WO2005070898A1 - Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung - Google Patents

Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung Download PDF

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WO2005070898A1
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Lothar Schwink
Thomas Boehme
Matthias Gossel
Siegfried Stengelin
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Aventis Pharma Deutschland GmbH
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    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Definitions

  • the invention relates to substituted N-Cyclohexylheterozyklen and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the unpublished priority application with the file reference DE 102 33 817.5 also relates to cyclic urea derivatives which are each substituted at the central nitrogen atoms with an aromatic group, wherein one of the aromatic groups carries at least one nitrogen-containing substituent.
  • the aryl-substituted cyclic urea derivatives have an MCH modulatory effect.
  • the compounds are suitable for example as anorectica.
  • EP-A 0 503 548 and EP-A 0 587 134 relate to cyclic urea derivatives having anti-aggregative effects, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation.
  • a series of compounds has been found that modulate the activity of MCH receptors.
  • the compounds are characterized by an antagonism of MCH1R.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • Rl is H, (C ⁇ -C8) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy (CrC) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -
  • Alkynyl a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 8 ) -alkyl, S- (CC 8 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 3), CON (R 4 ) (R 5), hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, COO (R 6), N (R 7) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R 8) (R 9) or SO 2 CH 3 ;
  • Z is O, CO, N (R59), S, SO, SO 2;
  • R 10, R 11 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy (CC) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where R 10 and R 11 in FIG the z Groups may each have the same or different meanings;
  • R 59 is H, (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S which optionally have substituents from the group H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (CC 6 ) -
  • CO (R20) may be mono- or bicyclic; preferably 3-14 membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group N, O and S, which optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN , OCF 3 , oxo, O- (CC 6 ) -alkyl, S- (dC 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl,
  • R18 SO2 (R19), wear CO (R20) and may be mono- or bicyclic;
  • R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 18 independently of one another H, (C 1 -C 4 -alkyl; or R 12 and R 13, R 14 and R 15 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C -C 6 ) -
  • R 17, R 19, R 20 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • X is a bond, a group of the formula - (CR21R22) y -, wherein one or more groups - (CR21R22) - may be replaced by Y to give a chemically meaningful residue;
  • R21, R22 independently of one another are H, (-CC) -alkyl, where R21 and R22 in the y groups can each have the same or different meanings;
  • R 23 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • D, G is CH or N
  • R 2 is OH, O- (CC 6 ) -alkyl, O- ⁇ iC ⁇ -alkoxy- rC ⁇ -alkyl, (CC 6 ) -alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • QN (R24) (R25) a 3 to 8-membered ring which may include 0 to 3 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system may additionally be substituted with (C 0 -C 4 ) -alkylene -N (R24) (R25), preferably N (R24) (R25); F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 ,
  • R 26, R 27, R 28, R 29, R 30 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m - may be replaced in the 0-2 members can be obtained by an element from the group O, S, N (R33), CO, SO 2; m 0, 1, 2, 3, 4, 5;
  • R31, R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
  • R24, R25 independently of one another H, (CC 8) -alkyl, - (CR34R35) 0 -R36, (CC 4) - alkoxy (CC 4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 - C8) -alkynyl, CO- (CC 8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R36, CO (C (R37) (R38)) q N (R39) (R40), CO (C (R41 ) (R42)) s O (R43); or R24 and R25 form together with the
  • Nitrogen atom to which they are attached a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system additionally substituted may be with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (-CC 6 ) -alkyl,
  • q, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
  • R34, R35 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, hydroxy (CC 4 ) -alkyl, OH, (CC 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R39 and R40, R45 and R46, R49 and R50 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group consisting of C 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur;
  • R36 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CON (R51) (R52),
  • N (R53) (R54), 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, I, OH, CF 3 ,
  • R51, 52 independently of one another are H, (-CCs) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • R53, R54 independently of one another H, (-Ce ⁇ alkyl
  • R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 57 is H, (-Q-alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 8 ) alkyl, O- (CC 8 ) alkyl;
  • R 1 is H, (CC 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, a 3-8 membered monocyclic ring which may contain 0 to 3 heteroatoms, selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, where the ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • (-CC) alkyl preferably (-CC) alkyl, a 3-7 membered monocyclic ring which may include 0 to 2 heteroatoms selected from the group oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, ( CC 6 ) -alkyl, O- (CC 8 ) -alkyl;
  • KO a bond, C ⁇ C, CO, OCH 2 , OCH 2 CH 2 ,
  • E is a 5-6 membered onocyclic bivalent carbo- or heterocyclic
  • C) -alkoxy (-CC 4 ) alkyl, (-CC 6 ) -alkyl can carry;
  • a para or meta substituted 6 membered aromatic or heteroaromatic ring structure optionally bearing 1-2 substituents selected from F, Cl, Br, O- (CC 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkyl;
  • X is a bond, CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 , OCH 2 CH 2 ;
  • a bond CH 2 CH 2 ; particularly preferred is a bond.
  • R 2 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl;
  • n 0, 1, 2;
  • Q is a group of the formula N (R24) (R25), a 3 to 8-membered ring with 0-3
  • N (R24) (R25) preferably a group of the formula N (R24) (R25), a nitrogen-containing 4 to 8-membered ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, further 0-2 heteroatoms from the group oxygen, nitrogen and sulfur and wherein the ring system may additionally be substituted with N (R24) (R25), F, (CC 6 ) -alkyl, O- (-CC 8 ) -alkyl, (-CC 4 ) -alkoxy- (CC 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), N (R30) CO (CC 6) alkyl, or SO 2 CH 3; particularly preferred is a group of the formula N (R24) (R25), a nitrogen-containing 5 to 8-membered ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, further 0-1 heteroatoms from the group oxygen, nitrogen and sulfur and wherein the ring system may
  • N (R24) (R25) a nitrogen-containing 5 to 8-membered ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, further 0-1 heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur and wherein the ring system additionally substitutes may be N (R24) (R25), (CC 6) -alkyl or N (R30) CO (dC 6) alkyl;
  • R24, R25 independently of one another are H, (-CC 8 ) -alkyl, - (CR34R35) 0 -R36, (CC 4 ) -alkoxy- (-CC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8) -alkynyl, CO- (C ⁇ -C8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R36, or R24 and R25 form together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 8-membered monocyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen,
  • Nitrogen and sulfur, where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, (CC 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (QC) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl C 1 -C 4 -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 44), N (R 48) CO (C 6 -C 6 ) -alkyl, N (R 49) (R 50) or SO 2 CH 3 ;
  • R34, R35 are independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, OH, (CC 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R44, R48, R49, R50 independently of one another are H, (QC 6 ) -alkyl
  • R49 and R50 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-6 membered ring, which in addition to the nitrogen atom still 0-1 further heteroatoms from the group N- (-C-C 6 ) alkyl, oxygen and sulfur may include;
  • R36 O- (C 1 -C 6) alkyl, 5-8 membered monocyclic ring 0-2 hetero atoms from the group N, O and S, and the 5-8 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (QC) -alkoxy- (CC 4 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) - Alkylene-aryl, N (R55) (R56) may contain;
  • R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R26, R30 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl.
