WO2005051402A1 - Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents

Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 Download PDF

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WO2005051402A1
WO2005051402A1 PCT/JP2004/017490 JP2004017490W WO2005051402A1 WO 2005051402 A1 WO2005051402 A1 WO 2005051402A1 JP 2004017490 W JP2004017490 W JP 2004017490W WO 2005051402 A1 WO2005051402 A1 WO 2005051402A1
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alkyl
type calcium
pyridyl
alkyl group
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Taiji Furukawa
Osamu Yamada
Hiroo Matsumoto
Toru Yamashita
Yukinori Masuda
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Nissan Chemical Corp
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pyridine compound exhibiting a selective T-type calcium channel inhibitory action, a 1,4-dihydropyridine compound having a substituent at the 1-position, and a therapeutic or therapeutic agent for a disease in which a T-type calcium channel inhibitory action is effective.
  • prophylactic drugs Regarding prophylactic drugs.
  • Non-Patent Documents 1 and 2). compounds having a T-type calcium channel inhibitory effect in addition to an L-type calcium channel inhibitory effect have been found among 1,4-dihydropyridine compounds (for example, Non-Patent Documents 1 and 2). reference).
  • T-type calcium channel activation is associated with cardiac hypertrophy (for example, see Non-Patent Document 3), heart failure
  • Non-Patent Document 3 cardiomyopathy (for example, see Non-Patent Document 4), tachyarrhythmia including atrial fibrillation (for example, see Non-Patent Document 5), arteriosclerosis (for example, See patent document 6), nephritis, nephropathy and other renal disorders (for example, see Non-patent Document 7), renal failure (for example, see Non-Patent Document 7), inflammation and edema (for example, see Non-Patent Document 8).
  • cardiomyopathy for example, see Non-Patent Document 4
  • tachyarrhythmia including atrial fibrillation for example, see Non-Patent Document 5
  • arteriosclerosis for example, See patent document 6
  • nephritis nephropathy and other renal disorders
  • renal failure for example, see Non-Patent Document 7
  • inflammation and edema for example, see Non-Patent Document 8).
  • Non-Patent Document 9 Hyperaldosteronemia (see, for example, Non-Patent Document 9), neuropathic pain (for example, see Non-Patent Document 10), epilepsy (for example, see Non-Patent Document 11), cancer (for example, Non-Patent Document 9). 12), and T-type calcium channel inhibitors are considered to be effective in treating or preventing these diseases.
  • 1,4-dihydropyridine 5 phosphonate derivatives and pyridine 5 phosphonate derivatives have an effect of enhancing the efficacy of an anticancer drug (for example, see Patent Document 13) and have a cardioprotective effect against ischemia-reperfusion injury (See, for example, Patent Document 14) .
  • an anticancer drug for example, see Patent Document 13
  • a cardioprotective effect against ischemia-reperfusion injury See, for example, Patent Document 14
  • T-type calcium channel inhibitors Has not been reached.
  • Patent Document 1 JP-A-61-30591
  • Patent Document 2 JP-A-60-69089
  • Patent Document 3 JP-A-01-275591
  • Patent Document 4 JP-A-61-63688
  • Patent Document 5 JP-A-63-233992
  • Patent Document 6 JP-A-62-169795
  • Patent Document 7 JP-A-62-169796
  • Patent Document 8 JP-A-58-167569
  • Patent Document 9 JP-A-55-301
  • Patent Document 10 JP-A-62-174017
  • Patent Document 11 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-97956
  • Patent Document 12 JP-A-49-108082
  • Patent Document 13 JP-A-02-138221
  • Patent Document 14 JP-A-2002-226376
  • Non-Patent Document l Mol. Pharmacol., 61, p. 649-658, (2002)
  • Non-Patent Document 2 Masumiya H. et al .: Eur.J. Pharmacol. 335, p. L5-21 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Mulder P. et al .: J. Am. Coll. Cardiol. 29, p.416-421 (1997)
  • Non-patent document 4 Villame J. et al .: Cardiovasc Drugs Ther. 15, p.41-48 (2001)
  • Non-patent document 5 Fareh S. et al .: Circulation 100, p .2191-2197 (1999)
  • Non-patent document 6 Noll G. and Luscher TF: Cardiology 89, p. 10-15 (1998)
  • Non-patent document 7 Baylis C.
  • Non-Patent Document 8 Bilici D. et al .: Pharmacol.Res. 44, p. 527-531 (2001)
  • Non-Patent Document 9 Lenglet S. et al: Endocrinology 143, p. 1748 -60 (2002)
  • Non-patent document 10 McCallum JB et al .: Anesthesiology 98, p.209-216 (2003)
  • Non-patent document ll Porcello D.. Et al .: J. Neurophysiol. 89, p.177- 185 (2003)
  • Non-Patent Document 12 Mc Calmont WF et al .: Bioorg.Med.Chem. Lett. 14 (14),
  • the 1,4-dihydropyridine conjugate when treating the above-mentioned diseases based on the T-type calcium inhibitory action, the 1,4-dihydropyridine conjugate produces a strong vasodilatory action and cardiac function based on the L-type calcium channel inhibitory action simultaneously performed. May be an inhibitory factor during treatment and may lead to a decrease in Quality of Life, such as headache, hot flashes, dizziness, and edema due to vasodilation It is feared. Therefore, it would be very useful to find a T-type calcium channel inhibitor having a weak L-type calcium channel inhibitory action or showing almost no L-type calcium channel inhibitory action as a therapeutic agent for the above diseases. it is conceivable that.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the ability to oxidize a 1,4-dihydropyridine compound to pyridine or the position of a 1,4-dihydropyridine compound at the first position.
  • substitution group When the substitution group is introduced, the inhibitory effect of L-type calcium channel is attenuated, whereas the inhibitory effect of T-type calcium channel is maintained to some extent, and as a result, the selective inhibitory effect of T-type calcium channel is almost maintained.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides:
  • Ar 1 is a phenyl group, a pyridyl group, a furyl group or a 2,1,3-benzobenzodiazole-4-yl group (the phenyl group, a pyridyl group, a furyl group and a 2,1, 3—Benzoxaziazzo 4-yl group is NO, CF, Br ⁇ Cl, F, C alkyl group, OH, OR ⁇ OCHF, C
  • R 6 and R 7 each independently represent a C alkyl group.
  • R 4 and R 5 are each independently an OH, C alkoxy group
  • ACN, NH, NHR 6 , NR 6 R 7 , means 1-piberidyl group or 1 pyrrolidyl group
  • R 4 and R 5 together mean OYO, NHYO, R 6 NYO, NHYNH, R 6 NYNH or R 6 NYNR 7 , where
  • R 6 and R 7 have the same meaning as above,
  • A is a C alkylene group (the C alkylene group is a C alkyl group or Ar 2
  • Y represents a linear C alkylene group (the C alkylene group is a C alkyl group
  • Means ⁇ Means a group represented by
  • R 2 is a C alkyl group (the C alkyl group is optionally substituted with a C alkoxy group;
  • R a and R b are each independently a C alkyl group, ANR 8 R 9 , CH OANR 8 R 9 , A
  • CH means NR 8 or NR 9 , where
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group
  • a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a c-alkoxy group or a halogen atom).
  • Ar 2 and A have the same meaning as above;
  • R 1 is a C alkyl group
  • ANR 8 R 9 AN (CH CH) NR. , AN (CH CH) 0, AOR. Or a benzyl group
  • R 8 , R 9 and A have the same meaning as above;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkyl group or a C alkynyl group (the
  • C alkyl group, C alkyl group and C alkyl group are optional
  • phenyl group is a C alkoxy group or a halogen atom.
  • (CH 2 ) p means ⁇ (CH 2 ) q ,
  • R 8 , R 9 and A have the same meaning as above
  • o and p each independently represent 3 or 4;
  • a T-type calcium channel inhibitor which is a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, 2.
  • R 3 is ANR 9 or
  • R 8 , R 9 , A, o, q and p have the same meaning as above;
  • R 5 represents a C alkyl group, T-type calcium channel inhibitor according to 1.
  • R b represents a C alkyl group, CN or NH
  • R b means ANR 8 R 9 , CH OANR 8 R 9 or CH CH N (CH CH) NR 8
  • R 8 and R 9 have the same meaning as above;
  • R 3 is a C alkyl group, a C alkyl group or a C alkyl group (the C alkyl group)
  • alkyl group, C-alkyl group and C-alkyl group are optionally substituted with fluor groups.
  • phenyl group is optionally substituted with a C alkoxy group or a halogen atom.
  • R 5 represents a C alkyl group, T-type calcium channel inhibitor according to 1.
  • the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a 1,4-dihydropyridine ring
  • Z represents a group represented by the formula (2), T-type calcium channel inhibitor according to any one of 1. to 4.
  • R 4 and R 5 together mean OYO, NHYO, R 6 NYO, NHYNH, R 6 NYNH or R 6 NYNR 7 , where
  • Y represents a linear C alkylene group (the C alkylene group is a C alkyl group
  • Ar 1 is a phenyl group, a 3- trophenol group, a 2- trophenol group, a 3-chlorophenol group, a 2-chlorophenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 2 —Methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl or 2,3-dichlorophenol
  • the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a pyridine ring
  • Z represents a group represented by the formula (2), T-type calcium channel inhibitor according to any one of 1. to 4.
