WO2005102980A1 - Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. - Google Patents

Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. Download PDF

Info

Publication number
WO2005102980A1
WO2005102980A1 PCT/FR2005/000863 FR2005000863W WO2005102980A1 WO 2005102980 A1 WO2005102980 A1 WO 2005102980A1 FR 2005000863 W FR2005000863 W FR 2005000863W WO 2005102980 A1 WO2005102980 A1 WO 2005102980A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
group
preparation
reacting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2005/000863
Other languages
English (en)
Inventor
Salem El Kharrat
Philippe Laurent
Hubert Blancou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to DK05753640T priority Critical patent/DK1756029T3/da
Priority to DE602005002842T priority patent/DE602005002842T2/de
Priority to EP05753640A priority patent/EP1756029B1/fr
Publication of WO2005102980A1 publication Critical patent/WO2005102980A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Definitions

  • the invention relates to new compounds useful as intermediates for the regiospecific synthesis of heterocycles with perfluoroalkylated group, the process for synthesis of these new compounds and their use.
  • Numerous methods have been developed for the preparation of pharmaceutical active materials comprising heterocycles substituted by a perfluoroalkylated group, in particular by -CF 3 groups.
  • Various heterocyclic mono-fluorinated molecules have had an indisputable success in the field of pharmacy: Fluoro-5-uracil as anti-cancer, fluorinated oxazolidinones as antibiotic, fluorocysteine as antiviral.
  • trifluoromethylated molecules such as trifluoromethylquinolines as an antimalarial, trifluoromethyl-bis-quinolines as anti-rejection in organ transplantation.
  • non-fluorinated heterocycles are very well known for entering into the composition of a wide variety of biologically active molecules derived from isoxazole, pyrazole and pyridine.
  • Most of the methods developed involve ketones and more particularly ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones. A whole review of such ketones is given in particular in Nenajdenko et al., "Preparation of a r- unsaturated ketones bearing a trifluoromethyl group and their application in organic synthesis", Molecules 1991, 2, 186-232.
  • the present invention relates to compounds useful as intermediates for the regiospecific synthesis of heterocyclic compounds comprising at least one perfluoroalkylated group, their preparation process, as well as their use for the preparation of said heterocyclic compounds.
  • These heterocyclic compounds are of great interest in the field of molecules with biological properties (pharmaceutical or phytosanitary molecules).
  • the compounds of the invention are compounds analogous to ⁇ -dicarbonylated compounds, the ketone at ⁇ of the fluorinated chain being protected by the enol-ether function.
  • a major advantage of these compounds is that they are useful in preparing a wide variety of compounds heterocyclics with perfluoroalkyl groups regiospecifically in position ⁇ with respect to the heteroatom.
  • their process for obtaining has the advantage of giving good yields and of being very easy insofar as it comprises a single reaction in two stages from fluorinated products available commercially.
  • a compound, the first object of the present invention corresponds to formula (1)
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a hydrogen atom
  • R ' F represents a perfluoroalkyl group -C n F 2n + ⁇ where n is an integer which may be between 1 and 12
  • R is in the ortho, meta or para position, and it represents an electron donor group, an electron withdrawing group, an aryl group, or a heteroaryl group, it being understood that if R is an aryl or a heteroaryl, it can form an aromatic group with nuclei condensed with the phenyl group which carries it, or else R is a hydrogen atom
  • an electron donor group mention may be made of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms or alkoxy groups comprising from 1 to 6 carbon atoms, and preferably the methoxy group, or the OH group.
  • R ′ F represents a group C n F 2n + ⁇ where n is an integer which can be between 1 and 8.
  • the irradiation of the vinyl proton results in the disappearance of the doublet corresponding to the aldehyde proton. It is the Z isomer.
  • the irradiation of the vinyl proton leads to the disappearance of the coupling constant with the aldehyde proton and shows a very fine doublet of a constant of 1.5 to 2 Hz.
  • the fluorine atoms are therefore spatially close to the aldehyde proton. It is therefore the E isomer.
  • a compound of formula (1) is very easily used, it is stable at a temperature between -100 ° C. and 80 ° C, and it can be used in all solvents, without special conditions.
  • a second object of the present invention consists in a process for the preparation of the compounds of formula (1).
  • the process according to the invention consists in reacting a compound of formula (2)
  • R 'F is as previously defined and R' is alkyl to C 4 or an aryl (preferably methyl), with a compound of formula (3) below
  • the molar ratio between the compound of formula (3) and the compound of formula (2) is between 3 and 3 , 5, preferably equal to 3;
  • the temperature can vary between 0 ° C and 70 ° C;
  • the solvent used is an alkane, or a mixture of liquid alkanes having a boiling temperature below 100 ° C., for example anhydrous n-heptane, or an aromatic hydrocarbon, or a petroleum ether. It is preferred to use a solvent comprising one or more alkanes.
  • R which is an electron donor group the temperature is preferably of the order of 20 ° C.
  • R is an electron-withdrawing group
  • the temperature is preferably of the order of 70 ° C. This process corresponds to reaction scheme 1 which follows.
  • the compound R ' F -CF 2 I is synthesized from commercial products. When n is even, the compound R ' F -CF 2 I is prepared by telomerization of CF 3 I with tetrafluoroethylene. When n is odd, the compound R ' F -CF 2 I is prepared by telomerization of tetrafluoroethylene with IF 5 .
  • the compounds of formula (3) are commercially available.
  • the preparation process consists in subjecting a compound (la) to halogenation obtained according to the reaction scheme (1) ci - above, in carbon tetrachloride and under ultraviolet radiation. This process corresponds to reaction scheme 2 which follows, in which Z is represented by Br.
  • aryl group preferably means a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group.
  • the aryl group can carry 1 to 3 substituents chosen independently of each other.
  • a hydroxyl group a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tert-butyl, a group nitro, an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, and a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine;
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl group” means a 5 or 6-membered ring containing from 1 to 2 heteroatoms chosen from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, among which there may be mentioned the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl and thien
  • the heterocyclic group can carry a substituent.
  • a substituent mention may be made of a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tert-butyl, a group nitro, an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, and a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine; -
  • An "aryloxy group” means an aryl group as defined above linked to a divalent oxygen atom;
  • a halogen atom means a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
  • an alkylene group is a divalent group derived from an alkyl group by elimination of a hydrogen atom
  • an arylene group is a divalent group derived from an aryl group by elimination of a hydrogen atom
  • a heteroarylene group is a divalent group derived from a heteroaryl group by elimination of a hydrogen atom.
  • the compounds (1) of the present invention are useful for the preparation of a large number of heterocyclic compounds comprising at least one perfluoroalkyl group. This is why another object of the present invention is a process for the preparation of heterocyclic compounds comprising at least one perfluoroalkyl group, from the compounds (1).
  • a compound of formula (1) can react in different ways: - The aldehyde function in position ⁇ relative to the perfluoroalkylated chain is very reactive and reacts easily with all kinds of nucleophilic compounds; - The phenoxy group hydrolyzable in concentrated acid medium, has a character of leaving group and reacts easily with nucleophilic compounds.
  • a compound of formula (1) according to the present invention reacts easily to give the various five and six-membered perfluoroalkylated heterocycles: chromenols (for example 2-chromenol and its derivatives), pyridines (for example 3-acetyl-pyridines and their derivatives), pyrimidines, pyrimidones and their derivatives, quinolines, isoxazoles, pyrazoles, quinolones, benzodiazepines, as the examples below illustrate.
  • chromenols for example 2-chromenol and its derivatives
  • pyridines for example 3-acetyl-pyridines and their derivatives
  • pyrimidines for example pyrimidones and their derivatives
  • quinolines isoxazoles
  • pyrazoles quinolones
  • benzodiazepines as the examples below illustrate.
  • These heterocycles are characterized by the fact that they comprise a perfluoroalkyl group grafted regiospecifically in
  • Another advantage of the process according to the present invention is the regioselectivity of the reaction.
  • Most of these heterocycles are themselves known, either as having biological properties, or as intermediates in the synthesis of bioactive molecules which find their applications in the pharmaceutical and phytosanitary fields.
  • Scheme 3 below illustrates different synthetic routes in which the compounds (la) can be used.
  • a compound (1) is reacted with acetylacetone (4 ').
  • Another beta-difunctional compound having an activated center in particular a beta-dicarbonylated compound, and for example a beta-ketoester can be used.
  • the reaction takes place in ethanol, in the presence of ammonium acetate at room temperature, to obtain the compound (4).
  • This compound (4) is then reacted with ammonia in ethanol to obtain the compound (5).
  • This synthetic route is illustrated by example 2-1.
  • Scheme 5 illustrates the synthesis of a 2-perfluoroalkylquinoline of formula (6).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 with 6 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, a aryloxy group, hydroxyl group, nitro group, or halogen atom, to obtain compound (6).
  • the reaction takes place in tetrahydrofuran (THF) or dioxane in the presence of formic acid, at a temperature between 60 ° C and 65 ° C (preferably at 60 ° C)
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane dioxane
  • the compound (1) is reacted with a compound of formula (7 '), in which Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, to obtain the compound (7).
  • the reaction takes place in ethanol in the presence of sulfuric acid or hydrochloric acid, preferably 1%, at a temperature between 78 ° C and 85 ° C (preferably 78 ° C).
  • This synthetic route is illustrated by Examples 4-1 to 4-4.
  • the compound (7), in which Y represents a sulfur atom easily dimerizes in the open air to give a compound of formula (8) below.
  • Scheme 7 illustrates the synthesis of a 2-perfluoroalkylchrom-3-ene-2-ol of formula (9).
  • the compound (1) is reacted with a Lewis acid, preferably aluminum chloride in a chlorinated solvent (for example 1, 2-dichloroethane) at a temperature between 85 ° C and 90 ° C (preferably at 85 ° C), to obtain the compound (9).
  • a Lewis acid preferably aluminum chloride in a chlorinated solvent (for example 1, 2-dichloroethane) at a temperature between 85 ° C and 90 ° C (preferably at 85 ° C)
  • a chlorinated solvent for example 1, 2-dichloroethane
  • the compound (9) is reacted with 2- (trimethylsilyloxy) -propene in an alkane solvent or a mixture of alkanes, (for example petroleum ether), in the presence of SnCl 4 at a temperature comprised between -30 ° C and -20 ° C, (preferably at -20 ° C), to obtain the compound (10).
  • alkane solvent or a mixture of alkanes for example petroleum ether
  • SnCl 4 at a temperature comprised between -30 ° C and -20 ° C, (preferably at -20 ° C)
  • the compound (9) is reacted with an aromatic hydroxyl compound, for example 4-methoxyphenol.
  • the reaction takes place in tetrahydrofuran in the presence of formic acid at a temperature between 0 ° C and 20 ° C (preferably at 0 ° C), to obtain the compound (11).
  • This synthetic route is illustrated by Examples 7-1 and 7-2.
  • the compounds (11) are new and form part of the invention. These chromenes have thermochromic properties: they color yellow at - 10 ° C and green at + 20 ° C.
  • Schemes 10 and 11 below illustrate other synthetic routes in which the compounds of formula (la) can be used.
  • the substituents Ri to R 8 appearing in the various compounds of scheme 10 are chosen independently of one another from the substituents defined above for R.