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m -, in which one member may be replaced by an element from the group O, N (R33);
  • R31, R32, R33 are independently H, (C x -C 6 ) -alkyl, aryl.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, such as, for example, R 2, they may all, independently of one another, have the meanings indicated and be identical or different.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 , R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45 , R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 and R59 may be straight-chaine
  • the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 and R59 are both straight-chained, branched and / or optionally substituted with substituents such as aryl, heteroaryl, Alkoxy or halogen.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are part of another group are, for example, part of an alkoxy group (such as (C ⁇ -C 4) alkoxy- (C 1 -C 4 alkyl)).
  • Suitable halogens are fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine.
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • n-isomers of these radicals and branched isomers such as isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimethylbutyl, etc. are included.
  • alkyl also includes alkyl radicals which are unsubstituted or optionally substituted by one or more further radicals, for example 1, 2, 3 or 4 identical or different radicals, such as aryl, heteroaryl, alkoxy or halogen.
  • the additional substituents can occur in any position of the alkyl radical.
  • cycloalkyl is to be understood as meaning cycloalkyl and cycloalkylalkyl- (alkyl which is in turn substituted by cycloalkyl, for example cyclopropylmethyl), where cycloalkyl has at least 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl radicals are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.
  • it may also be polycyclic ring systems, such as decalinyl, norbornanyl, bornanyl or adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals may be unsubstituted or optionally with a or a plurality of further radicals, as exemplified above in the alkyl radicals.
  • alkenyl and alkynyl groups are: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (Propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl or 3-butynyl.
  • cycloalkenyl is understood as meaning cycloalkenyl radicals and cycloalkenyl-alkyl radicals (alkyl which is substituted by cycloalkenyl) which contain at least three carbon atoms.
  • Examples of cycloalkenyl are: cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • the alkenyl radicals and cycloalkenyl radicals can have one to three conjugated or nonconjugated double bonds (ie also alk-dienyl and alk-trienyl radicals), preferably a double bond in a straight or branched chain.
  • alkynyl radicals the same applies to the triple bonds.
  • the alkenyl and alkynyl radicals may be unsubstituted or optionally substituted by one or more further radicals, as exemplified above for the alkyl radicals.
  • Aryl in the present invention refers to radicals derived from monocyclic or bicyclic aromatics which contain no ring heteroatoms. Unless they are monocyclic systems, the term aryl for the second ring also includes the saturated form (perhydroform) or the partially unsaturated one
  • Form for example, the dihydroform or tetrahydroform
  • aryl in the present invention includes, for example, bicyclic radicals in which both both
  • Rings are aromatic as well as bicyclic residues in which only one ring is aromatic.
  • aryl examples include: phenyl, naphthyl, indanyl, 1,2-dihydronaphthenyl, 1,4-dihydro-naphthenyl, indenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
  • Aryl is particularly preferably phenyl or naphthyl.
  • aryl is thus understood to mean in particular a phenyl or naphthyl group.
  • heteroaryl radicals are meant radicals derived from monocyclic or bicyclic aromatics containing ring heteroatoms, preferably N, O or S.
  • the heteroaryl radicals are those listed with respect to the aryl radicals.
  • the aryl and heteroaryl radicals may be unsubstituted or substituted by one or more further radicals. Suitable further radicals are listed by way of example above in the alkyl radicals.
  • the compounds of formula I may contain one or more asymmetric centers. Therefore, the compounds of formula I may be present in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures, pure enantiomers, diastereomers and diastereomeric mixtures.
  • the present invention encompasses all of these isomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms, although sometimes not expressly verbis described, can be obtained by known methods.
  • Mono-, bi- or spiro-cyclic rings can be saturated, partially saturated or unsaturated and also bridged.
  • compositions are particularly suitable for medical use because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid,
  • Hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acids and organic acids e.g. Acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic,
  • Trifluoromethanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and potassium salts)
  • Diethanolamine, lysine or ethylenediamine Diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be present in different polymorphic forms, for. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • R 1 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, a 3 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may include 0 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (CC 8 ) -alkyl, (C C 1 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 3),
  • R3, R4, R5, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • K is a bond, OCH 2 , CH 2 O , (C (R 10) (R 11)) Z , C ⁇ C;
  • R 10, R 11 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O -
  • Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, N (R 12) (R 13), SO 2 -CH 3 , CO (R 20) can bear, for example, E is selected from the group consisting of
  • CO (R20) is preferably H, F, Cl, Br, O- (CC 6) alkyl, (dC 6) -alkyl, CO (R20) bear can;
  • R 12, R 13, R 16, R 18 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • R 17, R 19, R 20 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C ⁇ -C 8 ) -alkyl;
  • X is a bond, -CH 2 -CH 2 -; prefers a bond
  • D, G either D is N and G is CH or D is CH and G is N or D and G are also CH; preferably D and G are simultaneously CH;
  • R 2 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl; preferably O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • n 0, 1, 2; preferably 0 or 1;
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m - in which 0-2 members may be replaced by an element from the group O, N (R33), CO; preferably one
  • n 0, 1, 2, 3, 4; preferably 0, 1, 3 or 4;
  • R31, R32, R33 independently of one another are H, (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, aryl; preferably H;
  • R24, R25 independently of one another H, (CC 8) -alkyl, - (CH 2) 0 -R36, CO- (C x -C 8) alkyl, or R24 and R25 together with the nitrogen atom to which they are attached , a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring, which may contain, in addition to the nitrogen atom 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system may additionally be substituted with F, Cl , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, oxo, CO (R 44),
  • R36 is OH, 5-10 membered mono- or bicyclic ring containing one or more
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 5-10 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , oxo, O- (C ⁇ - C 6 ) alkyl, (CC 6 ) - Alkyl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl and
  • N (R55) (R56) may contain; preferably a 5-8 membered monocyclic ring which may contain 0-2 heteroatoms from the group N, O and S and the 5-8 membered ring further substituents such as F, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 2 ) -alkylene-aryl, and N (R 55) (R56); R44, R45, R46, R48, R49, R50 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl.
