RS50543B - Supstituisani n-cikloheksilimidazolinoni sa mch-modulatornim dejstvom - Google Patents

Supstituisani n-cikloheksilimidazolinoni sa mch-modulatornim dejstvom

Info

Publication number
RS50543B
RS50543B RSP-2008/0082A RSP20080082A RS50543B RS 50543 B RS50543 B RS 50543B RS P20080082 A RSP20080082 A RS P20080082A RS 50543 B RS50543 B RS 50543B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
independently
aryl
formula
Prior art date
Application number
RSP-2008/0082A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Schwink
Thomas Boehme
Matthias Gossel
Siegfried Stengelin
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Publication of RS50543B publication Critical patent/RS50543B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

SUPSTITUISANI N-
CIKLOHEKSILIMIDAZOLINONISA
MCH-MODULATORNIM DEJSTVOM
Otkriće obuhvata supstituisane N-cikloheksil heterociklc kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
Jedinjenja sa farmakološkim dejstvom, po svojoj ukupnoj strukturi slična ovde opisanim cikloheksilimidazolinonima supstituisanim na heteroatomu, su do sada već opisana u stanju tehnike. Tako su u WO 03/057220 opisani derivati imidazolona (ciklični derivati karbamida) sa 5-HT2creceptorskom aktivnošću, koji mogu da se primenjuju za lečenje smetnji u centralnom nervnom sistemu kao što su depresije ili stanja straha, kao i tegoba u želudcu i debelom crevu. Ova jedinjenja su ponekad supstituisana na centralnim atomima azota sa jednom aromatskom grupom.
Neobjavljene prijave sa starim prioritetom sa oznakom akta DE 102 33 817.5 (WO 2004/11438) obuhvata takođe ciklične derivate karbamida, koji su na centralnom atomu azota ponekad supstituisani sa jednom aromatskom grupom, pri čemu jedna od aromatskih grupa nosi najmanje jedan supstituent koji sadrži azot. Arilima supstituisani ciklični derivati uretana pokazuju jedno MCH-modulatorsko dejstvo. Ova jedinjenja su pogodna da se koriste na primer kao anorektici.
Nadalje su u EP-A 0 503 548 i EP-A 0 587 134 opisana slična jedinjenja sa farmakološkim dejstvom. EP 0 503 548 i EP 0 587 134 obuhvataju ciklične derivate karbamida, koji pokazuju antiagregaciono dejstvo, lekove koji sadrže ova jedinjenja i postupak za njihovu proizvodnju.
Jedinjenja sa MCH-antagonističkim dejstvom za lečenje gojaznosti su opisana u stanju tehnike (primeri: WO 2001021577, WO 2003035624, WO 2002089729, WO 200200 6245, WO 2002002744, WO 2002057233, WO 2003045313, WO 2003097047, WO 2002010146, WO 2003087044).
Zadatak ovoga pronalask je da stavi na raspolaganje jedinjenja, koja utiču na smanjenje težine kod životinja iz reda sisata i pogodna su za prevenciju i lečenje gojaznosti i dijabetesa.
Na opšte iznenađenje nađena je serija jedinjenja, koja moduliraju aktivnost MCH-receptora. Ova jedinjenja se posebno ističu antagonizmom MCH1R.
Pronalazak obuhvata stoga jedinjenja formule I,
u kojojima označava
Rl H, (C,-Cg)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-akil, (CrC8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil,
jedan 3 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži od 0 do 4 heteroatoma, izabranih iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemi sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, S-(CrCg)-alkil, (Ci-C4)-aIkoksi-(C,-C4)-aIkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), hidroksi, hidroksi-(C,-C4)-alkil, COO(R6), N(R7)CO(CrC6)-alkil, N(R8)(R9) ili S02CH3;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,
nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil;
K jednu grupu formule -(CR10R11)y-, pri čemu jedna ili više grupa -(CR10R11)- može da bude zamenjena sa Z, jedna veza, C=C, C=C;
Z O, CO, N(R59), S, SO, S02;
RIO, Rl 1 nezavisno jedan od drugog H, (Cj-C6)-aIkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkii, pri čemu RIO i Rl 1 u z grupi mogu da imaju isto ili različito značenje;
z 1,2,3,4,5,6;
R59 H, (C,-C8)-alkil;
E bivalentne karbo- ili heterociklične strukture prstenova sa 3 - 14 članova sa (M heteroatoma iz grupe N, 0 i S, koji mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil5S-(C,-C6)- alkil, (CrC6)-alkil, (C2-Cć)-alkenil, (C3-Cg)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-arii, O-(C0-Cg)-alkilen-aril, S-aril, N(R12)(R13), S02-CH3) COOH, COO-(CrC6)-alkil, CON(R14)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)S02(R19), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklični; prioritet imaju bivalentne karbo- ili heterociklične prstenaste strukture sa 0 - 4 heteroatoma iz grupe N, 0 i S, koji mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3) N02, CN, OCF3, okso, 0-(Cr C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrCć)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R12)(R13), S02-CH3, N(R16)CO(R17), N(R18)S02R(19), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklični;
R12, R13,R14, R15,R16,R18
nzavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil;
ili
R12iR13,R14iR15
nezavisno jedan od drugog mogu da čine zajedno sa atomom azota, na koji su vezani, jedan 5-6 člani prsten, koji osim atoma azota može da sadrži još 0-1 druge heteroatome izabrane iz grupe N-(CrC6)-alk.il, kiseonik i sumpor;
R17,R,19,R20
nezavisno jedan od drugog H, (C]-C8)-alkil, aril;
X jedna veza, jedna grupa formule -(CR12R22)y-, pri čemu jedna ili više grupa -(CR21R22)- može biti zamenjena sa Y;
Y 0, CO, N(R23), S, SO, S02;
R21, R22 nezavisno jedna od drage H. (CrC4)-alkil, pri čemu R21 i R22 u y grupi
mogu da imaju isto ili različito značenje;
y 1,2, 3,4, 5, 6; prioritetno 2, 3,4, 5, 6;
R23 H, (Ci-Cg)-alkil;
D, G CH ili N;
R2 OH, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (CVC^-alkil;
n 0,1,2,3,4;
Q N(R24)(R25), jedna 3 do 8 Člani prsten koji može da sadrži 0 do 3
heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa (C0-C4)-alkilen-N(R24)(R25), prioritetno sa N(R24)(R25); F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(Cr Cg)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, C0(R26), C0N(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3;
R26, R27, R28, R29, R30
nezavisno jedan od drugog H, (C[-C6)-alkil;
A jedna grupa formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjena jednim elementom iz grupe 0, S, N(R33), CO, S02;
m 1,2,3,4,5
R31.R32, R33
nezavisno jedan od drugog H, (CrQ)-alkil, aril;
R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, -(CrC8)-alkil, -(CR34R35)0-R36,
(Ct-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C3-Cg)-alkenil, (C3-Cg)-alkinil, CO-(CrCg)-alkil, -CO-(CH2)0-R36, CO(C(R37)(R38))(iN(R39)(R40), C0(C(R41 )(R42))S 0(R43); ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota na kome su vezani 4 do 10 člani mono- bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da
sadrži 0 do 4 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, BR, CF3) N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrCg)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Cr C4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, (CrCs)-alkilen-aril, okso, CO(R44),
CON(R45)(R46), hidroksi, COO(R47),N(R48)CO(CrC6)-alkil, N(R49)(R50) ili S02CH3;
o 0,1,2,3,4,5,6;
q, s nezavisno jedan od drugog 0, 1, 2, 3, 4;
R34, R35 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, OH,
(C,-C4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50
nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil;
R39 i R40, R45 i R46, R49 i R50
nezavisno jedan od drugog mogu zajedno sa atomom azota. na koji su vezani
da nagrade jedan 5- 6 člani prsten, koji osim atoma azota može da sadrži još 0-1 daljih heteroatoma iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i sumpor;
R36 OH, 0-(CrC6)-aikil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, CON(R51)(R52), N(R53)(R54),
3-12 člani mono- bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S, i 3 - 12 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkH, S-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkenil, (C3-Cg)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkiL (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-Cg)-cikloalkeml, (C2-C6)-alkinil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, (C0-C8)-akilen-ariI, N(R55)(R56), CO(C,-C6)~alkil, COO(R57) i S(0)U(R58)
u 0,1,2;
R51, R52 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil, (CrC6)-alkenil, (C0-Cg)-alkilen-aril;
R53, R54 nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil;
R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil;
R57 H, (C,-Cg)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-Cg)-alkilen-aril;
R58 (CrCćJ-alkil, 5-10 člani aromatski sistem prstena, koji sadrži i druge heteroatome iz grupe azot, kiseonik, i sumpor i može da bude supstituisan sa F, Ci, Br, CF3, N02, CN, (d-C^-aikil, 0-(C,-C8)-alkil;
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Prioritetno ostatci Rl i R2, indeks n i grupe K, E, X, D=G, Q i A imaju nezavisno jedan od drugog sledeća značenja: Rl H, (Ci-Cg)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, jedan 3-8 člani raonociklični prsten, koji može da sadrži 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena dodatno može biti supstituisan sa F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC,)-alkil;
prioritetno (Ci-Cg)-alkil, jedan 3-7 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor pri čemu sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, Cl, Br, (CrQ)-alkil, 0-(CrCg)-alkil;
naročiti prioritet ima (Ci-C6)-alkii, (C3-C7)-cikloalkil i fenil.
K O, jedna veza, C=C, CO, OCH2, OCH2CH2,
prioritetno O, jedna veza;
posebno prioritetno O.
E jedana 5-6 člana monocikliČna bivalentna karbo- ili heterociklična struktura
prstena sa 0 - 2 heteroatoma iz grupe N, 0 i S, koji mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, okso, 0-(C,-C6)-alkil, 0-(C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (CrC6)-alkil;
prioritetno jedna para- ili meta-supstituisani 6 člana aromatska ili heteroaromatska struktura prstena, koja može da nosi 1 do 2 supstituenta po izboru iz grupe F, Cl, Br, 0-(CrC6)-alkiI, (CrC6)-alkiI;
posebnu prednost imajednanesupstituisana 1,4-fenilen- ili 2,5-piridilen jedinica.
X jedna veza, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2;
prioritetno jedna veza, CH2CH2;
izuzetno prioritetno jedn aveza.
D=G CH=CH, CH=N, N=CH:
prioritetno CH=CH, N=CH;
naročito prioritetno CH=CH.
R2 OH, 0-(CrC6)-a!kil, (C,-C6)-alkil;
prioritetno OH, (C,-C6)-alkil;
naročito prioritetno (Ci-C6)-alkil.
n 0,1,2;
prioritetno 0, 1;
naročito prioritetno 0.
