TW200528107A

TW200528107A - T-type calcium channel inhibitor

Info

Publication number: TW200528107A
Application number: TW093136183A
Authority: TW
Inventors: Osamu Yamada; Hiroo Matsumoto; Toru Yamashita; Yukinori Masuda; Taiji Furukawa
Original assignee: Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date: 2003-11-25
Filing date: 2004-11-24
Publication date: 2005-09-01
Also published as: US20100105636A1; CN1886141B; EP1698340A4; WO2005051402A1; CA2547235A1; KR20060096458A; CN1886141A; EP1698340A1; US20070129335A1; JPWO2005051402A1

Description

200528107 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於顯示選擇性的T型鈣孔道抑制作用之吡啶化合物及具有取代基於第1位置之1，4 -二羥基吡啶化合物，以及對T型鈣孔道抑制作用有效的疾病治療藥或預防藥。【先前技術】 φ 已知許多顯示經口抗高血壓作用，對於改善狹心症、腦血管障礙及高血壓症等之循環器官系統疾病有效的1， 4 一二羥基吡啶化合物（參考專利文獻1至丨2 )。該化合物所表示的上述效果主要係由基於L型鈣孔道抑制作用的血管擴張作用者。近年來，由1，4 一二羥基吡啶化合物中，發現除了 L 型鈣孔道抑制作用，亦兼具T型鈣孔道抑制作用之化合物 (參考非專利文獻〗及2 ) 。 · 報告指出T型鈣孔道的活性化係與心肥大（例如參考非專利文獻3 )、心臟衰竭（例如參考非專利文獻3 )、心肌症（例如參考非專利文獻4 )、心房顫動爲始之頻脈心律不整（例如參考非專利文獻5 )、動脈硬化（例如參考非專利文獻6 )、腎炎、腎病變爲始之腎障礙（例如參考非專利文獻7 )、腎臟衰竭（例如參考非專利文獻7 ) 、炎症及水腫（例如參考非專利文獻8 )、高醛甾酮血症 (例如參考非專利文獻9 )、神經病變性疼痛（例如參考 -6 - (2) (2)200528107 非專利文獻1 0 )、癲癇（例如參考非專利文獻n )及癌 (例如參考非專利文獻1 2 )等之發病有關，因此，認爲τ 型鈣孔道抑制劑對於治療或預防此等疾病係有效的。另一方面，雖有報告指出1，4一二羥基吡啶一 5-磷酸鹽衍生物及吡啶- 5 -磷酸鹽衍生物係具有增強抗癌劑藥效作用（例如參考專利文獻1 3 )，以及對於缺血-再灌流障礙之保護心臟效果（例如參考專利文獻1 4 )，但未言及此等作爲T型鈣孔道抑制劑之可能性。專利文獻1 :特開昭6 1 -3 059 1號公報專利文獻2 :特開昭6 0 - 6 9 0 8 9號公報專利文獻3 :特開平〇 1 - 2 7 5 5 9 1號公報專利文獻4 :特開昭6 1 - 6 3 6 8 8號公報專利文獻5 ··特開昭63-233992號公報專利文獻6 :特開昭6 2 - 1 6 9 7 9 5號公報專利文獻7 :特開昭62- 1 69796號公報專利文獻8 :特開昭5 8 - 1 6 7 5 6 9號公報專利文獻9 :特開昭5 5-3 0 1號公報專利文獻10 :特開昭62- 1 740 1 7號公報專利文獻1 1 :特開昭60-9795 6號公報專利文獻12 :特開昭49- 1 08082號公報專利文獻13 :特開平02- 1 3 822 1號公報專利文獻14 :特開2002-2263 76號公報非專利文獻 1 : Μ 〇 1 · P h a r m a c ο 1 ·，6 1，p · 6 4 9 - 6 5 8，（ 2 0 02 ) (3) 200528107 非專利文獻 2 : M a s m u ni i y a Η . e t a 1. : E u r . J .

Pharmacol. 335 5 p . 1 5 - 2 1 ( 1 9 9 7 ) 非專利文獻 3 : Mulder P. et al.:J. Am. Coll. Cardiol. 29， p.416-421 ( 1997) 非專利文獻 4: Villame J. et al.:Cardiovasc Drugs Ther. 1 5, p.4 1 -48 ( 200 1 ) 非專利文獻 5 : Fareh S. et al.:Circulation 100， p.2191-2197 ( 1999) · 非專利文獻 6: Noll G. and Luscher T. F.:Cardiology 89， p.10-15 ( 1998) 非專利文獻 7: Baylis C. et al.:Am. J. Kidney Dis. 38 p.1 292- 1 297 ( 200 1 ) 非專利文獻 8: Bilici D. et al.:Pharmacol. Res.44， p.5 2 7- 5 3 1 ( 200 1 )

非專利文獻 9: Lenglet S. et al.:Endocrinology 143, p_ 1 748-60 ( 2002 ) 非專利文獻 10 : McCallum J. B. et al.:

Anesthesiology 98，p.2 09-2 1 6 ( 2003 ) 非專利文獻 11 : Porcello D. M. et al.:J.

Neurophysiol. 89，p.1 7 7- 1 8 5 ( 2003 ) 非專利文獻 12 : Me Calmont W. F. et al.:Bioorg·

Med. Chem. Lett. 14(14) ? p.3 69 1 - 3 695 ( 2004 ) 【發明內容】 -8- (4) 200528107 發明之揭示發明所欲解決之課題然而，基於T型鈣孔道抑制作用而治療上述疾病時， 1，4 -二羥基吡啶化合物，基於同時達成L型鈣孔道抑制作用之強烈血管擴張作用或心機能的影響，而有可能成爲治療時的阻礙因素，並且基於血管擴張作用而發生頭痛、潮紅、暈眩及水腫等，有可能招致生活品質（Quality 〇f Life)降低之虞。因此，認爲如果可發現L型鈣孔道抑制鲁作用弱或幾乎不顯示L型鈣孔道抑制作用之T型鈣孔道抑制劑係非常適合作爲上述疾病之治療藥。課題之解決手段本發明者等，爲解決上述課題而努力檢討的結果係氧化1 ’ 4 一二羥基吡啶化合物成吡啶，或導入取代基於1， 4 一二羥基吡啶化合物的第1位置時，相對於L型鈣孔道抑制作用減弱，而仍維持某程度的T型鈣孔道抑制作用， · '結果係發現顯示對T型鈣孔道選擇性的抑制作用之化合物而完成本發明。亦即，本發明係提供 1 .以下式（1 )

Ar1 z 丫

RaANXRb

R I, (1) 200528107 (5) [式中，Ar1係指苯基、吡啶基、呋喃基或2，丨，3 一苯并噁二唑—4 一基（該苯基、吡啶基、呋喃基及2，1，3 -苯并噁二唑一4 —基係可由1個或2個選自N02、CF3、Br 、（:1、F、（^-20 院基、OH、OR6、〇CHF2、COOR6、NH2 、NHR6、NW、c〇NH2、CONHR6、CONR6R7、COSR6 、SR6、s ( 〇 ) R6、s ( o ) 2r6、so3h、so3r6、so2nh2 、so2nhr6、s〇2nr6r7、cn及苯氧基之取代基任意取代，在此， R6及R7係分別獨立，意指C i - 6院基。）；含氮雜環部份係1，4 -二羥基吡啶環或吡啶環； Z係指以下式（2 )