  • the present invention relates to compounds of the formula I in which the substituents of the cyclohexylene group are in para-position to one another, that is to say the compounds of the formula I have the structure Ia:
  • compounds of the formula I are particularly preferred in which the group Q contains at least one nitrogen atom, where the nitrogen atom may be contained in the ring Q and / or in a substituent of the ring Q.
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m - in which 0-2 members may be replaced by an element from the group O, N (R33), CO; preferably a group of the formula - (C (R31) (R32)) m -, in which 1 member may be replaced by an element from the group O, N (R33); where m is 1, 2, 3, 4; preferably 1, 3 or 4;
  • R31, R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl; are preferably H;
  • Q is Q (R24) (R25);
  • R24, R25 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) 0 -R36, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, or R 24 and R 25 form together with the nitrogen atom to which they are attached are bonded, a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring, which may contain, in addition to the nitrogen atom 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system may additionally be substituted with F , Cl, (CC 6 ) -alkyl, O- (-CC 8 ) -alkyl, oxo, CO (R 44), CON (R 45) (R 46), hydroxy, N (R 48) CO (CC 6 ) -alkyl or N (R49) (R50), preferably F, (CC 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -
  • R36 is OH, 5-10 membered mono- or bicyclic ring, which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S, and the 5-10 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , oxo , O- (d- C6) alkyl, (C ⁇ -C6) -alkyl, O- (C 0 -C 2) -alkylene-aryl, (C 0 -C 2) -alkylene-aryl and N (R55 ) (R56), preferably a 5-8 membered monocyclic ring which may contain 0-2 heteroatoms from the group N, O and S and the 5-8 membered ring further substituents such as F, oxo, O- (C-) C 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkyl, (C 0 -C 2 ) alkylene aryl and N (R 55) (R56) may include; R44, R45, R
  • R 55, R 56 are independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m - in which 0-2 members may be replaced by an element from the group O, N (R33), CO; preferably a group of the formula - (C (R31) (R32)) m -, in which 1 member may be replaced by an element from the group O, N (R33); where m is 0, 1, 2, 3, 4; preferably 0 or 1;
  • R31, R32, R33 independently of one another are H, (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, aryl; are preferably H;
  • A most preferably means a bond or N (R33);
  • Q is a 3 to 8-membered monocyclic ring which may contain 0 to 3 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (dC 6) -alkyl, O- (dC 8) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy (CC 4) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26) , CON (R27) (R28), hydroxy, hydroxy- (CC 4) -alkyl, COO (R29), N (R30) CO (CC 6) -alkyl or SO 2 CH 3; preferably a 5- to 7-membered monocyclic ring which contains one or two nitrogen atoms, which ring system may additionally be substituted by (CC 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (CC 4 )
  • R26, R27, R28, R29, R30 independently of one another are H, (C ⁇ -C 6 ) -alkyl; preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • A is a group of the formula - (C (R31) (R32)) m - in which 0-2 members may be replaced by an element from the group O, N (R33), CO; preferably a group of the formula - (C (R31) (R32)) m -, in which 1 member may be replaced by an element from the group O, N (R33); where m is 0, 1, 2, 3, 4; preferably 0 or 1;
  • R31, R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl; are preferably H;
  • A most preferably means a bond or N (R33);
  • Q is a 3 to 8-membered monocyclic ring which may contain 0 to 3 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system is additionally substituted by N (R24) (R25) and may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 26), CON (R 27) (R 28), hydroxy, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, COO (R 29), N (R 30) CO (dC 6 ) -alkyl or SO 2 CH 3 ; preferably a 3 to 8 membered monocyclic ring which may include 0 to 1 heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system is additionally substituted with N (R24) (R25)
  • R 26, R 27, R 28, R 29, R 30 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl indicate;
  • R24, R25 are independently H, (CC 8) -alkyl, - (CH 2) 0 -R36, CO- (C 1 -C 8) alkyl, or R24 and R25 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, Cl, (CC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl, oxo, CO (R 44), CON (R 45) (R 46), hydroxy, N (R 48) CO (C 1 -C 6 ) alkyl or N (R 49) (R 50), preferably F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (CC 8 ) -alkyl, oxo, CO (R 44), N (R 48
  • o 0, 1, 2, 3, 4;
  • R36 is OH, 5-10 membered mono- or bicyclic ring containing one or more
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 5-10 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , oxo, O- (-C-
  • C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl and N (R55) (R56) may contain a 5-8 membered monocyclic ring which may contain 0-2 heteroatoms from the group N, O and S and the 5-8 membered ring further substituents such as F, oxo, O- (-C-C 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl and N (R55) (R56);
  • H are (C ⁇ -C 6) alkyl R44, R45, R46, R48, R49, R50 independently of one another;
  • R55, R56 are independently H, (C 1 -C 8 ) alkyl.
  • Het O, S, N (R33), preferably O, N (R33), and m signifies 3 or 4
  • Subst is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • the present invention relates to compounds of the formula Iaa
  • W is CH or N, and the radical R 1 and the groups A and Q have the abovementioned meanings.
  • the compounds of formula I according to the invention may e.g. be prepared by the methods of production disclosed in WO 03/057220 analogous processes, for example by cyclization and / or coupling reactions. Suitable starting substances can be prepared by processes known to those skilled in the art and are in part commercially available.
  • the compounds of the formula I are prepared by a process comprising the following steps:
  • This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions as MCH receptor ligands.
  • the MCH receptor ligands according to the invention are particularly suitable as modulators of the activity of the MCH1R.
  • MCH antagonists may favorably affect centrally-related disorders such as depression (Borowsky, B. et al., Nature Medicine 2002, 8, 825-30; review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003 , 7, 495-511).
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae. Special aspects are the - hyperglycemia,
  • dyslipidemias and their consequences e.g. Atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases etc, especially those (but not limited to) characterized by one or more of the following factors:
  • Heart failure e.g. (but not limited to) in the condition of myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy
  • the daily dose is in the range of 0.001 mg to 100 mg, preferably 0.3 mg to 100 mg (typically from 0.01 mg to 50 mg, preferably 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1 -10 mg / kg / day, preferably 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.001 mg to 1.0 mg / kg, preferably 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations, such as tablets or capsules may contain from 0.05 to 1000 mg, typically from 0.5 to 600 mg, or in another embodiment from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds according to formula (I) may themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably with of the compound formulated as a single dose, for example as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used according to formula (I) is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate,
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients. Pressed tablets can pass through Tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine. Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) having a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction for obtaining a reduced weight in mammals and as anorectic agents.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are e.g. in the Red List, Chapter 01 under weight loss / appetite suppressants and may also include such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the general metabolism of the organism so that an increased calorie intake not An increase in fat deposits and a normal calorie intake leads to a reduction in fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension.
