q).
Analiza (C24H33NO5) C, H, N.
P r z y k ł a d 42. 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-N11-izopropylopropanoamid (4ak)
Sposób B, czas trwania reakcji 7 godzin; wydajność 0,55 g (78,7%);
1H-NMR (CDCI3) δ 3,81 (m, 1H), 2,79 (t, J=6Hz, 2H), 2,32 (t, J=6,0Hz, 2H), 1,10 (t, J=12,0Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 171,4 (s), 56,9 (t), 40,7 (d), 33,2 (t), 22,7 (q)
P r z y k ł a d 43. 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-N11-butylopropanoamid (4al)
Sposób B, czas trwania reakcji 24 godziny; wydajność 0,37 g (51,2%);
1H-NMR (CDCl3) δ 2,76 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,28 (s, 9H);
13C-NMR (CDCI3) δ 171,4 (s), 51,4 (t), 50,3 (s), 33,5 (t), 28,7 (q).
P r z y k ł a d 44. Nitryl kwasu 3-((6R)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-propionowego (4am)
Sposób B, czas trwania reakcji 4 godziny; wydajność 0,53 g (90,6%);
1H-NMR (CDCI3) δ 2,82 (t, J=7,1Hz, 2H), 2,47 (t, J=6,8Hz, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 118,7 (s), 51,6 (t), 46,6 (t), 16,7 (t).
P r z y k ł a d 45. (6R)-11-(3-hydroksypropylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4an)
Sposób F, reagent 4ai, czas trwania reakcji 7 godzin; wydajność 0,21 g (47,7%);
1H-NMR (CDCI3) δ 3,77 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,02 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 63,9 (t), 57,3 (t), 29,8 (t).
P r z y k ł a d 46. (6R)-11-(3-aminopropylo)-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3, 2-ef][2]benzazepin-6-ol (4ao)
Sposób F, reagent 4am, czas trwania reakcji 1 godzina; wydajność 78 mg (52,8%);
1H-NMR (CDCI3) δ 3,22 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,72 (m, 2H):
13C-NMR (CDCI3) δ 51,3 (t), 37,8 (t), 29,3 (t).
P r z y k ł a d 47. (6R)-11-(3-piperidin-1-ylopropyl)-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4ap)
Sposób E, czas trwania reakcji 3 dni; wydajność 0,36 g (53,2%);
1H-NMR (CDCl3) δ 2,68 (m, 8H), 1,77 (m, 6H), 1,50 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 57,4 (t), 44,1 (t), 49,2 (t), 24,7 35 (t), 23,4 (t), 23,3 (t).
P r z y k ł a d 48.
Etap 1:
(4a,S,6R8aS)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, (-)-norgalantamina (8)
Metoda 1. Do roztworu 10,92 g (40,0 mmoli) racemicznej norgalantaminy (4) w 40 ml metanolu wkrapla się roztwór 7,72 g (20,0 mmoli) kwsu (+)-O,O-di-p-toluoilowego w 15 ml metanolu i następnie przemywa się za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór ten zadaje się kryształkiem zaszczepiającym (bez kryształka zaszczepiającego może tworzenie się kryształów trwać kilka tygodni) i pozostawia w ciągu 2 dni w temperaturze 4°C. Nastę pnie przeciera się starannie bagietk ą i pozostawia nadal w cią gu 5 dni w temperaturze 4°C, przy czym ponownie przeciera się starannie bagietką. Wytrąconą sól odsą62
PL 202 463 B1 cza się pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemywa lodowato zimnym metanolem i rozprowadza w 100 ml wody. Tę warstwę wodną alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje, otrzymując 2,9 g (37,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów (-)norgalantaminy (8).
Metoda 2. Do roztworu galantaminy (1) (20,0 g, 70 mmoli) w CH2Cl2 dodaje się m-CPBA (zawartość nadtlenku 76%, 15,6 g, 70 mmoli) i ten klarowny roztwór miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej. W tym stadium przekształcenie w N-tlenek jest ilościowe, co stwierdza się drogą HPLC. Następnie dodaje się roztwór FeSO4.7H2O (9,7 g, 35 mmoli) w MeOH (100 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 20 minut, zadaje za pomocą 2 N kwasu solnego (200 ml), części lotne (CH2Cl2 i MeOH) odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym przemywa eterem etylowym (3x100 ml). Roztwór wodny za pomocą stężonego amoniaku nastawia się na odczyn o wartości pH > 8,5 i ekstrahuje za pomocą CH2Cl2 (3x100 ml) i za pomocą układu CH2Cl2:MeOH=9:1 (3x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego (200 ml), suszy nad siarczanem sodowym i zatęża, otrzymując krystaliczny produkt (18,2 g, 96%), który składa się z mieszaniny-92:8 norgalantaminy i galantaminy. MPLC (CHCl3:MeOH:Et3N=98:1,25:0,5), 16,1 g (84,7%) norgalantaminy (8):
1H-NMR (CDCI3) δ 6,62 (b, 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, 1H), 4,14 (t, J=4,3Hz, 1H), 3,98 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,69 (d, J=15,7Hz, 1H), 2,10-1,63 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131,7 (s), 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d), 111,1 (d), 88,4 (d), 61,9 (d), 55,9 (q), 53,3 (t), 48,5 (s), 46,7 (t), 39,4 (t), 29,9 (t).
Etap 2. (4a,S,6R8aS)-3-metoksy-11-fenylo-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef-[2]benzazepin-6-ol (8a)
Do roztworu 1,0 g związku 8 (-)-norgalantaminy w 50 ml CH2Cl2 dodaje się 0,28 g kwasu fenyloborowego (7,2 mmola), 0,6 ml pirydyny (7,2 mmola), 0,67 g octanu miedzi (3,6 mmola) i sito molekularne (7,0 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Osad odsącza się i przemywa za pomocą 3x10 ml CH2Cl2. Przesącz ekstrahuje się 3 porcjami po 50 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku. Połączone warstwy wodne ekstrahuje się za pomocą 3x50 ml CH2Cl2, warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku MPLC otrzymuje się 0,33 g (26,4%) związku 8a. Temperatura topnienia 178-180°C;
1H-NMR (CDCl3) δ 7,18 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,67 (dd, J1=33,8Hz, J2=7,6Hz, 2H), 6,05 (b, 2H), 4,66 (b, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,19 (d, J=15,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (d, J=15,3Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,07 (m, 3H), 1,62 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 158,2 (s), 145,9 (s), 144,5 (s), 133,0 (s), 129,4 (s), 128,9 (d), 128,1 (d), 126,9 (d), 126,1 (d), 121,1 (d), 116,0 (d), 111,4 (d), 88,b (d), 61,9 (d), 57,0 (t), 55,9 (q), 50,b (t), 48,2 (s), 32,8 (t), 29,9 (t).
Analiza (C22H23NO3.0,75 H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 49. (4a,S,6R,8aS)-3-metoksy-11-tiofenylo-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8b)
Związek ten wytwarza się tak jak związek 8a, czas trwania reakcji wynosi 3 dni, wydajność 0,14 g (28,0%). Zapisuje się tylko sygnały-NMR odmienne od 8a:
1H-NMR (CDCI3) 7,23 (m, 1H), 6,92 (t, J=3,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,7Hz, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 145,7 (s), 127,6 (d), 126,2 (d), 125,0 (d).
Analiza (C20H21NO3S) C, H, N.
P r z y k ł a d 50. (4a,S,6R,8aS)-11-(benzoilo-piperydyn-4-ylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef]benzazepin-6-ol (8c)
1-benzoilo-piperydyn-4-on (0,34 g, 1,7 mmola), 0,47 g izopropanolanu tytanu (1,7 mmola) i 3,6 g (1,3 mmola) związku 8 stapia się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej 110°C. Po ochłodzeniu w temperaturze pokojowej dodaje się roztwór cyjano-borowodorku sodowego (65 mg, 0,9 mmola) w bezwodnym EtOH (10 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2 ml wody odsącza się osad, przesącz zatęża się a pozostałość rozcieńcza się za pomocą 20 ml EtOAc i ponownie sączy. Klarowny roztwór zatęża się. W wyniku MPLC otrzymuje się 0,24 g (38,8%) związku 8c.
1H-NMR (CDCl3) δ 7,52-7,31 (m, 5H), 6,65 (b, 2H), 6,08 (m, 2H), 4,64 (b, 1H), 4,22-3,90 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,10-1,82 (m, 5H), 1,67-1,42 (m, 2H);
PL 202 463 B1 13C-NMR (CDCI3) δ 170,1 (s), 145,8 (s), 144,0 (s), 136,0 (s), 133,1 (s), 129,4 (d), 128,8 (d), 128,4 (d), 128,3 (d), 127,b (d), 126,7 (d), 121,6 (d), 111,2 (d), 88,6 (d), 61,9 (d), 55,8 (q), 55,6 (t)
48.3 (t), 30,8 (t), 29,8 (t).
P r z y k ł a d 51. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboksylan fenylowy (8e)
Do roztworu 0,50 g związku 8 (1,74 mmola) w 50 ml CHCl3 doda je się 2,5 g wodorowęglanu sodowego (29,8 mmola) i 1,84 ml chloromrówczanu fenylowego (14,6 mmola). Mieszaninę energicznie miesza się i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin i rozcieńcza wodą (30 ml). Warstwy oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą 2x30 ml CH2Cl2 a połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 1N kwasu solnego (30 ml), suszy nad siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. W wyniku MPLC (CH2Cl2:MeOH=99:1) otrzymuje się 0,58 g (84,2%) związku 8e:
1H-NMR (CDCl3) δ 7,51-7,04 (m, 5H), b,82 (dd, J1=24,0Hz, J2=6,0Hz, 2H), 6,04 (b, 2H), 4,91 (b, 1H), 4,69 (d, J=6,0Hz, 2H), 4,20 (b, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,43-1,90 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 151,3 (s), 146,6 (s), 145,7 (s), 130,5 (s), 130,1 (s), 129,4 (d), 129,3 (d), 125,9 (d), 125,3 (d), 125,0 (d), 121,6 (d), 113,9 (d), 88,3 (d), b2,8 (d), 57,7 (t), 55,9 (q), 53,4 (t),
49.3 (s), 43,3 (t), 32,7 (t).
P r z y k ł a d 52. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-tionokarboksylan O-fenylowy (8f)
Do roztworu 0,50 g związku 8 (1,74 mmola) w 25 ml CHCl3 dodaje się 0,24 ml chlorotionomrówczanu (1,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną w atmosferze azotu miesza się w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik oddziela się, otrzymując w wyniku bezbarwny olej, który poddaje się chromatografii rzutowej, otrzymując w wyniku 0,50 25 g (71,2%) związku 8a:
1H-NMR (CDCI3) δ 7,48-7,12 (m, 3H), 7,02 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,04 (b, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,71 (d, J=26,0Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,51-2,09 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 187,5 i 187,4 (s), 153,8 i 153,7 (s), 146,7 i 146.6 (s), 145,8 i 145,7 (s), 131,3 i 130,b (s), 130,2 i 129,5 (s), 129,2 i 129,1 (d), 126,0 i 125,9 (d), 125,0 i 124,9 (d), 122.7 i 122,6 (d), 121,6 i 120,4 (d), 115,3 (d), 112,0 (d), 84,4 i 84,2 (d), 63,1 i 62,9 (d), 55,9 (q), 51,5 (t), 49,5 i 49,3 (s),
47.8 (t), 36,9 (t), 33,1 (t).
P r z y k ł a d 53. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepino-11(12H)-karboksylan 9-H-fluor-9-ylometylowy (8g)
Do roztworu 0,5 g związku 8 (1,8 mmola) i 2,5 ml trietyloaminy (1,8 mmola) w 20 ml CH2Cl2 dodaje się 0,5 g chlorku 9-fluofenylometyloksykarbonylu (20 mmoli) i w ciągu 30 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozcieńcza się za pomocą 80 ml 2 N kwasu solnego i ekstrahuje za pomocą 5x50 ml CH2Cl2. Warstwy organiczne łączy się, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża, otrzymując w wyniku 0,88 g (99,2%) związku.
Temperatura topnienia 76-79°C; aD=-33,0°;
1H-NMR (CDCl3) δ 1,72 (dd, J=13,5; 5,0Hz, 1H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,69 (dd, J=13,5; 5,0Hz, 1H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,35 (m, 3H), 4,40-4,52 (m, 2H), 5,78-6,05 (m, 2H), 6,226,82 (m, 2H), 7,19-7,82 (m, 8H);
13C-NMR (CDCI3) δ 155,1 (s), 144,4 (s), 144,0 (s), 141,4 (s), 134,0 (s), 129,1 (s), 128,1 (s), 128,0 (d), 127,6 (d), 126,4 (d), 124,9 (d), 124,7 (d), 121,0 (d), 119,9 (d), 111,1 (d), 88,3 (d), 66,9 (t),
61.9 (d), 56,0 (q), 51,5 (t), 48,3 (s), 47,3 (d), 45,9 (t), 36,4 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 54. 1-((4a,S,5R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-pent-4-en-1-on (8h)
Do roztworu 1,0 g związku 8 (3,7 mmola) i 0,51 ml (3,7 mmola) trietyloaminy w 40 ml układu CH2Cl2:MeOH=5:2 dodaje się w temperaturze 0°C 0,97 ml (5,3 mmola) bezwodnika pent-4-enowego i miesza w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 20 ml CH2Cl2, ekstrahuje za pomocą 2x20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Połączone warstwy wodne ekstrahuje się za pomocą 2x40 ml CH2Cl2, połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża, otrzymując w wyniku 1,24 g (95,3%) związku 8h:
1H-NMR (CDCl3) δ 6,66 (b, 2H), 5,98 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,66 (d, J=12,8Hz,
1H), 4,55 (s, 1H), 4,41 (d, J=16,5Hz, 1H), 4,11 (b, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (t, J=17,7Hz,
1H), 2,76-2,15 (m, 5H), 1,92 (m, 3H);
PL 202 463 B1 13C-NMR (CDCI3) δ 171,7 (s), 146,8 (s), 144,6 (s), 137,3 (d), 132,4 (s), 128,1 (s), 128,0 (d),
126.3 (d), 120,3 (d), 114,9 (d), 111,0 (d), 88,2 (d), 61,7 (d), 55,8 (q), 52,7 (t), 48,2 (s), 44,6 (t), 35,7 (t),
33.2 (t), 29,7 (t), 28,8 (t).
P r z y k ł a d 55. 1-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid (8i)
W zawiesinie 0,5 g związku 8 (1,8 mmola) w 25 ml wody nastawia się za pomocą 2 N kwasu solnego wartość odczynu na pH=3 i dodaje się 0,23 g (3,6 mmola) cyjanku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 25 godzin, po czym za pomocą stężonego amoniaku nastawia się odczyn na wartość pH > 8,5 i wreszcie ekstrahuje się za pomocą 3x20 ml CH2Cl2. Połączone warstwy wodne ekstrahuje się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku MPLC (CHCl3:MeOH (NH3)=95:5) otrzymuje się 0,38 g (66%) związku 8i:
1H-NMR (CDCI3) δ 6,67 (dd, J=12,8; 8,1Hz, 2H), 6,00 (dd, J=75,1; 10,4Hz, 2H), 4,68 (b, 1H),
4,51 (d, J=16,8Hz, 1H), 4,31 (d, J=16,8Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (t, J=12,8Hz, 1H), 2,67 (d, J=15,3Hz, 1H), 2,41 (b, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (d, J=13,8Hz, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 158,1 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,3 (s), 128,6 (s), 128,0 (d), 126,2 (d),
120.3 (d), 111,1 (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 51,9 (t), 48,3 (s), 45,6 (t), 36,3 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 56. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-metylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepino-11(12H)-karbotioamid (8j)
Sposób według przykładu..., czas trwania reakcji 4 godziny, wydajność 1,02 g (88%); temperatura topnienia 229-230°C;
1H-NMR i 13C-NMR są identyczne ze związkiem 4t.
Analiza (C18H22N2O3S.0,2CH3C6H5) C, H, N.
P r z y k ł a d 57. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-N11-izopropylo-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid (8k)
Sposób A, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 1,86 g (71%);
1H-NMR i 13C-NMR są identyczne ze związkiem 4i.
P r z y k ł a d 58. (4a,S,6R,8aS)-N11-t-butylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid (8t)
Sposób A, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 1,63 g (60%); temperatura topnienia 106-108°C;
1H-NMR i 13C-NMR są identyczne ze związkiem 4m.
P r z y k ł a d 59. (4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-2-trifluorometylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid (8m)
Sposób A. czas trwania reakcji 5 godzin, wydajność 0,60 g (59%);
1H-NMR (CDCl3) δ 8,20 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,02 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 153,6 (s), 137,6 (s), 127,6 (d); 126,1 (d), 123,0 i 117,8 (s), 122,3 (d), 119,8 (s), 111,3 (d).
P r z y k ł a d 60. (4a,S,6R,8aS)-N11-cyjano-5-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-imidotiokarboksylan metylowy (8n)
Związek ten wytwarza się tak, jak zapisano dla związku 3bi. Czas trwania reakcji 3 dni, wydajność 0,90 g (33,2%);
1H-NMR (CDCl3) δ 6,72 (m, 2H), 5,98 (d, J=10,2Hz, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,14 (b, 1H), 3,92 (d, J=11,8Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,99 (m, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 146,2 (s), 144,9 (s), 131,7 (s), 128,7 (d), 125,8 (s), 125,5 (d), 121,8 (d),
111.2 (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 51,2 (t), 49,7 (t), 47,9 (s), 29,6 (t), 16,1 (q).
P r z y k ł a d 61. (4a,S,6R,8aS)-11-(cyklopropylometylo)-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-oI (8o)
Postępowanie według przykładu E, czas trwania reakcji 36 godzin, wydajność 0,12 g (29,0%); taka sama struktura jak w związku 4aa, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR.
1H-NMR (CDCI3) δ 3,48 (t, J=8,0Hz, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,53 (d, J=12Hz, 2H), 0,11 (d, J=6Hz, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 57,2 (t), 9,8 (d), 4,7 (t), 4,1 (t).
P r z y k ł a d 63. Cyjanek 3-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-etylu (8r)
Postępowanie jak w przykładzie E, czas trwania reakcji 2 godziny, wydajność 1,67 g (61,1%);
temperatura topnienia 169-171°C;
1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4ad. Analiza (C18H20N2O3.0,67 H2O) C, H, N.
PL 202 463 B1
P r z y k ł a d 64. 7-(2-fenylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1]heptan-5-ylo)-2-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11(12Hj-ylo)-1-etanon (8s).
Postępowanie jak w przykładzie E, czas trwania reakcji 3 dni, wydajność 0,68 g (37,8%); temperatura topnienia 85-89°C; aD=-169,3°, taka sama struktura jak w związku 4aa, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 2H); 6,68 (m, 3H) 5,0 (s, 1H), 4,47 (d, J=14,0 Hz,1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,04 (m, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 168,0 i 167,6 (s), 146,4 (d) , 144,1 (s), 127,7 (d), 127,5 (d), 112,5 (d), 112,4 (d), 67,0 (t), 57,0 i 56,8 (d), 56,8 i 56,6 (t), 51,8 i 51,6 (t), 36,6 (t); 33,7 i 33,6 (t).
Analiza (C29H33N3O4 · 0,33 H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 65. (4a,S,6R,8aS)-11-(3-aminoetylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8t)
Postępowanie według przykładu F, reagent 8r; czas trwania reakcji 18 godzin, wydajność 1,01 g (66,1%); temperatura topnienia 72-75°C; aD=-71,58°, 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4af.
Analiza (C18H24N2O3 · 0,65 EtOH · 0,05 CH2Cl2) C, H, N.
P r z y k ł a d 66. (4a,S,6R,8aS)-11-(2-morfolin-4-yloetylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8u)
Postępowanie według przykładu E, czas trwania reakcji 2 dni, wydajność 1,77 g (63,6%); temperatura topnienia 101-104°C; aD20=-110,9°, 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4ag.
Analiza (C22H30N2O4 · 0,15 CH2Cl2) C, H, N.
P r z y k ł a d 67. (4a,S,6R,8aS)-11-(2-fenylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-5-ylo-etylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8v)
Postępowanie według przykładu F, reagent 8s, czas trwania reakcji 30 minut, wydajność 0,26 g (50,8%); temperatura topnienia 72-75°C; aD20=-131,6°, 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4ah.
Analiza (C29H35N3O3 · 0,35 CH2Cl2 · 0,5 Et3N) C, H, N.
P r z y k ł a d 68. Kwas 3-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-propionowy (8w)
Roztwór związku 8w (0,5 g, 1,25 mmola) w CH2Cl2 (20 ml) dodaje się do kwasu trifluorooctowego (5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, otrzymując koncentrat 0,37 g (64,5%) związku 8w: taka sama struktura jak w związku 4aa, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR:
1H-NMR (CDCI3) δ 8,95 (b, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
P r z y k ł a d 69. 3-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-11(12H)-propionian t-butylowy (8x)
Sposób B, czas trwania reakcji 6 godzin, wydajność 0,74 g (53,2%); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4aj.
P r z y k ł a d 70. (4a,S,6R,8aS)-11-(3-hydroksypropylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (8z)
Sposób E, czas trwania reakcji 4 dni, wydajność 0,32 g (56,7%); aD=90,0°; 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4an.
P r z y k ł a d 71. (4a,S,6R,8aS)-11-((3-dimetyloamino)-propylo-3--metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8aa)
Sposób E, czas trwania reakcji 24 godziny, wydajność 0,45 g (51,6%);, taka sama struktura jak w związku 4aa, zapisuje się tylko odmienne sygnały-NMR.
1H-NMR (CDCl3) δ 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,82 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 55,6 (t), 53,4 (t), 45,0 (q); 25,3 (t).
P r z y k ł a d 72. (4a,S,6R,8aS)-3-metoksy-11-(3-piperydyn-1-ylo-propylo)-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8ab)
Sposób E, czas trwania reakcji 3 dni, wydajność 1,77 g (54,7%); temperatura topnienia 84-92°C;
aD20=-50,64; 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4an.
Analiza (C24H34N2O3 · 3C4H6O6) C, H, N.
P r z y k ł a d 73. (4a,S,6R,8aS)-11-(3-2-(4-fluoro)fenylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-5-ylopropylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a, 3,2-ef ] [2]benzazepin-6-ol (8ac)
PL 202 463 B1
Sposób E, czas trwania reakcji 4 dni, wydajność 1,77 g (59,3%); temperatura topnienia 84-92°C; αΟ2ο=-50,64°; 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4aq.
Analiza (C30H36FN3O3 · 2CH2Cl2 · 2 Et3N) C, H, N.
P r z y k ł a d 74. (4a,R,bS,BaR)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-efG[2] benzazepin-6-ol, (+)norgalantamina (9) sporządza się i zapisuje jak dla związku 8: wydajność 5,35 g (74,2%); 1HNMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 8.
P r z y k ł a d 75. (4a,R, 6S, 8aR)-6-hydroksy-N11-izopropylo-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepino-11(12H)-karboamid (9a)
Sposób A, czas trwania reakcji 3 godziny, wydaajność 1,03 g (79%); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 41.
P r z y k ł a d 76. (4a,R, 6S, 8aR)-N11-t-butylo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepino-11(12H)-karboamid (9b)
Sposób A, czas trwania reakcji 3 godziny, wydajność 0,85 g (63%); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4m.
P r z y k ł a d 77. (4a,R,6S,8aR)-3-metoksy-11-(2-morfolin-4-ylo-etylo)-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]-benzazepin-6-ol (9c)
Sposób E, czas trwania reakcji 2 dni; wydajność 0,12 g (53,2%); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4ag.
P r z y k ł a d 78. (4a,R,6S,8aR)-11-((3-Dimetyloamino)-propylo)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (9d)
Sposób E, czas trwania reakcji 22 godziny; wydajność 0,19 g (44,6%); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 8aa.
P r z y k ł a d 79. (4a,R,6S,8aR)-11-(3-piperydyn-1-ylo-propyl)-3-metoksy-5,6,9,10,17,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-6-ol (9e)
Sposób E, czas trwania reakcji 20 godzin; wydajność 0,33 g (75,0); 1H-NMR i 13C-NMR są identyczne z widmami związku 4ap.
P r z y k ł a d 80. Etap 1: 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzaldehyd
2-bromo-5-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (100,0 g, 433 mole)
2-bromopropan (160,0 g, 1,30 mol) i węglan potasowy (300 g, 2,16 mola, bezwodny, świeżo zmielony) miesza się w acetonitrylu (1200 ml) w ciągu 48 godzin w temperaturze 60°C.
Mieszaninę reakcyjną sączy się, rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej a pozostałość rozprowadza się między warstwy wody (800 ml) i eteru etylowego (800 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2x300 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x500 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x500 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy i pozostałość, otrzymaną pod oddestylowaniu rozpuszczalnika, przekrystalizowuje się z metanolu (500 ml). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci blado różowo zabawionych kryształów (98,1 g, 83%). Temperatura topnienia 75-76°C. DC: eter naftowych:octan etylowy=3:1, Rf=0,75 1H-NMR (CDCl3) : δ 10,13 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,61 (septet, J= 6,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 190,8 (d), 155,6 (s), 147,1 (s), 126,4 (s), 120,0 (s), 115,8 (d), 113,7 (d), 71,5 (d), 56,4 (q), 21,8 (q).
PL 202 463 B1
Etap 2: 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylometanol
Do zawiesiny borowodorku sodowego (1,67 g, 44,1 mmola) w bezwodnym etanolu (60 ml) dodaje się w temperaturze 15°C 2-brom-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzaldehyd (6,0 g, 22,0 mmoli) w postaci substancji w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Pozostałość, otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, rozprowadza się między warstwy nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (60 ml) i eteru etylowego (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3x40 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1x100ml) wodą (1x100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x100 ml) suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (5,575 g, 95). Temperatura topnienia: 67-69°C.
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1, Rf=0,25 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,00 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,50 (septet,J=6,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,34 (d,J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 150,1 (s), 146,5 (s), 131,8 (s), 116,1 (s), 115,9 (d), 112,6 (s), 71,7 (t), 64,3 (d), 56,0 (q), 21,8 (q).
MT-44 JOS 1693 C11H15BrO3 obliczono: C 48,02; H 5,50 znaleziono: C 48,11; H 5,29.
Etap 3: 1-bromo-2-(chlorometylo)-5-metoksy-4-(1-metyloetoksy)-benzen
Do 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylometanolu (5,63 g, 20,5 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (60 ml) wkrapla się w ciągu 10 minut chlorek tionylu (20 ml) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) i miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, rozprowadza się między warstwy eteru etylowego (100 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (100 ml, połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2x100 ml), wodą (1x100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce próżniowej. Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (5,72 g, 95%). Temperatura topnienia 68-70°C. DC: eter naftowy:octan etylowy=3:1, Rf=0,9
PL 202 463 B1 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,51 (septet, J=6,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 151,2 (s), 146,8 (s), 128,5 (s), 117,7 (s), 116,1 (d), 114,8 (s), 71,9 (t), 56,2 (d), 64,4 (q), 21,9 (q)
MT-45 JOS 1760 C14H20O3
Obliczono: C 71,16; H 8,53
Znaleziono: C 70,90; H 8,28 .
Etap 4: 1- [4-(7-metyloetoksy)-fenylo]-etanon
1-(4-hydroksyfenyloetanon (12,7 g, 93,2 mmola), 2-bromopropan (57,3 g, 466 mmoli) i węglan potasowy (62,2 g, 466 mmoli, bezwodny, świeżo zmielony) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (150 ml) w cią gu 24 godzin w temperaturze 60°C.
Mieszaninę reakcyjną sączy się, rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się między warstwy wody (200 ml) i eteru etylowego (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2x80 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się na tej drodze produkt w postaci bezbarwnych kryształów (16,8 g, 99%).
Temperatura topnienia: 36-80°C
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1, Rf=0,5 1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,88 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,63 (septet,J=6,4 Hz, 1H),
2,52 (s, 3H), 1,33 (d,J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 196,7 (s), 161,9 (s), 130,5 (d), 129,8 (s), 115,0 (d), 70,0 (d), 26,2 (q), 21,8 (q).
Etap 5: 2-bromo-1-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etanon
Do roztworu 1-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etanonu (10,0 g, 56,0 mmoli) w bezwodnym dioksanie (100 ml) w ciągu 1 godziny wkrapla się brom (11,7 g, 73,5 mmola) w układzie bezwodny dioksan (70 ml)/bezwodny eter etylowy (100 ml) i w ciągu 2 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą siarczynu sodowego (5,0 g) w wodzie (100 ml), warstwy oddziela się a warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3x100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2x150 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x200 ml), suszy w ukł adzie siarczan sodowy/wę giel aktywny, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość krystalizuje się wobec mieszaniny eteru naftowego (25 ml) i cykloheksanu (25 ml) w temperaturze -20°C. Na tej drodze otrzymuPL 202 463 B1 je się produkt w postaci bezbarwnych, szybko przebarwiających się na ciemno kryształów (8,80 g, 59%). Temperatura topnienia 36-37°C.
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1, Rf=0,7 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,93 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,92 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,63 (septet,J=6,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,35 (d,J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 189,8 (s), 162,7 (s), 131,4 (d), 12b,4 (s), 115,3 (d), 70,3 (d), 30,7 (t), 21,9 (q). Etap 6: 1-(2-bromoetylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen
Do zawiesiny bezwodnego chlorku glinowego (5,70 g, 43,0 mmole) w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml) dodaje się w temperaturze 5°C borowodorkowy kompleks tert-butyloaminy (7,45 g, 85,0 mmoli, peletki lub proszek). Po upływie 15 minut wkrapla się w ciągu 30 minut 2-bromo-1-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etanon (7,30 g, 28,4 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (50 ml).
Mieszaninę tę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, zadaje za pomocą 0,1 N kwasu solnego (100 ml) i warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2Cl2 (2x30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 0,1 N kwasu solnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (2x50 ml) i nasyconego roztworu chlorku sodowego (1x100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszcza się drogą destylacji pod chłodnicą kulkową (0,05 hPa/80°C), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (5,81 g, 83%) .
DC: eter naftowy, Rf=0,35 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,18 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,87 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,53 (septet, J=6,4 Hz, 1H),
3,53 (t,J=6,9 Hz, 2H), 3,08 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 156,7 (s), 130,7 (s), 129,5 (d), 115,8 (d), 69,8 (d), 38,5 (t), 33,2 (t), 21,9 (q)
MT-35 JOS 1760
C11H15BrO
Obliczono : C 54,34; H 6,22
Znaleziono: C 54,34; H 6,09.
Etap 7: 2-[2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etylo]-malonian dimetylowy
1-(2-bromoetylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen (19,0 g, 78,1 mmola), malonian dimetylowy (40,0 g, 300 mmoli) i węglan potasowy (42,0 g, 300 mmoli, bezwodny, świeżo mielony) w absolutnym DMF (400 ml) miesza się w ciągu 10 godzin w temperaturze 70°C.
Rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej a pozostałość rozprowadza się między warstwy wody (250 ml) i eteru etylowego (250 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (1x100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3x200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego
PL 202 463 B1 (1x150 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i z pozostałości, otrzymanej po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oddestylowuje się (160°C/15 hPa) nadmiarowy malonian dimetylowy.
Surowy produkt oczyszcza się drogą destylacji pod chłodnicą kulkową (140°C/0,001 hPa), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (18,9 g, 82%).
DC: eter naftowy:octan etylowy=9:1, Rf=0,4 1H-NMR (CDCl3) : δ 7, 08 (d, J=10 Hz, 2H), 6,81 (d, J=10 Hz, 2H), 4,50 (septet, J=6,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,32 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,58 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,19 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,65-2,47 (m, 2H), 2,26-2,06 (m,2H), 1,31 (d,J=6 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 169,8 (s), 156,3 (s), 132,3 (s), 129,4 (d), 115,9 (d), 69,9 (d), 52,5 (q), 50,8 (d),
32,4 (t), 30,6 (t), 22,1 (q).
Etap 8: 2-(2-bromo-4-metoksy-S-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo-2-[2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etylo]-malonian dimetylowy
2-[2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etylo]-malonian dimetylowy (18,9 g, 64,2 mmola), 1-bromo-2-(chlorometylo)-4-(1-metyloetoksy)-5-metoksybenzen (18,9 g, 64,2 mmola) i węglan potasowy (45,0 g, 321 mmol, bezwodny, świeżo zmielony) w bezwodnym DMF (300 ml) miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 60°C.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, rozprowadza się między warstwy wody (250 ml) i eteru etylowego (250 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (1x100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3x200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (150 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy i rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej.
Po suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnego oleju (33,7 g, 95%).
DC: eter naftowy:octan etylowy=9:1, Rf=0,5 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,04 (s, 1H), 7,01 (d, J=10Hz, 2H), 6,79 (d,J=10Hz, 2H), 6,73 (s, 1H); 4,47 (septet,J=6,5Hz, 1H), 4,36 (septet, J=6,5 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,65-2,47 (m, 2H), 2,26-2,06 (m, 2H), 1,31 (d,J=6,5 Hz, 12 H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 171,4 (s), 156,1 (s), 149,8 (s), 146,2 (s), 133,0 (s), 129,3 (s), 129,1 (d), 118,2 (s), 116,2 (d), 116,0 (d), 115,8 (d), 69,7 (d), 58,7 (s), 55,9 (q), 52,3 (q), 37,4 (t), 34,5 (t), 29,9 (t), 21,95 (q), 21,9 (q)
MT-54 JOS 1698 C27H35BrO7
Obliczono: C 58,81; H 6,40
Znaleziono: C 59,00; H 6,26.
Etap 9: Kwas a-[[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo]-4-(1 -metyloetoksy)-fenylomasłowy
PL 202 463 B1
2-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo-2-[2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-etylo]-malonian dimetylowy (33,7 g, 61,7 mmola) i wodorotlenek potasowy (17,5 g, 312 mmoli) w układzie etanol (150 ml)/woda (30 ml) miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia.
Mieszaninę reakcyjną zakwasza się stężonym kwasem solnym do odczynu o wartości pH=1 i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, rozprowadza się między warstwy wody (250 ml) i eteru etylowego (250 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2x100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą do odczynu obojętnego, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego (150 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, dekarboksyluje się pod chłodnicą kulkową w temperaturze 140°C i następnie destyluje w warunkach 150°C/0,005 hPa. Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (27,5 g, 94%).
Temperatura topnienia: 114-116°C
DC: chloroform:metanol=9:1, Rf=0,65 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,09, (s, 1H), 7,01 (d, J=7,3 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, J=7,3 Hz, 2H), 4,69-4,37 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,33 (m, 5H), 1,99-1,58 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,4 Hz,12H);
13C-NMR (DMSO6) : 176,0 (s), 155,6 (s), 149,3 (s), 145,8 (s), 133,1 (s), 130,3 (s), 129,1 (d), 118,1 (d), 116,0 (d), 115,5 (s), 114,1 (d), 70,6 (d), 69,0 (d), 55,8 (q), 44,9 (d), 33,5 (t), 31,9 (t), 21,85 (q), 21,8 (q)
MT-100 JOS 1592 C24H3BrO5
Obliczono: C 60,13; H 6,52
Znaleziono: C 60,38; H 5,55 .
Etap 10: Amid kwasu a-[[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo]-4-(1-metyloetoksy)fenylomasłowego
Do kwasu a-[[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo]-4-(1-metyloetoksy)-fenylomasłowego (10,0 g, 20,8 mmola) w CH2Cl2 (100 ml) wkrapla się chlorek tionylu (50 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze.
Rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w bezwodnym formamidzie (15 ml) i w temperaturze 0°C zadaje się amoniakiem w formamidzie (100) ml roztworu nasyconego w tej temperaturze. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i wlewa do wody (1500 ml).
Wytrącone kryształy odsącza się i ługuje na ciepło wodą (4x400 ml). W ten sposób otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (9,21 g, 92%).
Temperatura topnienia: 154-156°C
DC: CH2Cl2:metanol=9:1, Rf=0,7 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, J=7,3 Hz, 2H), 4,68-4,32 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,00-2,62 (m, 2H), 2,00-1,58 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,4 Hz,12H);
13C-NMR (DMSO-d6) : 175,8 (s), 155,5 (s), 149,1 (s), 145,8 (s), 133,5 (s), 130,9 (s), 129,9 (d), 118,1 (d), 115,8 (d), 115,5 (s), 114,1 (d), 70,9 (d), 69,0 (d), 55,8 (q), 45,9 (d), 34,2 (t), 32,1 (t), 21,85 (q), 21,8 (q)
MT-112 JOS 1591 C24H32BrNO4
Obliczono: C 60,25; H 6,74; N 2,93
Znaleziono: C 59,99; H 6,56; N 2,82.
PL 202 463 B1
Etap 11: Wytwarzanie amidu kwasu a-[[2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-metylo]-4-hydroksyfenylomasłowego
Do roztworu amidu kwasu a-[[2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-metylo]-4-(1-metyloetoksy)-fenylomasłowego (9,30 g, 19,4 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (150 ml) wkrapla się w temperaturze -78°C trójchlorek boru (40 ml, 1,6 M w CH2Cl2) i w ciągu 1 godziny miesza się w tej temperaturze. Następnie mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin.
Całość zadaje się wodą (300 ml) a rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się w wyparce obrotowej, przy czym strąca się krystaliczny produkt surowy, który odsącza się i ługuje na ciepło wodą (6x200 ml) i eterem diizopropylowym (2x40 ml). Przy tym otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (6,76 g, 88%).
Temperatura topnienia: 177-179°C
DC: CH2Cl2:metanol=9:1, Rf=0,4 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 9,18 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,3Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,92-2,38 (m, 4H);
13C-NMR (DMSO-d6) : δ 175,6 (s), 155,5 (s), 147,0 (s), 145,8 (s), 131,3 (s), 129,9 (s), 129,8 (d), 117,9 (s), 115,8 (d), 115,0 (d), 11,9 (d), 56,0 (q), 48,1 (d), 37,6 (t), 37,0 (t)
MT-114 JOS 1692 C18H20BrO4
Obliczono: C 54,84; H 5,11; N 3,55
Znaleziono: C 54,55; H 4,90; N 3,28.
Etap 12: 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-oksa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-11-karboamid
Amid kwasu a-[[2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-metylo]-4-hydroksyfenylomasłowego (3,00 g, 7,61 mmola) przeprowadza się w chloroformie (300 ml) w stan zawiesiny i zadaje roztworem sześciocyjanożelazianu(III) potasowego (13,2 g, 40,0 mmoli) w roztworze węglanu potasowego (75 ml, 10%-owy).
Mieszaninę tę energicznie miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Hyflo. Warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem (3x50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x150 ml), suszy (siarczan sodowy/żel krzemionkowy) a surowy produkt, otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza
PL 202 463 B1 się drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, octan etylo). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (0,36 g, 12%).
DC: chloroform:metanol=9:1, Rf=0,4 i 0,5 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,00 (s, 1H), 6,86 (dd, J=12 Hz, J=1Hz, 1H), 6,06 (d, J=1Hz, 1H), 5,02 (bs, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (d, J=16 Hz, 1H), 3,23 (dd, J=16 Hz, J=3 Hz, 1H), 3,08-2,89 (m, 1H), 2,77 (dd, J=16 Hz, J=6Hz, 1H), 2,62-1,70 (m, 5H);
13C-NMR (DMSO-d6) : δ 202,5 (s), 184,9 i 179,1 (s), 146,5 i 146,1 (d), 145,0 i 145,9 (s), 143,3 i 142,0 (s), 132,0 i 131,8 (s), 128,9 i 128,0 (s), 126,7 i 126,2 (d), 116,3 i 115,0 (s), 114,4 (d), 87,4 i 87,3 (d), 56,0 (q), 49,5 i 49,3 (s), 45,3 (d), 37,3 i 37,0 (t), 35,4 (t), 34,4 (t), 30,4 (t)
Niżej płynący diastereoizomery 1H-NMR (CDCI3) : δ 6,70-6,85 (m, 2H), 6,07-5,91 (m, 2H), 4,54 (s, 1H) 4,12 (s, 1H), 3,82 (s,3H), 2,99 (s, 1H), 2,86 (t,J=15 Hz,1H), 2,72 (d,J=16 Hz, 1H), 2,63 (dd,J=16 Hz, J=3 Hz, 1H), 2,30-1,60 (m,9H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 146,4 (s), 143,9 (s), 133,7 (s), 128,5 (s), 128,1 (d), 127,5 (d), 123,3 (d),
111,7 (d), 88,9 (d), 62,4 (d), 56,3 (q), 52,8 (d), 48,3 (s), 45,1 (t), 35,8 (t), 35,6 (t), 30,4 (t)
MT-115 JOS 1585
C18H18BrNO4
Obliczono: C 55,12; H 4,63; N 3,57
Znaleziono: C 54,91; H 4,66; N 3,41.
P r z y k ł a d 81. 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-11-karboamid
Do zawiesiny 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-okso-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-11-karboamidu (860 mg, 2,19 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) dodaje się w temperaturze 0°C L-Selectride® (6,6 ml, 6,6 mmola, 1 M w THF)w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Całość hydrolizuje się wodą (3 ml) i rozprowadza między warstwy wody (10 ml) i octanu etylowego (10 ml), warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylowym (3x5 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 1 N kwasem solnym (3x10 ml), wodą (2x10 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1x10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1x10 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a surowy produkt, otrzymany po oddestylowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego,octan etylowy). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (741 mg, 86%).
DC: chloroform:metanol=9:1, Rf=0,35 i 0,45 1H-NMR (CDCl3) : δ 6,92 (s, 1H), 6,10-5,89 (m, 2H), 5,82-5,53 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (d, J=15 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=17 Hz, J=6 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,65 (d, J=16 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=16 Hz, J=6 Hz, 1H), 2,44-1,40 (m ,9H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 177,7 i 175,2 (s), 145,3 (s), 145,7 (s), 144,2 (s) i 143,9 (s), 133,8 i 134,2 (s), 128,3 i 128,2 (d), 126,5 (d), 116,1 i 115,9,(s), 115,3 i 115,1 (d), 88,5 (d), 61,8 (d), 56,1 (q), 49,1 i 49,0 (s), 46,0 (d), 41,9 (t), 35,9 i 35,7 (t), 29,8 i 29,6 (t), 28,8 i 26,2 (t)
MT-120 JOS 1710
C18H20BrNO4
Obliczono: C 54,84; H 5,11; N 3,55
Znaleziono: C 54,84; H 5,18; N 3,43
PL 202 463 B1
P r z y k ł a d 82: 11-amino-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (SPH-1459)
Ci8H2oBrN04 C17H2iNO3
394,27 g/mol 367,27 g/mol
Bis-(trifluoroacetoksy)-jodobenzen (PIFA,787 mg, 1,78 mmola) rozpuszcza się w acetonitrylu (3,5 ml, jakość-HPLC) i zadaje wodą (3,5 ml, jakość-HPLC). Następnie dodaje się w postaci substancji 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo-[a]cyklohepta[hi]benzofurano-11-karboamid w ciągu 2 godzin i mieszaninę tę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w chloroformie (5 ml), sączy i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (490 mg, 75%).