{式中’ R4及R5係分別獨立，意指〇H、ο】 —6烷氧基、 C3- 6 烯氧基 ' c3- 6 炔氧基 ' 〇Ai.2、OANR6R7、OAN ( CH2Ar2) R6、〇a〇R6、〇ACN、NH2、NHR6、NR6R7、 1 ^ I哌n定基或i 一吡咯烷基，或R4及R5 一起時，係指〇Y〇、 NHYO、R6NY〇、NHYNH、R6NYNH 或 R6NYNR7，在此， R0及R7係具有與上述相同意義，

Ar2係指苯基（該苯基係可由鹵原子、Ci_ 3烷基或Cl_ 3 垸氧基任意取代。）， A係C2 — 6伸烷基（該c2_ 6伸烷基係可由C! - 3烷基或Ar2 任意取代。），其次， Y係以直鏈的c2 — 4伸烷基（該c2- 4伸烷基係可由Ci — 6 -10- 200528107 (6) 1兀基、c ! - 6院氧基、c】6院氧基鑛基或A1.2任意取代。 )丨所表示的基，或指C02R2，在此， R2係指6院基（該Cl_ 6烷基係可由Ck 3烷氧基任意取代。）；

Ra及Rb係分別獨立，意指C! - 6烷基、ANR8r9、 CH2OANR8R9、Ar2、CH = CHAr2、CH2CH ( OH ) Ar2、 CHO、CN、CH2OH、CH2OR8、AN ( CH2CH2 ) 2NR8 或· NR8R9，在此 R8及R9係分別獨立，意指氫原子、Cl_ 6烷基（該Cl__ 6 烷基係可以苯基任意取代，在此，該苯基係可以C】—6院氧基或鹵原子任意取代。）或苯基（該苯基係可以Cl_6 院氧基或鹵原子任意取代。），

Ar2及A係具有與上述相同意義；含氮雜環部份爲1，4〜二羥基吡啶環時，R 1係指c !〜6院基、ANR8R9、AN ( CH2CH2 ) 2NR8、AN ( CH2CH2 ) 2〇、 · AOR8或苯甲基，在此， R8及R9及A係具有與上述相同意義；其次， R3係氫原子、C ! - 2 〇烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基（該c】 -2〇烷基、Cl 6燒基及Cl 6炔基係可以苯基任意取代，在此’該本基係可以C6院氧基或鹵原子任意取代。）、ANR8R9、或以下式 -11 - 200528107 (7) 一㈣：N—R8 、-Α-ΝυΝ# ,nr8r9 (CH2)〇 (CH2)p 或

所表示的基，在此， R8、R9及A係具有與上述相同意義〇及P係分別獨立，意指3或4，其次 q係指1、2或3。]所表示的化合物、其醫藥上所容許的 · 鹽或此等之溶媒合物之T型鈣孔道抑制劑， 2· 1、記載之T型鈣孔道抑制劑中，R3係指ANR8R9 、或以下式 /r'~\ _Α - ^^N-R8 、一A-N^^^N-R8 、或