  • the compounds of the formula I can be used in combination with one or more further pharmacologically active substances which have, for example, beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith.
  • Such medications are for example
  • Antithrombotic agents Agents for the treatment of hypertension
  • the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Suitable antidiabetics include all insulins and insulin derivatives such as Lantus® or HMR 1964 or Apidra ®, and other fast-acting insulins (see US 6,221,633), amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives as described in WO 01 Or 04146 or also such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, potassium channel openers, e.g.
  • HMGCoA reductase inhibitors cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors, food intake and / or food intakes compounds, PPAR and RXR agonists, and drugs based on act the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present compounds are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with substances which influence hepatic glucose production, e.g. Glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
  • substances which influence hepatic glucose production e.g. Glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
  • the compounds of formula I are administered in combination with a sulphonylurea, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a DPP1N inhibitor, e.g. in WO98 / 19998, WO99 / 61431, WO99 / 67278, WO99 / 67279, WO01 / 72290, WO 02/38541, WO03 / 040174, in particular P 93/01 (1-cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2 pentanammonium chloride), P-31/98, LAF237 (1- [2- [3-hydroxyadamant-1-ylamino] acetyl] pyrrolidine-2- (S) -carbonitrile), TS021 ((2S, 4S) -4- Fluoro-1 - [[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] acetyl] -pyrrolidine-2-carbonitrile monobenzenesulfonate).
  • a DPP1N inhibitor e.g. in WO98 / 19998, WO99 /
  • the compounds of formula I are administered in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone or pioglitazone.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone or pioglitazone.
  • the compounds of the formula I are disclosed, directly or indirectly, in combination with compounds having an inhibitory effect on SGLT-1 and / or 2, for example in PCT / EP03 / 06841, PCT / EP03 / 13454 and PCT / EP03 / 13455, administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, such as miglitol or acarbose.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin or rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin or rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • a bile acid resorption inhibitor see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine or colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine or colesevelam.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, e.g. in WO 0250027, or Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. in WO 0250027, or Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an LDL receptor inducible (see, e.g., U.S. 6,324,212).
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia. ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6));
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPAR alpha agonist.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate or bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate or bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with nicotinic acid or niacin.
  • the compounds of formula I in combination with a CETP inhibitor e.g. CP-529, 414 (torcetrapib).
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, administered.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an antioxidant.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine. In another embodiment, the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3 , 3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-
  • Trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)); Serotonin reuptake inhibitors (e.g., dexfenfluramines), mixed serotonin and noradrenergic compounds (e.g., WO 00/71549), 5HT agonists, e.g.
  • DA agonists e.g., bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • PPAR modulators e.g., WO 00/78312
  • RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is leptin.
  • the other active ingredient is dexamphetamine, amphetamine, mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I are administered in combination with drugs having effects on the cardiovascular and blood vessel systems, e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • drugs having effects on the cardiovascular and blood vessel systems e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with anti-inflammatory drugs. In one embodiment, the compounds of formula I are administered in combination with medicaments used for cancer therapy and cancer prevention.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • the host used for the transfection was a transformed HEK cell line called "PEAK stable cells" (likewise from EDGE Biosystems)
  • the functional measurements of the cellular calcium flux after agonist addition (MCH) in the presence of ligand according to the invention were carried out with the aid of the FLIPR apparatus of the company. Molecular Devices (USA), using device manufacturer's instructions.
  • Example compounds 1, 2, 5 and 8 IC 50 values on the order of 0.01 to 2 ⁇ M were measured under the conditions mentioned above.
  • Example compounds 3, 6 and 9 showed IC 50 values of 2 to 10 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are bases and can form salts with correspondingly strong acids.
  • the compounds may be present as hydrotrifluoroacetates after HPLC chromatographic purification using a trifluoroacetic acid-containing solvent. These can be achieved by simply treating a solution of the salts z. B. be transferred with sodium carbonate solution in the free bases shown.
  • the unit of the indicated molecular weights is "g / mol.” Observed peaks in the mass spectrum are given as an integer quotient of the molecular molar mass and the charge of the molecular ion (m / z).
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • CDI carbonyldiimidazole
  • 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- (4-oxocyclohexyl) -1,3-dihydroimidazol-2-one was prepared from 4-cyclopentyloxyaniline, 1- (6-cyclopentyloxy-pyridine-3 -yl) -3- (4-oxocyclohexyl) -1,3-dihydroimidazol-2-one from 6-cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamine and 1- (4-butoxy-phenyl) -3- (4 -oxo-cyclohexyl) -l, 3-dihydro-imidazol-2-one obtained from 4-butoxy-aniline.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte N-Cyclohexylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung 5 und ihre Verwendung als Arzneimittel. Es werden Verbindungen der Formel I, Q (R2)n worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen bewirken z.B. eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren und sind z.B. zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet.

Description

SUBSTITUERTE N-CYCLOHEXY IMIDAZO INONE MIT MCH-MODULATORI SCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft substituierte N-Cyclohexylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits den hier beschriebenen heteroatomsubstituierten Cyclohexylimidazolinonen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO 03/057220 Imidazolon-Derivate (cyclische Harnstoffderivate) mit 5-HT c Rezeptoraktivität, die zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wie Depressionen oder Angstzustände sowie Magen-Darm-Beschwerden eingesetzt werden können. Diese Verbindungen sind an den zentralen Stickstoff atomen jeweils mit einer aromatischen Gruppe substituiert.
Die nicht vorveröffentlichte prioritätsältere Anmeldung mit dem Aktenzeichen DE 102 33 817.5 (WO 2004/11438) betrifft ebenfalls cyclische Harnstoffderivate, die an den zentralen Stickstoffatomen jeweils mit einer aromatischen Gruppe substituiert sind, wobei eine der aromatischen Gruppen mindestens einen Stickstoff-haltigen Substituenten trägt. Die arylsubstituierten cyclischen Harnstoffderivate weisen eine MCH-modulatorische Wirkung auf. Die Verbindungen eignen sich zum Beispiel als Anorectica.
