WO2005073229A1 - 7-phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

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compounds
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Sven Ruf
Thomas Klabunde
Dieter Schmoll
Andreas Herling
Karl-Ulrich Wendt
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to 7-phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had the object of providing compounds that develop a therapeutically useful blood sugar lowering effect.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R1 OH, 0- (C 1 -C 6) alkyl or 0- (C 1 -C 6) alkyl-OCO- (C 1 -C 6) alkyl;
  • R2 H (CC 6) alkyl or phenyl
  • R 3 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where alkyl may be substituted by R 9 and wherein phenyl or pyridyl may be substituted by R 10;
  • R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, O-phenyl or phenyl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by R11;
  • R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), 0- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (CC 6 ) -alkyl or N - (( C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ;
  • R 11 is F, Cl, (CC 6 -alkyl), 0- (dC 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (CC 6 ) -alkyl, N - ((CC 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- ( dC 4 ) -alkyl;
  • X is C-R4 or N
  • R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R 5 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (CC 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R7 is H or (CC 6) alkyl
  • R 8 is phenyl, where phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (CC 8 ) -alkyl, ( C 2 -C 8 ) - alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH- (CC 6 ) -alkyl, N (C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (CC 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl are polysubstituted by F, Cl, Br, COOH, or COO- ( C 1 -C 4) alkyl may be substitute
  • Heteroalkyl heterocyclic, saturated or unsaturated 4- to 7-membered ring which may contain up to 3 heteroatoms N, O or S as ring members, wherein the ring may be substituted by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (dd) alkyl, OH, COOH, COO- (dC 4 ) alkyl;
  • X is N, R 1 is OH, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 7 are H and R 8 is unsubstituted phenyl;
  • R1 OH, 0- (dC 6) -alkyl or 0- (CC 6) alkyl-OCO- (C 1 -C 6) alkyl;
  • R 2 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl
  • R 3 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where alkyl is represented by R 9 and where phenyl . or pyridyl may be substituted by R10;
  • R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, O-phenyl or phenyl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by R11;
  • R 10 is F, Cl, Br, (CC 6 -alkyl), 0- (dC 6 ) -alkyl, COOH, COO- (dC 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (dC 6 ) -alkyl or N - (( dC 6 ) -alkyl) 2 ;
  • R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 -alkyl), 0- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((CC 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • X is C-R4 or N;
  • R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R7 is H or (CC 6) alkyl
  • R 8 is phenyl, where phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (CC 8 ) -alkyl, ( C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N- ((CC 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl are polysubstituted by F, Cl, Br, COOH, or COO- (dC 4 ) Alky
  • R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; R2H;
  • R3 is phenyl, wherein phenyl may be substituted by R10;
  • R 10 is F, Cl, Br, (CC 6 -alkyl), 0- (dC 6 ) -alkyl, COOH, COO- (dC 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (CC 6 ) -alkyl or N - (( CC 6 ) -alkyl) 2 ;
  • R 4 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F ,, Cl;
  • R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R3 is phenyl wherein phenyl is substituted by R10;
  • R 10 is COOH, COO- (CC 6 ) -alkyl; X C-R4;
  • R 4 is H, (CC 6 ) -alkyl
  • R8 is phenyl wherein phenyl is substituted one to five times by F, Cl;
  • F or Cl is substituted in ortho, ortho and para position.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 and heteroalkyl can be both straight-chain and branched.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable
  • Acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, as well as organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds according to the invention can also be present in various polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • heteroaryl radical is meant a pyridinyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiophenyl or furanyl radical.
  • the compound (s) of formula (I) may also be administered in combination with other active ingredient.
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • vials for injections, and orally administrable unit dose formulations may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves are used as the compound, but preferably they are with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a specified amount of the compound of formula I as a powder or granules, as a solution or suspension in an aqueous or aqueous solution non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound. Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • active ingredients for the combination preparations are suitable: All Antidiabetika, which are mentioned in the red list 2003, chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • Sulfonylfhureas biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with PPAR alpha agonist, such as, for example, GW 9578, GW 7647.
  • PPAR alpha agonist such as, for example, GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734 .4 administered described.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744 or U.S. 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as avasimibe. In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are administered in combination with an antioxidant, such as OPC-14117.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenylmethyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of formula I are used in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride ( CGP 71683A)), MC4 agonists (eg, 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a , 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312) , RXR modulators or TR-agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents, preferably insoluble bulking agents see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6.)
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula II can be prepared by various generally known rules, for example in WO2002 048113.