(CH2)q ,NR8R9 (CH2)0 ~chVn^r8 (CH2)p

烷基所表示的基，在此， R8、R9、A、〇、q及p係具有相同意義；其次， R 5係指C 1 - 6院基，

3 . 2.記載之T型鈣孔道抑制劑中，Rb係指C 、CN 或 NH2， 4. 1 .記載之T型鈣孔道抑制劑中’ Rb係指ANR8R9、 CH2OANR8R9^ CH2CH2N ( CH2CH2) 2NR8，在此， R8及R9係具有與上述相同意義； R 3係指c 1 - 2 〇院基、C 2 - 6稀基或C 2 - 6炔基（該C ! - 2 〇院 > 12- (8) (8)200528107 基、C2 — 6烯基及C2 — 6炔基係可以苯基任意取代，在此，該苯基係可以C卜6烷氧基或鹵原子任意取代。）；其次 R5係指c! - 6烷基， 5 · 1 ·至4、中任一項記載之T型鈣孔道抑制劑中，含氮雜環部份係1，4 一二羥基吡啶環；其次， Z係指式（2 )所表示的基， 6· 5·記載之T型鈣孔道抑制劑中，R4及R5 一起時， ί系指 Ο YO、NH YO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH 或鲁 R6N YNR7，在此， Y係指直鏈的C2 - 4伸烷基（該C2 — 4伸烷基係可由< 1 一 6 火兀基、Ci-6院氧基、C〗-6院氧基鑛基或Ar2任意取代。 )所表示的基， 7· 6.記載之Τ型鈣孔道抑制劑中，Ar1係苯基、3 _ 硝基苯基、2 —硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3〜甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3 - 3氟甲基苯基、4 —吡啶基、3 —吡啶基、2 —吡啶基或2，3 — φ 二氯苯基， 8 · 1 ·至4、中任一項記載之T型鈣孔道抑制劑中，含氮雜環部份係吡啶環；其次， z係指以式（2 )所表示的基， 9· 8·記載之T型鈣孔道抑制劑中，R4及R5 —起時，係指 OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH 或 R6 N Y N R7，在此， γ係指直鏈的C2 - 4伸烷基（該C2〜4伸烷基係可由C ! 1 -13- 200528107 (9) 院基、Ci-6院氧基、Ci— 6院氧基撰基或Ar2任意取代。 )， 1 〇 . 9 .記載之T型鈣孔道抑制劑中，Ar 1係指苯基、3 一硝基苯基、2 —硝基苯基、3 -氯苯基、2-氯苯基、3 -甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2 —三氟甲基苯基、3 -三氟甲基苯基、4 —吡啶基、3 —吡啶基、2 —吡啶基或 2，3 一二氯苯基， 1 1 . 1 .至4、中任一項記載之T型鈣孔道抑制劑中， φ 含氮雜環部份係1，4 -二羥基吡啶環；其次， Z 係指 C02R2， 12. 1 1 .記載之T型鈣孔道抑制劑中，Ar1係苯基、3 一硝基苯基、2-硝基苯基、3 —氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2 —三氟甲基苯基、3 —三氟甲基苯基、4 一吡啶基、3 -吡啶基、2 —吡啶基或2，3 一二氯苯基， 1 3 . 1 .至4、中任一項記載之T型鈣孔道抑制劑中，鲁含氮雜環部份係吡啶環；其次， Z 係指 C02R2。 14. 13.記載之T型鈣孔道抑制劑中，Ar1係苯基、3 —硝基苯基、2-硝基苯基、3 —氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2 —三氟甲基苯基、3 —三氟甲基苯基、4 —吡啶基、3 —吡啶基、2 —吡啶基或 2，3 一 _^氯苯基， 1 5 .含1 .記載之T型鈣孔道抑制劑之醫藥， -14 - (10) (10)200528107 16· 15 ·記載之醫藥中，上述醫藥係對T型鈣孔道抑制作用有效的疾病治療藥或預防藥， 1 7 · 1 6 .記載之醫藥中，上述疾病係心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟衰竭、炎症、水腫、高醛甾酮血症、神經病變性疼痛、癲癇、或癌， 18·投予有效量的1、記載之式（1 )所表示的化合物、其醫藥上所容許的鹽或此等之溶媒合物所成之心肥大鲁、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟衰竭、炎症、水腫、高酉签留酮血症、神經病變性疼痛、癲癇、或癌之預防或治療方法，以及 1 9 ·爲製造心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟哀&、炎症、水腫、高酸甾酮血症、神經病變性疼痛、癲瘤、或癌之預防劑或治療劑，而使用1、記載之式（1 ) · 所表不的化合物、其醫藥上所容許的鹽或此等之溶媒合物〇以鹭施發明之最佳型態以下，更詳細地說明本發明。另外，本說明書中，「η」係指正，「i」係指異，「」係指仲，「t」係指叔，「c」係指氯，「p h」係指苯基。 •15- (11) 200528107 以下係說明本說明書中所記載之各取代基。作爲鹵原子，可舉例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。作爲C ! - 3烷基係包含直鏈、支鏈或環狀物，可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基及氯丙基。作爲C ! - 6烷基係包含直鏈、支鏈或環狀物，可舉例如除了上述之C!-3烷基所舉的基，還有正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氯丁基、正戊基、1—甲基—正丁基鲁、2—甲基一正丁基、3 —甲基一正丁基、1，1 一二甲基一正丙基、氯戊基、2—甲基—氯丁基、正己基、1 一甲基一正戊基、2 —甲基—正戊基、1，1—二甲基一正丁基、1 一乙基一正丁基、1，1，2—三甲基—正丙基、氯己基、1一甲基一氯戊基、1 一乙基一氯丁基及1，2—二甲基一氯丁基等。作爲C!- 2〇烷基係包含直鏈、支鏈或環狀物，可舉例如除了上述之C】-6烷基所舉的基，還有正庚基、2 -氯戊鲁基乙基、正辛基、2 -氯己基乙基、3 —氯戊基一正丙基、正壬基、3—氯己基—正丙基、4 一氯戊基—正丁基、正癸基、4一氯己基—正丁基、5-氯戊基—正戊基、正十一烷基、5-氯己基一正戊基、6-氯戊基一正己基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基及正二十烷基等〇作爲C 2 - 6 烯基係包含直鏈或支鏈物，可舉例如乙豨 -16- (12) (12)200528107 基、1 一丙烯基、2 —丙烯基、1—甲基—1 一乙烯基、1 — 丁烯基、2-丁烯基、3—丁烯基、2-甲基—1 一丙烯基、 2 —甲基一 2—丙烯基、1—乙基乙烯基、1—甲基一 1 一丙烯基、1一甲基一 2 —丙烯基、1 一戊烯基、2 —戊烯基、3 一戊嫌基、4 —戊燒基、1 一正丙基乙嫌基、1 一甲基一 1 — 丁烯基、1—甲基一 2— 丁烯基、1—甲基—3 — 丁烯基、2 一乙基一 2 —丙烯基、2 —甲基-1— 丁烯基、2 —甲基一 2 —丁烯基、2—甲基—3 — 丁烯基、3 —甲基一 1— 丁烯基、 3 —甲基一2 — 丁烯基、3 —甲基一3— 丁烯基、1，1—二甲基一2 —丙烯基、1—異丙基乙烯基、1，2 —二甲基—1 一丙烯基、1，2—二甲基—2 —丙烯基、1 一己烯基、2-己烯基、3 —己烯基、4 一己烯基、5 —己烯基、1—甲基—1 —戊基、1— 甲基—2 —戊基、1— 甲基—3 —戊基、1—甲基一 4 —戊基、1 一正丁基乙烯基、2 —甲基一 1 一戊烯基、 2 —甲基一 2 —戊烯基、2 —甲基一 3 —戊烯基、2 —甲基—4 一戊烯基、1—正丙基一 2-丙烯基、3 —甲基一 1 一戊烯基、3 —甲基一 2 —戊烯基、3 —甲基一3 —戊烯基、3 —甲基 —4 —戊燃基、3 —乙基一3 — 丁嫌基、4 —甲基一 1 一戊稀基、4 —甲基一2—戊烯基、4 一甲基一3 —戊烯基、4 一甲基一4 一戊烯基、1，1—二甲基—2— 丁烯基、1，1—二甲基一3 — 丁烯基、1，2—二甲基—1— 丁烯基、1，2 —二甲基一 2—丁烯基、1，2 —二甲基—3 — 丁烯基、1—甲基一 2 —乙基一 2 —丙烯基、1 一仲丁基乙烯基、1，3 —二甲基一 ]—丁烯基、1，3 —二甲基一2 — 丁烯基、1，3 —二甲基— -17- (13) (13)200528107 3 — 丁烯基、1 一異丁基乙烯基、2，2 —二甲基一 3 — 丁烯基、2，3 — _•甲基一1— 丁燃基、2，3 — _甲基—2 — 丁稀基、2，3 —二甲基一 3 — 丁烯基、2 —異丙基一 2 —丙烯基、3，3 —二甲基一1— 丁烯基、1—乙基一 1 一丁烯基、1-乙基一 2— 丁烯基、1—乙基一3 — 丁烯基、1 一正丙基一 1 —丙烯基、1 一正丙基一 2-丙烯基、2 —乙基一 1 一丁烯基、2—乙基一2 — 丁烯基、2 —乙基一 3 — 丁烯基、1，1，2 一三甲基一 2—丙烯基、1—叔丁基乙烯基、1 一甲基一 1 一乙基一 2—丙燒基、1—乙基—2 —甲基一 1 一丙嫌基、1 — 乙基一 2 —甲基一 2—丙烯基、1 一異一丙基一1—丙烯基及 1—異一丙基一 2—丙烯基等。