Q jedna grupa formule N(R24)(R25), jedan 3 do 8 člani prsten sa 0 - 3
heteroatoma iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3;
prioriteta jedna grupa formule N(R24)(R25), jedan 4 do 8 člani prsten koji sadrži azot, koji pored toga što sadrži azot može da sadrži još 0-2 heteroatoma
iz grupe kiseonik, azot i sumpor i pri tome sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C0-Cg)-alkiien-aril, okso, CO(R26), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3;
naročito prioritetno jedna grupa formule N(R24)(R25), jedan 5 do 8 člani prste koji sadrži azot i koji pored atoma azota može da sadrži još 0 - 1 heteroatom iz grupe kiseonik, azot i sumpor i pri tome sistem prstena može da bude dodatno supstituisan saN(R24)(R25) (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (Co-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3;
sasvim naročiti prioritet ima jedna grupa formule N(R24)(R25), jedan 5 do 8 člani prste koji sadrži azot i koji pored atoma azota može da sadrži još 0 - 1 heteroatom iz grupe kiseonik, azot i sumpor i pri tome sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), (Ci-C6)-alkil ili
N(R30)CO(CrC6)-alkil;
124, R25 nezavisno jedan od drugog H, -(CrC8)-alkil, -(CR34R35)0-R36,
(C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkiI, (C3-Cg)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, CO-(C,-Cg)-alkil, -CO-(CH2)0-R36 ili R24 i R25 grade zajedno sa azotom na kome su vezani jedan 4 do 8 Člani monociklični prsten koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C8>alkil, (C,-C4)-alkoksKCrC4)-alkil, hidroksi-(Cr C4)-alkil, (C0-C8)-aIkilen-aril, okso, CO(R44), N(R48)CO(C1-C6)-alkil, N(R49)(R50) ili S02CH3;
prioritetno nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, CO-(Cf-C8)-alkil ili R24 i R25 grade zajedno sa azotom na kome su vezani jedan 4 do 8 člani monociklični prsten, koji osim atoma azota može da
sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa (CrC6)-alkil, N(R48)CO(C,-C6)-alkil iliN(R49)(R50);
poseban prioritet nezavisno jedan od drugog ima H, (CrC6)-alkil, CO-(Cr C6)-
alkii iii R24 i R25 koji grade zajedno sa atomom azota, na koji su vezani jedan 5 do 7 člani monociklični prsten koji pored atoma azota može da sadrži još
jedan atom azota, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa (CrC6)-alkiI, N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4, 5;
prioritetno 0, 1,2, 3, 4;
naročito prioritetno 0, 1, 2, 3;
R34, R35 nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkiI, hidroksi-(CrC4)-alkil, OH,
(Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil;
prioritetno H, (CrC8)-alkil;
posebno prioritetno H;
R44, R48, R49, R50
nazavisno jedan od drugog H, (Ci-Q)-alkil;
R49 i R50
Po izboru sa atomom azota, na koji su povezani, mogu da sadrže jedan 5-6 člani prsten koji pored atoma azota može da sadrži još 0-1 dalji heteroatom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i sumpor;
R36 0-(CrC6), 5-8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, 0 i S, i 5-8 člani prsten može da sadrži dalje supstituente F, Cl, Br, okso, 0-(CrCć)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil)(CrC6)-alkil, (C0-Cg)-alkilen-aril, N(R55)(R56);
prioritetno 0-(CrC6)-alkil;
R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil;
R26, R30 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil;
A jedna grupa formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj jedan član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe 0, N(R33);
prioritetno jedna veza ili jedna grupa -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj jedan član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe 0, N(R33)
naročito prioritetno jedna veza ili jedna grupa formule -(C(R31)(R32))nr, u kojoj jedan član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe 0, N(R33), i grupa je preko heteroatoma u položaju 4 (relativno u odnosu na ciklični karbamid) vezana na cikloheksanski prsten formule I;
m 0,1,2,3;
prioritetno 0,1, 3;
R31, R32, R33 nezavisno jedan od drugog H, (CrCć)-aIkil, aril.
Ostaci i supstituenti mogu višestruko da budu zastupljeni u formuli I, kao primera radi R2, takođe mogu svi oni nezavisno jedan od drugog da imaju navedeno značenje ili da se međusobno razlikuju.
Otkriće se odnosi na jedinjenja formule 1 u obliku racemata, smeše obogaćene enantiomerima i čiste enantiomere kao i njihove diastereomere i smeše istih.
Aikil-, alkenil- i alkinil ostaci u kojima supstituenti Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 i R59 mogu da budu kako linearni tako i razgranati.
Primeri za alkil grupe su: metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil i oktil. Pri tome su obuhvaćeni kako n-izomeri ovih ostataka tako i razgranati izomeri kao izopropil, izobutil, izopentil, sec-butil, ter-butil, neopentil, 3,3-dimetilbutil itd.
Pod cikloalkil sc u podnetoj prijavi podrazumevaju cikloalkil kao i cikloalkil-alkil-(alkil, koji je naknadno supstituisan sa cikloalkil grupom npr. cikiopropilmetii), pri čemu cikloalkil sadrži najmanje 3 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkil ostatke su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklobeptil, ciklooktil, ciklononil i ciklodecil. Isto tako može da se radi takođe o policikličkim sistemima prstenova, kao što su dekalinil, norbornanil, bornanil ili adamantanil.
Primeri za alkenil- i alkinil- grupe su: vinil, 1-propenil, 2-propenil (alil), 2-butenil, 2-metil-2-propenil, 3-metil-2-butenil, etinil, 1-propinil, 2-propinil (propargii), 1-butinil, 2-butinil ili 3-butinil.
Pod cikloalkenil se u smislu podnete prijave podrazumevaju cikioalkenil ostaci kao i cikloalkenil-alkil ostaci (alkil, koji je supstituisan sa cikloalkenil grupom), koji sadrži najmanje tri atoma ugljenika. Primeri za cikloalkenil su: ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
Alkenil ostaci i cikloalkenil ostaci mogu da sadrže jednu do tri konjugovane ili nekonjugovane dvostruke veze (takođe alk-dienil- kao alk-trienil ostatke), prioritetno jednu dvostruku vezu u jednom linearnom ili razgranatom lancu. Za alkinil ostatke važi isto za trostruke veze.
Kao aril označavaju se u okviru ovoga pronalaska ostatci, koji su izvedeni od monocikličnih ili bicikličnih aromata, koji ne sadrže heteroatome u prstenu. Ukoliko se ne radi o monocikličnim sistemima, moguće je pri oznaci aril za drugi prsten takođe zasićen oblik (perhidro oblik) ili delimično nezasićen oblik (primera radi dihidro oblik ili tetrahidro oblik), ukoliko su takve forme poznate i stabilne. Oznaka aril obuhvata u okviru ovoga pronalaska primera radi takođe i biciklične ostatke, u kojima su oba prstena aromatska, kao i biciklične ostatke u kojima je samo jedan prsten aromatski. Primeri za aril su: fenil, naftil, indanil, l,2.dihidronaftenil, 1,4-đihidronaftenil, indenil ili 1,2,3,4-tetrahidronaftil. Poseban prioritet ima aril fenil ili naftil. Pod pojmom "aril" se posebno podrazumeva jedna fenil ili naftil grupa.
Pod heteroarilnim ostacima podrazumevaju se ostaci, koji su izvedeni iz bicikličnih aromata, koji sadrže heteroatome u prstenu, prioritetno N, 0 ili S. Inače za heteroaril ostatke važi sve što je navedeno za aril ostatke.
Jedinjenja formule I mogu da imaju jedan ili više centara asimetrije. Stoga mogu jedinjenja formule I da se pojavljuju u obliku racemata, enantiomerima obogaćenim smešama, čistih enantiomera, diastereomera i smeše diastereomera. Prijavljeni pronalazak obuhvata sve navedene izomerne oblike jedinnjenja formule I. Ovi izomerni oblici, iako to nije izričito opisano, mogu da se dobiju već poznatim metodama.
Mono-, bi- ili spiro-ciklični prstenovi mogu da budu zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, a takođe i premošćeni.
Pod C=C podrazumeva se jedna grupa formule R'C=CR", pri čemu R' i R" nezavisno jedan od drugog označavaju H, (CrC6)-alkil, a prioritetno H.
Farmaceutski prihvatljive soli su na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna, odnosno bazna jedinjenja bolje prilagođena za medicinsku prtmenu. Ove soli moraju da imaju jedan farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Kao pogodne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja prema ovome pronalasku su soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, fosforna, metafosfoma, azotna i sumporna kiselina kao i organske kiseline kao što su npr. sirćetna kiselina benzosulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izetionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, trifluormetansulfonska, čilibarna, p-toluensulfonska, vinska i trifluor sirćetna kiselina. Za medicinsku primenu poseban prioritet imaprirnena soli hlorovodonične kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli su amonijumove soli, soli alkalnih metala (kao natrijumove i kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezij umove i kalcijumove soli) i soli trometamola (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiola), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.
Soli sa jednim farmaceutski neprihvatljivim anjonom takođe spadaju u okvir ovoga pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju i prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli i/ili za korišćenje u neterapeutske primera radi in-vitro primene.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivati" označava svaki fiziološki prihvatljiv derivat jednog jedinjenja formule l, npr. jedan estar, koji pri davanju jednom sisaru kao što su npr. ljudi, je u stanju (direktno ili indirektno) da nagradi jedno jedinjenje formule I ili jedan njegov aktivni metabolit.
U fizioliški aktivne derivata spadaju takođe i prolekovi jedinjenja prema ovome pronalasku, kao što je opisano na primer u H. Okada et. Al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Takvi prolekovi mogu in vivo da budu metabolizovani u jedno jedinjenje prema ovome pronalasku. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni ali i ne moraju.
Jedinjenja prema ovome pronalasku mogu takođe da se pojave u različitim polimorfnim oblicima, npr. kao amorfni i kristalni polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici jedinjenja prema ovome pronalasku takođe spadaju u okvir pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.
Sledstveno tome sva ukazivanja na "jedinjenje(a) shodno formuli (I)" odnose se na jedinjenje(a) formule (I) koja su do sada opisana, kao i njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate kao Što je ovde opisano.
Ostaci ili supstituenti mogu se višestruko pojaviti ujedinjenjima formule I, tako da mogu svi nezavisno jedan od drugog da imaju navedena značenja i da budu jednaki ili različiti.