  • the substituents Ri to R 8 are chosen from Ri represents a hydrogen atom , an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, an aryloxy group, a hydroxyl group, a nitro group, or an atom halogen.
  • Scheme 12 illustrates the synthesis of the compounds of formula (12).
  • the compound (1) is reacted with aniline (13 '), in dichloromethane, to obtain the compound (13).
  • This synthetic route is illustrated by Examples 9-1 and 9-2.
  • the compounds (13) can themselves react with the aniline of general formula (14 '), in dichloromethane, to form the asymmetric diazapentadienes (14), according to the scheme (14).
  • the compound (1) is reacted with a phosphonoacetate type compound in which R s preferably represents an alkyl or aryl group, to form the compound of general formula (26).
  • R s preferably represents an alkyl or aryl group
  • This synthetic route is illustrated by example 21-1.
  • Scheme 26 illustrates the synthesis of the compounds of general formula (27).
  • the final product (1) obtained is chromatographed on a 2 mm thick preparative silica plate with an eluent mixture: ethyl acetate 12 / petroleum ether 100; V / V, and shows a single product with an RF of 0.55.
  • the procedure is the same as above, using 10 g (1, 87 10 "2 moles) of the gemiodoacetylated compound (2) and 6.54 g (5.63 10 " 2 mole) of sodium phenolate in 20 ml of petroleum ether. Chromatography is performed on 5cm of silica column (Si 60, 40-63 .mu.m, Merck ®) using the same eluent as above. The yield obtained is 70%. Characteristics :
  • the procedure is carried out according to the same procedure as for Example 1-1 using 25 g (0.057 mole) of the gemiodoacetylated compound (2), 20.13 g (0.173 mole) of sodium phenolate in 45 ml of petroleum ether. Chromatography is performed on 10 cm silica column (Si 60, 40-63 .mu.m, Merck ®) using the same eluent as above. The yield obtained is 70%.
  • a solution containing 50 g (0.150 mole) of 1-acetoxy-l- iodo-perfluorohexylethane (2) (R ' F CF 3 ) in anhydrous n-heptane (or petroleum ether) (75 ml)
  • 65.9 g (0.451 mole) " of sodium 4-methoxyphenolate are added
  • the mixture is added with 25 ml of n-heptane, then placed under vigorous magnetic stirring at room temperature (20 ° C.)
  • the progress of the reaction is followed by chromatography on a thin layer with an eluent mixture: petroleum ether 100 / ethyl acetate 12; V / V.
  • the final product (1) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 12 / petroleum ether 100; V / V, and shows a single product with an RF of 0.55.
  • Example 1-5 The procedure is the same as for Example 1-5, using 60 g (0.112 moles) of the gemiodoacetylated compound (2), and 54.4 g (0.338 moles) of sodium para-nitrophenolate in 85 ml of petroleum ether. The mixture of the two isomers is separated on a column of
  • the procedure is carried out according to the same procedure as for Example 1-5, in using 55 g (0.103 moles) of the gemiodoacetylated compound (2) and 46.5 g (0.31 moles) of sodium para-chlorophenolate in 80 ml of petroleum ether.
  • the mixture of the two isomers is separated on a column of
  • the procedure is carried out according to the same procedure as for Example 1-5 , using 58 g (0.109 moles) of the gemiodoacetylated compound (2) and 63.5 g (0.33 moles) of sodium para-bromophenolate in 70 ml of petroleum ether.
  • the mixture of the two isomers is separated on a column of
  • the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography with an eluent mixture: petroleum ether 100 / ethyl acetate 12; V / V. After twelve hours of stirring, a light brown precipitate is deposited. The reaction mixture is filtered and the precipitate is washed five times with heptane. The organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg). The mixture was separated on a column of 15 cm of silica (Si 60, 40-63 .mu.m, Merck ®) by elution with a mixture of ethyl acetate 8 / petroleum ether 100; V / V.
  • silica Si 60, 40-63 .mu.m, Merck ®
  • the final product (1) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 12 / petroleum ether 100; V / V, and shows a single product with an RF of 0.78.
  • 0.054 g (7.06 10 ⁇ 4 mole) of ammonium acetate is added and the mixture is left stirring at ambient temperature (20 ° C.) for two hours.
  • the reaction mixture is then extracted with ethyl ether. solvent is evaporated under reduced pressure (20mm Hg), and the product obtained is used in the next step without particular purification.
  • the yield is greater than 95%.
  • the quinoline (6) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick, with an eluent mixture: ethyl acetate 10 / petroleum ether 100; V / V, and shows a single product with an RF ⁇ 0.8.
  • the procedure is the same as for Example 3-1 using 0.5 g (1.58 10 ⁇ 3 mole) of compound 1 prepared according to Example 1-2 and 0.147 g (1.58 10 ⁇ 3 moles) of aniline in 15 ml of THF. The same end product is obtained (6).
  • urea a solution of 1% sulfuric acid in the ethanol (10 ml)
  • 0.109 g (1.82 10 -3 mole) of urea 0.109 g (1.82 10 -3 mole) of urea is added.
  • the mixture is brought to reflux for two days.
  • the mixture is neutralized with an ethanolic solution of 1% by mass of sodium hydroxide.
  • the pyrimidone (7) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick, with an eluent mixture: ethyl acetate 10 / petroleum ether 100;
  • the reaction mixture is kept under magnetic stirring and cooled to -20 ° C., then 0.075 g (2.91 10 ⁇ 4 mole) of SnCl 4 is added and stirring is continued for 15 minutes. The mixture is allowed to return to room temperature ( 20 ° C.) and left to stir for one hour. 10 ml of water are added to the reaction mixture and extraction is carried out with ethyl ether. The organic phase is concentrated under reduced pressure (20 mmHg), and the compound (10).
  • Example 7-1 Reaction of 2-perfluoropentylchromen-2-ol with 4-methoxyphenol.
  • 1 ml of 99% formic acid is added.
  • 0.8 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise.
  • 15 ml of water are added to the reaction medium which is subsequently extracted with ethyl ether.
  • Example 7-2 Reaction of 2-perfluoropropylchromene-2-ol with 4-methoxyphenol.
  • the procedure is the same as for Example 7-1, using 5 g (1.44 10 ⁇ 2 mole) of the corresponding compound 9 and 1.79 g (1.44 10 "2 mole) of 4- methoxyphenol in 20 ml of THF, 4 ml of 99% formic acid, 3 ml of sulfuric acid
  • the mixture is neutralized with an aqueous solution of 2% by mass of sodium hydrogen carbonate.
  • the mixture is neutralized with an aqueous solution of 2% by mass of sodium hydrogencarbonate
  • 0.28 g (2.64 10 ⁇ 3 mol) of ortho-anisidine is added.
  • the mixture is brought to reflux for 12 hours.
  • the mixture is neutralized with an aqueous solution of 2% by mass of sodium hydrogen carbonate.
  • 0.3 g (2.2 ⁇ 10 ⁇ 3 mol) of para-nitroaniline is added.
  • the mixture is brought to reflux for 12 hours.
  • the mixture is neutralized with an aqueous solution of 2% by mass of sodium hydrogen carbonate.
  • the mixture is stirred magnetically at room temperature for 12 hours.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ethyl ether.
  • the mixture is refluxed and stirred for 12 hours under magnetic stirring.
  • water is added (10 ml) and the mixture was extracted with ethyl ether. the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the mixture is refluxed and stirred for 12 hours under magnetic stirring.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the mixture is refluxed and stirred magnetically for 12 hours.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg)
  • the mixture is refluxed and stirred magnetically for 12 hours.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ether.
  • the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the mixture is refluxed and stirred for 12 hours.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the mixture is refluxed and stirred magnetically for 12 hours.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ether .
  • the mixture is neutralized with an aqueous solution of 1% by mass of hydroxide.
  • the final product (1.8) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2mm thick with an eluent mixture: acetate ethyl 30 / petroleum ether 70; V / V, and shows a single product having an RF of 0.55.
  • the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography with an eluent mixture: petroleum ether 70 / ethyl acetate 30; V / V. After six hours of stirring, the reaction mixture is added with water. After extraction five times with ethyl ether, the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the final product (18) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 30 / petroleum ether 70; V / V, and shows a single product with an RF of 0.5.
  • 0.77 g (2 ⁇ 10 ⁇ 2 mole) of sodium borohydride is added. The mixture is stirred vigorously at ambient temperature (20 ° C.).
  • the final product (18) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 30 / petroleum ether 70; V / V, and shows a single product with an RF of 0.52.
  • 0.41 g (1 10 ⁇ 2 mole) of sodium borohydride is added. The mixture is put under vigorous magnetic stirring at room temperature (20 ° C).
  • the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography with an eluent mixture: petroleum ether 70 / ethyl acetate 30; V / V. After six hours of stirring, the reaction mixture is added with water. After extraction five times with ethyl ether, the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).
  • the final product (18) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 30 / petroleum ether 70; V / V, and shows a single product with an RF of 0.51.
  • the final product (19) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 20 / petroleum ether 80; V / V, and shows a single product with an RF of 0.8.
  • the final product (19) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with a mixture eluent: ethyl acetate 20 / petroleum ether 80; V / V, and shows a single product with an RF of 0.81.
  • the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography with an eluent mixture: petroleum ether 70 / ethyl acetate 30; V / V. After two hours of stirring, the reaction mixture is extracted five times with ethyl ether. The organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg). The mixture of the two isomers was separated on silica 25cm column (Si 60, 40-63 .mu.m, Merck ®) by elution with a mixture of ethyl acetate 15 / petroleum ether 85; V / V.
  • the final products (20) obtained are chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 20 / petroleum ether 80; V / V, and show a single product for each isomer having an RF of 0.5 for the Z isomer and 0.62 for the E isomer
  • the mixture is brought to reflux for six hours. At the end of the reaction the mixture is neutralized with an ethanolic solution of 1% by mass of sodium hydrogen carbonate After extraction with ethyl ether and concentration, the mixture of the two isomers is separated on a column of 25 cm of silica (Si 60, 40-63 ⁇ m ,
  • the final product (27) obtained is chromatographed on a preparative silica plate 2 mm thick with an eluent mixture: ethyl acetate 60 / petroleum ether 40; V / V, and shows a single product with an RF of 0.5.
  • the mixture is placed under magnetic stirring for 12 hours at 80 ° C.
  • water is added (10 ml) and the mixture is extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are combined and then concentrated under reduced pressure (20 mmHg).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne des composés de formule (1) dans laquelle, - Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R'F représente un groupe perfluoroalkyle CnF2n+1 où n est un nombre entier pouvant être compris entre 1 et 12 ; - R est en position ortho, méta ou para, et il représente un groupe électrodonneur, un groupe électroattracteur, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que si R est un aryle ou un hétéroaryle, il peut former un groupe aromatique à noyaux condensés avec le groupe phényle qui le porte, ou bien R est un atome d'hydrogène. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés (1), ainsi que le procédé de préparation de composés hétérocycliques à partir de composés (1).