作爲C2 - 6炔基係包含直鏈或支鏈物，可舉例如乙炔基、1 一丙炔基、2 -丙炔基、1 一丁炔基、2— 丁炔基、3 一丁炔基、1 一甲基一 2-丙炔基、1—戊炔基、2—戊炔基、3 —戊炔基、4一戊炔基、1 一甲基一 2 — 丁炔基、1—甲基一 3 — 丁炔基、2 —甲基一 3 — 丁炔基、3 —甲基—1— 丁炔基、1，1—二甲基一2 —丙炔基、2—乙基一 2 —丙炔基、1 —己炔基、2 —己炔基、3 -己炔基、4 一己炔基、5 — 己炔基、1 —甲基一2 —戊炔基、1 —甲基—3 —戊炔基、1 一甲基一 4 —戊炔基、2 —甲基—3 —戊炔基、2—甲基—4 一戊炔基、3 —甲基一 1 一戊炔基、3—甲基一 4 一戊炔基、 4 一甲基一 1 一戊炔基、4 —甲基一2 —戊炔基、1，1—二甲基一2—丁炔基、1，1—二甲基一3 — 丁炔基、]，2—二甲基一 3 — 丁快基、2，2 — 一甲基一3 —]快基、3，3 — 一甲 -18 - (14) (14)200528107 基一1 一丁炔基、1—乙基一 2— 丁炔基、1—乙基一3 - 丁块基、1—正丙基一 2 —丙快基、2-乙基—3 - 丁快基、1 一甲基一 1 一乙基一 2 —丙炔基及1 一異丙基一 2 —丙炔基等。作爲烷氧基係包含直鏈、支鏈或環狀物’可舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及氯丙氧基等〇作爲C ! - 6烷氧基係包含直鏈、支鏈或環狀物，可舉參例如除了上述之C!— 3烷氧基所舉的基，還有正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氯丁氧基、正戊氧基、 1—甲基一正丁氧基、2 —甲基一正丁氧基、3 —甲基一正丁氧基、1，1 一二甲基一正丙氧基、氯戊氧基、2-甲基一氯丁氧基、正己氧基、1 一甲基一正戊氧基、2 —甲基一正戊氧基、1’ 1—二甲基—正丁氧基、1 一乙基一正丁氧基、丨，；[，2一三甲基一正丙氧基、氯己氧基、1 一甲基— 氯戊氧基、1—乙基—氯丁氧基及1，2 —二甲基一氯丁氧 · 基等。作爲C3 - 6烯氧基係包含直鏈或支鏈物，可舉例如2 一丙烯氧基、2- 丁烯氧基、3- 丁烯氧基、2 —甲基一 2 -丙條氧基、1 一甲基一 2 —丙條氧基、2—戊燒氧基、3-戊烯氧基、4 —戊烯氧基、1—甲基—2- 丁烯氧基、1 一甲基一 3 — 丁烯氧基、2 —乙基一 2—丙烯氧基、2 —甲基一 2 — 丁烯氧基、2 —甲基一 3 — 丁烯氧基、3 —甲基一 2 — 丁烯氧基、3 —甲基一 3 — 丁烯氧基、1，1 一二甲基一 2 —丙烯氧 -19- (15) (15)200528107 基、1’ 2 —二甲基一 2 —丙烯氧基、2 —己烯氧基、3 —己燒氧基、4 一己嫌氧基、5—己燒氧基、1 一甲基一 2 一戊稀氧基、1 一甲基—3—戊烯氧基、1—甲基_4 一戊烯氧基、 2 一甲基一 2—戊烯氧基、2—甲基一3〜戊烯氧基、2 —甲基一 4 一戊烯氧基、2—正丙基一 2—丙烯氧基、3一甲基一 2—戊嫌氧基、3 —甲基一 3 -戊稀氧基、3_甲基一 4 —戊儲氧基、3 —乙基一 3- 丁烯氧基、4 一甲基一 2 —戊烯氧基、4 一甲基一 3一戊烯氧基、4 一甲基一 4 一戊烯氧基、1，1 一一甲基一 2— 丁嫌氧基、1，1—二甲基—3_ 丁烯氧基、 1，2 — 一甲基—2— 丁烯氧基、1，2—二甲基一 3 一丁烯氧基、1 一甲基一 2—乙基一丙稀氧基、1，3 —二甲基一2 — 丁烯氧基、1，3 —二甲基—3 — 丁烯氧基、2，2 —二甲基 —3 —丙烯氧基、2，3 —二甲基一 2-丁烯氧基、2，3 —二甲基一 3 — 丁烯氧基、2—異丙基一 2 —丙烯氧基、1 一乙基一 2 — 丁烯氧基、丨一乙基—3一丁烯氧基、1—正丙基一 2 —丙烯氧基、2—乙基—2 — 丁烯氧基、2 —乙基一 3 — 丁烯氧基、1，1，2一三甲基—2一丙烯氧基、i —甲基一丨—乙基一 2—丙烯氧基、1 一乙基一 2—甲基一2 —丙烯氧基及1 一異丙基一 2 -丙烯氧基等。作爲C3 — 6炔氧基係包含直鏈或支鏈物，可舉例如2 —丙炔氧基、2— 丁炔氧基、3— 丁炔氧基、1 一甲基一 2-丙炔氧基、2 -戊炔氧基、3 -戊炔氧基、4 一戊炔氧基、1 一甲基一 2 — 丁炔氧基、1 一甲基一 3— 丁炔氧基、2—甲基 —3 — 丁炔氧基、〗，I—二甲基—2 一丙炔氧基、2 一乙基 - 20- (16) (16)200528107 一 2 —丙炔氧基、2 —己炔氧基、3 —己炔氧基、4 一己炔氧基、5 —己炔氧基、1 一甲基一 2—戊炔氧基、1 一甲基一 3 一戊炔氧基、1 一甲基一 4 —戊炔氧基、2 —甲基一 3—戊炔氧基、2 —甲基一 4 一戊炔氧基、3 —甲基一 4 一戊炔氧基、 4 一甲基一 2 —戊炔氧基、1，1 一二甲基—2 — 丁炔氧基、1 ，1 一二甲基一3 — 丁炔氧基、1，2—二甲基一 3 — 丁炔氧基、2，2 —二甲基一 3 — 丁炔氧基、1 一乙基一 2 — 丁炔氧基、1 一乙基—3 — 丁炔氧基、1—正丙基—2—丙炔氧基、馨 2 —乙基一 3 — 丁炔氧基、1 一甲基—1—乙基一2 —丙炔氧基及1 一異丙基一 2 -丙炔氧基等。作爲C!-6烷氧基羰基係包含直鏈、支鏈或環狀物，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、氯丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯丁氧基羰基、正戊氧基羰基、1 一甲基-正丁氧基羰基、2 —甲基一正丁氧基羰基、3 —甲基—正丁氧基羰基、1，1—二甲基—正丙氧基修端基、氯戊氧基羰基、2 -甲基-氯丁氧基羰基、正己氧基鑛基、1 一甲基一正戊氧基羰基、2 一甲基一正戊氧基羰基、1’ 1 一二甲基一正丁氧基羰基、1 一乙基一正丁氧基鑛基、1 ’ i’ 2一三甲基一正丙氧基羰基、氯己氧基羰基、1 一甲基一氯戊氧基羰基、1 一乙基一氯戊氧基羰基及1 ’ 2 —二甲基一氯丁氧基羰基等。作爲C2 — 4伸烷基，可舉例如亞乙基、亞丙基及亞丁某等〇 -21 - (17) 200528107 作爲C 2 - 6伸ίτΐ：基’可舉例如上述C 2 - 4伸院基所舉的基以外，還有亞戊基及亞己基等。作爲適合之R2係可舉例下述所成群者： 1·甲基、乙基、異丙基、異丁基及甲氧基乙基。 2·甲基及乙基。適合之式（2)所表示的基係可舉例下述所成群者： 1·二甲膦醯基、二乙膦醯基、2—羰基—1，3，2- dioxaphosphorinan— 2 —基、5，5 —二甲基—2 —幾基—1 ’ 3，2— dioxaphosphorinan— 2 —基及 4’ 6 — 一甲基—2 —_基—1，3，2 — dioxaphosphorinan — 2-基。 2.二乙膦醯基、5，5 —二甲基一 2—羰基一1，3，2 —dioxaphosphorinan — 2 —基及 4，6 - 一甲基—2 —幾基一 1，3，2 — dioxaphosphorinan — 2—基。作爲適合之Ar】係可舉例下述所成群者： 1·苯基、4一硝基苯基、3-硝基苯基、2一硝基苯基、4一氯苯基、3 一氯苯基、2-氯苯基、4一甲氧基苯基、 3 —甲氧基苯基、2 -甲氧基苯基、4 一三氟甲基苯基、3 一三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4一吡啶基、3 一吡啶基、2-吡啶基及2，3-二氯苯基。 2.苯基、3 —硝基苯基、2-硝基苯基、氯本基、 2—氯苯基、3 —甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、3 一二氟甲基苯基、2 -三氟甲基苯基、4 一吡啶基、3 一吡11疋基、2 — 2 -硝基苯基、3 -氯苯基、吡啶基及2，3 -二氯苯基。 3 .苯基、3 -硝基苯基 -22- (18) 200528107 2—氯苯基、3 —甲氧基苯基、基苯基、2 —三氟甲基苯基、一吼D定基。 2—甲氧基苯基 4 —批Π定基 3—三氟甲 Μ啶基及 2 基 4·苯基、3-硝基本基、2一硝基苯基、 2 —甲氧基苯基、3 — ^氣甲基苯基、甲氧基苯 $氟甲基苯基、4 —吼卩定基、3 -批卩疋_及2 一卩比卩定基。作爲適合之Ra係可舉例下述所成群者： 1 · C ! - 6烷基