DC: chloroform:metanol=9:1 Rf=0,2 i 0,25 1H-NMR (MeOH-d4) : δ 7,07 (s, 1H), 6,12-5,87 (m, 2H), 5,82-5,53 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (d, J=20 Hz, 7H), 3,14-2,92 (m, 1H), 2,47 (d, J=17 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,01-2,62 (m, 2H);
13C-NMR (MeOH-d4) : δ 148,3 i 148,2 (s), 146,5 i 146,1 (s), 135,8 (s), 129,9 i 129,3 (s), 128,5 i 127,9 (d), 125,9 i 123,9 (d), 118,4 i 118,1 (s), 116,9 i 116,0 (d), 118,4 i 118,0 (s), 116,8 i 116,0 (d), 89,0 i 88,9 (d),
62,4 i 62,3 (d), 57,2 (q), 50,6 i 50,4 (s), 49,8 (d), 38,5 (t), 36,0 i 33,0 (t), 31,8 i 31,0 (t), 31,4 i 28,3 (t)
JOS 1707
C17H20BrNO3 · 1 CHCl3
Obliczono : C 44,52; H 4,36; N 2,88
Znaleziono: C 44,90; H 4,30; N 2,67.
P r z y k ł a d 83. 11-amino-4a,5,9,10,17,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol
Wytwarzanie stopu miedź-cynk
Sproszkowany cynk (600 mg) i jodek miedzi(I) poddaje się reakcji na łaźni ultradźwiękowej w cią gu 45 minut w atmosferze argonu w wodzie (4 ml) i etanolu (4 ml), przy czym powstaje intensywnie czarno zabarwiona, drobnoproszkowa zawiesina.
Odbromowanie
11-amino-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (80 mg, 0,22 mmola) i chlorek wapniowy (300 mg, 2,7 mmola) w postaci substancji dodaje się do powstałej zawiesiny i mieszaninę tę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze
PL 202 463 B1 wrzenia. Całość zadaje się stężonym wodnym roztworem amoniaku (1 ml), rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w chloroformie (15 ml), sączy i pozostałość, otrzymaną po odparowaniu przesączu w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1). Na tej drodze można oddzielić oba izomery optyczne (10 mg, 0,04 mmola izomeru A; 26 mg, 0,09 mmola izomeru B; łącznie 36 mg, 59%) i uzyskać w postaci bezbarwnej pianki.
Wyżej płynący diastereoizomer 1H-NMR (CDCl3) : δ 6,73-6,62 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,62 (s, 7H), 4,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,22 (d, J=16 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=16 Hz, J=6,5 Hz, 1H), 2,24-1,60 (m, 9H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 146,2 (s), 144,3 (s), 133,6 (s), 128,4 (s), 128,1 (d), 127,2 (d), 124,8 (d), 111,9 (d), 89,0 (d), 62,6 (d), 56,3 (q) 49,0 (s), 48,3 (d), 41,8 (t), 32,5 (t), 30,4 (t), 30,4 (t)
Niżej płynący diastereoizomer 1H-NMR (CDCI3) : δ 6,70-6,58 (m, 2H), 6,07-5,91 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (s, 1H), 2,86 (t, J=15 Hz, 1H), 2,72 (d, J=16 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=16 Hz, J=3 Hz, 1H), 2,30-1,60 (m, 9H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 146,4 (s), 143,9 (s), 133,7 (s), 128,5 (s), 128,1 (d), 127,5 (d), 123,3 (d),
111,7 (d), 88,9 (d), 62,4 (d), 56,3 (q), 52,8 (d), 48,3 (s), 45,1 (t), 35,8 (t), 35,6 (t), 30,4 (t).
Schematy do przykładu 83:
przykład 83 przykład 82
PL 202 463 B1
P r z y k ł a d 84.
Etap 1: Kondensacja i redukcja - ogólny przepis postępowania
równoważnik 2-metylo-4-metoksy-5-hydroksybenzaldehydu bądź 2,4-dimetoksy-5-hydroksybenzaldehydu, równoważ nik tyraminy,
0,8 równoważnika borowodorku sodowego, ml etanolu (96%)/1 g aldehydu.
Edukt przeprowadza się w stan zawiesiny w etanolu i w warunkach mieszania dodaje się tyraminę, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu
8,5 godziny. Ponieważ utworzona zasada Schiffa (MH-16' bądź 34') ponownie na płytce do chromatografii cienkowarstwowej rozkłada się na materiały wyjściowe, określa się kontynuowanie reakcji za pomocą redukcji małej próbki borowodorkiem sodowym, zwykłej obróbki i odprowadzenia otrzymanego produktu.
Po upływie 8,5 godziny chłodzi się mieszaninę reakcyjną na łaźni lodowej do temperatury 0°C i powoli wkrapla się borowodorek sodowy, rozpuszczony w 4 ml wody/1 g, po czym miesza się na łaźni lodowej w ciągu 30 minut. Następnie w warunkach energicznego mieszania wlewa się do układu 150 ml lód/woda/1g aldehydu, powstały biały osad odsącza się i suszy w suszarce próżniowej. Z ługu macierzystego strąca się druga frakcja produktu, którą zbiera się i suszy.
P r z y k ł a d 84.
Etap 1a: 5-(N-[2-[4-hydroksyfenylo]-etylo]-aminometylo)-2-metoksy-4-metylofenol (MH-16)
27,8 g (168 mmoli) 2-metylo-4-metoksy-5-hydroksybenzaldehydu (6) 23,0 g (168 mmoli) tyraminy, 5,20 g (134 mmole=0,8 równoważnika) borowodorku sodowego.
Wydajność: 43,4 g (161 mmoli=96% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionego pudru
C17H21NO3 [287,36]
DC: Rf=0,21 (CHCl3:MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: 122-124°C
%C %H %N
obliczono 71,06 7,37 4,87
znaleziono 71,07 7,41 4,86
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 6,90 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 155,4 (s), 145,8 (s), 143,9 (s), 130,9 (s), 130,4 (s), 129,3 (d), 126,0 (s), 116,2 (d), 115,0 (d), 114,3 (d), 55,7 (q), 51,1 (t), 50,3 (t), 35,0 (t), 17,9 (q).
P r z y k ł a d 84.
Etap 1b: 5-(N-[2-[4-hydroksyfenylo]-etylo]-aminometylo)-2,4-dimetoksyfenol (MH-34)
PL 202 463 B1
18,85 g (103,47 mmola) 5-hydroksy-2,4-dimetoksy-benzaldehydu (8)
14,21 g (103,47 mmola) tyraminy
3,13 g (82,74 mmola)=0,8 równoważnika NaBH4
200 ml etanolu 96%
Wydajność: 28,1 g=92,63 mmola=89,5% wydajności teoretycznej
C17H21NO4 [303,36]
DC: Rf=0,14 [CHCl3:MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: 170-173°C
C17H21NO4 [303,36] (zanieczyszczony alifatyczną substancją około C15H32, smar do szlifów)
%C %H %N
obliczono 67,31 6,98 4,62
znaleziono 68,10 7,04 4,66
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 6,95 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,59 (bs, 4H), 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 155,3 (s), 149,9 (s), 146,3 (s), 139,7 (s), 130,4 (s), 729,3 (d),
120,4 (s), 116,6 (d), 115,0 (d), 98,4 (d), 56,0 (q+q), 50,6 (t), 47,1 (t), 35,0 (t).
P r z y k ł a d 84.
Etap 2: Formylowanie: ogólny przepis postępowania
równoważnik aminy, równoważniki mrówczanu (etylowego lub metylowego), ml 1,4-dioksanu, destylowanego/1 g aminy,
0,2 ml dimetyloformamidu/1 g aminy, katalityczna ilość kwasu mrówkowego.
Wszystkie reagenty razem ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (ewentualnie dodaje się kilkakrotnie kwas mrówkowy) i mieszaninę reakcyjną po zakończeniu reakcji zatęża się pod próżnią do sucha. Stałą pozostałość rozprowadza się w 10 ml metanol/1 g aminy i w warunkach mieszania dodaje się porcjami 50 ml układu lód/woda/1 g aminy, przy czym zawiesina tego produktu pośredniego w warunkach hydrolizy przekształca się w kłaczkowaty produkt końcowy, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy.
P r z y k ł a d 84. Etap 2a
N-((5-hydroksy-4-metoksy-2-fenylometylo)-N-(2-[4-hydroksyfenylo]-etylo]-formamid (MH-18)
55,0 g (191 mmoli) 5-(N-[2-[4-hydroksyfenylo]-etylo]-aminometylo)-2-metoksy-4-metylofenolu (XVII),
PL 202 463 B1
23,5 ml (383 mmole=2 równoważniki) mrówczanu metylowego,
11,0 ml DMF,
1,50 ml kwas mrówkowy,
400 ml 1,4-dioksan.
Obróbka następuje po upływie 7 godzin.
Wydajność: 49,8 g (158 mmoli=82,6% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionego pudru.
C18H21NO4 [315,37]
DC: Rf=0,35 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: 170-171°C.
%C %H %N
Obliczono 68,55 6,71 4,44
Znaleziono 68,77 6,86 4,14.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,20 (s, 1H), 8,74 (d, J=15,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 0,5H), 7,88 (s, 0,5H), 7,00-6,87 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,72-6,56 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,21 (dd, J=15,3 Hz, 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 162,7 i 162,3 (d), 155,7 (s), 146,7 i 146,5 (s, 144,4 i 144,2 (s),
129,7 i 129,4 (d), 128,9 i 128,4 (s), 126,5 (s), 126,4 i 1,26,3 (s), 116,3 i 115,9 (d), 115,1 (d), 114,6 i 114,4 (d), 55,6 (q), 48,0 i 47,4 (t), 43,3 i 41,6 (t), 33,2 i 31,9 (t), 18,1 i 18,0 (q).
P r z y k ł a d 84. Etap 2b
N-(2-(4-hydroksyfenylo)-etylo)-N-((5-hydroksy-2,4-dimetoksyfenylo)-metylo)-formamid (MH-35)
g (89 mmoli) 5-(N-[2-[4-hydroksyfenylo]-etylo]-aminometylo)-2,4-dimetoksyfenolu (XXV),
14,4 ml (178 mmoli) mrówczanu etylowego,
200 ml 1,4-dioksanu,
5,5 ml dimetyloformamidu, ml kwasu mrówkowego.
Obróbka następuje po upływie 24 godzin, kwas mrówkowy dodaje się w odstępie kilku godzin trzema porcjami.
Wydajność: 26,13 g (78,85 mmola=88,5% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionego pudru C18H21NO5 [331,37]
DC: Rf=0,53 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: 130-132°C
%C %H %N
Obliczono 65,24 6,39 4,23
Znaleziono 64,97 6,40 4,18
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,18 (bs, 1H), 8,48 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 0,5H), 7,86 (s, 0,5H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,71-6,58 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,21 (dd, J= 16,4, 7,7 Hz, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 162,7 i 162,5 (d), 155,7 i 155,6 (s), 150,6 i 150,3 (s), 146,7 i 147,3 (s), 140,1 i 139,9 (s), 129,6 i 129,3 (d), 129,0 i 128,4 (s), 116,8 i 116,4 (d), 116,2 i 115,9 (s),
115,1 (d), 98,5 i 98,4 (d), 56,3 i 56,2 (q), 55,9 (q), 47,9 i 45,2 (t), 43,0 i 38,3 (t), 33,4 i 31,9 (t)
P r z y k ł a d 84. Etap 3
Fenolowe sprzęganie oksydacyjne: 1-metylogalantamina (XV)
[(±)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-6-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11-karboaldehyd, 1-metylo-N-formylonarwedyna (MH-19)
PL 202 463 B1
1,4 g (69,8 mmola) N-((5-hydroksy-4-metoksy-2-fenylometylo)-N-(2-[4-hydroksyfenylo]-etylo)-formamidu (XVIII)
47,0 g (338 mmoli) węglanu potasowego,
47,0 g (142 mmole) sześciocyjanożelazianu(III) potasowego,
1,60 l toluenu,
470 ml wody,
40,0 g środka Hyflo.
Węglan potasowy, sześciocyjanożelazian(III) potasowy, wodę i toluen ogrzewa się w czwórszyjnej kolbie o pojemności 4 litrów do temperatury 80°C, po czym w warunkach energicznego mieszania wsypuje się edukt. W ciągu 1 godziny utrzymuje się temperaturę 80°C, po czym dodaje się środek Hyflo i nadal miesza w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem a stałą pozostałość przemywa się jednokrotnie wodą i trzykrotnie gorącym toluenem. Warstwę toluenową oddziela się od warstwy wodnej i tę ekstrahuje się toluenem. Warstwy organiczne łączy się, rozpuszczalnik odpędza się a produkt suszy się w suszarce próżniowej.
Wydajność: 6,17 g (19,7 mmola=55,0% wydajności teoretycznej) jasno żółto zabarwiony puder
C18H19NO4 [313,39]
DC: Rf=0,48 i 0,42 (2 rotamery) (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: rozkład > 215°C
%C %H %N
Obliczono 69,00 6,11 4,47
Znaleziono 68,78 6,33 4,40
1H-NMR (mieszanina 2 rotamerów, 200 MHz, DMSO-d6 : δ 8,18 (s, 0,2 H), 8,10 (s, 0,8H), 7,25 (dd, =10,4, 1,9 Hz, 0,8H), 7,15 (dd, J=10,4, 1,9 Hz, 0,2H), 6,73 (s, 0,2H), 6,69 (s, 0,8H), 5,95 (d, J=10,3 Hz, 0,8H), 5,93 (d, J=10,3 Hz, 0,2H), 5,14 (d, J=15,4 Hz, 0,8H), 4,83 (d, J=15,4Hz, 0,2H), 4,67 (bs, 1H), 4,51 (d, J=15,4 Hz, 0,2H), 4,07 (d, J=15,4 Hz, 0,8H), 3,97 (bs, 7H), 3,78-3,60 (m, 4H), 3,07 (dd, J=17,4, 3,4Hz, 1H), 2,78 (dd, J=17,4, 1,9Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 0,8H), 2,22 (s, 0,2H), 1,86 (dt, J=13,5, 3,7Hz, 1H);
13C-NMR (mieszanina 2 rotamerów, 50 MHz, DMSO-d6) : δ 194,9 (s), 162,8 i 162,1 (d), 145,2 i 144,8 (d), 145,5 i 145,3 (s), 142,9 i 142,8 (5), 130,6 i 130,3 (s), 128,2 (s), 127,5 i 127,0 (s), 126,4 i 126,2 (d), 114,5 i 114,2 (d), 87,0 i 86,8 (d), 55,6 (q), 49,2 i 49,0 (s), 47,4 i 45,6 (t), 41,8 i 40,1 (t), 37,7 (t), 37,5 (t), 37,4 (t), 34,1 (t), 19,2 i 18,9 (q).
P r z y k ł a d 85. [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-demetylogalantamina (MH-20)
(XIX) (XXII)
PL 202 463 B1
500 mg (1,60 mmola) 1-metylo-N-formylonarwedyny (XIX),
6,00 ml (6,06 mmola=3,78 równoważnika) środka L-Selecfiride 1 M w THF
12,0 ml bezwodnego THF
Zawiesinę miałko rozdrobnionego eduktu w bezwodnym THF chłodzi się do temperatury 0°C i wówczas wkrapla się L-Selectride, przy czym obserwuje się wzrost temperatury o 5°C. W temperaturze 0°C miesza się w ciągu 1 godziny, przy czym tworzy się klarowny roztwór. Po upływie 70 minut dodaje się 5 kropli wody i 7 ml stężonego, wodnego roztworu amoniaku, miesza się w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią do połowy objętości. Następnie dodaje się ponownie 10 ml amoniaku i roztwór ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się rozcieńczonym roztworem amoniaku, suszy nad siarczanem sodowym, sączy a rozpuszczalnik odpędza się. Powstały, świecąco czerwony olej oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Wydajność: 440 mg (1,53 mmol=96,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju
C17H21NO3 [287,36]
DC: Rf=0,39 (CHCI3 :MeOH=9 :1 + 1% NH4OH)
C17H21NO3 x 0,8 H2O [301,76]
%C %H %N
Obliczono 67,66 7,55 4,64
Znaleziono 67,60 7,40 4,65
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,51 (s,1H), 6,06 (d,J=10,2 Hz,1H), 5,97 (dd, J=10,2, 4,5 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,27 (d, J=16,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J=4,4 Hz,1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,40-3,10 (m, 2H), 2,65 (dd, =15,6, 3,2Hz, 1H), 2,23 (s, 3H); 1,99 (ddd, J=15,6, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 1,89-1,63 (m, 2H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 144,4 (s), 142,9 (s), 133,4 (s), 130,5 (s), 127,8 (s), 127,5 (d),
127,1 (d), 113,5 (d), 88,1 (d), 61,4 (d), 55,8 (q), 49,0 (s), 48,9 (t), 46,9 (t), 39,7 (t), 29,8 (t), 19,4 (q).
P r z y k ł a d 86. [(±)-(4aa, 8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1,4'-dimetylo-spiro[-6H-benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepino]-6,2'-[1,3]-dioksolano]-11-carboaldehyd, ketal 1-metylo-N-formylo-narwedyny (MH-21)
6,17 g (19,7 mmola) 1-metylo-N-formylonarwedyny (XIX)
40,0 ml toluenu
375 mg (1,97 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego
11,1 ml (149 mmoli) glikolu propylenowego
W kolbie, wyposażonej w oddzielacz wody, umieszcza się edukt w toluenie i dodaje się 1/3 część kwasu p-toluenosulfonowego wraz z 2/3 częściami glikolu propylenowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i po upływie 2 godzin roztwór pozostałej części kwasu p-toluenosulfonowego w glikolu propylenowym dodaje się porcjami w ciągu 5 godzin, po czym nadal ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin. Po zakończeniu reakcji (konieczne badanie-HPLC, gdyż chromatografia cienkowarstwowa (DC) mało przekonująca) oddziela się warstwę toluenową a warstwę w glikolu propylenowym wyczerpująco ekstrahuje się toluenem. Zebrane warstwy toluenowe ekstrahuje się 2 x kwasem octowym (8% w wodzie), 2 x nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i 2 x wodą, po czym rozpuszczalnik odpędza się.
PL 202 463 B1
Wydajność: 5,34 g (14,38 mmola=73% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionej pianki
C21H25NO5 [371,44]
DC: Rf=0,71 (CHCl3:MeOH=9:1)
C21H25NO5 x 0,85 H2O [386,74]
%C %H %N
Obliczono 65,22 6,96 3,62
Znaleziono 65,39 7,19 3,52
1H-NMR (mieszanina diastereoizomerów i rotamerów, 200 MHz, CDCl3) : δ 8,14-8,01 (m,1H), 7,30-7,09 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,22-5,97 (m, 1H), 5,85-5,61 (m, 1H), 5,38 i 4,77 (d, J=15,7 Hz, 1H),
4,49 (bs, 1H) 4,37-4,01 (m, 2H), 3,93-3,74 (m, 5H), 3,71-3,10 (m, 1H), 2,79-2,58 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,32 (d,J=10,2 Hz, 3H), 2,25-1,74 (m, 3H);
13C-NMR (mieszanina diastereoizomerów i rotamerów, 50 MHz, CDCl3) : δ 162,5 (d), 161,7 (d),
143.7 (s), 143,6 (s), 143,3 (d), 142,7 (d), 129,9 (s), 129,6 (s), 127,8 (d), 127,6 (d), 126,0 (s), 125,7 (s), 114,6 (d), 114,4 (d), 87,5 (d), 87,4 (d), 68,2 (d), 68,0 (t), 56,1 (q), 56,0 (q), 49,2 (s), 49,0 (s), 48,7 (t),
46.7 (t), 43,2 (t), 41,2 (t), 38,7 (t), 37,2 (t), 37,1 (t), 34,8 (t), 19,7 (q), 19,4 (q), 18,9 (q).
P r z y k ł a d 87. [(±)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-on, 1-metylonarwedyna (MH-22)
5,34 g (14,4 mmola) ketalu 1-metylo-N-formylonarwedyny (XX)
25,2 ml (25,2 mmol)=1,75 równoważnika wodorku litowoglinowego 1 M w THF ml bezwodnego THF .
1-metylo-N-formylonarwedynę (V) rozpuszcza się w bezwodnym THF i w warunkach mieszania dodaje się porcjami wodorek litowo-glinowy. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcjną zadaje się za pomocą 10 ml toluenu, po czym hydrolizuje się za pomocą 1,5 ml wody i po dodaniu 1,5 ml ługu sodowego (15% w wodzie) miesza się w ciągu 15 minut. Po dodaniu 1,5 g Hyflo ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, odsącza, placek filtracyjny gotuje się trzykrotnie z porcjami po 10 ml układu toluen :THF=1:1 i każdorazowo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwy organiczne zatęża się do sucha, rozprowadza za pomocą 25 ml 4N HCl i miesza w ciągu 25 minut w temperaturze 60°C, po czym wyczerpująco ekstrahuje się octanem etylowym. Zebrane warstwy organiczne ponownie przemywa się rozcieńczonym HCl. Zebrane kwaśne warstwy wodne uwalnia się od nadmiaru octanu etylowego drogą destylacji, po czym alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i wyczerpująco ekstrahuje chloroformem. Zebrane warstwy chloroformowe przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy a rozpuszczalnik odpędza się. Oczyszczanie następuje drogą przekrystalizowania z układu eter diizipropylowy:octan etylowy=9:1.
Wydajność: 4,01 g (13,36 mmola=93% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionych, bardzo drobnych igieł
C18H21NO3 [299,37]
DC: Rf=0,43 (CHCl3 :MeOH=95:5)
Temperatura topnienia: 121-122°C
%C %H %N
Obliczono 72,22 7,07 4,68
Znaleziono 71,95 7,08 4,57
PL 202 463 B1 1H-NMR (200 MNz, CDCl3) : δ 7,01 (dd,J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 (d,J=10,4 Hz, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,97 (d,J=15,7Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,22-2,95 (m, 3H), 2,71 (dd,J=17,8, 3,7Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,87 (dt,J=13,8, 3,4 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 194,4 (s), 145,2 (s), 142,9 (s), 131,0 (s), 128,9 (s), 126,8 (d + d + s), 114,3 (d), 87,7 (d), 55,9 (q), 55,8 (t), 54,1 (t), 48,9 (s), 43,5 (q), 37,1 (t), 33,4 (t), 19,4 (q.
P r z y k ł a d 88. [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro(3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylogalantamina (MH-30)
(XXI) (XV)
170 mg (0,57 mmola) 1-metylonarwedyny (XXI), ®
0,70 ml (0,68 mmola)=2 równoważniki L-Selectride® 1 M w THF, ml bezwodnego THF.
Edukt wobec atmosfery azotu umieszcza się w THF i chłodzi do temperatury -25°C, po czym powoli wkrapla się L-Selectride. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -15°C, przy czym początkowa zawiesina staje się klarownym roztworem. Następnie mieszaninę reakcyjną w ciągu 1 godziny doprowadza się do temperatury pokojowej, hydrolizuje za pomocą 5 kropli wody, miesza w ciągu 30 minut, dodaje 0,5 ml stężonego wodnego roztworu NH4OH, nadal miesza się w ciągu 10 minut, ponownie dodaje się 2 ml stężonego NH4OH i wreszcie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i odpędza się rozpuszczalnik, przy czym powstaje 350 mg produktu surowego. Ten surowy produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCl3 :MeOH=9:1), przy czym powstaje żółto zabarwiony olej, który krzepnie po dodaniu eteru etylowego.
Wydajność: 120 mg (0,398 mmol=70% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
C18H23NO3 [301,39]
DC: Rf=0,43 (CHCl3 :MeOH=95:5), nie do oddzielenia od eduktu 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,54 (s,1H), 6,10 (dd,J=10,2, 1,2 Hz, 1H), 5,98 (dd,J=10,2, 4,7 Hz, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,99 (d,J=15,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (d,J=15,6 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J=14,2, 12,1, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (dt,J=14,2, 3,4 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J=15,7, 3,2, 1,5Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (ddd, J=15,5, 5,0, 2,5 Hz, 2H), 1,60 (ddd,J=13,7, 4,0, 2,4 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 144,0 (s), 143,0 (s), 133,4 (s), 128,9 (s), 127,4 (d + d), 127,0 (s), 126,6 (s), 113,6 (d), 88,3 (d), 61,9 (d), 55,7 (q), 55,4 (t), 53,8 (t), 48,2 (s), 42,7 (q), 33,8 (t), 29,8 (t),
19,4 (q).
Wytwarzanie bromowodorku:
Roztwór reakcyjny hydrolizuje się etanolem (około połowy objętości reakcyjnej), miesza w ciągu 30 minut, po czym za pomocą stężonego HBr doprowadza się odczyn do wartości pH < 1 i miesza w ciągu nocy. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa etanolem i suszy.
Temperatura topnienia: 246-250°C (bromowodorek)
C18H24NO3Br x 0,5 H2O [391,30]
%C %H %N
Obliczono 55,25 6,44 3,58
Znaleziono 55,21 6,39 3,56
P r z y k ł a d 89. [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,1Z-heksahydro-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metyloepigalantamina (MH-31)
PL 202 463 B1
2,00 g (6,68 mmola) 1-metylonarwedyny (XXI),
150 ml metanolu,
2,50 g (6,68 mmola) siedmiowodzianu trichlorku ceru,
0,50 g (13,4 mmol)=2 równoważniki NaBH4.
Edukt rozpuszcza się na gorąco w metanolu i następnie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się CeCl3 x 7H2O i miesza w ciągu około 30-60 minut w temperaturze 0°C. Następnie porcjami dodaje się NaBH4, nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C, przy czym tworzy się osad. Mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się za pomocą 5 ml 2N HCl, metanol oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w dalszej porcji 150 ml 2N HCl, alkalizuje za pomocą stężonego NH4OH (fioletowy osad), ekstrahuje octanem etylowym, zebrane warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odpędza się. Jako surowy produkt powstaje mieszanina izomerów 1-metyloepigalantaminy i 1-metylogalantaminy w proporcji około 5:1, którą można rozdzielić chromatograficznie (żel krzemionkowy, CHCl3:MeOH=9:1 + 0,5% NH4OH).
Wydajność: 1,34 g (4,45 mmola=66,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju)
C18H23NO3 [301,39]
DC: Rf=0,20 (CHCl3 :MeOH=9 :1) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8 6,51 (s, 1H), 6,10 (d,J=10,2 Hz, 1H), 5,79 (d,J=10,2 Hz, 1H), 4,69-4,56 (m, 1H), 4,55 (bs, 1H), 3,96 (d,J=15,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (d,J=15,3 Hz, 1H), 3,21 (td,J=13,1, 1,7 Hz, 1H), 2,97 (dt,J=14,1, 3,3 Hz, 1H), 2,75 (dddd,J=14,1, 5,3, 4,0, 1,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (dd,J=13,1, 3,2 Hz, 1H), 2,03 (bs, 1H), 1,69 (ddd,J=13,6, 10,7, 2,6Hz, 2H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 145,0 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 131,7 (d), 128,5 (s), 126,7 (d), 126,6 (s), 113,5 (d), 88,3 (d), 63,1 (d), 55,8 (q), 55,2 (t), 54,1 (t), 48,3 (s), 42,6 (q), 34,6 (t), 32,4 (t), 19,5 (q).
Wytwarzanie bromowodorku
Uzyskaną 1-metyloepigalantaminę rozprowadza się w etanolu i za pomocą stężonego HBr doprowadza się odczyn do wartości pH=1. Bromowodorek na zimno doprowadza się do krystalizacji, a powsta ł y osad odsą cza się pod zmniejszonym ciś nieniem, przemywa zimnym etanolem i suszy.
Temperatura topnienia: 254-255°C (bromowodorek)
C18H24NO3Br x 0,5 H2O [391,30]
%C %H %N
Obliczono 56,25 6,44 3,58
Znaleziono 56,28 6,21 3,57.
P r z y k ł a d 90. [(±)-(4aa,6a, 8aR*)]-4a,5,9,70,17,72-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-6H
-benzofuro[5a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-demetyloepigalantamina
Metoda A (epimeryzacja 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII))
PL 202 463 B1
Etap 1 (acetylowanie): [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-6-O-acetyloksy-4a,5,9,10,11,~12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepina (MH-67)
(XXII) (XXIIa)
100 mg (0,35 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII),
0,50 ml (1,74 mmola)= 5 równoważników bis-(2,2-dimetylopropylowego) acetalu N,N-dimetyloformamidu,
0,10 ml (1,74 mmola)=5 równoważników kwasu octowego lodowatego, ml toluenu.
Edukt w 10 ml toluenu ogrzewa się w atmosferze azotu do temperatury 80°C i w ciągu 1 godziny wkrapla się mieszaninę bis-(2,2-dimetylopropylowego) acetalu N,N-dimetyloformamidu i kwasu octowego lodowatego. Po upływie 22 godzin w temperaturze 80°C ekstrahuje się ochłodzoną warstwę toluenową 1 x wodą i następnie za pomocą 2 N kwasu solnego, kwaśne warstwy wodne alkalizuje się stężonym roztworem amoniaku, ekstrahuje octanem etylowym, te warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odpędza się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej. (CHCl3:MeOH=95:5).
Wydajność: 45 mg (0,14 mmola=39% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju
C19H23NO4 [329,40]
DC: Rf=0,20 (CHCl3 : MeOH=95:5) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,50 (s,1H), 6,14 (d,J=10,2 Hz, 1H), 5,72 (d,J=10,2 Hz, 1H), 5,67-5,58 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,24 (d,J=16,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (d,J=16,0 Hz, 1H), 3,403,09 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01-1,73 (m, 3H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 170,2 (s), 145,3 (s), 142,8 (s), 133,0 (s), 130,5 (s), 128,4 (d),
127,2 (d), 127,0 (s), 113,5 (d), 87,3 (d), 66,4 (d), 55,8 (q), 48,8 (s + t), 47,1 (t), 40,4 (t), 28,2 (t), 21,1 (q), 19,4 (q).
Etap 2: Hydroliza estru
mg (0,05 mmola) 6-O-acetylo-1-metylo-N-demetyloepigalantaminy (XXIIa),
0,5 m metanolu,
0,1 ml 2N KOH mg (0,12 mmola)=2,4 równoważnika węglanu potasowego.
Reagenty razem miesza się w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji zadaje się za pomocą 1 ml wody, odpędza się metanol, zakwasza za pomocą 4 ml 2 N kwasu solnego, warstwę
PL 202 463 B1 wodną przemywa się octanem etylowym, po czym alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, i rozpuszczalnik odpędza się.
C17H21NO3 [287,36]
DC: Rf=0,07 (CHCl3:MeOH=9:1)
Metoda B (odmetylowanie 1-metyloepigalantaminy)(MH-94)
0,80 g (2,65 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII),
1,50 g (6,63 mmola)=2,5 równoważnika azodikarboksylanu bis-(2-metylo-2-propylowego), ml tetrahydrofuranu.
Reagenty razem miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odpędza się rozpuszczalnik. Pozostałość rozprowadza się w kwasie trifluorooctowym w chlorku metylenu, miesza się w ciągu 30 minut, alkalizuje na łaźni lodowej za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odpędza się. Produkt surowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=9:1).
Wydajność: 400 mg (1,39 mmola=53% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju,
C17H21NO3 [287,36]
DC: Rf=0,10 (CHCl3:MeOH=9:1 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,50 (s, 1H), 6,08 (d,J=10,3 Hz, 1H), 5,80 (d,J=10,3 Hz, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,26 (d, J=15,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,353,20 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,50-2,29 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00-1,64 (m, 2H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 145,4 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 131,6 (d), 130,7 (s), 127,2 (d), 126,8 (s), 113,3 (d), 88,2 (d), 63,1 (d), 55,9 (q), 48,9 (t), 48,8 (s), 47,2 (t), 32,2 (t), 28,2 (t), 19,5 (q).
Ogólny przepis postępowania dla czwartorzędowych pochodnych 1-metylo- i 1-metyloepigalantaminy (przykłady 90-99)
Edukt rozpuszcza się w bardzo małej ilości DMF* [*w przypadku R oznaczającego CH2Cl stosuje się chlorek metylenu (cz.d.a., 99,5%) jako rozpuszczalnik i reagent], dodaje się halogenek alkilu i ogrzewa się mieszanin ę reakcyjną (generalnie nicht powyż ej temperatury wrzenia halogenku alkilu, co najwyżej jednak 70°C). Za pomocą DC określa się zakończenie reakcji, po czym tę mieszaninę reaakcyjną powoli w warunkach mieszania wkrapla się na eter etylowy (w niektórych przypadkach łatwo wydziela się olej), osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem etylo86
PL 202 463 B1 wym. W celu oczyszczenia i w celu usunięcia resztek DMF osad rozpuszcza się w etanolu i ponownie strąca w octanie etylowym, po czym suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C.
DC: CHCI3 :MeOH=9 :1, Rf generalnie tuż po starcie.
P r z y k ł a d 90. Chlorek [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(2-metylo-2-propenylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-33)
280 mg (0,94 mmola) 1-metylogalantaminy (XV)
0,30 ml (3,08 mmola)=3 równoważniki 1-chloro-2-metyloprop-2-enu,
5,00 m dimetyloformamidu .
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 2 godzin poddaje się obróbce, wkraplając mieszaninę reakcyjną na 25 ml eteru etylowego.
Wydajność: 270 mg (0,69 mmola=73% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru C22H30ClNO3 [391,94]
DC: Rf=0,10 (CHCl3:MeOH=9:1]
Temperatura topnienia: 239-241°C C22H30ClNO3 x 1,4 H2O [417,14]
%C %H %N
Obliczono 63,34 7,92 3,36
Znaleziono 63,22 7,85 3,59
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,6 (s), 134,2 (s), 133,5 (s), 131,1 (s), 130,9 (d), 127,5 (t), 124,9 (d), 115,9 (s), 114,4 (d), 86,3 (d), 73,0 (t), 60,8 (t), 59,4 (d), 55,5 (q), 46,3 (s), 43,0 (q), 31,1 (t), 23,8 (q), 18,9 (q).
P r z y k ł a d 91. Bromek [(+)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(2-propynylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-38)
349 mg (1,16 mmola) 1-metylogalantaminy (XV),
0,13 ml (1,16 mmola) 3-bromo-1-propynu (bromku propargilu),
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 60°C i po upływie 9 godzin poddaje obróbce, wkraplając mieszaninę reakcyjną na 80 ml eteru etylowego.
Wydajność: 300 mg (0,71 mmola=62% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionego pudru
C21H26BrNO3 [420, 35]
DC: Rf=0,09 (CHCl3 :MeO=9:1)
PL 202 463 B1
Temperatura topnienia: 216-218°C
C21H26BrNO3 x 0,35 H2O x 0,25 C3H7NO [444,93]
%C %H %N
Obliczono 58,72 6,44 3,90
Znaleziono 58,70 6,37 3,94
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,8 (s), 144,7 (s), 133,4 (s), 131,0 (s), 125,2 (d), 115,3 (s), 114,5 (d), 5 86,2 (d), 83,7 (d), 72,6 (t), 60,6 (t), 59,7 (d), 55,5 (q), 46,2 (s), 43,0 (q), 31,0 (t), 18,8 (q).
P r z y k ł a d 92. Bromek [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-b-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-fenylometylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-39)
242 mg (0,80 mmola) 1-metylogalantaminy (XV),
0,25 ml (1,01 mmola)=1,4 równoważnika bromku benzylu,
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 60°C i po upływie 10 minut poddaje się obróbce. Wydajność: 262 mg (0,55 mmola=69% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionego pudru C25H30BrNO3 [472,42]
DC: Rf=0,08 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 246-248°C
%C %H %N
Obliczono 63,56 6,40 2,96
Znaleziono 63,35 6,34 2,93
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,7 (s), 133,4 (d), 130,7 (s), 130,4 (d), 129,0 (d), 128,1 (s), 114,5 (d), 86,3 (d), 59,7 (t), 59,5 (d), 55,6 (q), 46,2 (s), 18,6 (q).
P r z y k ł a d 93. Jodek [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11,11-trimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-83)
140 mg (0,46 mmola) 1-metylogalantaminy (XV),
198 mg (1,39 mmola)=3 równoważniki jodku metylu, 4,00 ml dimetyloformamidu.
PL 202 463 B1
Reakcję prowadzi się w temperaturze 40°C i po upływie 5 godzin poddaje się obróbce, wkraplając mieszaninę reakcjną na 30 ml eteru etylowego.
Wydajność: 146 mg (0,54 mmol=71% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego pudru C19H26INO3 [443,32]
DC: Rf=0,05 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 278-280°C
C19H26INO3 x 0,3 H2O [448,72]
%C %H %N
Obliczono 50,86 5,97 3,12
Znaleziono 50,57 5,85 3,43
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 144,6 (s), 144,1 (s), 132,8 (s), 131,6 (s), 114,2 (d), 86,3 (d),
62,6 (t), 59,5 (d), 55,4 (q), 45,9 (s), 31,0 (t), 18,4 (q).
Przykład 94. Chlorek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(2-metylo-2-propenylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-66)
150 mg (0,50 mmol) 1-metyloepigalantamina (XXIII),
45,0 mg (1,50 mmola)=3 równoważniki 1-chloro-2-metyloprop-2-enu,
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 100 minut poddaje się obróbce, wkraplając mieszaninę reakcyjną na 50 ml eteru etylowego.
Wydajność: 160 mg (0,41 mmola=82% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
C22H30ClNO3 [391,94]
DC: Rf=0,09 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 162-164°C C22H30CINO3 x 0,7 H2O x 0,15 C3H7NO [415,51]
%C %H %N
Obliczono 64,90 7,87 3,88
Znaleziono 64,77 7,68 3,95
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,7 (s), 134,2 (s), 134,1 (s), 131,1 (d), 127,5 (t), 114,4 (d),
87,3 (d), 73,0 (t), 60,7 (d), 59,4 (t), 55,6 (q), 46,3 (s), 23,8 (q), 18,9 (q).
P r z y k ł a d 95. Bromek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-5-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(2-propynylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-71)
150 mg (0,50 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII),
PL 202 463 B1
180 mg (1,50 mmola)=3 równoważniki 3-bromo-1-propynu (bromku propargilu),
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 2,5 godziny poddaje się obróbce, wkraplając mieszaninę reakcyjną na 30 ml eteru etylowego.
Wydajność: 167 mg (0,40 mmola=82% wydajności teoretycznej) jasnobrunatnego pudru
C21H26BrNO3 [420,35]
DC: Rf=0,09 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 158-162°C 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,8 (s), 133,9 (s), 131,2 (s), 114,5 (d), 87,2 (d), 83,7 (d),
72,6 (d), 55,6 (q), 46,3 (s), 31,9 (t), 18,8 (q).
P r z y k ł a d 96. Bromek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(2-propenylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-72)
150 mg (0,50 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII),
0,13 ml (1,50 mmola)=3 równoważniki 3-bromo-1-propenu (bromku allilu),
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 60°C i po upływie 2 godzin poddaje się obróbce. Wydajność: 150 mg (0,35 mmola=64% wydajności teoretycznej) jasnobrunatno zabarwionego pudru
C21H28BrNO3 [422, 36]J
DC: Rf=0,11 (CHCl3:MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 140-145°C C21H28BrNO3 x 1 H2O x 0,25 C3H7NO [458,64]
%C %H %N
Obliczono 56,96 6,98 3,82
Znaleziono 56,69 6,65 4,05
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,7 (s), 134,5 (d), 134,0 (s), 131,1 (s), 128,3 (s), 126,1 (d),
115,3 (d), 114,4 (d), 87,2 (d), 60,7 (d), 59,8 (t), 55,6 (q), 46,3 (s) , 31,5 (t), 18,8 (q).
P r z y k ł a d 97. Bromek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-11-(4-(trifluorometylo)-fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepinowy (MH-75)
150 mg (0,50 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII)
PL 202 463 B1
357 mg (1,50 mmola)=1,4 równoważnika bromku 4-trifluorometylobenzylu,
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 1 godziny poddaje się obróbce. Wydajność: 142 mg (0,26 mmol=53% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego pudru C26H29BrF3NO3 [540,42]
DC: Rf=0,10 (CHCl3:MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 178-182°C 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,8 (s), 134,4 (d + d), 134,2 (d), 132,6 (s), 131,2 (s), 130,9 (s),
130,3 (s), 126,6 (d), 125,8 (s), 121,2 (d), 114,5 (d), 87,3 (d), 60,8 (d), 55,6 (q), 46,3 (s), 34,3 (t), 18,7 (q).
P r z y k ł a d 98. Bromek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,17,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-7,31-dimetylo-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-76)
153 mg (0,51 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII), mg (0,51 mmola) bromku benzylu,
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 3 godzin poddaje się obróbce. Wydajność: 150 mg (0,32 mmola=63% wydajności teoretycznej) jasnobrunatno zabarwionego pudru C25H30BrNO3 [472,42]
DC: Rf=0,11 (CHCl3:MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 169-175°C 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,6 (s), 134,1 (s), 133,4 (d), 131,0 (s), 130,4 (d), 128,9 (d),
128,1 (s), 114,4 (d), 87,2 (d), 61,8 (d), 59,4 (t), 55,b (q), 46,3 (s), 31,5 (t), 18,b (q).
Przykład 99. Jodek [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11,11-trimetylo-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy (MH-87)
210 mg (0,70 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIII),
290 mg (2,10 mmola)=3 równoważniki jodku metylu,
4,00 ml dimetyloformamidu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C i po upływie 2 godzin poddaje się obróbce, wkraplając mieszaninę reakcyjną na 30 ml eteru etylowego.
Wydajność: 240 mg (0,54 mmola=77% wydajności teoretycznej) jasnobrunatno zabarwionego pudru
C19H26INO3 [443,32]
DC: Rf=0,05 (CHCl3 :MeOH=9:1)
PL 202 463 B1
Temperatura topnienia: rozkład > 280°C %C %H %N
Obliczono 51,48 5,91 3,16
Znaleziono 51,25 5,75 3,31 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 144,7 (s), 133,6 (s), 131,1 (s), 114,4 (d), 87,1 (d), 62,2 (t),
60,7 (q), 55,5 (q), 48,4 (d), 46,2 (s), 31,5 (t), 18,9 (q).
Ogólny przepis postępowania dla wytwarzania N-tlenków galantaminy (przykład 100-101) równoważ nik pochodnej galantaminy,
1-1,5 równoważnika kwasu 3-chloronadbenzoesowego,
100 ml chlorofomu/1 g pochodnej galantaminy,
0,7 ml H2O2 (35%)/1 g pochodnej galantaminy.
Kwas 3-chloronadbenzoesowy rozpuszcza się w 1/3 części chloroformu, zadaje nadtlenkiem wodoru i miesza w ciągu 2 minut. Następnie roztwór ten dodaje się do roztworu pochodnej galantaminy w 2/3 częściach chloroformu, miesza się w ciągu 15 minut, zatęża i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (gradient: CHCl3: :MeOH=9:1 MeOH).
P r z y k ł a d 101. 11-tlenek [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol, N-tlenek epigalantaminy (Pi-23)
49,7 mg (0,17 mmola) epigalantaminy (26),
29,9 mg (0,77 mmola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego,
0,03 ml nadtlenku wodoru (35%), ml chloroformu.