Description

Nouveaux composés, leur préparation et leur utilisation pour la synthèse régiospécifique d'heterocycles à groupement perfluoro-alkylé L'invention concerne de nouveaux composés utiles en tant qu'intermédiaires pour la synthèse régiospécifique d' heterocycles à groupement perfluoro-alkylé, le procédé de synthèse de ces nouveaux composés ainsi que leur utilisation. De nombreuses méthodes ont été mises au point pour l'élaboration de matières actives pharmaceutiques comportant des heterocycles substitués par un groupement perfluoro- alkylé, notamment par des groupes -CF3. Diverses molécules hétérocycliques mono-fluorées ont eu un succès incontestable dans le domaine de la pharmacie : Fluoro-5-uracile comme anti-cancéreux, oxazolidinones fluorées comme antibiotique, fluorocystéine comme antiviral. D'autres molécules trifluorométhylées, comme les trifluoro- méthylquinoléines comme antimalarien, les trifluorométhyl- bis-quinoléines comme anti-rejet dans la transplantation d'organes. Par ailleurs, les heterocycles non fluorés sont très connus pour entrer dans la composition d'une grande variété de molécules biologiquement actives dérivées de l'isoxazole, du pyrazole et de la pyridine. Majoritairement les méthodes mises au point font intervenir des cetones et plus particulièrement des cetones α, β-insaturées . Toute une revue de telles cetones est en particulier donnée dans Nenajdenko et al., «préparation of ar -unsaturated ketones bearing a trifluoromethyl group and their application in organic synthesis », Molécules 1991, 2, 186-232. On peut également citer Aubert et al . , « méthode générale d'accès aux trifluométhylcétones lere partie : alkylation directe du trifluoroacétylacétate d'éthyle », Journal of Fluorine Chemistry, 44 (1989) 361-376, qui divulgue des trifluorométhylcétones à titre de synthons pour atteindre des composés cycliques portant un groupement -CF3 sur un carbone alicyclique, obtenus dans des conditions particulières d' alkylation. D'autres méthodes ont été testées avec comme produit de départ des composés β-dicarbonylés trifluorométhylés . A ce titre on peut citer C. Sloop et al., « Synthesis of fluorina ted heterocycles », Journal of fluorine chemistry 118 (2002) 135-147. Toutefois, les méthodes de préparation d'intermédiaires pour la synthèse de composés hétérocycliques à groupement perfluoro-alkylé proposées dans l'art antérieur présentent divers inconvénients : leur rendement est faible, elles sont limitées au groupement perfluoro-alkylé spécifique -CF3, et ne peuvent être utilisées pour des groupements perfluoro- alkylés plus longs, et elles sont compliquées à mettre en oeuvre. De plus, certains intermédiaires connus de l'art antérieur sont peu stables car très hydrosolubles ou encore ne permettent pas des réactions régiospécifiques . II existe un besoin accru de trouver des solutions alternatives pour la synthèse de composés hétérocycliques comportant au moins un groupement perfluoro-alkylé. La présente invention concerne des composés utiles comme intermédiaires pour la synthèse régiospécifique de composés hétérocycliques comportant au moins un groupement perfluoro-alkylé, leur procédé de préparation, ainsi que leur utilisation pour la préparation desdits composés hétérocycliques. Ces composés hétérocycliques présentent un grand intérêt dans le domaine des molécules à propriétés biologiques (molécules pharmaceutiques ou phytosanitaires) . Les composés de l'invention sont des composés analogues aux composés β-dicarbonylés, la cétone en α de la chaîne fluorée étant protégée par la fonction énol-éther. Un avantage majeur de ces composés est qu'ils sont utiles pour préparer une large variété de composés hétérocycliques à groupements perfluoroalkylés régiospé- cifiquement en position α par rapport à l' hétéroatome. Par ailleurs, leur procédé d'obtention présente l'avantage de donner de bons rendements et d'être très aisé dans la mesure où il comporte une seule réaction en deux temps à partir de produits fluorés disponibles commercialement. Un composé, premier objet de la présente invention, répond à la formule (1)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome d'hydrogène ; R'F représente un groupe perfluoroalkyle -CnF2n+ι où n est un nombre entier pouvant être compris entre 1 et 12 ; R est en position ortho, meta ou para, et il représente un groupe électrodonneur, un groupe électroattracteur, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que si R est un aryle ou un hétéroaryle, il peut former un groupe aromatique à noyaux condensés avec le groupe phényle qui le porte, ou bien R est un atome d'hydrogène ; En tant que groupe électrodonneur, on peut citer les groupes alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou les groupes alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence le groupe méthoxy, ou le groupe OH. En tant que groupe électroattracteur, on peut citer : les groupes N0 et nitrile, les atomes d'halogène, un groupe carbonyle -C(=0)-R9 dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétéroaryle, ou un groupe hétéroaryloxy, ledit groupe carbonyle étant fixé sur le groupe qui le porte soit directement, soit par l'intermédiaire d'un groupe alkylène, d'un groupe arylène, d'un groupe hétéroarylène ; - un groupe -O-C(=O)-Rι0 dans lequel Rio est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, ledit groupe -0-C (=0) -Rio étant fixé sur le groupe qui le porte soit directement, soit par l'intermédiaire d'un groupe alkylène, d'un groupe arylène, d'un groupe hétéroarylène. Dans le cadre de la présente invention on préfère les composés (1) dans lesquels R'F représente un groupe CnF2n+ι où n est un nombre entier pouvant être compris entre 1 et 8. Un composé (1) peut se présenter sous la forme de l'isomère Z ou E . L'existence de ces deux isomères est représentée schématiquement, sur la formule (1) , par la liaison ondulée figurant entre la double liaison et la fonction carbonyle. Il a été observé en RMN """H que pour un isomère, le proton aldéhydique était couplé avec les atomes de fluor, formant un quadruplet de constante de couplage de 5JHF = 1.5 à 2 Hz, et pour l'autre isomère, la constante de couplage est nulle. Sur l'isomère ne présentant pas de constante de couplage 5JHF l'irradiation du proton vinylique entraîne la disparition du doublet correspondant au proton aldéhydique. Il s'agit de l'isomère Z. Par contre, pour l'autre isomère, l'irradiation du proton vinylique entraîne la disparition de la constante de couplage avec le proton aldéhydique et montre un doublet très fin d'une constante de 1,5 à 2 Hz. Les atomes de fluor sont donc spatialement proches du proton aldéhydique. Il s'agit donc de l'isomère E. Un composé de formule (1) est très facilement mis en œuvre, il est stable à une température comprise entre -100 °C et 80°C, et il peut être utilisé dans tous les solvants, sans conditions particulières . Le groupement énol-éther protège la fonction carbonyle adjacente à la chaîne perfluoroalkylée et évite la formation d'hydrates ou de cétals qui bloqueraient la réactivité de ces composés. Un deuxième objet de la présente invention consiste en un procédé de préparation des composés de formule (1) . Pour les composés (1) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, désignés ci-après par (la), le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (2)
Figure imgf000006_0001
(2)
dans laquelle R'F est tel que précédemment défini et R' est un alkyle en Ci à C4 ou un aryle (de préférence un méthyle) , avec un composé de formule (3) ci-dessous
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R est tel que précédemment défini et M représente un métal alcalin, de préférence Na, dans les conditions suivantes : - le rapport molaire entre le composé de formule (3) et le composé de formule (2) est compris entre 3 et 3,5, de préférence égal à 3 ; la température peut varier entre 0°C et 70°C ; le solvant utilisé est un alcane, ou un mélange d'alcanes liquides ayant une température d'ébullition inférieure à 100 °C, par exemple le n-heptane anhydre, ou un hydrocarbure aromatique, ou un éther de pétrole. On préfère utiliser un solvant comprenant un ou plusieurs alcanes . Lorsque R qui est un groupe électrodonneur, la température est de préférence de l'ordre de 20°C. Lorsque R est un groupe électroattracteur, la température est de préférence de l'ordre de 70°C. Ce procédé correspond au schéma réactionnel 1 qui suit.
Schéma 1
Figure imgf000007_0001
(2) (3) (1a) Le composé (2) est préparé par réaction d'un composé de formule R'F-CF2I, dans laquelle R'F est CnF2n+ι- tel que défini ci-dessus, avec un composé CH2=CH-0-CO-R' dans lequel R' est tel que défini ci-dessus, en présence d'un initiateur radicalaire, par exemple AIBN ou BEt3. Le composé R'F-CF2I est synthétisé à partir de produits commerciaux. Lorsque n est pair, le composé R'F-CF2I est préparé par télomérisation de CF3I avec le tétrafluoro- éthylène. Lorsque n est impair, le composé R'F-CF2I est préparé par télomérisation de tétrafluoroéthylène avec IF5. Les produits cités précédemment sont disponibles notamment chez Dupont de Nemours, et leurs réactivités sont équivalentes . Pour une description plus détaillée de la synthèse des composés de formule (2), on pourra se reporter aux articles suivants : Ph. Laurent, H. Blancou, A. Commeyras, Tetrahedron lett. 33, 1992, 2489; N.O. Brace, J. Org. Chem, 27, 1962, 3033 et Ph. Laurent, H. Blancou, A. Commeyras, J. Fluorine Chem., 62, 1993, 161 ; M. Napoli, C. Fraccard, L. Conte, G. P. Gambaretto, E. Legnaro, J. Fluorine Chem. 57, 1992, 219. Les composés de formule (3) sont disponibles commercialement . Pour les composés (1) dans lesquels Z représente un atome d'halogène, désignés ci-après par (lb), le procédé de préparation consiste à faire subir une halogénation à un composé (la) obtenu selon le schéma réactionnel (1) ci- dessus, dans le tétrachlorure de carbone et sous rayonnement ultraviolet . Ce procédé correspond au schéma réactionnel 2 qui suit, dans lequel Z est représenté par Br.
Schéma 2
Figure imgf000008_0001
Dans le cadre de la présente invention : - "groupe aryle" signifie de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle peut porter 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres. A titre d'exemple de substituant, on peut citer un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle ou de préférence le tert-butyle, un groupe nitro, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode ; "groupe hétérocyclique aromatique" ou "groupe hétéroaryle" signifie un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 2 heteroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome d'azote et un atome de soufre, parmi lesquels on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, furyle et thiényle. Le groupe hétérocyclique peut porter un substituant. A titre d'exemple de substituant, on peut citer un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle ou de préférence le tert-butyle, un groupe nitro, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode ; - Un « groupe aryloxy » signifie un groupe aryle tel que précédemment défini lié à un atome d' oxygène divalent ; - Un atome d'halogène signifie un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. D'une manière générale on préfère l'atome de chlore et de fluor ; un groupe alkylène est un groupe divalent dérivé d'un groupe alkyle par élimination d'un atome d'hydrogène ; un groupe arylène est un groupe divalent dérivé d'un groupe aryle par élimination d'un atome d'hydrogène ; un groupe hétéroarylène est un groupe divalent dérivé d'un groupe hétéroaryle par élimination d'un atome d'hydrogène . Les composés (1) de la présente invention sont utiles pour la préparation d'un grand nombre de composés hétérocycliques comprenant au moins un groupement perfluoro- alkylé. C'est pourquoi un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation de composés hétérocycliques comprenant au moins un groupement perfluoro- alkyle, à partir des composés (1) . En effet, un composé de formule (1) peut réagir de différentes façons : - La fonction aldéhyde en position β par rapport à la chaîne perfluoro-alkylée est très réactive et réagit facilement avec toutes sortes de composés nucléophiles ; - Le groupement phénoxy hydrolysable en milieu acide concentré, présente un caractère de groupement partant et réagit facilement avec les composés nucléophiles . Par exemple, un composé de formule (1) selon la présente invention réagit aisément pour donner les divers heterocycles perfluoro-alkylés à cinq et à six chaînons suivants : chroménols (par exemple le 2-chroménol et ses dérivés) , pyridines (par exemple les 3-acétyl-pyridines et leurs dérivés) , pyrimidines, pyrimidones et leurs déri- vés, quinoléines, isoxazoles, pyrazoles, quinolones, benzo- diazépines, ainsi que les exemples ci-après l'illustrent. Ces heterocycles se caractérisent par le fait qu'ils comportent un groupement perfluoro-alkylé greffé régiospéci- fiquement en position α par rapport à l' hétéroatome . La régiosélectivité de la réaction constitue un autre avantage du procédé selon la présente invention. La plupart de ces heterocycles sont eux-mêmes connus, soit comme présentant des propriétés biologiques, soit comme intermédiaires dans la synthèse de molécules bioactives trouvant leurs applications dans les domaines pharmaceutiques et phytosanitaires . Le schéma 3 ci-après illustre différentes voies de synthèse dans lesquelles les composés (la) peuvent être mis en œuvre .