2.甲基。作爲適合之Rb係可舉例下述所成群者： 1. C!-6 院基、CN 及 NH” 2 · 甲基、CN及NH2。 3. ANR8R9 > ch2oanr8r^ ch2ch2n (ch2ch2 ) 2nr8。 4. CH2OANR8R9 〇 5. CH2OCH2CH2NH2。作爲適合之R3係可舉例下述所成群者： 1· Ci-20；fbt：基、C2-6 燃基及 C2-6 块基、咳C!- 2〇烷基、C2 - 6烯基及Ci 6炔基係可以苯基任意取# Λ ，在此，該苯基係可以C】-6院氧基或鹵原子任意取代）。 2 *甲基、乙基、異丙基、異丁基及甲氧基乙基。 3. ANR8R9及下式 -23- (19) 200528107

NRbR9

一A—N

N-Rc

(CH2)〇

-chVn^rB (CH2)p 及

所表示的基。 4.下式 CH2Ph /CH2Ph _, Ph

CH2CH2N 、 ch2ch2n 、 ch2ch2n n-ch Vh ch3 v_y Vh

CH2Ph

及 -CHPh Ph 所表示的基。作爲適合之R 1係可舉例下述所成群者·· 1 AN ( CH2CH2 ) 2〇。 2. CH2CH2N ( CH2CH2 ) 2〇〇本發明式（1 )所表示的化合物，可形成鹽之化合物時爲該醫藥上所容許的鹽，及可形成溶媒合物之化合物時爲溶媒合物，可作爲T型鈣孔道抑制劑使用。作爲醫藥上所容許的鹽，可舉例如氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽及水楊酸鹽等。以氯酸鹽及甲磺酸鹽爲宜。作爲溶媒合物，只要爲醫藥上所容許者即可’並無特別的限制，具體上可舉例如水合物、乙醇合物等。 • 24- (20) (20)200528107 本發明之式（1 )所表示的化合物、其醫藥上所容許的鹽或此等之溶媒合物之T型鈣孔道抑制劑、含該T型鈣孔道抑制劑之醫藥、或含該T型鈣孔道抑制劑之對T 型鈣孔道抑制有效的疾病治療藥或預防藥，通常可以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、九劑及糖漿劑等之經口投予劑、直腸投予劑、經鼻吸收劑、及經膣吸收劑等之經黏膜吸收劑、經肺吸收劑、吸入劑、點眼劑、經皮吸收劑或注射劑。本劑係可以1個治療劑，或與其他治療劑之混合物投予。本發明之式（1 )所表示的化合物雖可以單體投予，但一般係以醫藥組成物投予。此等製劑可加入藥理上、製劑學上所容許之添加物，由常法製造。亦即，可使用通常的賦型劑、滑澤劑、結合劑、崩壞劑、濕潤劑、可塑劑及被覆劑等之添加物於經口劑。經口用液劑係可爲水性或油性懸濁液、溶液、乳濁液、糖漿及酏劑等之型態，或使用前以水或其他適當溶媒調製之乾糖漿供應。上述液劑係可含如懸濁劑、香料、稀釋劑或乳化劑之通常的添加劑。直腸內投予時係可以栓劑投予。栓劑係以可可脂、月桂脂、聚乙二醇（macrogol)、甘油明膠（glyCer0gelatin)、 Witep sol、硬脂酸鈉、此等之混合物等適當的物質爲基劑，因應需要，可加入乳化劑懸濁化劑及保存劑等。注射劑係使用水性或可構成用時溶解型劑形之注射用蒸餾水、生理食鹽水、5 %葡萄糖溶液、丙二醇等之溶解劑或助溶劑、p Η調節劑、等張劑及安定劑等之製劑成份。對入投予本發明之藥劑時，雖依患者的年齡、狀態等 -25- (21) 200528107 而決定其投予量，但通常以經口劑或直腸內投予成人時，爲0.1至1000 mg /人/天程度，注射劑爲〇.〇5 mg至 5 0 0 m g /人/天程度。此等數値僅爲舉例，投予量係配合患者症狀而決定的。若使用本發明時，舉例如由使用具有T型鈣孔道抑制作用之以式（1 )所表示的化合物，可期待病態的改善。具體上’對於心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動爲始之頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變爲始之腎障礙擊、腎臟衰竭、炎症及水腫、高醛甾酮血症、神經病變性疼痛、癲癇及癌等之治療或預防係有效的。本發明之式（1 )所表示的化合物係氧化1，4 一二羥基吼D定化合物或導入取代基於丨，4 一二羥基吡啶化合物的第1位置而可製造。製造方法係如流程圖1所示。