Wydajność: 37 mg (71% wydajności teoretycznej)
C17H21NO4 [303,36]
DC: Rf=0,05 (CHCl3 :MeOH=9:1)
H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,67 (s,2H), 5,96 (bs,2H), 4,78 (d, J=15,0 Hz,1H), 4,67-4,50 (m,2H), 4,26 (d,J=15,0 Hz,1H), 3,83 (s, 3H), 3,67-3,43 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (dt,J=13,1, 3,7Hz, 1H), 2,05 (bs, 1H), 1,74 (t,J=11,3 Hz, 1H)
Widm-13C nie można było zdejmować z uwagi na szybkie tworzenie solwatów i krystalizację w chloroformie, jednakże strukturę można było potwierdzić dzięki krystalografii rentgenowskiej.
Ogólny przepis postępowania dla wytwarzania N-podstawionych pochodnych 1-metylogalantaminy (przykłady 102-106)
200 mg (0,70 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (bądź -epigalantaminy), 192 mg (1,39 mmola)=2 równoważniki węglanu potasowego,
117 mg (0,78 mmola)=1,3 równoważnika jodku sodowego, (0,84 mmola)=1,2 równoważnika podstawionego halogenku alkilu, ml acetonu, suszonego nad 4 A sitem molekularnym.
PL 202 463 B1
Jodek sodowy, węglan potasowy i edukt rozciera się starannie w moździerzu porcelanowym, mieszaninę tę wraz z kilkoma kuleczkami szklanymi umieszcza się w kolbie i przeprowadza w stan zawiesiny w bezwodnym acetonie. Wdozowuje się podstawiony halogenek alkilu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość rozprowadza się za pomocą 2N HCl, warstwę wodną przemywa się octanem etylowym, po czym alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ponownie ekstrahuje się octanem etylowym. Zebrane warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odpędza się. Surowy produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym (czynnik obiegowy: CHCl3 :MeOH=9:3 + 3% NH4OH).
P r z y k ł a d 102. [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metyl-11-(2-propenylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-allilogalantamina (MH-25)
200 mg (0,70 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII),
0,07 ml (0,84 mmola)=1,2 równoważnika 1-bromo-2-propenu (bromku allilu).
Po upływie 10 godzin reakcję doprowadza się do końca.
Wydajność: 50 mg (0,15 mmola=22% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleju
C20H25NO3 [327,43]
DC: Rf=0,17 (CHCl3:MeOH=9:1 + 1% NH4OH)
C20H25NO x 0,8 H2O [341,83]
%C %H %N
Obliczono 70,27 7,84 4,10
Znaleziono 70,18 7,60 4,05
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : δ 6,52 (s, 1H), 6,12 (d,J=10,3 Hz, 1H), 6,03-5,78 (m, 2H), 5,18 (bs, 1H), 5,11 (d,J=4,5 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,09 (d,J=15,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,32-3,02 (m, 4H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,57 (ddd,J=13,7, 3,4, 2,7 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 144,0 (s), 143,0 (s), 136,0 (d), 133,6 (s), 129,1 (s), 127,4 (d),
127,2 (d), 126,9 (s), 117,5 (t), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,2 (t), 55,8 (q), 52,9 (t), 52,0 (t), 48,4 (s),
33,9 (t), 29,8 (t), 19,4 (q).
P r z y k ł a d 103. [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-benzylogalantamina (MH-26)
200 mg (0,70 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII),
PL 202 463 B1
0,1 ml (0,84 mmola)=1,2 równoważnika bromometylobenzenu (bromku benzylu).
Po upływie 24 godzin reakcję doprowadza się do końca.
Wydajność: 140 mg (0,37 mmola=53% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleju
C24H27NO3 [377,48]
DC: Rf=0,36 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,30 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 6,16 (d,J=10,2 Hz, 1H), 5,99 (dd,J=10,2, 4,9 Hz, 1H), 4,61 (bs, 1H), 4,13 (bs, 1H), 4,00 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,34 (td,J=14,1, 12,4, 1,8 Hz, 1H), 3,13 (td,J= 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,74-2,37 (m, 2H), 2,19-1,93 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,57 (dt,J=13,7, 3,0 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 143,9 (s), 143,0 (s), 138,9 (s), 133,6 (s), 129,2 (s), 128,7 (d),
128.2 (d), 127,4 (d), 127,3 (d), 127,2 (s), 126,9 (d), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,4 (t), 55,8 (q), 52,4 (t),
52.2 (t), 48,5 (s) , 33,7 (t) , 29,8 (t), 19,1 (q).
P r z y k ł a d 104. [(±)-(4θα,6β, 8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-11-(2-(4-morfolinylo)-etylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-morfolinoetylo-galantamina (MH-28)
200 mg (0,70 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII),
155 mg (0,84 mmola)=1,2 równoważnika chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny.
Po upływie 24 godzin reakcję doprowadza się do końca.
Wydajność: 210 mg (0,52 mmola=75% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleju C23H32N2O4 [400,52]
DC: Rf=0,51 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH)
C23H32N2O x 0,9 H2O [416,72]
%C %H %N
Obliczono 66,29 8,17 6,72
Znaleziono 66,28 8,09 6,85
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6,52 (s, 1H), 6,10 (d,J=10,3 Hz, 1H), 5,97 (dd,J=10,3, 4,8 Hz,
1H), 4,55 (bs, 1H), 4,13 (bs, 1H), 4,12 (d,J=15,9 Hz, 1H), 3,88 (d,J=15,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,30 (ddd,J=14,3, 12,4, 2,0Hz, 1H), 3,10 (dt,J=14,3, 3,3 Hz, 1H), 2,76-2,58 (m, 4H), 2,55-2,41 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,55 (dd,J=13,7, 2,8 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 144,1 (s), 143,0 (s), 133,5 (s), 128,9 (s), 127,4 (d), 127,1 (d),
126,9 (s), 113,7 (d), 88,4 (d), 66,7 (t + t), 66,6 (t), 61,9 (d), 57,1 (t), 55,8 (q), 54,0 (t + t), 53,4 (t), 52,0 (t), 48,4 (s), 33,4 (t), 29,8 (t), 19,4 (q).
P r z y k ł a d 105.
[(±)-4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-11-(3-(1-piperydynylo)-propylo)-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzoazepin-6-ol, 1-metylo-N-piperydynopropylo-galantamina [MH-29]
PL 202 463 B1
200 mg (0,70 mmola) 1-metylo-N-demetylogalantaminy (XXII),
166 mg (0,84 mmola)=1,2 równoważnika chlorowodorku 1-(3-chloropropylo)-piperidin.
Po upływie 24 godzin reakcję doprowadza się do końca.
Wydajność: 180 mg (0,44 mmola=63% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleju
C25H36N2O3 [412,58]
DC: Rf=0,27 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH)
C25H36N2O3 x 0,50 H2O [421,58]
%C %H %N
Obliczono 71,23 8,85 6,64
Znaleziono 71,33 8,97 6,60
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,52 (s, 1H), 6,10 (d,J=10,4 Hz, 1H), 5,96 (dd,J=10,4, 4,7 Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,08 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,83 (d,J=15,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (ddd,J=14,2, 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (dt,J=14,2, 3,5 Hz, 1H), 2,71-2,13 (m,10H), 2,24 (s, 3H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,77-1,35 (m, 9H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 144,0 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 128,9 (s), 127,3 (d + d), 127,2 (s),
113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,2 (t), 55,8 (q), 54,5 (t + t + t), 53,3 (t), 51,4 (t), 48,5 (s), 33,4 (t), 29,8 (t), 25,7 (t + t), 25,0 (t), 24,2 (t), 19,5 (q).
P r z y k ł a d 106. [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1-metylo-11-(3-(1-piperydynylo)-propylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-metylo-N-piperydynopropylo-epigalantamina (MH-117)
100 mg (0,35 mmola) 1-metyloepigalantaminy (XXIV), mg (0,42 mmola)=1,2 równoważnika chlorowodorku (1-(3-chloropropylo)-piperydyny.
Po upływie 28 godzin reakcję doprowadza się do końca.
Wydajność: 60 mg (0,15 mmola=42% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego oleju
C25H36N2O3 [412,58]
DC: Rf=0,12 (CHCl3:MeOH=9:1) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,50 (s, 1H), 6,10 (d,J=10,2 Hz, 1H), 5,78 (dd,J=10,2 Hz, 1H), 4,70-4,57 (m,1H), 4,54 (bs, 1H), 4,05 (d,J=15,2 Hz, 1H), 3,82 (d,J=15,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (ddd,J=13,5, 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (dt,J=13,5, 2,5 Hz, 1H), 2,75 (dt,J=13,7, 4,1 Hz, 1H), 2,56-2,27 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (td,J=13,1, 4,0, 2H), 1,81-1,38 (m, 9H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 144,9 (s), 142,7 (s), 133,4 (5), 131,3 (s), 128,3 (d + d), 127,0 (s),
113,3 (d), 88,1 (d), 43,0 (d), 57,2 (t), 55,7 (q), 54,4 (t + t + t), 53,1 (t), 51,6 (t), 48,4 (s), 33,1 (t), 29,5 (t), 25,6 (t + t), 24,8 (t), 24,1 (t), 19,5 (q).
Ogólny przepis postępowania dla wytwarzania pochodnych bromku galantaminiowego (przykład
107-109)
PL 202 463 B1 równoważ nik pochodnej galantaminy, równoważ nik N-bromosukcynimidu, ml chlorku metylenu lub chloroform, destylowanego nad P2O5/1 g pochodnej galantaminy.
Edukt rozpuszcza się w rozpuszczalniku i w warunkach mieszania dodaje się N-bromosukcynimid. Natychmiast tworzy się osad, który po upływie odpowiedniego czasu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się i odsącza do sucha.
Tak uzyskane produkty są z reguły bardzo czyste, jednak ważną wcześniej jest duża ilość rozpuszczalnika, gdyż w przeciwnym razie sukcynimid zostanie zawleczony do substancji, a te następnie byłyby trudne do oczyszczenia.
P r z y k ł a d 107. Bromek [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy, bromek galantaminiowy (MH-119)
(1) (L)
200 mg (0,7 mmola) galantamin (1),
124 mg (0,7 mmola) N-bromosukcynimidu, ml chlorku metylenu lub chloroformu, destylowanego nad P2O5.
Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem po upływie 10 minut.
Wydajność: 230 mg (0,63 mmola=90% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego pudru C17H20BrNO3 [366,25]
DC: Rf=0,58 (CHCl3:MeOH=9 :1 + 1% NH4OH)
Temperatura topnienia: 216-219°C C17H20BrNO3 x 0,1 HBr [374,34]
% C % H %N
Obliczono 54,55 5,41 3,74
Znaleziono 54,52 5,36 3,66
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9,10 (s, 1H), 7,54 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,27 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,92 (dd,J=10,3, 4,5 Hz, 1H), 5,73 (d,J=10,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,38 (d,J=15,3 Hz, 1H), 2,15 (m, 3H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 167,3 (d), 151,3 (s), 146,2 (s), 136,9 (s), 133,0 (d), 129,8 (d),
126,4 (d), 115,0 (s), 112,9 (d), 87,0 (d), 58,9 (d), 56,4 (q), 54,0 (t), 51,5 (q), 45,9 (s), 31,1 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 108. Bromek [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy, bromek 1-metylogalantaminiowy (PI-8)
(XV) (LI)
200 mg (0,66 mmola) 1-metylogalantaminy (XV) 118 mg (0,66 mmola) N-bromosukcynimidu, ml chloroformu.
PL 202 463 B1
Po upływie 5 minut powstaje pomarań czowo-żółto zabarwiony osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem po upływie 15 minut. Osad (162 mg) przemywa się dwukrotnie eterem etylowym. Przesącz zatęża się, rozprowadza w małej ilości etanolu i strąca w eterze etylowym (54 mg).
Wydajność: 216 mg (0,57 mmola=86% wydajności teoretycznej) pomarańczowo-żółto zabarwionego pudru
C18H22BrNO3 [380,28]
DC: Rf=0,02 (CHCl3:MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 223-226°C
C18H22BrNO3 x 0,35 HBr [408,60]
%C %H %N
Obliczono 52,91 5,51 3,43
Znaleziono 52,99 5,52 3,48
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,81 (dd, J=10,1, 4,5Hz, 1H), 5,54 (d,J=10,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,17-3,95 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40-1,96 (m, 4H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 166,4 (d), 150,5 (s), 144,7 (s), 140,4 (s), 136,7 (s), 128,4 (d), 127,9 (d), 114,9 (d), 113,9 (s), 86,5 (d), 58,7 (d), 56,3 (q), 54,4 (t), 50,5 (q), 47,0 (s), 35,1 (t), 29,4 (t), 18,9 (q).
P r z y k ł a d 109. Bromek [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiniowy, bromek epigalantaminiowy (Pi-13)
0,78 g (2,71 mmola) epigalantaminy (26),
0,48 g (2,71 mmola) N-bromosukcynimidy, ml bezwodnego chloroformu.
Po upływie 3 minut powstaje żółto zabarwiony osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przemywa eterem etylowym. Drugą frakcję można uzyskać drogą zatężenia przesączu i wkroplenia do 60 ml eteru etylowego. Tą drugą frakcję w celu oczyszczenia rozpuszcza się w małej ilości etanolu i wkrapla na eter etylowy.
Wydajność: 0,91 g (2,48 mmola=92% wydajności teoretycznej)
C17H20BrNO3 [366,25]
DC: Rf=0,05 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH)
Temperatura topnienia: 205-210°C
C17H20BrNO3 x 0,3 HBr [390,52]
%C %H %N
Obliczono 52,28 5,24 3,59
Znaleziono 52,12 5,18 3,88
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,10 (s, 1H), 7,51 (d,J=11,5 Hz, 1H), 7,20 (d,J=11,5 Hz, 1H), 5,82 (d,J=12,7 Hz, 1H), 5,68 (d,J=12,7Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,40-4,21 (m, 1H), 4,21-4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 1H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 167,3 (d), 151,2 (s), 146,5 (s), 137,3 (s), 134,4 (d), 133,0 (d), 126,0 (d), 115,0 (s), 113,0 (d), 88,0 (d), 60,7 (d), 56,4 (q), 54,2 (t), 51,4 (q), 46,2 (s), 31,5 (t), 30,8 (t).
Ogólny przepis postępowania dla wytwarzania pochodnych galantamino-12-karbonitrylu (przykład 110-113)
PL 202 463 B1
równoważ nik pochodnej galantaminiowej, równoważ niki cyjanku potasowego, ml wody/1 g pochodnej galantaminiowej, ml eteru etylowego/1 g pochodnej galantaminiowej.
Edukt rozpuszcza się w wodzie w rozdzielaczu i roztwór ten miesza się z warstwą eteru etylowego, po czym do całości dodaje się stały cyjanek potasowy (świeżo roztarty), przy czym natychmiast w warstwie wodnej tworzy się biały osad. Po upływie około 2-3 minut produkt ekstrahuje się przez wytrząsanie w warstwie eterowej. Warstwę wodną wyczerpująco ekstrahuje się eterem a w przypadku trudniej rozpuszczalnych pochodnych chloroformem, warstwy organiczne łączy się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odpędza się. W razie potrzeby otrzymany produkt oczyszcza w kolumnie z żelem krzemionkowym (czynnik obiegowy: CHCl3 :MeOH=9:1, jeżeli nie podano inaczej).
P r z y k ł a d 110. [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepino-12-karbonitryl, galantamino-12-karbonitryl (MH-123)
3,50 g (9,56 mmola) bromku galantaminiowego (L),
1,90 g (28,7 mmola)=3 równoważniki cyjanku potasowego,
100 ml wody
40,0 ml eteru etylowego.
Reakcję prowadzi się według ogólnego przepisu postępowania.
Wydajność surowego produktu > 2 g
Oleistą mieszaninę surową, składającą się z izomerów w proporcji około 9:1, rozpuszcza się w możliwie małej ilości etanolu i w warunkach mieszania doprowadza się główny izomer do krystalizacji. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa etanolem a przesącz łączy się z popłuczynami i zatęża. Ten proces powtarza się, aż wyodrębni się główną ilość czystego izomeru głównego.
Wydajność: 990 mg (3,28 mmola=34% wydajności teoretycznej) białego pudru
C18H20N2O3 [312,37]
Pozostaje mieszanina z obu izomerów (o stosunku 9:1) i z galantaminy, powstającej podczas wyodrębniania izomeru głównego, który można oczyszczać w kolumnach. Z kolumny eluuje ponownie mieszanina izomerów o stosunku 9:1, gdyż jeden w drugi przekształca się w kolumnie.
DC: Rf=0,77 izomer główny
0,63 izomer poboczny (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 151-155°C
PL 202 463 B1
C18H20N2O3 x 0,1 H2O [314,17] %C %H %N
Obliczono 68,82 6,48 8,92
Znaleziono 68,85 6,32 8,69
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,70 (s, 2H), 6,35 (d,J=10,2 Hz, 1H), 6,07 (dd,J=10,2, 5,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,15 (dt,J=11,1, 5,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (dd,J=15,0, 13,6 Hz, 1H), 2,91 (dt, J=15,0, 3,2 Hz, 1H), 2,74-261 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (d,J=11,4 Hz, 1H), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,78 (ddd,J=13,7, 5,0, 1,2Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 146,7 (s), 145,6 (s), 132,9 (s), 128,2 (d), 126,9 (d), 124,2 (s),
122,5 (s), 111,6 (d), 88,9 (d), 61,6 (d + d), 55,9 (q), 49,9 (t), 48,1 (s), 46,1 (q), 36,4 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 111.
[(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepino-12-karbonitryl, 1-metylogalantamino-12-karbonitryl (Pi-12)
300 mg (0,79 mmola) bromku 1-metylogalantaminiowego (LI),
154 mg (2,36 mmola)=3 równoważniki cyjanku potasowego,
20,0 ml wody.
Można wyodrębnić 205 mg białego produktu surowego.
Próbuje się chromatograficznego rozdzielania kolumnowego tych diastereoizomerów czystym octanem etylowym jako czynnikiem obiegowym. Nie można jednak przy tym osiągnąć żadnego rozdzielania tern mieszaniny diastereoizomerów.
Wydajność: 151 mg (0,46 mmola=59% wydajności teoretycznej)
C19H22N2O3 [326,39]
DC: Rf=0,30/0,65 (mieszanina diastereoizomerów; octan etylowy) Temperatura topnienia: 72-73°C
C19H22N2O3 x 0,5 H2O [335,39] %C %H %N
Obliczono 68,04 6,91 8,35
Znaleziono 67,91 6,62 8,20
1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : δ 6,59 (s, 1H), 6,31 (d,J=8,9 Hz, 0,4H),
6,27 (d,J=8,9 Hz, 0,6H), 6,01 (dd,J=9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 0,6H), 4,83 (s, 0,4H), 4,57 (bs, 0,6H),
4,50 (bs, 0,4H), 4,12 (dt,J=15,5, 4,9Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47 (ddd, J=13,9, 9,8, 3,4 Hz, 1H), 2,88 (dt,J=14,6, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H), 2,62 (s, 1,8H), 2,60 (s, 1,2H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,87-1,68 (m,1H);
13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 100 MHz, CDCl3) : δ 145,5 (s), 145,4 (s), 145,3 (s), 144,8 (s),
135.7 (s), 133,6 (s), 129,7 (d), 129,3 (d), 129,6 (s), 128,7 (s), 128,4 (d), 127,7 (d), 122,9 (s), 122,8 (s),
116.7 (s), 115,3 (s), 114,5 (d), 114,4 (d), 89,4 (d), 88,9 (d), 62,3 (d), 62,2 (d), 57,9 (d), 56,6 (d), 56,5 (q),
56,3 (q), 51,0 (t), 50,3 (t), 49,0 (s), 47,9 (s), 47,2 (q), 47,2 (s), 36,8 (t), 33,7 (t), 30,2 (t), 20,3 (q), 19,3 (g).
P r z y k ł a d 112. [4aS-(4aa,6a 8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepino-12-karbonitryl, epigalantamino-12-karbonitryl (Pi-14)
PL 202 463 B1
500 mg (1,37 mmola) bromku epigalantaminiowego (LII),
270 mg (4,10 mmola)=3 równoważniki cyjanku potasowego,
15,0 ml wody.
Wydajność: 0,33 g (1,06 mmola=77% wydajności teoretycznej)
C18H20N2O3 [312,37]
DC: Rf=0,75 (CHCl3 :MeOH=9 :1)
Temperatura topnienia: 90-96°C 1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : 6-6,92 (d,J=8,3 Hz, 0,3H), 6,72 (d,J=8,0 Hz, 0,3H), 6,68 (d,J=8,0 Hz, 0,7H), 6,62 (d,J=8,3 Hz, 0,7H), 6,31 (dt,J=10,5, 1,6 Hz, 0,7H), 6,03 (d,J=10,5 Hz, 0,3H), 5,85 (d,J=10,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 0,3H), 4,64 (s, 0,7H), 4,58 (bs, 1H), 3,86 (s, 0,9H), 3,85 (s, 2,1H), 3,12 (dt,J=14,8, 3,2 Hz, 0,3H), 2,98-2,70 (m, 1,7H), 2,58 (s, 2,1H), 2,38 (s, 0,9H), 2,27-2,04 (m, 12H), 1,85 (dd,J=13,5, 4,2 Hz, 1,4H), 1,71 (ddd, J=13,5, 10,7, 2,5 Hz, 1,4H);
13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 50 MHz, CDCl3) : δ 147,5 i 147,2 (s), 145,2 i 145,0 (s),
132,6 (s), 132,5 i 131,9 (d), 126,6 (d), 124,0 i 123,3 (s), 121,8 i 120,1 (d), 116,5 (s), 111,3 i 111,2 (d),
88,7 i 88,4 (d), 62,8 (d), 61,4 i 58,4 (d), 55,8 (q), 50,0 (t), 47,9 (s), 45,9 (q), 36,9 (t), 32,0 i 31,7 (t).
P r z y k ł a d 113. [(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-1,11-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]-benzazepino-12-karbonitryl, 1-metyloepigalantamino-12-karbonitryl (Pi-19)
Bromek 1-metyloepigalantaminiowy wytwarza się według ogólnego przepisu postępowania dla wytwarzania pochodnych galantaminiowych, przy czym jednak nie tworzy się żaden osad. Roztwór reakcyjny przeto zatęża się do sucha, otrzymaną pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa. Otrzymany jako pozostałość produkt surowy bezpośrednio po analizie-NMR stosuje się w następnej reakcji. 500 mg (1,32 mmola) bromku 1-metyloepigalantaminiowego (LIII), 260 mg (3,96 mmola)=3 równoważniki cyjanku potasowego, 50 ml wody.
Oczyszczanie następuje za pomocą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=9:1).
Wydajność: 220 mg (0,67 mmola=51% wydajności teoretycznej) białej pianki
C19H22N2O3 [326,39]
DC: Rf=0,70/0,60 (mieszanina diastereoizomerów; CHCl3 :MeOH=9:1) 1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : δ 6,57 (s, 1H), 6,26 (d,J=10,4 Hz, 1H),
5,82 (d,J=10,4 Hz, 1H), 4,94 i 4,82 (s, 1H), 4,74-4,55 (m, 1H), 4,50 i 4,45 (m, 1H), 3,87 i 3,84 (s, 3H),
3,55-3,32 (m, 1H), 3,05-2,68 (m, 2H), 2,58 i 2,57 (s, 3H), 2,33 i 2,30 (s, 3H), 2,23-2,07 (m, 1H), 1,93-1,63 (m, 2H);
100
PL 202 463 B1 13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 50 MHz, CDCl3) : δ 146,0 (s), 145,8 (s), 144,5 (s), 144,1 (s), 135,0 (s), 133,0 (s), 132,2 (d), 131,7 (d), 129,5 (d), 128,5 (s), 127,6 (s), 127,1 (d), 122,4 (s), 122,2 (s),
116,4 (s), 114,8 (s), 113,9 (d), 113,8 (d), 88,5 (d), 88,4 (d), 63,0 (d), 62,6 (d), 57,2 (d), 56,4 (d), 56,0 (q),
55,8 (q), 50,7 (t), 50,0 (t), 48,4 (s), 47,3 (s), 46,7 (q), 36,9 (t), 34,1 (t), 31,7 (t), 19,8 (q), 18,8 (q).
Ogólny przepis postępowania dla wytwarzania pochodnych 12-metylogalantaminy (przykład 114-117)
równoważnik pochodnej galantaminiowej,
2-4 równoważników jodku metylomagnezowego (3M w eterze etylowym), ml bezwodnego eteru etylowego/1 g pochodnej galantaminiowej.
Cały odczynnik Grignarda umieszcza się w atmosferze azotu i następnie dodaje się stałą pochodną galantaminiową bez rozpuszczalnika. Po upływie każdorazowo podanego czasu dodaje się eter etylowy i miesza się w ciągu określonego czasu, przy czym rozpuszcza się ta stała masa. Następnie hydrolizuje się za pomocą wody, roztwór reakcyjny alkalizuje się stężonym amoniakiem i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sącza i rozpuszczalnik odpędza się.
P r z y k ł a d 114. [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11,12-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 12-metylogalantamina (Pi-4)
(L) (LXI)
2,00 g (5,46 mmola) bromku galantaminiowego (L),
6,70 ml (20,2 mmola)=3,7 równoważnika jodku metylomagnezowego (3M w eterze etylowym), ml bezwodnego eteru etylowego.
Po upływie 40 minut dodaje się rozpuszczalnik i miesza się w ciągu 5 godzin, nim zakończy się hydroliza.
Wydajność: 760 mg (2,52 mmola=46% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwiona pianka
C18H23NO3 [301,38]
DC: Rf=0,65 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH)
Temperatura topnienia: 46-48°C 1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : 6,66 (d,J=8,3 Hz, 0,8H), 6,65 (s, 0,2H),
6,64 (s, 0,2H), 6,57 (d,J = 8,3 Hz, 0,8 H), 6,13 (d,J=10,1 Hz, 0,2H), 6,07 (d,J=10,1 Hz, 0,8H), 5,94 (dd,
J=10,1, 4,4 Hz, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (q,J=7,0 Hz, 0,2H), 4,08 (t,J=4,4 Hz, 1H), 3,88 (q,J = 7,4 Hz,
0,8H), 3,80 (s, 0,6H), 3,78 (s, 2,4H), 3,62 (ddd,J=14,6, 13,2, 1,0 Hz, 0,8H), 3,45 (d, 14,2 Hz, 0,2H),
3,12 (dt,J=14,8, 3,3 Hz, 0,2H), 2,85 (td,J=15,5, 3,5 Hz, 0,8H), 2,76 (bs, 1H), 2,63 (d,J=15,6 Hz, 1H),
PL 202 463 B1
101
2,43 (s, 3H), 2,16 (d,J=2,7 Hz, 0,2H), 1,98 (dt,J=15,5, 2,3 Hz, 0,8H), 1,95 (dd, J=15,5, 2,3Hz, 0,2H),
1,51 (d,J=7,3 Hz, 2,4H), 1,47 (d,J=7,3 Hz, 0,6H);
13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 50 MHz, CDCl3) : δ 146,1 i 145,6 (s), 143,8 i 143,4 (s), 134,9 i 132,6 (s), 132,4 i 131,3 (s), 129,3 (d), 127,6 i 127,3 (d), 126,9 (d), 122,0 i 119,9 (d), 111,5 i 110,8 (d), 88,6 i 88,5 (d), 64,0 (d), 61,9 i 61,6 (d), 58,3 i 55,7 (q), 48,8 (s), 44,1 (t), 41,3 (q), 31,5 i 31,0 (t), 29,9 i 29,7 (t), 21,8 i 17,5(q).
Przykład 115. [4aS-(4aa,6e,8aR*,12R*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-12-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, (=12-metylogalantamina); (izomer główny)
Mieszaninę izomerów oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% NH4OH), przy czym można otrzymać czysty izomer.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,66 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,57 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,07 (d,J=10,1 Hz, 1H), 5,94 (dd,J=10,1, 4,4Hz, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,08 (t,J=4,4 Hz, 1H), 3,88 (q,J=7,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (dd,J=14,6, 13,2 Hz, 1H), 2,85 (td,J=15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (dt,J=13,3, 2,4Hz, 1H), 1,95 (ddd,J=16,5, 5,0, 1,8 Hz, 1H), 1,51 (d,J=7,3 Hz, 3H), 1,47 (dd, J=13,3 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 146,2 (s), 143,5 (s), 135,1 (s), 131,4 (s), 129,4 (d), 127,4 (d), 122,2 (d), 111,6 (d), 88,8 (d), 64,0 (d), 61,8 (d), 55,8 (q), 48,9 (s), 44,2 (t), 41,5 (q), 31,7 (t), 29,8 (t),
21,9 (q).
Przykład 116. [(±)-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,11,12-heksahydro-3-metoksy-6H-1,11,12-trimetylo-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-10-ol, 1,12-dimetylogalantamina (Pi-21)
(Ll) (LXH)
500 mg (1,31 mmola) bromku 1-metylogalantaminiowego (LI)
1,00 ml (3,00 mmola)=2,3 równoważnika jodku metylomagnezowego (3M w eterze etylowym), ml bezwodnego eteru etylowego.
Podczas dodawania eduktu dodaje się 5 ml eteru etylowego w celu nadania mieszaninie reakcyjnej zdolności do mieszania. Po zakończeniu dodawania eduktu (30 minut) dodaje się dalszą ilość 10 ml eteru etylowego. Po upływie 2,5 godziny hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną.
Wydajność: 73 mg (0,23 mmola=18% wydajności teoretycznej) C19H25NO3 [315,41]
DC: Rf=0,50 (CHCl3 :MeOH=9 :1 + 1% NH4OH)
Temperatura topnienia: 45-50°C 1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : δ 6,57 (s, 1H), 6,06 (d,J=10,2 Hz, 1H),
5,95 (dd,J=10,2, 4,5 Hz, 1H), 4,59-4,44 (m, 1H), 4,17-4,03 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,55 (m, 1H),
2,97-2,77 (m, 1H), 2,73-2,55 (m, 1H), 2,51 (s, 0,5H), 2,46 (s, 2,5H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,87 (m, 2H),
1,51 (d,J=7,3 Hz, 3H), 1,30-1,18 (m, 1H);
102
PL 202 463 B1 13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 50 MHz,CDCl3): δ 144,7 (s), 142,9 (s), 132,5 i 131,7 (s),
130,4 i 129,0 (s), 129,3 (d), 127,8 i 126,8 (s), 127,5 (d), 114,3 i 114,0 (d), 88,7 i 88,4 (d), 62,2 i 61,8 (d),
59,3 i 58,8 (d), 56,0 i 55,8 (q), 49,4 i 48,4 (s), 44,3 (t), 41,5 (q), 31,7 (t), 29,9 (t), 19,7 i 19,2 (q), 18,8 (q).
Przykład 117. [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11,12-dimetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 12-metyloepigalantamina (Pi-22)
300 mg (0,82 mmol) bromku epigalantaminiowego (LII),
1,00 ml (3,00 mmol)=3,70 równoważnika jodku metylomagnezowego (3M w eterze etylowym). Odczynnik Grignarda dodaje się w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 5 ml eteru etylowego. Po upływie 20 minut dodaje się dalszą ilość 15 ml eteru etylowego i po upływie 3 godzin hydrolizuje się. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=9:1).
Wydajność: 60 mg (0,20 mmola=24% wydajności teoretycznej)
C18H23NO3 [301,39]
DC: Rf=0,78 (CHCl3 :MeOH=9 :1 + 1% NH4OH) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6,65 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,53 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,04 (d,J=10,4 Hz,
1H), 5,76 (d,J=10,4 Hz, 1H), 4,70-4,57 (m, 1H), 4,54 (bs, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (t,J=13,6 Hz, 1H), 2,94-2,67 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (td,J=13,2, 2,4 Hz, 1H), 1,69 (ddd,J=13,6, 10,6, 2,0 Hz, 1H), 1,52 (d,J=7,3 Hz, 3H), 1,59-1,44 (m, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 147,0 (s), 143,2 (s), 134,5 (s), 131,3 (d), 131,1 (s), 128,9 (d),
121,5 (d), 111,2 (d), 88,6 (d), 64,1 (d), 62,7 (d), 55,6 (q), 48,6 (s), 44,4 (t), 41,2 (q), 32,0 (t + t), 21,8 (q).
P r z y k ł a d 118. [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-12(11H)-on (MH-128)
(LV) (LXXX)
200 mg (0,64 mmola) galantamino-12-karbonitrylu (LV),
0,64 ml (0,64 mmola) trimetylosilanolanu sodowego (1 M w CH2Cl2), ml bezwodnego tetrahydrofuranu.
Edukty miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 72 godzin, przy czym tworzy się osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa tetrahydrofuranem i suszy. Wydajność: 177 mg (0,59 mmola=92% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego pudru
C17H19NO4 [301,35]
DC: Rf=0,65 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 251-255°C 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,49 (d,J=8,5 Hz, 1H), 6,89 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,87 (dd,J=9,8, 5,3
Hz, 1H), 5,53 (d,J=9,8 Hz, 1H), 4,74 (bs, 1H), 4,13 (dt,J=10,1, 4,8Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80
PL 202 463 B1
103 (dt,J=14,1, 2,1 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,71 (dt,J=15,7, 1,7 Hz, 1H), 2,31 (dt,J=14,1,
3,9 Hz, 1H), 2,06 (ddd,J=15,7, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 1,83 (dt,J=14,6, 2,5 Hz, 1H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 168,3 (s), 146,9 (s), 145,1 (s), 131,7 (s), 131,6 (d), 125,2 (d), 124,4 (d), 123,4 (s), 111,9 (d), 89,2 (d), 61,0 (d), 55,8 (q), 49,5 (t), 48,0 (s), 38,3 (t), 34,9 (q), 29,3 (t).
P r z y k ł a d 119. 11-tlenek [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-olu, (MH-142)
(27) (I-***)
4,25 g (15,55 mmola) demetylogalantaminy (27), mg (0,77 mmola)=5% dwutlenku selenu, ml 10%-owego wodnego roztworu H2O2 (35%) w acetonie (roztwór oksadacyjny). Demetylogalantaminę wobec wykluczenia dostępu wilgoci rozpuszcza się w roztworze oksydacyjnym i chłodzi do temperatury 0°C. Następnie dodaje się SeO2 i najpierw miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym strąca się biały osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i suszy. Przesącz zadaje się wodą, aceton oddestylowuje się pod próżnią a pozostającą warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Zebrane warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, a rozpuszczalnik odpędza się. Oleistą pozostałość rozprowadza się w acetonie, przy czym strąca się osad, który można uzyskać jako drugą frakcję. Drogą ponownego zatężania przesączu i rozprowadzania w acetonie można uzyskiwać dalsze frakcje.
Wydajność: 3,53 g (12,29 mmola=79% wydajności teoretycznej) białego pudru C16H17NO4 [287,31]
DC: Rf=0,42 (CHCl3 :MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
Temperatura topnienia: 232-233°C (CHCl3); od 215°C wydzielanie cieczy C16H17NO4 x 0,2 H2O [290,91]
%C %H %N
Obliczono 66,06 6,03 4,81
Znaleziono 66,11 6,05 4,73
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,81 (dd, J=10,1, 4,4Hz, 1H), 5,54 (d,J=10,1 Hz, 1H), 4,64 (bs, 1H), 4,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39-1,99 (m, 4H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : δ 146,1 (s), 144,6 (s), 134,6 (d), 131,8 (s), 128,3 (d), 127,6 (d), 122,4 (d), 118,3 (s), 112,6 (d), 86,7 (d), 61,8 (d), 59,1 (t), 55,7 (q), 45,3 (s), 34,2 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 119. [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H,14H-benzofuro[3a,3,2-ef]izoksazolo[3,2-a] [2]benzazepin-13(bzw, 14)-karboksylan metylowy (MH-143)
(LXXXIV) (LXXXV)
104
PL 202 463 B1
175 mg (0,61 mmola) nitronu galantaminy (LXXXIV),
0,05 ml (0,61 mmola) akrylanu metylowego, ml bezwodnego toluenu.
Reagenty ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 48 godzin w atmosferze argonu, po czym rozpuszczalnik odpędza się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH).
Wydajność: 225 mg (0,60 mmola=99% wydajności teoretycznej) jasnobrunatno zabarwionego, szkliście krzepnącego oleju
C20H23NO6 [373,40]
DC: Rf=0,74 (CHCl3:MeOH=9:1 + 1% stężonego NH4OH)
C20H23NO6 x 0,5 H2O [382,40]
%C %H %N
Obliczono 62,82 6,33 3,66
Znaleziono 62,88 6,17 3,65
Mieszanina ze stereo- i regioizomerów. Dokładniejsze omówienie widm znajduje się w rozdziale 2.2, objaśnienia struktur.
P r z y k ł a d 120. [4aS-(4aa,6e,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H,14aH-benzofuro[3a,3,2-ef]izoksazolo[3,2-a] [2]benzazepino-14-karboksylan metylowy (MH-145)
(LXXXIV) (LXXXVII)
200 mg (0,70 mmola) nitronu galantaminy (LXXXIV),
0,06 ml (0,70 mmola) acetylenokarboksylanu metylowego (propiolanu metylowego), ml bezwodnego toluenu.
Reagenty ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 minut w atmosferze argonu, przy czym roztwór już podczas ogrzewania zabarwia się oranżowo, po czym rozpuszczalnik odpędza się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=9:1). Oleistą pozostałość wykrystalizowuje się z etanolu, przy czym można uzyskać żółto zabarwione igły. Wydajność: 261 mg (0,70 mmola=100% wydajności teoretycznej) jasnoźółto zabarwionych igieł
C20H21NO6 [371,39]
DC: Rf=0,73 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 151-154°C
%C %H %N
Obliczono 64,68 5,70 3,77
Znaleziono 64,59 5,89 3,67
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,54 (s, 1H), 6,96 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,74 (d,J=8,4 Hz, 1H), 5,96-5,77 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,10 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (ddd,J=14,3, 6,8, 3,8 Hz, 1H), 3,30 (ddd,J=12,9, 9,3, 3,4Hz, 1H), 2,64 (dd,J=15,7, 3,7 Hz, 1H), 2,15 (td,J=7,7, 3,4 Hz, 1H), 2,01 (ddd,J=15,6, 5,3, 1,9 Hz, 1H), 1,54 (ddd,J=15,6, 6,7, 3,5 Hz, 2H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) : δ 163,9 (s), 154,6 (d), 146,8 (s), 145,1 (s), 133,3 (s), 130,3 (d),
126,9 (d), 125,3 (s), 123,3 (d), 111,3 (d), 109,9 (s), 89,1 (d), 68,7 (d), 61,4 (d), 55,8 (q), 52,4 (t), 51,4 (q), 47,2 (s), 29,2 (t), 28,0 (t).
P r z y k ł a d 121. [4aS-(4aa,6e,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H,14H-benzofuro[3a,3,2-ef]izoksazolo-[3,2-a] [2]benzazepino-13(bądź -14)-karbonitryl (MH-146)
PL 202 463 B1
105
200 mg (0,70 mmol) nitronu galantaminy (LXXXIV),
0,05 ml (0,70 mmola) akrylonitrylu, ml bezwodnego toluenu.
Reagenty ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin w atmosferze argonu, po czym rozpuszczalnik odpędza się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCI3 :MeOH=9:1).
Wydajność: 230 mg (0,68 mmola=97% wydajności teoretycznej) jasnożółto zabarwionego oleju
C19H20N2O4 [340,38]
DC: Rf=0,74 (CHCl3 :MeOH= 9:1)
C19H20N2O4 x 0,2 H2O [343,98]
%C %H %N
Obliczono 66,34 5,98 8,14
Znaleziono 66,22 6,03 7,86
Mieszanina z 4 stereo- i regioizomerów. Dokładniejsze omówienie widm znajduje się w rozdziale 2.2, objaśnienia struktur.
P r z y k ł a d 122. 13-octan [4aS-(4aa,6e,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10,13,14a-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H,14aH-benzofuro[3a,3,2-ef]izoksazolo[3,2-a] [2]benzazepino-6,13-diolu (MH-153)
(LXXXIV) (XCII|)
200 mg (0,70 mmola) nitronu galantaminy (LXXXIV),
0,24 ml (2,10 mmola)=4 równoważniki octanu winylu, ml bezwodnego toluenu.
Reagenty ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 dni w atmosferze argonu, przy czym w każdym dniu dodaje się 1 równoważnik octanu winylowego. Następnie rozpuszczalnik odpędza się, a pozostałość drogą chromatografii kolumnowej oczyszcza się (CHCl3:MeOH=9:1). Oczyszczony olej krystalizuje się z metanolu.
Wydajność: 256 mg (0,69 mmola=98% wydajności teoretycznej) beżowo zabarwionych kryształów
C20H23NO6 [373,41]
DC: Rf=0,70 (CHCl3 :MeOH=9:1)
Temperatura topnienia: 132-134°C
C20H23NO6 x 0,6 H2O [384,21]
%C %H %N
Obliczono 62,52 6,35 3,65
Znaleziono 62,59 6,12 3,61
1H-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 200 MHz, CDCl3) : δ 6,76 i 6,73 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,68 i 6,60 (d,J=7,7 Hz, 1H), 6,36 (d,J=4,1 Hz, 1H), 6,30 (d,J=10,6 Hz, 1H), 6,08-5,91 (m, 1H), 4,60 i 4,50 (bs, 1H),
106
PL 202 463 B1
4,32 (dd,J=11,3, 5,6 Hz, 1H), 4,13 (bs, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (dd, J=19,1, 9,8 Hz, 1H), 3,22 (ddd,J=10,0, 6,8, 2,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=12,3, 5,8Hz, 1H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,07-1,79 (m, 2H);
13C-NMR (mieszanina z 2 izomerów, 50 MHz, CDCl3) : δ 169,6 (s), 145,8 (s), 143,8 (s), 134,1 (s),
129,8 (d), 128,0 i 127,7 (d), 127,0 (s), 118,7 i 118,5 (d), 111,4 i 110,9 (d), 95,3 i 94,5 (d), 88,7 i 88,2 (d),
61,4 (d + d), 55,7 i 55,5 (q), 54,5 (t), 47,3 (s), 41,7 (t), 29,7 (t), 29,3 (t), 21,0 i 20,9 (q).
P r z y k ł a d 123. [4aS-(4aa,6e,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H,14aH-benzofuro[3a,3,2-ef]izoksazolo-[3,2-a][2]benzazepino-14-karbonitryl (MH-159)
(LXXXIV) (XCV)
500 mg (1,74 mmola) nitronu galantaminy (LXXXIV), mg (1,74 mmola) acetylenokarbonitrylu, ml bezwodnego toluenu.
Reagenty miesza się w ciągu 7 dni w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej, przy czym roztwór ten zabarwia się na żółto, po czym rozpuszczalnik odpędza się. Pozostałość krystalizuje się z metanolu, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa metanolem. Przesącz zatęża się a z pozostałości otrzymuje się drugą frakcję produktu drogą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH= =9:1).