Schéma 3
Figure imgf000011_0001
Dans ce schéma R'F et R sont tels que précédemment définis et Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre . Le schéma 4 illustre la synthèse de dérivés des 2- perfluoroalkylpyridines, de formule (5) .
Schéma 4
Figure imgf000012_0001
On fait réagir un composé (1) avec l' acétylacétone (4'). Un autre composé béta-difonctionnel possédant un centre activé, notamment un composé béta-dicarbonylé, et par exemple un béta-cétoester peut être utilisé. La réaction a lieu dans l'éthanol, en présence d'acétate d'ammonium à température ambiante, pour obtenir le composé (4). On fait ensuite réagir ce composé (4) avec de l'ammoniac dans de l'éthanol pour obtenir le composé (5). Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 2-1. Le schéma 5 illustre la synthèse d'une 2-perfluoroalkylquinoléine de formule (6).
Schéma 5
Figure imgf000012_0002
On fait réagir le composé (1) avec l'aniline de formule (6') dans laquelle R est choisi parmi les substituants définis ci-dessus pour R. De préférence, Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé (6). La réaction a lieu dans le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxanne en présence d'acide formique, à une température comprise entre 60°C et 65°C (préférentiellement à 60°C) Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 3-1 et 3-2. Le schéma 6 illustre la synthèse de 2-oxo et 2-thio-6- perfluoroalkylpyrimidines de formule (7). Schéma 6
Figure imgf000013_0001
On fait réagir le composé (1) avec un composé de formule (7'), dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, pour obtenir le composé (7) . La réaction a lieu dans de l'éthanol en présence d'acide sulfurique ou d'acide chlorhydrique de préférence à 1%, à une température comprise entre 78°C et 85°C (préférentiellement à 78°C) . Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 4-1 à 4-4. Le composé (7), dans lequel Y représente un atome de soufre, dimérise facilement à l'air libre pour donner un composé de formule (8) ci-dessous.
Figure imgf000013_0002
(8) Le schéma 7 illustre la synthèse d'un 2-perfluoroalkylchrom-3-ène-2-ol de formule (9) . Schéma 7
Figure imgf000014_0001
On fait réagir le composé (1) avec un acide de Lewis, préférentiellement du chlorure d'aluminium dans un solvant chloré (par exemple du 1, 2-dichloroéthane) à une température comprise entre 85°C et 90°C (préférentiellement à 85°C), pour obtenir le composé (9). Cette voie de synthèse est illustrée par l' exemple' 5-1. Le schéma 8 illustre la réactivité d'un 2-perfluoro- alkylchromène-2-ol (composé (9)) selon la réaction de Mukayama pour l'obtention du composé de formule (10) .
Schéma 8
Figure imgf000014_0002
On fait réagir le composé (9) avec du 2- (triméthyl- silyloxy) -propène dans un solvant alcane ou un mélange d'alcanes, (par exemple de l'éther de pétrole), en présence de SnCl4 à une température comprise entre -30°C et -20°C, (préférentiellement à -20°C) , pour obtenir le composé (10) . D'autres réactifs de Mukayama peuvent être utilisés, par exemple le 1-triméthylsilyloxycyclohexène ou le triméthylsilyloxycyclopentène . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 6-1. Les chromènes de formule (10), qui sont fonctionnels en position 4, sont nouveaux et font partie de l'invention, ainsi que leur procédé de préparation par la réaction de Mukayama. Ces chromènes présentent des propriétés thermochromes . Le schéma 9 illustre la réaction du 2- perfluoroalkylchromèn-2-ol avec le 4-méthoxyphénol pour obtenir un composé de formule (11) .
Schéma 9
Figure imgf000015_0001
On fait réagir le composé (9) avec un composé aromatique hydroxyle, par exemple le 4-méthoxyphénol . La réaction a lieu dans du tétrahydrofuranne en présence d'acide formique à une température comprise entre 0°C et 20°C (préférentiellement à 0°C) , pour obtenir le composé (11). Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 7-1 et 7-2. Les composés (11) sont nouveaux et font partie de l'invention. Ces chromènes présentent des propriétés thermochromes : ils se colorent en jaune à - 10°C et en vert à +20°C. Les schémas 10 et 11 ci-après illustrent d'autres voies de synthèse dans lesquelles les composés de formule (la) peuvent être mis en œuvre.
Schéma 10
Figure imgf000016_0001
Les substituants Ri à R8 apparaissant dans les divers composés du schéma 10 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les substituants définis ci-dessus pour R. De préférence, les substituants Ri à R8 sont choisis parmi Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, ou un atome d'halogène.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Le schéma 12 illustre la synthèse des composés de formule (12) .
Schéma 12
Figure imgf000017_0003
On fait réagir le composé (1) avec l'aniline de formule (6') telle que précédemment définie, pour obtenir le composé (12) La réaction a lieu dans du méthanol, en présence d'acide chlorhydrique. Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 8-1 à 8-4. Le schéma 13 illustre la synthèse des composés de formule (13) . Schéma 13
Figure imgf000018_0001
On fait réagir le composé (1) avec l'aniline (13'), dans du dichlorométhane, pour obtenir le composé (13) . Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 9-1 et 9-2. Les composés (13) peuvent eux-mêmes réagir avec l'aniline de formule générale (14'), dans du dichlorométhane, pour former les diazapentadiènes dissymétriques (14) , selon le schéma (14) .
Schéma 14
Figure imgf000018_0002
(13) (14') (14) Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 10-1 et 10-2. Les composés (13) peuvent également réagir avec l'aniline (14') dans du dichlorométhane à reflux, pour former les composés (15), selon le schéma (15) . Schéma 15
Figure imgf000019_0001
Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 11-1 à 11-8. Le schéma 16 illustre la synthèse des composés de formule (16) .
Schéma 16
Figure imgf000019_0002
On fait réagir le composé (1) avec l'aniline (14'), en présence d'acide para-toluènesulfonique, pour former l'imino-énol (16). Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 12-1. Le schéma 17 illustre la synthèse des composés (18) .
Schéma 17
Figure imgf000019_0003
(1) (18) On fait réagir le composé (1) avec du borohydrure de sodium, pour former le composé (18). Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 13-1 à 13-4. Le schéma 18 illustre la synthèse des composés (19) à partir des composés (18).
Schéma 18
Figure imgf000020_0001
(18) (19) Le composé (18) est mis à réagir avec PX3 dans lequel X représente un atome d'halogène, en particulier Br ou Cl, de sorte à former les composés (19) . Cette voie de synthèse est illustrée par les exemples 14-1 et 14-2. Le schéma 19 illustre la synthèse des composés de formule générale (20) .
Schéma 19
Figure imgf000020_0002
On fait réagir le composé (1) avec une phénylhydrazine, de sorte à former le composé (20) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 15-1. Le schéma 20 illustre la synthèse des composés de formule générale (21) à partir des composés (20) . Schéma 20
Figure imgf000021_0001
(20)ZetE (21) Le composé (20) est cyclisé en présence de pyridine dans le toluène à reflux, pour former le composé (21) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 16-1. Le schéma 21 illustre la synthèse des composés de formule générale (22) .
Schéma 21
Figure imgf000021_0002
d) (22) On fait réagir le composé (1) avec un composé de formule générale NH2OR5. Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 17- 1. Le schéma 22 illustre la synthèse des composés de formule générale (23) à partir d'un composé (22) dans lequel Rs est H, désigné ci-après par (22').
Schéma 22
Figure imgf000021_0003
(22) (23) Un composé de formule générale (22') est cyclisé en présence de pyridine dans le toluène à reflux, pour former le composé (23) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 18-1. Le schéma 23 illustre la synthèse des composés de formule générale (24).
Schéma 23
Figure imgf000022_0001
(D (24) On fait réagir le composé (1) avec un composé de formule générale CH(OR6)3, pour former le composé de formule générale (24) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple
19-1. Le schéma 24 illustre la synthèse des composés de formule générale (25) .
Schéma 24
Figure imgf000022_0002
(1) (25) On fait réagir le composé (1) avec un composé de for- mule générale (RCOX) , et X représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br, pour former le composé (25) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 20-1. Le schéma 25 illustre la synthèse des composés de formule générale (26) . Schéma 25
Figure imgf000023_0001
On fait réagir le composé (1) avec un composé de type phosphonoacetate dans lequel Rs représente de préférence un groupe alkyle ou aryle, pour former le composé de formule générale (26) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 21-1. Le schéma 26 illustre la synthèse des composés de formule générale (27).
Schéma 26
Figure imgf000023_0002
(D (27) On fait réagir le composé (1) avec du chlorite de sodium et du peroxyde d'hydrogène, pour former le composé (27). Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 22-1. Le schéma 27 illustre la synthèse des composés de formule générale (28) à partir des composés de formule générale (27) . Schéma 27
Figure imgf000024_0001
(27) (28) On cyclise le composé (27), en présence d'acide polyphosphorique, pour former le composé de formule générale (28). Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 23-1. Le schéma 28 illustre la synthèse des composés de formule générale (29) à partir des composés de formule générale (27) .
Schéma 28
Figure imgf000024_0002
On fait réagir le composé (27) avec l'urée (Y est O) , ou la thiourée (Y est S) , pour former le composé (29) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 24-1. Le schéma 29 illustre la synthèse des composés de formule générale (30) à partir des composés de formule générale (22) . Schéma 29
Figure imgf000025_0001
(22) (30) On fait réagir le composé (22) avec un composé de formule générale (PX5) dans laquelle X représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br, pour former le composé (30) . Cette voie de synthèse est illustrée par l'exemple 25-1. Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation des composés de l'invention. Les analyses RMN confirment la structure des composés obtenus . Plus précisément, les exemples 1-1 à 1-10 illustrent la synthèse des composés (1) de l'invention et les exemples 2-1 à 25-1 illustrent des synthèses d' heterocycles à groupements fluorés greffés régiosélectivement à partir des composés (1) de l'invention.