U jednom daljem prioritetnom obliku izvođenja imaju ostaci Rl, R2, indeks n i grupe K, E, X, D, G, A i Q sledeća značenja: Rl (CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, jedna 3 do 10 člani mono- bi- ili spirociklični prsten, koji može da sadrži 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može dodatno da bude supstituisan saF, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), hidroksi, N(R7)CO(CrC6)-alkil, N(R8)(R9) ili S02CH3; prioritetno (CrC8)-alkil, (C,-C4)-aikoksi-(Cr C4)-aIkil, jedan 3 do 10 člani mono ili biciklični prsten, koji može da sadrži 0 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-aIkil, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(CrC6)-alkil, ili S02CH3;
R3,R4,R5,R7,R8,R9
Nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil;
K jedna veza, OCH2, CH20, (C(R10)(R11)),, OC;
z 1, 2, 3, 4; prioritetno 1,2, 3; naročito prioritetno 1, 2;
RIO, Rll nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil;
E 3-8 člana bivalentna karbo- ili heterociklična struktura prstena sa 0-4
heteroatoma iz grupe N, 0 i S, koji opcionalno može da nosi supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(C,-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-akil, S-(C,-C6)-alkil, (CrC6>alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R12)(R13), SOrCH3, N(R16)CO(R17), N(R18)S02(R19), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklični;
prioritetno 5-7 člana bivalentna karbo- ili heterociklična struktura prstena sa 0 do 3 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji opcionalno mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, O-(C0-Cg)-alkilen-aril, S-aril, N(R12)R13), S02-CH3, N(R16)CO(R17), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklični;
posebno prioritetno 5-7 člana bivalentna karbo- ili heterociklična struktura prstena sa 0 do 2 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji opcionalno mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3,0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil,N(R12)(R13), S02-CH3, CO(R20),
npr. E je izabrano iz grupe koja se sastoji od
koji po izboru mogu da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R12)(R13), SOrCH3, CO(R20), a prioritetno II, F, Cl, Br, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, CO(R20);
prioritetno
koji po izboru mogu da nose prethodno navedene supstituente;
naoročiti prioritet imaju
R12, R13, R16,R18
nezavisno jedan od drugog H, (Cj-Cg)-alkil:
R17, R19, R20
nezavisno jedan od drugog H, (C]-C8)-alkil, aril; prioritetno nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-aIkil
X jedna veza, CH2-CH2-; prioritetno jedna veza;
D, G ili je D jednako N, a G je CH ili je D jednako CH, a G je N ili su D i G
istovremeno CH; prioritetno su D i G istovremeno CH;
R2 OH, 0-(C,-C6)-alkil, 0-(C,-C4)-alkoksKCi-C4)-akiI, (CrC6)-alkil;
prioritetno 0-(CrC6)-aIkil, (C[-C6)-alkil;
n 0,1,2; prioritetno 0 ili 1;
Q N(R24)(R25), jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji može da sadrži 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, i pri tome sistem
prstena dodatno može da bude supstituisan sa N(R24)(R25), F, Ci, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(CrC8)-alkiI, (CrC4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C0-Cg)-aikilen-arii, okso, C0(R26), C0N(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(C,-C4)-alkil, C00(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3, prioritetno N(R24)(R25), F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, C0(R26), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3;
R26, R27, R28, R29, R30
nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; prioritetno (CrC6)-alkil;
A jedna grupa formule -(C(R31 )(R32))m-, u kojoj 0 - 2 člana mogu da budu zamenjena jednim elementom iz grupe 0, N(R33), CO; prioritetno jedna grupa formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj jedan član može da bude zamenjen sa jednim elementom iz grupe O, N(R33);
m 0, 1, 2, 3, 4; prioritetno 0, 1, 3 ili 4;
R31,R32,R33
nezavisno jedan od drugog H, (Cj-CeJ-alkil, aril; prioritetno H;
R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8>alkil, -<CH2)0-R36, CO-(CrC6)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota na koji su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji može osim atoma azota da sadrži i 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterociklični sistem prstena dodatno može da bude supstituisan sa F, Cl, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-Cg)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(R46),
hidroksi, N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50), prioritetno F, (C,-C6)-alkil, 0-(C!-C8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50);
o 0,1,2,3,4;
R36 OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S i 5 do 10 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (C,-Cć)-alkil, O-(C0-C2)-alkilen-aril, (C0-C2)-alkilen-aril i N(R55)(R56); prioritetno 5-8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, O i S i 5 - 8 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, okso, 0-(C,-C6)-alki], (CrC6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril i N(R55)(R56);
R44, R45, R46, R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (CrC,s)-aIkil;
R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil.
Sasvim poseban prioritet je kada D i G u već navedenim jedinjenjima formule I imaju značenje CH.
U jednom daljem prioritetnom obliku izvođenja obuhvata ovo otkriće jedinjenja formule I, u kojima se supstituenti cikloheksilen grupe nalaze u para položaju jedan u odnosu na drugi, odnosno jedinjenja formule I pokazuju sledeću strukturu Ia:
pri čemu ostaci Rl i R2, indeks n i grupe K, E, X, D, G, A i Q imaju već navedena značenja.
Nadalje jedinjenja formule I imaju sasvim poseban prioritet, kada grupa Q sadrži najmanje jedan atom azota i pri tome može prsten Q da sadrži atom azota i/ili da atom azota bude u jednom supstituentu prstena Q.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima grupacija A-Q ima sledeća značenja:
ako
A označava jednu grupu formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjena sa elementom iz grupe O, N(R33), CO; prioritetno jednu grupu formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe O, N(R33);
pri čemu
m je 1, 2, 3,4; prioritetno 1,3, ili 4;
i
R31,R32,R33
je nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil, aril; prioritetno H;
označava
Q N(R24)(R25);
pri čemu označava
R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, -(CrC8)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(CrC8)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota na kome su vezani jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrCg)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(R46), hidroksi, N(R48)CO(C,-C6)-alkil ili N(R49)(R50), prioritetno F, Cj-Cć)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(C,-C6)-alkil ili N(R49)(R50);
o jeO, 1,2, 3,4;
R36 označava OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, 0 i S i 5 -10 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-aikil, 0-(C0-C2)-alkilen-aril, (C0-C2)-alkilen-aril i N(R55)(R56);
prioritetno 5-8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, O i S i 5 - 8 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, okso, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril i N(R55)(R56);
R44, R45, R46, R48, R49, R50 su nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil;
i
R55, R56 su nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil;
ako
A označava jednu grupu formule -(C(R31 )(R32))ni-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjena sa elementom iz grupe O, N(R33), CO; prioritetno jednu grupu formule -(C(R31)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe O, N(R33);
pri čemu
m je 0, 1,2, 3, 4; prioritetno 0 ili 1;
i
R31.R32, R33
su nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil, aril; prioritetno H;
pri čemu sasvim posebno prioritetno A označava jednu vezu ili N(R33);
označava
Q jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji može da sadrži sa 0 - 3
heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Cj-Ce)-alkil, 0-(C,-C8)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C0-Cg)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi -(C,-C4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3; prioriteto jedan 5 do 7 člani monociklični prsten, koji sadrži jedan ili dva atoma azota i pri tome sistem prstena može da bude dodamo supstituisan sa (C1-C6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, (Co-C2)-alkiien-aril;
pri čemu
R26, R27, R28, R29, R30
označava nezavisno jedan od drugog H, (CrCć)-alkil; prioritetno (CrC6)-alkil,
ako
A označava jednu grupu formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjena sa elementom iz grupe O, N(R33), CO; prioritetno jednu grupu formule - {C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen sa elementom iz grupe O, N(R33);
pri čemu
m je 0,1, 2, 3, 4; prioritetno 0 ili 1;
i
R31,R32, R33
su nezavisno jedan od drugog H, (C]-Cć)-alkil, aril; prioritetno H;
pri čemu je A sasvim posebno prioritetno jedna veza ili N(R33);
označava
Q jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji može da sadrži sa 0 - 3
heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu je sistem prstena dodatno supstituisan sa N(R24)(R25) i dodatno može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C8)-aIkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi -(Cj-O-alkil, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3; prioriteta jedan 3 do 8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0 do 1 heteroatom, izabran iz grupe kiseonik, azot i sumpor, i pri tome jc sistem prstena dodatno supstituisan sa N(R24)(R25) i dodatno može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02,
CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksHCrC4)-alkil, (C0-Cg)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi- (C,-C4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3, prioritetno F, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3;
pri tome
R26, R27, R28, R29, R30
označava nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; prioritetno (Ci-C6)-alkil;
i
R24, R25 označava nezavisno jedan od drugog H, -(CrCg)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(Ci-Cg)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota na kome su vezani jedan 4 do 10 Člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, (C,-Cć)-alkil, 0-(C,-Cg)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(R46), hidroksi, N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50), prioritetno F, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(CrC6)-alkil iliN(R49)(R50);
o je 0, 1, 2, 3, 4;
R36 označava OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, 0 i S i 5 - 10 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, 0-(C0-C2)-alkilen-arii, (C0-C2)-alkiIen-aril i N(R55)(R56); prioritetno 5-8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, O i S i 5 - 8 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, okso, 0-(CrC6)-aIkil, (C,-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril i N(R55)(R56);
R44, R45, R46, R48, R49, R50
su nezavisno jedan od drugog H, (C|-C6)-alkil;
i
R55, R56 su nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil;
Sledi primera radi prikaz naročito prioritetnih grupa A-Q:
pri Čemu Het označava O, S, N(R33), prioritetno O, N(R33), a m 3 ili 4, pri čemu Subst označava H, (Ci-Q)-alkil, hiđroksi-(Ci-C4)-alkil, prioritetno H, (C,-C6)-alkil,
pri čemu ostaci R24, R25, R31, R32 i R33 imaju prethodno navedena značenja.
U jednom daljem naročito prioritetnom obliku izvođenja ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja formule Iaa
u kojima
W označava CH ili N,
a ostaci Rl i grupe A i Q imaju napred već navedena značenja.
Jedinjenja formule I prema ovome pronalasku mogu se npr. proizvesti analognim postupkom proizvodnje koji je obelodanjen npr. u WO 03/057220, primera radi reakcijama ciklizacije i/ ili kuplovanja. Pogodne polazne supstance mogu se proizvesti stručnjaku poznatim postupcima, a delimično su i komercijalno dostupne.
U jednom prioritetnom obliku izvođenja sledi proizvodnja jedinjenja formule I jednim postupkom koji obuhvata sledeće stupnjeve: a) Proizvodnja jednog jedinjenja formule II: Osnovna supstanca (1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-on) je komercijalno dostupan. Supstituisane varijante ovoga jedinjenja mogu se proizvesti postupcima poznatim u literaturi (vidi npr. Nakamura, M. et at.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (21), 6362-6363; Kavvafuchi, H. ct ah; Tetrahedron Lett. 2002, 43 (11) 2051-2054; Beauhaire, J. et al.; Tetrahedron Lett. 1995,36 (7), 1043.1046) b) Prevođenje jedinjenja formule II sa
pod uslovima redukcionog aminiranja, pri čemu je R = niži alkil, prioritetno
etil ili metil, u jedno jedinjenje formule III
c) Kuplovanjem jedinjenja formule III sa fosgenom (ili jednim poznatim ekvivalentom fozgena npr. karbonildiimidazolom) i jednim primarnim
aminom sledeće formule
i zatim skidanjem zaštite sa acetalne grupe, pri čemu uz istovremenu ciklizaciju nastaje jedno jedinjenje formule IV;
d) Reakcijom jedinjenja IV sa jednim primarnim ili sekundarnim aminom, pod uslovima redukcionog animiranja, dobija se jedinjenje formule I, čija
grupacija
A-Q je povezana preko atoma azota sa cikloheksilen prstenom
Dalja jedinjenja formule I prema ovome pronalasku mogu se dobiti analognim postupcima, pri Čemu je stručnjaku poznato kako se mora varirati prethodno opisani postupak đa bi se dobila dalja jedinjenja formule I.