Wydajność: 570 mg (1,68 mmola=97% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów
C19H18N2O4 [338,37]
DC: Rf=0,60 (CHCl3:MeOH=9:1)
%C %H %N
Obliczono 67,45 5,36 8,28
Znaleziono 67,17 5,41 8,19
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,09 (d,J=8,6 Hz, 1H), 6,76 (d,J=8,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,11 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75-3,59 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 1H), 2,64 (dd,J=15,9, 3,2 Hz, 1H), 2,44 (d,J=11,5 Hz, 1H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 1H);
13C-MMR [50 MHz, CDCl3) : δ 156,5 (d), 147,1 (s), 145,5 (s) , 132,7 (s), 129,6 (d), 127,9 (d),
123,8 (s), 120,8 (d), 114,0 (s), 111,7 (d), 88,9 (d), 88,6 (s), 68,4 (d), 61,3 (d), 55,9 (q), 52,5 (t), 4,72, (s), 29,3 (t), 28,3 (t).
P r z y k ł a d 125. Etap 1: 1-bromo-5-metoksy-2-(2-metoksyeten-1-ylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen
Do zawiesiny chlorku (metoksymetylo)-trifenylofosfoniowego (50,0 g, 152 mmole) w bezwodnym THF (330 ml) dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie tert-butanolan potasowy (20,5 g, 183 mmole). Po upływie 15 minut dodaje się porcjami 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzaldehyd (33,1 g, 121 mmoli).
PL 202 463 B1
107
Po upływie 15 minut pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, rozprowadza się między warstwy wody 300 ml) i eteru etylowego (300 ml). Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodowy), sączy i otrzymaną po odparowaniu pozostałość (37,3 g) oczyszcza się za pomocą MPLC (eter naftowy:octan etylowy=2:1, przepływ 70 ml/min). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (32,5 g, 85%).
Temperatura topnienia: 43-45°C
DC: eter naftowy:octan etylowy=2:1 Rf=0,75 1H-NMR (CDCI3) δ 7,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d,J=12,7Hz, 1Htrans), 6,13 (d, J=7,6 Hz, 1Hcis), 5,98 (d, J=12,7 Hz, 1Htrans), 5,50 (d, J=7,6 Hz, 1Hcis), 4,49 (septet, J=6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3Htrans), 3,70 (s, 3Hcis), 1,35 (d, J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ 149,2 i 149,6 (s), 147,6 i 148,9 (s), 146,0 i 146,7 (d), 127,5 i 128,4 (s), 115,7 i 117,2 (d), 113,6 i 116,2 (d), 113,3 i 113,7 (s), 103,8 i 104,2 (d), 71,5 i 71,9 (d), 56,1 i 56,4 (q), 56,0 i 60,6 (q), 21,9 i 22,0 (q).
Etap 2: 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy) benzenoacetaldehyd
C13H17B1O3 C12H15B1-O3
301,18 g/mol 287,16 g/mol
1-bromo-5-metoksy-2-(2-metoksyeten-1-ylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen (20,0 g, 66,4 mmola) miesza się w układzie tetrahydrofuran (250 ml)/2N HCl (10 ml) w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia.
Po odpędzeniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej pozostałość rozprowadza się między warstwy wody (200 ml) i eteru etylowego (200 ml), warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (4 x 150 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Po odparowaniu otrzymuje się produkt w postaci żółto zabarwionego oleju (18,7 g, 98%).
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1 Rf=0,77 1H-NMR (CDCI3) δ 9,71 (t,J=1,71 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,49 (septet,J=6,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (d,J=1,71 Hz, 2H), 1,35 (d,J=6,4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 191,8 (d), 146,6 (s), 145,1 (s), 125,4 (s), 118,1 (s), 115,8 (d), 113,7 (d), 71,5 (d),
56,4 (q), 49,8 (t), 21,8 (q).
Etap 3: 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzenoetanol
^12^158^3 Ci2Hi7BrO3
287,16 g/mol 289,17 g/mol
108
PL 202 463 B1
2-bromo-5-(1-metyloetoksy)-4-metoksybenzenoacetaldehyd (2,60 g, 9,05 mmola) dodaje się w temperaturze 15°C w cią gu 30 minut do zawiesiny borowodorku sodowego (0,341 g, 9,05 mmola) w bezwodnym etanolu (40 ml) i w tej temperaturze miesza się w cią gu 2 godzin.
Etanol usuwa się w wyparce obrotowej a pozostałość rozprowadza się między warstwy nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (200 ml) i eteru etylowego (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Po odparowaniu otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (2,60 g, 99%).
DC: PE:EE=9:1, 0,25 1H NMR (CDCI3) δ 6,98 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,47 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 3,82 (t,J=7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (t,J=7,0 Hz, 2H), 1,32 (d,J=7,3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ 149,7 (s), 146,4 (s), 129,6 (s), 118,5 (d), 116,3 (d), 114,8 (s), 71,8 (d), 62,2 (t), 56,1 (q), 38,8 (t), 21,9 (q)
MT-163 JOS 1682
Obliczono : C 49,84 H 5,93
Znaleziono: C 49,69 H 5,79.
Etap 4: 1-bromo-2-(2-jodoetylo)-5-metoksy-4-(1-metyloetoksy)-benzen /imidazol/ trifenylofosfina
C^H-jyBrOa 289,17 g/mol θ12^16θΓ'θ2 399,07 g/mol
Trifenylofosfinę (24,7 g, 94,0 mmole), imidazol (12,8 g, 188,0 mmoli) i jod (23,06 g, 90,9 mmola) miesza się w bezwodnym CH2Cl2 (150 ml) w ciągu 1 godziny w temperaturze 15°C.
2-bromo-5-(1-metyloetoksy)-4-metoksybenzenoetanol (18,0 g, 62,2 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml) wkrapla się w tej temperaturze do całości w ciągu 10 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę sączy się a przesącz przemywa się wodą (1 x 200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2Cl2 (2 x 50 ml) a połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem tiosiarczanu sodowego (1 x 200 ml), wodą (1 x 200 ml), roztworem siarczanu miedzi (1 x 200 ml), wodą (1 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy i rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej.
Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej (1000 g żelu krzemionkowego/eter naftowy:octan etylowy=96:4) otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych igieł (19,0 g, 77%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7,00 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,49 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,39-3,24 (m, 2H), 3,24-3,09 (m, 2H), 1,36 (d, J=7,3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 150,0 (s), 146,5 (s), 131,7 (s), 118,0 (d), 116,3 (d), 114,3 (s), 71,8 (d), 56,1 (q), 40,0 (t), 22,0 (q), 4,2 (t).
MT-164 JOS 1704
Obliczono: C 36,12 H 4,04
Znaleziono: C 36,38 H 3,91.
Etap 5: 2-[2-[2-Bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy]-fenyloetylo]-malonian dimetylowy
PL 202 463 B1
109
1-bromo-2-(2-jodoetylo)-4-(1-metyloetoksy)-5-metoksybenzen (18,0 g, 45,1 mmola), węglan potasowy (32,0 g, 321 mmoli, bezwodny, świeżo zmielony) i malonian dimetylowy (50,0 g, 378 mmoli) miesza się w bezwodnym DMF (200 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze 80°C.
Mieszaninę tę sączy się, rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się między warstwy wody (300 ml) i eteru etylowego (300 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (4 x 150 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a pozostałość, otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, uwalnia się na drodze destylacji od nadmiaru estru malonianowego (160°C/15 hPa) i oczyszcza za pomocą destylacji z chłodnicą kulową (170°C/0,06 hPa), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (18,9 g, 72%).
1H-NMR (CDCl3) δ 6,99 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,49 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,39 (t,J=7,9 Hz, 1H), 2,68 (t,J=7,9 Hz, 2H), 2,18 (q,J=7,9 Hz, 2H), 1,34 (d,J=6,3 Hz, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 169,6 (s), 149,7 (s), 146,6 (s), 131,7 (s), 117,8 (d), 116,3 (d), 114,6 (s), 71,8 (d), 56,2 (q), 52,5 (q), 50,9 (d), 33,1 (t), 29,0 (t), 22,0 (q).
MT-165 JOS 1771
Obliczono: C 50,63 H 5,75
Znaleziono: C 50,87 H 5,62
Etap 6: 2-[2-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenyloetylo]-2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylometylo]-malonian dimetylowy
1-bromo-2-(2-jodoetylo)-4-(1-metyloetoksy)-5-metoksybenzen (18,0 g, 45,1 mmola), węglan potasowy (32,0 g, 321 mmoli, bezwodny, świeżo zmielony) i malonian dimetylowy (50,0 g, 378,4 mmola) miesza się w bezwodnym DMF (200 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze 80°C.
Mieszaninę tę sączy się, rozpuszczalnik odpędza się, a pozostałość rozprowadza się między warstwy 300 ml wody i 300 ml eteru etylowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml, połączone warstwy organiczne przemywa się czterokrotnie porcjami po 150 ml wody i jednokrotnie porcją 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad układem siarczan sodowy/węgiel aktywny, sączy a rozpuszczalnik odpędza się. Nadmiar malonianu dimetylowego oddziela się drogą destylacji (160°C/15 hPa) a pozostałość oczyszcza się za pomocą destylacji z chłodnicą kulową (170°C/0,06 hPa), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (18,9 g, 72%).
MT-166 JOS 1694
110
PL 202 463 B1
Obliczono: C 58,81 H 6,40
Znaleziono: C 59,03 H 6,24.
Etap 7: Kwas 4-[2-bromo-4-metoksy-5-(1 -metyloetoksy)]-a-[4-(1 -metyloetoksy)-fenylmetylo]-benzenobutanowy
2-[2-[2-Bromo-5-(1-metyloetoksy)-4-metoksyfenylo]-etylo]-2-[4-(1-metyloetoksy)-fenylmetylo]malonian dimetylowy (18,1 g, 32,8 mmola) i wodorotlenek potasowy (17,5 g, 312 mmoli) miesza się w mieszaninie etanolu (100 ml) i wody (20 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia.
Mieszaninę reakcyjną zakwasza się stężonym kwasem solnym do odczynu o wartości pH rzędu 1 i w ciągu godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, rozprowadza się między warstwy wody (250 ml) i eteru etylowego (250 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2 x 100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą do odczynu obojętnego, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego (150 ml) i suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny). Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, dekarboksyluje się pod chłodnicą kulową w ciągu 30 minut w temperaturze 160°C w wysokiej próżni, po czym destyluje się w warunkach 210°C/0,008 hPa. Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (13,3 g, 84%).
1H-MR (CDCl3) δ 7,04 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,60-4,39 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09-2,58 (m, 5H), 2,09-1,72 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) : 181,0 (s), 156,2 (s), 149,3 (s), 146,3 (s), 132,3 (s), 130,7 (s), 129,6 (d),
117,6 (d), 116,1 (d), 115,7 (d), 114,3 (s), 71,6 (d), 69,6 (d), 55,9 (q), 46,7 (d), 37,0 (t), 33,1(t), 31,7 (t),
21,8 (q).
Etap 8: Amid kwasu 4-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)]-a-[4-(1-metyloetoksy)-fenylometylo]benzenobutanowy
butanowego (24,0 g, 50,1 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (200 ml) wkrapla się dichlorek kwasu szczawiowego (15 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze.
Rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w bezwodnym
THF (100 ml) i w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin wprowadza się amoniak. Mieszaninę tę miesza się w 10 ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i wlewa do wody (1000 ml).
Strącone kryształy odsącza się i ługuje na ciepło wodą (4 x 500 ml), na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (19,9 g, 83%).
PL 202 463 B1
111 1H-NMR (CDCl3) δ 7,04 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (b, 1H), 5,55 (b, 1H), 4,60-4,30 (m, 2H), 3,77 (s, H), 2,96-2,52 (m, 4H), 2,51-2,28 (m, H), 2,03-1,60 (m, 2H), 1,36-1,20 (m,12H);
13C-NMR (CDCI3) : 1774, (s), 156,2 (s), 149,2 (s), 146,4 (s), 132,7 (s), 131,1 (d), 129,7 (d),
117,5 (s), 116,1 (d), 115,7 (d), 114,4 (d), 71,6 (d), 69,6 (d), 56,0 (q), 48,6 (d), 38,0 (t), 33,3 (t), 32,5 (t),
21,9 (q).
MT-168 JOS 1770
Obliczono : C 60,25 H 6,74 N 2,93
Znaleziono: C 60,15 H 6,55 N 2,77.
Etap 9: Amid kwasu 4-(2-bromo-5-hydroksy-4-metoksy)-a-(4-hydroksyfenylometylo)-benzenobutanowego
Do amidu kwasu 4-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)]-a-[4-(1-metyloetoksy)-fenylometylo] -benzenobutanowego (10,0 g, 20,9 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (150 ml) wkrapla się w temperaturze -78°C trichlorek boru (45 ml, 1,6 M w CH2Cl3) i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin.
Całość zadaje się wodą (400 ml) i rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się w wyparce obrotowej, przy czym strąca się krystaliczny produkt surowy, który odsącza się i ługuje na ciepło wodą (6 x 200 ml) i eterem diizopropylowym (2 x 40 ml). Przy tym otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (7,11 g, 86%).
MT-171 JOS 1714
C18H20BrNO4 x 0,25 H2O
Obliczono: C 54,22 H 5,18 N 3, 51
Znaleziono: C 54,05 H 4,95 N 3,54.
Etap 10: 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-oksa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-10-karboamid (SPH-1478)
Amid kwasu a-[[2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-metylo]-4-hydroksybenzenobutanowego (3,00 g, 7,61 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w chloroformie (300 ml) i zadaje roztworem sześciocyjanożelazianu(III) potasowego (13,2 g, 40,0 mmoli w roztworze węglanu potasowego (75 ml, 10%-owy).
Mieszaninę tę energicznie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 40 minut i sączy przez warstwę Hyflo. Warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 150 ml), suszy
112
PL 202 463 B1 (siarczan sodowy/żel krzemionkowy) i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany produkt surowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, octan etylowy). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (179 mg, 6%).
DC: octan etylowy, Rf=0,6 1H-NMR (CDCI3) : δ 6,95 (s, 1H), 6,71 (dd,J=12,1 Hz,J=2,0 Hz, 1H), 6,02 (d,J=12,1 Hz, 1H), 5,70 (b, 2H), 4,82 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (dd,J=16,5 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,13 (dd,J=6,0 Hz, J=16,5 Hz, 1H), 2,82-2,57 (m, 3H), 2,48-2,15 (m, 2H), 2,12-1,62 (m,2H);
13C-NMR (DMSO-d6) : δ 196,7 (s), 178,2 (s), 147,3 (d), 145,6 (s), 143,9 (s), 132,5 (s), 131,4 (s),
127,5 (d), 117,0 (s), 114,8 (d), 88,3 (d), 53,5 (q), 49,7 (s), 43,7 (d), 40,9 (t), 39,7 (t), 38,0 (t), 32,1 (t);
13C-NMR (CDCI3) : δ 193,8 (s), 176,7 (s), 146,7 (d), 143,5 (s), 143,2 (s), 131,0 (s), 129,9 (s),
127,7 (d), 116,5 (s), 115,1 (d), 87,6 (d), 56,1 (q), 49,1 (s), 44,2 (d), 39,4 (t), 37,0 (t), 32,0 (t), 31,7 (t).
P r z y k ł a d 126: 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi] benzofurano-10-karboamid (SPH-1479)
Do zawiesiny 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-oksa-6H-benzo[a]cyclohepta[hi]benzofurano-10-karboamidu (160 mg, 0,41 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) dodaje się w temperaturze 0°C środek o nazwie L-SelektrideR (2,0 ml, 2,0 mmole, 1 M w THF) w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Całość hydrolizuje się wodą (2 ml) i rozprowadza się między warstwy wody (10 ml) i octanu etylowego (10 ml), warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylowym (3 x 5 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 1 N kwasem solnym (3 x 10 ml), wodą (2 x 10 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 10 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymany produkt surowy oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, octan etylowy). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (137 mg, 85%).
MT-194 JOS 1712 C18H20BrNO4
Obliczono: C 54,84 H 5,11 N 3,55
Znaleziono: C 54,55 H 5,22 N 3,34
DC: octan etylowy, Rf=0,5 1H NMR (MeOH-d4): δ 6,99 (s, 1H), 6,03 (d,J=16,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=16,5 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dd,J=19,8 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 2,90 (t,J=17,5 Hz, 1H), 2,77 (t, J=17,5 Hz, 1H), 2,46 (d,J=17,6 Hz, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,98-1,53 (m, 3H);
13C-NMR (MeOH-d4) : δ 181,6 (s), 148,1 (s), 145,4 (s), 135,4 (s), 132,3 (s), 129,5 (d), 128,7 (d),
117,8 (d), 115,4 (s), 89,0 (d), 70,3 (d), 62,6 (d), 57,2 (q), 45,7 (s), 42,5 (t), 33,5 (t), 33,1 (t), 31,9 (t).
PL 202 463 B1
113
Schemat do przykładu 125 i 126
MeOOC
MeOOC
JOOMe
CONH2 .conh2 przykład 125 przykład 126
P r z y k ł a d 127. Etap 1: 5-(6-acetyloksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
Do zawiesiny bezwodnego chlorku glinowego (61,5 g, 461,6 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (500 ml) wkrapla się chlorek kwasu 6-acetyloksykapronowego (16,7 g, 86,6 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (50 ml) temperaturze 0°C w ciągu 10 minut i w tej temperaturze miesza się w ciągu 15 minut. 5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (10,0 g, 57,7 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml) wkrapla się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C, po czym ogrzewa się do temperatury wrzenia i miesza w ciągu 30 minut. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, hydrolizuje się lodem i rozprowadza się między warstwy wody (300 ml) i CH2Cl2 (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2Cl2 (2 x 100 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 2 N kwasem solnym (2 x 250 ml), wodą (2 x 250 ml), półstężonym wodnym roztworem Na2CO3 (2 x 250 ml), stężonym wodnym roztworem Na2CO3 (2 x 250 ml) i stężonym roztworem chlorku sodowego (1 x 250 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) a roz114
PL 202 463 B1 puszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej. Po przekrystalizowaniu z metanolu (150 ml) otrzymuje się produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów (14,3 g, 75,5%).
MT-304 JOS 1675
Obliczono: C 69,28 H 7,04 N 4,25
Znaleziono: C 69,27 H 6,99 N 4,25 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,72 (s, 2H), 4,06 (t,J=6,5 Hz, 2H), 3,72 (t,J=5,7 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,90 (t,J=7,0 Hz, 2H), 2,80 (t,J=6,0 Hz, 2H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,85-1,56 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) : δ 198,9 (s), 174,2 (s), 171,1 (s), 145,5 (s), 131,3 (s), 127,8 (d), 122,9 (s),
122,4 (d), 119,5 (s), 64,3 (t), 38,9 (t), 38,0 (t), 36,1 (t), 28,5 (t), 25,7 (t), 24,4 (t), 24,1 (t), 21,0 (q), 20,9 (t).
Etap 2: 5-(6-hydroksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
5-(6-acetyloksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (10,0 g, 30,6 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w bezwodnym etanolu (150 ml), zadaje katalitycznymi ilościami jednowodzianu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i w ciągu 5 godzin miesza w temperaturze wrzenia. Objętość rozpuszczalnika zatęża się do jednej trzeciej i po krystalizacji w temperaturze -20°C uzyskuje się produkt w postaci jasnożółto zabarwionych igieł (8,22 g, 93,5 %).
MT-305 JOS 1672 C17H21NO3
Obliczono: C 71,06 H 7,37 N 4,87
Znaleziono: C 71,30 H 7,37 N 4,87 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,67 (s, 2H), 3,80-3,52 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,97-2,66 (m, 4H), 2,08-1,86 (m, 2H), 1,82-1,26 (m, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 199,3 (s), 174,2 (s), 145,4 (s), 131,2 (s), 127,8 (d), 122,8 (s), 122,3 (d),
119,4 (s), 62,3 (t), 38,7 (t), 38,0 (t), 36,0 (t), 32,3 (t), 25,4 (t), 24,3 (t), 24,1 (t), 20,8 (t).
Etap 3: 5-(6-jodo-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
Trifenylofosfinę (2,02 g, 7,74 mmola, jod (3,08 g, 12,12 mmola) i imidazol (0,618 g, 9,08 mmola) miesza się w bezwodnym CH2Cl2 (30 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 15°C.
5-(6-hydroksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (2,0 g, 6,96 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) wkrapla się do całości w ciągu 5 minut w tej temperaturze, po czym miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej.
Całość zadaje się półstężonym roztworem siarczynu sodowego (50 ml), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2Cl2, połączone warstwy organiczne przemywa się 2 N kwasem solnym (3 x 100 ml), wodą (2 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel
PL 202 463 B1
115 aktywny), sączy a surowy produkt, otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, przekrystalizowuje się z metanolu (10 ml).
Wariant A: Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, chloroform), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów (2,44 g, 88,3%).
Wariant B: Pozostałość kolejny raz przekrystalizowuje się z metanolu (10 ml), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów (2,28 g, 82,4%).
MT-308
JOS 1670 C17H20INO2
Obliczono: C 51,40 H 5,07 N 5,53
Znaleziono: C 51,56 H 4,97 N 3,46 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,70 (s, 2H), 3,72 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,18 (t,J=6,9 Hz, 2H), 2,91 (t,J=72 Hz, 2H), 2,80 (t,J=6,1 Hz, 2H), 2,12-1,61 (m, 6H), 1,57-1,36 (m, 2H);
13C-MMR (CDCI3) : δ 198,7 (s), 174,1 (s), 145,5 (s), 131,2 (s), 127,8 (d), 122,9 (s), 122,3 (d),
119,4 (s), 38,8 (t), 37,9 (t), 36,0 (t), 33,2 (t), 30,1 (t), 24,0 (t), 23,3 (t), 20,9 (t), 6,6 (t).
Etap 4: 5-(6-metylosulfonyloksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
Do 5-(6-hydroksy-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-onu (1,0 g, 3,48 mmola) i N-etylodizopropyloaminy (560 mg, 4,35 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) wkrapla się w ciągu 5 minut chlorek kwasu metansulfonowego (458 mg, 4,00 mmola) w temperaturze 15°C, po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.
Całość zadaje się wodą (20 ml), warstwy rozdziela się, warstwę wodną ekstrahuje się (1 x 10 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 2 N kwasem solnym (3 x 10 ml), wodą (2 x 10 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 10 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy a surowy produkt, otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, ługuje się na ciepło eterem diizopropylowym (10 ml), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów (1,17 g, 92,2%).
1H-NMR (CDCl3) : δ 7,70 (s, 2H), 4,22 (t,J=6,5 Hz, 2H), 3,71 (t,J=5,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,92 (t,J=7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,17-1,92 (m, 5H), 1,90-1,64 (m, 4H), 1,60-1,37 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 198,7 (s), 174,2 (s), 145,6 (s), 131,2 (s), 127,8 (d), 123,0 (s), 122,4 (d),
119,5 (s), 69,8 (t), 38,8 (t), 37,8 (t), 37,3 (q), 36,1 (t), 28,9 (t), 25,1 (t), 24,3 (t), 23,7 (t), 20,9 (t).
Etap 5: 5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-4-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11-ylo]-1-oksoheksylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij] chinolin-2(1H)-on (SPH-
116
PL 202 463 B1
Norgalantaminę (1,13 g, 1,64 mmola), 5-(6-jodo-1-oksoheksylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (1,50 g, 3,75 mmola) i N-etylodizopropyloaminę (1,46 g, 11,3 mmola) miesza się w bezwodnym chloroformie (20 ml) w cią gu 54 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (200 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionej pianki (1,31 g, 64,3%).
1H-NMR (CDCl3) : δ 7,63 (s, 2H), 6,68-6,46 (m, 2H), 6,00 (d,J=10,3 Hz, 1H), 5,90 (dd,J=10,3 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,19-3,96 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,35-2,98 (m, 2H), 2,96-6,67 (m, 4H), 2,66-2,29 (m, 4H), 2,15-1,84 (m, 4H), 1,82-1,11 (m, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 199,1 (s), 174,1 (s), 145,6 (s), 145,3 (s), 143,8 (s), 133,0 (s), 131,2 (s), 129,3 (s), 127,7 (d), 127,4 (d), 126,8 (d), 122,8 (s), 122,3 (d), 121,7 (d), 119,4 (s), 111,0 (d), 88,5 (d),
61.8 (d), 57,6 (t), 55,7 (q), 51,4 (t), 51,2 (t), 48,2 (s), 38,7 (t), 38,0 (t), 36,0 (t), 32,8 (t), 29,8 (t), 27,1 (t),
26.9 (t), 24,3 (t), 24,2 (t), 20,8 (t).
Etap 6: Fumaran 5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11-ylo]-1-oksoheksylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)onu (SPH-1499)
Strącanie fumaranu następuje analogicznie do przykładu 4.
MT-3UJOS1762
Obliczono: C 65,67 H 6,55 N 4,14
Znaleziono: C 65,93 H 6,54; N 4,03.
P r z y k ł a d 128a. Etap 1: 2-[[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo]-malonian dimetylowy
1-(chlorometylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen (20,5 g, 111 mmoli), malonian dimetylowy (102,5 g, 776 mmoli) i węglan potasowy (46,5 g, 332 mmole, bezwodny, świeżo zmielony) miesza się w bezwodnym DMF (250 ml) w ciągu 24 godzin w temperaturze 70°C.
Mieszaninę sączy się a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu przesączu w wyparce obrotowej, rozprowadza się między warstwy eteru etylowego (250 ml) i wody (250 ml). Warstwę organiczną przemywa się wodą (3 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a rozpuszczalnik odpędza się.
Nadmiar malonianu dimetylowego oddziela się drogą destylacji próżniowej (85°C/15 hPa) a produkt surowy, zawarty w pozostałości, oczyszcza się drogą destylacji pod chłodnicą kulkową (130°C/0,001 hPa). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnego oleju (23,6 g, 78%).
MT-67 JOS 1774 C15H20O5
Obliczono: C 64,27 H 7,19
Znaleziono: C 64,28 H 7,07
Etap 2: Kwas 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanowy
PL 202 463 B1
117
2-[[4-(1-metyloetoksy)-fenylo]-metylo]-malonian dimetylowy (23,6 g, 84,2 mmol) miesza się w 2N roztworze wodorotlenku potasowego (15 ml)/etanol (25 ml) w cią gu 18 godzin w temperaturze wrzenia.
Etanol oddestylowuje się, pozostałość doprowadza się kwasem solnym do odczynu o wartości pH rzędu 1 i ekstrahuje eterem etylowym (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (6 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu w wyparce obrotowej, dekarboksyluje się pod chłodnicą kulkową (140°C/0,08 hPa) i następnie destyluje (155°C/0,08 hPa). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (14,4 g, 82%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,12 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,82 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,50 (septet,J=6,3 Hz, 1H), 2,89 (t,J=7,9 Hz, 2H), 2,63 (t,J=7,9 Hz, 2H), 1,32 (d,J=6,3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 178,8 (s), 156,4 (s), 132,1 (s), 129,2 (d), 116,0 (d), 69,9 (d), 35,8 (t), 29,7 (t),
22,1 (q).
Etap 3: 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzenoacetonitryl
1-bromo-2-(chlorometylo)-5-metoksy-4-(1-metyloetoksy)-benzen (7,00 g, 23,8 mmola) i cyjanek potasowy (1,70 g, 26,1 mmol, świeżo zmielony) miesza się w bezwodnym DMSO (70 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę wlewa się do wody (700 ml), warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 150 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (5 x 150 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, ługuje się na ciepło eterem diizopropylowym (15 ml). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (6,46 g, 95%).
MT-72 JOS 1695
C12H14BrNO2
Obliczono: C 50,72 H 4,97 N 4,93
Znaleziono: C 50,73 H 4,84 N 4,89 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,02 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,50 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,36 (d,J=6,3 Hz, 6H);
118
PL 202 463 B1 13C-NMR (CDCl3) : δ 150,8 (s), 147,1 (s), 121,5 (s), 117,3 (s), 116,7 (d), 116,3 (d), 113,9 (s),
72,1 (d), 56,2 (q), 24,2 (t), 21,9 (q).
Etap 4: 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanian (1-metylo)-etylowy
Kwas 4-hydroksybenzenopropanowy (50,0 g, 300 mmoli), węglan potasowy (210 g, 1,5 mol, bezwodny, świeżo zmielony) i 2-bromopropan (221 g, 1,8 mol) miesza się w bezwodnym DMF (500 ml) w cią gu 24 godzin w temperaturze 60°C.
Roztwór sączy się a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu w wyparce obrotowej, rozprowadza się między warstwy eteru etylowego (500 ml) i 2 N ług sodowy (500 ml). Warstwę organiczną przemywa się 2 N ługiem sodowym (2 x 200 ml), wodą (3 x 500 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy. Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą destylacji z chł odnicą kulkową (139-142°C/0,025 hPa), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (70,8 g, 94%).
MT-159 JOS 1768
Obliczono: C 71,97 H 8,86
Znaleziono: C 71,84 H 8,75 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,10 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,81 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,99 (septet,J=6,3 Hz, 1H), 4,48 (septet,J=6,3 Hz, 1H), 2,87 (t,J=7,9 Hz, 2H), 2,54 (t,J=7,9 Hz, 2H), 1,20 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,31 (d,J=6,3Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 172,4 (s), 156,2 (s), 132,4 (s), 129,1 (d), 115,8 (d), 69,7 (d), 67,4 (d), 36,4 (t),
30,1 (t), 22,0 (q), 21,7 (q).
Etap 5: 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanol
1. Z kwasu 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanowego
Kwas 4-(1-metyloetoksy)benzenopropanowy (7,57 g, 36,3 mmoli) w bezwodnym THF (80 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C do zawiesiny wodorku litowoglinowego (4,17 g, 110 mmoli) w bezwodnym THF (80 ml) w cią gu 30 minut i miesza w cią gu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Całość hydrolizuje się wodą (30 ml) i zadaje stężonym kwasem solnym, aż roztwór stanie się klarowny, rozprowadza się między warstwy wody (30 ml) i eteru etylowego (60 ml), warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2 x 20 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 2 N kwasem solnym (3 x 100 ml), wodą (1 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy.
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (6,84 g, 97%).
PL 202 463 B1
119
2. Z 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanianu (1-metylo)-etylowego
4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanian (1-metylo)-etylowy (10,0 g, 39,9 mmola) w bezwodnym THF (100 ml) wkrapla się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C do zawiesiny wodorku litowoglinowego (3,04 g, 80 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) i miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej.
Całość hydrolizuje się wodą (30 ml) i zadaje stężonym kwasem solnym, aż roztwór stanie się klarowny, rozprowadza się między warstwy wody (30 ml) i eteru etylowego (60 ml), warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (2 x 20 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 2 N kwasem solnym (3 x 100 ml), wodą (1 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) i sączy.
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (7,04 g, 99%).
MT-89 JOS 1700
Obliczono: C 74,19 H 9,34
Znaleziono: C 73,93 H 9,07 1H NMR (CDCl3) : δ 7,10 (d,J=9,5 Hz, 2H), 6,82 (d,J=9,5 Hz, 2H), 4,50 (septet,J=6,3 Hz, 1H), 3,68 (t,J=7,9 Hz, 2H), 2,66 (t,J=7,9 Hz, 2H), 2,0 (b, 1H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,32 (d,J=6,3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCI3) : δ 155,9 (s), 133,7 (s), 129,2 (d), 115,9 (d), 69,9 (d), 62,0 (t), 34,3 (t), 31,1 (t), 22,0 (q).
Etap 6: 1-(3-jodopropylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen
Trifenylofosfinę (13,1 g, 49,9 mmola), jod (19,9 g, 78,4 mmola) i imidazol (4,0 g, 58,8 mmola) miesza się w bezwodnym CH2Cl2 (250 ml) w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej. Do całości w temperaturze 15°C wkrapla się 4-(1-metyloetoksy)-benzenopropanol (8,74 g, 45,0 mmoli) w CH2Cl2 (100 ml) i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej.
Całość rozprowadza się między warstwy wody (300 ml) i CH2Cl2 (150 ml), warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2Cl2 (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (1 x 200 ml), półnasyconym roztworem siarczanu miedzi(II) (2 x 200 ml), wodą (1 x 200 ml), 10%owym roztworem siarczanu sodowego (1 x 200 ml), nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu w wyparce obrotowej, rozprowadza się w eterze diizopropylowym (200 ml). Całość sączy się a pozostałość, otrzymaną z przesączu po odpędzeniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (900 g żelu krzemionkowego; eter naftowy:octan etylowy=95:5). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnego oleju (10,9 g, 79%).
MT-151 JOS 1755 C12H17IO
Obliczono: C 47,39 H 5,63
Znaleziono: C 47,37 H 5,41 1H-NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, J=9,5Hz, 2H), 6,82 (d, J=9,5Hz, 2H), 4,53 (septet, J= 6,3Hz, 1H),
3,18 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,10 (kwintet, J=7,9Hz, 2H), 1,35 (d, J=6,3Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 156,2 (s), 132,2 (s), 129,4 (d), 115,9 (d), 69,8 (d), 35,2 (t), 35,0 (t), 22,1 (q),
6,5 (t).
120
PL 202 463 B1
Etap 7 : a-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-4-(1-metyloetoksy)-benzenopentanonitryl
C12H14BrNO2 C12H17IO C24H3oBrN03
284,15 g/mol 304,17 g/mol 460,42 g/mol
Do roztworu diizopropyloaminy (3,55 g, 35,08 mmola) w bezwodnym THF (50 ml) dodaje się n-butylolit (12,7 ml, 27,5 mmol, 2,2 M w heksanie) w ciągu 15 minut w temperaturze -78 C°, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury -30°C i w ciągu 30 minut miesza się w tej temperaturze.
Roztwór chłodzi się do temperatury -78°C, zadaje za pomocą 2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-benzenoacetonitrylu (7,94 g, 27,9 mmola) w bezwodnym THF (100 ml), miesza w ciągu 20 minut w tej temperaturze, ogrzewa do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciągu godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury -78°C, po czym do całości wkrapla się w ciągu 15 minut 1-(3-jodopropylo)-4-(1-metyloetoksy)-benzen (8,50 g, 27,9 mmoli) w bezwodnym THF (50 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 45 minut.
Całość zadaje się nasyconym roztworem chlorku amonowego (50 ml) i ogrzewa do temperatury pokojowej. Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, rozprowadza się między warstwy 2 N kwasu solnego (200 ml) i eteru etylowego (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy a pozostałość otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (1000 g żelu krzemionkowego, eter naftowy:octan etylowy=98:2). Tak otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnego oleju z (11,46 g, 71%).
MT-158 JOS 1699 C24H3oBrNO3
Obliczono: C 62,61 H 6,57 N 3,04
Znaleziono: C 62,32 H 6,31 N 2,97.
Etap 8: Amid kwasu a-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-4-(1-metyloetoksy)benzenopentanowego
a-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenyl]-4-(1-metyloetoksy)-benzenopentanonitryl (30,0 g,
65,2 mmola) w etanolu (600 ml) zadaje się wodorotlenkiem potasowym (60,0 g, 1,07 mola) w wodzie (100 ml) i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, rozprowadza się między warstwy 2 N kwasu solnego (200 ml) i eteru etylowego (300 ml) Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 75 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy a pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (1000 g żelu krzemionkowego, eter naftowy:eter etylowy=1:2). Wyżej płynącą frakcję rozprowadza się w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml), w temperaturze 0°C zadaje się
PL 202 463 B1
121 dichlorkiem kwasu szczawiowego i kroplą DMF i miesza się w ciągu 2 godzin. Pozostałość, otrzymaną po odpędzeniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, przeprowadza się w stan zawiesiny w bezwodnym THF (100 ml), po czym w ciągu 2 godzin pod powierzchnie wprowadza się amoniak. Mieszaninę sączy się a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, rozprowadza się między warstwy wody (100 ml) eteru etylowego (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, łączy się z otrzymaną na drodze chromatografii kolumnowej frakcją niżej płynącą, krystalizuje wobec eteru diizopropylowego i ługuje na ciepło eterem diizopropylowym (100 ml). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (26,0 g, 83,5%).
1H-NMR (CDCl3): δ 7,01 (d, J=8,9Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9Hz, 2H), 5,98 (b, 1H), 5,52 (b, 1H), 4,47 (septet, J=6,3Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,0Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,74-2,40 (m, 2H) 2,22-2,00 (m, 1H), 1,91-1,36 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 175,2 (s), 155,8 (s), 149,9 (s), 147,0 (s), 133,9 (s), 130,8 (s), 129,1 (d), 115,7 (d), 114,8 (d), 114,7 (d), 71,4 (d), 69,7 (d), 56,0 (q), 49,7 (d), 34,6 (t), 31,9 (t), 29,1 (t), 22,0 (q),
21,8 (q), 21,7 (q).
Etap 9: Amid kwasu a-[2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-4-hydroksybenzenopentanowego
C24H32BrNO4 C-i8H2oBrN04
478,43 g/mol 394,27 g/mol
Amid kwasu a-[2-bromo-4-metoksy-5-(1-metyloetoksy)-fenylo]-4-(1-metyloetoksy)-benzeno-pentanowego (24,0 g, 50,2 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (300 ml) zadaje się w temperaturze -78°C trichlorkiem boru (150 ml, 150 mmoli, 1 M w CH2Cl2) i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej.
Do całości wkrapla się wodę (200 ml) a warstwę organiczną usuwa się w wyparce obrotowej. Strącone kryształy ługuje się na ciepło wodą (6 x 200 ml), otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów (19,8 g, ilościowo).
MT-161 JOS 1713 C18H20BrNO4
Obliczono: C 54,84 H 5,11 N 3,55
Znaleziono: C 54,56 H 5,40 N 3,25.
Etap 10. 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-oksa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-12-carboamid (SPH-1484)
Amid kwasu a-(2-bromo-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-hydroksybenzenopentanowego (3,00 g, 7,61 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w chloroformie (300 ml) i zadaje roztworem sześciocyjanożelazianu(III) potasowego (13,2 g, 40,0 mmoli) w roztworze węglanu potasowego (75 ml, 10%-owy).
122
PL 202 463 B1
Mieszaninę energicznie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 40 minut i sączy przez warstwę Hyflo. Warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 2N kwasem solnym (2 x 100 ml), wodą (2 x 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 150 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny) a surowy produkt, otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, octan etylowy). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerycznych par enancjomerów, przy czym niżej płynąca izomeryzuje do wyżej płynącej.
Drogą chromatografii kolumnowej (chloroform:metanol=96:4) otrzymuje się parę enancjomerów o wyższej wartości-Rf w postaci bezbarwnych kryształów (0,24 g, 8% wydajności teoretycznej).
MT-162/OF JOS 1679
C18H18BrNO4
Obliczono: C 55,12 H 4,63 N 3,57
Znaleziono: C 55,15 H 4,71 N 3,38
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J=14,5Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,89 (d, J=14,5Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,01 (q, J=7,7Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (d, J=19,6Hz, 1H), 2,79 (d, J=19,6Hz, 1H), 2,52 (d, J=16,5Hz, 1H), 2,16 (d, J=16,5Hz, 1H), 1,96-1,67 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,7Hz, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,6 (s), 174,6 (s), 149,5 (d), 147,9 (s), 144,4 (s), 133,6 (s), 130,6 (s), 126,5 (d), 117,5 (s), 117,1 (d), 88,4 (d), 56,8 (q), 52,1 (s), 51,6 (d), 37,9 (t), 36,6 (t), 33,3 (t), 21,5 (t).
P r z y k ł a d 128b.
(6R)-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-12-karboamid (SPH-1483)
Do zawiesiny 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-oksa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-12-karboamidu (600 mg, 1,52 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) dodaje się w temperaturze 0°C środek L-Selectride® (4,6 ml, 4,6 mmola, 1 M w THF) w ciągu 15 minut i mieszaninę tę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Całość hydrolizuje się wodą (3 ml) i rozprowadza między warstwy wody (10 ml) i octanu etylowego (10 ml), warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylowym (3 x 5 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się 1N kwasem solnym (3 x 10 ml), wodą (2 x 10 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 10 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy a surowy produkt, otrzymany po oddestylowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, octan etylowy). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (798 mg, 83%). MT-169/OF JOS 1677
Obliczono: C 54,84 H 5,11 N 3,55
Znaleziono: C 54,67 H 5,10 N 3,46 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ 6,97 (s, 1H), 6,79 (b, 1H), 6,49 (b, 1H), 6,12 (d, J=11,4Hz, 1H), 5,83 (dd, J=11,4Hz, J=5,1Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,18 (m, 2H), 2,68-2,29 (m, 2H), 2,14-1,38 (m, 5H);
13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ 173,4 (s), 146,3 (s), 143,6 (s), 134,2 (s), 128,8 (d), 128,6 (d), 126,8 (s), 116,1 (s), 115,6 (d), 87,1 (d), 60,1 (q), 55,6 (d), 50,1 (s), 49,5 (d), 37,5 (t), 31,0 (t), 29,8 (t), 20,3 (t).
P r z y k ł a d 128c. (6R)-10-amino-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (SPH-1482)
PL 202 463 B1
123
Bis-(trifluoroacetoksy)-jodobenzen (300 mg, 0,76 mmola) rozpuszcza się w acetonitrylu (1,5 ml, jakość-HPLC) i zadaje wodą (1,5 ml, jakość-HPLC). Następnie w ciągu 2 godzin dodaje się w postaci substancji (6R)-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurano-12-karboamid (338 mg, 0,76 mmola) i mieszaninę tę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej, pozostał o ść rozprowadza się w chloroformie (5 ml), sączy i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (161 mg, 58%).
MT-170 JOS 1705
C17H20BrNO3 x 0,66 H2O,
Obliczono: C 54,02 H 5,68 N 3,71
Znaleziono: C 53,96 H 5,52 N 3,60 1H NMR (MeOH-d6): δ 7,08 (s, 1H), 6,41 (d, J=14,5Hz, 1H), 5,8883 (dd, J=14,5Hz, J=5,1Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,13 (t, J=3,6Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,49 (d, J=17,2Hz, 1H), 2,45-2,07 (m, 4H), 1,92-1,58 (m, 4H);
13C-NMR (MeOH-d4): δ 147,2 (s), 144,7 (s), 134,5 (s), 133,3 (s), 130,9 (d), 126,4 (d), 116,6 (d), 115,5 (s), 87,8 (d), 61,2 (d), 57,3 (q), 54,0 (d), 48,6 (s), 38,3 (t), 35,2 (t), 30,1 (t), 17,9 (t).
P r z y k ł a d 128d. (6R)-10-amino-4a,59,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol
(6R)-10-amino-1-bromo-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-6-hydroksy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (70 mg, 0,19 mmola) i chlorek wapniowy (300 mg, 2,7 mmola) dodaje się w postaci substancji do czarno zabarwionej zawiesiny cynku (wytwarzanie: sproszkowany cynk (500 mg) i jodek miedzi(I) (500 mg) w atmosferze argonu poddaje się obróbce na łaźni ultradźwiękowej w wodzie (4 ml) i etanolu (4 ml) w ciągu 45 minut) i tę mieszaninę w ciągu 5 godzin miesza się w temperaturze wrzenia. Całość zadaje się stężonym wodnym roztworem amoniaku (1 ml), rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w chloroformie (15 ml), sączy a pozostał o ść, otrzymaną po odparowaniu przesą czu w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (42 mg, 78%).