流程圖1

-26 - 200528107 (22) 亦即’本發明之式（1 )所表示的化合物中，含氮雜 ϊ哀部份係以Dtt Π定環之式（1 一 a )所表示的化合物，可由硝酸、亞硝酸、鉻酸及碘等之氧化劑氧化丨，4 一二羥基吡啶化合物（3 )而製造。另外’本發明之式（1 )所表示的化合物中，含氮雜環部份係以1 ’ 4 一二羥基吡啶環之式（1 一 b )所表示的化合物’將1 ’ 4 一二羥基毗啶化合物（3 )，於氫化鈉等 _之存在下，作用於Ri 一 χ (式中之係具有與上述相鲁同的意義’X係指氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、對甲苯甲磺醯氧基及三氟甲磺醯氧基等之解離基。）而可製造。另外，1，4 一二羥基吡啶化合物（3 )中，Ζ係指以式（2 )所表示的基之化合物，可依據特開昭 5 9 - 1 6 1 3 9 2 號公報、特開昭6 0 · 6 9 0 8 9號公報、特開昭6 - 2 4 8 6 9 3號公報、特開昭60-25 8 1 94號公報、特開昭6 1 -3 0 5 9 1號公報、特開昭6卜37793號公報、特開昭61·63 6 8 8號公報、特 φ 開昭6 1 -2 1 0092號公報、特開昭6卜25 45 96號公報、特開昭62- 1 69795號公報、特開昭62- 1 69796號公報、特開昭 6 2_ 1 95 3 92號公報、特開昭63 -68 5 9 1號公報、特開昭 6 3 -2 3 3 992號公報、特開平0 1 - 1 1 3 3 99 8號公報及特開平〇卜27 5 5 9 1號公報所記載的方法而製造。另外，1，4 一二羥基吡啶化合物（3 )中，Ζ係指 CO2R2之化合物，可依據特開昭5 8 - 1 6 7 5 69號公報、特開昭5 5 - 3 0 1號公報、特開昭5 7 - 1 7 1 9 6 8號公報、特開昭 -27- (23) 200528107 6 0 - 9 7 9 5 6號公報、特開昭49- 1 0 8 0 82號公報、特開昭 5 2 - 5 7 7 7號公報、特開昭4 7 -3 4 3 6 8號公報、特開昭 4 7 - 3 43 6 9號公報、特開昭5 2 - 5 9 1 6 1號公報、特開昭 5 5 - 90 8 3號公報、特開昭60-2 3 3 05 8號公報及特開昭 5 8 - 6 7 6 6 8號公報所記載的方法而製造。【實施方式】以下係於實施例詳述本發明，但本發明並非受此等實鲁施例任何局限者。實施例所使用之化合物的結構如下所示。

-28 - 200528107 實施例中所記載的化合物（5 )係依據特開平 2 - 1 3 8 2 2 1號公報所記載之氧化例2而製造，化合物（6 ) 係依據特開平2- 1 3 822 1號公報所記載之氧化例1而製造〇實施例中所記載的化合物（4 )係以伸苯基鹵化物伸苯基化後成鹽酸鹽而製造。實施例中所記載的化合物（7 )係將參考特開昭 5 7 - 1 7 1 9 6 8號公報所記載之製造方法所製造之1，4 —二羥基吡啶化合物（3 a )氧化成鹽酸鹽，如下述地製造。

加入1 · 0 0 9 7 g的化合物（3 a )於3 2 · 5 %硝酸，於5 0 C下攪拌15分鐘。放冷後，加入300 mL的氯仿及300 m L的飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液中後分液。濃縮有機層後，由矽膠層析法（展開液爲醋酸乙酯：己烷=：1 : i , V / V )分離目的物，得到淡黃色油狀化合物 ο" 193 ( 76.7%) 。NMR 光譜（300 MHz，CDC13，（5 ) : 1·〇〇 — 1·20( 1Η，ηι) ，1·40—ΐ·80(3Η，ηι) ，1·80— 2·20(2Η ，ιώ) ，2.30-2.55 (2H，m) ，2.61(3H，s) ，2.60( 3H，s) ，3·35— 3.50 (2Η，ηι) ，3.57(3 Η，s) ’4.75 —4 · 8 7 ( 1 Η，m ) ’ 7 · 2 0 — 7.6 0 ( 7 Η，m ) ，8.0 8 — 8 . 1 8 ( 2 Η，m ) -29- 200528107 加入0.7070 g所得的化合物於200 mL及100 mL之1 m ο 1 / L之鹽酸後分液，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，再度濃縮，而得0.7270g(89.8%)之白色固體化合物。實施例中所記載的化合物（8 )係導入甲基於參考特開昭 5 7- 1 7 1 96 8號公報所記載之製造方法所製造之1，4 一二羥基吡啶化合物（3 a )鹽酸鹽的第1位置成鹽酸鹽，如下述地製造。

(3a HC1) ch3 ⑻ 加入 1 .01 g ( 1 .86 mmol )之化合物（3a )鹽酸鹽於 10 mL之加入529 mg (3.73 mmol)捵甲院之四氫呋喃，冷卻至3°C。其次，添加244 mg(5.59 mmol)之氫氧化鈉（5 5 % )，於3至6 °C，攪拌4小時。於反得之反應混合物中，加入2 0 0 m L的氯仿及5 0 m L的水，振盪後、靜置、分液。取出氯仿層，餾去溶媒所得之殘渣，以矽膠層析（4 0 g矽膠’醋酸乙酯/己烷=2 / 3 )精製時，而得目的之2 3 7 mg ( 2 4.4% )之N-甲基體之淡黃色油狀物。加入2 0 7 m g之此油狀物於2 0 0 m L及1 0 0 m L之1 m 〇 1 / L之鹽酸，振盪後、靜置、分液。取出氯仿層，以5 g無水硫酸鈉乾燥後過濾，餾去溶媒而得2 4 6 m g化合物 (8 )之淡黃色固體。

此化合物係非對映立體異構物混合物，以下述HPLC (26) (26)200528107 分析爲主’分離成滯留時間爲3 7.8 8分及3 9.8 2分之波峰。 [HPLC條件]

管柱：L-columnODS 沖提液：CH3CN-· O.OlMaq. AcONHU: 3/2 ( v/v) 流量：1 · 0 m L /分溫度：4 0 t 波長：254nm 實施例中所記載的化合物（9 )係使用特開昭 63 -23 3 992號公報之實施例25所記載之化合物（3b)，導入取代基於第1位置後，形成鹽酸鹽（2鹽酸鹽），％下述地製造。

藥理試驗例1 :對於哺乳動物細胞（BHK cells )所顯現$ T型鈣孔道的影響依據 W a k a ηι 〇 r i Μ · e t a 1 ·的方法（W a k a m 0 r i M · e t al.:J. Biol. Chem. 273, 34857-34867, 1998)，使用顯現丁型弼孔道（α 1 g ) ( P e r e z - R e y e s E . : J . B i 0 e n e r g . -31 - (27) 200528107

Bio member. 30，313-318，1998)之 BHK( baby hamster k i d n e y )細胞，由 w h o 1 e c e 11 p a t c h c 1 a m p 法，進行電氣生理學評估。各 Ca離子電流係對保持膜電位一 80mV之細胞，給予去極化脈衝（depolarizing pulses) ( — 20 mV)時之內向電流，介由膜電位紀錄放大器（patch clamp amplifier )測定。各化合物係適用於溶解、灌流細胞外測定溶液中，測定適用5分鐘後之Ca離子電流變化。 · 對於溶媒對照之C a電流量（1 0 0 % )之發明化合物之 C a電流量抑制率（％ :平均値）的結果係如下表所示。表1 化合物濃度（U M) 抑制率（％) 例數 (4) 10 23.9 2 (5) 10 53.9 2 (6) 10 43.6 2 (7) 10 45.8 3 _____11) 10 30.0 2