Pogodni uslovi izvođenja reakcije i potrebni reaktanti za izvođenje stupnjeva a) do đ) shodno ovome pronalasku poznati su stručnjaku.
U daljem tekstu su primera radi prikazana dva puta za proizvodnju jedinjenja formule
I:
U primerima za put 1 i 2 imaju Rl, K i Q prethodno navedena značenja.
Primena
Ovo otkriće se nadalje odnosi na primenu jedinjenja formule I i njihovih farmaceutskih formulacija kao MCH-receptor-liganada. MCH-receptor-ligandi prema ovome otkriću pogodni su naročito kao modulatori aktivnosti MCH1R.
Uloga MCH u regulaciji bilansa energije u međuvremenu je dobro dokumentovana (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380,243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396,670-4; Chen, Y. et al., Endocrinology 2002,143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144,4831-40; Ubersicht: G.Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).
Postoje takođe naznake, da MCH-antagonisti mogu pozitivno da utiču na centralno uslovljene smetnje kao što su naprimer depresije (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Ubersicht: G.Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).
Naročito su pogodna ovakva jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju sledećih bolesti:
1. gojaznost
2. dijabetes melitius, naročito tip II dijabetesa uključujući i sprečavanje njime prouzrokovanih posledičnih bolesti.
Posebni aspekti pri tome su
- hiperglikemija,
- poboljšanje rezistentnosti insulina,
- poboljšanje tolerancije glukoze,
- zaštita (3-ćelija gušternjače,
- sprečavanje makro- i mikrovaskularnih bolesti.
3. Dislipidemija i njene posledice, kao npr. ateroskleroza, koronarne bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti itd., a naročito takvih (ali ne ograničene samo na njih) koje su okarakterisane preko jednog ili više sledećih faktora: - visoka koncentracija plazma-triglicerida, visoka koncentracija postprandiainih plazma-triglicerida
- niska koncentracija HDL-holesterola
4. Različita druga stanja, koja mogu da budu asocirana sa metaboličkim sindromom, kao: - tromboza, stanja hiperkoagulabilnosti i sklonosti ka trombozi (arterijske i venske)
- visok krvni pritisak
- srčana insuficijencija, kao npr. (ali nije ograničena samo na nju) pri stanju posle infrakta miokarda, hipertenzivnih oboljenja srca ili kardiomiopatije
5. Psihijatrijske indikacije kao
- depresije
- stanja straha
- smetnje u zirkadianen ritmu
- smetnje izazvane pojavom afekta
- Šizofrenija
- bolesti zavisnosti
Galenski lekovi
Količina jednog jedinjenja shodno formuli (I), koja je neophodna da bi se ostvario biološki efekat zavisi od čitavog niza faktora, npr. izbora specifičnog jedinjenja, predviđene primene, načina davanja i kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno se može reći da se dnevna doza kreće u oblasti 0,001 mg do 100 mg, prioritetno 0,3 mg do 100 mg (tipično od 0,01 mg do 50 mg, prioritetno 3 mg do 50 mg) po danu i kilogramu mase pacijenta, npr. 0,1-10 mg/kg/dan, prioritetno 3-10 mg/kg/dan. Jedna intravenozna doza može da bude npr. u oblasti od 0,001 mg do 1,0 mg/kg, prioritetno 0,3 mg do 1,0 mg/kg, najpogodnija količina davanja leka u obliku infuzije kreće se od 10 do 100 ng po kilogramu i minutu. Pogodan infuzioni rastvor za ove namene može da sadrži npr. od 0,1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže npr. od 1 mg do 10 g aktivne komponente. Pojedinačne doze mogu da sadrže aktivne komponente npr. od 1 mg do 10 g. Samim tim mogu ampule za injekcije da sadrže primera radi od 1 mg do 100 mg, a pri oralnom davanju leka formulacija za pojedinačne doze, kao npr. tablete ili capsule mogu primera radi da sadrže od 0,05 do 1000 mg, tipično od 0,5 do 600 mg, ili u jednom daljem načinu izvođenja od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljivih soli odnose se navedene količine na masu slobodnog jedinjenja koje gradi so. Za preventive ili terapiju gore navedenih stanja mogu jedinjenja prema formuli (I) da se koriste i sama, ali se najčešće koriste u farmaceutskoj formulaciji sa nekim kompatibilnim nosačem. Prirodno je da nosač bude podnošljiv u smislu daje kompatibilan sa drugim komponentama formulacije i nije štetan po zdravlje pacijenata. Nosač može da bude neka čvrsta supstanca ili neka tešnost ili oboje i prioritetno se dodaje jedinjenju za formulaciju pojedinačnih doza, primera radi tableta, koje mogu da sadrže od 0,05 do 95 mas. % aktivne komponente. Druge farmaceutski aktivne supstance mogu takođe da budu prisutne, uključujući i dalja jedinjenja shodno formuli (I). Farmaceutske formulacije shodno ovome pronalasku mogu se proizvesti poznatim farmaceutskim metodama, koje se uglavnom sastoje u tome, da se sastavni delovi pomešaju sa farmakološki podnošljivim nosačima i/ili pomoćnim supstancama.
Prema ovome pronalasku farmaceutske formulacije su takve, koje su pogodne za oralno, rektalno, lokalno, peroralno (npr. pod jezik), parenteralno (npr. subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno) davanje pacijentu, mada najpogodniji način davalja leka u svakom pojedinačnom slučaju zavisi od vrste i težine stanja i od vrste primenjenog jedinjenja shodno formuli (I). Takođe formulacije u obliku dražea i dražea sa produženim dejstvom su obuhvaćene ovim pronalaskom. Prioritet imaju formulacije otporne na dejstvo kiselina i želudačnih sokova. Pogodne obloge, koje su otporne na dejstvo želudačnih sokova, obuhvataju acetate-ftalat-celuloze, polivinilacetat-ftalat, hidroksimetil-propilmetil-ftalatceluloze i anjonske polimere na bazi metakrilne kiseline i metilestra metakrilne kiseline.
Pogodne farmaceutske formulacije za oralno davanje pacijentu mogu da budu u pojedinačnim jedinicama, kao na primer capsule, obložene kapsule, tablete za sisanje ili tablete, koje sadržejednu određenu količinu jedinjenja shodno formuli (I); kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenziju u jednoj vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzije ulja u void ili vode u ulju. Ove formulacije, kao što je već pomenuto mogu da budu pripremljene svakom pogodnom farmaceutskom metodom, koja obuhvata jedan stupanj pri kome se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenti) dovedu u kontakt. Uopšteno se formulacije proizvode ravnomernim i homogenim mešanjem aktivne komponente sa jednim tečnim i/ili fino usitnjenim čvrstim nosačem, a zatim se ako je to potrebno produkt se prevodui u željeni oblik. Tako se može primera radi proizvesti jedna tableta, tako što se prah ili granulat jedinjenja presuje ili formira, takođe sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu se tabletiranjem jedinjenja u slobodno tekuđem obliku, kao primera rađi jedan prah ili granulat, takođe pomešanom sa vezivom, kliznim sredstvom, inertnim razblaživačem i/ili jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom proizvesti u jednoj za to pogodnoj mašini. Uobličene tablete mogu se proizvesti u nekoj pogodnoj mašini polazeći od praha ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno ordiniranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
Pogodni farmaceutski preparati za parenteralno ordiniranje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije jednog jedinjenja shodno formuli (I), koje su prevashodno izotonične sa krvlju predviđenog korisnika. Ove formulacije se daju prvenstveno intravenozno, mada davanje može da se izvede i subkutano, intramuskularno ili intradermalno pomoću injekcija. Ove formulacije mogu da budu prvenstveno proizvedene tako što se jedinjenje meša sa vodom i dobijeni rastvor dotera da bude izotoničan sa krvlju i steriliše. Preparati prema ovome pronalasku koji se koriste za davanje pomoću injekcije sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas. % aktivne supstance.
Farmaceutski preparati pogodni za rektalno ordiniranje se koriste prevashodno kao pojedinačne doze - čepići. Oni mogu da budu proizvedeni tako što se jedno jedinjenje prema formuli (I) meša sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kako buterom i nastala smeša prevede u potrebni oblik.
Farmaceutski preparati pogodni za topičku (lokalnu) primenu na koži se koriste prevashodno u obliku melema, krema, losiona, pasta, spreja, aerozola ili ulja. Kao nosači mogu se koristiti vazelin, lanolin, polietilenglikol, alkoholi i kombinacije od dve ili više navedenih supatanci. Aktivna supstanca se uopšteno nalazi u preparatu u koncentraciji od 0,1 do 15 mas. %, primera radi od 0,05 do 2 mas. %,
Moguća je takođe i transdermalna primena. Farmaceutski preparati pogodni za transdermalno ordiniranje mogu se koristiti kao pojedinačni flasteri, koji su pogodni za duži kontakt sa epidermom pacijenta. Takvi flasteri sadrže pogodnu aktivnu supstancu uobičajeno u puferovanom vodenom rastvoru, rastvorenom ili dispergovanom u jednom sredstvu za lepljenje ili dispergovanom u jednom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance se kreće oko 1 % do 35 %, prioritetno oko 3 % do 15 %. Kao jedna posebna mogućnost može aktivna supstaca, kao stoje primera radi opisano u Pharmaceutical Resarch, 2(6): 318 (1986), da bude oslobađana elektrotransportom ili iontoforezom.
Jedinjenja formule (I) se odlikuju povoljnim uticajem na metabolizam masti, i naročito su pogodna za smanjenje mase i posle uspešnog smanjenja mase za održavanje mase kod životinja iz roda sisara i kao anorektici. Ova jedinjenja se odlikuju malom toksičnošću i malim sporednim uticajima.
Ova jedinjenja mogu se koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supatancama za redukovanje mase ili anorektičnim dejstvom. Takve dalje anorektične supstance su naznačene npr. u crvenoj listi, poglavlje 01 pod sredstva za mršavljenje / regulacija apetita i mogu takođe da sadrže takve supstance, koje povećavaju iskorišćenje energije organizma i samim tim doprinose smanjenju mase tela ili takođe i supstance koje tako utiču na ukupan metabolizam organizma, da povećanje unosa kalorija nema za posledicu povećanja depoa masti, a pri normalnom unošenju kalorija utiču na smanjenje depoa masti u organizmu. Ova jedinjenja su pogodna za profilaksu kao i posebno za lečenje od prekomerne mase ili gojaznosti. Ova jedinjenja su pogodna za profilaksu kao i posebno za lečenje tipa II dijabetesa, arterioskleroze kao i za normalizaciju metabolizma Iipida i za lečenje visokog krvnog pritiska.