Exemple 1-1
Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R' F = C5F1.1) avec le 4-méthoxyphénolate de sodium A une solution contenant 12 g (2,25 10"2 mole) d' 1- acétoxy-1-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = C5 11) dans le n-heptane anhydre (ou de l'éther de pétrole) (25 ml), on ajoute 9,88 g (6,76 10"2 mole) de 4-méthoxyphénolate de sodium. Le mélange est additionné de 25 ml de n-heptane, puis mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 10,0/ acétate d' éthyle 12 ; V/V. Après douze heures d'agitation, un précipité brun clair se dépose. Le mélange réactionnel est filtré et le précipité est lavé cinq fois à l'heptane. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le mélange est séparé sur colonne de 5 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 5/ éther de pétrole 100 ; V/V. Le produit final (1) (R'F = C5Fn) cristallise dans le n-heptane à environ 0°C au bout de 10 heures et est obtenu avec un rendement de 85%. Le produit final (1) obtenu est chromatographié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 12/ éther de pétrole 100 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,55.
Caractéristiques : RMN *H (250 MHZ, CDC13) : δ 3,8 (s, 3H) ; 5,6 (d, J=7,3 Hz,
1H) ; 6,95 (s, 4H) ; 9,9 (d, J = 7,3 Hz, 1H) .
RMN 19F (250 MHZ, CDC13) : δ -126,5 (s, 2F) ; -123 (s, 4F) ; -
112 (s, 2F) ; -81,5 (s, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 447. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
446,0376 ; masse obtenue = 446,0366
Exemple 1-2 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = C5F11) avec le phénolate de sodium On procède selon le même mode opératoire que précédemment, en utilisant 10 g (1,87 10"2 moles) du composé gemiodoacétylé (2) et 6,54 g (5,63 10"2mole) de phénolate de sodium dans 20 ml d' éther de pétrole. La chromatographié est effectuée sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec le même éluant que précédemment. Le rendement obtenu est de 70%. Caractéristiques :
RMN XH (250 MHZ, CDC13) : δ 5,7 (d, J = 7,09Hz, 1H) ; 7,5 (m, 5H) , 9,95 (d, J = 7,04Hz, 1H) .
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 114,9 (s, 1C) ; 121,2 (s, 1C) ; 127,6 (s, 1C) ; 131,1 (s, 1C) ; 152,2 (s, 1C) ; 159,4 (t, 1C) ; 188,6 (t, 1C J=8.95Hz) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (t, 2F) ; -122 (t, 4F) ; -111,5 (t, 2F) ; -80,5 (t, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 417. Exemple 1-3
Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorobutylethane (2) (R'F = C3F) avec le 4-méthoxyphénolate de sodium On procède selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1-1, en utilisant 75 g (0,173mole) du composé gemiodoacétylé (2), 76 g (0,520mole) de 4-méthoxyphénolate de sodium dans 120 ml d' éther de pétrole. La chromatographié est effectuée sur colonne de 35cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec le même éluant que précédemment et le rendement obtenu est de 80%.
Caractéristiques :
RMN XH (250 MHz, CDC13) : δ 3,7 (s, 3H) ; 5,8 (d, J ≈ 7Hz,
1H) ; 7,1 (s, 4H) ; 10,1 (d, J = 7 Hz, 1H) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,6 (s, 2F) ; -124,2 (s, 2F) ;
-79,8 (s, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ ≈ 347.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
346,0440 ; masse obtenue = 346,0431. Exemple 1-4 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorobutylethane (2) (R'F = C3F7) avec le phénolate de sodium On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 1-1 en utilisant 25 g (0,057 mole) du composé gemiodoacétylé (2), 20,13 g (0,173 mole) de phénolate de sodium dans 45 ml d' éther de pétrole. La chromatographié est effectuée sur colonne de 10 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec le même éluant que précédemment. Le rendement obtenu est de 70%.
Caractéristiques :
RMN XH (250 MHz, CDC13) : δ 5,5 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ; 7,3 (m, 5H) ; 10,1 (d, J = 7,2 Hz, 1H) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -127,1 (s, 2F) ; -121,3 (s, 2F) ; -79,6 (s, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 317.
Exemple 1-5 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluoroéthyléthane (2) (R'F = CF3) avec le 4-méthoxyphénolate de sodium A une solution contenant 50g (0,150 mole) d' 1-acétoxy-l- iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = CF3) dans le n-heptane anhydre (ou de l' éther de pétrole) (75 ml), on ajoute 65,9g (0,451 mole)" de 4-méthoxyphénolate de sodium. Le mélange est additionné de 25 ml de n-heptane, puis mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 100/ acétate d'éthyle 12 ; V/V. Après douze heures d'agitation, un précipité brun clair se dépose. Le mélange réactionnel est filtré et le précipité est lavé cinq fois à l'heptane. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le mélange est séparé sur colonne de 20cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 5/ éther de pétrole 100 ; V/V. Le produit final (1) (R'F = CF3) est obtenu sous forme de deux isomères (cis-trans) avec un rendement de 97%. Le produit final (1) obtenu est chromatographié sur 5 plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 12/ éther de pétrole 100 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,55.
Caractéristiques : RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ 3,8 (s, 3H) ; 5,4 (d, J = 10 7,49Hz, 1H) ; 6 (d, J = 7,3Hz, 1H) ; 6,9 (m, 4H) ; 9,5 (d, J = 7,3Hz, 1H) ; 10 (dd, J = 7,5Hz et 3,1Hz, 1H) . RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -64,9 (s, 3F) (60%); -71 (s, 3F) (40%) . RMN 13C (300.13 MHZ, CDC13) : 55,5, 111 (q, CH, 4JCF = 0,75Hz); 15 114,5 (q, CH, 4JCF = 3Hz) ; 115,3; 115,4; 118,5; 119,5 (q, CF3, ^C = 282,3Hz); 121,6; 145; 150; 154,5 (q, C-CF3, 2JCF = 35,5Hz); 157,2; 157,6; 160,5 (q, C-CF3, 1JCF = 37,7Hz); 187,9 (q, CHO, 5JCF = 4,5Hz); 188. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 247. 20 Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 246,0504 ; masse obtenue = 246,0502.
Exemple 1-6 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = C5 11) avec le para-nitrophénolate de sodium
25 On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 1-5, en utilisant 60g (0,112 moles) du composé gemiodoacétylé (2), et 54,4g (0,338 moles) de para- nitrophénolate de sodium dans 85 ml d' éther de pétrole. Le mélange des deux isomères est séparé sur colonne de
30 25cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V. Les produits (1) (R'F = CsFu, R = p-N02) sont obtenus avec un rendement de 60/40 (isomères Z/E respectivement) . Les produits finaux (1) obtenus sont chromatographies sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, et montrent un seul produit pour chaque isomère possédant un RF de 0,6 pour l'isomère Z et 0,75 pour l'isomère E. Chaque stéréo-isomère a été identifié.
Caractéristiques :
-Isomère Z:
Figure imgf000030_0001
RMN XH (250 MHZ, CDC13) : δ 6,5 (d, J = 6,8Hz) ; 7,2 (d, J = 12Hz, 1H) ; 8,3 (d, J = 12Hz, 1H) ; 9,9. (d, J = 6,8Hz, 1H) . RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 115,6; 122,9 (q, CH, 4JCF = 3,7Hz); 126,5; 144,3; 152,6 (q, C-CF3, 2JCF = 27Hz) ; 161,4; 186,5. RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (t, 2F) ; -123 (t, 2F) ; -122 (t, 2F) ; -116 (t, 2F); -81 (t, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+ H+] + = 462.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 461,0121 ; masse obtenue = 461,0123.
-Isomère E:
Figure imgf000030_0002
RMN *H (250MHZ, CDC13) : δ 5,6 (d, J = 6,9Hz) ; 7,3 (d, J = 12,1Hz, 1H); 8,4 (d, J = 12Hz, 1H) ; 10 (dd, J = 6,9Hz et 1,5Hz, 1H) .
RMN 13C (400MHz, CDC13) : δ 115,6; 122,9 (q, CH, 4JCF = 3,5Hz); 126,8; 144,4; 152,6 (q, C-CF3, 2JCF = 27,1Hz); 161,2;
185 (q, CHO, 5JCF = 3,8Hz) . RRMMNN 1199FF ((225500 MMHHzz,, CCDDCC1133)) : δ -126,5 (t, 2F); -123 (t, 4F); -111 (t, 2F); -81 (t, 3F) MS ( FAB+, GT ) : [M+H+] + = 4 62 .
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
461,0121 ; masse obtenue = 461,0120.
Exemple 1-7 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = C5F11) avec le para-chlorophénolate de sodium On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 1-5, en utilisant 55g (0,103 moles) du composé gemiodoacétylé (2) et 46,5g (0,31 moles) de para- chlorophénolate de sodium dans 80 ml d' éther de pétrole. Le mélange des deux isomères est séparé sur colonne de
25cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole
85 ; V/V. Les produits (1) (R'F = C5Fu, R = p-Cl) sont obtenus avec un rendement de 68/32 ; Z/E respectivement. Les produits finaux (1) obtenus sont chromatographies sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, et montrent un seul produit pour chaque isomère possédant un RF de 0,65 pour l'isomère Z et 0,8 pour l'isomère E. Chaque stéréo-isomère a été identifié.
Caractéristiques :
-Isomère Z:
Figure imgf000031_0001
RMN XH (250MHZ, CDC13) : δ 6,5 (d, J = 7 Hz, 1H) ; 7,2 (d, J = 12,1Hz, 1H) ; 8,3 (d, J = 12,2 Hz, 1H) ; 9,9 .(d, J = 6,9Hz, 1H) .
RMN 13C (400MHz, CDC13) : δ 115,7; 122,9 (q, CH, 4JCF = 3,2 Hz); 126,7; 144,3; 153,8 (q, C-CF3, 2JCF = 25,6 Hz); 162; 186,2. RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (t, 2F); -123 (t, 2F); -122,5 (t, 2F); -116 (t, 2F); -81 (t, 3F). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 450.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 449,9881 ; masse obtenue = 449,9901.
-Isomère E:
Figure imgf000032_0001
RMN XH (250MHZ, CDC13) : δ 5,6 (d, J = 7 Hz, 1H) ; 7,3 (d, J =
12Hz, 1H); 8,4 (d, J = 12Hz, 1H) ; 10 (dd, J = 7,1 Hz et 1
Hz, 1H) . RMN 13C (400MHz, CDC13) : δ 115,6; 122,9 (q, CH, 4JCF =
3,6Hz); 127; 144,3; 152,5 (q, C-CF3, 2JCF = 27 Hz); 161,2;
185,2 (q, CHO, 5JCF = 3,5 Hz).
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (t, 2F); -123,2 (t, 4F);
-111 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 450.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
449,9881 ; masse obtenue = 449,987.
Exemple 1-8 Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluorohexyléthane (2) (R'F = C5F11) avec le para-bromophénolate de sodium On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 1-5, en utilisant 58g (0,109 moles) du composé gemiodoacétylé (2) et 63,5g (0,33 moles) de para- bromophénolate de sodium dans 70 ml d' éther de pétrole. Le mélange des deux isomères est séparé sur colonne de
25cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V. Les produits (1) (R'F = C5FU, R = p-Br) sont obtenus avec un rendement de 62/38 (isomères Z/E respectivement) . Les produits finaux (1) obtenus sont chromatographies sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, et montrent un seul produit pour chaque isomère possédant un RF de 0,68 pour l'isomère Z et 0,82 pour l'isomère E. Chaque stéréo-isomère a été identifié.