藥理試驗例2 :對於哺乳動物細胞（BHK cells )所顯現之 L型及τ型鈣孔道的影響

依據 W a k a m 〇 r i Μ · e t a 1 ·的方法（W a k a m 〇 r i Μ · e t al.:J. Bi〇i. Chern. 2 7 3? 3 48 5 7-3 4 867, 1 998 )，使用顯現 L 型與孔道或T型錦孔道（a】g) ( Perez-Reyes E.: J. -32- (28)200528107

Bioe n erg. Bio mem be l. .30，313-318，1998)之 ΒΗΚ ( baby hamster kidney ) 細胞，由w h ο 1 e cell patch c 1 a m ρ 法，進行電氣生理學評估。各C a離子電液係對保持膜電位一8 0 m V 之細胞，給予去極化脈衝（L ，型鈣孔道爲 10 mV，T型鈣孔道爲 20 mV )時之內向電流，介由膜電位紀錄放大器測定。化，合物 (9 )係適用於溶解、灌流細胞外測定溶液中，測定適用 5分鐘後之Ca 離子電流變化 0 對於溶媒對照之C a電流量 (100% )之發明化合物 C a 電流量抑制率 (% :平均値）的結果係如下表所示。 m 2 、c a鈣孔道型濃度（β M) 抑制率（％) 例數 T型 10 48.9 5 L型 10 9.9 2 製劑例1 製造含下述成份之顆粒劑。 -33- (29) (29)200528107 表3 成分式（1)所表示之化合物 1 Or ng 乳糖 700r ng 玉米澱粉 274ιι ng HPC-L 16η 1 0 0 Omg 將式（1 )所表示的化合物與乳糖以60網目篩子過篩鲁。玉米澱粉以1 2 0網目篩子過篩。於V型混合機混合此等。添加低黏度羥丙烯纖維素（HPC - L )水溶液於混合粉末，煉合、造粒（擠出造粒：孔徑爲〇. 5至1 mm )後乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩（1 2 / 60網目）過篩而得顆粒劑。製劑例2 製造含下述成份之膠囊充塡用散劑。 ® 表4 成分式（1)所表示之化合物 1 0 m g 乳糖 7 9 m g 玉米澱粉 1 0 m g 硬脂酸鎂 1 mg 1 0 0 m g -34- (30) (30)200528107 將式（1 )所表示的化合物與乳糖以60網目篩子過篩。玉米澱粉以1 2 0網目篩子過篩。於V型混合機混合此等與硬脂酸鎂而得膠囊充塡用散劑。將1 〇〇 mg之1 〇倍散劑充塡於5號硬明膠膠囊而成膠囊劑。製劑例3 製造含下述成份之膠囊充塡用顆粒劑。表5 成分式（1)所表示之化合物 1 5r 乳糖 90η 玉米澱粉 42n HPC-L 3 η 1 5 0 m g 將式（1 )所表示的化合物與乳糖以60網目篩子過篩鲁。玉米澱粉以1 2 0網目篩子過篩。於V型混合機混合此等。添加低黏度羥丙烯纖維素（HPC - L )水溶液於混合粉末，煉合、造粒後乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩（ 12/ 60網目）過篩整粒而得膠囊充塡用顆粒劑。將此150 m g充塡於4號硬明膠膠囊而成膠囊劑。製劑例4 製造含下述成份之錠劑。 -35- (31) 200528107 表6 成分式（1)所表示之化合物 1 0 m g 乳糖 9 Omg 微結晶纖維素 3 0 m g 硬脂酸鎂 5mg CMC-Na 1 5 mg 1 5 Omg

CMC 混合。將製劑 I夸式（1 )所表示的化合物與乳糖及微結晶纖維表、 - N a (羧甲基纖維素鈉鹽），以6 0網目篩子過篩、。添加硬脂酸鎂於此混合粉末，而得製劑用混合粉末比混合粉末直打而得150 mg之錠劑。列契造含下述成份之靜脈用製劑

表7 成分而得的速式（1)所表示之化合物 100mg 飽和脂肪酸甘油酯 1 OOOmL 解式（1 )所表示的化合物於飽和脂肪酸甘油酯中脈用製劑。上述成份之溶液，通常可以1分鐘1 m L 靜脈投予於患者。 -36- (32) (32)200528107 產業上利用性認爲本發明之化合物因爲具有選擇性的T型鈣孔道阻礙作用，所以不造成血壓、心機能及生活品質（Quility of Life )上不良影響，而可使用於心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動爲始之頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變爲始之腎障礙、腎臟衰竭、水腫、炎症、高醛甾酮血症、神經病變性疼痛、癲癇及癌等之治療。因此，本發鲁明係可提供有效且安全以及考慮生活品質（Quility 〇f L1 fe )之對於上述疾病之治療藥。

-37-

Claims

200528107 十、申請專利範圍 1 · 一種τ型鈣孔道抑制劑，其特徵爲，以式（1 )

[式中’ A r1係指苯基、吡啶基、呋喃基或2，1，3 一苯并 D惡一 D坐一 4 一基（該苯基、Dtt B定基、咲喃基及2，1，3 -苯并D惡二唑一 4 —基係可由1個或2個選自N02、CF3、Br 、Cl、F、（^-20 院基、OH、OR6、0CHF2、COOR6、NH2 、NHR6、nR6r7、C0NH2、CONHR6、CONR6R7、COSR6 、SR6、s ( 〇 ) R6、s ( 0 ) 2R6、S03H、S03R6、so2nh2 、so2nhr6、so2nr6r7、cn及苯氧基之取代基任意取代，在此， R6及R7係分別獨立，意指Cm 6烷基）；含氣雜環部份係1，4 -二經基D(：t π定環或D[t Π定環； Ζ係指式（2 )