124
PL 202 463 B1 1H-NMR (CDCl3): δ 6,81-6,61 (m, 3H), 6,97 (dd, J=14Hz, J=4Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,24 (t, J=3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (dd, J=17Hz, J=6Hz, 1H), 2,40 (q, J=15Hz, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,02 (dd, J=18Hz, J=4Hz, 1H), 1,97-1,52 (m, 9H);
13C-NMR (CDCl3): δ 145,4 (s), 143,2 (s), 134,1 (s), 132,6 (s), 129,9 (d), 125,4 (d), 121,9 (d), 109,9 (d), 87,7 (d), 61,1 (d), 54,8 (q), 48,5 (s), 37,0 (t), 34,4 (t), 29,0 (t), 25,8 (t), 16,9 (t).
P r z y k ł a d 129. 8-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-1-oksoheksylo]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (SPH-1516)
1. Synteza w roztworze:
Norgalantaminę (1,13 g, 4,13 mmola), 8-(6-jodo-1-oksoheksyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (1,50 g, 3,75 mmola) i N-etylodiizopropyloaminę (1,46 g, 11,3 mmola) miesza się w bezwodnym chloroformie (20 ml) w ciągu 54 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (200 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3: 1), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionej pianki (1,87 g, 92%).
DC: CHCl3:MeOH:NH3 = 89:10:1, Rf=0,5 1H-NMR (CDCl3): δ 7,62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,68-6,43 (m, 2H), 6,00 (d, J=9,7Hz, 1H), 5,93-5,81 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,22-3,91 (m, 4H), 3,92-3,64 (m, 4H), 3,48-2,28 (m, 13H), 2,20-1,12 (m, 10H);
13C-NMR (CDCl3): δ 198,7 (s), 167,5 (s), 145,5 (s), 145,1 (s), 143,7 (s), 132,8 (s), 132,6 (s),
129,1 (s), 128,9 (s), 127,2 (d), 126,7 (d), 126,3 (d), 123,6 (d), 121,6 (d), 119,3 (s), 110,8 (d), 88,3 (d), 61,6 (d), 57,4 (t), 55,6 (q), 51,2 (t), 51,0 (t), 48,1 (s), 45,4 (t), 38,0 (t), 32,6 (t), 31,1 (t), 29,7 (t), 27,0 (t),
26,8 (t), 24,2 (t), 23,9 (t).
Wytwarzanie fumaranu (SPH-1519) analogicznie do przykładu 4
MT-407 JOS 1761 C37H42N2O9 x H2O
Obliczono: C 65,67 H 6,55 N 4,14
Znaleziono: C 65,69 H 6,49 N 4,02
2. Na drodze syntezy w fazie stałej
0,300 g (0,102 mmola) żywicy norgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a w obustronnie zamykanej, polietylenowej frycie o pojemności 5 ml spęcznia się w ciągu 30 minut w 3 ml układu dimetyloformamid/aceton (1/1) i po sączeniu przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 0,125 g (0,315 mmola) 8-(6-jodo-1-oksoheksylo)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu i 54 ml (0,041 g, 0,315 mmola) etylodiizopropyloaminy w 3 ml układu dimetyloformamid/aceton (1/1).
Zawiesinę tę wytrząsa się w temperaturze pokojowej w ciągu 19 godzin. Negatywny test chloranilowy wskazuje na całkowitą przemianę drugorzędowej aminy. Żywicę tę przemywa się trzykrotnie dimetyloformamidem (2 minuty, 3 ml) i sześciokrotnie układem tetra-hydrofuran/metanol (4/1, 2 minuty, 3 ml). Żywicę następnie przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze z 0,113 g (0,63 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol i 3,0 ml układu tetra-hydrofuran/metanol (4/1). Po upływie 15 godzin roztwór odsącza się a żywicę sześciokrotnie ekstrahuje się porcjami po 3 ml dichlorometanu.
Połączone przesącze zobojętnia się metanolowym roztworem kwasu solnego, rozcieńcza za pomocą 10 ml dichlormetanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 15 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oddziela się za pomocą MPLC (200 g żelu krzemionkowego, ν = 285 nm,
PL 202 463 B1
125 chloroform/metanol/stężony amoniak=96/3/1). Po zatężeniu otrzymuje się żółto zabarwiony olej, który po odstawieniu krystalizuje: 0,043 g (0,041 g, 0,075 mmola, 74%), żółtawo zabarwionych kryształów (Mw =542,7),
HPLC, DC identyczne z próbką porównawczą:
DC Rf=0,55 (chloroform/metanol=8/2 + 2% stężonego amoniaku) HPLC: tRet =13,7 minut, 95,7% (Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 ^m, 1 ml/min, 285 nm, acetonitril/20 mM Cl3CCO2H w H2O (5/95 v/v na 5 minut, 5/95 60/40 v/v w 18 minutach (wypukłe), 60/40 v/v na 5 minut).
P r z y k ł a d 130a. (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-n-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, galantamina (HAA 424)
HM 407 HM 424
[366,26] [287,36]
C17H20NO3Br C17H21NO3
Do zawiesiny bromku galantaminiowego HM 407 (1,0 g, 2,73 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) dodaje się wodorek litowoglinowy (104 mg, 2,73 mmola) i w ciągu 3 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie nadmiar wodorku litowoglinowego rozkłada się octanem etylowym i dodaje wodę (49 mg, 2,73 mmola) w celu utworzenia przesączalnego osadu i strąca. Powstały Al2O3 odsącza się, przesącz suszy się nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej. Otrzymuje się 750 mg (96% wydajności teoretycznej) galantaminy w postaci białej pianki
DC: CHCl3:MeOH/NH3 (9:1) 1H-NMR (CDCl3): δ 6,66-6,58 (m, 2H), 6,08-5,94 (m, 2H), 4,58 (b, 1H), 4,15 (b, 1H), 4,06 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,25 (ddd, J=14,4, 2,2, 1,9Hz, 1H), 3,05 (ddd, J=14,9, 3,1, 3, 1Hz, 1H), 2,68 (ddd, J=15,7, 1,8, 1,8Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,55 (ddd, J=13,7, 4,1, 2,0Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 129,2 (s), 127,6 (d), 126,8 (d), 122,1 (d),
111,1 (d), 88,7 (d), 62,0 (d), 60,4 (t), 55,8 (q), 53,7 (t), 48,2 (s), 41,9 (q), 33,4 (t), 29,9 (t).
P r z y k ł a d 130b. (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11-pentahydro-12-deutero-3-metoksy-11-metylo6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, (12-deuterogalantamina, SPH-1520)
HM 407 HM 427
[366,26] [288,37]
C17H20NO3Br C17H21NO3D
Do zawiesiny bromku galantaminiowego HM 407 (250 mg, 0,683 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) dodaje się deuterek litowoglinowy (28 mg, 0,68 mmola) i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie nadmiar deuterku litowoglinowego rozkłada się octanem etylo126
PL 202 463 B1 wym i za pomocą tlenku deuteru (12 mg, 0,68 mmola) strąca się Al2O3. Powstały Al2O3 odsącza się, przesącz suszy się nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej. Otrzymuje się 100 mg (51% wydajności teoretycznej) związku HM 427 w postaci białej pianki.
DC: CHCl3:MeOH/NH3 (9:1) 1H NMR (CDC3): δ 6,66-6,58 (m, 2H), 6,08-5,94 (m, 2H), 4,58 (b, 1H), 4,14 (b, 1H), 4,06 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 3,25 (ddd, J=14,4, 2,2, 1,9Hz, 1H), 3,05 (ddd, J=14,9, 3,1, 3,1Hz, 1H), 2,68 (ddd, J=15,7, 1,8, 1,8Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,55 (ddd,
J=13,7, 4,1, 2,0Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 129,2 (s), 127,6 (d), 126,8 (d), 122,1 i 122,0 (d),
111,1 (d), 88,7 (d), 62,0 (d), 60,4 (t), 55,8 (q), 53,8 i 53,7 (t), 48,2 (s), 42,1 i 41,9 (q), 33,8 i 33,7 (t), 29,9 (t)
LC/MS: 30*2,1 mm Zorbax SB C18 3 μm, 40% MeOH na 2 minuty, do 100% na 10 minut; reszta H2O przy 0,5 ml/minutę, UV 210,250,280 i 310 nm, jedyny pik (RT około 6,0 minut). PI-MS m/z 289 ([M+H]+), 271 ([M+H-H2O]+). NI-MS m/z 287 ([M-H]-), 269 ([M-H-H2O]-).
P r z y k ł a d 131. Norsanchinina (SPH-1486)
Roztwór norgalantaminy (1,0 g, 3,66 mmola) w 40 ml bezwodnego THF zadaje się w temperaturze pokojowej za pomocą 17 ml środka L-SelectridR (1 M w THF) i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia.
Całość chłodzi się do temperatury pokojowej, zadaje octanem etylowym (20 ml), po czym wodą (100 ml) i warstwy oddziela się. Warstwę organiczną ekstrahuje się wodą (4 x 20 ml), połączone warstwy wodne ekstrahuje się octanem etylowym (2 x 20 ml) i pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, chloroform:amoniak=90:9:1) i krystalizuje z acetonu. Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (0,78 g, 82,3%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 6,52-6,37 (m, 2H), 6,03 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,78 (dd, J=10,3Hz, J=4,6Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,90 (d, J=16Hz, 1H), 3,71 (d, J=16Hz, 1H), 3,25-2,92 (m, 2H), 2,24-2,90 (m, 2H), 2,39 (d, J=14Hz, 2H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 145,6 (s), 140,4 (s), 133,0 (s), 132,3 (s), 127,7 (d), 127,6 (d), 119,6 (d),
114,8 (d), 86,5 (d), 60,1 (d), 53,1 (t), 48,3 (s), 46,6 (t), 40,2 (t), 30,8 (t).
P r z y k ł a d 132. (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (SPH-1487)
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-trifluorometylosulfonyloksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (200 mg, 0,49 mmola), tetrametylostannan (106 mg, 0,59 mmola), bezwodny chlorek litowy (62 mg, 1,47 mmola) i tetrakistrifenylofosfino-pallad (28 mg, 0,025 mmola, 0,05 równoPL 202 463 B1
127 ważnika) miesza się w bezwodnym DMF (3 ml) w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. Całość rozprowadza się między warstwy wody (20 ml) i octanu etylowego (30 ml), warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylowym (5 x 30 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (15 ml) a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (20 g żelu krzemionkowego, chloroform::metanol:amoniak=96:3:1). Na tej drodze otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnych kryształów (102 mg, 77%).
MT-298 JOS 1711
C17H21NO2 x 0,25 H2O
Obliczono: C 74,02 H 7,86 N 5,08
Znaleziono: C 73,77 H 7,67 N 5,04 1H-NMR (CDCl3): δ 6,90 (d, J=7,0Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,0Hz, 1H), 6,08 (d, J=11,5Hz, 1H), 6,00 (dd, J=8,5Hz, J=5,2Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,11 (d, J=16,5Hz, 1H), 3,70 (d, J=16,5Hz, 1H), 3,30 (t, J=12,7Hz, 1H), 3,08 (d, J=12,7Hz), 2,66 (dd, J=15,2Hz, J=5,0Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,57 (dd, J=13,3Hz, J=5,0Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 156,4 (s), 135,3 (s), 131,6 (s), 130,1 (d), 127,7 (d), 127,6 (d), 122,0 (d),
119,8 (s), 88,1 (d), 62,7 (d), 61,3 (t), 54,2 (t), 48,5 (s), 42,4 (d), 33,9 (t), 30,4 (t), 15,3 (q).
P r z y k ł a d 136. Bromek (-)cyklopropylometylogalantaminiowy SPH-1146 TK 66/1
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 90-99, temperatura topnienia 230-237°C.
aD20=-110° (c=1,5 w wodzie).
P r z y k ł a d 137. Bromek (-)(3-metylobut-2-en-1-ylo)-galantaminiowy SPH-1149 MH 104
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 90-99, temperatura topnienia 198-201°C.
aD20=-118,2° (c=1,5 w wodzie).
P r z y k ł a d 138. Ester etylowy kwasu 3-((6R)-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzaazepino-11(12H)-propanowego SPH-1162 Cl 2-1 3au
128
PL 202 463 B1
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 143.
Czas trwania reakcji: 8 godzin, wydajność: 80% bezbarwnej pianki.
Struktura podstawowa taka sama jak w przykładzie 143, tu podawanie tylko odmiennych sygnałów: 1H-NMR (CDCl3) δ 4,13 (q, J=6,0Hz, 2H), 2,85 (t, 7,0Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,27 (t,
J=6Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ 172,4 (s), 60,3 (t), 57,3 (t), 32,9 (t), 14,1 (q).
P r z y k ł a d 139. Półwodzian bromku (-) (4-bromofenylo)-metylogalantaminiowego SPH-1184 LCz 225/1
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 90-99.
Obliczono: C 52,77, H 5,17, N 2,56
Znaleziono: C 52,45, H 5,15, N 2,52.
P r z y k ł a d 140. Bromek (-) (3-chloropropylo)galantaminiowy x 1,25 H2O SPH-1191 LCz 205
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 90-99.
Obliczono: C 51,40 H 6,36 N 3,00
Znaleziono: C 51,08 H 6,07 N 2,92.
P r z y k ł a d 141. (6R)-1-bromo-6-hydroksy-N11-izopropylo-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11-(12H)-karbamid SPH-1208 CB 2
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 142, wydajność: 96%.
1H NMR (CDCl3) δ 6,87 (s, 1H), 6,04 (dd, J=16,0, 10,0Hz, 2H), 4,88 (d, J=18,0Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,28 (d, J=18,0,1H), 4,13 (b, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (t, J=12,0Hz, 1H), 2,67 (dd, J=16,0, 3,0Hz, 1H), 2,29 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,72 (d, J=17Hz, 1H), 1,12 (dd, J=20,0, 5,0Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ 156,0 (s), 146,5 (s), 144,9 (s), 133,8 (s), 128,6 (d), 128,2 (s), 127,5 (s), 125,8 (d), 115,1 (d), 112,3 (d), 88,5 (d), 61,6 (d), 56,1 (q), 50,3 (t), 49,1 (s), 45,2 (t), 42,7 (d), 36,6 (t), 29,6 (t), 23,4 (q), 23,0 (q).
Analiza: (C20H25BrN2O4 x 0,3 H2O).
Obliczono: C 54,26 H 5,83 N 6,33
Znaleziono: C 54,28 H 5,79 N 6,14
PL 202 463 B1
129
P r z y k ł a d 142. (6R)-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-N11-metylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzozepino-11-(12H)-tiokarboamid SPH-1209 CB 5
Do mieszanego roztworu bromonorgalantamin (0,2 g, 0,57 mmola) w toluenie (10 ml) wkrapla się izotiocyjanian metylu (42,0 mg, 0,57 mmol) i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Po odparowaniu pozostałość rozprowadza się w 2 N HCl (20 ml) i przemywa się za pomocą AcOEt (1 x 10 ml). Roztwór wodny za pomocą stężonego amoniaku doprowadza się do odczynu o wartości pH > 8,5 i ekstrahuje za pomocą AcOEt (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 183-185°C (0,22 g, 99%).
1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (b, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 5,50 (d, J=12,0Hz, 1H), 5,11 (d, J=12,0Hz, 1H), 4,69 (b, 1H), 4,52 (d, J=12,0Hz, 1H), 4,17 (b, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (t, J=18,0Hz, 1H), 3,10 (d, J=3,4Hz, 3H), 2,72 (dd, J=18,8; 2,0Hz, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,0Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ 181,5 (s), 146,8 (s), 145,4 (s), 133,9 (s), 128,9 (d), 128,2 (s), 125,5 (d), 115,3 (d), 112,5 (d), 88,6 (d), 61,5 (d), 56,2 (q), 51,7 (t), 51,2 (t), 48,9 (s), 35,8 (t), 33,0 (q), 29,6 (t).
Analiza: (C18H21BrN2O3S x 0,5 H2O)
Obliczono: C 50,83 H 4,98 N 6,59
Znaleziono: C 50,73 H 5,02 N 6,63.
P r z y k ł a d 143. Nitryl kwasu 3-((6R)-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-propanowego SPH-1210 CB 4Br
Do roztworu norgalantaminy (200 mg, 0,57 mmola) w 50% EtOH (20 ml) dodaje się akrylonitryl (0,05 ml, 0,85 mmol) i chlorek wapniowy (200 mg, 1,80 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się , pozostałość rozprowadza się w 2 N HCl (50 ml) i przemywa za pomocą EtOAc (3 x 25 ml, warstwę organiczną odrzuca się). Roztwór wodny za pomocą stężonego NH4 doprowadza się do odczynu o wartości pH >8,5 i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego (200 ml), suszy (Na2SO4) i odparowuje, otrzymując produkt w postaci bezbarwnej pianki (220 mg, 95,7%).
1H-NMR (CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 6,04 (dd, J1=16,0Hz, J2=10,0Hz, 2H), 4,60 (b, 1H), 4,38 (d, J=16,0, 1H), 4,12 (b, 1H), 4,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47 (t, J=10,0Hz, 1H), 3,18 (d, J=18,0Hz, 1H), 2,80 (t, J=10,0Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1, 60 (d, J=10,0Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 145,6 (s), 144,5 (s), 134,1 (s), 128,4 (d), 127,1 (s), 126,1 (d), 118,6 (s), 115,8 (d), 114,3 (d), 88,7 (d), 61,7 (d), 56,1 (q), 54,9 (t), 52,0 (t), 48,9 (s), 47,2 (t), 33,3 (t), 29,7 (t), 16,8 (t).
Analiza: (C19H21BrN2O3).
Obliczono: C 56,31 H 5,22 N 6,91
Znaleziono: C 56,53 H 5,44 N 6,64.
P r z y k ł a d 144.[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-6-amina SPH-1227
130
PL 202 463 B1
Etap 1
C17H21NO3 [287,36]
Roztwór 300 mg (1,05 mmola) galantaminy, 208 mg (1,20 mmola) azadikarboksylanu dietylowego, 314 mg (1,20 mmola) trifenylofosfiny i 1,20 mmola ftalimidu w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 30 ml 2 N kwasu solnego, trzykrotnie przemywa porcjami po 30 ml octanu etylowego i alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku. Następnie roztwór ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą FLC (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=97:3).
83% bezbarwnych kryształów, temperatura topnienia: 60-63°C
DC: CHCl3:MeOH=9:1.
Etap 2
Do ochłodzonego do temperatury -5°C roztworu 0,72 mmola eduktu w 5 ml absolutnego metanolu wkrapla się 146 mg (1,44 mmola) trietyloaminy oraz 162 mg (1,58 mmola) 3-(dimetyloamino)propyloaminy. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin i wówczas odpędza się w wyparce obrotowej metanol, trietyloaminę i 3-(dimetyloamino)-propylaminę. Otrzymany produkt surowy oczyszcza się przez FLC (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=9:1 z 0,5% stężonego wodnego roztworu amoniaku), otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 119-121°C i o skręcalności produktu równej aD20= -264° (c=0,1, CHCl3).
DC: CHCl3:MeOH=9:1 1H NMR (CDCl3) δ 1,56-1,89, m, 2H; 2,78, m, 1H; 3,02, m, 1H; 3,24, m, 1H; 3,48, m, 1H; 2,32, s, 1H; 3,83, s, 1H; 3,63, d, 1H; 4,07, d, 1H; 4,62, b, 1H; 4,98, b, 1H; 5,74, d, 1H; 6,11, d, 1H; 6,54, d,
1H; 6,64, d, 1H.
P r z y k ł a d 145. [4aS,6R,8aS)-11-metylo-3-fenoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef]benzazepin-6-ol SPH-1273 CB 99
OH
ćh3
PL 202 463 B1
131
Do roztworu 1,0 g (3,6 mmola) O-demetylogalantaminy w 50 ml dichlorometan dodaje się 0,44 g (3,6 mmola) kwasu benzenoborowego, 2,5 ml (9 mmoli) trietyloaminy, 0,67 g (3,6 mmola) octanu miedziowego i 1 g sita molekularnego (4A, rozdrobnionego). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 44 godzin w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsącza się. Przesącz dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną zwrotnie ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 30 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik oddestylowuje się. Surowy produkt (0,55 g, 43,7% wydajności teoretycznej) oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH=95:5).
Wydajność: 0,3 g (23,8% wydajności teoretycznej).
DC: CHCl3:CH3OH=9:1
CB 99:
1H-NMR (CDCl3): δ 7,29 (m, 2H), 7,04 (t, J=7,2Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,73 (dd, J1=31,6Hz, J2=8,7Hz, 2H), 6,03 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,51 (b, 1H), 4,17 (d, J=15,3Hz, 1H), 3,77 (d, J=15,3Hz, 1H), 3,33 (t, J=13,0Hz, 1H), 3,10 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (d, J=13,8Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 157,3 (s), 148,1 (s), 139,6 (s), 134,2 (s), 129,6 (2*d), 128,1 (d), 126,2 (d), 122,8 (d), 122,7 (d) 120,2 (d), 116,8 (d), 88,7 (d), 61,7 (d), 59,9 (t), 53,2 (t), 48,1 (s), 41,2 (q), 32,8 (t), 29,7 (t).
Analiza (C22H23NO3 x 0,2 CHCl3)
Obliczono: C 71,43 H 6,26 N 3,75
Znaleziono: C 71,43 H 6,61 N 3,84.
P r z y k ł a d 146. (6R)-3,6-dihydroksy-N11-izopropylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboamid SPH-1288 HM 112, DD 13
Do roztworu 1,6 mmola eduktu w 17 ml bezwodnego dichlorometanu w atmosferze argonu w temperaturze -5°C powoli wkrapla się roztwór 0,42 ml (4,3 mmola) tribromku boru w 4 ml bezwodnego dichlorometanu. Po upływie 3 godzin mieszania w temperaturze od -5°C do 0°C mieszaninę reakcyjną wlewa się do 20 ml wody i nasyca wodorowęglanem sodowym. Warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml n-butanolu a rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (czynnik obiegowy: CHCl3:CH3OH=97:3) i suszy w warunkach 50°C/50 hPa.
1H-NMR (CDCl3): δ 6,57 (dd, J1=18,7Hz, J2=8,0Hz, 2H), 5,94 (dd, J1=21,4Hz, J2=10,4Hz, 2H), 4,90 (dd, J1=10,6Hz, J2=6,0Hz, 1H), 4,36 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,33 (t, J=12,1Hz, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (dd, J1=21,3Hz, J2=6,5Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 156,7 (s), 146,5 (s), 141,0 (s), 131,5 (s), 130,1 (s), 128,1 (d), 127,1 (d),
120.1 (d), 115,5 (d), 88,2 (d), 51,6 (t), 48,0 (s), 45,9 (t), 42,8 (d), 42,0 (d) 3,6,8 (t), 34,2 (t), 23,5 (q),
23.1 (q). Analiza (C19H24N2C4x0,8 CHCl3) (JOS 1622).
Obliczono: C 54,0 H 5,68 N 6,37
Znaleziono: C 54,08 H 5,61 N 6,33.
Przykład 147. (4aa,6e,8aR*)-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)-karboksylan 1,1-dimetyloetylowy (8d) SPH-1302 HM 203
132
PL 202 463 B1
Do roztworu 12,0 g mieszaniny norgalantaminy i galantaminy w stosunku 94:6 (odpowiednio 41,3 mmola norgalantaminy) i 7,10 g (70,2 mmola) trietyloaminy w 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się w ciągu 30 minut roztwór 9,00 g (41,30 mmola) pirowęglanu di-III-rz.-butylowego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w warunkach chłodzenia w lodzie. Po upływie 10 minut odstawia się chłodzenie w lodzie i w ciągu 16 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik organiczny, pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym, przemywa trzykrotnie porcjami po 150 mi 1N kwasu solnego, trzykrotnie porcjami po 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie porcjami po 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Rozpuszczalnik suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje a surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC gereinigt; czynnik obiegowy: chloroform:metanol 99:1 > 90:10.
Otrzymuje się 11,2 g białej pianki związku HM 203 (73% wydajności teoretycznej).
DC: CHCl3:MeOH/NH3 9:1 1H NMR (CDCl3, 200MHz): 1,35-1,45 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 1H) 2,05 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,69 (b, 1H), 3,30 (b, 1H), 3,85 (OCH3, s, 3H), 4,08-4,17 (m, 3H), 4,60 (b, 1H), 5,97-6,06 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 2H).
Analiza (C21H27NO5 x 0,4 MeOH)
Obliczono: C 66,54 H 7,46 N 3,63
Znaleziono: C 66,59 H 7,59 N 3,47.
P r z y k ł a d 149. (4aS,6R,8aS)-11-propylo-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1339 HM 264-1
Metoda 1: Roztwór 250 mg (0,92 mmola) (-)-norgalantaminy i 160 mg (2,76 mmola) propanalu w 20 ml bezwodnego acetonitrylu zadaje się porcjami za pomocą 145 mg (2,3 mmola) cyjanoborowodorku sodowego i w ciągu 2 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie do całości ponownie dodaje się porcjami 145 mg (2,3 mmola) cyjanoborowodorku sodowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika następuje obróbka według przepisu A1. Dalsze oczyszczanie następuje za pomocą MPLC (czynnik obiegowy: chloroform:metanol/NH3=95:5). Otrzymuje się 200 mg (70% wydajności teoretycznej) związku HM 264
DC: CHCl3:MeOH/NH3 9:1
Metoda 2: Roztwór 200 mg (0,73 mmol) (-)norgalantaminy i 120 mg (1,46 mmola) octanu sodowego w 12 ml wody, 4 ml bezwodnego etanolu i 0,62 ml kwasu octowego lodowatego chłodzi się do temperatury 0°C, zadaje za pomocą 211 mg (3,65 mmola) propanalu i miesza w ciągu 5 minut. Następnie w 10 mg porcjach dodaje się 138 mg (3,65 mmola) boorowodorku sodowego. Po upływie 20 minut dodaje się dalszą ilość 211 mg (3,65 mmola) propanalu i 138 mg (3,65 mmola) borowodorku sodowego i miesza w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, jak opisano w przepisie A1. Otrzymuje się 210 mg (91% wydajności teoretycznej) związku HM 264. DC: CHCl3: MeOH/NH3 9:1 1H-NMR (CDCl3, 200,13 MHz): δ 0,88 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,96-2,11 (m, 2H), 2,45 (sekstet, J=7,8, J=4,6, J=5,0Hz, 2H), 2,68 (ddd, J=15,7, J=1,8, J=1,8, 1H), 3,18 (ddd, J=14,9, J=3,1, J=3,1Hz, 1H), 3,35 (ddd, J=14,4, J=2,2, J=1,9,1H), 3,80 (d, J=15,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (d, J=15,3Hz, 1H), 4,12 (b, 1H), 4,60 (b, 1H), 5,96-6,13 (m, 2H), 6,61 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,2Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3, 50,32 MHz): δ 11,8 (q), 20,5 (t), 29,9 (t), 32,9 (t), 48,4 (s), 51,4 (t), 53,5 (t),
55,8 (q), 57,7 (t), 62,0 (d), 88,6 (d), 711,1 (d), 121,9 (d), 127,0 (d), 127,4 (d), 129,6 (s), 133,1 (s), 143,9 (s), 145,7 (s).
P r z y k ł a d 150. N-demetylo-N-propargilogalantamina SPH-1340 HM 265-1
PL 202 463 B1
133
Roztwór 0,50 g (1,83 mmola) (-)demetylogalantaminy, 0,51 g (3,66 mmola) węglanu potasowego i 0,55 g (3,66 mmola) jodku sodowego w 25 ml dimetyloformamidu zadaje się za pomocą 2,20 mmola odczynnika i ogrzewa w ciągu 6 godzin do temperatury 70-80°C. Po tym rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozprowadza się w 50-100 ml 2 N kwasu solnego i dwukrotnie przemywa porcjami po 40-70 ml octanu etylowego. Następnie alkalizuje się stężonym roztworem wodnym amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40-70 ml dichlormetanu. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie porcjami po 40-70 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik odparowuje się.
Dalsze oczyszczanie następuje za pomocą MPLC (czynnik obiegowy: chloroform:metanol/NH3=95:5).
Wydajność: 0,26 g (46% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju DC: CHCl3:MeOH/NH3 9:1 1H-NMR (CDCl3, 200,13 MHz): δ 1,53 (ddd, J=13,8, J=3,7, J=2,1Hz, 1H), 1,89-2,09 (m, 4H), 2,27 (t, J=2,3Hz, 2H), 2,65 (ddd, J=15,8, J=1,6, J=1,6Hz, 1H), 3,15-3,43 (m, 2H), 3,79 (d, J=15,0Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,11 (d, J=15,0Hz, 1H), 4,13 (b, 1H), 4,58 (b, 1H), 5,91-6,09 (m, 2H), 6,63 (b, 2H);
13C-NMR (CDCl3, 50,32 MHz): δ 29,9 (t), 34,5 (t), 44,2 (t), 48,0 (s), 51,5 (t), 55,8 (q), 58,2 (t),
61,9 (d), 72,8 (s), 79,4 (d), 88,6 (d), 111,3 (d), 122,0 (d), 126,8 (d), 127,6 (d), 128,7 (s), 132,9 (s),
144,1 (s), 145,8 (s).
P r z y k ł a d 151. SPH-1357 MF 8
Wytwarzanie analogicznie do przykładu 6/etap 3, jednak z zastosowaniem 2-(4-bromobutylo)-5-metoksyindan-1-onu, bezbarwna pianka.
1H-NMR (ppm, CDCl3): δ 7,65 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,7Hz, 2H), 6,62 (dd, J1=12,9Hz, J2=8,4Hz, 2H), 6,04 (m, 2H), 4,60 (b, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,61 (d, J=6,24Hz, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,88 (d, J=15,1Hz, 5H), 2,52 (b, 1H), 2,07 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 4H);
13C-NMR (ppm, CDCl3): 207,0 (s), 165,3 (s), 162,5 (s), 156,6 (s), 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s),
129,5 (s),127,6 (d), 126,9 (d), 122,0 (d), 115,2 (d), 111,2 (d), 109,6 (d), 88,7 (d), 62,0 (t), 57,6 (t), 55,9 (q), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,4 (d), 47,6 (d), 32,8 (t), 31,5 (t), 29,9 (t), 29,6 (t), 27,4 (t), 25,1 (t).
P r z y k ł a d 155. Fumaran 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-butylo]-5-metoksyindan-1-onu SPH-1377 BK-34-2
134
PL 202 463 B1
Wytwarzanie z przykładu 151, analogicznie do przykładu 7 / wytwarzanie fumaranu.
Temperatura topnienia: 107-110°C
C30H35NO5 x 5/4 C4H4O4 x 1 H2O
Obliczono: C 64,07 H 6,44 N 2,11
Znaleziono: C 64,26 H 6,41 N 2,23 1H-NMR (ppm, CDCl3): δ 7,56 (d, J=10Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d, J=10Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,13 (d, J=12,0Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,50 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,07 (b,2H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (t, J=12Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,30 (d, J=12Hz, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,38 (m, 3H);
13C-NMR (ppm, CDCl3): 206,3 (s), 166,9 (s), 165,3 (s), 157,2 (s), 146,3 (s), 144,6 (s), 133,1 (d), 129,7 (s), 129,4 (s), 126,4 (d), 125,1 (d), 122,5 (d), 115,8 (d), 112,7 (d), 110,3 (d), 86,8 (d), 65,3 (t), 60,0 (t),
56,1 (q), 55,8 (q), 51,1 (t), 47,5 (d), 46,9 (d), 32,5 (t), 32,5 (t), 31,9 (t), 31,2 (t), 30,8 (t), 24,9 (t), 24,2 (t).
P r z y k ł a d 157. (4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-karboksylan allilowy (ML-7) SPH-1515
Do zawiesiny 0,788 g (0,552 g, 2,13 mmola) norsanchininy (czystość według HPLC 70%) i 10 ml bezwodnego dichlorometanu w atmosferze gazu obojętnego za pomocą strzykawki poprzez przegrodę wstrzykuje się 2,11 ml (1,538 g, 19,3 mmola) trietyloaminy i 0,81 ml (0,693 g, 6,384 mmola) chlorku trimetylosilylu, i zawiesinę tę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Podczas tego strąca się kłaczkowaty osad. Następnie na łaźni lodowej do całości dodaje się 0,34 ml (0,385 g, 3,192 mmola) chloromrówczanu allilowego (egzotermicznie). Mieszaninę reakcyjną w warunkach mieszania ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury pokojowej, pozostawiając łaźnię lodową do roztopienia. Reakcję zatrzymuje się dodatkiem 13 ml 2 N kwasu solnego a warstwy oddziela się. Warstwę organiczną przemywa się czterokrotnie porcjami po 10 ml 2 N kwasu solnego i jednokrotnie roztworem chlorku sodowego, połączone warstwy organiczne zwrotnie ekstrahuje się jednokrotnie za pomocą 20 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i sączy, Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej surowy produkt (czystość według HPLC 87,5%) oczyszcza się za pomocą MPLC (50 g żelu krzemionkowego, ν = 285 nm, chloroform/metanol=95/5). Po zatężaniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się produkt w postaci żółtawo zabarwionego, wysokolepkiego oleju, który podczas zatężania z chloroformu krystalizuje. Wydajność: 0,443 g (1,29 mmola, 61%), bezbarwna, krystaliczna substancja stała, (Mw = 343,4).
DC: Rf=0,55 (chloroform/metanol=9/1).
Temperatura topnienia: 197-198°C (dichlorometan).
PL 202 463 B1
135 1H NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,66 (bs, 0,3H), 6,52-6,76 (m, 2H), 5,95 (bs, 2H), 5,72-5,90 (m, 1H), 5,06-5,36 (m, 2H), 4,90 (d, J=12,7Hz, 0,5H) i 4,79 (d, J=12,7Hz, 0,5H), 4,51 (bs, 3H), 4,00-4,41 (m, 3H), 3,22-3,53 (m, 1H), 3,13 (bs, 0,3H), 2,58 (bd, J=13,4Hz, 1H), 1,63-2,10 (m, 3H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS), δ 155,4 i 155,2 (s), 145,4 (s), 140,6 (s), 132,7 i 132,6 (d),
131,9 i 131,7 (s), 128,3 (s), 127,1 (d), 127,0 (d), 121,6 i 121,1 (d), 117,4 i 116,8 (t), 115,8 i 115,7 (d), 87,7 (d), 66,1 i 65,9 (t), 61,8 (d), 51,9 i 51,5 (t), 48,4 (s), 45,9 i 45,4 (t), 37,0 i 36,0 (t), 29,5 (t).
Schemat do przykładu 158 i 159
Etap 4 równoważników NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8,25h przykład 159 przykład 158
Etap 2 równoważników N-BOC-NH(CH2)eNH3/CI, równoważników DIEA.10 równoważników py, DMF, RT, 5,5h
Etap 3 równoważników NaOMe, THF/MeOH (4/1)
RT, 9,5h
Etap 1 równoważniki (ΟβΟΟ^ΟΟ, 10 równoważników DIEA, DCM, RT, 2h
Etap 2 równoważników H2N(CH2)2NH2, 10 równoważników py, DMF, RT, 2h Etap 3 równoważniki N-BOC-Gly-OH, równoważniki HOBt, równoważniki DCC, DCM/DMF, (1/1), RT, 4,5h
P r z y k ł a d 158. (4aS,6R,8aS)-N11-(N-tert-butoksykarbonylo-6-aminoheksylo)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepino-11(12H)karboamid (CK-52-6) SPH-1522
136
PL 202 463 B1
0,600 g (0,426 mmola) żywicy N-tert-butoksykarbonylonorgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a w obustronnie zamykanej, polietylenowej frycie o pojemności 5 ml spęcz nia się w ciągu 30 minut w wystarczającej ilości dichlorometanu i analogicznie do przepisu zabezpieczania w celu unieruchomienia N-tert-butoksykarbonylonorgalantaminy (przykład 147) odmaskowuje i przemywa się (każdorazowo 6 ml rozpuszczalnika). Następnie żywicę tę analogicznie do powyższego przepisu poddaje się reakcji z 730 μΙ (0,551 g, 4,260 mmola) etylodiizopropylaminy i 0,379 g (1,278 mmolo) trifosgenu w 6 ml bezwodnego dichlorometanu. Po przemyciu i suszeniu żywicy pod próżnią w ciągu otrzymuje się 0,653 g żywicy N-chlorokarbonylonorgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a.
Po spęcznieniu tej żywicy (0,103 g, 0,065 mmola) i sączeniu przeprowadza się ją w stan zawiesiny w roztworze z 0,164 g (0,650 mmola) chlorowodorku N-tert-butoksykarbonylo-1,6-diaminoheksanu, 222 μΙ (0,168 g, 1,300 mmola) etylodiizopropylaminy, 0,053 μΙ (0,051 g, 0,650 mmola) pirydyny i z 2,0 ml dimetyloformamidu (w celu rozpuszczenia chlorowodorku roztwór ten uprzednio ogrzewa się). Następnie zawiesinę w temperaturze pokojowej wytrząsa się w ciągu 5,5 godziny. Żywicę tę przemywa się trzykrotnie dimetyloformamidem (2 minuty, 1 ml) i sześciokrotnie dichlorometanem (2 minuty, 1 ml). Po suszeniu pod próżnią żywicę w 2 ml tetrahydrofuranu wytrząsa się w ciągu 30 minut i po sączeniu zadaje się roztworem z 0,059 g (0,018 g, 0,325 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy/metanol i z 1,5 ml układu tetrahydrofuran/metanol (4/1). Po 9,5-godzinnym wstrząsaniu w temperaturze pokojowej roztwór odsącza się a żywicę ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po
1,5 ml układu dichlorometan/metanol (1/1) i trzykrotnie porcjami po 1,5 ml dichlorometanu. Połączone przesącze zobojętnia się za pomocą metanolowego roztworu kwasu solnego, rozcieńcza za pomocą 10 ml dichlorometanu, przemywa się jednokrotnie za pomocą 15 ml 2 N kwasu solnego i dwukrotnie porcjami po 15 ml nasyconego chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Surowy produkt (0,051 g) rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego, chloroform/metanol=50/1). Po zatężeniu otrzymuje się bezbarwny olej.
Wydajność: 0,030 g (0,058 mmola, 89%), bezbarwny olej (Mw = 515,7)
DC Rf = 0,47 (chloroform/metanol = 9/1) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,73 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,3Hz, 1H), 5,90-6,07 (m, 2H), 4,23-4,70 (m, 5H), 4,13 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,35 (t, J=13,5Hz, 1,0H), 2,96-3,20 (m, 4H), 2,67 (bd, J=15,7Hz, 1H), 1,65-2,10 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,06-1,40 (m, 8H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 157,2, 156,0, 147,0, 144,7, 132,5, 129,2, 128,1, 126,5, 120,2, 111,2, 88,4, 61,9, 55,9, 51,7, 48,5, 45,7, 42,1, 40,5, 39,3, 36,6, 30,0, 29,7, 28,4, 26,1, 23,5.
HPLC: tRet =17,8 minut, 98,7% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 μm, 1 ml/min, 285 nm, acetonitryl/20 mM Cl3CCO2H w H2O (20/80 w ciągu 5 minut, 20/80 60/40 w 12 minut, 60/40 w ciągu 5 minut, v/v).
P r z y k ł a d 159. [4-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo]-3-aza-4-oksobutylo]-amid N-tert-butyloksykarbonyloglicyny (CK-58-2)
PL 202 463 B1
137
0,199 g (0,102 mmol) żywicy norgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a spęcznia się w obustronnie zamykanej, polietylenowej frycie o pojemności 5 ml w ciągu 30 minut w 2 ml dichlorometanu i po sączeniu przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 120 μl (0,091 g, 0,700 mmola) etylodiizopropyloaminy w 1,5 ml dichlorometanu. Następnie zawiesinę tę zadaje się ochłodzonym do temperatury 0°C roztworem z 0,062 g (0,210 mmola) trifosgenu i z 0,5 ml dichlorometanu i w temperaturze pokojowej wytrząsa się w ciągu 2 godzin. Żywicę tę przemywa się trzykrotnie dichlorometanem (2 minuty, 2 ml) i trzykrotnie dimetyloformamidem (2 minuty, 2 ml). Następnie do całości dodaje się roztwór z 47 μl (0,042 g, 0,700 mmola) etylenodiaminy i z 2,0 ml dimetyloformamidu i zawiesinę wytrząsa się w temperaturze pokojowej. Po upływie 3 godzin roztwór odsącza się i żywicę sześciokrotnie przemywa się porcjami po 2 ml dimetyloformamidu (2 minuty) (test Kaiser'a nie nadaje się do wykorzystania, perełki wykazują zabarwienie brunatnoczerwone). Żywicę zadaje się roztworem z 0,037 g (0,210 mmola) N-BOC-glicyny, 0,028 g (0,210 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu i z 1 ml dimetyloformamidu a zawiesinę wytrząsa się w ciągu 5 minut. Następnie dodaje się 0,043 g (0,210 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu, rozpuszczonego w 1 ml dichlorometanu. Zawiesinę wytrząsa się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, żywicę sączy się i przemywa ją trzykrotnie dimetyloformamidem (2 ml, 2 minuty) i sześciokrotnie dichlorometanem (2 ml, 2 minuty). Po suszeniu pod próżnią otrzymuje się 0,239 g żywicy, którą wytrząsa się w tetra-hydrofuranie w ciągu 30 minut i po sączeniu zadaje roztworem z 0,076 g (0,023 g, 0,63 mmolo) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol i z 2,0 ml układu tetrahydrofuran/metanol (4/1). Po 8,25-godzinnym wytrząsaniu roztwór odsącza się a żywicę ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 2 ml układu dichlorometan/metanol (1/1) i trzykrotnie porcjami po 2 ml dichlorometanu. Połączone przesącze zobojętnia się metanolowym roztworem kwasu solnego, rozcieńcza za pomocą 10 ml dichlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 15 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, suszy, sączy i zatęża w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (0,064 g) rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego, chloroform/metanol =25/1 >
> 15/1). Po zatężeniu otrzymuje się bezbarwny olej.
Wydajność: 0,030 g (0,025 g, 0,048 mmola, 47%), bezbarwny olej (Mw = 516,6)
DC Rf=0,38 (chloroform/metanol = 9/1) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,90 (bs, 1H), 6,83 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,60-6,71 (m, 1H), 5,88-6,08 (m, 2H), 5,39 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,04-4,34 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (d, J=6,1Hz, 1H), 3,65 (d, J=5,6Hz, 1H), 3,11-3,49 (m, 5H), 2,68 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,41 (d, J=10,9Hz, 1H], 1,65-2,09 (m, 3H), 1,44 (s, 9H).
HPLC: tRet =15,2 minuty, 82,3% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 μm, 1 ml/minutę, 285 nm, MeOH/H2O (5/95 w ciągu 5 min, 5/95 > 100/0 w 15 minut (wypukły), 100/0 w ciągu 10 minut, v/v)
LC/MS: tRet =30,6 minuty, (kolumna o nazwie Phenomenex Luna-Saule, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 μm, 0,8 ml/minutę, metanol/H2O (10/90 w ciągu 2 minut, 10/90 > 100/0 w 15 minut, 100/0 w ciągu 5 minut, v/v)
APCI-PI-MS 517 (17), 499 (5), 461 (55), 443 (39), 417 (100), 399 (18), 274 (43), 256 (16).