Caractéristiques :
-Isomère Z:
Figure imgf000033_0001
RMN XH (250 MHZ, CDC13) : δ 6,6 (d, J ≈ 7,2 Hz, 1H) ; 7 (d, J
= 12 )
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 115,5; 123,2 (q, CH, 4JCF =
3 Hz); 126,8; 145; 154,1 (q, C-CF3, 2JCF = 26,1 Hz); 162,2;
186. RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (t, 2F); -123 (t, 2F);
-122,5 (t, 2F); -116 (t, 2F); -81 (t, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M-.H+]+ = 495.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
493,9376 ; masse obtenue = 493,9401.
-Isomère E:
Figure imgf000033_0002
RMN XH (250 MHZ, CDC13) : δ 5,7 (d, J = 7,3 Hz, 1H) ; 7,5 (d, J = 12,3 Hz, 1H) ; 8,4 (d, J = 12,1Hz, 1H) ; 10,1 (dd, J = 7,2 Hz et 1,5 Hz, 1H) .
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 115,6; 123,1 (q, CH, 4JCF = 3,2 Hz); 127,2; 144,3; 152,6 (q, C-CF3, 2JCF = 27,1 Hz) ; 161,4; 186 (q, CHO, 5JCF = 3,8 Hz) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126 (t, 2F); -123 (t, 4F); -111,1 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) . MS ( FAB+, GT ) : [M+H+] + = 495 .
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
493,9376 ; masse obtenue = 493,9402.
Exemple 1-9 Réaction du 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (la) (R'F ≈ C5F11, R = H) avec le brome. On dissout 4g (9,61 10"3 mole) du composé (1) (R'F = C5F11, R = H) dans 10 ml de CC14. Puis on ajoute 2 g (1,27.10~2 mole) de brome. Le mélange est mis sous agitation magnétique sous une lampe UV (300 nm) pendant 2 heures. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. En fin de réaction le mélange est lavé avec une solution aqueuse de 1% en masse d'hydogé- nocarbonate de sodium. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau puis extrait cinq fois à l' éther éthylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg, pour obtenir le dérivé bro e (lb) (R'F = C5F11, R3 = H) avec un rendement de 82%. Le composé (lb) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 30/ éther de pétrole 70 ; V/V, pour donner un seul produit sous forme de deux stéréo- isomères (Z-E) non séparables possédant un RF = 0,81.
Caractéristiques :
RMN 19F (400.12 MHz, CD3CN) : δ ppm -126,5 (t, 2F), -122 (t, 4F), -115,5 (t, 2F); -111 (t, 2F); -81 (t, 3F). RMN XH (400,12 MHz, CD3CN) : δ ppm 7,2 (m, 2H) ; 7,6 (m, 3H) ; 9,7 (s, 1H) ; 10,1 (s, 1H) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 494.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
493,9376 ; masse obtenue = 493,9401. Exemple 1-10
Réaction du 1-acétoxy-l-iodo-perfluoroéthyléthane (2) (R'F = CF3) avec le phénolate de sodium A une solution contenant 15 g (4,51 10~2 mole) de 1-acétoxy-l-iodo-perfluoroéthyléthane (2) (R'F = CF3) dans le n-heptane anhydre (ou de l'éther de pétrole) (20 ml), on ajoute 15,72 g (0,135 mole) de phénolate de sodium. Le mélange est additionné de 15 ml de n-heptane, puis mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 100/ acétate d'éthyle 12 ; V/V. Après douze heures d'agitation, un précipité brun clair se dépose. Le mélange réactionnel est filtré et le précipité est lavé cinq fois à l'heptane. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le mélange est séparé sur colonne de 15 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 8/ éther de pétrole 100 ; V/V. Le produit final (1) (R'F = CF3, R = H) est obtenu sous forme de deux isomères (cis-trans) avec un rendement de 98%. Le produit final (1) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 12/ éther de pétrole 100 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,78.
Exemple 2-1 Réaction du 1-perfluoropropyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C3F7, R = p-OMe) avec l' acétylacétone. Dans un ballon on mélange 0,21g (4,7 10"4 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-3 (R'F = C3F7) et 0,047g (4,7 10"4 mole) d' acétylacétone dans l'éthanol (5 ml). Puis on ajoute 0,054 g (7,06 10"4 mole) d'acétate d'ammonium et on laisse sous agitation à température ambiante (20°C) pendant deux heures. Le mélange réactionnel est ensuite extrait à l'éther ethylique. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20mm Hg) , et le produit obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans purification particulière. Le rendement est supérieur à 95%.
Caractéristiques : RMN XH (250 MHz, CDC13) : δ 2,2 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 5,45 (d, J = 10,31Hz, 1H) ; 6,7 (m, 4H) ; 6,9 (d, J = 12,62Hz, 1H) .
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 25 (s, 1C) ; 55 (s, 1C) ; 105 (s, 1C) ; 113 (s, 1C) ; 115 (s, 1C) ; 118 (s, 1C) ; 119 (s, 1C) ; 145 (s, 1C) ; 157 (s, 1C) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126 (s, 2F); -123,5 (s, 2F); -80 (s, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 429. Le produit (4) ainsi obtenu est dissous dans de l'éthanol (5 ml), puis on soumet cette solution à un dégagement d'ammoniac. L' éthanol est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®), à l'aide d'un mélange éluant : acétate d'éthyle 3/ éther de pétrole 100 ; V/V. La pyridine (5) (R'F = C3F7) est obtenue avec un rendement de 85%. Le produit final (5) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V., et montre un seul produit avec un RF = 0,68.
Caractéristiques :
RMN XH (250 MHz, CDC13) : δ 2,65 (s, 3H) ; 2,75 (s, 3H) ; 7,6 (d, J = 8,04 Hz, 1H) ; 8,1 (d, J = 8,05Hz, 1H) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -127 (s, 2F) ; -119,5 (s,
2F) ;-79,5 (s, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 304.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
303,1861 ; masse obtenue = 303,1868 Exemple 3-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal 2 (R'F = C511, R = p-OMe) avec l'aniline. Dans un ballon on ajoute 0,20 g (4,48 10-4 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5F11) à 0,041 g (4,48 10~4 mole) d'aniline dans du THF (10 ml). On met sous agitation et on ajoute 1,5 ml d'acide formique 99%. Puis on porte le mélange réactionnel à la température de 60°C pendant deux heures. On obtient la quinoléine (6) sans purification particulière avec un rendement de 95%. Le quinoléine (6) obtenue est chromatographiée sur plaque preparative de silice de 2 mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF ≈ 0,8.
Caractéristiques :
RMN XH (250 MHz, C6D6) : δ 7,0 - 7,3 (m, 4H) ; 7,5 (d, J ≈
8,66 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J ≈ 8,6 Hz, 1H) .
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 30 (s, 1C) ; 118 (s, 1C) ; 126 (s,
1C) ; 128 (s, 1C) ; 130 (s, 1C) ; 131 (s, 1C) ; 138 (s, 1C) ; 147 (s, 1C) .
RMN 19F (250 MHz, C6D6) : δ -126 (t, 2F) ; -122 (t, 2F); -121 (t, 2F); -112 (t, 2F); -81 (t, 3F). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ ≈ 398.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 397,2015 ; masse obtenue = 397,2106
Exemple 3-2 Réaction du 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) (R'F = C5F11, R == H) avec l'aniline. On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 3-1 en utilisant 0,5 g (1,58 10~3 mole) du composé 1 préparé selon l'exemple 1-2 et 0,147 g (1,58 10~3 mole) d'aniline dans 15 ml de THF. On obtient le même produit final (6) .
Exemple 4-1 Réaction du 1-perfluoropropyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C3F7, R = O e) avec l'urée Dans un ballon contenant 0,63 g (1,82 10-3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-3 (R'F = C3F7, R = p- OMe) dans une solution de 1% d'acide sulfurique dans l'éthanol (10 ml), on ajoute 0,109 g (1,82 10~3 mole) d'urée. Le mélange est porté à reflux pendant deux jours. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution éthanolique de 1% en masse d'hydroxyde de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 3/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la pyrimidone (7) (R' = C3F7, Y = O) avec un rendement de
80%. La pyrimidone (7) obtenue est chromatographiée sur plaque preparative de silice de 2 mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ;
V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,75.
Caractéristiques :
RMN 19F (300 MHz, CDC13) : δ ppm -125,5 (s, 2F), -116,5 (t, 2F) , -79 (s, 3F) . RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ ppm 2,3 (s, IH) , 7,1 (d, IH, J= 7.95Hz), 8,65 (d, IH, J=7.97Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 265.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 264,0148 ; masse obtenue = 264,0155 Exemple 4-2 Réaction du 1-perfluoropropyl-1-phénoxypropénal (1) (R'F = C3F7, R = H) avec l'urée. On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 4-1 en utilisant 1 g (3,16 10~3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-4 et 0,189 g (3,16 10~3 mole) d'urée dans 10 ml d' éthanol à 1% d'acide sulfurique. La chromatographié est effectuée sur colonne de 2 cm de silice avec le même éluant que précédemment. On obtient la même pyrimidone (7) (Y = O) avec un rendement de 76%.
Exemple 4-3 Réaction du 1-perfluoropropyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C3F7, R = p-OMe) avec la thiourée On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 4-1, en utilisant 2 g (5,78 10~3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-3 et 0,439 g (5,78 10~3 mole) de thiourée dans 15 ml d' éthanol à 1% d'acide sulfurique. La chromatographié est effectuée sur colonne de 2 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec le même mélange éluant que précédemment . On obtient la 2-thiopyrimidine (7) (R'F ≈ C3F, Y = S) , avec un rendement de 85%. La thiopyrimidine obtenue dimérise facilement à l'air libre pour donner le composé (8).
Caractéristiques du composé (8) : RMN 19F (300 MHz, CDC13) : δ ppm -126,5 (s, 4F), -117,1 (t,
4F) , -80,5 (s, 6F) .
RMN IH (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,6 (s, 2H) , 7,42 (d,
2H, J=4.99Hz) , 8,83 (d, 2H, J=4.98Hz).
MS (FAB+, GT) :[M+H+]+ = 559. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
558,9732 ; masse obtenue = 558,9737 Exemple 4-4 Réaction du 1-perfluoropropyl-1-phénoxypropénal (1) (R'F = C3F7, R = H) avec la thiourée On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 4-1, en utilisant 1 g (3,16 10"3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-4 et 0,24 g (3,16 10"3 mole) de thiourée dans 10ml d' éthanol à 1% d'acide sulfurique. La chromatographié est effectuée sur colonne de 2 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec le même éluant que précédemment. On obtient la même 2-thiopyrimidine (8) (Y = S) que dans l'exemple 4-4 avec un rendement de 78%.