  • R 4 and R 5 together mean OYO, NHYO, R 6 NYO, NHYNH, R 6 NYNH or R 6 NYNR 7 , where
  • Y represents a linear C alkylene group (the C alkylene group is a C alkyl group
  • Ar 1 is a phenyl group, a 3- trophenol group, a 2- trophenol group, a 3-chlorophenol group, a 2-chlorophenol group, a 3-methoxyphenyl group , 2-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl or 2,3-dichlorophenol 9.
  • the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a 1,4-dihydropyridine ring
  • Z means CO R 2, 1. to T-type calcium switch according to any force one of 4.
  • Ar 1 is a phenyl group, a 3- trophenol group, a 2- trophenol group, a 3-chlorophenol group, a 2-chlorophenol group, a 3-methoxyphenyl group , 2-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl or 2,3-dichlorophenol
  • the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a pyridine ring
  • Z means CO R 2, 1. to T-type calcium switch according to any force one of 4.
  • Channel inhibitor
  • Ar 1 is a phenyl group, a 3- trophenol group, a 2- chlorophenol group, a 3-chlorophenol group, a 2-chlorophenol group, a 3-methoxyphenyl group , 2-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl or 2,3-dichlorophenol 13.
  • the T-type lucidum channel inhibitor according to 13.
  • the disease includes cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, atrial fibrillation, tachyarrhythmia, arteriosclerosis, nephritis, nephropathy, renal disorder, renal failure, inflammation, edema, hyperaldosteronemia, neuropathy 16.
  • a compound represented by the formula (1) comprising cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, and atrial fibrillation.
  • Cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, atrial fibrillation, tachyarrhythmia, arteriosclerosis, nephritis, nephropathy, renal disorder, renal failure, inflammation, edema, hyperaldosteronemia, neuropathic pain, epilepsy Is a compound represented by the formula (1) for producing a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
  • n is normal, "i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” is cyclo, and rphj is a fuel group. means.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C alkyl group examples include straight-chain, branched and cyclic ones.
  • the C alkyl group includes a linear, branched or cyclic C alkyl group.
  • the C alkyl group includes a linear, branched or cyclic C alkyl group.
  • n-heptyl group 2-c pentylethyl group, n-octyl group, 2-c-hexylethyl group, 3-c-pentyl-n-propyl group, n-nor, 3-c-hexyl-n-propyl, 4-c-pentyl-n-butyl, n-decyl, 4c-hexyl-n-butyl, 5-c-pentyl-n-pentyl, n-ndecyl Group, 5-c-hexyl n-pentyl group, 6-c pentyl-n-hexyl group, n-dodecyl group, n tridecyl group, n-tetradecyl group, n pentadecyl group, n-hexadecyl group, n- And a n-octadecy
  • the C alkenyl group includes a straight-chain or branched one.
  • C alkyl groups include straight-chain or branched ones, for example, ethynyl group, 1
  • the C alkoxy group includes a linear, branched or cyclic one, for example, methoxy
  • the C alkoxy group includes a linear, branched or cyclic C alkoxy group.
  • the C-alkoxy group includes straight-chain or branched ones.
  • ⁇ -Roxy group 2-butyroxy group, 3-butyroxy group, 2-methyl-2-proroxy group, 1-methyl-2 proberoxy group, 2 pentoxy group, 3 pentenyloxy group, 4 pentenyloxy group, 1 1-methyl-2-butenyloxy group, 1-methyl 3-butyroxy group, 2-ethyl-2-oxypropyloxy group, 2-methyl-2-butyroxy group, 2-methyl-3-butyroxy group, 3-methyl-2-butyroxy group , 3-methyl-3-butyroxy, 1,1 dimethyl-2-probeoxy, 1,2 dimethyl 2-proxyoxy, 2 xe-oxy, 3 xe-oxy, 4 xe-oxy Group, 5 xe-loxy group, 1-methyl-2 pent-loxy group, 1-methyl-3 pentyloxy, 1-methyl-4 pentyloxy, 2-methyl-2 pentyloxy, 2-methyl-3 pentyloxy, 2-methyl-4 pentyloxy, 2-n-propyl 2 probe -Roxy group,
  • C-Alkoxy groups include straight-chain or branched ones.
  • the C alkoxycarbol group includes a linear, branched or cyclic C alkoxycarbonyl group.
  • Examples of the C alkylene group include an ethylene group, a propylene group, and a butylene group.
  • R 2 includes the following groups:
  • the group represented by the formula (2) includes the following groups:
  • Preferred! / ⁇ Ar 1 includes the following groups:
  • the R a include the following groups:
  • Preferred R b include those in the following group:
  • R 3 includes the following groups: 1. C alkyl group, C alkyl group and C alkyl group (C alkyl group)
  • C alkenyl group and C alkyl group may be optionally substituted with a fluor group.
  • phenyl group is optionally substituted with a C alkoxy group or a halogen atom.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention when the compound is capable of forming a salt, its pharmaceutically acceptable salt, and when it is the compound capable of forming a solvate, its solvent is used.
  • the sump can also be used as a T-type calcium channel inhibitor.
  • Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, acetate, benzoate, tartrate, phosphate, lactate, maleate, Fumarate, malate, dalconate, salicylate and the like.
  • hydrochloride and methanesulfonate are used.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • a T-type calcium channel inhibitor which is the compound of the present invention represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprising the T-type calcium channel inhibitor
  • Pharmaceuticals or therapeutic or prophylactic agents for diseases in which T-type calcium channel inhibitory activity is effective, containing the T-type calcium channel inhibitor are usually tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups, etc. Oral, rectal, nasal, vaginal and other transmucosal, pulmonary, inhalant, ophthalmic, transdermal and injectable preparations. The drug can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) may be administered alone, but is generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, coating agents and the like can be used for oral preparations.
  • Oral solutions can be presented in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or the like, or as dry syrups prepared with water or other suitable solvent before use. Is also good.
  • the solutions may contain conventional additives such as suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers.
  • suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerinated gelatin, witezbazole, sodium stearate, and mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, and preservatives as necessary. Etc. can be added.
  • injectables are dissolving or dissolving agents such as distilled water for injection, physiological saline, 5% dextrose solution, propylene glycol, etc., which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms, pH adjusters, isotonic agents And formulation components such as stabilizers.
  • the dose is determined depending on the age, condition, etc. of the patient. In general, in the case of an adult, it is 0.1-lOOmgZ human by oral or rectal administration. It is about Z days, about 0.05 mg-500 mg for humans for injection, about Z days. These values are merely examples, and the dose is determined according to the patient's condition.
  • Examples of situations where the present invention is used include a situation where the use of a compound represented by the formula (1) having a T-type calcium channel inhibitory effect can be expected to improve the disease state.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be produced by oxidizing a 1,4-dihydropyridine compound or introducing a substituent at the 1-position of a 1,4-dihydropyridine compound. it can.
  • the compound represented by the formula (1a) in which the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a pyridine ring is a 1,4-dihydropyridine derivative
  • Compound (3) can be produced by oxidizing the compound (3) with an oxidizing agent such as nitric acid, nitrous acid, chromic acid, and iodine.
  • the compound represented by the formula (1b) in which the nitrogen-containing heterocyclic moiety is a 1,4-dihydridopyridine ring is 1,1 4 Dihydropyridines R 1 — X (wherein R 1 has the same meaning as described above, and X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, in the presence of a base such as sodium hydride, etc. , A leaving group such as a paratoluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.).
  • the compound (7) described in the examples was prepared by oxidizing the 1,4-dihydropyridine conjugate (3a) produced with reference to the production method described in JP-A-57-171968.
  • the hydrochloride was produced as follows.
  • the compound (8) described in the examples was obtained by converting the hydrochloride of the 1,4-dihydropyridine conjugate (3a) produced by referring to the production method described in JP-A-57-171968.
  • the compound was produced as follows by introducing a methyl group at the position and converting it into a hydrochloride.
  • Pharmacological test example 1 Effect on T-type Ca channel expressed in mammalian cells (BHK cells)
  • T-type Ca channel ( ⁇ ) (Perez-Reyes E .: J. Bioenerg.) According to the method of Wakamori M. et al. (Wakamori M. et al: J. Biol. Chem. Biomembr. 30,
  • Each Ca ion current was measured through a patch clamp amplifier as an inward current when a depolarizing pulse (20 mV) was applied to cells maintained at a membrane potential of 80 mV. Each compound was dissolved in an extracellular measurement solution, applied by perfusion, and the change in Ca ion current 5 minutes after application was measured.
  • Pharmacological test example 2 Effect on L-type and T-type Ca channels expressed in mammalian cells (BHK cells)
  • Bioenerg. Biomembr. 30, 313-318, 1998) was used to perform electrophysiological evaluation by whole cell patch clamp using BHK (baby hamster kidney) cells.
  • Each Ca ion current is measured via a patch clamp amplifier as an inward current when a depolarizing pulse (10 mV for L-type Ca channel, ⁇ 20 mV for T-type Ca channel) is applied to cells maintained at a membrane potential of 80 mV. did. Compound (9) is dissolved in the extracellular measurement solution and perfused. 5 minutes after the application, and the change in Ca ion current was measured.
  • a powder for capsule filling containing the following components was produced.
  • a capsule filling granule containing the following components was produced.
  • 150 mg of the compound represented by the formula (1), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethyl cellulose sodium salt) were passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate was added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder was directly pressed to obtain a 150 mg tablet.