  • compounds of the general formula II in which X represents a carbon atom can be synthesized from the corresponding anilines of the formula V via the Gould Jacobs route, as shown in Scheme 2.
  • the alkylation on the nitrogen can be carried out at any point in the synthesis.
  • Another object of this invention is a novel preparation process for the preparation of the quinolones of the formula I according to Scheme 2, characterized in that the radical Y represents an unsubstituted or substituted aniline radical.
  • compounds of the formula II in which X represents a carbon atom can be prepared starting from carboxylic acids of the general formula VIII by conversion into the acid chloride and reaction with malonic acid ester and orthoformic acid ester, reaction with amines and subsequent cyclization (Scheme 3).
  • Another object of this invention is a novel preparation process for the preparation of the quinolones of the formula I according to Scheme 3a, characterized in that the radical Y represents an unsubstituted or substituted aniline radical.
  • 2-Amino-pyridines are converted by heating with EMME to the compounds of the structure type XI. These cyclize to the desired Naldixinklarederivaten XII at temperatures above 200 ° C in a suitable Solvents such as DOWTHERM A or diphenyl ether. The cyclization succeeds only in the form described above if the substituent R5 does not represent a hydrogen atom. (References: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 1831)
  • the effect of compounds on the activity of the active form of glycogen phosphorylase (GPa) was measured in the reverse direction by following the glycogen synthesis from glucose-1-phosphate by determination of the release of inorganic phosphate. All reactions were performed as duplicates in 96-well microtiter plates (Costar # 3696), the change in absorbance due to the formation of the reaction product at the wavelength specified below in a Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems. Finland). In order to measure the GPa enzyme activity in the reverse direction, the conversion of glucose-1-phosphate to glycogen and inorganic phosphate was determined by the general method of Engers et al.
  • glycerophosphate pH 7.0, 1 mM EDTA and 1 mM dithiothreitol
  • buffer T 50 mM Hepes, pH 7.0, 100 mM KCl, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM MgCl 2 6H 2 0
  • Diluted 5 mg / ml glycogen to a concentration of 10 ⁇ g protein / ml Test Substances were prepared as 10 mM solution in DMSO and diluted to 50 ⁇ M with buffer solution T.
  • the pure product was isolated from the reaction solution by chromatography on an HPLC. This was a Merck Purospher RP-18 column and a
  • AcetonitriLWasser mixture used as eluent the initial content of acetonitrile was 15% and increased within 20 minutes to 95%.
  • Methyl 1-ethyl-6- (4-methoxy-2-methylphenylamino) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylate (30 mg) was dissolved in 5 ml of dioxane, added with 2.5 equivalents of a 1 N NaOH solution and heated to 60 ° C for 4 h. After removal of the solvent in vacuo, the product was purified by chromatography on an HPLC. A Merck Purospher RP18 column and an acetonitrile / water mixture were used as eluent, the initial acetonitrile content was 15% and increased to 95% within 20 minutes. Yield: 75%
  • This intermediate was used, for example, for the synthesis of Beipsiel 327.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Medikamente zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2.

Description

7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvetica Chimica Acta 65(8), 1982, 2645-2667 und Bennet et al. J. Chem. Soc, 1949, 227-229).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 OH, 0-(C1-C6)-Alkyl oder 0-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C C6)-Alkyl oder Phenyl;
R3 H, (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können; R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (d-C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (C C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N-((C C6)- Alkyl)2, COOH oder COO-(d-C4)-alkyl;
X C-R4 oder N;
R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(C C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN oder (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C8)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl, S-(C C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N-((Cι-C6)-Alkyl)2, P(0)-(0-(C C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(Cι-C )-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-d)- Alkyl, OH, COOH, COO-(d-C4)-Alkyl;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiertes Phenyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, , worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl oder 0-(C C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (d-C6)-Alkyl oder Phenyl;
R3 (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl. oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
R9 NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((d-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (C C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl oder N-((d-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (d-Ce-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((C C6)- Alkyl)2, COOH oder COO-(d-C4)-alkyl; X C-R4 oder N;
R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (C C6)-Alkyl oder 0-(C C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN oder (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C8)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl, S-(C C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(Cι-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((C C6)-Alkyl)2, P(0)-(0-(d-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(d-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C4)~ Alkyl, OH, COOH, COO-(C C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl oder 0-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H;
R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert sein kann;
R10 F, Cl, Br, (C C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl oder N-((C C6)-Alkyl)2;
X C-R4;
R4 H, (d-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, (C C6)-Alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F,, Cl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl;
R2 H;
R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert ist;
R10 COOH, COO-(C C6)-Alkyl; X C-R4;
R4 H, (C C6)-Alkyl;
R5 F, Cl, (C C6)-Alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 Phenyl, wobei Phenyl ein bis zu fünf mal substituiert ist durch F, Cl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R8 gleich Phenyl ist und dieses zweifach mit F oder Cl in ortho und para Stellung substituiert oder dreifach mit