Kombinacija sa drugim medikamentima
Pri jednom daljem aspektu ovoga pronalaska mogu jedinjenja formule (I) da se ordiniraju u kombinaciji sa jednom ili više farmakološki aktivnih supstanci, koje primera radi imaju povoljno dejstvo na smetnje u metabolizmu materija ili time izazvanih bolesti. Takvi medikamenti su npr.:
1. medikamenti za smanjenje nivoa šećera u krvi, antidijabetici,
2. aktivne supstance za lečenje dislipidemije,
3. antiateroskl erotični medikamenti
4. medikamenti protiv gojaznosti
4. antiinflamatorne aktivne supstance
5. aktivne supstance za lečenje malignog tumora
6. antitrombotske aktivne supstance,
7. aktivne supstance za lečenje visokog pritiska,
8. aktivne supstance za lečenje insuficijencije srca kao i
9. aktivne supstance za lečenje i/ ili prevenciju komplikacija koje su posledica dijabetesa ili su asocirane sa dijabetesom.
Sve ove supstance se mogu kombinovati sa jedinjenjima formule (I) iy ovoga pronalaska i to naročito u ostvarivanju sinergetskog poboljšanja aktivnosti. Davanje kombinacije aktivnih supstanci pacijentu može da se izvede odvojenim davanjem aktivnih komponenti ili u obliku kombinovanih preparata, pri čemu više aktivnih supstanci mogu da budu u jednoj farmaceutskoj formulaciji.
Kao dalje farmakološki aktivne supstance su narošito pogpdni:
Antidijabetici
Svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim ovim pronalaskom, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja delovanja. Davanje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija ili odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentima ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom fannaceutskom preparatu. Većina kasnije navedenih aktivnih supstancije obelodanjena u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Pogodni antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao naprimer Lantus ih HMR 1964 ili Apidra<®>, kao i drugi brzo delujući insulini (vidi npr. US 6 221 633) Amylin,GLP-l- i GLP-2-derivate, kao što su opisani u WO 01/04146, kao naprimer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u patentu WO 98/08871, isto tako i hipoglikemijske aktivne supstance za oralno delovanje.
Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanidinee, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - recepfore - antagoniste, GLP-1 - agoniste, DPP-IV inhibitore, otvarače kalijumovog kanala, kao naprimer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, aktivatore insulin receptora kinaze, inhibitore GSK3-beta, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, npr. inhibitori glukogenfosforilaze, modulatore vezivanja glukoze i izbacivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti i koja vode ka promcni sastava lipida u krvi, kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, npr. inhibitori HMGCo-reduktaze, inhibitori transporta holesterola / vezivanja holesterola, inhibitori povratne resorpcije žučne kiseline ili inhibitori des mikrosomalcn triglicerid-transfer-proteins (MTP), jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa i / ili vezivanja hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance, koje utiču na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se ova jedinjenja daju u kombinaciji sa insulinom.
Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska jedinjenja formule (I) se ordiniraju u kombinaciji sa supstancama koje imaju uticaj na hepatsku produkciju glukoze, kao npr. inhibitori glikogen fosforilaze (vidi: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa sulfonilkarbamidom, kao što je tolbutamid, glibenclamiđ, glipizid ili glimepirid.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednom aktivnom komponentom koja utiče na ATP-zavisni kalijumov kanal beta ćelija, kao što su to npr. tolbutamid. glibenclamiđ, glipizid, glimepirid ili repaglinid.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim bigvanidom, kao stoje npr. metformin.
Pri jednom galjem obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim meglitinidom, kao što je npr. repaglinid.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim tiazolidindion-om, kao što su npr. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, roziglitazon ili sa jedinjenjima obelodanjenim u WO 97/41097 od Dr. Reddv's Research Foundation, a narošito 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinylmetoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim DPPIV inhibitorom, kao što je opisan u WO 98/19998, WO 99/61431, WO
99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 i WO 03/040173, a naročito sa P 93/01 (I-ciklopentil-3-metil-l-okso-2-pentanamonijum hlorid), P 31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroksiadamant-l-ylamino)acetil]pirolidin-2-(S)-karbonitril], TS 021 ((2S, 4S)-4-fluoro- l-[[(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)amino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril monobenzensulfonat).
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim PPAR gama agonistom, kao što je npr. roziglitazon ili pioglitazon.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jedinjenjima sa inhibitorskim delovanjem na SGLT-1 i/ili 2, koja su direktno ili indirektno obelodanjena npr. u PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 i PCT/EP03/13455.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa jednim inhibitorom a-glukozidaze, kao stoje npr. miglitol ili akarboza.
Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa više od jednim od prethodno navedenih jedinjenja, npr. u kombinaciji sa jednim sulfonilkarbamidom i metforminom, jednim sulfonilkarbamidom ili akarbozom, repaglinidom i metforminom, insulinom i jedim sulfonilkarbamidom, insulin i metaformin, insulinom i troglitazonom, insulinom i lovastatinom itd..
Modulatori Iipida
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA - reduktaze kao što je lovastatin, fluvastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin ili rosuvastatin.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi npr. US 245 744, US 6 221 897, US 6 277 831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što je npr. holestiramin ili colesevelam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I daju se u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije holesterola, kao što je npr. opisano u WO 025027, ili ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim LDL-receptor indikatorom (vidi npr. US 6 342 512).
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa nekim digestivom, prevashodno sa nerastvornim digestivima (vidi npr. Carob/ Caromax(<I>,(Zunft H J; et al, Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesteremia, ADVANCESIN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6)); Caromax je produkt koji sadrži rogač i proizvod je firme Nutrition Speđalties / Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt / Main). Kombinacija sa CaromaK<®>može da bude u jednoj formulaciji ili da se daju odvojeno jedinjenja formule (I) i Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u obliku hrane, kao npr. sa pecivom ili musli.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim PPAR alfa agonistom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa gemfibrozilom, clofibratom ili sa bezafibratom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa nikotinskom kiselinom odnosno niacinom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa CETP-inhibitorom, npr. CP - 529,414 (torcetrapib).
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa ACAT - ihibitorom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim MTP - inhibitorom, kao što je npr. implitapid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim antioksidansom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim inhibitorom Lipoprotein-Lipse.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim inhibitorom ATP-Citrat-Lipase.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim inhibitorom Squalen Svnthetase.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim lipoprotein(a) antagonistom.
Sredstva protiv gojaznosti
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa jednim inhibitorom lipaze, kao što je npr. orlistat.
U jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca fenfluramin ili dexfenfluramin.
Pri još jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca sibutramin.
Pri jednom drugom obliku izvođenja je dalja aktivna supstanca rimonabant.
U jednom daljem obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa CART-modulatorima (vidi "Cocaine - amphetamine - regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastrity emptving in mice" Asakavva, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY - agonisti npr. naftalin-1-sulfonska kiselina {4[(4-amino-kvinazolin-2-iIamino)-metilj-cikloheksilmetil}- amid; hidrohlorid (CGP 71683A), MC4 - agonist (npr. 1-amino-1,2,3,4-tetrahiđro-naftalin-2-karbonska kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7,-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (WO 01/91752)), oreksin- antagonisti (npr. l-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[l,5]nafthiridin-4-il-karbamid; hidrohloridi (SJ3-334867)), CB1-antagonisti / inverzni agonisti, 113 - antagonisti / inverzni agonisti (npr. 3-cikloheksil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-on oksalna kiselina (WO 00/63208)); TNF - agonisti, CRF - antagonisti (npr. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), CRF BP-antagonisti (npr. urocortin), urocortin - agonisti, p3-agonisti (npr. l-(4-hloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloksi)- etilamino]-etanol; hidrohloridi (WO 01/83451)), MSH (Melanocvt-stimulišući hormon)-agonist, CCK-A agonisti (npr. (2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-ilkarbamoilJ-5,7-dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluorosirćetne kiselinine (WO 99/15525)); inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (npr. dexfenfluramin), mešan serotonin i norađrenerge jedinjenja (npr. WO 00/71549, 5HT-agonisti npr. l-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), BRS3 - agonisti, galanin-antagonisti, ghrelin-antagonisti, MCH-antagonisti, mGluR5-antagonisti, opioid-antagonisti, hormoni rasta (npr. humani hormon rasta), hormonom rasta oslobođena jedinjenja (6-benzioksi-l-(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-lH-izoquinolin-2- t-butil estar karboksilne kiseline (WO 01/85695)), CNTF, CNTF-derivati (npr. axokin),TRH - agonisti (vidi npr. EP = 462 884) razvezani proteini 2- ili 3-modulatori, leptinagonisti (vidi npr. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthevv C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptiri agonists as a potential approach to the treatment ofobesitv. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881),
DA-agonisti (npr. bromocriptin, doprexin), inhibitori lipaze / amilaze (npr. WO 00/40569), PPAR - modulatori (npr. WO 00/78312, RXR - modulatori ili TR-fi-agonisti.
Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska druga aktivna supstanca je leptin.
Pri jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je dexamphetamin, amphetamin, mazindol ili phentermin.
Pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule (I) se daju u kombinaciji sa medikamentima koji deluju na srčani krvotok i sistem krvnih sudova, kao npr. ACE-usporivači (npr. ramipril), medikamenti koji utiču na sistem Angiotenzin-Renin, kalcijum-antagoniste, beta-blokatore itd..
Pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule (I) se daju u kombinaciji sa medikamentima koji deluju antizapaljenjski.
Pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule (I) se daju u kombinaciji sa medikamentima, koji se koriste za terapiju raka i prevenciju raka.
Samo se po sebi razume, da svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema ovome pronalasku sa jednim ili više gore opisanih jedinjenja i prema izboru jedne ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci moraju se smatrati zaštićenim ovim pronalaskom.
U dva članka, koji su se istovremeno pojavila u časopisu Nature (Nature 400, 261-164, 1999; Nature 400, 265 - 269, 1999) dve grupe istraživača su nezavisno jedna od druge opisale jedau visokospecifičnu recepturu za Melanin-Concentrating-hormone (MCH). MCH preuzima važne funkcije pri regulisanju uzimanja hrane. Jedinjenja, koja deluju na MCH-receptor imaju stoga anorektičko dejstvo i pogodna su za lečenje gojaznosti. Ispitivanje u pogledu anorektičkog dejstva jedinjenja formule I, koja su definisana na osnovu ovoga pronalaska, izvedeno je na način kako sledi u daljem teksta.