  • P fatty acid glyceride lOOOOmL The compound represented by the formula (1) was dissolved in saturated fatty acid glyceride to obtain an intravenous formulation. Solutions of the above components may typically be administered intravenously to a patient at a rate of 1 mL per minute.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a selective T-type calcium channel inhibitory effect, it does not adversely affect blood pressure, cardiac function, and quality of life (Quality of Life) without affecting cardiac hypertrophy, heart failure, and cardiomyopathy.
  • Tachyarrhythmia including atrial fibrillation, arteriosclerosis, nephritis, nephropathy and other renal disorders, renal failure, edema, inflammation, hyperaldosteronemia, neuropathic pain, epilepsy, cancer, etc. It could be used for treatment. Therefore, the present invention can provide a therapeutic agent for the above-mentioned diseases, which is effective, safe and takes into account the quality of life.

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Description

明 細 書
T型カルシウムチャネル阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、選択的な T型カルシウムチャネル阻害作用を示すピリジン化合物および 1位に置換基を有する 1, 4ージヒドロピリジン化合物、および T型カルシウムチャネル 阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬に関する。
背景技術
[0002] 経口抗高血圧高圧作用を示し、狭心症、脳血管障害、高血圧症等の循環器系疾 患の改善に有効な数多くの 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物が知られている（例えば、特 許文献 1一 12参照)。該化合物が示す上記の効果は、主に L型カルシウムチャネル 阻害作用に基づく血管拡張作用によるものである。
[0003] 近年、 1, 4ージヒドロピリジン化合物の中から、 L型カルシウムチャネル阻害作用に 加え、 T型カルシウムチャネル阻害作用をも併せ持つ化合物が見出されてきている（ 例えば、非特許文献 1および 2参照)。
[0004] T型カルシウムチャネルの活性ィ匕は、心肥大 (例えば、非特許文献 3参照）、心不全
(例えば、非特許文献 3参照）、心筋症 (例えば、非特許文献 4参照）、心房細動を始 めとする頻脈性不整脈 (例えば、非特許文献 5参照）、動脈硬化 (例えば、非特許文 献 6参照）、腎炎、腎症を始めとする腎障害 (例えば、非特許文献 7参照）、腎不全（ 例えば、非特許文献 7参照）、炎症および浮腫 (例えば、非特許文献 8参照）、高アル ドステロン血症 (例えば、非特許文献 9参照）、神経因性疼痛 (例えば、非特許文献 1 0参照）、てんかん (例えば、非特許文献 11参照）、癌 (例えば、非特許文献 12参照） 等の発症に関与することが報告されており、従って、 T型カルシウムチャネル阻害剤 は、これらの疾患の治療または予防に有効と考えられる。
[0005] 一方、 1, 4ージヒドロピリジン 5 ホスホネート誘導体およびピリジン 5 ホスホネー ト誘導体が抗癌剤薬効増強作用を有すること (例えば、特許文献 13参照）、また虚血 -再灌流障害に対する心臓保護効果を有すること (例えば、特許文献 14参照)が報 告されている力 それらの T型カルシウムチャネル阻害剤としての可能性については 及されていない。
特許文献 1 特開昭 61- -30591号公報
特許文献 2 特開昭 60- -69089号公報
特許文献 3 特開平 01- -275591号公報
特許文献 4特開昭 61- -63688号公報
特許文献 5 特開昭 63- -233992号公報
特許文献 6 特開昭 62- -169795号公報
特許文献 7 特開昭 62- -169796号公報
特許文献 8 特開昭 58- -167569号公報
特許文献 9 特開昭 55- -301号公報
特許文献 10：特開昭 62-174017号公報
特許文献 11：特開昭 60— 97956号公報
特許文献 12：特開昭 49-108082号公報
特許文献 13:特開平 02 - 138221号公報
特許文献 14:特開 2002-226376号公報
非特許文献 l:Mol. Pharmacol. ,61, p.649- 658，（2002)
非特許文献 2:Masumiya H. et al.: Eur. J. Pharmacol.335,p.l5-21 (1997) 非特許文献 3:Mulder P. et al.: J. Am. Coll. Cardiol.29, p.416-421 (1997) 非特許文献 4:Villame J. et al.: Cardiovasc Drugs Ther.15, p.41-48 (2001) 非特許文献 5:Fareh S. et al.: Circulation 100， p.2191-2197 (1999) 非特許文献 6:Noll G. and Luscher T. F.: Cardiology 89, p.10-15 (1998) 非特許文献 7:Baylis C. et al: Am. J. Kidney Dis.38 p.1292-1297 (2001) 非特許文献 8:Bilici D. et al.: Pharmacol. Res.44, p.527- 531 (2001) 非特許文献 9:Lenglet S. et al: Endocrinology 143, p.1748-60 (2002) 非特許文献 10:McCallum J. B. et al.: Anesthesiology 98, p.209-216 (2003) 非特許文献 ll:Porcello D. . et al.: J. Neurophysiol.89, p.177-185 (2003) 非特許文献 12:Mc Calmont W. F. et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett.14(14),
P.3691- 3695 (2004) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] ところで、 T型カルシウム阻害作用に基き上記の疾患を治療するに際し、 1, 4ージヒ ドロピリジンィ匕合物では、同時に奏される L型カルシウムチャネル阻害作用に基づく 強い血管拡張作用や心機能への影響が、治療時の阻害要因となる可能性があり、ま た血管拡張作用に基づく頭痛、ほてり、めまい、浮腫の発生等、生活の質 (Quality of Life)の低下を招く可能性があることが危惧される。従って、上記疾患の治療薬として 、 L型カルシウムチャネル阻害作用が弱!、かまたは殆ど L型カルシウムチャネル阻害 作用を示さない、 T型カルシウムチャネル阻害剤を見出すことができれば、非常に有 用であると考えられる。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、 1, 4ージヒドロピ リジンィ匕合物をピリジンに酸ィ匕する力、または 1, 4ージヒドロピリジン化合物の 1位に置 換基を導入すると、 L型カルシウムチャネル阻害作用は減弱するのに対して、 T型力 ルシゥムチャネル阻害作用はある程度維持され、結果的に T型カルシウムチャネルに 選択的な阻害作用は殆どそのまま維持されるを示すィ匕合物になることを見いだし、本 発明を完成させた。
[0008] 即ち、本発明は、
1. 次式 (1)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、
Ar1は、フエ-ル基、ピリジル基、フリル基または 2, 1, 3—べンゾォキサジァゾールー 4 ィル基 (該フエ-ル基、ピリジル基、フリル基および 2, 1, 3—べンゾォキサジァゾー ル— 4—ィル基は、 NO、 CF、 Brゝ Cl、 F、 C アルキル基、 OH、 ORゝ OCHF、 C
2 3 1-20 2
OOR6、 NH、 NHR6, NR6R7、 CONH、 CONHR6、 CONR6R7、 COSR6、 SR6、
2 2
S (0)R6、 S (O) R6、 SO H、 SO R6、 SO NH、 SO NHR6, SO NR6R7、 CNおよ
2 3 3 2 2 2 2 びフエニルォキシ基の中から選択される 1個または 2個の置換基によって任意に置換 されてちょく、ここで
R6および R7は、それぞれ独立して、 C アルキル基を意味する。 )を意味し、；
Figure imgf000006_0001
ぼ中、
R4および R5は、それぞれ独立して、 OH、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ
1—6 3—6
基、 C アルキ-ルォキシ基、 OAr2、 OANR6R7、 OAN (CH Ar2)R6、 OAOR6、 O
3—6 2
ACN、 NH、 NHR6, NR6R7、 1ーピベリジ-ル基または 1 ピロリジ-ル基を意味す
2
るか、 R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNH または R6NYNR7を意味し、ここで
R6および R7は、上記と同じ意味を有し、
Ar2は、フエ-ル基 (該フエ-ル基は、ハロゲン原子、 C アルキル基または C アル
1—3 1—3 コキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し、
Aは、 C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基または Ar2によって
2—6 2—6 1—3
任意に置換されてもよい。）を意味し、そして
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって任意に置換されてもよい。 )
1-6
を意味する。 }で表される基を意味するか、または
CO R2を意味し、ここで
2
R2は、 C アルキル基 (該 C アルキル基は、 C アルコキシ基によって任意に置換
1-6 1-6 1-3 されてもよい。）を意味し；
Raおよび Rbは、それぞれ独立して、 C アルキル基、 ANR8R9、 CH OANR8R9、 A
1-6 2
r2、 CH = CHAr2、 CH CH (OH)Ar2、 CHO、 CN、 CH OH、 CH OR8、 AN (CH
2 2 2 2
CH ) NR8または NR 9を意味し、ここで
2 2
R8および R9は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基 (該 C アルキル基
1-6 1-6
は、フエニル基で任意に置換されてもよぐここで該フヱニル基は、 C アルコキシ基
1-6
またはハロゲン原子で任意に置換されてもよ!、。 )またはフエ-ル基 (該フエ-ル基は 、 c アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもょ 、。 )を意味し、
1—6
Ar2および Aは、上記と同じ意味を有し；
含窒素へテロ環部分が 1, 4ージヒドロピリジン環であるとき、 R1は、 C アルキル基、
1-6
ANR8R9、 AN (CH CH ) NR。、 AN (CH CH ) 0、 AOR。またはベンジル基を意
2 2 2 2 2 2
味し、ここで
R8、 R9および Aは、上記と同じ意味を有し;そして
R3は、水素原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基もしくは C アルキニル基 (該
1—20 2—6 2—6
C アルキル基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基は、フエ-ル基で任意
1—20 2—6 2—6
に置換されてもよぐここで該フヱ-ル基は、 C アルコキシ基またはハロゲン原子で
1-6
任意に置換されていてもよい。）、 ANR°R9、または次式
[化 3]
「
-A-N N-RB -A-N N— R。
NR8R9 -CH2 kl.R8 \/\,'R
、 V-N もしくは Λ N
(CH2)。 （CH2)p レ、^ (CH2)q で表される基を意味し、ここで
R8、 R9および Aは、上記と同じ意味を有し
oおよび pは、それぞれ独立して、 3または 4を意味し、そして
qは、 1、 2または 3を意味する。 ]で表される化合物、その医薬的に許容される塩また はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチャネル阻害剤、 2. R3は、 ANR 9、または次式
[化 4] -A-N / "~ \
\ _ / N-R 8 -A-N N— R。
Figure imgf000008_0001