Exemple 5-1 Réactivité du 1-perfluoropentyl-l- (4-méthoxyphénoxy)propénal (1) (R'F = C5F11, R = p-O e) avec A1C13 Dans un ballon contenant 3 g (6,72 10-3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fu) dans du 1,2- dichloroéthane (15 ml), on ajoute 0,89 g (6,72 10~3 mole) de chlorure d'aluminium anhydre en poudre. Le milieu réactionnel est soumis à agitation durant 12 heures à 85 °C. En fin de réaction le mélange est additionné de 20 ml d'eau puis extrait avec du 1, 2-dichloroéthane (3 x 8 ml). La phase organique est concentrée sous pression réduite. Le chroménol (9) (R'F = C5F11) est obtenu avec un rendement de 85%, et utilisé dans les étapes suivantes sans purification particulière. Le composé (9) final (R'F = C5F11, R = 6-OMe) après chromatographié sur plaque preparative de silice de 2 mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 100 ; V/V, apparaît comme un seul produit avec un RF = 0,3. Caractéristiques :
RMN XH (400 MHz, C6D6) : δ 3,25 (s,3H); 5,68 (d, J = 9,88 Hz, IH) ; 6,28 (d, J ≈ 9,88 Hz, IH) ; 6,46 (d, J = 2,95 Hz, IH) ; 6,66 (dd, J = 8,88 HZ et 2,97 Hz) ; 6,88 (d, J = 8,85 Hz, IH) .
RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ 56 (s, 1C) ; 113 (s, 1C) ; 116 (s, 1C) ; 117 (s, 1C) ; 118 (s, 1C) ; 119 (s, 1C) ; 129 (s, 1C) ; 144 (s, 1C) ; 155 (s, 1C) .
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -127 (s, 2F); -123 (s, 2F) ; - 120,5 (s, 2F); -123,8 (dd, J = 1108,3 Hz et 285 Hz, 2F) ; -81,3 (s, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 447.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 446,0376 ; masse obtenue = 446,0387 Exemple 6-1 Réaction du 2-perfluoropentylchromène-2-ol (9) (R' = C5Fn) avec le 2- (triméthylsilyloxy) -propène Dans un ballon contenant 0,13 g (2,91 10"4 mole) du chroménol (9) préparé selon l'exemple 5-1 (R'F = C5Fu) dans l'éther de pétrole (6 ml) on ajoute 0,044 g (2,91 10""4 mole) de 2- (triméthylsilyloxy) -propène (solution commerciale à
85%) . Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation magnétique et refroidi à -20°C, ensuite on ajoute 0,075 g (2,91 10"4 mole) de SnCl4 et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes. On laisse revenir à température ambiante (20°C) et on laisse agiter pendant une heure. On ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'eau et on extrait à l'éther ethylique. La phase organique est concentrée sous pression réduite (20 mmHg), et le composé (10) (R'F= C5Fn, R = 6-OMe) est obtenu avec un rendement supérieur à 95% et utilisé sans purification particulière. Le produit final (10) après chromatographié sur plaque preparative de silice de 2 mm d'épaisseur à l'aide d'un mélange éluant : acétate d'éthyle 6/ éther de pétrole 100 ; V/V, montre un seul produit avec un RF = 0,65.
Caractéristiques :
RMN XH (250 MHz, C6D6) : δ 1,45 (s, 3H) ; 2,1 (m, 2H) ; 3,3 (s, 3H) ; 3,9 (m, IH) ; 5,7 (d, J = 4,97 Hz, IH) ; 6,5 (m, 2H) ; 6,8 (d, J = 8,72 Hz, IH) .
RMN 19F (250 MHz, C6D6) : δ -126,5 (s, 2F); -123 (m, 4F); -116,5 (s, 2F) ; -81,5 (s, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 487. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 486,0689 ; masse obtenue ≈ 486,0688
Exemple 7-1 Réaction du 2-perfluoropentylchromèn-2-ol avec le 4- méthoxyphénol . Dans un bain de glace on mélange 0,46 g (1,03 10"3 mole) du composé (9) préparé selon l'exemple 5-1 (R'F = C5F11, R = 6-OMe) et 0,128g (1,03 10""3 mole) de 4-méthoxyphénol dans le THF (2 ml). Puis on ajoute 1ml d'acide formique à 99%, après agitation vigoureuse on ajoute goutte à goutte 0,8 ml d'acide sulfurique concentré. Ensuite on laisse revenir à température ambiante (20°C) . Au bout d'une heure, on ajoute 15 ml d'eau au milieu réactionnel qui est par la suite extrait avec de l'éther ethylique. La phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'heptane et le produit cristallise à environ 0°C au bout de 10 heures. Le produit 11 (R'F = -C5F11) est obtenu avec un rendement supérieur à 95%. Le produit final 11 obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2 mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,35. Caractéristiques :
RMN lE (400 MHz, C6D6) : δ 3,1 (s, IH) ; 3,25 (s, 3H) ; 4,1 (m, IH) ; 5,2 (m, IH) ; 5; 6 (d, J = 4,29 Hz, IH) ; 6,16 (d, J = 8,7 Hz, IH) ;6,52 (dd, J= 8,69 Hz et 2,97Hz, IH) 6,73 (m, 2H) ; 6,88 (d, J ≈ 8,96 Hz, IH) .
RMN 19F (250 MHz, C5D6) : δ -127 (t,2F); -123,5 (t, 2F); -122,8 (t, 2F); -117,5 (m, 2F); -81,5 (t, 3F). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 553.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 552,0795 ; masse obtenue = 552,0809
Exemple 7-2 Réaction du 2-perfluoropropylchromène-2-ol avec le 4- méthoxyphénol . On procède selon le même mode opératoire que pour l'exemple 7-1, en utilisant 5 g (1,44 10~2 mole) du composé 9 correspondant et 1,79 g (1,44 10"2 mole) de 4-méthoxyphénol dans 20 ml de THF, 4 ml d'acide formique à 99%, 3 ml d'acide sulfurique. On obtient le composé 11 (R'F = C3F7) correspondant.
Caractéristiques :
RMN 19F (300 MHz, CDC13) : δ ppm -127,1 (s, 2F), -119,1 (t,
2F) , -81 (s, 3F) .
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : δ ppm 3,7 (s, 4H) , 4,9 (m, IH) ,
5,25 (m, IH) , 5,71 (d, IH) , 6,57 (d, IH) , 6,62 (d, IH) , 6,7 (m, 4H) , 6,98 (d, IH) .
MS (FAB+, GT) : [M+ H+] + = 453.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
452,0859 ; masse obtenue = 452,0769. Exemple 8-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5Fαι, R = p-O e) avec l'aniline Dans un ballon contenant 0,24g (5,76 10"4 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fn, R = p- OMe) dans une solution de 2% d'acide chlorhydrique dans le méthanol (2 ml), on ajoute 0,053g (5,76 10"4 mole) d'aniline. Le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de 2% en masse d' hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (12) (R'F = C5F11, Ri = H) avec un rendement de 78%. Le composé (12) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,48.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -126 (s, 2F), -123 (m,
4F), -120,5 (t, J = 14,1 Hz, 2F); -81 (s, 3F).
RMN XH ( 300 . 13 MHz , CDC13 ) : δ ppm 5 , 7 ( d, J = 7 , 5 Hz , IH ) ;
7 , 2 (m, 3H) ; 7 , 4 (m, 2H) ; 7 , 7 ( q, J ≈ 7 , 5 Hz , IH ) ; 11 , 9 ( IH , NH) .
RMN 13C (300,13 MHz, CDC13) : δ ppm 91,5; 117,4; 125,8; 129,9; 138,6; 149,3; 180,4 (q, 3JCF = 24,8Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 416.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 416,0508 ; masse obtenue = 416,0527. Exemple 8-2 Réaction du 1-trifluorométhyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = CF3, R = p-O e) avec la para-anisidine . Dans un ballon contenant 0,5 g (2 10~3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-5 (R'F = CF3, R = p-OMe) dans une solution de 2% d'acide chlorhydrique dans le méthanol (3 ml), on ajoute 0,21g (2 10"3 mole) de para-anisidine. Le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de 2% en masse d' hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (12) (R'F = CF3, Rx = p-Me) avec un rendement de 84%. Le composé (12) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,49.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm - 77,6 (s, 3F).
RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 5,6 (d, J = 7,3 Hz, IH) ;
7,3 (m, 4H) ; 8,1 (q, J = 7,4 Hz, IH) ; 11,9 (IH, NH) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ ≈ 230. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
229,0714 ; masse obtenue = 229,0728.
Exemple 8-3 Réaction du 1-trifluorométhyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = CF3, R ≈ p-OMe) avec la ortho-anisidine. Dans un ballon contenant 0,65 g (2,64 10"3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-5 (R'F = CF3, R = p- OMe) dans une solution de 2% d'acide chlorhydrique dans le méthanol (3,5 ml), on ajoute 0,28g (2,64 10~3 mole) d'ortho- anisidine. Le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. En fin de réaction- le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de 2% en masse d'hydrogenocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (12) (R'F = CF3, Ri = o- Me) avec un rendement de 84%. Le composé (12) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,65.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm - 77,4 (s, 3F).
RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 5,8 (d, J = 7,3 Hz, IH) ;
7.1 (t, J = 7,5Hz, IH) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,5 (d, J = 8Hz, IH) ;
8.2 (q, J = 7,2 Hz, IH) ; 12 (IH, NH) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 230.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 229,0714 ; masse obtenue = 229,0728.
Exemple 8-4 Réaction du 1-trifluorométhyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = CF3, R = p-OMe) avec la para-nitroaniline . Dans un ballon contenant 0,55 g (2,2 10"3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-5 (R'F = CF3, R = p- OMe) dans une solution de 2% d'acide chlorhydrique dans le méthanol (2,5 ml), on ajoute 0,3g (2,2 10"3 mole) de para- nitroaniline. Le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de 2% en masse d'hydrogenocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck") avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (12) (R'F = CF3, Ri = p- N02) avec un rendement de 72%. Le composé (12) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 25/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,45.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm - 76,4 (s, 3F).
RMN *H (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 6 (d, J = 12,4 Hz, IH) ; 7,4 (d, J = 9,1 Hz, IH) ; 8,2 (d, J ≈ 9,1 Hz, IH) ; 8,4 (t, J = 12,7 Hz, IH) ; 11.3 (d, J = 12,9 Hz, IH) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 261.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 260,0409 ; masse obtenue = 260,0410.
Exemple 9-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) (R'F = C5F11, R = H) avec l'aniline dans le dichlorométhane. Dans un ballon contenant 4,27g (1,02 10"2 mole) du composé (1) (R'F = C5Fn, R = H) dans le dichlorométhane (10ml), on ajoute 0,95g (1,02 10"2 mole) d'aniline. Le mélange est mis sous agitation magnétique à température ambiante pendant 12 heures. En fin de réaction on ajoute de l'eau (15ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 10cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (13) (R'F = C5F11, R = R2 = H) avec un rendement de 94%. Le composé (13) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit sous forme d'un mélange de stéréo-isomères (Z-E) possédant un RF = 0,7.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -126,1 (t, 2F) ; -122,2 (t, 2F) ; -114,9 (t, 2F); -111,7 (t, 2F); -80,8 (t, 3F) . RMN 1H (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 6,2 (d, J = 8,9 Hz, IH) ; 6,9 (d, J = 9 Hz, IH) ; 7,2 (m, 4H) ; 7,4 (m, 6H) ; 8,2 (d, J = 9 Hz, IH); 8,5 (d, J = 9 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 115,1; 115,8; 120,8; 121; 123 (q, J = 4,9 Hz) ; 123,9; 126,4; 126,6; 127,4; 129,2; 129,3; 130,1; 130,5; 146,8 (q, J = 25,8 Hz); 150,7; 151,4; 152,2 (q, J = 27,3 Hz); 152,7; 153,2; 154,6 (q, J = 5,9 Hz) ; 157,6.