Funkcionalna ispitivanja u cilju utvrđivanja IC50 - vrednosti
Kloniranje cDNA za humani MCH-receptor, proizvodnja jedne rekombinantne HEK293 - ćelije, koja eksprimira humani MCH-receptor, isto tako i funkcionalna ispitivanja sa rekombinantnom ćelijom odvijala su se u tom smislu kako su opisali Andinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554 - 13562,2001). Za razliku od literaturnih navoda za konstrukciju ekspresionog vektora korišćen je ipak plazmid pEAK8 firme EDGE Biosvstems (USA). Kao domaćin za transfekciju služila je transformisana HEK-celijapod nazivom "PEAK Stable Cells" (isto tako od firme EDGE Biosvstems). Funkcionalna merenja celularnog protoka kalcijuma posle dodavanja agonista (MCH) u prisustvu liganada definisanih prema ovom pronalasku izvođeno je pomoću FLIPR-instrumenta firme Molecular Devices (USA), uz korišćenje propisa proizvođača instrumenta.
Ispitivanje biološke aktivnosti
Za uzorke jedinjenja pod rednim brojem 1, 2, 5 i 6, pod prethodno navedenim uslovima, određene su vrednosti IC50 i njihov red veličine se kretao od 0,01 do 2 uM. Uzorci jedinjenja pod rednim brojevima 3, 6 i 9 su imale IC50 - vrednosti od 2 do 10 uM.
Primeri koji slede i metode proizvodnje služe da bliže objasne ovaj pronalazak, bez da ga ograničavaju.
Primeri
Opšta objašnjenja
a) Način označavanja strukturnih formula
U strukturnim formulama navedenih primera u cilju preglednosti nisu prikazani samo
atomi vodonika.
b) oblik soli
Mnoga jedinjenja prema ovome pronalasku su baze i mogu sa odgovarajuće jakim
kiselinama da grade soli. Posebno se može desiti da jedinjenja, posle HPLC - hromatografskog prečišćavanja uz primenu razvijača koji sadrži trifluorsirćetnu kiselinu budu prevedena u hidrotrifluoroacetate. Jednostavnom obradom rastvora ovih soli npr. sa rastvorom natrijum-karbonata one se mogu prevesti u prikazani oblik slobodnih baza.
c) Jedinice podataka karakterisanja
Jedinice navedenih vrednosti za molarnu masu su "g/mol". Uočeni pikovi u masenim
spektrima su dati kao celobrojni kvocijenti molarne mase molekuljona i naelekrtrisanja molekuljona (m/z).
Skraćenice
Ako ništa drugo nije navedeno, skraćenice u primerima koji slede imaju sledeća značenja:
NaBH3CN = natrijum-cijanoborhidrid
DMF = N.N-đimetilformamid
EDC = l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid
THF = tetrahidrofuran
DMSO = dimetilsulfoksid
HOBt= 1-hidroksibenzotriazol
HOAt = l-hidroksi-7-azobenzotriazol
HC1 = hlorovodonična kiselina
HPLC = tečna hromatografija visoke efikasnosti
PyBOP = benzotriazol-l-iloksitris(pirolidino) fosfonijum heksafluorofosfat CDI = karbonildiimidazol
Primer 1
(R)-N-(l-{4-[2-okso-3-(4-fenoksi-fenil)-2,3-dihidro-imidazol-l-il]-cikloheksil}-pirolidin-3-il)-acetamid
Metoda A
Smeša l-(4-okso-cikloheksil)-3-(4-fenoksi-fenil)-l,3-dihidro-imidazol-2-on (348 mg), (R)-N-pkolidin-3-il-acetamid (128 mg) i dihloretan (5 rnL) se pomeša sa natrijum-triacetoksiborhidridom (295 mg) i meša 48 sati. Posle toga se dodaje natrijum-hidroksid (IM) i smeša ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se suši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i ugusti. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC. Pri tome se dobija produkt sa molarnom masom 460,58 (C27H32N4O3); MS (ESI): 461
([M+H]<+>).
l-(4-okso-cikloheksil)-3-(4-fenoksi-fenil)-l,3-dihidro-imidazol-2-on Metoda B
Jedan rastvor karbonildiimidazola (1,8 g) u DMF (30 mL) pri 0 °C pomeša se sa rastvorom 4-fenoksianilina (2 g) u DMF (10 mL). Posle 30 minuta se dodaje rastvor (2,2-dietoksi-etil)-(l,4-dioksa-spiro[4,5]dek-8-iI)-amina (3,0 g) u DMF (10 mL) i nastala smeša za 30 minuta zagreje na temperaturu od 80 °C. Zatim se dodaje trifluorsirćetna kiselina (5 mL) i smeša se zagreva još 5 sati pri temperaturi od 80 °C. Posle hlađenja smeša se razblažuje sa vodom i ckstrahuje sa etilcetatom. Organska faza se suši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i ugusti. Na taj način se dobija produkt sa molarnom masom 348,41 (C21H2oN203); MS (ESI): 349 ([M+H]<+>).
Analogno se l-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-l,3-dihidro -imidazol-2-on dobija iz 4-ciklopentiloksi-anilina, l-(6-ciklopentiloksi-piriđin-3-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-l,3-dihiro-imidazola-2-on iz 6-ciklopetiloksi-piridin-3-ilamina i l-(4-butoksi-fenil)-3- (4-okso-cikloheksil)-l,3-dihidro-imidazol-2-on iz4-butoksi-anilina.
(2,2-dietoksi-etiI)-( 1,4-dioksa-spiro[4,5] dek-8-il)-amin
Prema metodi A se l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-on (1,0 g) pomeša sa 2,2-dietoksi-etilaminom (0,85 g). Pri tome se dobija produkt sa molarnom masom 273,38 (C14H27NO4); MS (ESI): 274 M+Fff).
6-ciklopentiloksi-piridin-3-ilamin
Smeša od 5-nitro- piridin-2-ol-a (14,0 g), bromciklopentana (8,0 g), kalijum-karbonata (14 g) i DMF (200 mL) se zagreva 6 sati pri temperaturi od 80 °C. Posle hlađenja reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etiacetatom. Organska faza se opere sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i ugusti. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silika gelu. Dobijeni produkt (2-cikIopentiIoksi-5-nitro-piridin) se hidrogenuje uz primenu paladijum(II)-hidroksida kao katalizatora. Pri tome se dobija produkt sa molarnom masom 178,24 (Ci0H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H<+>).
4-ciklopentiloksi-anilin
Smeša od 4-nitrofenola (63,7 g), bromciklopentana (68,2 g), kalijum-karbonata (63,3
g) i DMF (300 mL) se zagreva 24 sata pri temperaturi od 80 °C. Posle hlađenja se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se pere sa vodom, suši
iznad magnezijum-sulfata i ugusti. Ostatak se hidrogenuje uz primenu paladijum(II)-hiđroksida kao katalizatora. Dobija se proizvod sa molarnom masom 177,25 (CuHijNO); MS (ESI): 178 (M+H<+>).
Primer 2
Trans-1 -(4-ciklopentiloksi-ferul)-3-[4-(2-dimeti^ dihidro-imidazol-2-on
Jednoj smeši od trans-l-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-[4- hiđroksi-cikloheksil)-l,3-dihidro-imidazol-2-one (0,30 g) i DMF (10 mL) se doda natrijumhidrid (42 mg) i posle završetka razvijanja gasa dodaje se dimetilaminoetilhlorid (94 mg). Posle osam sati reakciona smeša se razblaži sa vodom i smeša ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se suši preko magnezij um-sulfata, filtrira i ugusti. Ostatak se prčišćava preparativnom HPLC. Tako se dobija proizvod sa molarnom masom 413,56 (C24H35N303); MS (ESI): 414 ([M+H]<+>).
Trans-1 -(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-(4-hidroksi-cikloheksil)-1,3-dihidro-imidazol-2-on. Po metodi B izreaguje trans-4-aminocikloheksanol sa CDI i (4-ciklopentiloksi-fenil)-(2,2-dietoksi-etil)-amin. Izolovani sirovi produkat se pomeša sa DMF (2 mL) i TFA (2 mL) i ostavi da stoji 12 sati. Reakciona smeša se zatim razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se suši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i ugusti. Ostatak se prečišćava pomoću preparativne HPLC. Pri tome se dobija proizvod sa molarnom masom 342,44 (C20H26N2O3); MS (ESI): 343 ([M+H]<+>).
(4-ciklopentiloksi-fenil)-(2,2-dietoksi-etil)-amin
Jedna suspenzija od 4-ciklopentiloksi-anilina (8,86 g), bromacetaldehidietilacetala (13
g), kalijum-karbonata (13,8 g) i dimetilformaldehida (100 mL) se zagreva 6 sati na temperaturi od 80 °C. Posle hlađenja se filtrira i filtrat ugusti. Ostatak se prečišćava
hromatografijom na silikagelu (eluent: heptan / etilacetat 2:1). Pri tome se dobija proizvod sa molarnom masom od 293,41 (CI7H27N03): MS (ESI): 294 ([M+H]<+>).