で表される基を意味し、ここで
R8、 R9、 A、 o、 qおよび pは、上記と同じ意味を有し;そして
R5は、 C アルキル基を意味する、 1.記載の T型カルシウムチャネル阻害剤、
1-6
3. Rbは C アルキル基、 CNまたは NHを意味する、 2.記載の T型カルシウムチ
1-6 2
ャネル阻害剤、
4. Rbは、 ANR8R9、 CH OANR8R9または CH CH N (CH CH ) NR8を意味し
2 2 2 2 2 2
、ここで
A、 R8および R9は、上記と同じ意味を有し；
R3は、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基または C アルキ-ル基 (該 C アルキ
1- 20 2-6 2-6 1-20 ル基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基は、フ -ル基で任意に置換され
2— 6 2—6
てもよく、ここで該フエ-ル基は、 C アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換
1—6
されてもよい。）を意味し;そして
R5は、 C アルキル基を意味する、 1.記載の T型カルシウムチャネル阻害剤、
1—6
5. 含窒素へテロ環部分は 1, 4ージヒドロピリジン環であり；そして
Zは、式（2)で表される基を意味する、 1.ないし 4.のうちの何れか 1つに記載の T型 カルシウムチャネル阻害剤、
6. R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNH または R6NYNR7を意味し、ここで
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって置換されてもよ!、。 )を意味
1-6
する、 5.記載の T型カルシウムチャネル阻害剤、 7. Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ- ル基、 2—クロロフヱ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 2—メトキシフヱ-ル基、 2 トリフル ォロメチルフエ-ル基、 3—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジル 基、 2 ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ二ル基を意味する、 6.記載の T型カルシ ゥムチャネル阻害剤、
8. 含窒素へテロ環部分はピリジン環であり；そして
Zは、式（2)で表される基を意味する、 1.ないし 4.のうちの何れか 1つに記載の T型 カルシウムチャネル阻害剤、
9. R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNH または R6NYNR7を意味し、ここで
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって任意に置換されてもよい。 )
1-6
を意味する、 8.記載の T型カルシウムチャネル阻害剤、
10. Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ -ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフ ルォロメチルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジ ル基、 2 ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ二ル基を意味する、 9.記載の T型カル シゥムチャネル阻害剤、
11. 含窒素へテロ環部分は 1, 4ージヒドロピリジン環であり；そして
Zは、 CO R2を意味する、 1.ないし 4.のうちの何れ力 1つに記載の T型カルシウムチ
2
ャネル阻害剤、
12. Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ -ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフ ルォロメチルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジ ル基、 2 ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ二ル基を意味する、 11.記載の T型力 ルシゥムチャネル阻害剤、
13. 含窒素へテロ環部分はピリジン環であり；そして
Zは、 CO R2を意味する、 1.ないし 4.のうちの何れ力 1つに記載の T型カルシウムチ ャネル阻害剤、
14. Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ -ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフ ルォロメチルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジ ル基、 2 ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ二ル基を意味する、 13.記載の T型力 ルシゥムチャネル阻害剤、
15. 1.記載の T型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬、
16. 前記医薬は、 T型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬また は予防薬である、 15.記載の医薬、
17. 前記疾患は、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬 ィ匕、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼 痛、てんかんまたは癌である、 16.記載の医薬、
18. 1.記載の式（1)で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれら の溶媒和物の有効量を投与することからなる、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、 頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステ ロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防または治療方法、並びに
19. 心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症 、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんま たは癌の予防剤または治療剤を製造するための 1.記載の式（1)で表される化合物
、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はター シャリーを、「c」はシクロを、 rphjはフエ-ル基を意味する。
[0010] 以下、本明細書中に記載する各置換基を説明する。
[0011] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げ られる。 [0012] C アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、メチル基、
1-3
ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基および c-プロピル基が挙げられる。
[0013] C アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記 C
1-6 1-3 アルキル基に挙げた基に加えて、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 tーブチ ル基、 c ブチル基、 n -ペンチル基、 1ーメチルー n -ブチル基、 2 -メチルー n -ブチル 基、 3—メチルー n ブチル基、 1, 1 ジメチルー n プロピル基、 c ペンチル基、 2—メチ ルー c ブチル基、 n—へキシル基、 1ーメチルー n ペンチル基、 2—メチルー n ペンチ ル基、 1, 1 ジメチルー n ブチル基、 1ーェチルー n ブチル基、 1, 1, 2—トリメチルー n プロピル基、 c一へキシル基、 1ーメチルー c ペンチル基、 1ーェチルー c ブチル基、 1, 2—ジメチルー c ブチル基等が挙げられる。
[0014] C アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記 C
1- 20 1-6 アルキル基に挙げた基に加えて、 n—へプチル基、 2— c ペンチルェチル基、 n オタ チル基、 2— c一へキシルェチル基、 3— c—ペンチルー n プロピル基、 n ノ-ル基、 3— c一へキシルー n プロピル基、 4— c—ペンチルー n ブチル基、 n デシル基、 4 c一へ キシルー n ブチル基、 5—c—ペンチルー n ペンチル基、 n—ゥンデシル基、 5— c一へキ シルー n ペンチル基、 6— c ペンチルー n—へキシル基、 n—ドデシル基、 n トリデシル 基、 n—テトラデシル基、 n ペンタデシル基、 n—へキサデシル基、 n—へプタデシル基 、 n—ォクタデシル基、 n—ノナデシル基、 n エイコシル基等が挙げられる。
[0015] C ァルケ-ル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、ェテュル基、 1
2— 6
プロぺ-ル基、 2 -プロぺ-ル基、 1ーメチルー 1 エテュル基、 1ーブテュル基、 2 -ブ テュル基、 3 -ブテュル基、 2 -メチルー 1 プロぺ-ル基、 2 -メチルー 2 -プロぺ-ル基 、 1 ェチルエテュル基、 1ーメチルー 1 プロぺ-ル基、 1ーメチルー 2—プロぺ-ル基、 1 ペンテ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテ-ル基、 4 ペンテ-ル基、 1 n プロ ピルェテュル基、 1ーメチルー 1ーブテュル基、 1ーメチルー 2—ブテュル基、 1ーメチルー 3 ーブテュル基、 2—ェチルー 2—プロぺ-ル基、 2—メチルー 1ーブテュル基、 2—メチルー 2 ーブテュル基、 2—メチルー 3—ブテュル基、 3—メチルー 1ーブテュル基、 3—メチルー 2— ブテュル基、 3—メチルー 3—ブテュル基、 1, 1 ジメチルー 2 プロぺ-ル基、 1 iープ 口ピルェテュル基、 1, 2—ジメチルー 1—プロぺ-ル基、 1, 2—ジメチルー 2—プロべ- ル基、 1一へキセ -ル基、 2—へキセ -ル基、 3—へキセ -ル基、 4一へキセ -ル基、 5— へキセ-ル基、 1ーメチルー 1 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 2—ペンテ-ル基、 1 メチル 3 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1 n ブチルエテュル基、 2—メチ ルー 1 ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 3 ペンテ-ル基、 2— メチルー 4 ペンテ-ル基、 2— n プロピル 2 プロべ-ル基、 3—メチルー 1 ペンテ- ル基、 3—メチルー 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 3 ペンテ-ル基、 3—メチルー 4—ペン テュル基、 3—ェチルー 3—ブテュル基、 4ーメチルー 1 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 2— ペンテ-ル基、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1, 1ージメ チルー 2—ブテュル基、 1, 1 ジメチルー 3—ブテュル基、 1, 2 ジメチルー 1ーブテュル 基、 1, 2 ジメチルー 2—ブテュル基、 1, 2 ジメチルー 3—ブテュル基、 1ーメチルー 2— ェチルー 2—プロぺ-ル基、 1—s -ブチルエテュル基、 1, 3 -ジメチルー 1ーブテュル基 、 1, 3 ジメチルー 2—ブテュル基、 1, 3 ジメチルー 3—ブテュル基、 1 iーブチルェテ -ル基、 2, 2 ジメチルー 3—ブテュル基、 2, 3 ジメチルー 1ーブテュル基、 2, 3—ジメ チルー 2—ブテュル基、 2, 3 ジメチルー 3—ブテュル基、 2— i プロピル 2—プロべ- ル基、 3, 3 -ジメチルー 1ーブテュル基、 1ーェチルー 1ーブテュル基、 1—ェチルー 2 -ブ テュル基、 1—ェチルー 3 -ブテュル基、 1 n -プロピル 1 プロぺ-ル基、 1 n -プロ ピル 2—プロぺ-ル基、 2—ェチルー 1ーブテュル基、 2—ェチルー 2—ブテュル基、 2— ェチルー 3—ブテュル基、 1, 1, 2 トリメチルー 2 プロぺ-ル基、 1 t ブチルエテュ ル基、 1ーメチルー 1ーェチルー 2—プロぺ-ル基、 1ーェチルー 2—メチルー 1 プロぺ-ル 基、 1ーェチルー 2—メチルー 2—プロぺ-ル基、 1 i プロピル 1—プロぺ-ル基、 1 i プロピル 2—プロべ-ル基等が挙げられる。
C アルキ-ル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、ェチニル基、 1
2—6