P r z y k ł a d 160. (4aS,6R,8aS)-6-(benzoiloksy)-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-karboksylan allilowy (CK-65-1) SPH-1524
0,075 g (0,210 mmola) N-alliloksykarbonylonorgalantaminy, 0,475 g (2,098 mmola) bezwodnika benzoesowego i 0,013 g (0,105 mmola) dimetyloaminopirydyny umieszcza się w 2 ml
138
PL 202 463 B1 dichlorometanu i następnie zadaje za pomocą 0,185 ml (0,136 g, 1,049 mmola) etylodiizopropyloamin. Po upływie 13 godzin w temperaturze pokojowej roztwór rozprowadza się w 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 5 ml octanu etylowego, Połączone ekstrakty organiczne ekstrahuje się za pomocą 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, przemywa się dwukrotnie porcjami po 10 ml 2 N kwasu solnego i dwukrotnie porcjami po 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża się w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie ługuje się na ciepło porcjami po 10 ml eteru naftowego i roztwór zdekantowuje się. Pozostałość (0,100 g) oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: eter naftowy/octan etylowy=2/1).
Wydajność: 0,066 g (0,080 mmola, 68%) bezbarwnej pianki (Mw = 461,5)
DC: Rf=0,52 (octan etylowy/eter naftowy=2/1)
Temperatura topnienia: 45-49°C (octan etylowy/eter naftowy=2/1) IR:
KBr ν (cm-1) 2946 (m), 1708 (s), 1509 (m), 1483 (m), 1276 (s), 1108 (m), 1056 (m), 714 (m) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,06 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,29-7,61 (m, 3H), 6,59-6,84 (m, 2H), 6,28 (d, J=10,3Hz, 5H), 6,07 (dd, J=5,0Hz, J=10,2Hz, 1H), 5,76-5,99 (m, 1H), 5,59 (t, J=4,4Hz, 1H), 5,09-5,35 (m, 2H), 4,87 (dd, J=15,7Hz, J=22,0Hz, 1H), 4,05-4,70 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,29-3,60 (m, 1H), 2,81 (bd, J=16,1Hz, 1H), 1,74-2,25 (m, 3H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 166,2 (s), 155,3 i 155,1 (s), 147,4 i 147,3 (s), 144,3 (s), 132,99 i 132,85 (d), 1317 (d), 131,4 i 131,0 (s), 130,4 (s), 129,9 (d), 128,4 (d) 127,1 (d), 120,7 i 120,2 (d), 117,4 i 116,8 (t), 111,4 i 111,3 (d), 86 (d), 66,1 i 66,0 (t), 63,4 (d), 56,0 (q), 63,8 (d), 51,9 i 51,4 (t), 48,3 (s), 45,8 i 45,4 (t), 37,9 i 37,0 (t), 27,8 (t).
Schemat do przykładu 161 i 162
PL 202 463 B1
139
P r z y k ł a d 161. Unieruchomienie ((4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-karboksylanu allilowego na żywicy p-hydroksymetylo-fenoksy-polistyrenowej (żywicy Wang'a) SPH-1525
Pol
Metoda A (CK-63-2)
0,257 g (0,244 mmol) żywicy Wang'a (P-Alkoksybenzylalkohol-Resin, D-1250, Bachem Feinchemikalien AG) miesza się w atmosferze argonu w 3 ml bezwodnego dichlorometanu w ciągu 15 minut. Następnie do całości w ciągu 5 minut w temperaturze 0°C wkrapla się 86 μl (0,141 g, 1,19 mmola) chlorku tionylu. Zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Po tym żywicę wprowadza się do obustronnie zamykanej fryty polietylenowej, przemywa pięciokrotnie dichlorometanem (2 minuty, 2,5 ml), dwukrotnie metanolem (2 minuty, 2,5 ml), jednokrotnie dichlorometanem (2 minuty, 2,5 ml) i jednokrotnie eterem etylowym (2 minuty, 2,5 ml). Żywicę suszy się następnie pod próżnią nad pięciotlenkiem dwufosforu.
Etap 1
0,2334 g tak wytworzonej żywicy chloro-Wang'a, 0,232 g (0,713 mmola) węglanu cezu, 0,088 g (0,238 mmola) jodku tetra-n-butylo-amoniowego i 0,245 g (0,713 mmol) N-alloc-norsanchininy przeprowadza się w stan zawiesiny w 3 ml bezwodnego dimetyloformamidu w warunkach mieszania. Następnie zawiesinę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Po upływie 5 godzin do całości dodaje się 1 ml dimetyloformamidu w celu przeprowadzenia strąconego osadu w stan zawiesiny. Po tym żywicę wprowadza się do obustronnie zamykanej fryty polietylenowej wraz z roztworem dimetyloformamid/woda (2/1), przemywa dwukrotnie roztworem dimetyloformamid/woda (2/1, 2 minuty,
2,5 ml), dwukrotnie roztworem dimetyloformamid/woda (1/2, 2 minuty, 2,5 ml), dwukrotnie roztworem metanol/woda (1/1, 2 minuty, 2,5 ml), dwukrotnie metanolem (2 minuty, 2,5 ml) i sześciokrotnie dichlorometanem (2 minuty, 2,5 ml).
Metoda B (CK-63-1)
0,121 ml (0,192 g, 1,247 mmola) czterochlorku węgla umieszcza się w 2,0 ml bezwodnego dichlorometanu w temperaturze 0°C. W warunkach mieszania (mieszadło KPG) 0,311 g (1,188 mmola) trife-nylfosfiny, rozpuszczonej w 1,0 ml bezwodnego dichlorometanu, wkrapla się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Całość miesza się nadal w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C i nadal w ciągu godzin w temperaturze pokojowej, aż drogą chromatografii cienkowarstwowej nie można już wykryć obecności trifenylfosfiny. Następnie do całości dodaje się 0,2506 g (0,238 mmola) żywicy Wang'a i 1,5 ml dichlorometanu i zawiesinę miesza się w ciągu 35 godzin w temperaturze pokojowej (300 s-1). Obróbka chlorowanej żywicy Wang'a następuje analogicznie do metody A. Po suszeniu otrzymuje się 0,2403 g żywicy chloro-Wang'a, którą analogicznie do powyższego etapu 1 poddaje się reakcji z takimi samymi ilościami substancji: węglanu cezu, jodku tetra-n-butyloammoniowego i N-alloc-norsanchininy.
P r z y k ł a d 162. Ustalenie obsadzenia, (4aS,6R,8aS)-6-(benzoiloksy)-3-hydroksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-11(12H)-yl)-karboksylan allilowy SPH-1526
1.1.1 Etap 1 (CK-63-2)
W celu ustalenia obsadzenia i w celu udowodnienia, że N-alloc-norsanchinina poprzez funkcyjną grupę fenolową wiąże się z żywicą, zadaje się żywicę, którą otrzymuje się metodą A i etapem 1, sukcesywnie roztworem składającym się z 0,537 g (2,375 mmola) bezwodnika benzoesowego i z 2 ml dichlorometanu i roztworem składającym się z 0,015 g (0,119 mmola) dimetyloaminopirydyny,
0,203 ml (0,154 g, 1,188 mmola) etylodiizopropyloaminy i 0,5 ml dichlorometanu. Następnie zawiesinę
140
PL 202 463 B1 wytrząsa się w temperaturze pokojowej. Po upływie 18 godzin odsącza się żywicę, przemywa się sześciokrotnie porcjami po 2,5 ml dichlormetanu (2 minuty) i jednokrotnie za pomocą 2,5 ml eteru etylowego (2 minuty) i suszy pod próżnią nad pięciotlenkiem dwufosforu. Otrzymuje się 0,3085 g podstawionej, którą przeprowadza się w stan zawiesiny w bezwodnym dichlorometanie w ciągu 15 minut i następnie starannie sączy się.
Etap 2
W celu odszczepienia żywicę zadaje się za pomocą 2,5 ml roztworu kwas trifluorooctowy/dichlorometan (15/85), wytrząsa się w ciągu 35 minut w temperaturze pokojowej, sączy i ponownie wytrząsa z 2,5 ml roztworu kwas trifluorooctowy/dichlorometan (15/85), sączy i ostatecznie ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 2,5 ml dichlorometanu. Połączone przesącze bądź ekstrakty rozprowadza się za pomocą 10 ml wody destylowanej i za pomocą wodorowęglanu sodowego nastawia odczyn o wartości pH=6. Warstwy oddziela się a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się dwukrotnie porcjami po 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Oczyszczanie produktu surowego (0,078 g) następuje za pomocą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, octan etylowy/eter naftowy=2/1). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,078 g bezbarwnej pianki, która wedłu analizy-HPLC wykazuje stopień czystości 95%. Bezbarwną piankę można oczyszczać drogą przekrystalizowania z eteru etylowego w temperaturze -22°C (wprost z lodu chłodziarki).
Wydajność: 0,059 g {0,056 g, 0,012 mmola, tym samym wylicza się obsadzenie rzędu 0,41 mmol/g, 61% teoretycznego obsadzenia maksymalnego [0,67 mmola/g=0,95 mmola/g / (1 g+1 gx0,95 mol/g x (447,5 g/mol -18 g/mol)/1000)]}, bezbarwnej pianki (Mw = 447,5).
DC: Rf=0,29 (octan etylowy/eter naftowy-1/1)
Temperatura topnienia: 158-159°C (eter etylowy) 1H NMR: (200,13 MHz, d6-DMSO) δ 7,99 (d, J=6,5Hz, 2H), 7,38-7,71 (m, 3H), 6,39-6,63 (m, 3H), 5,73-6,17 (m, 2H), 5,47 (t, J=4,3Hz, 1H), 5,04-5,33 (m, 2H), 4,00-4,72 (m, 6H), 2,60-2,89 (m, 1H), 2,55 (bd, J=18,6Hz, 1H) 2,25 (bd, J=15,7Hz, 1H), 1,70-1,93 (m, 2H);
13C-NMR: (50,32 MHz, d6-DMS0) δ 165,4 (s), 154,6 i 154,4 (s), 146,3 (s), 141,3 (s), 133,5 (d), 133,3 (d), 133,2 (d), 131,8 (d), 131,5 (s), 130,2 (s), 129,5 (d), 128,6 (d), 128,0 (s), 122,2 (d), 120,4 i 120,0 (d), 117,0 i 116,1 (t), 115,0 (d), 84,7 (d), 65,2 i 65,0 (t), 63,8 (d), 51,0 i 50,5 (t), 48,0 (s), 45,1 i 44,7 (t), 37,3 i 36,4 (t), 27,4 (t).
HPLC: tRet =21,41 minut, 95,1% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/minutę, aceto-nitryl/20 mM Cl3CCO2H w H2O (15/85 w ciągu 5 minut, 15/85 > 60/40 w 12 minut, 60/40 fw ciągu 5 min, v/v).
(CK-63-1)
Żywicę, którą otrzymuje się metodą B i etapem 1, poddaje się reakcji z bezwodnikiem benzoesowym analogicznie do etapu 1 i po suszeniu pod próżnią otrzymuje się 0,3004 g podstawionej żywicy. Odszczepienie produktu i obróbka wodna następują analogicznie do etapu 2. Po zatężeniu i suszeniu pod próżnią otrzymuje się 0,070 g surowego produktu, który oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, octan etylowy/eter naftowy =2/1). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,051 g bezbarwnej pianki, która według analizy-HPLC wykazuje stopień czystości 93%.
Wydajność: 0,051 g {0,047 g, 0,0106 mmol, tym samym wylicza się obsadzenie rzędu 0,35 mmol/g, 52% teoretycznego obsadzenia maksymalnego[0,67 mmola/g=0,95 mmola/g / (1 g+1 gx0,95 mol/g x (447,5 g/mol - 18 g/mol)/1)]}, bezbarwnej pianki (Mw = 447,5).
HPLC: tRet =21,41 minuty, 92,7% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μ^ι, 285 nm, 1 ml/minutę, aceto-nitryl/ 20 mM Cl3CCO2H w H2O (15/85 w ciągu 5 minut, 15/85 > 60/40 w 12 minut, 60/40 w ciągu 5 minut, v/v).
P r z y k ł a d 163. Synteza na fazie stałej/manualnie
Schemat do przykładu 163
PL 202 463 B1
141 Etap 1 | 4 równoważniki bezwodnika glutarowego równoważników DIEA, DCM, RT, 10h
równoważniki N-BOC-Norgal, równoważniki DIEA,
0,5 równoważnika DMAP, równoważniki DIC, DCM,
RT, 24h lub etap 3-4
1) 3 równiważniki CIOCIU, równoważników DIEA,
DCM, RT, 6h
2) 3 równoważniki N-BOC-Norgal, 5 równoważników DIEA,
0,5 równoważnika DMAP, DCM, RT, 24h
Etap 8-13
a) 3 równoważniki TBTU, 3 równoważniki Fmoc-Phe-OH, równoważników DIEA, DMF, RT, 3h
b) Pip/DMF (2/8), RT, 2 i 10 minut
c) 3 równoważniki TBTU, 3 równoważniki Fmoc-Phe-OH 6 równoważników DIEA, DMF, RT, 0,5h
d) Pip/DMF (2/8), RT, 2 i 10 minut
e) 3 równoważniki TBTU, 3 równoważniki p-MeO-CeH4-CO2H, 6 równoważników DIEA, DMF, RT, 12h
f) 0,5 M NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8h
P r z y k ł a d 163/etapy 1-7. Unieruchomienie (4aR,6S,8aR)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-olu na żywicy hydroksymetylo-polistyrenowej (żywicy Merrifield'a)
142
PL 202 463 B1
Metoda A (CK-41-1). Etapy 1-2 i 5-7
5,000 g (5,2 mmol) żywicy hydroksymetylo-Merrifield'a (hydroksymetylo-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) miesza się (300 s-1) w 60 ml dichlorometanu w ciągu 1 godziny w trójszyjnym reaktorze szklanym, wyposażonym we wpuszczoną w dno frytę i w mieszadło-KPG. Po sączeniu zawiesinę zadaje się roztworem 2,373 g (20,8 mmola) bezwodnika glutaroowego, 4,45 ml (3,362 g, 26,0 mmoli) etylodiizopropyloaminy w 30 ml bezwodnego dichlorometanu. Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 godzin, sączy, przemywa jednokrotnie za pomocą 50 ml dichlorometanu, jednokrotnie za pomocą 50 ml metanolu i trzykrotnie porcjami po 50 ml dichlorometanu. Żywicę suszy się następnie pod próżnią.
4,385 g tak wytworzonej żywicy 4-karboksy-1-oksobut-1-yloksymetylo-Merrifield'a przeprowadza się w stan zawiesiny w ciągu 30 minut w 50 ml bezwodnego dichlorometanu w warunkach mieszania i sączy. Następnie do całości dodaje się 4,569 g (12,23 mmola) N-tert-butoksykarbonylonorgalantaminy i 0,249 g (2,04 mmola) dimetyloaminopirydyny, obu rozpuszczonych w 15 ml dichlorometanu, i 2,10 ml (1,582 g, 12,23 mmola) etylodiizopropyloaminy, rozpuszczonej w 5 ml dichlorometanu. W warunkach mieszania wkrapla się roztwór z 1,89 ml (1,544 g, 12,23 mmola) diizopropylokarbodiimidu i 5 ml dichlorometanu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Po upływie 24 godzin żywicę odsącza się, przemywa za pomocą 40 ml metanolu i sączy. Po tym żywicę sześciokrotnie przemywa się porcjami po 40 ml dichlorometanu (5 minut) i suszy pod próżnią.
Żywicę zadaje się za pomocą 42 ml bezwodnego dichlorometanu i 3 ml anizolu i miesza (150 s-1) w ciągu 30 minut. Następnie do całości w warunkach mieszania (300 s-1) dodaje się 15 ml kwasu trifluorooctowego w ciągu 15 minut. Następnie zawiesinę w ciągu 60 minut miesza się (150 s-1), sączy i przemywa dichlorometanem (2 x 40 ml, 5 minut), układem dichlorometan/dimetyloformamid/trietyloamina (5/4/1) (3 x 40 ml, 5 minut) i ostatecznie dichlorometanem (5 x 40 ml, 5 minut). Po suszeniu pod próżnią otrzymuje się 4,353 g żywicy. W celu ustalenia obsadzenia przeprowadza się w stan zawiesiny 0,2384 g żywicy w 3 ml dimetyloformamidu w obustronnie zamykanej frycie polietylenowej. Po sączeniu wytrząsa się żywicę w roztworze ze 177 μl (0,191 g, 1,875 mmola) bezwodnika octowego, 180 fal (0,136 g, 1,050 mmola) etylodiizopropyloaminy i 2 ml dimetyloformamidu w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Po przemyciu (dimetyloformamid (3 x 2,5 ml, 2 minuty) i układem tetrahydrofuran/metanol (4/1) (5 x 2,5 ml, 2 minuty) żywica nie wykazuje żadnej reakcji z testem chloranilowym. Polimer ten przeprowadza się w stan zawiesiny w 0,3 M roztworze metanolanu sodowego w układzie tetrahydrofuran/metanol (4/1). Żywicę tę wytrząsa się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, sączy i ekstrahuje układem metanol/dichlorometan (1/1, 3 x 2,5 ml) i dichlorometanem (3 x 2,5 ml). Połączone przesącze zobojętnia się metanolowym roztworem kwasu solnego. Roztwór ten rozcieńcza się za pomocą około 10 ml dichlorometanu, przemywa za pomocą każdorazowo 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 1N kwasu solnego i nasyconego roztworu chlorku sodoweogo, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Oczyszczanie następuje za pomocą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, eter etylowy/etanol=100/15). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,028 g żółtawo zabarwionej pianki, która według analizy-HPLC zawiera 10% innych zanieczyszczeń.
Wydajność: 0,025 g {0,080 mmola, tym samym wylicza się obsadzenie rzędu 0,34 mmol/g, 45% teoretycznego obsadzenia maksymalnego[0,75 mmola/g=1,04 mmola/g / (1 g + 1 g x 1,04 mol/g x (387,4 g/mol -18 g/mol)/1000)]}, żółto zabarwionej pianki (Mw = 315,4).
DC: Rf=0,29 (eter etylowy/etanol = 100/15)
IR: KBr ν (cm-1) 3551 (v), 3305 (bm), 2926 (m), 2864 (v), 1650 (m), 1615 (s), 1443 (m), 1257 (m), 1070 (m) 1H NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,54-6,89 (m, 2H), 5,75-6.09 (m, 2H), 5,14-5,33 (m, 0,3H), 4,32-4,74 (m, 3,3H), 4,12 (bs, 1H), 3,86-4,00 (m, 0,3H), 3,81 i 3,79 (s, 3H), 3,56-3,76 (m, 0,8H), 3,23 (bt, J=12,6Hz, 0,8H), 2,67 (bd, J=15,9Hz, 1H), 2,38 (bs, 0,7H), 2,06 (m, 3H), 1,62-2,00 (m, 3H).
HPLC: tRet =13,9 minuty, 89,8% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/minutę, acetonitryl/ 20 mM Cl3CCO2H w H2O (05/95 w ciągu 5 min, 05/95 > 60/40 w 10 minut, 60/40 w ciągu 10 minut, v/v, pH=10)
Metoda B (CK-43-2), etapy 1 i 3-7
3,500 g (3,64 mmola) żywicy hydroksymetylo-Merrifield'a (Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) analogicznie do postępowania opisanego pod metodą A poddaje się reakcj z 1,661 g (14,6 mmola) bezwodnika glutarowego, 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmola) etylodiizopropylaminy i 0,044 g (0,364 mmola) dimetyloaminopirydyny w 20 ml bezwodnego dichlorometanu.
PL 202 463 B1
143
Po przemyciu żywicę sukcesywnie miesza się z roztworem z 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmola) etylodiizopropyloaminy i z 10 ml bezwodnego dichlorometanu oraz z roztworem z 1,34 ml (1,317 g, 10,92 mmola) chlorku piwaloilu i w ciągu 9 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Po przemyciu (dichlorometan (4 x 30 ml, 5 minut), tetrahydrofuran (30 ml, 5 minut) i dichlorometan (2 x 30 ml, 5 minut) do żywicy sukcesywnie dodaje się 4,061 g (10,87 mmola) N-tert-butoksykarbonylonorgalantaminy i 0,222 g (1,82 mmola) dimetyloaminopirydyny, obu rozpuszczonych w 15 ml dichlorometanu, i 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmola) etylodiizopropyloaminy, rozpuszczonej w 15 ml dichlorometanu. Po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej roztwór odsącza się, a żywicę zadaje się za pomocą 40 ml bezwodnego roztworu z metanolu i z dichlorometanu i miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Po sączeniu, sześciokrotnym przemyciu dichlorometanem i po suszeniu pod próżnią żywicę przemywa się analogicznie do metody A za pomocą 40 ml układu kwas trójfluorooctowy/dichlorometan/anizol (25/70/5) i suszy. Otrzymuje się 4,145 g żółto zabarwionej żywicy. Z tej ilości 0,2214 g żywicy w celu oznaczenia obsadzenia poddaje się reakcji i oczyszcza analogicznie do tej metody. Otrzymuje się 0,024 g żółtawo zabarwionej pianki, która według analizy-HPLC wykazuje stopień czystości 90%.
Wydajność: 0,022 g (0,069 mmola, co odpowiada obsadzeniu 0,31 mmol/g, 41% teoretycznego obsadzenia maksymalnego)
HPLC: tRet =14,4 minuty, 89,0% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μ^ι, 285 nm, 1 ml/minutę, acetonitryl/ 20 mM Cl3CCO2H w H2O (05/95 w ciągu 5 minut, 05/95 > 60/40 w 10 minut, 60/40 w ciągu 10 min, v/v, pH=10).
P r z y k ł a d 163/etap 8-13
1.2 ((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-amid N-p-metoksybenzoilo-fenyloalanylo-fenyloalaniny (CK-47-1) SPH-1528
0,245 g (0,076 mmola) żywicy N-tert-butoksykarbonylonorgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a spęcznia się w obustronnie zamykanej, polietylenowej frycie o pojemności 5 ml dwukrotnie w ciągu 15 minut w 3 ml dimetyloformamidu i po sączeniu przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 0,065 g (0,169 mmola) Fmoc-fenyloalaniny i 0,062 g (0,169 mmola) tetrafluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego w każdorazowo 1 ml dimetyloformamidu i wytrząsa w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości dodaje się 58 μl (0,044 g, 0,338 mmola) etylodiizopropyloaminy w 0,5 ml dimetyloformamidu, zawiesinę wytrząsa się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Żywicę przemywa się sześciokrotnie dimetyloformamidem (1 minuta, 2,5 ml) i co każde 2 i 10 minut przeprowadza się w stan zawiesiny w 20%-owym roztworze piperydyny w dimetyloformamidzie. Po sześciokrotnym przemyciu dimetyloformamidem (1 minuta, 2,5 ml) żywicę analogicznie do pierwszego etapu sprzęgania peptydu poddaje się reakcji w 0,5 ml dimetyloformamidu z 0,065 g (0,169 mmola) Fmoc-fenyloalaniny i 0,062 g (0,169 mmola) tetrafluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego w każdorazowo 1 ml dimetyloformamidu i 58 μl (0,044 g, 0,338 mmola) etylodiizopropyloaminy, przemywa się dimetyloformamidem, wytrząsa w 20%-owym roztworze piperydyna-dimetyloformamid i ponownie sześciokrotnie przemywa dimetyloformamidem (1 minuta, 2,5 ml). Następnie do całości sukcesywnie dodaje się roztwór 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-Phe-OH w 1 ml dimetyloformamidu, 0,062 g (0,169 mmol) tetrafluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego w 1 ml dimetyloformamidu i 58 μl (0,044 g, 0,338 mmol) etylodiizopropyloaminy w 0,5 ml dimetyloformamidu i zawiesinę tę wytrząsa się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Test Kaisera wykazuje całkowitą przemianę.
Następnie przemywa się analogicznie do wyżej opisanej procedury, przeprowadza się w stan zawiesiny roztworze piperydyna-dimetyloformamid i ponownie przemywa się dimetyloformamidem.
144
PL 202 463 B1
Po ponownym sukcesywnym dodaniu 0,026 g (0,169 mmola) kwasu p-metoksybenzoesowego w 1 ml dimetyloformamidu, 0,062 g (0,169 mmola) tetra-fluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego w 1 ml dimetyloformamidu i 58 μl (0,044 g, 0,338 mmola) etylodiizopropyloaminy w 0,5 ml dimetyloformamidu wytrząsa się tę żywicę w ciągu nocy, gdyż test Kaisera po upływie 30 minut z uwagi na zielononiebieskawe zabarwienie staje się niejednoznaczny. Żywicę sączy się, przemywa trzykrotnie dimetyloformamidem, pięciokrotnie dichlorometanem i metanolem, po czym suszy się pod próżnią. Żywicę (0,251 g) przeprowadza się w stan zawiesiny w ciągu 30 minut w THF, sączy i przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze z 0,250 g (1,39 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol i z 2,5 ml układu tetrahydrofuran/metanol (4/1). Po upływie 8 godzin roztwór odsącza się a żywicę sześciokrotnie ekstrahuje się za pomocą każdorazowo 3 ml układu dichlormetan/metanol, połączone przesącze zobojętnia się za pomocą 106 μl (0,158 g, 1,39 mmola) kwasu trójfluorooctowego, zatęża i oddziela za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy, chloroform/ /metanol=100/5). Produktonośną frakcję żelu krzemionkowego ekstrahuje się układem chloroform/metanol (9/1), a połączone ekstrakty ponownie sączy się przez filtr (średnica porów 0,2 μm), zatęża i suszy pod próżnią.
Wydajność: 0,041 g (0,029 g, 0,041 mmola, 53%), zabarwionego na różowo wosku (Mw = = 701,8). Produkt zawiera produkt uboczny (0,006 g, 0,008 mmola, 10%), który według LC/MS jest diastereoizomerem produktu głównego.
DC Rf=0,43 (chloroform/metanol=20/1)
HPLC: tRet =2,7 minuty, 70,4% (kolumna o nazwie Phenomenex Luna-Saule, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 nm, 0,5 ml/minutę, 285 nm, metano1/20 mM Cl3CCO2H w H2O (30/70 v/v)
LC/MS: tRet =30,6 minuty, 73%, ( kolumna o nazwie Phenomenex Luna-Saule, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 nm, 0,5 ml/minutę, metanol/H2O (5/95 v/v w ciągu 2 minut, 5/95 > 40/60 v/v w 15 minut, 40/60 v/v w ciągu 5 minut)
APCI-PI-MS 702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCMMI-MS 700 tRet =35,6 minuty, 8%, (diastereoizomeryczny produkt uboczny) APCl-PI-MS 702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCI-NI-MS 700
1.3
1.4 P r z y k ł a d 163-167. Synteza w robocie
1.5
1.6 N-p-karboksylo-dipeptoilo-((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiny-11(12H)-ylo)-amid (CK-59-1))
Każdorazowo 0,300 g (0,102 mmola) żywicy norgalantamin-6-yloksy-1,5-dioksopentyloksymetylo-Merrifield'a umieszcza się w polietylenowych reaktorach z frytą robota syntezowego (Syro II MultiSynTech) i zadaje za pomocą 3 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po pięciominutowym odstawieniu zawiesiny miesza się w ciągu 25 minut w temperaturze 23°C z przerwami. Wszystkie następne operacje następują w tej temperaturze. Po tym żywice przemywa się jednokrotnie za pomocą 3 ml dimetyloformamidu i sukcesywnie roztworem z 0,119 g (0,306 mmola) Fmoc-fenyloalaniny bądź 0,117 g (0,306 mmol) N-Fmoc-O-tert-butyloseryny i 1,5 ml dimetyloformamidu roztworem z 0,112 g (0,306 mmola) tetrafluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego i 1 ml dimetyloformamidu. Następnie te zawiesiny żywic miesza się w ciągu 5 minut. Po tym do całości dodaje się 105 nl (0,079 g, 0,612 mmola) etylodiizopropyloaminy w 0,5 ml dimetyloformamidu. Zawiesiny miesza się w ciągu 3 godzin, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 2 minut i każdorazowo zadaje się roztworem, składającym się z 241 nl (0,260 g, 2,550 mmola) bezwodnika octowePL 202 463 B1
145 go, 437 μl (0,330 g, 2,550 mmola) etylodiizopropyloaminy i 3 ml dimetyloformamidu. Po 15-minutowym mieszaniu i dwuminutowym odsączeniu przemywa się żywice sześciokrotnie dimetyloformamidem (3 ml, 2 minuty), przeprowadza w stan zawiesiny bądź miesza w 20%-owym roztworze piperydyny w dimetyloformamidzie w ciągu każdorazowo 6 i 15 minut. Po sześciokrotnym przemyciu dimetyloformamidem (2 minuty, 3 ml) żywice analogicznie do pierwszego etapu sprzęgania peptydowego poddaje się reakcji z Fmoc-fenyloalaniną bądź, N-Fmoc-O-tert-butylseryną, nieprzereagowane funkcyjne grupy aminowe maskuje się bezwodnikiem octowym i za pomocą 20%-owego roztworu piperydynadimetyloformamid odszczepia się zabezpieczające grupy-Fmoc. Następnie przemywa się analogicznie do wyżej opisanych procedur, zadaje roztworami, składającymi się z 0,047 g (0,306 mmola) kwasu p-metoksybenzoesowego bądź 0,038 g (0,306 mmol) kwasu izonikotynowego w 2,5 ml dimetyloformamidu i miesza się w ciągu 5 minut. Po tym dodaje się każdorazowo roztwory 48 μl (0,039 g, 0,306 mmola) diizopropylokarbodiimidu, 241 μl i 0,5 ml 1,2-dichloroetanu. Całość miesza się w ciągu 3 godzin. Żywice sączy się (2 minuty), przemywa trzykrotnie dimetyloformamidem (2 minuty, 3 ml), sześciokrotnie dichlorometanem (2 minuty, 3 ml), odsącza się na sucho pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 10 minut w temperaturze 40°C, po czym suszy pod próżnią nad pięciotlenkiem dwufosforu. Test Kaisera jest w przypadku wszystkich żywic (0,250-0,377 g) negatywny.
Żywice, które zawierają O-tert-butylozabezpieczone grupy seryny, zadaje się sukcesywnie za pomocą 1 ml dichlorometanu, 0,125 ml fenolu, 0,125 ml anizolu i 3,75 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwory odsącza się a żywice przemywa się trzykrotnie dichlormetanem (2 minuty, 3 ml), trzykrotnie układem dichlorometan/etylodiizopropyloamina (95/5, 2 minuty, 3 ml), trzykrotnie każdorazowo dichlormetanem (2 minuty, 3 ml) i trzykrotnie tetrahydrofuranem (2 minuty, 3 ml) i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Żywice przenosi się do obustronnie zamykanych polietylenowych fryt o pojemności 5 ml, przeprowadza się w ciągu 30 minut w stan zawiesiny w THF, sączy i przeprowadza w stan zawiesiny w roztworze z 0,092 g (0,028 g, 0,510 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol i 3 ml układu tetrahydrofuran/metanol (4/1). Po upływie 6 godzin roztwór odsącza się i żywicę ekstrahuje się pięciokrotnie porcjami po 3 ml układu tetrahydrofuran/metanol (4/1). Połączone przesącze zobojętnia się za pomocą środka Dowex 50W (szczypta) i NaHCO3 (szczypta). Zawiesiny sączy się przez nieco Cellitu, Cellit sączeniowy płucze się dwukrotnie porcjami po 5 ml dichlormetanu. Przesącze zatęża się i oczyszcza za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (czynnik obiegowy: chloroform/metanol (10/1) dla CK-49-1-IPP-3, CK-59-MPP-1, CK-59-IPP-2, CK-59-ACPP-3, chloroform/metanol=(4/1) dla CK-59-IPP-4 i chloroform/metanol (6/1) dla CK-59-MPP-5). Produktonośne frakcje żelu krzemionkowego ekstrahuje się układem chloroform/metanol (9/1) i sączy. Zatężone ekstrakty ponownie sączy się przez filtr (o średnicy porów 0,2 μm), dalej zatęża się i suszy pod próżnią.
HPLC Phenomenex Synergi Polar-RP-Saule, 4,6 mm x 150 mm, 4,0 μm, 1,0 ml/minutę, metanol/ 20 mM Cl3CCO2H w H2O (20/80 w ciągu 5 minut, 20/80 > 80/20 w 20 minut, 80/20 w ciągu 10 min, v/v)
LC/MS Phenomenex Luna-Saule, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 μm, 0,8 ml/minutę, metanol/H2O (10/90 w ciągu 2 minut, 10/90 > 100/0 w 15 minut, 100/0 w ciągu 5 min, v/v).
Wynik
Przykład Numer-SPH Aminokwas 1 i 2 Rodnik karboksylowy 3 Wartość-Rf
1 2 3 4 5 6
CK-59-MPP-1-1 163 SPH-1528 Ph, Ph 4-MeOC6H4 0,60 (CHCI3/CH3OH = 10/1)
CK-59-MPP-1-2 Ph, Ph 4-MeOC6H4 0,45 (CHCL3/CH3OH = 10/1)
CK-49-1-IPP-3-1 166 SPH-1528 Ph, Ph p-NC5H4 0,40 (CHCI3/CH3OH = 9/1)
CK-59-AcPP-3-1 164 SPH-1528 Ph, Ph Me 0,52 (CHCL3/CH3OH = 10/1)
CK-59-AcPP-3-2 Ph, Ph Me 0,43 (CHCI3/CH3OH = 10/1)
146
PL 202 463 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
CK-59-ISS-4-1 165 SPH-1528 OH, OH p-NC5H4 0,22 (CHCla/CHaPH = 6/1)
CK-59-ISS-4-2 OH, OH p-NC5H4 0,17 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
CK-59-MSS-5-1 167 SPH-1528 OH, OH 4-MeOC6H4 0,37 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
CK-59-MSS-5-2 OH, OH 4-MeOC6H4 0,27 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
Wydajność
Przy- kład Kod HPLC (tRet, czystość) LC/MS Wydajność i uwagi
1 2 3 4 5
163 CK-59-MPP- -1-1 29,90 min (71%) tRet =10,90 minuty APCI, Neg 700(100) APCI, Poz 702 (63), 684 (8), 421 (100), 274 (5), 256 (15) 0,021 g (0,015 g, 0,021 mmol, 21%)
CK-59-MPP- -1-2 29,35 min (24%) tRet =10,90 minuty APCI, Neg 700 (100), 682 (7), 606 (13) APCI, Poz 702 (63), 684 (26), 608 (28), 421 (100), 274 (11), 256 (19) 0,014 g (0,003g, 0,005 mmola, 5%); zracemizowany produkt
166 CK-49-1-IPP- -3-1 24,91 min (59%) tRet =20,22 minuty APCI, Neg 671 (100) APCI, Poz 673 (100), 655 (18), 421 (7), 274 (6), 256 (53) 0,067 g (0,040 g, 0,059 mmola, 58%)
164 CK-59-AcPP- -3-1 26,50 min (50%) tRet =10,08 minuty APCI, Neg 608 (100) 0,058 g (0,029 g, 0,048 mmola, 47%)
APCI, Pos 610 (100), 592 (15), 421 (17), 274 (8), 256 (40)
CK-59-AcPP- -3-2 26,09 min (54%) tRet=10,01 minuty APCI, Neg 608 (100) APCI, Poz 610 (100), 592 (24), 421 (20), 274 (18), 256 (69) 0,019 g (0,011 mmola, 0,017 mmola, 17%); zracemizowany produkt
165 CK-59-ISS- 4-1 14,67 min (92%) tRet =7,49 minuty APCI, Neg 551 (100), 533 (26), 521 (17), 491 (6) APCI, Pos 553-(100), 535 (36), 403 (6), 385 (9), 256 (100) 0,009 g (0,008 g, 0,015 mmola, 15%)
PL 202 463 B1
147 cd. tabeli
1 2 3 4 5
CK-59-ISS- -4-2 15,90 min (48%) tRet =7/63 minuty APCI, Neg 551 (100), 533 (25), 521 (19), 491 (5) APCI, Poz 553 (100), 535 (70), 517 (7), 274 (9), 256 (57) 0,004 g (0,002 g, 0,003 mmola, 3%); zracemizowany produkt
167 CK-59-MSS- -5-1 21,12 min (27%) i 21,57 min (26%) tRet =8,35 min APCI, Neg 580 (100), 562 (17), 550 (15), 520 (6) APCI, Poz 582 (49), 564 (43), 546 (67), 361 (100), 256 (55) tRet =8,49 minuty APCI, Neg 580 (100), 562 (21), 550 (16), 520 (9) APCI, Poz 582 (43), 564 (47), 546 (51), 361 (100), 256 (64) 0,013 g (0,007 g, 0,012 mmol, 12%); zracemizowany produkt
CK-59-MSS- -5-2 21,27 min (10%) i 21,58 (15%) tRet =8,39 minuty APCI, Neg 580 (100) tRec=8,64 minuty APCI, Neg 0,008 g (0,002 g, 0,003 mmola, 3%); zracemizowany produkt
580 (100), 562 (35), 550 (14) APCI, Poz 582 (63), 564 (77), 546 (77), 361 (100), 256 (63)
P r z y k ł a d 167b. SPH-1543
Jako produkt uboczny otrzymuje się ((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-11(12H)-ylo)-amid N-acetylofenyloalaniny:
Kod HPLC (tRet, czystość) LC/MS i wartość-Rf Wydajność i uwagi
CK-59-IPP- -2-1 23,49 min (67%) tRet =9,37 minuty APCI, Neg 461 (100) APCI, Poz 463 (100), 445 (8), 274 (17), 256 (31) 0,50 (CHCl3/CH3OH=10/1) 0,036 g (0,031 g, 0,077 mmola, 76%)
CK-59-IPP- -2-2 23,60 min (66%) tRec=9,40 minuty APCI, Neg 461 (100) APCI, Poz 463 (100), 445 (17), 274 (32), 256 (60); 0,36 (CHCl3/CH3OH=10/1) 0,012 g (0,008 g, 0,17 mmola, 17%); zracemizowany produkt
P r z y k ł a d 170. Dwuwodzian dibromowodorku (4aa,6b,8aR*)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-[3-(1-piperydynylo)-propylo]-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-olu SPH-1371
Wytwarzanie z wolnej zasady przez traktowanie układem HBr/ /EtOH.
[a]D20=-92,5° (c=0,24, H2O).
Ogólny przepis - pochodne tiofenu (przykład 171-172)
1,1 równoważnika norgalantaminy i 1 równoważnik odpowiedniego halogenku tienylu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 3 równoważnikami drobno sproszkowanego, bezwodnego K2CO3 w bezwodnym acetonitrylu (10%-owy wagowo roztwór)w ciągu 24 godzin. Całkowite przereagowania stwierdza się za pomocą DC.
148
PL 202 463 B1
Po ochłodzeniu roztworu sączy się a pozostałość K2CO3 kilkakrotnie przemywa się bezwodnym acetonitrylem w warunkach sprawdzania DC. Surowy produkt, otrzymany po odparowaniu oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej.
P r z y k ł a d 171. 6,7-dihydro-5-(4-((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-4a,5,9,10-tetrahydro6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-butylo)-benzo[b]tiofen-4(5H)-on SPH-1490 C28H33NO4 ( 479,64)
Norgalantamina: 500 mg (1,83 mmol)
5-(4-bromobutylo)-6,7-dihydro-benzo[b]tiofen-4(5H)-on: 479 mg (1,67 mmola)
K2CO3: 693 mg (5,01 mmola) około 4 ml acetonitrylu produkt surowy: 450 mg
Chromatografia rzutowa: octan etylowy:trietyloamina=100:2
Wydajność: 440 mg (50%) jasnożółto zabarwionego pudru 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, J=5,26Hz, 1H), 7,04 (d, J=5,26Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,09 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,25-4,07 (m, 2H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 3,022,91 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,11-1,83 (m, 4H), 1,63-1,09 (m, 6H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 195,2 (s), 154,8 (2*s), 145,8 (s), 144,4 (s), 136,8 (s), 132,9 (s), 127,9 (d), 126,4 (d), 125,1 (d), 123,2 (d), 122,4 (d), 111,3 (d), 88,6 (d), 61,9 (d), 58,1 (t), 55,9 (q), 51,4 (t), 51,3 (t), 48,2 (s), 46,2 (d), 29,9 (t), 29,5 (t), 28,9 (t), 28,8 (t), 28,5 (t), 24,8 (t), 24,2 (t).
P r z y k ł a d 172. 6,7-dihydro-5-(5-((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-4a,5,9,10-tetrahydro6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-pentylo)-benzo[b]tiofen-4(5H)-on SPH-1491 C29H35NO4S (493,67)
Norgalantaraina: 200 mg (0,73 mmola)
5-(5-bromopentylo)-6,7-dihydro-benzo[b]tiofen-4(5H)-on: 201 mg (0,67 mmola)
K2CO3: 277 mg (2,00 mmol) około 4 ml acetonitrylu produkt surowy: 430 mg chromatografia rzutowa: octan etylowy:trietyloamina=100:2
Wydajność: 240 mg (66,3%) jasnożółto zabarwionego pudru 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,35 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,03 (d, J=5,2Hz, LH), 6,64 (d, J=8,1Hz,
1H), 6,61 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,05 (d, J=10,2Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10,2, 4,6Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,83 (d, J=15,2, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,83 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,22-3,14
PL 202 463 B1
149 (m, 1H), 3,07 (dt, J=17,2, 5,2Hz, 1H), 2,96 (ddd, J=17,2, 9,1, 4,7Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,56-2,34 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,10-1,8 (m, 4H), 1,61-1,21 (m, 8H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 195,7 (s), 155,1 (2*s), 146,2 (s), 144,5 (s), 137,3 (s), 133,5 (s), 128,0 (d), 127,3 (d), 125,5 (d), 123,6 (d), 122,5 (d), 111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (d), 58,1 (t), 56,3 (q), 51,3 (t), 48,8 (s), 46,7 (d), 33,2 (t), 30,3 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,4 (t), 27,8 (t), 27,6 (t), 27,5 (t), 24,6 (t).
Ogólny przepis - pochodne azacykloalkilowe (przykład 173-176) równoważnik norgalantaminy i 3 równoważniki odpowiedniego halogenku aminoalkylu wraz z 3 równoważnikami drobno sproszkowanego, bezwodnego K2CO3 w bezwodnym acetonitrylu (około 10%-owy roztwór) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin. Całkowite przereagowanie sprawdza się za pomocą DC.
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 2n HCl. Po 2-krotnej ekstrakcji eterem etylowym alkalizuje się za pomocą 10%-owego roztworu NaOH i wyczerpująco ekstrahuje się chloroformem. Po suszeniu nad Na2SO4 odparowuje się i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej (CHCl3:MeOH:NH3= = 10:1:0,5).
Podane wydajności reakcji odnoszą się do 500 mg (1,83 mmol) norgalantaminy jako produktu wyjściowego i określa się je według chromatografii rzutowej.
P r z y k ł a d 173. (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-11-(6-piperydyn-1-ylo-heksylo)-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1492
C27H40N2O3 (440,63)
Wydajność: 161 mg (20%) żółtawo zabarwionego oleju 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6,66 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,10 (d, J=10,0Hz, 1H), 6,01 (dd, J=10,0, 5,4Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,13 (d, J=15,6Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (d, J=15,6Hz, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 3,2-3,15 (m, 1H), 2,69 (ddt, J=15,7, 3,4, 1,6Hz, 1H) 2,55-2,25 (m, 8H), 2,10-2,0 (m, 1H),2,01 (ddd, J=12,9, 5,0, 2,6Hz, 1H) 1,65-1,2 (m, 16H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 146,2 (s), 144,4 (s), 133,6 (s), 129,9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d),
122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (d), 59,9 (t), 58,1 (t), 56,3 (q), 54,9 (4*t), 51,9 (t), 48,8 (s), 33,3 (t), 30,3 (t), 28,0 (t), 27,9 (t), 27,8 (t), 27,1 (t), 26,2 (t), 24,8 (t).