Po metodi A, uz primenu odgovarajućih ketona i amina, proizvedena su sledeća jedinjenja:

Claims (18)

1. Jedinjenja formule I u kojima označava Rl H,(C,-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-akil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)- alkinil, jedan 3 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji može da sadrži od 0 do 4 heteroatoma, izabranih iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemi sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C8)-alkil, S-(CrC8)-alkii, (C,-C4)-alkoksi-(C,- C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkiI, COO(R6), N(R7)CO(CrC6)-alkil, N(R8)(R9) ili S02CH3; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil; K jednau grupu formule -{CR10R1 l)y-, pri čemu jedna ili više grupa -(CR10R11)- može da bude zamenjena sa Z, jednu vezu, C=C, C=C; Z 0, CO, N(R59), S, SO, S02 RIO, Rl 1 nezavisno jedan od drugog H, (CfC^-alkil, hidroksi -(C1-C4)-alkil, hidroksi, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, pri čemu RIO i Rl 1 u zgrupama mogu da imaju isto ili različito značenje; z 1,2,3,4,5,6; R59 H, (C,-C8)-alkil; E bivalentne karbo- ili heterociklične strukture prstenova sa 3 - 14 članova i sa 0-4 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji prema izboru nose supstituente iz grupe H, F, CI, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(C,-C6)- alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkiIen-aril, S-aril5N(R12)(R13), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-aIkiL CON(RI4)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)S02(R19), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklične; R12, R13, R14, R15, R16, R18 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; ili R12iR13, R14iR15 nezavisno jedan od drugog mogu da čine zajedno sa atomom azota, na koji su vezani, jedan 5-6 člani prsten, koji osim atoma azota može da sadrži još 0-1 dodatni heteroatom izabran iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i sumpor; R17, R,19,R20 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, aril; X jedna veza, jedna grupa formule — (CR12R22)y-, pri čemu jedna ili više grupa -(CR21R22)- može biti zamenjena sa Y; Y O, CO, N(R23), S, SO, S02; R21, R22 nezavisno jedna od druge H, (C rC4)-alkil, pri čemu R21 i R22 u y grupama mogu da imaju isto ili različito značenje; y 1,2,3,4,5,6; R23 H, (CrCg)-alkil; D, G CH ili N; R2 OH, 0-(CrC6)-alkiI, 0-(C,- C4)-alkoksi-(CI-C4)-alkil, (CrC6)-alkil; n 0,1,2,3,4; Q N(R24)(R25), jedan 3 do 8 člani prsten koji može da sadi 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa (C0-C4)-alkilen-N(R24)(R25), F, CI, Br, CF3>N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(C,-Cg)-alkil, (CrC4)-aIkoksi-(C,-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, C0(R26), C0N(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(Ct-C4)-alkil, C00(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3; R26, R27, R28, R29, R30 nezavisno jedan od drugog H, (Ct-C6)-alkil; A jedna grupa formule -<C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjena jednim elementom iz grupe O, S, N(R33), CO, S02; m 0,1,2,3,4,5; R31.R32, R33 nezavisno jedan od drugog H, (CpCćJ-alkil, aril; R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-aIkil, -(CR34R35)0-R36, (Cr C4)-aIkoksi-(CrC4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, CO-(CrC8)-alkil, -CO-(CH2)0-R36, CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40), CO(C(R4l)-(R42))sO(R43): ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota na koji su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji osim atoma azota može da sadrži od 0 do 4 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterociklični sistem prstena dodatno može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Cj-Cć)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, Ci-C4)-aIkoksi-(CrC4)-alkil, hidroksi-(Cr C4> alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R44), CON(R45)(R46), hidroksi, COO(R47), N(R48)CO(CrC6)-alkil, N(R49)(R50) ili S02CH3; o 0,1,2,3,4,5,6; q, s nezavisno jedan od drugog 0, 1,2, 3, 4; R34, R35 nezavisno jedan od drugog H, (C]-C8)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, OH, (C,-C4)-alkoksi- (CrC4)-alkil; R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (C]-C6)-alkil; R39 i R40, R45 i R46, R49 i R50 nezavisno jedan od drugog prema izboru zajedno sa atomom azota, na koji su vezani, grade jedan 5-6 člani prsten, koji osim atoma azota može da sadrži još 0 - 1 daljih heteroatoma iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i sumpor; R36 OH, 0-(CrC6)-alkil,0-(C,-C6)-alkilen-aril, COON(R51)(R52), N(R53)(R54), 3-12 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S i 3 - 12 člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C4)-alkoksi-(Cr C4)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8> cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C0-C8)-alkilen-aril. (C0-Cg)-alkilen-aril, N(R55)(R56), CO(CrC6)-alkil, COO(R57) i S(0)U(R58); u 0,1,2; R51, R52 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-C<;)-alkenil, (C0-Cg)- alkilen-aril; R53, R54 nezavisno jedan od drugog H, (CrCć)-alkil; R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, R57 H, (C,-Cg)-alkil, (C2-C6)-alkenii, (C0-C8)-alkilen-aril; R58 (Ci-C6)-akil, 4-10 člani aromatski sistem prstena, koji sadrži 0-2 dalja heteroatoma iz grupe azot, kiseonik i sumpor i može da bude supstituiran sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC8)-alkil, 0-(CrCg)-alkil; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.5. Jedinjenja formule I definisana prema patentnom zahtevu 1, u kojima označava Rl (C,-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 - 10 člani mono-, bi- ili spirocikločni prsten, koji može da sadrži 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena dodatno može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(Ci-Cg)-alkil, (C0-C2)-alkiien-aril, okso, CO(R3), C0N(R4)(R5), hidroksi, N(R7)CO(CrC6)-alkil, N(R8)(R9) ili S02CH3; R3,R4, R5,R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-aikil; K jedna veza, OCH2, CH20, C(R10)(R1 l))z, C^ C; z 1,2,3,4; RIO, Rl 1 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil; E 3 do 8 člani bivalentni karbo- ili heterociklična struktura prstena sa 0 - 4 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji mogu da nose supstituente iz gerupe H, F, CL Br, OH, CF3, NOj, CN, OCF3,0-(C,-C6)-alkil, 0-(d-C4)-alkoksi- (CrC4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R12)(R13), S02-CH3,N(R16)C0(R17), N(R18)(R19), CO(R20) i mogu da budu mono- ili biciklični; R12,R13,R16,R18 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil; R17,R19, R20 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil, aril; X jedna veza, -CH2-CH2-; D, G ili je D jednako N i G jednako CH ili je D jednako CH i G jednako N ili su D i G istovremeno jednaki CH; R
2 OH, 0-(C1-C6)-alkiI, 0-(CrC4)-alkoksi-(CI-C4)-alkil, (CrC6)-aikil; n 0, 1, 2; Q N(R24)(R25), jedan 3 do 8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-3 heteroatoma koji su izabrani iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri Čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(C,-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi- (CrC4)-alkil, (C0-Cg)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(Cr-C6)-alkil ili S02CH3; R26, R27, R28, R29, R30 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil; A -(C(R31 )(R32))m-, u kojem 0 - 2 člana mogu da budu zamenjena jednim elementom iz grupe 0, N(R33), CO; m 0, 1, 2, 3, 4; R31,R32,R33 nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil, aril; R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(C,-C8)- alkil ili R24 i R25 grade zajedno sa azotom na kome su vezani jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn saF, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(R46), hidroksi, NR(48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50); o 0,1,2,3,4; R36 OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 10 člani prsten može da sadrži i druge supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(Ci-Ce)-alkil, (CrC6)-alkil, O-(C0-C2)-alkilen-aril, (C0-C2)-alkilen-aril, i N(R55)(R56); R44, R45, R46, R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule 1 definisana prema patentnim zahtevima 1 ili 2 u kojima označava: Rl (C,-C8)-alkil, (C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-akil, jedan 3 do 10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži od 0 do 2 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemi sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, (CrC6)-alkil, O-(CrC8)-alkil, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3; R3, R4, R5, R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; K jedna veza, OCH2, CH20, (C(R10)(R11 ))z, C=C; z 1,2: RIO, Rl 1 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; E 5-7 člana bivalentna karbo- ili heterociklična struktuta prstena sa 0-2 heteroatoma iz grupe kiseonik, azot i sumpor, koja prema izboru može da nosi supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-Cć)-alkenil, N(R12)(R13), S02-CH3, CO(R20); R12, Rl 3 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)~alkil; R20 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil; X jedna veza; D, G istovremeno CH; R2 FI, 0-(C!-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (CrC6)-alkil; n 0 ili 1 ; Q N(R24)(R25), jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji može da sadrži 0-3 heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C8)-aIkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, (Co-Cg)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkii, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkii ili S02CH3; R26,R27, R28, R29, R30 (C,-Cć)-aIkil; A jedna grupa formule -(C(R31 )(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupe 0, N(R33); m 0,1,3 ili 4; R31,R32,R33 H; R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil, -(CH2)0-R36, CO(CrCg> alkil ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn saF, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrCg)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(R46), hidroksi, NR(48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50); o 0,1,2,3,4; R36 OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 10 člani prsten može da sadrži i druge supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-aikiI, O-(C0-C2)-alkilen-aril, (C0-C2)-alkilen-aril, i N(R55)(R56); R44, R45, R46, R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil; R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u njima Rl i R2, indeks n i grupe K, E, X, D=G, Q i A imaju sledeća sledeća značenja: Rl H, (CpCfO-alkil, (CrC4)-alkoksi- (Ci-C4)-akil, jedan 3 do 8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži od 0 do 3 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemi sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, O-(C,-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-akil; K O, jedna veza, C=C, CO, OCH2, OCH2CH2; E 5-6 članu monocikličnu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu struktutu prstena sa 0 - 2 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji mogu po izboru da nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, okso, 0-(CrC6)-alkil, O-(C,-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, (C,-C6)-alkil, X jedna veza, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2; D=G CH-CH, CH=N, N=CH; R2 OH, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil; n 0,1,2; Q jedna grupa formule N(R24)(R25), jedan 4 do 8 člani prsten koji sadrži atom azota i pored atoma azota može da sadrži dalja 0-2 heteroatoma iz grupe kiseonik, azot i sumpor, i pri tome sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (C,-C4)-alkoksi- (C,-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil ili S02CH3; R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Cr C4)-alkil, CO-(Ci-C8)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 8 člani monociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 1 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa (CrC6)-alkil, NR(48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50); R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil; R49 i R50 mogu po izboru sa atomom azota, na koji su povezani, da grade jedan 5-6 člani prsten, koji pored atoma azota može da sadrži 0 - l drugih heteroatoma iz grupe N-(CrCo)-alkil, kiseonik i sumpor; R26, R30 nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-aIkil; A jedna grupa formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33); m 0, 1, 3; R31,R32, R33 nezavisno jedan od drugog H, (Cj-C6)-alkil, aril.
5. Jedinjenja formule 1, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznača time da D i G ponekad označavaju CH.
6. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 5, naznačena time da A označava jednu grupu formule -(C(R31 )(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33), CO; pri čemu je m 1,2,3,4; i R31,R32,R33 su nezavisno jedan od drugog H, (C]-C6)-aIkil, aril; i Q označava N(R24)(R25); pri čemu označavaju R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(C,- C8)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(C,-Cg)-alkiI, okso, CO(R44), CON(R45)(46), hidroksi, N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50); o jeO, 1,2, 3, 4; R36 označava OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 10 člani prsten može da nosi i druge supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(Ci-Q)-alkil, (CrC6)-alkil, O-(C0-C2)-alkilen-aril, (Co-C2)-aIkilen-aril i N(R55)(R56); R44, R45, R46, R48, R49, R50 su nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; i R55, R56 su nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-aIkil.
7. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 5, naznačena time da A označava jednu grupu formule -(C(R31)(R32))m-, u kojoj 0 - 2 člana mogu da budu zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33), CO; pri čemu je m 1,2,3,4; i R31,R32,R33 su nezavisno jedan od drugog H, (C]-C6)-alkil, aril; i Q označava jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji sadrži 0-3 Heteroatoma, koji su izabrani iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može biti dodamo supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NOz, CN, (CrC6)-alkil, 0-(C,-Cg)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(C,-C4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3; pri čemu R26, R27, R28, R29, R30 označava nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil;
8. Jedinjenja prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 5, naznačena time, da A označava jednu grupu formule -(C(R31 )(R32))m-, u kojoj 0-2 člana mogu da budu zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33), CO; pri čemu je m 1, 2, 3, 4; i R31,R32,R33 su nezavisno jedan od drugog H, (Cj-C6)-alkil, aril; i Q označava jedan 3 do 8 člani monociklični prsten, koji može sadrži 0 - 3 heteroatoma, koji su izabrani iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu je sistem prstena dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), i može da bude dodamo supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrCg)-alkil, (CrC4)-alkoksi- (C1-C4)-alkil, (C0-Cg)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(C,-C4)-alkil, COO(R29),N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CFI3; pri čemu R26, R27, R28, R29, R30 označavaju nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; i R24, R25 označavaju nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(CrC8)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), CON(R45)(46), hidroksi, N(R48)CO(CrC6)-alkil ili N(R49)(R50); o jeO, 1,2, 3,4; R36 označava OH, 5-10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 10 člani prsten može da sadrži i druge supstituente kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (C,-Cć)-alkil, O-(C0-C2)-alkilen-aril, (Co-C2)-alkilen-aril, i N(R55)(R56); R44, R45, R46, R48, R49, R50 su nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; i R5 5, R56 su nezavisno j edan od drugog H, (C i -C8)-alkil.
9. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što u njima označava: označava: Rl (CrC8)-alkii, (C,-C4)- alkoksi-(CrC4)-akil, jedan 3 do 10 člani mono- ili biciklični prsten, koji može da sadrži od 0 do 2 heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemi sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN,(CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-aikil, okso, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(CrC6)-alkiI ili S02CH3; R3, R4, R5, R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; K jedna veza, OCH2, CH20, (C(R10)(RI1))2, OC; z 1,2: Rl 0, Rl 1 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-Cg)-alkil; E 5-7 člana bivalentna karbo- ili heterociklična struktuta prstena sa 0 - 2 heteroatoma iz grupe N, O i S, koji po izboru mogu đa nose supstituente iz grupe H, F, Cl, Br,OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkiI, (C2-C6)-alkenil, N(R12)(R13), S02CH3, CO(R20); R12, RI3 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; R20 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil; X jedna veza; D, G istovremeno CH; R2 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkii; n Oilil; Q N(R24)(RJ25), jedan 3 do 8 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-3 heteroatoma izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), F, Cl, (CrC6)-alkil, CKCrCfO-alkil, (CrC4)- alkoksi-(CrC4)-aikil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), N(R30)CO(C,-C6)-alkil ili S02CH3; R26,R30 (C,-C6)-alkil: A jedna grupa formule -(C(R31)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33); m 1,2, 3 ili 4; R31,R32,R33 H; R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (CrCg)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(Ci-Cg)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(Cr C6)-alkil ili N(R49)(R50); o 0,1,2,3,4; R36 5-10 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 8 člani prsten može da sadrži druge supstituente kao što su F, okso. 0-(CrC6)-alkil, (C]-C6)-alkil, (Co-C2)-aIkilen-ari! i N(R55)(R56); R44, R48, R49, R50 nezavisno jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil; R55, R56 nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
10. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, 5 ili 6, naznačena time da A označava jednu grupu formule -(C(R31)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupeO,N(R33); pri čemu je m l, 3 ili 4; i R31,R32,R33 jeH; iQ označava N(R24)(R25) pri tome R24, R25 nezavisno jedan od drugog H, (Cr Cg)-alkil, -(CH2)0-R36, CO-(CrC8)-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(Cr C6)-alkil ili N(R49)(R50); o jeO, 1,2, 3,4; R36 označava OH, 5-10 člani monociklični prsten, koji može da sadrži 0- 2 heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 8 člani prsten može da sadrži druge supstituente kao što su F, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (d-C6)-alkil, (CrC2)-alkilen-aril i N(R55)(R56); R44, R48, R49, R50 su nezavisno jedan od drugog H, (CrC6)-alkil; R55, R56 su nezavisno jedan od drugog H, (CpCg)-alkil.
11. Jedinjenja formule 1, definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, 5 ili 7, u kojima A označava jednu grupu formule -(C(R31)(R32))m-, u kojoj 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33); pri čemu je m 0 ili 1; i R31.R32, R33 H; i Q označava jedan 5 do 7 člani monociklični prsten, koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, pri čemu sistem prstena može biti dodatno supstituisan sa (CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C)-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril;
12. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva l do 3, 5 ili 8, naznačena time što u njima A označava jednu grupu formule -(C(R3 l)(R32))m-, u kojima 1 član može da bude zamenjen jednim elementom iz grupe O, N(R33); pri čemu je m 0 ili 1; i R31,R32, R33 jeH; Q označava jedan 3 do 8 člani monociklični prsten koji može da sadrži 0 do 1 heteroatom, izabran iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu je sistem prstena dodatno supstituisan sa N(R24)(R25), i može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (d-C^-alkoksi-fCrC^-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkil, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil ili S02CH3; pri čemu R26, R27, R28, R29, R30 označavaju (Ci-C6)-alkiI; i R24, R25 označavaju nezavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil, -(CH2)0-R36, CCKCpCgJ-alkil, ili R24 i R25 grade zajedno sa atomom azota, na kome su vezani, jedan 4 do 10 člani mono-, bi- ili spirociklični prsten, koji osim atoma azota može da sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma, izabrana iz grupe kiseonik, azot i sumpor, pri čemu heterocikločni sistem prstena može dodatno da bude supstituisn sa F, (C,-C6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, CO(R44), N(R48)CO(Cr C6)-alkil ili N(R49)(R50); o je 0,1,2,3,4; R36 označava 5-8 člani monociklični prsten, koji može đa sadrži 0-2 heteroatoma iz grupe N, O i S, i 5 - 8 člani prsten može da sadrži i druge supstituente kao što su F, okso, 0-(Cr Cć)-alkil, (CrC6)-aIkil, (CQ-C2)-alkuen-aril i N(R55)(R56);
13, Postupak za proizvodnju jedinjenja, defmisanih prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 12, čija grupacija A-Q je preko jednog atoma azota povezana sa cikloheksilen prstenom, naznačen time, što obuhvata sledeće stupnjeve a) Proizvodnju jednog jedinjenja formule II preko reakcije cikloheksadiona sa 1,2-etilengIikolom b) Prevođenje jedinjenja formule II sa u jedno jedinjenje formule III c) Kuplovanje jedinjenja formule IH sa jednim primarnim aminom formule i zatim skidanjem zaštite sa acetalne grupe, pri čemu uz istovremenu cikiizaciju dobija se jedno jedinjenje formule IV d) Reakcija sa jednim sekundarnim aminom, pri čemu se dobija jedinjenje formule I, čija je grupcija A-Q povezana preko jednog atoma azota sa cikloheksilenskim prstenom
14. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12.
15. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 12 ijednu ili više anorektičnih aktivnih supstanci.
16. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 12 za primenu kao medikamenta za prevenciju i lečenje gojaznosti.
17. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 12 za primenu kao medikamenta za prevenciju i lečenje tipa II dijabetesa.
18. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 12 u kombinaciji sa najmanje jednom anorektičnom aktivnom supstancom za
RSP-2008/0082A 2004-01-25 2005-01-25 Supstituisani n-cikloheksilimidazolinoni sa mch-modulatornim dejstvom RS50543B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004003811A DE102004003811A1 (de) 2004-01-25 2004-01-25 Substituierte N-Cyclohexylimidazolinone, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/000700 WO2005070898A1 (de) 2004-01-25 2005-01-25 Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50543B true RS50543B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34745115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0082A RS50543B (sr) 2004-01-25 2005-01-25 Supstituisani n-cikloheksilimidazolinoni sa mch-modulatornim dejstvom

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1711473B1 (sr)
JP (1) JP2007518771A (sr)
KR (1) KR20060128955A (sr)
CN (1) CN1934090B (sr)
AR (1) AR047453A1 (sr)
AT (1) ATE383342T1 (sr)
AU (1) AU2005206308A1 (sr)
BR (1) BRPI0507104A (sr)
CA (1) CA2554233A1 (sr)
CY (1) CY1107429T1 (sr)
DE (2) DE102004003811A1 (sr)
DK (1) DK1711473T3 (sr)
ES (1) ES2297667T3 (sr)
HR (1) HRP20080077T3 (sr)
IL (1) IL176917A0 (sr)
MA (1) MA28345A1 (sr)
MY (1) MY139107A (sr)
NO (1) NO20063757L (sr)
PE (1) PE20051091A1 (sr)
PL (1) PL1711473T3 (sr)
PT (1) PT1711473E (sr)
RS (1) RS50543B (sr)
RU (1) RU2006130626A (sr)
TW (1) TW200604182A (sr)
UY (1) UY28726A1 (sr)
WO (1) WO2005070898A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5193878B2 (ja) 2005-12-21 2013-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｃｈ−１が媒介する疾患における使用のための新規な置換ピラジノン誘導体
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2102208B1 (en) 2006-12-05 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica NV Novel substituted diaza spiro pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
KR100893394B1 (ko) * 2007-05-11 2009-04-17 한국화학연구원 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
DE102008060967A1 (de) * 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagiellonski Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002348269A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 Schering Corporation N-aryl-n'-arylcycloalkyl-urea derivatives as mch antagonists for the treatment of obesity
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1711473A1 (de) 2006-10-18
PE20051091A1 (es) 2006-01-23
AU2005206308A1 (en) 2005-08-04
MY139107A (en) 2009-08-28
DK1711473T3 (da) 2008-05-26
IL176917A0 (en) 2006-12-10
PL1711473T3 (pl) 2008-05-30
PT1711473E (pt) 2008-03-07
MA28345A1 (fr) 2006-12-01
JP2007518771A (ja) 2007-07-12
KR20060128955A (ko) 2006-12-14
AR047453A1 (es) 2006-01-18
BRPI0507104A (pt) 2007-06-19
ATE383342T1 (de) 2008-01-15
DE102004003811A1 (de) 2005-08-11
CN1934090B (zh) 2010-04-07
CN1934090A (zh) 2007-03-21
WO2005070898A1 (de) 2005-08-04
NO20063757L (no) 2006-10-11
CY1107429T1 (el) 2012-12-19
ES2297667T3 (es) 2008-05-01
CA2554233A1 (en) 2005-08-04
UY28726A1 (es) 2005-08-31
RU2006130626A (ru) 2008-02-27
TW200604182A (en) 2006-02-01
EP1711473B1 (de) 2008-01-09
DE502005002497D1 (de) 2008-02-21
HRP20080077T3 (en) 2008-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2297758T3 (es) Aminas policiclicas sustituidas con arilo, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
RS50543B (sr) Supstituisani n-cikloheksilimidazolinoni sa mch-modulatornim dejstvom
EP1711494B1 (de) Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP6837482B2 (ja) Ａｐｊアゴニストとしての２，４−ジヒドロキシ−ニコチンアミド
HRP20040149A2 (en) Aminoalkyl-substituted aromatic bicyclic compounds, method for the production thereof and their use as medicaments
RS20050666A (sr) Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova
WO2018102751A1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
EP1112272B1 (en) Muscarinic agonists and antagonists
RS52494B (sr) Primena supstituisanih derivata piranonske kiseline za lečenje metaboličkog sindroma
US7241787B2 (en) Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
MXPA06007953A (en) Substituted n-cyclohexyl imidazolinones having an mch-modulatory effect
MXPA06008338A (en) Aryl substituted heterocycles, method for production and use thereof as medicaments
HK1105964A (en) Aryl-substituted polycyclic amines, method for the production thereof, and use thereof as a medicament
HK1105965A (en) Apyl-substituted polycyclic amines, method for the production thereof, and use thereof as a medicament