Des Weiteren sind in EP-A 0 503 548 und EP-A 0 587 134 ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung beschrieben. EP 0503 548 und EP 0 587 134 betreffen cyclische Harnstoffderivate, die aggregationshemmende Wirkungen aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung zur Behandlung, der Obesitas sind im Stand der Technik beschrieben (Beispiele: WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind. Überraschenderweise wurde eine Serie von Verbindungen gefunden, die die Aktivität von MCH-Rezeptoren modulieren. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen durch einen Antagonismus des MCH1R aus.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
Rl H, (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(CrC )-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, einen 3 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-( - C8)-Alkyl, S-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)- alkyl, COO(R6), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, unabhängig voneinander H, (0-C6)-Aikyl;
K eine Gruppe der Formel -(CR10R11)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen - (CR10R11)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, eine Bindung, C≡C, C=C;
Z O, CO, N(R59), S, SO, SO2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C C )-alkyl, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, wobei RIO und Rll in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R59 H, (C1-C3)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)-
Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CON(R14)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19),
CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)- Alkyl,
Figure imgf000004_0001
S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17),
N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R14, R15, R16, R18 unabhängig voneinander H, (CrC^-Alkyl; oder R12 und R13, R14 und R15 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C -C6)-
Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR21R22)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR21R22)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, CO, N(R23), S, SO, SO2;
R21, R22 unabhängig voneinander H, (Cι-C )-Alkyl, wobei R21 und R22 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 2, 3, 4, 5, 6;
R23 H, (Cι-C8)-Alkyl;
D, G CH oder N;
R2 OH, O-(C C6)-Alkyl, O-^i-C^-Alkoxy-^rC^-alkyl, (C C6)-Alkyl;
n 0, 1, 2, 3, 4;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C0- C4)-Alkylen-N(R24)(R25), bevorzugt N(R24)(R25); F, Cl, Br, CF3, NO2,
CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-( - C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R33), CO, SO2; m 0, 1, 2, 3, 4, 5;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (C C4)- Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40), CO(C(R41)(R42))sO(R43); oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl,
O-(Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy^Q-C^-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, COO(R47), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, OH, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R39 und R40, R45 und R46, R49 und R50 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R36 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CON(R51)(R52),
N(R53)(R54), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3- C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56), CO(C C6)-Alkyl, COO(R57) und S(O)u (R58) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R51, 52 unabhängig voneinander H, (Cι-Cs)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl;
R53, R54 unabhängig voneinander H, ( -Ce^Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R57 H, ( -Q -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R58 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C8)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt weisen die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D=G, Q und A unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen auf:
Rl H, (C C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3-8 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (Cι-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl;
bevorzugt (Cι-Cg)-Alkyl, ein 3-7 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl;
besonders bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Phenyl.
K O, eine Bindung, C≡C, CO, OCH2, OCH2CH2,
bevorzugt O, eine Bindung;
besonders bevorzugt O.
E eine 5-6 gliedrige onocyclische bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, Oxo, O-^rC^-Alkyl, O-(C
C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
bevorzugt eine para- oder meta-substituierte 6 gliedrige aromatische oder heteroaromatische Ringstruktur, die optional 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl tragen kann;
besonders bevorzugt eine unsubstituierte 1,4-Phenylen- oder 2,5- Pyridyleneinheit.
X eine Bindung, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2;
bevorzugt eine Bindung, CH2CH2; besonders bevorzugt eine Bindung.
D=G CH=CH, CH=N, N=CH;
bevorzugt CH=CH, N=CH;
besonders bevorzugt CH=CH.
R2 OH, O-(CrC6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl;
bevorzugt OH, (C C6)-Alkyl;
besonders bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl.
n 0, 1, 2;
bevorzugt 0, 1;
besonders bevorzugt 0.
Q eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein 3 bis 8-gliedriger Ring mit 0-3
Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25) F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy,
COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 4 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Aιkoxy-(C C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, oder SO2CH3; besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 5 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-1 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C0-C8)- Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
ganz besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 5 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-1 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), (C C6)-Alkyl oder N(R30)CO(d-C6)-Alkyl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (C C4)- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(Cι-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher außer dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Q-C )- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-^rC^-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(C -C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
bevorzugt unabhängig voneinander H, (Q-Cs^ATkyL (Cι-C4)-Alkoxy-(Cr C4)-alkyl, CO-(Cι-C8)-Aιkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8 -gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 oder 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe
Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(C1-C6)- Alkyl oder N(R49)(R50); besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl, CO-(Cι- C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom noch ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4, 5;
bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4;
besonders bevorzugt 0, 1, 2, 3;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(CrC4)-alkyl, OH, (C C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl;
bevorzugt H, (Cι-C8)-Alkyl;
besonders bevorzugt H;
R44, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Q-C6)- Alkyl;
R49 und R50 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R36 O-(C1-C6)-Alkyl, 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Q-C )-Alkoxy- (C C4)-alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56) enthalten kann;
bevorzugt O-(CrC6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R26, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl.
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
bevorzugt eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt ist, durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
besonders bevorzugt eine Bindung, oder eine Gruppe der Formel - (C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt ist durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), und die Gruppe über das Heteroatom in 4-Position (relativ zum cyclischen Harnstoff ) am Cyclohexanring der Formel I bindet;
m 0, 1, 2, 3;
bevorzugt 0, 1, 3;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cx-C6)-Alkyl, Aryl.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel R2, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon. Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 und R59 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
In einer weiteren Ausführungsform können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 und R59 sowohl geradkettig, verzweigt und/oder optional substituiert sein mit Substituenten wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dies trifft auch zu, sofern die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste Teil einer anderen Gruppe sind, zum Beispiel Teil einer Alkoxygruppe (wie (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4-alkyl)). Geeignete Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor.
Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Dabei sind sowohl die n-Isomere dieser Reste als auch verzweigte Isomere wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben, beinhaltet der Begriff Alkyl darüber hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten.
Unter Cycloalkyl ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkyl sowie Cycloalkyl- alkyl- (Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist z.B. Cyclopropylmethyl) zu verstehen, wobei Cycloalkyl mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl, Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Proρenyl, 2-Propenyl (Allyl), 2- Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.
Unter Cycloalkenyl sind im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das mit Cycloalkenyl substituiert ist) zu verstehen, die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Die Alkenylreste und Cycloalkenylreste können ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen (also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen. Für Alkinylreste gilt das gleiche für die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Als Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte
Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen
Formen bekannt und stabil sind, möglich. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl beide
Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist.
Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, 1,2-Dihydronaphthenyl, 1,4-Dihydro- naphthenyl, Indenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. Besonders bevorzugt ist Aryl Phenyl oder Naphthyl. Unter dem Begriff "Aryl" wird somit insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter Heteroarylresten sind Reste zu verstehen, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die Ringheteroatome, bevorzugt N, O oder S, enthalten. Im Übrigen gilt für die Heteroarylreste das bezüglich der Arylreste Aufgeführte. Die Aryl- und Heteroarylreste können unsubstituiert oder mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein. Geeignete weitere Reste sind vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. Daher können die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate, Enantiomeren angereicherten Mischungen, reinen Enantiomere, Diastereomere und Diastereomer- Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannnten Methoden erhalten werden.
Mono-, bi- oder spiro-cyclische Ringe können gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt und auch verbrückt sein.
Unter C=C ist eine Gruppe der Formel R'C=CR" zu verstehen, worin R' und R" unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl, bevorzugt H, bedeuten.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-,
Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Trifluormethansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und
Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin. Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindungen) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Reste Rl, R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D, G, A und Q die folgenden Bedeutungen auf: Rl (C1-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci- C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3),
CON(R4)(R5), Hydroxy, N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3; bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl,
Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, C≡C;
z 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 2, 3; besonders bevorzugt 1,2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-
(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C0-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6)-
Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) tragen kann z.B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000018_0001
die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(Cι-Q)- Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) bevorzugt H, F, Cl, Br, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, CO(R20) tragen können;
bevorzugt
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können;
Figure imgf000019_0001
R12, R13, R16, R18 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl;
X eine Bindung, -CH2-CH2-; bevorzugt eine Bindung;
D, G entweder D ist N und G ist CH oder D ist CH und G ist N oder D und G sind gleichzeitig CH; bevorzugt sind D und G gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C C6)-Alkyl; bevorzugt O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl;
n 0, 1, 2; bevorzugt 0 oder 1;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-
Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt N(R24)(R25), F, Cl, (d- C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (d-C^-Alkoxy-^ C^-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3; R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine
Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1, 3 oder 4;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(Cx-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι- C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und
N(R55)(R56) enthalten kann; bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl.
Ganz besonders bevorzugt sind D und G in den vorstehend genannten Verbindungen der Formel I j eweils CH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfόrm betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten der Cyclohexylengruppe in paraStellung zueinander stehen, d.h., die Verbindungen der Formel I weisen die folgende Struktur Ia auf:
Figure imgf000021_0001
wobei die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D, G, A und Q die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Des Weiteren sind Verbindungen der Formel I ganz besonders bevorzugt, worin die Gruppe Q mindestens ein Stickstoffatom enthält, wobei das Stickstoffatom in dem Ring Q enthalten sein kann und/oder in einem Substituenten des Rings Q.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppierung A-Q eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
wenn:
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 3 oder 4 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
bedeutet Q N(R24)(R25);
wobei R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(Cι-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(d- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet; R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl sind;
und R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl sind;
wenn:
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
bedeutet Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring, welcher ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl oder (C0-C2)- Alkylen-aryl;
wobei R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bedeuten;
wenn: A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
bedeutet Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-Cβ)- Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl,
Figure imgf000024_0001
(C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 1 Heteroatom beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (C C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt F, (C1-C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
wobei R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bdeuten;
und R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(C1-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C1-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50) bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι-
C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl sind; und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl sind.
Im Folgenden sind beispielhaft besonders bevorzugte Gruppierungen A-Q aufgeführt:
\Het^((C(R31)(R32))m-ι— N(R24)(R25)
worin Het O, S, N(R33), bevorzugt O, N(R33), und m 3 oder 4 bedeut«
R24
/
— N
R25
Figure imgf000026_0001
worin Subst H, (d-C6)-Alkyl, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl, bevorzugt H, (d-C6)-Alkyl bedeutet
Figure imgf000026_0002
worin die Reste R24, R25, R31, R32 und R33 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Iaa
Figure imgf000026_0003
worin
W CH oder N bedeutet, und der Rest Rl und die Gruppen A und Q die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können z.B. durch zu den in WO 03/057220 offenbarten Herstellungsverfahren analoge Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Cyclisierungs- und/oder Kupplungsreaktionen. Geeignete Ausgangssubstanzen können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden und sind zum Teil kommerziell erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren umfassend die folgenden Schritte:
a) Herstellung einer Verbindung der Formel II: der Grundkörper (1,4-Dioxa- spiro[4.5]decan-8-on) ist kommerziell erhältlich. Substituierte Varianten können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. Nakamura, M. et al.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(21), 6362-6363; Kawafuchi,
H. et al.; Tetrahedron Lett. 2002, 43(11), 2051-2054; Beauhaire, J. et al.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(7), 1043-1046)
Figure imgf000027_0001
b) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit
Figure imgf000027_0002
unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei R = niederes Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl ist, zu einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000027_0003
c) Kupplung der Verbindung der Formel III mit Phosgen (oder einem bekannten Phosgenäquivalent z.B. Carbonyldiimidazol) und einem primären Amin der
Formel R /E^ ^NH2 K X 2 und anschließendes Entschützen der Acetale, wobei unter gleichzeitiger Cyclisierung eine Verbindung der Formel IV erhalten wird;
Figure imgf000028_0001
d) Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist
Figure imgf000028_0002
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können durch analoge Verfahren erhalten werden, wobei dem Fachmann bekannt ist, wie er das vorstehend beschriebene Verfahren variieren muss, um weitere Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Geeignete Reaktionsbedingungen und Reagenzien zur Durchführung der Schritte a) bis d) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dem Fachmann bekannt.
Im Folgenden sind beispielhaft zwei Wege zur Herstellung von Verbindungen der Formel I angegeben:
Beispielweg 1
Figure imgf000029_0001
Beispielweg 2
Figure imgf000029_0002
3) Säure
In den Beispielwegen 1 und 2 weisen Rl, K und Q die vorstehend genannten Bedeutungen auf.
Verwendung
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als MCH-Rezeptor-Liganden. Die erfindungsgemäßen MCH-Rezeptor-Liganden eignen sich insbesondere als Modulatoren der Aktivität des MCH1R.
Die Rolle von MCH in der Regulation des Energiehaushalts ist inzwischen gut dokumentiert (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831- 40; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511). Auch gibt es Hinweise, dass MCH-Antagonisten zentral bedingte Störungen wie z.B. Depressionen günstig beeinflussen können (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).
Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. Obesitas
2. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen. Besondere Aspekte sind dabei die - Hyperglykämie,
- Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glukose-Toleranz,
- Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
- Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen
- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
4. Verschiedenen anderen Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, wie:
- Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)
- Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
5. Psychiatrischen Indikationen wie - Depressionen
- Angstzustände
- Störungen des zirkadianen Rhythmus
- Affektionsstörungen - Schizophrenie
- Suchtkrankheiten
Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,001 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,01 mg bis 50 mg, bevorzugt 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1 -10 mg/kg/Tag, bevorzugt 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 1,0 mg/kg, bevorzugt 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten, oder in einer weiteren Ausführungsform von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremefhyiester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor- zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks.
Kombinationen mit anderen Medikamenten
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel
1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente,
4. Antiadiposita,
5. Antiinflammatorische Wirkstoffe
6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren
7. Antithrombotische Wirkstoffe 8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck
9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie
10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Antidiabetika
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart. Geeignete Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964 oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe z.B. US 6 221 633), Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate, wie in WO 01/04146 beschrieben oder auch wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren der GSK3-beta, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme und/oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I verabreicht in Kombination mit einem DPP1N Inhibitor, wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (l-Cyclopentyl-3-methyl-l-oxo-2-pentanammonium chlorid), P- 31/98, LAF237 (l-[2-[3-Hydroxyadamant-l-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-l-[[(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)amino]-acetyl]-ρyrrolidin-2- carbonitril monobenzenesulfonat).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon oder Pioglitazon, verabreicht.
Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor verabreicht (siehe z.B. US 6 245 744, US 6221 897, US 6277 831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin oder Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsmhibitor, wie z.B. in WO 0250027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6 342512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht . Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat oder Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten verabreicht.
Antiobesita
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]- cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino- l,2,3,4-tetrahydro-naρhthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]~ amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [l,5]naρhthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), CBl-Antagonisten / Inversen Agonisten, H3 -Antagonisten / Inversen Agonisten (z.B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4- dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l- on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl- ρhenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-diproρyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP- Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]- ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2- cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-l-yl}-acetic acid
Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-ρiperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), BRS3-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Ghrelin-Antagonisten, MCH- Antagonisten, mGluR5-Antagonisten, Opioid-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), CNTF, CNTF-Derivaten (z.B. Axokine), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten (z.B. Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
In zwei gleichzeitig erschienenen Artikeln in Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999) wurde separat von zwei Arbeitsgruppen ein hochspezifischer Rezeptor für das Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) beschrieben. MCH übernimmt wichtige Funktionen bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Verbindungen, die auf den MCH-Rezeptor wirken, besitzen daher eine anorektische Wirkung und sind zur Behandlung von Obesitas geeignet. Die Prüfung auf anorektische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde daher wie folgt durchgeführt.
Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50- Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktionelle Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAK8 der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers.
Prüfung auf biologische Aktivität Für die Beispielverbindungen 1, 2, 5 und 8 wurden unter den vorstehend genannten Bedingungen IC50- Werte in der Größenordnung von 0,01 bis 2 μM gemessen. Die Beispielverbindungen 3, 6 und 9 zeigten IC50-Werte von 2 bis 10 μM.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiele
Allgemeine Erläuterungen
a) Zeichenweise der Strukturformeln
In den Strukturformeln der gegebenen Beispiele sind zur Übersichtlichkeit nur Nicht- Wasserstoffatome dargestellt.
b) Salzformen Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können mit entsprechend starken Säuren Salze bilden. Insbesondere können die Verbindungen nach HPLC- chromatographischer Reinigung unter Verwendung eines Trifluoressigsäure enthaltenden Laufmittels als Hydrotrifluoracetate vorliegen. Diese können durch einfaches Behandeln einer Lösung der Salze z. B. mit Natriumcarbonatlösung in die gezeigten freien Basen überführt werden.
c) Einheiten der Charakterisierungsdaten
Die Einheit der angegebenen Molekulargewichte ist „g/mol". Beobachtete Peaks im Massenspektrum sind angegeben als ganzzahliger Quotient der molaren Molekülionmasse und der Ladung des Molekülions (m/z).
Abkürzungen
Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
NaBH3CN = Natriumcyanoborhydrid DMF = N,N-Dimethylformamid
EDC = l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
THF = Tetrahydrofuran
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HOAt = l-Hydroxy-7-azabenzotriazol
HC1 = Salzsäure
HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
PyBOP = Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophospat
CDI = Carbonyldiimidazol
Beispiel 1
(R)-N-(l-{4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-l-yl]-cyclohexyl}- pyrrolidin-3- yl)-acetamid
Figure imgf000044_0001
Methode A
Eine Mischung von l-(4-Oxo-cyclohexyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-l,3-dihydro-imidazol-2- on (348 mg), (R)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid (128 mg) und Dichlorethan (5 mL) wurde mit Natrium-triacetoxyborhydrid (295 mg) versetzt und für 48 Stunden gerührt. Es wurde Natronlauge (IM) zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 460,58 (C27H32N4O3); MS (ESI): 461 ([M+H]+).
l-(4-Oxo-cyclohexyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on Methode B
Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (1,8 g) in DMF (30 mL) bei 0°C wurde mit einer Lösung von 4-Phenoxyanilin (2,0 g) in DMF (10 mL) versetzt. Nach 30 Minuten wurde (2,2-Diethoxy-ethyl)-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin (3,0 g) in DMF (10 mL) zugesetzt und die Mischung für 30 Minuten auf 80° C erwärmt. Es wurde Trifluoressigsäure (5 mL) zugesetzt und die Mischung für weitere 5 Stunden bei 80°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348,41 (C21H20N2O3); MS (ESI): 349 ([M+H]+).
Analog wurden l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol- 2-on aus 4-Cyclopentyloxy-anilin, l-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-3-(4-oxo- cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on aus 6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin und l-(4- Butoxy-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on aus 4-Butoxy-anilin erhalten.
(2,2-Diethoxy-ethyl)-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Nach Methode A wurde l,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on (1,0 g) mit 2,2-Diefhoxy- ethylamin (0,85 g) umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 273,38 (C14H27NO4); MS (ESI): 274 ([M+H]+).
6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin
Eine Mischung aus 5-Nitro-pyridin-2-ol (14,0 g), Bromcyclopentan (8,0 g), Kaliumcarbonat (14 g) und DMF (200 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-pyridin) wurde in Ethanol unter Verwendung von Palladium(II)-hydroxid als Katalysator hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+).