プロピ-ル基、 2 -プロピ-ル基、 1 プチ-ル基、 2 -プチ-ル基、 3 -プチ-ル基、 1ーメチルー 2 プロピ-ル基、 1 ペンチ-ル基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基 、 4 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 2—プチ-ル基、 1ーメチルー 3 -プチ-ル基、 2 -メチル 3 プチ-ル基、 3—メチルー 1—プチ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2 プロピ-ル基、 2— ェチルー 2 プロピ-ル基、 1一へキシュル基、 2—へキシュル基、 3—へキシュル基、 4 一へキシュル基、 5—へキシュル基、 1ーメチルー 2 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 3 ペン チュル基、 1ーメチルー 4 ペンチ-ル基、 2—メチルー 3 ペンチ-ル基、 2—メチルー 4 ペンチ-ル基、 3—メチルー 1 ペンチ-ル基、 3—メチルー 4 ペンチ-ル基、 4 メチル 1 ペンチ-ル基、 4ーメチルー 2 ペンチ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2—プチ-ル基、 1 , 1 ジメチルー 3 プチ-ル基、 1, 2 ジメチルー 3 プチ-ル基、 2, 2 ジメチルー 3— プチ-ル基、 3, 3 -ジメチルー 1 プチ-ル基、 1ーェチルー 2 -プチ-ル基、 1 ェチル 3 プチ-ル基、 1 n プロピル 2 プロピ-ル基、 2—ェチルー 3—プチ-ル基、 1 メチルー 1ーェチルー 2—プロピ-ル基、 1 i プロピル 2—プロピ-ル基等が挙げられ る。
[0017] C アルコキシ基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、メトキシ
1-3
基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 c プロポキシ基等が挙げられる。
[0018] C アルコキシ基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記 C
1-6 1一 アルコキシ基に挙げた基にカ卩えて、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 s ブトキシ基、 t
3
ブトキシ基、 c—ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 1ーメチルー n ブトキシ基、 2—メチ ルー n ブトキシ基、 3—メチルー n ブトキシ基、 1, 1 ジメチルー n プロポキシ基、 c— ペンチルォキシ基、 2—メチルー c ブトキシ基、 n キシルォキシ基、 1ーメチルー n— ペンチルォキシ基、 2—メチルー n ペンチルォキシ基、 1, 1 ジメチルー n ブトキシ基 1ーェチルー n ブトキシ基、 1, 1, 2—トリメチルー n プロポキシ基、 c キシルォキ シ基、 1ーメチルー c—ペンチルォキシ基、 1ーェチルー c ブトキシ基、 1, 2—ジメチルー c ブトキシ基等が挙げられる。
[0019] C ァルケ-ルォキシ基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、 2 プロ
3—6
ぺ-ルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基、 3—ブテュルォキシ基、 2—メチルー 2 プロべ -ルォキシ基、 1ーメチルー 2 プロべ-ルォキシ基、 2 ペンテ-ルォキシ基、 3 ペン テニルォキシ基、 4 ペンテニルォキシ基、 1ーメチルー 2—ブテニルォキシ基、 1ーメチ ルー 3—ブテュルォキシ基、 2—ェチルー 2—プロべ-ルォキシ基、 2—メチルー 2 ブテ- ルォキシ基、 2—メチルー 3—ブテュルォキシ基、 3—メチルー 2—ブテュルォキシ基、 3— メチルー 3—ブテュルォキシ基、 1, 1 ジメチルー 2—プロべ-ルォキシ基、 1, 2 ジメチ ルー 2 プロべ-ルォキシ基、 2 キセ -ルォキシ基、 3 キセ -ルォキシ基、 4 へキセ-ルォキシ基、 5 キセ -ルォキシ基、 1ーメチルー 2 ペンテ-ルォキシ基、 1ーメチルー 3 ペンテ-ルォキシ基、 1ーメチルー 4 ペンテ-ルォキシ基、 2—メチルー 2 ペンテ-ルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンテ-ルォキシ基、 2—メチルー 4 ペンテ- ルォキシ基、 2— n プロピル 2 プロべ-ルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンテ-ルォキ シ基、 3—メチルー 3—ペンテ-ルォキシ基、 3—メチルー 4 ペンテ-ルォキシ基、 3—ェ チルー 3—ブテュルォキシ基、 4ーメチルー 2 ペンテ-ルォキシ基、 4ーメチルー 3 ペン テュルォキシ基、 4ーメチルー 4 ペンテニルォキシ基、 1, 1 ジメチルー 2—ブテニルォ キシ基、 1, 1 ジメチルー 3—ブテュルォキシ基、 1, 2 ジメチルー 2—ブテュルォキシ 基、 1, 2 ジメチルー 3—ブテュルォキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルー 2—プロべ-ルォ キシ基、 1, 3 ジメチルー 2—ブテュルォキシ基、 1, 3 ジメチルー 3—ブテュルォキシ 基、 2, 2 ジメチルー 3—ブテュルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 2—ブテュルォキシ基、 2 , 3 ジメチルー 3—ブテュルォキシ基、 2— i プロピル 2—プロべ-ルォキシ基、 1ーェ チルー 2—ブテュルォキシ基、 1ーェチルー 3—ブテュルォキシ基、 1 n プロピル 2— プロぺ-ルォキシ基、 2—ェチルー 2—ブテュルォキシ基、 2—ェチルー 3—ブテ -ルォ キシ基、 1, 1, 2—トリメチルー 2—プロべ-ルォキシ基、 1ーメチルー 1ーェチルー 2—プロ ぺ-ルォキシ基、 1ーェチルー 2—メチルー 2—プロべ-ルォキシ基、 1 i プロピル 2— プロぺニルォキシ基等が挙げられる。
C アルキ-ルォキシ基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、 2—プロ
3—6
ピ-ルォキシ基、 2—ブチュルォキシ基、 3—ブチュルォキシ基、 1ーメチルー 2 プロピ -ルォキシ基、 2 ペンチ-ルォキシ基、 3 ペンチ-ルォキシ基、 4 ペンチ-ルォキ シ基、 1ーメチルー 2—ブチュルォキシ基、 1ーメチルー 3—ブチュルォキシ基、 2 メチル —3—ブチュルォキシ基、 1, 1—ジメチルー 2—プロピ-ルォキシ基、 2—ェチルー 2 プロ ピ-ルォキシ基、 2—へキシュルォキシ基、 3—へキシュルォキシ基、 4一へキシュルォ キシ基、 5—へキシュルォキシ基、 1ーメチルー 2 ペンチ-ルォキシ基、 1ーメチルー 3— ペンチ-ルォキシ基、 1ーメチルー 4 ペンチ-ルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチ-ル ォキシ基、 2—メチルー 4 ペンチ-ルォキシ基、 3—メチルー 4 ペンチ-ルォキシ基、 4 ーメチルー 2—ペンチ-ルォキシ基、 1, 1 ジメチルー 2—ブチュルォキシ基、 1, 1ージメ チルー 3—ブチュルォキシ基、 1, 2 ジメチルー 3—ブチュルォキシ基、 2, 2—ジメチル 3—ブチュルォキシ基、 1ーェチルー 2—ブチュルォキシ基、 1ーェチルー 3—ブチュル ォキシ基、 1 n プロピル 2 プロピ-ルォキシ基、 2—ェチルー 3—ブチュルォキシ 基、 1ーメチルー 1ーェチルー 2—プロピ-ルォキシ基、 1 i プロピル 2—プロピ-ルォ キシ基等が挙げられる。
[0021] C アルコキシカルボ-ル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例え
1— 6
ば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基、 iープ 口ポキシカルボニル基、 c プロポキシカルボニル基、 n ブトキシカルボニル基、 iーブ トキシカルボ-ル基、 s ブトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、 c ブトキシ カルボ-ル基、 n—ペンチルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルー n ブトキシカルボ-ル 基、 2—メチルー n ブトキシカルボ-ル基、 3—メチルー n ブトキシカルボ-ル基、 1, 1 ジメチルー n プロポキシカルボ-ル基、 c ペンチルォキシカルボ-ル基、 2—メチル c ブトキシカルボ-ル基、 n—へキシルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルー n ペンチ ルォキシカルボ-ル基、 2—メチルー n ペンチルォキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチル n ブトキシカルボ-ル基、 1ーェチルー n ブトキシカルボ-ル基、 1, 1, 2—トリメチ ルー n プロポキシカルボ-ル基、 c一へキシルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルー cーぺ ンチルォキシカルボ-ル基、 1ーェチルー c ブトキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルー c ブトキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0022] C アルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
2- 4
C アルキレン基としては、上記 C アルキレン基に挙げた基に加えて、ペンチレ
2-6 2-4
ン基、へキシレン基等が挙げられる。
[0023] 好まし 、R2としては以下の群のものが挙げられる：
1.メチル基、ェチル基、 i プロピル基、 i ブチル基およびメトキシェチル基。
2.メチル基およびェチル基。
[0024] 好まし 、式（2)で表される基としては以下の群のものが挙げられる：
1.ジメチルホスホ-ル基、ジェチルホスホ-ル基、 2 ォキソ—1, 3, 2—ジォキサホス ホリナン 2—ィル基、 5, 5—ジメチルー 2 ォキソ—1, 3, 2—ジォキサホスホリナン 2— ィル基および 4, 6 ジメチルー 2 ォキソ 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン 2—ィル基。
2.ジェチルホスホ-ル基、 5, 5 ジメチルー 2 ォキソ—1, 3, 2—ジォキサホスホリナ ンー2—ィル基および 4, 6 ジメチルー 2 ォキソ 1, 3, 2—ジォキサホスホリナンー2—ィ ル基。
[0025] 好まし!/ヽ Ar1としては、以下の群のものが挙げられる：
1.フエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 4ーク ロロフエ-ル基、 3—クロ口フエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 3 ーメトキシフヱ-ル基、 2—メトキシフヱ-ル基、 4 トリフルォロメチルフヱ-ル基、 3 トリ フルォロメチルフエ-ル基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 ピリジル基、 3 ピリ ジル基、 2 ピリジル基および 2, 3—ジクロロフヱ-ル基。
2.フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 2—ク ロロフヱ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 2—メトキシフヱ-ル基、 3 トリフルォロメチル フエ-ル基、 2—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジル基、 2 ピリ ジル基および 2, 3—ジクロロフヱ-ル基。
3.フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 2—ク ロロフヱ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 2—メトキシフヱ-ル基、 3 トリフルォロメチル フエ-ル基、 2—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 ピリジル基、 3—ピリジル基および 2 —ピジジル基。
4.フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3—メトキシフヱ-ル基、 2— メトキシフエ-ル基、 3 トリフルォロメチルフエ-ル基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル 基、 4 ピリジル基、 3 -ピリジル基および 2 -ピリジル基。
[0026] 好まし 、Raとしては以下の群のものが挙げられる：
1. C アルキル基。
1—6
2.メチル基。
[0027] 好ましい Rbとしては以下の群のものが挙げられる：
1. C アルキル基、 CNおよび NH。
1—6 2
2.メチル基、 CNおよび NH。
3. ANR8R9、 CH OANR8R9および CH CH N (CH CH ) NR8。
2 2 2 2 2 2
4. CH OANR8R9。
2
5. CH OCH CH NH。
2 2 2 2
[0028] 好まし 、R3としては以下の群のものが挙げられる： 1. C アルキル基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基（該 C アルキル