P r z y k ł a d 174. (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-11-(6-(4-metylopiperazyn)-1-ylo-heksylo)5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro-[3a3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1493
C27H41N3O3 (455,65)
Wydajność: 208 mg (25%) żółtawo zabarwionego oleju
150
PL 202 463 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6,66 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,09 (d, J=10,23Hz, 1H), 6,0 (dd, J=9,94, 4,97Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (d, J=15,8Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,63-2,30 (m, 12H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,57-1,17 (m, 10H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 146,2 (s), 144,4 (s), 133,6 (s), 129,9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d),
122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d) 62,5 (d), 59,1 (t), 58,2 (t), 56,3 (q), 55,5 (2*t), 53,6 (3*t), 51,9 (t), 48,8 (s), 46,5 (q), 33,3 (t), 30,4 (t), 27,98 (t), 27,83 (t) 27,74 (t), 27,23 (t).
P r z y k ł a d 175. (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-11-(6-(4-hydroksypiperydyn)-1-ylo-heksyl)5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1494
C27H40N2O4 (456,63)
Wydajność: 200 mg (24%) żółtawo zabarwionego oleju 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,64 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,07 (d, J=10,2Hz, 1H), 5,97 (dd, J=10,2, 4,9Hz, 1H), 4,58(m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,81 (s+m, 4H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,67 (d, J=15,4Hz, 1H) 2,52-2,36 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 5H), 1,32-1,20 (m, 4H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 146,2 (s), 144,5 (s), 133,6 (s), 129,9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d),
122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (2*d) 58,9 (2*t), 58,2 (t), 56,3 (q), 51,9 (2*t), 51,3 (t), 48,8 (s), 34,6 (t), 33,4 (t), 30,4 (t), 28,0 (t), 27,8 (2*t), 27,7 (t) 27,3 (t).
P r z y k ł a d 176. 1-(6-((4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)heksylo)-piperydyn-4-on SPH-1521
C27H38N2O4 (454,61)
Wydajność: 125 mg (15%) żółtawo zabarwionego oleju 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6,65 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,18Hz, 1H), 6,07 (d, J=10,8Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10,8, 4,5Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79-376 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 4H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,53-2,34 (m, 8H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 6H), 1,37-1,21 (m, 4H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 209,7 (s), 146,2 (s), 144,5 (s), 133,5 (s), 129,7 (s), 128,1 (d),
127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,0 (d), 62,4 (d), 58,1 (2*t), 57,9 (2*t), 56,4 (qj, 56,3 (t), 53,4 (t), 52,2 (t), 51,9 (t), 48,8 (s), 41,5 (t), 33,4 (t), 30,4 (t), 27,9 (t), 27,8 (t), 27,7 (t).
PL 202 463 B1
151
P r z y k ł a d 180. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-metylo-azodikarboksylan di-tert-butylowy (CK-24-2) SPH-1363
Roztwór z 0,300 g (0,104 mmola) galantaminy w 3 ml dichlorometanu umieszcza się w temperaturze pokojowej, zadaje za pomocą 0,264 g (1,150 mmola) azodikarboksylanu di-tert-butylowego i miesza w cią gu 4 dni w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu w wyparce obrotowej pozostał ość (0,258 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (25 g, czynnik obiegowy: dichlorometan/eter naftowy=2/3 + 4% trietyloaminy). Po suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,292 g białej pianki.
Wydajność: 0,292 g (0,56 mmola, 54%), bezbarwnej pianki, (Mw =517,6)
DC: Rf=0,71 (dichlorometan/metanol=9/1 + 2% stężonego roztworu-NH3)
Temperatura topnienia: 59 - 62°C (eter naftowy/dichlorometan=1/1 + 4% trietyloaminy)
IR: KBr ν (cm-1) 3557 (v), 3340 (bm), 2932 (s), 2915 (s), 1726 (s), 1711 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,49-6,66 (m, 2H), 6,39 (s, 0,6 H), 5,84-6,06 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (bs, 1H), 3,99-4,17 (m, 2H), 3,71-3,88 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,07-3,40 (m, 2H), 2,61 (bd, J=15,7Hz, 1H), 2,40 (bd, J=11,8Hz, 0,3H), 1,79-2,05 (m, 2H), 1,56-1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 156,7 (s), 155,9 (s), 145,9 (s), 144,0 (s), 132,8 (d), 129,8 (s), 127,6 (d), 126,7 (d), 121,5 (d), 111,1 (d), 88,5 (d), 68,9 (t), 62,4 (t), 61,8 (t), 61,8 (d), 56,6 (t), 55,8 (q), 49,7 (t), 48,1 (s), 35,2 (t), 29,8 (t), 14,32 (q), 14,26 (q);
LC/MS: tRet =9,56 minuty, (Kolumna o nazwie Zorbax SB-Saule, 2,1 mm x 30 mm, RP-18, 3 μm,
0,5 ml/minutę, metanol/H2O (40/60 > 100/0 (v/v) w 2 minuty)
APCI-PI-MS 518 (100), 500 (25), 462 (9), 285 (13), 274 (11), 256 (26)
APCI-NI-MS 516.
P r z y k ł a d 181. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-metylo-azodikarboksylan dietylowy (CK-21 -3) SPH-1362
Do roztworu z 0,150 g (0,52 mmola) galantaminy w 2 ml dichlorometanu dodaje się 89 pl (0,100 g, 0,57 mmola) azodikarboksylanu dietylowego, i roztwór ten miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu w wyparce obrotowej pozostałość (0,258 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (25 g, czynnik obiegowy: dichlorometan/eter naftowy=1/1 + 4% trietyloaminy). Po suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,168 g białej pianki.
Wydajność: 0,168 g (0,36 mmola, 70%), białej pianki, (Mw =461,6)
DC: Rf=0,66 (dichlorometan/metanol=9/1 + 2% stężonego roztworu NH3)
152
PL 202 463 B1
Temperatura topnienia: 40-42°C (eter naftowy/dichlorometan=1/1 + 4% trietyloaminy)
IR: KBr ν (cm-1) 3553 (v), 3305 (m), 2981 (s), 2935 (s), 1742 (s), 1722 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS): δ 6,77 (bs, 1H), 6,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,1Hz, 1H), 5,84-6,06 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,98-4,23 (m, 6H), 3,69-3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,01-3,42 (m, 2H), 2,66 (bd, J=15,7Hz, 1H), 2,33 (bs, 0,2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,09-1,35 (m, 6H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS): δ 155,1 (s), 145,9 (s), 143,9 (s), 132,8 (d), 130,2 (s), 127,5 (d), 126,9 (d), 121,4 (d), 111,1 (d), 81,2 (s), 80,9 (s), 69,5 (t), 61,9 (d), 56,8 (t), 55,8 (q), 49,8 (t), 48,1 (s), 35,6 (t), 29,8 (t), 28,1 (q), 28,0 (q).
LC/MS: tRet =8,08 minuty, (kolumna o nazwie Zorbax SB-Saule, 2,1 mm x 30 mm, RP-18, 3 μm, 0,5 ml/minutę, metanol/H2O (40/60 > 100/0 (v/v) w 2 minuty)
Metoda A g (70 mmoli) galantaminy poddaje się reakcji z 14,206 g (0,07 mol) kwasu m-chloronadbenzoesowego (85%) w 350 ml dichlorometan i z następnym dodatkiem 9,730 g (35 mmoli) Fe(II) SO4 x 7H2O w 100 ml metanolu. Reakcję po upływie 20 minut przerywa się za pomocą 200 ml 2N kwasu solnego. Po oddestylowaniu łatwolotnego rozpuszczalnika, oddzieleniu kwas-zasada i odsączeniu osadu Fe(OH)x za pomocą nuczy-Hyflo suszy się przesącz nad Na2SO4, sączy i zatęża. Otrzymuje się około 18 g surowego produktu w postaci żółto zabarwionej pianki.
Wariant 1 obróbki (CK-1-1)
Surowy produkt (18,46 g) rozprowadza się w około 200 ml układu octan etylowy/metanol/trietyloamina (90/10/2) w warunkach lekkiego ogrzewania. Podczas chłodzenia ponownie wytrąca się Fe(OH)x, który odsącza się. Oczyszczanie następuje za pomocą chromatografii-MPLC (żel krzemionkowy, h=25 cm, d=3,6 cm, ν=300 nm) zmienioną mieszaniną rozpuszczalnikową (octan etylowy/metanol/trietyloamina=95/5/2 > 90/10/2 80/20/2). Zawartość norgalantaminy według kwantyfikowania-HPLC (kofeina jako wzorzec wewnętrzny) wynosi tylko 68%.
Wydajność: 10,34 g (38 mmoli, 54%), żółtawo zabarwionej, amorficznej substancji stałej (Mw =273,3)
Wariant 2 obróbki (CK-1-11)
Surowy produkt (16,48 g) rozpuszcza się w 100 ml metanolu, zadaje roztworem 12,86 g (102 mmoli) dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 100 ml metanolu i ostrożnie ogrzewa się w celu ujednorodnienia roztworu. Po tym roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie do temperatury okołoi 5°C, wykrysatalizowany produkt odsącza się i osad ten przemywa się metanolem. Połączone, zatężone roztwory metanolowe poddaje się ponownie przekrystalizowaniu.
Wydajność: 16,108 g (43 mmole, 62%), bezbarwnej krystalicznej substancji stałej
Obliczono dla C16H19NO3xC2H2O4x0,5H2O C 58,06 H 5,95 N 3,76
Znaleziono C 57,91 H 5,88 N 3,69.
Metoda B (CK-1-10)
2,000 g (6,96 mmola) galantaminy i 0,981 g (10,44 mmola) adduktu nadtlenek wodoru-mocznik werden w 25 ml dichlorometanu i 5 ml metanolu w temperaturze pokojowej miesza się w ciągu 2 dni, po czym zadaje się za pomocą 0,030 g układu platyna/węgiel aktywny i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Podczas dodawania tego katalizatora obserwuje się silne wywiązywanie się gazu. Następnie dodaje się 0,967 g (3,48 mmola) Fe(II) SO4 x 7 H2O w 5 ml MeOH i brunatną zawiesinę energicznie miesza się. Reakcję tę po upływie 20 minut przerywa się za pomocą 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Roztwór reakcyjny sączy się za pomocą wspomagającego filtra-Hyflo. Warstwy oddziela się a warstwę wodną wyczerpującą ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża. Surowy produkt (1,925 g) rozpuszcza się w 10 ml metanolu, zadaje roztworem 1,332 g (10,6 mmola) dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 10 ml metanolu i ostrożnie ogrzewa w celu
PL 202 463 B1
153 ujednorodnienia roztworu. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym do temperatury około 5°C i wykrystalizowany produkt odsącza się a osad przemywa się metanolem. Połączone zatężone roztwory metanolowe ponownie poddaje się przekrystalizowaniu.
Wydajność: 1,010 g (2,7 mmola, 39%), bezbarwnej krystalicznej substancji stałej (Mw = 371,4), według HPLC 97%.
Metoda C: Odmetylowanie norgalantaminy za pomocą azodikarboksylanu dietylowego (CK-1-7)
Do roztworu 0,300 g (1,04 mmola) galantaminy w 3 ml dichlorometanu dodaje się 178 μl (0,199 g, 1,144 mmola) azodikarboksylanu dietylowego i roztwór ten miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu w wyparce obrotowej w temperaturze 40°C pozostałość rozpuszcza się w 5 ml etanolu i 5 ml 4 N kwasu solnego i w temperaturze 80°C miesza się w ciągu półtorej godziny. Reakcję chłodzi się do temperatury pokojowej a roztwór rozcieńcza się za pomocą 5 ml wody. Zawartość etanolu oddestylowuje się w wyparce obrotowej i warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 10 ml eteru etylowego. Warstwę wodną nastawia się dodatkiem węglanu sodowego i wodorotlenku sodowego na odczyn o wartości pH=10-11 i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml dichlorometanu. Połączone warstwy przemywa się za pomocą 40 ml nasyconego roztworu chlorku sodowoego, suszy nad Na2SO4. Po sączeniu i zatężeniu pozostałość (0,268 g) oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (60 g, czynnik obiegowy: octan etylowy/etanol/trietyloamina=19/1/0,4). Po suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,136 g eines żółtawo zabarwionej pianki.
Wydajność: 0,136 g (0,495 mmola, 48%), białożółtawej pianki;
(Mw = 273,3), HPLC identyczna z próbką referencyjną;
HPLC: tRet =3,79 minut, 96,3% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/minutę, aceto-nitryl/ 20 mM kwasu trichlorooctowego w H2O (15/80 v/v).
Metoda D: Odmetylowanie norgalantaminy za pomocą azodikarboksylanu di-tert-butylowego (CK-1-6)
0,300 g (1,04 mmola) galantaminy i 0,264 g, (1,144 mmola) azodikarboksylanu di-tert-butylowego w 3 ml dichlorometanu poddaje się reakcji, analogicznie do wyżej opisanej procedury, w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, zatęża i w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C miesza się w 5 ml etanolu i 5 ml 4 N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej a roztwór rozcieńcza się za pomocą 5 ml wody. Po obróbce wodnej pozostałość (0,259 g) oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (60 g, czynnik obiegowy: octan etylowy/etanol/trietyloamina =19/1/0,4). Po suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,132 g białożółtawej pianki.
Wydajność: 0,132 g (0,48 mmola, 46%), białożółtawej pianki, (Mw =273,3), HPLC identyczna z próbką referencyjną
HPLC: tRet =3,74 minuty, 100% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/minutę, aceto-nitryl/20 mM kwasu trichlorooctowego w H2O (15/80 v/v)
Metoda E: Zmydlanie (4aS,6R,8aR)-3-metoksy-12-trifluoroacetylo-5,6,9,10,11,12-heksahydro4aH-[1]benofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-olu
Metoda A (CK-40-2)
3,3 ml 0,25 M roztworu wodorotlenku potasowego (0,045 g, 0,81 nmola), w układzie dioksan/metanol/woda (10/2/5) zadaje się za pomocą 0,100 g (0,27 mmola) N-trifluoroacetylonorgalantaminy i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór rozcieńcza się za pomocą 0,4 ml 2 N kwasu solnego a lotne składniki oddestylowuje się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w nasyconym roztworze węglanu sodowego i pięciokrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,070 g białożółtawej pianki o 95%-owym stopniu czystości (HPLC, kofeina jako wzorzec wewnętrzny).
Wydajność: 0,070 g (0,067, 0,25 mmola, 91%), białożółtawej pianki (Mw = 273,3)
Metoda B (CK-40-3)
Roztwór z 0,100 (0,27 mmola) N-trifluoroacetylonorgalantaminy i 0,243 g (1,35 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol w 3 ml układu tetrahydrofuran/metanol (1/1) miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zobojętnia się za pomocą 0,7 ml 2 N kwasu solnego i roztwór ten zatęża się do sucha, pozostałość rozprowadza się za pomocą 25 ml dichlorometanu i przemywa nasyconym roztworem węglanu potasowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, i pod zmniejszonym ciśnieniem zatęża się w wyparce
154
PL 202 463 B1 obrotowej. Po suszeniu pod próżnią otrzymuje się żółtawo zabarwioną piankę (0,067 g) o 76%-owym stopniu czystości (HPLC, kofeina jako wzorzec wewnętrzny).
Wydajność: 0,067 g (0,051 g, 0,19 mmola, 69%), białożółtawej pianki (Mw = 273,3)
Metoda G:
Oddzielanie izomerów-( +) i -(-) racemicznej norgalantaminy (4)
Wytwarzanie (-) norgalantamin (8)
Do roztworu 10,92 g (40,0 mmola) racemicznej norgalantaminy (4) w 40 ml metanolu wkrapla się roztwór 7,72 g (20,0 mmola) kwasu (+)-O,O-di-p-toluoilowinowego w 15 ml metanolu i następnie przemywa się za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór ten zadaje się kryształem zaszczepiającym i pozostawia w ciągu 2 dni w temperaturze 4°C. Następnie przeciera się starannie bagietką szklaną i pozostawia nadal w ciągu 2-5 dni w temperaturze 4°C, przy czym znowu przeciera się bagietką szklaną. Następnie sól wytrąconą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemywa się metanolem o temperaturze lodu i rozprowadza w 100 ml wody. Warstwę wodną alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje, otrzymując 2,90 g (37,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów (-) norgalantamin (8) o skręcalności aD 22 =-62,4°. Metanolowy ług macierzysty odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml wody i poddaje się obróbce tak, jak wyżej czystą sól, dzięki czemu można odzyskać 4,1 g (53,1% wydajności teoretycznej) surowego produktu, który jak niżej stosuje się do otrzymywania (+) norgalantaminy.
Wytwarzanie (+) norgalantaminy
Do roztworu 4,1 g (15,0 mmola) odzyskanej norgalantaminy (która jest wzbogacona w (+) izomer) w 21 ml metanolu wkrapla się roztwór 2,9 g (7,5 mmola) kwasu (-)-O,O-di-p-toluoilowinowego w 5,6 ml metanolu, przy czym przemywa się za pomocą 0,5 ml metanolu. Roztwór zadaje się kryształem zaszczepiającym i poddaje się obróbce jak w przypadku otrzymywania (-) norgalantaminy, otrzymując 3,0 g (39% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów (+) norgalantaminy o skręcalności aD22 [CHCl3]=+57,5°.
Alternatywnie ( +) norgalantaminę o skręcalności aD =+60, 5° otrzymuje się też analogicznie do powyższego przepisu, na drodze reakcji racemicznej norgalantaminy (4) z kwasem (-)-O,O-di-p-toluoilowinowym.
P r z y k ł a d 182. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-karboksylan triizopropylosililowy (CK-9-2) SPH-1534
0,200 g (0,732 mmola) norgalantaminy (68% (HPLC, CK-1-1)) i 0,47 ml (0,341 g, 3,37 mmola) trietyloaminy umieszcza się w temperaturze -80°C w 6 ml dichlorometanu w jednoszyjnej kolbie z przegrodą i balonem-CO2, który napełnia się przez usuwanie powietrza i przepłukiwanie dwutlenkiem węgla. Następnie roztwór chłodzi się tak dalece, żeby w roztworze reakcyjnym strącał się stały dwutlenek węgla. Po upływie półtorej godziny w temperaturze około -80°C - -90°C dodaje się za pomocą wstrzyknięcia chlorek triizo-propylosililu (0,155 ml, 0,141 g, 0,732 mmola). Następnie roztwór reakcyjny powoli ogrzewa się w ciągu nocy do temperatury pokojowej. Przy tym strąca się bezbarwny osad. Roztwór reakcyjny rozprowadza się za pomocą 10 ml 1N kwasu solnego, warstwy oddziela się, a warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 10 ml 1N kwasu solnego i za pomocą 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża. Żółto zabarwiony, lepki olej (0,315 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą czynnika obiegowego - układu eter naftowy/octan etylowy. Po zatężeniu otrzymuje się 208 g produktu w postaci bezbarwnej pianki.
Wydajność: 0,208 g (0,44 mmola, 60%), bezbarwnej pianki, (Mw =473,7)
DC: Rf = 0,35 (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
PL 202 463 B1
155
Temperatura topnienia: 53-54°C (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
IR: KBr ν (cm-1) 3556 (m), 3454 (m), 2946 (s), 1679 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,60-6,85 (m, 2H), 5,93-6,09 (m, 2H), 4,90 (d, J=15,3Hz, 0,4H), 4,80 (d, J=15,7Hz, 0,6H), 4,57 (s, 1H), 4,06-4,40 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27-3,57 (m, 0,4H), 2,70 (bd, J=16,3Hz, 1H), 2,41 (bd, J=11,0Hz, 0,6H), 1,60-2,11 (m, 3H), 1,29 (bh, J=5,1Hz, 3H], 1,05 (d, J=6,8Hz, 8H), 0,98 (d, J=6,9Hz, 10H);
13C-NMR (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 154,4 i 153,9 (s), 146,5 i 146,2 (s), 144,3 i 144,1 (s), 132,2 i 131,8 (d), 129,4 i 129,2 (s), 127,9 (d), 126,5 (d), 121,6 i 120,9 (d), 111,1 i 110,9 (d), 88,2 (d),
61,8 (d), 55,8 i 55,7 (q), 52,5 i 51,7 (t), 48,3 (s), 46,4 i 45,8 (t), 37,3 i 36,1 (t), 29,7 (t), 17,77, 17,75, 17,68 i 17,65 (q), 11,9 (d).
P r z y k ł a d 183. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo)-karboksylan tert-butylodifenylosililowy SPH-1535
Analogicznie do przepisu dla N-triizopropylosililoksykarbonylonorgalantaminy (TBDP-CI) poddaje się norgalantaminę (68%, (HPLC, CK-1-1)) reakcji z 1 bądź 1,1 równoważnika chlorku tertbutylodifenylosililu i z 5 równoważnikami trietyloaminy. Następnie reakcję kończy się za pomocą wody bądź rozcieńczonego kwasu solnego, warstwy oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się di-chlorometanem. Po suszeniu za pomocą Na2SO4, sączeniu i zatężeniu amorficzną piankę oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, układ octan etylowy/eter naftowy=1/1). Otrzymuje się bezbarwną piankę.
Warunki: Obróbka wodna: Wydajność (Mw = 524,7):
CK-10-1 0,200 g (0,732 mmola) norgalantaminy, 0,172 ml (0,181 g, 0,732 mmola) TBDP-CI 10 ml 1N kwasu solnego 0,282 g (0,538 mmola, 73%)
CK-10-2 0,200 g (0,732 mmola) norgalantaminy, 0,172 ml (0,181 g, 0,732 mmola) TBDP-CI 10 ml wody destylowanej 0,196 g (0,37 mmola, 51%)
CK-10-3 0,400 g (1,46 mmola) norgalantaminy, 0,38 ml (0,398 g, 1,606 mmola) TBDP-CI 20 ml 0,3 M kwasu solnego 0,505 g (0,96 mmola, 66%)
DC: Rf = 0,40 (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
Temperatura topnienia: 71-80°C (eter naftowy/octan etylowy =1/1) IR: KBr ν (cm-1) 3553 (m), 3454 (bm), 2932 (s), 1686 (s), 1625 (m) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,20-7,68 (m, 10H), 6,56-6,77 (m, 2H), 4,83-5,03 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,02-4,40 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (bt, J=13,1Hz, 0,3H), 3,41 (bt, J=12,9Hz, 0,7H), 2,70 (bd, J=15,6Hz, 1H), 2,41 (bd, J=19,7Hz, 1H), 1,78-2,10 (m, 2H), 1,54-1,76 (m, 1H), 1,05 (s, 9H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 153,7 i 153,2 (s), 146,6 i 146,1 (s), 144,4 i 144,2 (s), 135,0 i 134,7 (d), 132,4 i 132,3 (s), 132,4 (s), 132,3 i 131,8 (s), 129,7 i 129,6 (d), 129,2 i 129,0 (s),
126.5 (s), 121,8 i 121,2 (d), 111,1 i 110,9 (d), 88,3 i 88,1 (d), 61,8 (d), 55,9 (q), 52,7 i 51,8 (t), 48,3 (s),
46.5 i 46,1 (t), 37,4 i 35,8 (t), 29,7 (t), 27,0 i 26,9 (q), 19,1 i 18,9 (d).
P r z y k ł a d 184. (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-12-trifluoroacetylo-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1536
156
PL 202 463 B1
Metoda A (CK-32-1)
Do roztworu 1,00 g (3,66 mmola) norgalantaminy (68% (HPLC, CK-1-1)), 1,5 ml (1,095 g,
10,8 mmola) trietyloaminy w 5 ml bezwodnego dichlorometanu w ciągu 15 minut wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór, składający się z 5 ml dichlorometanu i 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmmola) bezwodnika trifluorooctowego. Następnie roztwór miesza się w ciągu 1,75 godziny w temperaturze 0°C i wówczas kończy się reakcję przez dodanie 5,5 ml 2 N kwasu solnego. Warstwy oddziela się a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża. Surowy produkt (0,866 g) oczyszcza się za pomocą MPLC (żel krzemionkowy, h=25 cm, d=3,6 cm, ν=300 nm, czynnik obiegowy: układ eter naftowy/octan etylowy=2/1). Po zatężeniu i suszeniu pod próżnią otrzymuje się produkt w postacie białożółtawej pianki (0,866 g).
Wydajność: 0,866 g (1,95 mmola,53%), białożółtawa pianka, M„=369,3
Metoda B (CK-32-2)
2,52 g norgalantaminy (90%-owej, 2,268 g, 8,30 mmola) i 3,45 ml (2,520 g, 24,9 mmola) trietyloaminy rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego dichlorometanu. Następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór z 1,211 ml (1,830 g, 8,71 mmola) bezwodnika trifluorooctowego i 10 ml dichlorometanu. Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej, do całości dodaje się porcjami dalszą ilość bezwodnika trifluorooctowego (1,2 ml, 1,830 g, 8,71 mmola) i roztwór reakcyjny miesza się w ciągu nocy. Roztwór ten rozcieńcza się za pomocą 120 ml octanu etylowego i przemywa porcją 50 ml 1N kwasu solnego, porcją 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4 i sączy. Pozostałość po zatężeniu rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu i dodaje się 141,1 g 5%-owego roztworu-NH3. Dwuwarstwowy roztwór energicznie miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 30 minut oddziela się warstwy a warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (dwukrotnie po 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 1N kwasu solnego (dwukrotnie po 50 ml) i za pomocą nasyconego roztworu chlorku sodowego (dwukrotnie po 50 ml), suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża. Pozostałość (2,77 g) oczyszcza się za pomocą MPLC (450 g żelu krzemionkowego, ν=300 nm, czynnik obiegowy: układ eter naftowy/octan etylowy=1/1). Po zatężeniu i suszeniu pod próżnią otrzymuje się produkt w postaci białożółtawej pianki (2,6171 g).
Wydajność: 2,6171 g (7,09 mmola, 85%), białożółtawa pianka (Mw = 369,3)
DC: Rf=0,23 (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
Temperatura topnienia: 65-68°C (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
IR: KBr ν (cm-1) 3546,3 (v), 3417 (bv), 2924 (m), 1690 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,62-6,92 (m, 2H), 5,88-6,16 (m, 2H), 5,25 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 4,85 (d, J=16,6Hz, 0,5H), 4,42-4,77 (m, 2H), 4,02-4,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60-3,83 (m, 0,5H), 3,27-3,50 (m, 0,5H), 2,72 (d, J=16,0Hz, 1,0H), 2,29 (bs, 0,7H), 1,80-2,13 (m, 3H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 156,1 (m), 146,4 i 146 (s), 144,8 i 144,7 (s), 132,0 (s),
128,8 i 128,5 (d), 126,6 i 126,1 (s), 1,25,7 i 125,3 (d), 120,9 i 119,1 (d), 121,9 (q, J=288Hz), 111,3 (d), 88,1 i 88,0 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 52,6 i 51,8 (t), 47,9 (s), 46,5 i 46,3 (t), 38,4 i 35,4 (t), 29,64 i 29,58 (t).
P r z y k ł a d 185. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo-karboksylan allilowy SPH-1537
PL 202 463 B1
157
Wariant A (CK-17-1)
3,000 g (11,0 mmola) norgalantaminy umieszcza się w temperaturze 0°C w roztworze z 10 ml bezwodnego dichlorometanu i 4,6 ml 3,333 g, 32,9 mmola) trietyloaminy. Do całości w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut wkrapla się roztwór, składający się z 1,454 g 12,1 mmola) chloromrówczanu allilowego i z 5 ml bezwodnego dichlorometanu. Ten roztwór reakcyjny miesza się w ciągu nocy i przy tym ogrzewa się do temperatury pokojowej. Roztwór reakcyjny rozprowadza się za pomocą 50 ml 1N kwasu solnego i 50 ml dichlorometanu. Warstwy oddziela się a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża. Surowy produkt (3,2 g) oddziela się za pomocą MPLC (żel krzemionkowy, h=25 cm, d=3,6 cm, ν=300 nm, czynnik obiegowy: układ eter naftowy/octan etylowy=2/1). Po zatężeniu i suszeniu pod próżnią otrzymuje się produkt w postaci białożółtawej pianki (2,594 g) i 0,232 g produktu ubocznego, który zidentyfikowuje się jako N,O-dialliloksykarbonylonorgalantaminę.
Wydajność: 2,594 g (7,26 mmola, 66%)
DC: Rf=0,30 (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
Temperatura topnienia: 44-46°C (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
IR: KBr ν (cm-1) 3550 (m), 3458 (m), 1700 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,62-6,86 (m, 2H), 5,95-6,09 (m, 1H), 5,76-5,94 (m, 1H), 5,10-5,33 (m, 2H), 4,93 i 4,83 (d i d, J=15,1Hz i J=15,7Hz, 1H), 4,45-4,68 (m, 3H), 4,05-4,44 (m, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,27-3,55 (m, 1H), 2,70 (bdd, J=15,1Hz i J=15,7Hz, 1H), 2,26 (bs, 0,5H), 1,93-2,11 (m, 1H), 1,69-1,92 (m, 1H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155,1 i 155,0 (s), 146,4 (s), 144,3 (s), 132,7 (d), 132,3 i 132,0 (s), 129,1 (s), 128,0 (d), 126,2 (d), 121,4 i 120,8 (d), 117,3 i 116,7 (t), 111,1 i 110,9 (d), 88,1 i 88,0 (d), 65,9 i 65,8 (t), 61,7 (d), 55,7 (q), 51,8 i 51,3 (t), 48,2 (s), 45,8 i 45,3 (t), 37,2 35 i 36,3 (t), 29,7 (t).
P r z y k ł a d 186. (4aS,6R,8aS)-6-(2-alliloksykarbonyloksy)-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro(3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-ylo-karboksylan allilowy SPH-1538
Bezbarwny wosk, (Mw = 441,5)
DC: Rf=0,51 (eter naftowy/octan etylowy=1/1)
ER: KBr ν (cm-1) 2947 (m), 1739 (s), 1700 (s) 1H-NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,56-6,81 (m, 2H), 6,22 (d, 7=10,3Hz, 1H), 5,73-6,04 (m,
3H), 5,08-5,40 (m, 5H), 4,90 (d, J=15,5Hz, 0,5H), 4,80 (d, J=15,9Hz, 0,5H), 4,44-4,64 (m, 5H),
4,04-4,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,24-3,54 (m, 1H), 2,78 (bd, J=16,4Hz, 1H), 1,65-2,21 (m, 3H);
13C-NMR: (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155,0 i 154,8 (s), 154,4 (s), 147,2 (s), 144,1 (s), 132,7 (d), 131,5 (d), 130,9 (s), 130,6 (d), 20 128,9 i 128,8 (s), 122,3 (d), 120,6 i 120,1 (d), 118,3 (t), 117,2
158
PL 202 463 B1 i 116,6 (t), 111,5 i 111,3 (d), 85,3 (d), 68,1 (t), 66,5 (d), 65,8 i 65,7 (t), 55,8 (q), 51,6 i 51,2 (t), 47,8 (s),
45,6 i 45,2 (t), 37,6 i 36,7 (t), 27,5 (t).
Wariant B (CK-17-2): 1,000 g (3,66 mmola) norgalantaminy (68% (HPLC, CK-1-1)), rozpuszczonej w 3 ml bezwodnego dichlorometanu, i 0,441 g (3,66 mmola) chloromrówczanu allilowego, rozpuszczonego w 2 ml bezwodnego dichlorometanu, analogicznie do metody A poddaje się reakcji z 1,48 ml (1,448 g, 18,3 mmola) pirydyny. Po analogicznej do metody A obróbce wodnej i po chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: eter naftowy/octan etylowy=2/1 > > 1/1) otrzymuje się 0,784 g bezbarwnej pianki i 0,214 g tego samego produktu ubocznego.
Wydajność: 0,784 g (2,19 mmola, 60%)
P r z y k ł a d 187.
Schemat do przykładu 187
Etap 4
4,5 równoważnika THF/MeOH (3/1), RT, 15,5h
Etap 1 - 2
1) 4 równoważniki bezwodnika glutarowego równoważników DIEA, DCM, RT, 16h
2) 3 równoważniki CIOC‘Bu, równoważników DIEA, DCM, RT, 6h
Etap 3 równoważniki N-Alloc-Norgal, równoważników DIEA,
0,5 równoważnika DMAP, DCM, RT, 22h
Etap 5 - 7
1) 0,5 równoważnika Pd(PPh3)4, 10 równoważników dimedonu, THF, RT, 6h
2) 3 równoważniki CIOC(CH2)5Br, 5 równoważników DIEA, DCM, RT, 5h
3) 10 równoważników 4-HO-piperydyny, DMF, RT, 12h
Etap 8
4,5 równoważnika NaOMe, THF/MeOH (3/1), RT, 12n przykład 187
Etap 1-4. Unieruchomienie (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-11(12H)-ylo-karboksylanu allilowego na żywicy hydroksymetylopolistyrenowej (żywicy Merrifield'a)
W obustronnie zamkniętej politylenowej frycie o pojemności 5 nl przeprowadza się 0,200 g
PL 202 463 B1
159 (0,208 mmola) żywicy hydroksymetylo-polistyrenowej (1,04 mmol/g, żywicy Merrifield'a) w stan zawiesiny a/ 3 ml dichlorometanu i w ciągu 30 minut wytrząsa się z szybkością około 40 razy na minutę. Po sączeniu dodaje się 0,095 g (0,832 nmola) bezwodnika glutarowego, 178 gl (0,134 g, 1,04 mmola) etylodiiizopropyloaminy w 2 ml dichlorometanu a zawiesinę wytrząsa się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej z szybkością około 40 razy na minutę. Roztwór reakcyjny odsącza się a żywicę przemywa się jednokrotnie dichlorometanem, jednokrotnie metanolem i pięciokrotnie dichlorometanem każdorazowo porcjami po 2,5 ml. Następnie życicę przeprowadza się w stan zawiesiny w 77 gl (0,075 g, 0,624 mmol) chlorku piwaloilu, 178 gl (0,134 g, 1,04 mmola) etylodiizo-propylaminy w 1,75 ml dichlorometanu i w ciągu 6 godzin wytrząsa się w temperaturze pokojowej. Po sączeniu i przemyciu dichlorometanem (1 x 2,5 ml), tetrahydrofuranem (1 x 2,5 ml) i dichlorometanem (5 x 2,5 ml) żywicę w temperaturze pokojowej wytrząsa się w roztworze z 0,230 g (0,624 mmola) N-alliloksykarbonylonorgalantaminy, 0,013 g (0,104 mmola) 4-dimetylo-aminopirydyny i 178 gl (0,134 gl, 1,04 mmol) etylodiizopropyloamin w 2 ml dichlorometanu. Po upływie 22 godzin kończy się reakcję przez odsączenie roztworu reakcyjnego, żywicę przemywa się dichlorometanem (1 x 2,5 ml), dimety-loformamidem (2 x 2,5 ml) i dichlorometanem (5 x 2,5 ml), odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha i pod próżnią rzędu 30-50 hPa suszy się w ciągu nocy.
W celu oznaczenia obsadzenia podwielokrotność żywicy (0,262 g) spęcznia się w 2,5 ml układu metanol/tetrahydrofuran (1/3) w ciągu 30 minut, sączy się i przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 0,168 g (0,933 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy/metanol w 0,5 ml metanolu i 1,5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę tę wytrząsa się w ciągu 15,5 godzin w temperaturze pokojowej, odsącza, a żywicę ekstrahuje się trzykrotnie układem metanol/dichlorometan (1/1, 2,5 ml) i trzykrotnie dichlorometanem (2,5 ml). Połączone przesącze zobojętnia się za pomocą 95 gl (0,067 g, 1,248 mmola) kwasu trifluorooctowego i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy eter naftowy/octan etylowy= 1/1). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się), 048 g bezbarwnej, szklistej substancji stałej.
Wydajność: 0,048 g (0,13 mmola, 65% w odniesieniu do stopnia podstawienia żywicy hydroksymetylowej), widmo 1H-NMR jest identyczne z materiałem wyjściowym.
P r z y k ł a d 187/etapy 5-8. 1-(4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-11(12H)-ylo-6-(4-hydroksy-1-piperydylo)heksan-1-on (CK-36,1) 3PH-1539
0,273 g żywicy, wytworzonej z 0,200 g (0,208 mmola) żywicy hydroksymetylopolistyrenowej (o nazwie Hydroksymethyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) (1,04 mmol/g) według wyżej omówionej metody A, 0,120 g (0,104 mmola) Pd(Ph3P)4, 0,292 g (2,08 mmola) dimedonu w 2,5 ml tetrahydrofuranu w obustronnie zamkniętej frycie polietylenowej o pojemności 5 ml wytrząsa się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin z szybkością 40 razy na minutę. Żywicę tę sączy się i przemywa dichlorometanem (1 x 2,5 ml), układem dichlorometan/metanol/etylodiizopropyloamina (5/4/1) (3 x 2,5 ml) i ostatecznie dichlorometanem (5 x 2,5 ml). Następnie żywicę tę zadaje się roztworem z 96 gl (0,133 g, 0,624 mmola) chlorku 6-bromokaproilu i 178 gl (0,134 g, 1,04 mmola) etylodiizopropylaminy w 2 ml dichlorometanu i wytrząsa w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po przemyciu dimetyloformamidem (6 x 2,5 ml) żywicę w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej w roztworze z 0,210 g (2,08 mmola) 4-hydroksypiperydyny i 2 ml dimetyloformamidu. Żywicę tę przemywa się trzykrotnie porcjami po 2,5 ml dichlorometanu i trzykrotnie porcjami po 2,5 ml tetrahydrofuranu, po czym przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 0,168 g (0,933 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol w 0,5 ml metanolu i 1,5 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 12 godzin w temperaturze pokojowej żywicę sączy się i esktrahuje za pomocą układu metanol/dichlorometan (1/1, 3 x 2,5 ml) i za pomocą dichlorometanu (3 x 2,5 nl). Połączone przesącze zobojętnia się za pomocą 95 gl (0,067 g, 1,248 mmola) kwasu trifluorooctowego i zatęża w wyparce obrotowej do objętości około 2 ml. Produkt surowy oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej [płytki o nazwie PSC-Ferfigplatte (PSC-Fertigplatte firmy Merck, Art.-nr: 113895,
160
PL 202 463 B1 x 20 cm, 1 mm, żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 F254), czynnik obiegowy: dichlorometan/metanol=9/1 + 3% trietyloaminy]. Z zatężonej frakcji produktu następnie za pomocą filtracji kolumnowej na tlenku glinowym (pH=9-10, czynnik obiegowy dichlorometan/metanol=20/1) oddziela się trifluorooctan trietyloammoniowy. Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,012 g produktu w postaci żółtawo zabarwionej pianki.
Wydajność: 0,012 g (0,025 mmola, 12% w odniesieniu do stopnia podstawienia tej żywicy hydroksymetylowej), białobrunatnawy wosk (Mw = 470,6).
DC: Rf=0,32 (dichlorometan/metanol=8/2 + 2% trietyloaminy)
HPLC: tRet =5,38 minuty, 98,6% (kolumna o nazwie Waters Xterra-Saule, 3,9 mm x 100 mm,
RP-18, 3,5 μm, 250 nm, 1 ml/minutę, acetonitryl/20 mM Na2B4O7 w H2O, 20/80 v/v, pH=10);
1H NMR: (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,81-6,88 i 6,61-6,71 (m, 2H), 5,90-6,10 (m, 2H), 4,524,75 (m, 2H), 4,51 (d, J=16,5Hz, 1H), 4,15 (bs, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,40-3,60 i 3,10-3,30 (m, 1H), 2,81-3,03 (m, 2H), 2,70 (bd, J=16,3Hz, 1H), 2,33-2,62 (m, 4H), 1,15-2,30 (m, 21H);
LC/MS: tRet =8,7 minuty, 98%, (kolumna o nazwie Zorbax SB C 13-Saule, 2,1 mm x 30 mm, RP-18, 3 pm, 0,5 ml/minutę, metanol/H2O (40/60 100/0 (v/v) w 2 minuty)
APCI-NI-MS 470
P r z y k ł a d 188.
Schemat do przykładu 188
Etap 1 równoważniki N-BOC-Norgal 3 równoważniki DIEA,
0,5 równoważnika DMAP, równoważniki DIC, DCM, RT, 24h lub etap 2-3
1) 3 równoważniki CIOC*Bu, równoważników DCM, RT, 6h
2) 3 równoważniki N-BOC-Norgal,
0,5 równoważnika DMAP, DCM, RT,
TFA/DCM/anizol (25/70/5),
RT, 1x10 minut i 1 x 50 minut
Etap 5 równoważników 1-Nap-NCO, 5 równoważników DIEA,
DMC, 50”C, 6h / \
X_/
Etap 6 równoważników 1-Nap-NCO, 3 równoważniki DIEA,
DMC, RT, 11h
równoważników NaOMe, THF/MeOH (4/1),
PL 202 463 B1
161
P r z y k ł a d 188/etap 1-7. (4aS,6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-N11-(1-naftylo)-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro-[3a,3,2-ef]-[2])benzazepino-11(12H)-karboamid SPH-1540
Wariant A (CK-41-3), etapy 1, 4 i 6-7
0,228 g (0,212 mmola) żywicy 4-karboksy-1-oksobut-1-yloksymetylo-Merrifield'a spęcznia się w obustronnie zamkniętej, polietylenowej frycie o pojemności 5 ml w ciągu 30 minut w 3 ml dichlorometanie i po sączeniu zadaje się nią roztwór 0,234 g (0,628 mmola) N-tertbutoksykarbonylonorgalantaminy, 0,013 g (0,105 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 108 nl (0,082 g, 0,628 mmola) etylodiizopropyloaminy w 1 ml dichlorometanu. Następnie do całości dodaje się 97 nl (0,079 g, 0,628 mmola) diizopropylokarbodiimidu, rozpuszczonego w 1 ml dichlorometanu, i zawiesinę tę wytrząsa się w ciągu około 24 godzin z szybkością około 40 razy na minutę w temperaturze pokojowej. Po sączeniu żywicę w ciągu 10 minut przeprowadza się w stan zawiesiny w 2,5 ml układu dichlorometan/metanol (1/1) w warunkach wstrząsania, sączy i przemywa dichlorometanem (5 x 2,5 ml). Następnie żywicę przeprowadza się w stan zawiesiny jednokrotnie w cią gu 10 minut i jednokrotnie w cią gu 50 minut każ dorazowo w 2,5 ml roztworu z kwasu trifluorooctowego, dichlorometanu i anizol (25/70/5). Po sączeniu przemywa się dichlorometanem (2 x 2,5 ml), układem dichlorometan/meta-nol/trietyloamina (5/4/1,3 x 2,5 ml) i ostatecznie dichlorometanem (5 x 2,5 ml). Żywicę w ciągu 11 godzin wytrząsa się w roztworze z 0,208 nl (0,245 g, 1,45 mmola) izocyjanianu 1-naftylu, 113 nl (0,085 g, 0,657 mmola) etylodiizopropyloaminy i 2 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Po każdorazowo trzykrotnym przemywaniu dichlorometanem (2,5 ml) i tetrahydrofuranem (2,5 ml) polimer przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze 0,188 g (1,045 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol w 0,4 ml metanolu i 1,6 ml tetrahydrofuranu. Po wytrząsaniu żywicy w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej sączy się ją i ekstrahuje układem metanol/dichlorometan (1/1, 3 x 2,5 ml) i dichlorometanem (3 x 2,5 ml). Połączone przesącze zobojętnia się stężonym kwasem solnym. Zawiesinę tę sączy się przez kolumnę z żelem krzemionkowym (10 g, układ dichlorometan/metanol 9/1), i przesącz zatęża się w wyparce obrotowej. Produkt surowy oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy, czynnik obiegowy:dichlo-rometan/metanol=47/3). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,091 g żółtawo zabarwionej pianki. W celu usunię cia soli trietylamoniowych pozostał o ść rozprowadza się w dichlorometanie i dwukrotnie ekstrahuje za pomocą 1N kwasu sollego a jednokrotnie ekstrahuje nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża.