{式中，R4及R5係分glj獨立，意指OH、Ci - 6烷氧基、 C3- 6 烯氧基、C3— 6 炔氧基、OAr2、OANR6R7、0AN ( CH2Ar2 ) R6、OAOR6、OACN、NH2、NHR6、NR6R7、1 ^ 暖啶基或1 —吡咯烷基，或R4及R5 —起時，意指0Y0、 NHY0、R6NY0、NHYNH、R6NYNH 或 R6NYNR7，在此， R6及R7係具有相同意義， -38- 200528107 (2) Ar係指苯基（該苯基係可由鹵原子、c ι _ 3烷基或^卜院氧基任意取代）， A係指C2 — 6伸烷基（該c2_ 6伸烷基係可由Cl_ 3烷_或 Ar2任意取代），其次，一 Y係以直鍵的C2 — 4伸烷基（該c2_ 4伸烷基係可由院基、C】—6院氧基、Cl — 6烷氧基羰基或Ar2任意取代） }所表示的基，或 ί曰C Ο 2 R ’在此， R2係指C】—6院基（該Cl_ 6烷基係可由C!- 3烷氧基任意取代）； Ra及Rb係分別獨立，意指Cl - 6烷基、anr8r9、 CH2〇ANR8R9 > Ar2 ^ CH= CHAr2 ^ CH2CH ( OH) Ar2 ' CHO、CN、CH2OH、CH2OR8、AN ( CH2CH2 ) 2NR8 或 NR8R9，在此， R8及R9係分別獨立，意指氫原子、Cl _ 6烷基（該C! _ 6 烷基係可以苯基任意取代，在此，該苯基係可以C ! — 6烷泰氧基或鹵原子任意取代）或苯基（該苯基係可以C ! - 6烷氧基或鹵原子任意取代）， Ar2及A係具有相同意義；含氮雜環部份爲1 ’ 4 —二羥基吡啶環時，R 1係指c ! - 6烷基、ANR8R9、AN ( CH2CH2 ) 2NR8、AN ( CH2CH2 ) 2〇、 AOR8或苯甲基，在此， R8及R9及A係具有相同意義；其次，炔基（該 R3係指氫原子、- 烷基、C2 — 6烯基或C2 — -39- 200528107 (3) C ! — 2 〇烷基、C 2 - 6烯基及C 2 - 6炔基係可以苯基任意取代，在此，該苯基係可以C 1 - 6烷氧基或鹵原子任意取代）、ANR8R9、或以式 —A-N

N-Rc -A 一 N

\、，/NRflR9 'chVn^R (CH2)p .R8 或

所表示的基，在此， R8、R9及A係具有相同意義， 0及P係分別獨立，意指3或4 ’其次’ q係指1、2或3 ]所表示的化合物、其醫藥上所容許的_ 或此等之溶媒合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之T型錦孔道抑制劑’其中R3係指ANR8R9、或以式

，CHy R8 (CH2)〇 (CH’2)p

.R8 或（CH2)q 所表示的基，在此， R8、R9、A、ο、q及P係具有相同意義；其次， R5係指C 1 - 6院基。 3. 如申請專利範圍第2項之T型鈣孔道抑制劑’其中Rb係指C! - 6烷基、CN或nh2。 4. 如申請專利範圍第1項之T型錦孔道抑制劑’其 -40- 200528107 (4) 中 Rb 係指 ANR8R9、CH2〇anr8r9 或 CH2cH2n (CH2CH2 ) 2NR8，在此， A、R8及R9係具有相同意義； R3係指C! — 2G烷基、C2 - 6烯基或c2 — 6炔基（該院基、Cr 6烯基及c：2 - 6炔基係可以苯基任意取代，在此，該苯基係可以C】-6烷氧基或鹵原子任意取代）；其次， R5係指C! - 6烷基。 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之τ型鈣孔道抑制劑，其中含氮雜環部份係1，4〜二經基吼陡環；其次， Ζ係指式（2 )所表示的基。 6 ·如申請專利範圍第5項之Τ型鈣孔道抑制劑，其中 R4 及 R5 — 起時’係指 OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH 、R6NYNH 或 R6NYNR7，在此， Y係指直鏈的C 2 - 4伸烷基（該c 2 - 4伸院基係可由c卜院基、C!—6院氧基、C】-6院氧基鑛基或Ar2任意取代）所表示的基。 7如申請專利範圍第6項之τ型鈣孔道抑制劑，其中A1·1係苯基、3 -硝基苯基、2 -硝基苯基、3 —氯苯基、2 —氯苯基、3 —甲氧基苯基、2 -甲氧基苯基、2 — Η氟甲基苯基、3 —三氟甲基苯基、4〜吡啶基、3 一吡啶基、2 一吡啶基或2，3 —二氯苯基。 8 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之Τ型鈣孔道抑制劑，其中含氮雜環部份係_ D定環；其次， - 41 - 200528107 (5) Z係指以式（2 )所表示的基。 9 ·如申請專利範圍第8項之T型鈣孔道抑制劑，其中 R4 及 R5 —起時，係指 Ο YO、NHYO、R6N YO、NHYNH 、R6NYNH 或 R6NYNR7，在此， Y係指直鏈的C2 - 4伸烷基（該C2- 4伸烷基係可由6 烷基、Ch 6烷氧基' c! - 6烷氧基羰基或Ar2任意取代） 1〇·如申請專利範圍第9項之T型鈣孔道抑制劑，其鲁中Ar 1係指苯基、3 -硝基苯基、2 -硝基苯基、3 —氯苯基、2—氯苯基、3 一甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、2 一三氟甲基苯基、3〜三氟甲基苯基、4 _吡啶基、3 一吡啶基、2 —吡啶基或2，3 —二氯苯基。 11·如申請專利範圍第〗項至第4項中任一項之丁型錦孔道抑制劑，其中含氮雜環部份係1，4 一二羥基吼d定環；其次， Z 係指 C02R2。

1 2 ·如申請專利範圍第n項之T型鈣孔道抑制劑，其中 Ar1係苯基基、2 -氯苯基、翁甲基苯基、3 \ 、2 —吡啶基或2 、3 -硝基苯基、2 -硝基苯基、3 一氯苯 3 —甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2〜三三氟甲基苯基、4 一吡啶基、3 -卩比唆基，3 -二氯苯基。如申咕粵利範圍第1項至第4項中任一項之Τ刑 ί丐孔道抑制劑，> 其中含氮雜環部份係吡啶環；其次， ζ 係指 C Ο 2 R 2。 -42 - 200528107 (6) 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之τ型鈣孔道抑制劑，其中Ar1係苯基、3 -硝基苯基、2-硝基苯基、3 —氯苯基、2 —氯苯基、3 -甲氧基苯基、2—甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3 —三氟甲基苯基、4一吡啶基、3 —吡啶基、2-吡啶基或2，3—二氯苯基。 15· —種醫藥，其特徵爲，含如申請專利範圍第1項之T型鈣孔道抑制劑。 16 ·如申請專利範圍第1 5項之醫藥，其爲對τ型鈣鲁孔道抑制作用有效的疾病治療藥或預防藥， 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之醫藥，其中該疾病係心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟衰竭、炎症、水腫、高醒甾酮血症、神經病變性疼痛、癲癇、或癌。 18. —種心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟衰竭、炎症、水腫、高醛甾酮血症、神經病變性疼痛、癲癇 β 、或癌之預防或治療方法，其特徵爲，由投予有效量之如申請專利範圍第1項之式（1 )所表示的化合物、其醫藥上所容許的鹽或此等之溶媒合物所成。 1 9 · 一種如申請專利範圍第1項之式（1 )所,表示的化合物、其醫藥上所容許的鹽或此等之溶媒合物之使用，其特徵爲，用於製造心肥大、心臟衰竭、心肌症、心房顫動、頻脈心律不整、動脈硬化、腎炎、腎病變、腎障礙、腎臟衰竭、炎症、水腫、高醛甾酮血症、神經病變性疼痛 -43- 200528107 (7) 、癲癇、或癌之預防劑或治療劑。

-44- 200528107 七、指定代表圖·· (一）、本案指定代表圖為：第（）圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式⑴

【化1】 Ar1

-5-