4-Cyclopentyloxy-anilin Eine Mischung von 4-Nitrophenol (63,7 g), Bromcyclopentan (68,2 g), Kaliumcarbonat (63,3 g) und DMF (300 mL) wurde für 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol unter Verwendung von Palladium(II)-hydroxid als Katalysator hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177,25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+).
Beispiel 2
Trans-l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-cyclohexyl]-l,3- dihydro- imidazol-2-one
Figure imgf000046_0001
Eine Mischung von trans-l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyi)-l,3- dihydro-imidazol-2-one (0,30 g), und DMF (10 mL) wurde mit Natriumhydrid (42 mg) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung Dimethylaminoethylchlorid (94 mg) zugesetzt. Nach acht Stunden wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 413,56 (C2 H35N3O3); MS (ESI): 414 ([M+H]+).
Trans-l-(4-Cyclopentyloxy-ρhenyl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-one Nach Methode B wurde trans-4-Aminocyclohexanol mit CDI und (4-Cyclopentyloxy- phenyl)-(2,2-diethoxy-ethyl)-amine umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wurde mit DMF (2 mL) und TFA (2 mL) versetzt und für 12 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 342,44 (C20H26N2O3); MS (ESI): 343 ([M+H]+). (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-(2,2-diethoxy-ethyl)-amine
Eine Suspension von 4-Cyclopentyloxy-anilin (8,86 g), Bromacetaldehyddiethylacetal (13 g), Kaliumcarbonat (13,8 g) und Dimethylformamid (100 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 2:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 293,41 (Cι7H27NO3); MS (ESI): 294 ([M+H]+).
Nach Methode A wurden unter Verwendung der entsprechenden Ketone und Amine die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000047_0001
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Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000057_0001
worin bedeuten
Rl H, (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl,
(C3-C8)-Alkinyl, einen 3 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, S-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R6),
N(R7)CO(C C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
K eine Gruppe der Formel -(CR10R11)Z-, worin eine oder mehrere
Gruppen -(CRlORll)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, eine Bindung, G≡C, C=C;
Z O, CO, N(R59), S, SO, SO2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, wobei RIO und Rll in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; z 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R59 H, (Cι-C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit
0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,
OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S- (Cι-Cö)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-
Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R14)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R14, R15, R16, R18 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder R12 und R13, R14 und R15 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR21R22)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR21R22)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, CO, N(R23), S, SO, SO2; R21, R22 unabhängig voneinander H, (d-C )-Alkyl, wobei R21 und R22 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R23 H, (d-C8)-Alkyl;
D, G CH oder N;
R2 OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Aιkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6)-
Alkyl;
n 0, 1, 2, 3, 4;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C0-C4)-Alkylen-N(R24)(R25),
F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C )-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R33), CO,
SO2;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5; R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-
(Cι-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40), CO(C(R41)(R42))sO(R43); oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cx-C8)-Alkyl, (d-Q Alkoxy- d-G -alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy,
COO(R47), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R39 und R40, R45 und R46, R49 und R50 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R36 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CON(R51)(R52),
N(R53)(R54), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl,
(Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56), CO(d-C6)- Alkyl, COO(R57) und S(O)u (R58) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R51, 52 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl;
R53, R54 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R57 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R58 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C8)-Alkyl,
O-(Cι-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin bedeuten Rl (Cι-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0-
C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, C≡C;
z 1, 2, 3, 4;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit
0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN,
OCF3, O-(C C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (Ci-Q -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R16, R18 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Aιkyl;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, Aryl;
X eine Bindung, -CH2-CH2-; D, G entweder D ist N und G ist CH oder D ist CH und G ist N oder D und G sind gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C )-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (d-C6)- Alkyl;
n 0, 1, 2;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-
Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO;
m 0, 1, 2, 3, 4;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, COC C8)- Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH,
CF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl.
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin bedeuten:
Rl (d-C8)-Alkyl, (Cι-C )-Alkoxy-(C C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, G≡C;
z 1,2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
E besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe
N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) tragen kann;
R12, R13 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R20 unabhängig voneinander H, (Cι-Cs)-Alkyl;
X eine Bindung;
D, G gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(C C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C C6)-
Alkyl; bevorzugt O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl;
n 0 oder 1;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-GO-Alkoxy- d-Q)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)- Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt N(R24)(R25), F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 (d-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
m 0, 1, 3 oder 4;
R31, R32, R33 H;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, COd-C8)-
Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50); bevorzugt F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(d-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 worin die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D=G, Q und A die folgenden Bedeutungen aufweisen
Rl H, (Cι-C8)-Alkyl, (C1-C )-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3-8 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das
Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (d-C6)-Alkyl, O- (d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
K O, eine Bindung, C≡C, CO, OCH2, OCH2CH2,
E eine 5-6 gliedrige monocyclische bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2;
D=G CH=CH, CH=N, N=CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl; n 0, 1, 2;
Q eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 4 bis 8- gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C )-alkyl, CO-(d-C8)-ATkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 oder 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(d-C6)- Alkyl oder N(R49)(R50);
R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R49 und R50 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R26, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl.
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))ra -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33); m 0, 1, 2, 3;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
D und G jeweils CH bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33) bedeutet; wobei m 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 3 oder 4 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
und
Q N(R24)(R25) bedeutet;
wobei
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(d- C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl,
(Co-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Aιkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl sind;
und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl sind.
7. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
und
Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(Cχ-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d- C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy,
Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring, welcher ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C C6)-Alkyl, (C1-C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl oder (C0-C2)- Alkylen-aryl bedeutet;
wobei
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bedeuten.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel
-(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
und
Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl,
O-(C C8)-Alkyl, (d-C4)-Aιkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)- alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 1 Heteroatom beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29),
N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, oder SO2CH3, bedeutet;
wobei
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl; bevorzugt (d-C6)-ATkyl bdeuten; und
R24, R25 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(C
C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl,
(Co-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl sind;
und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl sind. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist, umfassend die Schritte
a) Herstellung einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000074_0001
b) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit
Figure imgf000074_0002
unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei R = niederes Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl ist, zu einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000074_0003
c) Kupplung der Verbindung der Formel III mit Phosgen (oder einem bekannten Phosgenäquivalent z.B. Carbonyldiimidazol) und einem primären Amin der Formel
R1 N /E^ /NH2 K X 2 und anschließendes Entschützen der Acetale, wobei unter gleichzeitiger Cyclisierung eine Verbindung der Formel IV erhalten wird;
Figure imgf000074_0004
d) Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist
Figure imgf000075_0001
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
15. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
19. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
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