1—20 2—6 2—6 1—20 基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基は、フ -ル基で任意に置換されても
2—6 2—6
よぐここで該フエ-ル基は、 C アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換され
1-6
ていてもよい）。
2.メチル基、ェチル基、 i プロピル基、 i ブチル基およびメトキシェチル基。
3. ANR8R9並びに次式
[化 5]
Figure imgf000017_0001
R。
Figure imgf000017_0002
で表される基。
4.次式
[化 6]
Figure imgf000017_0003
で表される基。
[0029] 好まし!/、尺1としては以下の群のものが挙げられる：
1. AN (CH CH ) 0。
2 2 2
2. CH CH N (CH CH ) 0。
2 2 2 2 2
[0030] 本発明の式（1)で表される化合物では、塩の形成可能な化合物であるときはその 医薬的に許容し得る塩、また溶媒和物を形成可能な化合物であるときにはその溶媒 和物も T型カルシウムチャネル阻害剤として用いることができる。 [0031] 医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸 塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 リンゴ酸塩、ダルコン酸塩、サリチル酸塩等が挙げられる。
[0032] 好ましくは、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
[0033] 溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば、特に限定されるものではな ぐ具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
[0034] 本発明の式（1)で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶 媒和物である T型カルシウムチャネル阻害剤、該 T型カルシウムチャネル阻害剤を含 有する医薬、または該 T型カルシウムチャネル阻害剤を含有する T型カルシウムチヤ ネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬は、通常錠剤、カプセル剤、散 剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、経鼻吸収剤、経膣吸 収剤等の経粘膜吸収剤、経肺吸収剤、吸入剤、点眼剤、経皮吸収剤または注射剤 として投与できる。本剤は 1個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として 投与できる。本発明の式（1)で表される化合物は単体で投与してもよいが、一般的に は医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容し得る 添加物を加え、常法により製造できる。即ち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結 合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤等の添加物を使用できる。経口用液 剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であつ てよぐまたは使用前に水または他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供さ れてもよい。前記液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤のような通常の添加 剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与できる。座剤はカカオ 脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセ口ゼラチン、ウイテツブゾール、ステアリン酸ナトリ ゥム、それらの混合物等、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤 、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性または用時溶解型剤形を構成し得 る注射用蒸留水、生理食塩水、 5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤 または溶解補助剤、 pH調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。
[0035] 本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態等により決 定するが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では 0. 1— lOOOmgZヒト Z日程度、注射剤では O. 05mg— 500mgZヒト Z日程度である。これらの数値はあ くまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定される。
[0036] 本発明を使用する場面としては、 T型カルシウムチャネル阻害作用を有する式（1) で表される化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。 具体的には、心肥大、心不全、心筋症、心房細動を始めとする頻脈性不整脈、動脈 硬化、腎炎、腎症を始めとする腎障害、腎不全、炎症および浮腫、高アルドステロン 血症、神経因性疼痛、てんかん、癌等の治療や予防に有用である。
[0037] 本発明の式（1)で表される化合物は、 1, 4ージヒドロピリジン化合物を酸ィ匕するかま たは、 1, 4-ジヒドロピリジン化合物の 1位に置換基を導入することにより製造できる。
[0038] 製造方法をスキーム 1に示す。
スキーム 1
[化 7]
Figure imgf000019_0001
(1 -b)
[0039] 即ち、本発明の式（1)で表される化合物のうち、含窒素へテロ環部分がピリジン環 である式（1 a)で表される化合物は、 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物（3)を、硝酸、亜 硝酸、クロム酸、ヨウ素等の酸化剤で酸化することにより製造できる。
[0040] また、本発明の式（1)で表される化合物のうち、含窒素へテロ環部分が 1, 4 ジヒド 口ピリジン環である式（1 b)で表される化合物は、 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物（3)を 、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 R1— X(式中、 R1は上記と同じ意味を有し、そ して Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、パラトルエン スルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の脱離基を意味する。 )を作用させることにより製造できる。
[0041] なお、 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物（3)のうち、 Zが式（2)で表される基を意味する 化合物は、特開昭 59— 161392号公報、特開昭 60— 69089号公報、特開昭 60— 24 8693号公報、特開昭 60-258194号公報、特開昭 61— 30591号公報、特開昭 61 —37793号公報、特開昭 61— 63688号公報、特開昭 61— 210092号公報、特開昭 61— 254596号公報、特開昭 62— 169795号公報、特開昭 62— 169796号公報、特 開昭 62— 195392号公報、特開昭 63— 68591号公報、特開昭 63— 233992号公報 、特開平 01— 113398号公報および特開平 01— 275591号公報に記載の製造方法 に従って製造できる。
[0042] また、 1, 4-ジヒドロピリジン化合物（3)のうち、 Zが CO R2を意味する化合物は、特
2
開昭 58— 167569号公報、特開昭 55— 301号公報、特開昭 57—171968号公報、 特開昭 60— 97956号公報、特開昭 49— 108082号公報、特開昭 52—5777号公報 、特開昭 47-34368号公報、特開昭 47—34369号公報、特開昭 52—59161号公 報、特開昭 55— 9083号公報、特開昭 60-233058号公報および特開昭 58-6766 8号公報に記載の製造方法に従って製造できる。
[0043] 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定さ れるものではない。
実施例に使用した化合物の構造式を以下に示す。
[化 8]
Figure imgf000021_0001
(4)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
[0044] 実施例に記載の化合物（5)は、特開平 2-138221号公報に記載された酸ィ匕例 2 に従って製造し、化合物（6)は、特開平 2-138221号公報に記載された酸ィ匕例 1に 従って製造した。
実施例に記載の化合物 (4)は、化合物（5)をベンジルノ、ライドでベンジルイ匕した後 、塩酸塩とすることにより製造した。
[0045] 実施例に記載の化合物（7)は、特開昭 57-171968号公報に記載の製造方法を 参考にして製造した 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物（3a)を酸ィ匕し、塩酸塩とすることに より以下のように製造した。
[化 9]
Figure imgf000022_0001
(3a) (7) 化合物（3a) 1. 0097gを 32. 5%硝酸に加え、 50°Cで 15分間攪拌した。放冷後、 反応液にクロ口ホルム 300mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 300mLを加え た後、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出液酢酸ェチル: へキサン = 1： 1、 V/V)により目的物を分離し、淡黄色油状の化合物 0. 7193g (76 . 7%)を得た。
NMRスペクトル (300MHz, CDC1 , δ ):1.00— 1.20(1H, m), 1.40— 1.80(3H, m),
3
1.80-2.20(2H, m), 2.30- 2.55(2H, m), 2.61(3H, s), 2.60(3H, s), 3.35- 3.50(2H, m),
3.57(3H, s), 4.75-4.87(lH, m), 7.20-7.60(7H, m), 8.08-8.18(2H, m)
[0046] 得られた化合物 0. 7070gをクロ口ホルム 200mLおよび ImolZLの塩酸 lOOmL に加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、再度濃縮し、無色固体の 化合物（7) 0. 7270g (89. 8%)を得た。
[0047] 実施例に記載の化合物（8)は、特開昭 57-171968号公報に記載の製造方法を 参考にして製造した 1, 4ージヒドロピリジンィ匕合物（3a)の塩酸塩の 1位にメチル基を 導入し、塩酸塩とすることにより以下のように製造した。
[化 10]
Figure imgf000022_0002
化合物（3a)の塩酸塩 1. 01g (l. 86mmol)を 529mg (3. 73mmol)のヨウ化メチ ルの入ったテトラヒドロフラン 10mLにカ卩え、 3°Cまで冷却した。次いで水素化ナトリウ ム（55%) 244mg (5. 59mmol)を添カ卩し、 3— 6°Cで 4時間撹拌した。得られた反応 混合物に 200mLのクロ口ホルムと 50mLの水を加え、振盪後、静置、分液した。クロ 口ホルム層を取り、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル 40g、酢酸ェチル Zへキサン =2Z3)で精製したところ、 目的の N メチル 体 237mg (24. 4%)を淡黄色油状物として得た。
この油状物 207mgに 200mLのクロ口ホルムと lOOmLの ImolZL塩酸を加え、振 盪後、静置、分液した。クロ口ホルム層を取り、 5gの無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 に濾過、溶媒留去することによって化合物（8) 246mgを淡黄色固体として得た。 この化合物はジァステレオマー混合物であり、下記の HPLC分析では主として、保 持時間が 37. 88分、 39. 82分の 2本のピークに分離した。
[HPLC条件]
カラム： L columnODS
溶離液： CH CN-O. OlMaq. AcONH = 3/2 (v/v)
3 4
流量： 1. OmLZ分
温度： 40°C
波長： 254nm
実施例に記載の化合物（9)は、特開昭 63— 233992号公報の実施例 25に記載の 化合物（3b)を用いて 1位に置換基を導入した後、塩酸塩 (2塩酸塩)とすることにより 以下のように製造した。
[化 11]
Figure imgf000023_0001
[0049] 薬理試験例 1：哺乳動物細胞 (BHK cells)に発現させた T型 Caチャネルに及ぼす影 響
Wakamori M. et al.の方法（Wakamori M. et al: J. Biol. Chem. 273, 34857—34867, 1998)に準じ、 T型 Caチャネル（ α ) (Perez-Reyes E.: J. Bioenerg. Biomembr. 30,