F oder Cl in ortho, ortho und para Stellung substituiert ist.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R8 gleich Phenyl ist und dieses dreifach mit F oder Cl in ortho, ortho und para Stellung substituiert ist.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und Heteroalkyl können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Unter einem Heteroarylrest wird ein Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Thiophenyl- oder ein Furanylrest verstanden.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die" orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2003, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyljmethyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1 -sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, /?3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1 -(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR- Modulatoren oder TR- ?-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in den folgenden Schemata beschrieben:
Verbindungen der Formel II werden unter Buchwald Bedingungen mit Aminen der Formel III zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt, in denen R1' die Bedeutung eines Esters hat. Y steht dabei für Br, I oder Triflat. Bei diesen Buchwaldbedingungen können Katalysatorsysteme mit Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3 als Palladium-Quellen, BINAP, Xanthphos und DPPF als Liganden und Cs2C03, K3P04 oder NaO^u als Basen eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Toluol, DME, Dioxan, THF oder DMF Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen können unter herkömmlicher Erwärmung oder Erwärmung und Reaktion in der Mikrowelle gewählt werden. (Literatur: Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805) Eventuelle anschließende Verseifung der Verbindungen der Formel IV führt zu Verbindungen der Formel I.
Seh ema 1 :
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II IV Die Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen allgemein bekannten Vorschriften, wie zum Beispiel in WO2002 048113, hergestellt werden. Zum einen können Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt aus den entsprechenden Anilinen der Formel V über die Gould Jacobs Route synthetisiert werden, wie in Schema 2 dargestellt. Die Alkylierung am Stickstoff kann an jeder beliebigen Stelle der Synthese durchgeführt werden. Schema 2:
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VI VII
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein neues Herstellungsverfahren zur Herstellung der Chinolone der Formel I gemäß Schema 2, dadurch gekennzeichnet dass der Rest Y einen unsubstituierten oder substituierten Anilinrest darstellt.
Zum anderen können Verbindungen der Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII durch Überführung in das Säurechlorid und Reaktion mit Malonsäureester und Orthoameisensäurester, der Umsetzung mit Aminen und anschließender Cyclisierung hergestellt werden (Schema 3).
Schema 3: 1. soci,
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VII Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein neues Herstellungsverfahren zur Herstellung der Chinolone der Formel I gemäß Schema 3a, dadurch gekennzeichnet dass der Rest Y einen unsubstituierten oder substituierten Anilinrest darstellt.
Schema 3a:
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Bei dieser Herstellungsmethode werden Verbindungen der Formel Villa unter Buchwaldbedingungen (siehe oben) mit Anilinen der allgemeinen Formel R7R8-NH zu Verbindungen der allgemeinen Formel Vlllb umgesetzt, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen leicht spaltbaren Ester-Rest darstellt. Bei Bedarf wird der Ester Vlllb zu Verbindungen der Formel VIII unter Wahl der geeigneten Bedingungen gespalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können wie in Schema 3 beschrieben über die Verbindungen der Formel IX und VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Oder aber Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden in das Säurechlorid überführt und mit 3-Dimethylamino-acrylsäureestern oder durch Umsetzung mit Silylmalbnsäureestem und anschließender Umsetzung mit Dimethylacetal- dimethylformamid zu Verbindungen der allgemeinen Formel IXa umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel IXa können durch Umsetzung mit Aminen H2N- R3 und anschließendem basischen Ringschluss in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel II in denen X ein Stickstoffatom darstellt können nach Schema 4 dargestellt werden:
Schema 4:
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XII XI
2-Amino-pyridine werden durch Erwärmen mit EMME zu den Verbindungen des Strukturtyps XI umgesetzt. Diese cyclisieren zu den gewünschten Naldixinsäurederivaten XII bei Temperaturen über 200°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie DOWTHERM A oder Diphenylether. Die Cyclisierung gelingt nur dann in der oben beschriebenen Form wenn der Substituent R5 kein Wasserstoffatom darstellt. (Literatur: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1831 )
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Tabelle 1 :
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Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Glykogenphosphorylase a Aktivitätstest
Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1 -Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde. Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1 -Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ^-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCI, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI26H20) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1 -Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ;230(1): 173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop- Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1 -Phosphatlösung zugegeben. Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
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Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind. Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Experimenteller Teil:
Beispiel 1
1 -Ethyl-6-(4-ethyl-phenylamino)-7-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-[1 ,8]naphthyridine-3- carbonsäureethylester
(Variante A der Palladium-katalysierten Aminierung)
100 mg 6-Bromo-1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-[1 ,8]naphthyridine-3-carbon- säureethylester wurden zusammen mit 37 mg 4-Ethylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg
BINAP und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan.
Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.
Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein
AcetonitriLWasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95 %.
Ausbeute: 45 %
Beispiel 167
1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-chinolon-3- carbonsäuremethylester (Variante B der Palladium-katalysierten Aminierung) 100 mg 6-Bromo-1-ethyl-8-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethyl- ester wurden zusammen mit 42,3 mg 4-Methoxy-2-methylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg XANTPHOS und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan. Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.
Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein AcetonitriLWasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 100 %. Ausbeute: 40 %
Beispiel 199
1 -Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyI-4-oxo-1 ,4-dihydro-chinolon-3- carbonsäure
Man löste den 1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-chinoIon-3-carbonsäuremethylester (30 mg) in 5 ml Dioxan, versetzte mit 2,5 Äquivalenten einer 1 N NaOH-Lösung und erhitzte für 4 h auf 60°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte zur Reinigung des Produktes eine Chromatographie auf einer HPLC-Anlage. Dabei wurde eine Merck Purospher-RP18 Säule sowie ein AcetonitrikWasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95 %. Ausbeute: 75 %
Alle anderen Esterspaltungen wurden auf analogem Weg durchgeführt.
Herstellung der Zwischenverbindung IXa
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Variante A:
a) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäureethyIester
Eine Lösung von 100 mg (0,34 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-benzoesäureethylester, 197 mg (0,6 mmol) Cäsiumkarbonat, 70 mg (0,12 mmol) Xantphos, 23 mg (0,10 mmol) Palladiumacetat und 60 mg (0,37 mmol) 6-Chlor-2,4-difluoranilin in 3 ml Dimethoxyethan wurde für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz über Kieselgur abgesaugt und an Kieselgel chromatografiert (Heptan:Esigester = 99:1 auf 90:10 in 90 Minuten). Es wurden 70 mg (55 %) des Produktes erhalten.
b) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäure
120 mg (0,31 mmol) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)- benzoesäureethylester wurden in 6 ml Ethanol - 2 n Natronlauge Gemisch (1 :1 ) suspendiert und 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n Schwefelsäure auf pH 2 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Es wurden 98 mg (88 %) des Produktes erhalten.
c) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyI]-3-dimethylamino- acrylsäureethylester
95 mg (0,27 mmol) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäure wurden mit 0,98 ml Thionylchlorid für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert, der Rückstand mit 3 ml Toluol versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Toluol aufgenommen und zu einer Lösung von 39 mg (0,27 mmol) 3-Dimethylaminoacrylsäureethylester, 6 μl Triethylamin und 1 ml Toluol gegeben. Es wurde für 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Der Ansatz wurde eingeengt und an Kieselgel chromatografiert (Heptan : Essigester = 75 : 25 auf 0 : 100 in 45 Minuten). Es wurden 30 mg (23 %) des gewünschten Produktes erhalten. MS: M+H = 477/479
Dieses Zwischenprodukt wurde beispielsweise für die Synthese von Beipsiel 327 eingesetzt.
Variante B:
a) 3-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-phenyl]-3-oxo- propionsäureethylester
3,0 g (8,51 mmol) ) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäure (Variante A b)) und 9,3 ml Thionylchlorid wurden 1 ,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit 20 ml trockenem Toluol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Zu einer Lösung von 3,47 g (17,0 mmol) Ethyltrimethylsilylmalonat in 45 ml
Diethylether gab man bei -75DC 1 ,4 ml einer 1 ,6 n Lösung von Butyllithium in Hexan so zu, dass die Temperatur nicht über -60°C stieg. Anschließend wurde 30 Minuten bei -75°C gerührt. Das 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)- benzoesäurechlorid wurde in 45 ml Dimethoxyethan gelöst und in 40 Minuten zugetropft. Der Ansatz wurde langsam auf 10°C erwärmt und 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und je zweimal mit je 250 ml Wasser und gesättigter Natriumhydrogenkarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Es wurden 3,88 g des Rohgemisches erhalten, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wurden. b) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-dimethylamino- acrylsäureethylester
Eine Lösung von 3,88 g (roh) 3-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)- phenyl]-3-oxo-propionsäureethylester und 1 ,22 g (0,10 mmol) Dimethylformamid- dimethylacetal in 10 ml Toluol wurden für 1 ,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Reinigung an Kieselgel (Petroleumbenzin (45-70°C)/ Essigsäureethylester, 8 Minuten isokratisch 35% Essigsäureethylester, anschließend in 7 Minuten bis 60% Essigsäureethylester, Fluss 400 ml/Minute) ergab 3,59 g (82% über beide Stufen) des gewünschten Produktes. MS: M+H = 477/479
Beispiel 327:
7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1 ,4-dihydro-chinolon- 3-carbonsäure
a) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-(pyridin-3-yIamino)- acrylsäureethylester
Eine Lösung von 30 mg (0,06 mmol) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)- benzoyl]-3-dimethylamino-acrylsäureethylester und 15 mg (0,16 mmol) 3-Aminopyridin in 2 ml Toluol wurden 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Einengen erhielt man 33 mg des gewünschten Produktes, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.
b) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1 -pyridin-3-yI-1 ,4-dihydro- chinolon-3-carbonsäureethylester
Eine Suspension von 33 mg (0,06 mmol) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor- phenylamino)-benzoyl]-3-(pyridin-3-ylamino)-acrylsäureethylester, 10 mg (0,08 mmol) Kaliumkarbonat und 1 ml Dimethylformamid wurden 5 Stunden auf 90°C erwärmt. Der Ansatz wurde eingeengt und über Reversed Phase HPLC gereinigt (Purospher RP-18, Acetonitril-Wasser). Es wurden 12 mg (37 %) des gewünschten Produktes erhalten.
c) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1 ,4-dihydro- chinolon-3-carbonsäure
12 mg (0,02 mmol) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl- 1 ,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäureethylester wurden in 6 ml Ethanol - 2 n Natronlauge Gemisch (1 :1 ) suspendiert und 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n Schwefelsäure auf pH 2 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Es wurden 6 mg (53 %) des Produktes erhalten.
MS: M+H = 462/464

Claims

Patenansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000083_0001
worin bedeuten
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl oder 0-(CrC6)-Alkyl-OCO-(CrC6)-Alkyl;
R2 H, (d-C6)-AlkyI oder Phenyl;
R3 H, (CrCβ)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
R9 NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((d-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (d-C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl oder N-((d-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (d-C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((C C6)- Alkyl)2, COOH oder COO-(d-C4)-alkyl;
X C-R4 oder N;
R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (Cι-C6)-Alkyl oder 0-(C C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN oder (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C8)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl, S-(d-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(d-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(Cι-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(0)-(0-(d-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(Cι-C )-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (Cι-C4)- Alkyl, OH, COOH, COO-(d-C4)-Alkyl;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben: X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiert.es Phenyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl-OCO-(Cι-C6)-Alkyl;
R2 H, (Cι-C6)-Alkyl oder Phenyl;
R3 (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
R9 NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, (C3- C )-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (d-Ce-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl oder N-((d-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (d-C6-Alkyl), 0-(C C6)-Alkyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((d-C6)- Alkyl)2> COOH oder COO-(Cι-C4)-alkyl;
X C-R4 oder N; R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (d-C6)-Alkyl oder 0-(d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN oder (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C8)-AlkyI, 0-(d-C8)-Alkyl, S-(d-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N-((d-C6)-Alkyl)2> P(0)-(0-(d-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, N02, (d-C4)- Alkyl, OH, COOH, COO-(Cι-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R1 OH, 0-(C C6)-A!kyl oder 0-(CrC6)-Alkyl-OCO-(C C6)-Alkyl;
R2 H; R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert sein kann;
R10 F, Cl, Br, (d-C6-Alkyl), 0-(d-C6)-Alkyl, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C C6)-Alkyl oder N-((C C6)-Alkyl)2;
X C-R4;
R4 H, (d-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, (C C6)-Alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R1 OH, 0-(d-C6)-Alkyl;
R2 H;
R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert ist;
R10 COOH, COO-(C C6)-Alkyl; X C-R4;
R4 H, (d-C6)-Alkyl;
R5 F, Cl, (d-Ce)-Alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 Phenyl, wobei Phenyl ein bis zu fünf mal substituiert ist durch F, Cl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren. Wirkstoff eine oder mehrere
Antidiabetika, hypoglykanischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, σ-Glukosidase-lnhibitoren, auf den ATP- abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY- Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-/?- Agonisten oder Amphetamine enthält.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer
Erscheinungen.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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