Wydajność: 0,042 g (0,095 mmola, 45% w odniesieniu do stopnia podstawienia żywicy 4-karboksy-1-oksobut-1-yloksymetyl-Merrifield'a) brunatnożółtawo zabarwiony wosk (Mw =442,5).)
DC: Rf=0,21 (dichlorometan/metanol=48/2)
HPLC: tRet =5,15 minuty, 100% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 nm, 250 nm, 1 ml/minutę, acetonitryl/20 mM Cl3CCO2H w H2O (40/60 v/v) 1H NMR (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,71 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,20-7,66 (m, 6H), 6,85 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,96 (bs, 2H), 4,91 (d, J=16,7Hz, 1H), 4,25-4,62 (m, 3H), 4,09 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H);
13C-NMR (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155,7, 146,9, 144,6, 134,4, 133,8, 132,5, 129,0, 128,7, 128,1, 128,0, 126,3, 125,6, 125,5, 124,8, 122,1, 120,7, 111,0, 88,2, 62,9, 55,9, 51,8, 48,3, 46,1, 36,4, 29,7.
Wariant B, etapy 2-5 i 7
0,250 g (0,233 mmol) żywicy 4-karboksy-1-oksobut-1-yloksymetylo-Merrifield'a umieszcza się we frytowym reaktorze robota syntezowego (o nazwie Syro II MultiSynTech). Następnie żywicę w reaktorze spęcznia się w ciągu 30 minut w dichlorometanie, odsącza się pod zmniejszonym
162
PL 202 463 B1 ciśnieniem, trzykrotnie przemywa się dichlorometanem i sukcesywnie zadaje za pomocą 0,150 g (1,163 mmola) etylodiizopropyloaminy w 1 ml dichlorometanu i za pomocą 0,084 g (0,698 mmola) chlorku piwaloilu w 1,5 ml dichlorometanu. Po 6-godzinnym mieszaniu w temperaturze 23°C roztwór odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem a polimer przemywa się każdorazowo porcją 3 ml dichlorometanu (6x2 minuty). Po dodaniu 0,260 g (0,698 nmola) N-tert-butoksykarbonylonorgalantaminy, 0,014 g (0,116 mmola) 1-dimetyloaminopirydyny i 0,150 g (1,163 mmola) etylodiizopropyloaminy w 2,5 ml dichlorometanu miesza się tę zawiesinę w temperaturze 23°C w ciągu 15 godzin. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem Miesza się żywicę w 2,5 ml układu dichlorometan/metanol (1/1) w ciągu 10 minut, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się trzykrotnie układem dichlorometan/metanol (1/1) (3 ml, 2 minuty) i pięciokrotnie dichlorometanem (3 ml, 2 minuty). Następnie polimer przeprowadza się w stan zawiesiny raz w ciągu 10 minut i raz w ciągu 50 minut każdorazowo w 2,5 ml roztworu z kwasu trifluorooctowego, dichlorometanu i anizolu (25/70/5). Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przemywa się dichlorometanem (3 x 3 ml), układem dichlorometan/metanol/trietyloamina (5/4/1,3 x 3 ml) i ostatecznie dichlorometanem (5 x) każdorazowo w ciągu 2 minut. Po tym żywicę zadaje się za pomocą 0,197 g (1,163 mmola) izocyjanianu 1-naftylu, 0,150 g (1,163 mmola) etylodiizopropylaminy i 1,5 ml dimetyloformamidu i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze 50°C. Reakcję kończy się, odsączając roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem, żywicę w temperaturze 23°C sześciokrotnie przemywa się w ciągu każdorazowo 2 minut za pomocą 3 ml dichlorometanu i w temperaturze 40°C w ciągu 10 minut żywicę do sucha odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu odszczepienia żywicę przenosi się do obustronnie zamkniętej fryty polietylenowej o pojemności 5 ml i spęcznia w 2,5 ml tetrahydrofuranu w ciągu 30 minut. Po sączeniu polimer przeprowadza się w stan zawiesiny w roztworze z 0,209 g (1,163 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowymetanol w 0,75 ml metanol i 1,25 ml tetrahydrofuranu i wytrząsa w ciągu 15 godzin z szybkością około 40 razy na minutę w temperaturze pokojowej. Żywicę tę sączy się i ekstrahuje trzykrotnie układem metanol/dichlorometan (1/1, 2,5 ml) i trzykrotnie dichlorometanem (2,5 μ^. Połączone ekstrakty zobojętnia się stężonym kwasem solnym, sączy i zatęża. Następnie produkt surowy oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na 10 g żelu krzemionkowego (czynnik obiegowy: dichlorometan/metanol=99/1). Po zatężeniu i suszeniu pod próżnią otrzymuje się 0,029 g różowo zabarwionego wosku o 75%-owym stopniu czystości (HPLC), identycznego z produktem wytworzonym według metody A.
Wydajność: 0,029 g (0,021 g, 0,047 mmola, 20% w odniesieniu do stopnia podstawienia żywicy 4-karboksy-1-oksobut-1-yloksymetylo-Merrifield'a)
HPLC: tRet =14,32 minuty, 75% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/minutę, aceto-nitryl/20 mM Cl3CCO2H w H2O (30/70 v/v).
Schemat do przykładu 189-190
PL 202 463 B1
163
P r z y k ł a d 189. Kwas (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-11-tert-butoksykarbonylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6(12H)-yloksy)-5-oksopentanowy (CK-48-1) SPH-1541
Etap 1-2
164
PL 202 463 B1
5,000 g (18,295 mmola) norgalantaminy (98% (HPLC)) i 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmola) trietyloaminy w 75 ml bezwodnego dichlorometanu umieszcza się w temperaturze 0°C. Do całości w warunkach mieszania wkrapla się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C roztwór z 4,393 g (20,124 mmola) dikarboksylanu di-tert-butylowego. Po upływie 40 minut w temperaturze 0°C miesza się roztwór reakcyjny w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Po upływie 2 dni ponownie dodaje się 1,598 g (7,318 mmola) dikarboksylanu di-tert-butylowego i 1,27 ml (0,926 g, 9,147 mmola) trietyloaminy. Roz-twór reakcyjny rozprowadza się za pomocą 150 ml dichlorometanu, a warstwę organiczną przemywa się trzykrotnie porcjami po 100 ml i 1N kwasu solnego, trzykrotnie porcjami po 100 ml nasyconego roztworu-NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (7,065 g, 18,9 mmol, 103% wydajności i stanie surowym) rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego dichlorometanu i do tego roztworu dodaje się 4,175 g (36,590 mmola) bezwodnika glutarowego, 0,224 g (1,829 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmola) trietyloaminy. Roztwór ten miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Reakcję tę kończy się dodaniem 200 ml eteru etylowego i 500 ml wodnego roztworu amoniaku (pH=10-11). Mętną warstwę wodną oddziela się (złe rozdzielanie warstw, dodanie nieco metanolu, ewentualnie uprzednie oddestylowanie roztworu dichlorometanowego) i trzykrotnie ekstrahuje się za pomocą 200 ml eteru etylowego, po czym za pomocą stężonego kwasu solnego nastawia się odczyn o wartości pH=2. Przy tym mętny roztwór staje się klarowny. Warstwę wodną ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 400 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się trzykrotnie porcjami po 300 ml wody destylowanej i dwukrotnie porcjami po 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy, zadaje za pomocą 50 ml eteru diizopropylowego i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem aż do wykrystalizowania produktu. Roztwór odstawia się na chwilę i wówczas odsącza wykrystalizowaną bezbarwną substancję stałą, którą suszy się pod próżnią.
Wydajność: 7,546 g (15,48 mmola, 84,6% w obu etapach), bezbarwna krystaliczna substancja stała (Mw =487,6).
DC: Rf=0,45 (eter naftowy/octan etylowy=1/2)
Rf=0,28 (tlenek glinowy, eter naftowy/octan etylowy=1/2)
Temperatura topnienia: 159-163°C (dichlorometan/eter diizopropylowy=1/1)
IR: KBr ν (cm-1) 3245 (bs), 2978 (s), 1715 (s), 1683 (s);
1H-NMR (200,13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,53-6,79 (m, 2H), 6,13-6,29 (m, 1H), 5,82-5,97 (m, 1H), 5,33 (t, J=4,9Hz, 1,0H), 4,87 (d, J=15,6Hz, 1,3H), 4,67 (d, J=15,7Hz, 0,7H), 4,53 (s, 1H), 3,99-4,38 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,19-3,50 (m, 1H), 2,68 (d, J=16,0Hz, 1,0H), 2,40 (t, J=7,3Hz, 2,0H), 2,39 (t, J=7,0Hz, 2,0H), 2,01-2,17 (m, 1H), 1,93 kwintet, J=7,1Hz, 2,0H), 1,66-1,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H) 1,37 (s, 6H);
13C-NMR (50,32 MHz, CDCl3, TMS) δ 178,2 (s), 172,6 (s), 154,9 (s), 147,1 (s), 144,0 (s), 131,3 (s) , 130,5 (d), 129,6 (s), 123,0 (d), 120,2 (d), 111,0 (d), 85,8 (d), 79,9 (s), 63,2 (d), 55,8 (q), 51,8 i 51,2 (t) , 48,0 (s), 45,2 (t), 37,9 i 37,0 (t), 33,4 (t), 32,9 (t), 28,2 (q), 27,5 (t), 19,7 (t).
P r z y k ł a d 190. Unieruchomienie (4aS, 6R,8aS)-6-hydroksy-3-metoksy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-11(12H]-ylo-karboksylanu tert-butylowego na żywicy hydroksymetylo-polistyrenowej (żywicy Merrifield'a) (CK-43-5) SPH-1542 (patrz schemat etapu 3)
PL 202 463 B1
165
5,000 g (5,2 mmola) żywicy hydroksymetylopolistyrenowej (1,04 mmol/g, żywica Merrifield'a o nazwie handlowej Hydroksymetyl-Resin, D-1160, firmy Bachem Feinchemikalien AG) miesza się w 50 ml dimetyloformamidu (300 s-1) w trójszyjnym reaktorze szklanym, wyposażonym we wpuszczoną w dno frytę i w mieszadło-KPG. Po sączeniu do żywicy dodaje się roztwór z kwasu N-tertbutoksykarbonylonorgalantamin-6-yloksy-5-oksopentanowego (7,607 g, 15,6 mmol), 4-dimetyloaminopirydyny (0,635 g, 5,2 mmola) w 30 ml bezwodnego imetyloformamidu. W temperaturze pokojowej następnie dodaje się porcjami roztwór z diizopropylokarbodiimidu (2,42 ml, 1,969 g, 5,6 mmola) i 10 ml dimetyloformamidu. Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej sączy się, żywicę sześciokrotnie przemywa się dichlorometanem (40 ml, 5 minut) i jednokrotnie eterem etyowym (40 ml, 5 minut) i suszy się pod próżnią.
W celu oznaczenia obsadzenia podwielokrotnośc żywicy (0,2465 g) spęcznia się w obustronnie zamykanej frycie polietylenowej w 2,5 ml układu metanol/tetrahydrofuran (1/4) w ciągu 30 minut, sączy i przeprowadza w stan zawiesiny w roztworze 0,280 g (1,56 mmola) 30%-owego roztworu metanolan sodowy-metanol w 0,5 ml metanol i 2 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę tę wytrząsa się w ciągu dziewięciu godzin w temperaturze pokojowej, odsącza a żywicę ekstryhuje się trzykrotnie układem metanol/dichlorometan (1/1,2,5 ml) i trzykrotnie dichlorometanem (2,5 ml). Połączone przesącze zobojętnia się za pomocą 119 μl (0,178 g, 1,56 mmola) kwasu trifluorooctowego i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się 30 ml octanu etylowego, przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml), wodą destylowaną (10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (10 ml), suszy nad Na2SO4, sączy i ponownie zatęża. Pozostałość (0,080 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (10 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: eter naftowy/octan etylowy=1/1 > 1/2). Po zatężeniu i suszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,0661 g bezbarwnej, szklistej substancji stałej.
Wydajność: 0,0661 g (0,177 mmol, zatem wylicza się obsadzenie rzędu 0,718 mmol/g, 103% teoretycznego obsadzenia maksymalnego: 1,04 mmol/g /(1 g + 1 g * 1,04 mol/g * (487,6 mol/g 18 mol/g) /1000)); widmo 1H-NMR identyczne z materiałem wyjściowym;
HPLC: tRet =9,18 minuty, 93,8% (270 nm), 97,7% (285 nm), (kolumna o nazwie Phenomeneks Luna-Saule, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 μm, 0,5 ml/minutę, metanol/20 mM kwasu trichlorooctowego w H2O (50/50 v/v).
Etap 4. Zawracanie do obiegu nadmiaru kwasu (4aS,6R,8aS)-3-metoksy-n-tert-butoksykarbonylo-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3/2-ef][2]benzazepin-6(12H)-yloksy-5-oksopentanowego z unieruchomienia żywicy (CK-51-1)
Przesącz roztworu reakcyjnego i pierwsze pięć przesączy dichlorometanowych łączy się i przemywa trzykrotnie porcjami po 100 ml 1N kwasu solnego, trzykrotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej i dwukrotnie za pomocą nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy za pomocą Na2SO4, sączy i zatęża. Amorficzną pozostałość (6,806 g) przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml etanolu i 30 ml wody destylowanej, po czym do całości dodaje się 1,97 g (46,9 mmola) jednowodzianu wodorotlenku litowego. Zawiesinę tę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu a połączone ekstrakty ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml 1N kwasu solnego i dwukrotnie porcjami po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Z warstwy organicznej po suszeniu nad Na2SO4, sączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się w wyniku 5,06 g bezbarwnej pianki, która według HPLC zawiera około 60% N-tert-butoksykarbonylonorgalantaminy. Pozostałość, analogicznie do wyżej omówionej procedury, poddaje się reakcji z 0,164 g (1,339 mmola) dimetyloaminopirydyny, 3,056 g (26,78 mmola) bezwodnika glutarowego i 2,8 ml (2,033 g, 20,09 mmola) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Reakcję kończy się dodaniem 200 ml eteru etylowego i 250 ml wodnego roztworu amoniaku (pH=10-11). Mętną warstwę wodną oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje za pomocą 200 ml eteru etylowego, po czym za pomocą stężonego kwasu solnego nastawia się odczyn o wartości pH=2. Warstwę wodną esktrahuje się trzykrotnie porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się trzykrotnie porcjami po 200 ml wody destylowanej i dwukrotnie porcjami po 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2SO4, sączy, zatęża do objętości około 50 ml, zadaje za pomocą 50 ml eteru diizopropylowego i pod zmniejszonym ciśnieniem zatęża się aż do wykrystalizowania produktu. Roztwór na chwilę odstawia się, po czym odsącza się wykrystalizowaną, bezbarwną substancję stałą, którą suszy się pod próżnią.
Wydajność: 4,909 g (10,07 mmola, 96,6% w odniesieniu do nadmiaru, zastosowanego w unieruchamianiu)
166
PL 202 463 B1
HPLC: tRet =13,9 minuty, 99,8% (kolumna o nazwie Merck Purospher-Saule, 4,0 mm x 125 mm,
RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/minutę, acetonitryl/20 mM Cl3CCO2H w H2O (40/60 v/v, pH=10).
P r z y k ł a d 192.
Etap 1. Amid kwasu N-(adamantan-1-ylo)-6-bromoheksanowego
Chlorowodorek adamantano-1-aminy (2,50 g, 13,3 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (3,79 g, 29,3 mmola) miesza się w bezwodnym CH2Cl2 (50 ml) w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po tym do całości wkrapla się w temperaturze 0°C chlorek kwasu 6-bromoheksanowego (3,13 g,
14,7 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Całość ekstrahuje się za pomocą 2 N HCI (2 x 50 ml), wody (1 x 50 ml), nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (2 x 50 ml) i nasyconego roztworu chlorku sodowego (1 x 100 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy a pozostałość, otrzymaną do usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, przekrystalizowuje się z układu eter naftowy (25 ml)/eter diizopropylowy (25 ml), otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 73-75°C (3,51 g, 80%).
DC: CHCl3:MeOH=9:1, Rf=0,9 1H-NMR (CDCl3) δ 5,43 (b, 1H), 3,33 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,21-1,15 (m, 23H);
13C-NMR (CDCl3) δ 171,6 (s), 51,4 (s), 41,3 (t), 37,0 (t), 36,1 (t), 33,5 (t), 32,2 (t), 29,1 (d), 27,4 (t), 24,6 (t).
Etap 2. Fumaran amidu kwasu N-(adamantan-1-ylo)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-bromoheksanowego SPH-1517
Norgalantaminę (1,00 g, 3,66 mmola), amid kwasu N-(adamantan-1-ylo)-6-bromoheksanowego (1,20 g, 3,66 mmola) i węglan potasowy (bezwodny, świeżo zmielony, 1,52 g, 11,3 mmola) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) w ciągu 8 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (200 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1), otrzymuąc produkt w postaci jasnożółto zabarwionej pianki (1,73 g, 91%). Przekształcenie w fumaran następuje analogicznie do wytwarzania substancji MT-311 i MT-407 i dostarcza produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów o temperaturze topnienia 109-114°C.
DC: CHCl3:MeOH:NH3 = 89:10:1, Rf=0,6
Analiza mikroelementarna (JOS 1763):
C37H42N2O9 x H2O
Obliczono: C 66,03 H 7,70 N 4,28
Znaleziono: C 66,27 H 7,61 N 4,22.
PL 202 463 B1
167 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,20 (b, 1H), 6,90-6,63 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,11 (d, J=10,2Hz, 1H), 5,82 (dd, J=11,4Hz, J=4,7Hz, 1H), 4,56 (s, H), 4,41 (d, J=14,8Hz, 1H), 4,22-3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,12 (m, 3H), 2,81-2,47 (m, 3H), 2,44-1,04 (m, 26H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 171,6 (s), 167,4 (s), 146,3 (s), 144,1 (s), 134,7 (d), 132,9 (s), 129,0 (d), 126,3 (d), 124,6 (s), 122,0 (d), 111,7 (d), 86,7 (d), 59,8 (d), 55,5 (q), 50,7 (t), 50,5 (t), 47,3 s), 41,1 (t), 36,1 (t), 36,0 (s), 32,0 (t), 31,0 (t), 28,9 (d), 26,0 (t), 25,2 (t), 24,9 (t).
P r z y k ł a d 193.
Etap 1. 2-(5-bromopentylo)-1H-benz[de]izochinolino-1,3(2H)-dion
Do zawiesiny wodorku sodowego (2,33 g, 55,8 mmola 55%-owej dyspersji, uwolnionej przez przemywanie bezwodnym eterem naftowym oleju białego) w bezwodnym DMF (50 ml) powoli w temperaturze pokojowej wkrapla się 1H-benz[de]izochinolino-1,3(2H)-dionu (10,0 g, 50,7 mmola) w DMF (50 ml). Całość miesza się w ciągu 30 minut, ogrzewa do temperatury 60°C, dodaje naraz 1,5-dibromopentan (46,64 g, 202,8 mmola) i miesza w ciągu 12 godzin w tej temperaturze.
Całość sączy się, a pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej rozprowadza się między warstwowy (200 ml) i eteru etylowego (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 200 ml), za pomocą 2 N NaOH (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 x 200 ml), suszy (siarczan sodowy) i uwalnia się od rozpuszczalnika w wyparce obrotowej. Nadmiar dibromopentanu oddziela się drogą destylacji (100°C/20 hPa), pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu (200 ml), o-otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów (15,45 g, 88%) o temperaturze topnienia 114-116°C.
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1, Rf=0,35 1H-NMR (CDCl3) δ 8,48 (dd, J=7,0Hz, J=1,3Hz, 2H), 8,13 (dd, J=7,0Hz, J=1,3Hz, 2H), 8,48 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,21 (t, J=7,6Hz, 2H), 3,89 (t, J=6,6Hz, 2H), 1,89 (kwintet, J=6,6Hz, 2H), 1,79-1,43 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ 163,8 (s), 133,7 (d), 131,3 (s), 130,9 (d), 127,8 (s), 126,7 (d), 122,4 (d), 39,8 (t), 33,5 (t), 32,2 (t), 27,0 (t), 25,5 (t).
Etap 2. Fumaran 2-[5-[(4aS,6R,8aS),4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-hydroksy-3-metoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-pentylo]-1H-benz[de]izochinolino-1,3(2H)-dionu SPH-1496
Norgalantaminę (1,00 g, 3,66 mmola), 2-(5-bromopentylo)-1H-benz[de]izochinolino-1,3(2H)dion (1,15 g, 3,33 mmola) i węglan potasowy (bezwodny, świeżo mielony, 1,15 g, 10,0 mmoli) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionej pianki (1,58 g, 88%).
168
PL 202 463 B1
Przekształcenie w fumaran następuje analogicznie do wytwarzania substancji MT-311 i MT-407 i dostarcza produkt w postaci jasnożółto uzabarwionych kryształów o temperaturze topnienia 129-134°C.
DC: CHCl3:MeOH:NH3=89:10:1, Rf=0,5
Analiza mikroelementarna (JOS 1790):
C37H38N2O9 x 1,5 H2O
Obliczono: C 65,19 H 6,06 N 4,11
Znaleziono: C 65,02 H 5,82 N 3,98.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 8,34 (d, J=7,0Hz, 4H), 7,76 (d, J=7,0Hz, 2H), 5,81-6,49 (m, 4H), 6,07 (d, J=11,4Hz, 1H), 5,81 (dd, J=11,4Hz, J=4,7Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,29 (d, J=14,0Hz, 1H), 4,16-3,74 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,43-3,01 (m, 2H), 2,50 (b, 2H), 2,27 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,12-1,88 (m, 2H), 1,781,12 (m, 8H);
13H NMR (DMSO-d6): δ 167,3 (s), 163,3 (s), 146,2 (s), 143,8 (s), 134,7 (d), 134,2 (d), 132,8 (s), 131,2 (s), 130,6 (d), 128,7 (d), 127,2 (d), 127,1 (s), 126,5 (d), 126,1 (s), 121,9 (s), 121,6 (d), 111,5 (d),
86,7 (d), 59,8 (d), 56,0 (t), 55,5 (q), 50,7 (t), 50,2 (t), 47,4 (s), 39,5 (t), 32,2 (t), 30,9 (t), 27,3 (t), 25,3 (t), 24,1 (t).
P r z y k ł a d 194.
Do mieszaniny z 1,2-dimetoksybenzenu (3,10 g, 22,7 mmola) i chlorku glinowego (3,0 g,
22,7 mmola) w bezwodnym dwusiarczku węgla (50 ml) wkrapla się w temperaturze 0-5°C chlorek kwasu 6-bromoheksanowego (4,9 g, 22,7 mmola) w ciągu 10 minut. Całość ogrzewa się w ciągu 30 minut do temperatury 40°C i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Całość hydrolizuje się za pomocą 2 N kwasu solnego (20 ml), rozprowadza się między warstwy benzenu (30 ni) i 2 N kwasu solnego (30 ml) i warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą benzenu (2 x 15 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 2 N kwasu solnego (3 x 50 ml), wody (1 x 50 ml), nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (3 x 50 ml), nasyconego roztworu chlorku sodowego (1 x 50 ml), suszy (siarczan sodowy/węgiel aktywny), sączy, a pozostałość, otrzymaną po odparowaniu w wyparce obrotowej, przekrystalizowuje się z pentanu (35 ml), otrzymując produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze:opnienia 44-45°C (3,2 g, 44,7%).)
DC: eter naftowy:octan etylowy=4:1; Rf=0,85 1H NMR (CDCl3): δ 7,54 (dd, J=1,9Hz, J=8,9Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,9Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,9Hz, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,40 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,90 (kwintet, J=6,4Hz, 2H), 1,73 (kwintet, J=7,0Hz, 2H), 1,63-1,48 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ 198,6 (s), 153,2 (s), 149,0 (s), 130,2 (s), 122,6 (d), 110,1 (d), 110,0 (d), 56,0 (q), 55,9 (q), 37,7 (t), 33,6 (t), 32,6 (t), 27,9 (t), 23,6 (t).
Etap 2. Fumaran 1-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-ylo]-heksan-1-on SPH-1497
PL 202 463 B1
169
Norgalantaminę (1,00 g, 3,66 mmola), 6-bromo-1-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-heksanon (1,15 g, 3,66 mmola) i węglan potasowy (bezwodny, świeżo zmielony, 1,15 g, 10,0 mmola) miesza się w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia.
Pozostałość, otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, chloroform:metanol:amoniak=96:3:1), otrzymując produkt w postaci jasnożółto zabarwionej pianki (1,70 g, 91%). Przekształcenie w fumaran następuje według przepisu standarowego.
Przekształcenie w fumaran następuje analogicznie do wytwarzania substancji MT-311 i MT-407 i dostarcza produkt w postaci jasnożółto zabarwionych kryształów o temperaturze topnienia 88-94°C.
DC: CHCl3:MeOH:NH3 = 89:10:1, Rf=0,5
Analiza mikroelementarna (JOS 1782):
C35H43NO10 x 0,5 H2O
Obliczono: C 65,00 H 6,86 N 2,17;
Znaleziono: C 64,81 H 6,64 N 2,09.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,61 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,01 (d, =8,9Hz, 1H), 6,81-6,66 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 6,11 (d, J=11Hz, 1H), 5,82 (dd, J=11Hz, J=5Hz, 1H), 4,61-4,33 (m, 2H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62-3,12 (m, 2H), 3,10-2,81 (m, 2H), 2,78-2,43 (m, 3H), 2,39-1,86 (m, 5H), 1,78-1,40 (m, 5H), 38-1,14 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 198,5 (s), 167,2 (s), 153,0 (s), 148,6 (s), 146,3 (s), 144,2 (s), 134,6 (d), 132,9 (s), 129,7 (s), 129,0 (s), 126,2 (d), 124,0 (d), 122,7 (d), 122,1 (d), 111,7 (d), 110,9 (d), 10,2 (d), 86,6 (d), 65,0 (d), 59,8 (q), 55,8 (q), 55,5 (q), 50,8 (t), 50,4 (t), 47,3 (s), 37,2 (t), 31,9 (t), 31,0 (t), 26,1 (t), 4,7 (t), 23,8 (t), 15,2 (t).

Claims (17)

1. Pochodne galantaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 stanowi H lub Br;
R2 stanowi H;
R3 stanowi metoksyl;
R4 stanowi OH; lub -O-CO-fenyl; lub -O-CO-(O-CH2-CH=CH2); lub -O-CO-(CH2-CH2-CH2-COOH); lub -O-CO-(CH2-CH2-CH2-COO-CH2-fenyl);
R5 stanowi H;
G1 stanowi CH2; G2 stanowi CH2; i G3 stanowi CH2;
a W jest jednym z następnie pod a)-d) podanych rodników, gdzie wspomniany jako pierwszy atom azotu tworzy wiązania między G2 i G3:
a) N-fenyl (ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, C1-C4-alkilem, CO2-alkilem, grupą CN, CONH2 lub C2-C4-a-alkoksylową);
b) N-tien-2-yl lub N-tien-3-yl;
c) N-fur-2-yl lub N-fur-3-yl;
d) N-1,3,5-triazynyl, gdzie rodnik triazynowy może być podstawiony przez Cl, grupę OR6 (w której R6 oznacza wodór, ewentualnie rozgałęzioną lub podstawioną grupę C1-C10-alkilową lub cykloalkilową, C3-C10-podstawioną grupę sililową, lub grupę C2-C10-a-alkoksyalkilową) lub grupę NR7R7 (w której dwa podstawniki R7 są jednakowe lub różne i stanowią wodór lub ewentualnie rozgałęzioną
170
PL 202 463 B1 grupę C1-C4-alkilową lub grupę cykloalkilową, albo podstawniki R7 razem tworzą grupę -(CH2)n-, w której n jest liczbą 3-5).
2. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się technologie syntezy kombinatorycznej lub równoległej, przy czym cząsteczkę podstawową dzięki grupie funkcyjnej (grupie łączącej - linker) unieruchamia się na fazie stałej, realizuje się syntezę związku docelowego i następnie ten związek docelowy oddziela się od fazy stałej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że cząsteczkę podstawową unieruchamia się na fazie stałej poprzez centrum węgla, centrum azotu lub centrum tlenu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupę funkcyjną stosuje się grupę łączącą (linker), stanowiącą -X(CH2)nCO (X=CH2, CO, O, S, NH), -X(CH2)nOCO (X=CH2, CO, O, S, NH), XC6H4CH2- (X=CH2, CO, O, S, NH), THP, -X(CH2)nSi(alkil)2.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jakofunkcyjną grupę łączącą (linker) stosuje się -X(CH2)nCO (X=CH2, O, NH, SO0-2), -X(CH2)nCS (X=CH2, O, NH, SO0-2), -X(CH2)nJCO (X=CH2, O, NH, SO0-2; J=NH, O, S), -XC6H4CH2 (X=CH2, O, S).
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako funkcyjną grupę łączącą (linker) stosuje się -(CH2)nSi(alkil)2-, -C6H4Si(alkil)2-, -(CH2)nSn (alkil)2-, -C6H4Sn(alkil)2, -(CH2)nS, -C6H4S.
7. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Środek leczniczy według zastrz. 7 do
a) leczenia choroby Alzheimera,
b) leczenia choroby Parkinsona,
c) leczenia pląsawicy Huntingtona,
d) leczenia stwardnienia rozsianego,
e) leczenia zanikowego bocznego stwardnienia rdzenia,
f) leczenia padaczki,
g) leczenia następstw udaru,
h) leczenia następstw urazu czaszkowo-mózgowego,
i) leczenia i profilaktyki następstw rozproszonego braku tlenu i substancji odżywczej w mózgu, takich jakie obserwuje się po hipoksji, anoksji, asfiksji, zatrzymaniu czynności serca, zatruciach, oraz w przypadku komplikacji przy ciężkich porodach niemowląt lub przy narkozach,
j) w szczególności też profilaktycznego leczenia apoptotycznego zwyrodnienia w neuronach, które uszkodzono bądź uszkadza się wskutek miejscowej radioterapii bądź chemoterapii guzów mózgu,
k) leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowato-skojarzonego zwyrodnienia komórkowego,
m) leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych,
n) podwyższenia siły mięśniowej i
o) podwyższenia wytrwałości pacjentów z chorobą Alzheimera.
9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środków leczniczych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania środków leczniczych do
a) leczenia choroby Alzheimera,
b) leczenia choroby Parkinsona,
c) leczenia pląsawicy Huntingtona,
d) leczenia stwardnienia rozsianego,
e) leczenia zanikowego bocznego stwardnienia rdzenia,
f) leczenia padaczki,
g) leczenia następstw udaru,
h) leczenia następstw urazu czaszkowo-mózgowego,
i) leczenia i profilaktyki następstw rozproszonego braku tlenu i substancji odżywczej w mózgu, takich jakie obserwuje się po hipoksji, anoksji, asfiksji, zatrzymaniu czynności serca, zatruciach, oraz w przypadku komplikacji przy ciężkich porodach niemowląt lub przy narkozach,
PL 202 463 B1
171
j) w szczególności też profilaktycznego leczenia apoptotycznego zwyrodnienia w neuronach, które uszkodzono bądź uszkadza się wskutek miejscowej radioterapii bądź chemoterapii guzów mózgu,
k) leczenia bakteryjnego zapalenia opon (mózgowo-rdzeniowych),
l) leczenia schorzeń o składnikach apoptotycznych, zwłaszcza w następstwie skrobiowatoskojarzonego zwyrodnienia komórkowego,
m) leczenia cukrzycy, zwłaszcza gdy chorobie tej towarzyszy amyloidoza komórek wysepkowych,
n) podwyższenia siły mięśniowej i
o) podwyższenia wytrwałości pacjentów z chorobą Alzheimera.
11. Sposób wytwarzania środków leczniczych, znamienny tym, że związek określony w zastrz. 1 przeprowadza się w mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub środkiem wspomagającym sporządzanie preparatu.
12. Sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów związku racemicznego określonego w zastrz. 1, zwłaszcza racemicznego (6R)-3-metoksy-5,6,9,10,11,12-heksahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2-benzazepin-6-olu (norgalantaminy) z mieszaniny izomerów, znamienny tym, że stosuje się sposób krystalizacji frakcjonowanej za pomocą kwasu chiralnego.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że mieszaninę izomerów rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, tak otrzymany roztwór lub tak otrzymaną zawiesinę zadaje się roztworem kwasu chiralnego i następnie zaszczepia kryształami zaszczepiającymi soli z jednego (-)-izomeru bądź ( +)-izomeru żądanego związku i (+)-chiralnego bądź (-)-chiralnego kwasu, pozostawia do wykrystalizowania, utworzone kryształy oddziela i suszy się, i ostatecznie drogą ekstrakcji kryształów rozpuszczalnikiem organicznym, zadawszy je zasadą, taką jak NH4OH, wyodrębnia się (+)-izomer bądź (-)-izomer żądanego związku określonego w zastrz. 1.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako chiralny kwas stosuje się kwas wybrany ze zbioru obejmującego kwas (+)- lub (-)-winowy, podstawiony kwas winowy albo kwas (+)- lub (-)O,O-di-p-toluilowinowy.
15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że mieszaninę izomerów rozpuszcza lub przeprowadza się w stan zawiesiny w 3-50 krotnej ilości rozpuszczalnika wybranego ze zbioru obejmującego wodę, metanol, etanol, propanol, izopropanol i aceton lub mieszaninę co najmniej dwóch ze wspomnianych rozpuszczalników.
16. Sposób według zastrzeżeń 13, znamienny tym, że do ekstrahowania wybiera się rozpuszczalnik ze zbioru obejmującego chloroform, chlorek metylenu, octan etylowy, octan butylowy, eter etylowy, eter t-butylowometylowy, eter dibutylowy, eter naftowy, ksylen, benzen lub toluen.
17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że żądane izomery wyodrębnia się drogą oddestylowania rozpuszczalnika.
PL352638A 2000-03-31 2001-03-22 Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów PL202463B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT5462000 2000-03-31
AT2382001 2001-02-15
PCT/AT2001/000082 WO2001074820A1 (de) 2000-03-31 2001-03-22 Neue derivate und analoga von galanthamin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352638A1 PL352638A1 (pl) 2003-09-08
PL202463B1 true PL202463B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=25608130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352638A PL202463B1 (pl) 2000-03-31 2001-03-22 Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7166588B2 (pl)
EP (1) EP1181294B1 (pl)
JP (1) JP2003529602A (pl)
CN (1) CN1380883A (pl)
AT (1) ATE263171T1 (pl)
AU (1) AU785385B2 (pl)
BG (1) BG65134B1 (pl)
BR (1) BR0105563A (pl)
CA (1) CA2368966A1 (pl)
CZ (1) CZ300160B6 (pl)
DE (1) DE50101827D1 (pl)
DK (1) DK1181294T3 (pl)
ES (1) ES2215885T3 (pl)
HK (1) HK1049832A1 (pl)
HU (1) HUP0202233A3 (pl)
IS (1) IS2287B (pl)
MX (1) MXPA01012275A (pl)
NO (1) NO326458B1 (pl)
NZ (1) NZ516302A (pl)
PL (1) PL202463B1 (pl)
PT (1) PT1181294E (pl)
RU (1) RU2241001C2 (pl)
SI (1) SI1181294T1 (pl)
SK (1) SK285909B6 (pl)
TR (1) TR200400857T4 (pl)
WO (1) WO2001074820A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4721386B2 (ja) * 2001-07-10 2011-07-13 第一三共株式会社 新規ガランタミン類縁体
MXPA04009254A (es) * 2002-03-25 2005-06-08 Sanochemia Pharmazeutika Ag Procedimiento para la obtencion de norgalantamina, derivados de norgalantamina asi como sus isomeros.
AT414125B (de) * 2003-09-29 2006-09-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AT500143A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung
US7877350B2 (en) * 2005-06-27 2011-01-25 Ab Initio Technology Llc Managing metadata for graph-based computations
DE602006015338D1 (de) * 2005-09-22 2010-08-19 Galantos Pharma Gmbh Cholinerge enhancer mit verbesserter durchgängigkeit durch die blut-hirn-schranke zur behandlung von krankheiten, die mit kognitiven störungen einhergehen
US20090253654A1 (en) 2005-09-22 2009-10-08 Galantos Pharma Gmbh Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
WO2008022365A2 (de) * 2006-08-24 2008-02-28 Sanochemia Ltd. Mittel zum beeinflussen der wirkungen von organophosphorverbindungen und verwendung von galanthamin, dessen derivaten und analoga zum herstellen solcher mittel
CA2721007C (en) 2008-04-14 2014-04-29 Galantos Pharma Gmbh Derivatives of galantamine as pro-drugs for the treatment of human brain diseases
BG110141A (en) * 2008-05-23 2009-12-31 "Софарма" Ад GALANTAMINE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
CN107066241B (zh) 2010-06-15 2021-03-09 起元技术有限责任公司 用于动态加载基于图的计算的系统和方法
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease
US10108521B2 (en) * 2012-11-16 2018-10-23 Ab Initio Technology Llc Dynamic component performance monitoring
CN106170762B (zh) 2013-12-05 2020-01-14 起元技术有限责任公司 管理包括子图的数据流图所用的接口
SG11201701662XA (en) 2014-09-02 2017-04-27 Ab Initio Technology Llc Visually specifying subsets of components in graph-based programs through user interactions
WO2016036826A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Ab Initio Technology Llc Compiling graph-based program specifications
US10657134B2 (en) 2015-08-05 2020-05-19 Ab Initio Technology Llc Selecting queries for execution on a stream of real-time data
US12006301B1 (en) 2021-05-13 2024-06-11 Florida A&M University And synthesis of dual 5-HT1A and 5-HT7 receptor ligands
CN116082352A (zh) * 2023-02-16 2023-05-09 西南交通大学 一种加兰他敏衍生物及其制备方法和用途
CN118908968B (zh) * 2024-10-09 2025-03-04 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法
CN119528922B (zh) * 2024-11-22 2025-12-09 泰安汉威集团有限公司 一种氢溴酸加兰他敏关键杂质-氢溴酸表加兰他敏的手性合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947445A (en) * 1974-05-09 1976-03-30 Stanford Research Institute Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
EP0363415B1 (en) 1987-05-04 2008-10-15 Davis, Bonnie Compounds for the treatment of alzheimer's disease
NL8800350A (nl) 1988-02-12 1989-09-01 Stichting Biomedical Research Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
US5153193A (en) * 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
US6323195B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US6323196B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5428159A (en) * 1994-04-08 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine
AT401058B (de) 1994-10-21 1996-06-25 Waldheim Pharmazeutika Gmbh Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins
SK283877B6 (sk) * 1994-10-21 2004-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu
US6407229B1 (en) 1994-10-21 2002-06-18 Sanochemia Pharmazeutika Ag Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine
GB9514821D0 (en) * 1995-07-19 1995-09-20 Sod Conseils Rech Applic Galanthamine derivatives
GB9519268D0 (en) 1995-09-21 1995-11-22 Chiroscience Ltd Preparation of alkaloids
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
AU1430099A (en) * 1998-12-01 2000-06-19 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Use of galanthamine and galanthamine derivatives in the case of acute functionalbrain damage
AT414125B (de) 2003-09-29 2006-09-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003529602A (ja) 2003-10-07
US20030199493A1 (en) 2003-10-23
AU785385B2 (en) 2007-03-29
SK17022001A3 (sk) 2003-02-04
DE50101827D1 (de) 2004-05-06
CN1380883A (zh) 2002-11-20
NO20015857D0 (no) 2001-11-30
NZ516302A (en) 2004-02-27
PL352638A1 (pl) 2003-09-08
SI1181294T1 (en) 2004-08-31
ATE263171T1 (de) 2004-04-15
SK285909B6 (sk) 2007-10-04
IS2287B (is) 2007-10-15
WO2001074820A1 (de) 2001-10-11
MXPA01012275A (es) 2003-06-24
CZ300160B6 (cs) 2009-02-25
BG65134B1 (bg) 2007-03-30
ES2215885T3 (es) 2004-10-16
EP1181294A1 (de) 2002-02-27
NO326458B1 (no) 2008-12-08
BG106155A (en) 2002-08-30
HK1045990A1 (en) 2002-12-20
TR200400857T4 (tr) 2004-06-21
CZ20014178A3 (cs) 2002-11-13
HUP0202233A3 (en) 2004-12-28
PT1181294E (pt) 2004-07-30
AU4208501A (en) 2001-10-15
NO20015857L (no) 2002-01-29
US7166588B2 (en) 2007-01-23
HK1049832A1 (zh) 2003-05-30
EP1181294B1 (de) 2004-03-31
US20070027138A1 (en) 2007-02-01
DK1181294T3 (da) 2004-08-02
CA2368966A1 (en) 2001-10-11
IS6174A (is) 2001-11-23
RU2241001C2 (ru) 2004-11-27
BR0105563A (pt) 2002-04-02
HUP0202233A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202463B1 (pl) Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów
US20230271976A1 (en) Opioid receptor modulators
US20040067974A1 (en) New benzazepine derivatives, drugs containing these and use of the same for producing drugs
US20040186127A1 (en) Novel deazapurines and uses thereof
NZ536610A (en) Spiro agonists and antagonists of M1 and M3 muscarinic receptors for treatment of central and peripheral nervous system disorders
EA031223B1 (ru) Соединения, которые ингибируют белок mcl-1
KR20200006125A (ko) 키나아제 억제제 및 이의 용도
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE69922936T2 (de) Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
CA2761287A1 (en) Synthesis of morphine and related derivatives
EP0254955A2 (de) Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6258829B1 (en) Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
DE69819340T2 (de) Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung
EP2138499A1 (de) Verfahren zum Herstellen von hochreinen Benzazepinderivaten
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
KR100768245B1 (ko) 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체
CN120757535A (zh) 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途
AT414305B (de) Neue (3aalpha,8balpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(2&#39;,3&#39;:3,4) cyclopenta(1,2-b)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
HK40120508A (en) Opioid receptor modulators
HK1045990B (en) Novel derivatives and analogues of galanthamin

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110322