1G
313-318, 1998)を発現させた BHK (baby hamster kidney)細胞を用いて whole cell patch clamp法による電気生理学的評価を行った。
各 Caイオン電流は、膜電位 80mVに保持した細胞に脱分極パルス (一 20mV)を 与えたときの内向き電流としてパッチクランプアンプを介して測定した。各化合物は、 細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、適用 5分後の Caイオン電流の変化 を測定した。
結果を、溶媒対照の Ca電流量（100%)に対する発明化合物の Ca電流量抑制率 ( %：平均値）として以下の表に示す。
[表 1] 化^! 濃度（μ Μ) 阻害率 (％) 例数
(4) 10 23. 9 2
(5) 10 53. 9 2
(6) 10 43. 6 2
(7) 10 45. 8 3
(8) 10 30. 0 2
[0050] 薬理試験例 2：哺乳動物細胞（BHK cells)に発現させた L型および T型 Caチャネルに 及ぼす影響
Wakamori M. et al.の方法（Wakamori M. et al.: J. Biol. Chem. 273, 34857—34867, 1998)に準じ、 L型 Caチャネルあるいは T型 Caチャネル（ a ) (Perez-Reyes E.: J.
1G
Bioenerg. Biomembr. 30, 313-318, 1998)を発現させた BHK (baby hamster kidney) 細胞を用いて whole cell patch clamp法による電気生理学的評価を行った。
各 Caイオン電流は、膜電位 80mVに保持した細胞に脱分極パルス (L型 Caチヤ ネルは 10mV、 T型 Caチャネルは— 20mV)を与えたときの内向き電流としてパッチク ランプアンプを介して測定した。化合物（9)は、細胞外測定溶液中に溶解して灌流し て適用し、適用 5分後の Caイオン電流の変化を測定した。
結果を、溶媒対照の Ca電流量（100%)に対する発明化合物の Ca電流量抑制率 ( %)として以下の表に示す。
[表 2]
(平均働
Caチャネルタイプ 濃度（； α Μ) 阻害率 (0/0) 例数
Figure imgf000025_0001
L型 10 9. 9 2
[0051] 製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造した。
[表 3] 式 (1)で表される化合 lOmg 乳糖 700mg コーンスターチ 274mg
HPC-L lomg
lOOOmg 式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュの篩に通した。コーンスターチを 120メ ッシュの篩に通した。これらを V型混合機にて混合した。混合末に低粘度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (HPC— L)水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒:孔径 0. 5 一 lmm)した後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を振動篩（12Z60メッシュ)で篩過し 顆粒剤を得た。
[0052] 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造した。
[表 4] 式 (1)で表される化^！ 10mg
乳糖 79mg コーンスターチ 10mg ステアリン酸マグネシウム lmjg
lOOmg 式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュの篩に通した。コーンスターチを 120メ ッシュの篩に通した。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合しカブ セル充填用散剤を得た。 10倍散 lOOmgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填しカプセ ル剤とした。
[0053] 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造した。
[表 5] 成分 式 (1)で表される化^ 15mg
乳糖 90mg コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg 式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュの篩に通した。コーンスターチを 120メ ッシュの篩に通した。これらを V型混合機にて混合した。混合末に低粘度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥した。得られ た乾燥顆粒を振動篩（12Z60メッシュ)で篩過し整粒しカプセル充填用顆粒剤を得 た。この 150mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤とした。
[0054] 製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造した。
[表 6] 成分 式 (1)で表される化^! lOmg
乳糖 90mg 撒結晶セルロース 30mg ステアリン^^グネシゥム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg 式（1)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキシメチル セルロースナトリウム塩)を 60メッシュの篩に通し、混合した。混合末にステアリン酸マ グネシゥムを添加し、製剤用混合末を得た。この混合末を直打し 150mgの錠剤を得 た。
[0055] 製剤例 5
以下の成分を含有する静脈用製剤を製造した。
[表 7] 成分 式 (1)で表される化合物 lOOmg
颟 P脂肪酸グリセリド lOOOmL 式（1)で表される化合物を飽和脂肪酸グリセリド中に溶解し静脈用製剤を得た。上 記成分の溶液は通常、 1分間に lmLの速度で患者に静脈内投与し得る。
産業上の利用可能性
[0056] 本発明の化合物は、選択的な T型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、 血圧、心機能および生活の質 (Quality of Life)に悪影響を与えることなく心肥大、心 不全、心筋症、心房細動を始めとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症を始め とする腎障害、腎不全、浮腫、炎症、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんか ん、癌等の治療に使用できると考えられる。従って、本発明は、有効、安全かつ生活 の質 (Quality of Life)を考慮した上記疾患に対する治療薬を提供することができる。

Claims

請求の範囲 次式 (1)
[化 1]
Figure imgf000028_0001
中、
Ar1は、フエ-ル基、ピリジル基、フリル基または 2, 1, 3—べンゾォキサジァゾールー 4 ィル基 (該フエ-ル基、ピリジル基、フリル基および 2, 1, 3—べンゾォキサジァゾー ル— 4—ィル基は、 NO 、 CF 、 Brゝ Cl、 F、 C アルキル基、 OH、 OR6、 OCHF 、 C
2 3 1一 20 2
OOR6、 NH 、 NHR6, NR6R7、 CONH 、 CONHR6、 CONR6R7、 COSR6、 SR6、
2 2
S (0)R6、 S (O) R6、 SO H、 SO R6、 SO NH 、 SO NHR6, SO NR6R7、 CNおよ
2 3 3 2 2 2 2 びフエニルォキシ基の中から選択される 1個または 2個の置換基によって任意に置換 されてちょく、ここで
R6および R7は、それぞれ独立して、 C アルキル基を意味する。 )を意味し、；
1—6
含窒素へテロ環部分は、 1, 4ージヒドロピリジン環またはピリジン環であり；
Zは、次式（2)
[化 2]
Figure imgf000028_0002
ぼ中、
R4および R5は、それぞれ独立して、 OH、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ
1—6 3—6
基、 C アルキ-ルォキシ基、 OAr2、 OANR6R7、 OAN (CH Ar2)R6、 OAOR6、 O
3—6 2
ACN、 NH 、 NHR6, NR6R7、 1ーピベリジ-ル基または 1 ピロリジ-ル基を意味す
2
るか、 R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNH または R6NYNR7を意味し、ここで R6および R7は、上記と同じ意味を有し、
Ar2は、フエ-ル基 (該フエ-ル基は、ハロゲン原子、 C アルキル基または C アル
1—3 1—3 コキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し、
Aは、 C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基または Ar2によって
2—6 2—6 1—3
任意に置換されてもよい。）を意味し、そして
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって任意に置換されてもよい。 )
1-6
を意味する。 }で表される基を意味するか、または
CO R2を意味し、ここで
2
R2は、 C アルキル基 (該 C アルキル基は、 C アルコキシ基によって任意に置換
1-6 1-6 1-3
されてもよい。）を意味し；
Raおよび Rbは、それぞれ独立して、 C アルキル基、 ANR8R9、 CH OANR8R9、 A
1-6 2
r2、 CH = CHAr2, CH CH (OH)Ar2、 CHO、 CN、 CH OH、 CH OR8、 AN (CH
2 2 2 2
CH ) NR8または NR 9を意味し、ここで
2 2
R8および R9は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基 (該 C アルキル基
1-6 1-6
は、フエニル基で任意に置換されてもよぐここで該フヱニル基は、 C アルコキシ基
1-6
またはハロゲン原子で任意に置換されてもよ!、。 )またはフエ-ル基 (該フエ-ル基は 、 c アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもょ 、。 )を意味し、
1—6
Ar2および Aは、上記と同じ意味を有し；
含窒素へテロ環部分が 1, 4ージヒドロピリジン環であるとき、 R1は、 C アルキル基、
1-6
ANR8R9、 AN (CH CH ) NR8、 AN (CH CH ) 0、 AOR8またはベンジル基を意
2 2 2 2 2 2
味し、ここで
R8、 R9および Aは、上記と同じ意味を有し;そして
R3は、水素原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基もしくは C アルキニル基 (該
1—20 2—6 2—6
C アルキル基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基は、フエ-ル基で任意
1—20 2—6 2—6
に置換されてもよぐここで該フヱ-ル基は、 C アルコキシ基またはハロゲン原子で
1-6
任意に置換されていてもよい。）、 ANR 9、または次式
[化 3] -A-N N-RB -A-N N— R。
Figure imgf000030_0001
で表される基を意味し、ここで
R8、 R9および Aは、上記と同じ意味を有し
oおよび pは、それぞれ独立して、 3または 4を意味し、そして
qは、 1、 2または 3を意味する。 ]で表される化合物、その医薬的に許容される塩また はそれらの溶媒和物である T型カルシウムチャネル阻害剤。
[2] R3は、 ANR 9、または次式
[化 4]
Figure imgf000030_0002
NR8R9 -CH2 R8 \八 . 8
V7 、 ' - もしくは ヽ ,Ν
(CH2)0 (CH2)P ¾レ\^ (CH2)( で表される基を意味し、ここで
8
R8、 R9、 A、 o、 qおよび pは、上記と同じ意味を有し;そして
R5は、 C アルキル基を意味する、請求項 1記載の T型カルシウムチャネル阻害剤。
1-6
[3] Rbは C アルキル基、 CNまたは NHを意味する、請求項 2記載の T型カルシウムチ
1-6 2
ャネル阻害剤。
[4] Rbは、 ANR8R9、 CH OANR8R9または CH CH N (CH CH ) NR8を意味し、ここ
2 2 2 2 2 2
で
A、 R8および R9は、上記と同じ意味を有し；
R3は、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基または C アルキ-ル基 (該 C アルキ
1-20 2-6 2-6 1-20 ル基、 C ァルケ-ル基および C アルキ-ル基は、フ -ル基で任意に置換され てもよく、ここで該フエ-ル基は、 C アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換
1—6
されてもよい。）を意味し;そして
R5は、 C アルキル基を意味する、請求項 1記載の T型カルシウムチャネル阻害剤。
1—6
[5] 含窒素へテロ環部分は 1, 4ージヒドロピリジン環であり；そして
Zは、式（2)で表される基を意味する、請求項 1ないし 4のうちの何れか 1項に記載の T型カルシウムチャネル阻害剤。
[6] R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNHまたは R6NYNR7を意味し、ここで
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって置換されてもよ!、。 )を意味
1-6
する、請求項 5記載の T型カルシウムチャネル阻害剤。
[7] Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、
2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフルォロメ チルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3 ピリジル基、 2— ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ-ル基を意味する、請求項 6記載の T型カルシゥ ムチャネル阻害剤。
[8] 含窒素へテロ環部分はピリジン環であり；そして
Zは、式（2)で表される基を意味する、請求項 1ないし 4のうちの何れか 1項に記載の
T型カルシウムチャネル阻害剤。
[9] R4および R5は一緒になつて OYO、 NHYO、 R6NYO、 NHYNH、 R6NYNHまたは
R6NYNR7を意味し、ここで
Yは、直鎖の C アルキレン基 (該 C アルキレン基は、 C アルキル基、 C アルコ
2—4 2—4 1—6 1—6 キシ基、 C アルコキシカルボ-ル基または Ar2によって任意に置換されてもよい。 )
1-6
を意味する、請求項 8記載の T型カルシウムチャネル阻害剤。
[10] Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフルォロメ チルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3 ピリジル基、 2— ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ-ル基を意味する、請求項 9記載の T型カルシゥ ムチャネル阻害剤。
[11] 含窒素へテロ環部分は 1, 4ージヒドロピリジン環であり；そして
Zは、 CO R2を意味する、請求項 1ないし 4のうちの何れ力 1項に記載の T型カルシゥ
2
ムチャネル阻害剤。
[12] Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフルォロメ チルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3 ピリジル基、 2— ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ-ル基を意味する、請求項 11記載の T型カルシ ゥムチャネル阻害剤。
[13] 含窒素へテロ環部分はピリジン環であり；そして
Zは、 CO R2を意味する、請求項 1ないし 4のうちの何れ力 1項に記載の T型カルシゥ
2
ムチャネル阻害剤。
[14] Ar1は、フエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 2—-トロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—トリフルォロメ チルフヱ-ル基、 3—トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 ピリジル基、 3 ピリジル基、 2— ピリジル基または 2, 3—ジクロ口フエ-ル基を意味する、請求項 13記載の T型カルシ ゥムチャネル阻害剤。
[15] 請求項 1記載の T型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬。
[16] T型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬である、請求 項 15記載の医薬。
[17] 前記疾患は、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎 、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てん かんまたは癌である、請求項 16記載の医薬。
[18] 請求項 1記載の式（1)で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれら の溶媒和物の有効量を投与することからなる、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、 頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステ ロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防または治療方法。
[19] 心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障 害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌 の予防剤または治療剤を製造するための請求項 1記載の式（1)で表される化合物、 その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2684938A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Tau Therapeutics Llc Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions
LT2513053T (lt) * 2009-12-18 2018-01-25 Ogeda Sa Pirolidino karboksirūgščių dariniai kaip su g baltymu sąveikaujančio receptoriaus 43 (gpr43) agonistai, farmacinės kompozicijos ir būdai, skirti naudoti metabolinių susirgimų gydymui
CA2787673A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging
US9199024B2 (en) 2010-07-14 2015-12-01 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Hemodialysis system
EP2782573B1 (en) 2011-11-24 2019-10-09 Richter Gedeon Nyrt. 1,4-dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity
CN102809596B (zh) * 2012-08-21 2014-07-09 辉源生物科技（上海）有限公司 分离培养新生鼠皮层神经细胞记录t型钙通道电流的方法
CN105916500A (zh) 2013-11-27 2016-08-31 欧洲筛选有限公司 用于治疗炎性疾病的化合物、药物组合物和方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6069089A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法
JPS63233992A (ja) * 1986-01-23 1988-09-29 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類
JPH01275591A (ja) * 1988-04-27 1989-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体
WO2003062201A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Vittal Mallya Scientific Research Foundation 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
WO2004024153A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Calcium channel blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0141222B1 (en) * 1983-09-26 1989-04-12 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
US5304550A (en) * 1988-08-02 1994-04-19 Nissan Chemical Industries Ltd. Drug effect-enhancing agent for antitumor drug
ATE128623T1 (de) * 1988-08-02 1995-10-15 Nissan Chemical Ind Ltd Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6069089A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法
JPS63233992A (ja) * 1986-01-23 1988-09-29 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類
JPH01275591A (ja) * 1988-04-27 1989-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体
WO2003062201A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Vittal Mallya Scientific Research Foundation 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
WO2004024153A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Calcium channel blockers

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAYLIS C. ET AL.: "Comparison of L-type and mixed L- and T-type calcium channel blockers on kideny injury caused by deoxycorticosterone-salt hypertension in rats", AMERICAN JOURNAL OF KIDNEY DISEASES, vol. 38, no. 6, 2001, pages 1292 - 1297, XP002986395 *
BILICI D.: "Protective effect of T-type calcium channel blocker in histamine-induced paw inflammation in rat", PHARMACOLOGICAL RESEARCH, vol. 4, no. 6, 2001, pages 527 - 531, XP002986394 *
HARADA K. ET AL.: "Clinical efficacy of Efonidipine hydrochloride, a T-type calcium channel inhibitor, on sympathetic activities", CIRCULATION JOURNAL, vol. 67, no. 2, 2003, pages 139 - 145, XP002986393 *
MCCALMONT F.W. ET AL.: "Design, synthesis, and biological evaluation of novel T-type calcium channel antiagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 14, 2004, pages 3691 - 3695, XP002986396 *
PHANI KUMAR P.: "Synthesis and evaluation of a new class of Nifedipine analogs with T-type calcium channel blocking activity", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 61, no. 3, 2002, pages 649 - 658, XP002237191 *
PORCELLO M.D. ET AL.: "Actions of U-92032, a T-type Ca2+ channel antagonist, support a functional linkage between It and slow intrathalamic rythms", J. NEUROPHYSIOL., vol. 89, no. 1, 2003, pages 177 - 185, XP002986397 *
See also references of EP1698340A4 *
SUZUKI H. ET AL.: "Cilnidipine no jinkokasho o tomonau koketsuatsu kanja no koatsu oyobi nyotanpaku genhso koka", THERAPEUTIC RESEARCH, vol. 21, no. 4, 2000, pages 760 - 762, XP002989303 *

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