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 492.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 491,0743 ; masse obtenue = 491,0750. Exemple 9-2 Réaction du 1-trifluorométhyl-1-phénoxy-propénal (1) (R'F = CF3, R = H) avec l'aniline dans le dichlorométhane. Dans un ballon contenant 5,5g (2,55 10~2 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-10 (R'F = CF3, R = H) dans le dichlorométhane (12ml), on ajoute 2,36g (2,55 10" 2 mole) d'aniline. Le mélange est mis sous agitation magnétique à température ambiante pendant 12 heures. En fin de réaction on ajoute de l'eau (15ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 10cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec un rendement de 95%. Le composé (13) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit sous forme d'un mélange de stéréo-isomères (Z-E) possédant un RF = 0,68.
Caractéristiques : RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -66,5 (t, 3F).
RMN XE (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 6,2 (d, J = 9 Hz, IH) ; 6,9 (d, J = 9 Hz, IH) ; 7,1 (m, 4H) ; 7,3 (m, 6H) ; 8,3 (d, J = 9 Hz, IH) ; 8,6 (d, J = 9 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 115,2; 115,8; 120,5; 121,2; 123 (q, J = 5 Hz); 123,9; 126,4; 126,7; 127,4; 129,2; 129,3; 130; 130,3; 146,8 (q, J = 25 Hz); 150,8; 151,4; 152,3 (q, J = 27,5 Hz); 152,7; 153,1; 154,6 (q, J = 6 Hz); 157. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 292.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 291,0871 ; masse obtenue = 291,0860.
Exemple 10-1 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la para-anisidine dans le dichlorométhane. Dans un ballon contenant lg (3,43 10~3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (5ml), on ajoute 1,1g (1,03 10"2 mole) de para-anisidine. Le mélange est mis sous agitation magnétique à température ambiante pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 8cm de silice (Si 60, 40-63μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (14) (R'F = CF3, R3 = p-Me et R2 = H) avec un rendement de 90%. Le composé (14) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,75.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -65,7 (t, 3F). RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 2,2 (s, 3H) ; 5,4 (d, J =
13,8 Hz, IH) ; 6,6 (d, J = 8 Hz, IH) ; 6,8 (m, 4H) ; 7,2 (m,
4H) ; 7,5 (t, J = 12,8 Hz, IH) ; 9,7 (d, J = 12,4 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 20,2, 90,4, 115, 119,1,
120,6 (q, CF3, 1JCF = 279,5 Hz), 129,1, 129,7, 129,9, 130,8, 131,1, 132,5, 138,2, 140,8 (q, CH, 3JCF = 3,1 Hz), 147, 153,4 (q, C-CF3, 2JCF = 30,8 Hz) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 292.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
291,0871 ; masse obtenue = 291,0860. Exemple 10-2 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la para-chloroaniline dans le dichlorométhane. Dans un ballon contenant 1,5 g (5,15 10~3 mole) du composé (13) préparé selon l'exemple 9-2 (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (6ml), on ajoute 1.97g (1,54 10"2 mole) de para-chloroaniline. Le mélange est mis sous agitation magnétique à température ambiante pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur . colonne de 8 cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir le composé (14) (R'F = CF3, R3 = p-Cl et R2 = H) avec un rendement de 85%. Le composé (14) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,72.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -65,8 (t, 3F) .
RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 5,4 (d, J = 13,6 Hz, IH) ; 6,7 (m, 3H) ; 6,8 (m, 4H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,5 (t, J = 12,9 Hz,
IH) ; 9,7 (d, J = 12,6 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 90,8, 116, 117,7, 119,7
(q, CF3, ^CF = 279,3 Hz) 120,5, 125,3, 127,2, 128,6, 128,8,
138,8, 140,2, 147,7, 153,3 (q, C-CF3, 2JCF = 32 Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 325.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
324,0641 ; masse obtenue = 324,0623.
Exemple 11-1 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la para-anisidine dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10"3 mole) du composé (13) préparé selon l'exemple 9-2 (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3 ml), on ajoute 1,65 g (1,54 10~2 mole) de para-anisidine. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 8/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 6-Me) avec un rendement de 92%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,9.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -67,8 (s, 3F).
RMN XH (300.13 MHz,' CDC13) : δ ppm 2,52 (s, 3H) , 7,56 (d, J = 8,6Hz, IH) , 7,8 (m, 2H) , 8,2 (d, J = 8,6Hz, IH) , 8,51 (d, J
= 8,5Hz, IH) .
RMN 13C ( 300 . 13 MHz , CDC13) : δ ppm 21 , 65 , 117 , 63 (q, CH, 3JCF
= 2 , 2Hz ) , 122 , 8 ( q, CF3, 1JCF = 273 , 9Hz ) , 127 , 6 , 130 , 130 , 2 ,
134,2, 138,8, 140, 146,6, 147,4 (q, C-CF3, 2JCF = 34,7 Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 212.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
'212,0687 ; masse obtenue = 212,0707.
Exemple 11-2 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la para-chloroaniline dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10"3 mole) du composé (13) préparé selon l'exemple 9-2 (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 1,97 g (1,54 10~2 mole) de para-chloroaniline. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 8/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 6-C1) avec un rendement de 88%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,88.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -66,6 (s, 3F). RMN H (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 7,48 (dd, J = 2,3 et 9 Hz, IH) , 7,59 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 7,74 (d, J = 9 Hz, IH) , 7,88 (d, J = 2,3 Hz, IH) 8,24 (d, J = 8,6 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 118,8 (q, CH, 3JCF = 2,1 Hz), 122,3 (q, CF3, ^CF = 275,4 Hz), 127,8, 130,3, 132,2, 132,8, 134,3, 139,4, 145,7, 147,8 (q, C-CF3, 2JCF = 34 Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 232.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 232,0204 ; masse obtenue = 232,0200.
Exemple 11-3 Réaction du composé (13) (R' F = CF3, R = R2 = H) avec la para-nitroaniline dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10~3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 2,13g (1,54 10"2 mole) de para-nitroaniline. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 6-N02) avec un rendement de 85%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 25/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,56.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -68,5 (s, 3F). RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 8,2 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 8,4 (d, J = 9,3 Hz, IH) , 8,6 (dd, J = 2,5 et 9,3 Hz, IH) ,
9.1 (d, J = 8,6 Hz, IH) 9,19 (d, J = 2,5 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 119,5 (q, CH, 3JCF =
2.2 Hz) , 122 (q, CF3, ^CF = 275,4 Hz) , 127,5, 130,1, 132, 132,8, 134,5, 140,1, 145,2, 148 (q, C-CF3, 2JCF = 34 Hz) . MS (FAB+, GT) : [M+H+] + = 243.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 243,0381 ; masse obtenue = 243,0408.
Exemple 11-4 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la méta-anisidine dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10~3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 1,65g (1,54 10"2 mole) de méta-anisidine. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pen- dant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck") avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 7-Me) avec un rendement de 85%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 25/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,56.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -67,9 (s, 3F).
RMN λE (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 2,6 (s, 3H) , 7,52 (d, J =
8,4 Hz, IH) , 7,8 (d, J ≈ 8,5 Hz, IH) , 8 (m, 2H) , 8,51 (d, J
= 8,5 Hz, IH) . RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 21,81, 116,7 (q, CH, 3JCF ≈
2,2 Hz), 122,8 (q, CF3, 1JCF = 274,3 Hz), 128,05, 128,5,
129,3, 131,9, 136,2, 139,2, 142,5, 148,4 (q, C-CF3, 2JCF =
33,9 Hz) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 212. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée ≈
212,0687 ; masse obtenue = 212,0696.
Exemple 11-5 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec 1 ' ortho-hydroxyaniline dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10"3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 1,68g (1,54 10~2 mole) d' ortho-hydroxyaniline . Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est addition- née (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole- 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 8-0H) avec un rendement de 95%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 25/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,6.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -65,7 (s, 3F). RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 7,25 (d, J = 7,4 Hz, IH) , 7,51 (m, 2H) , 7,9 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 8,51 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 10,25 (s, IH, OH) RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 112,9, 116,8 (q, CH, 3JCF = 2 Hz), 117,9, 121,5 (q, CF3, 1JCF = 275 Hz), 129,7, 129,8, 137,3, 138,7, 144,5 (q, C-CF3, 2JCF = 34,2 Hz), 153. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 214. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 213,0401 ; masse obtenue = 213,0391.
Exemple 11-6
Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec l'acide méta-aminobenzo que dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10~3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 2,12g (1,54 10~2 mole) d'acide méta-amino- benzoïque. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 24 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60,
40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 50/ éther de pétrole 50 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 7-COOH) avec un rendement de 95%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 80/ éther de pétrole 20 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,5.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -66,2 (s, 3F). RMN XH (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 8 (m, IH) , 8,15 (d, J = 9Hz, IH) , 8,4 (m, 2H) , 9,6 (d, J = 8,9 Hz, IH) , 13,6 (IH, OH) .
RMN 13C (300,13 MHz, CDC13) : δ ppm 118,1, 127,1, 127,8, 130,3, 132,7, 134,3, 137,4, 146,5, 167. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 242.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 242,0429 ; masse obtenue = 242,0431.
Exemple 11-7 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec 1 'ortho-anisidine dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10~3 mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane
(3ml), on ajoute 1,65g (1,54 10~2 mole) d' ortho-anisidine. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck ) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 8-Me) avec un rendement de 86%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,85. Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -67,8 (s, 3F) . RMN 1H (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 2,8 (s, 3H) , 7,65 (m, IH) , 7,75 (d, J = 6,8 Hz, IH) , 7,92 (m, 2H) , 8,61 (d, J = 8,5 Hz, IH) .
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 17,6, 117,3 (q, CH, 3JCF ≈ 2,1 Hz) , 122,8 (q, CF3, ^JCF = 274,2 Hz) , 126,8, 129,5, 130, 131,8, 138,6, 139,8, 146,9, 147,1 (q, C-CF3, 2JCF = 29 Hz) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 212. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 212,0687 ; masse obtenue = 212,0684.
Exemple 11-8 Réaction du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) avec la para-cyanoaniline dans le dichlorométhane à reflux. Dans un ballon contenant 1,5g (5,15 10~3mole) du composé (13) (R'F = CF3, R = R2 = H) dans le dichlorométhane (3ml), on ajoute 1,82g (1,54 10"2 mole) de para-cyanoaniline. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est addition- née (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour obtenir la quinoléine (15) (R'F = CF3, R3 = 6-CN) avec un rendement de 86%. Le composé (15) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,7.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -65,9 (s, 3F) . RMN λE (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 8 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 8,3 (d, J = 9,3 Hz, IH), 8,5 (dd, J = 9,3 et 2,5 Hz, IH) , 8,9 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 9,2 (d, J = 2,5 Hz, IH)
RMN 13C (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm' 119,5, 125,1, 125,8, 129,1, 132,6, 142,4, 147,9, 149. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 223.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 222,0405 ; masse obtenue = 222,0407.
Exemple 12-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F ≈ C5F11, R = p-OMe) avec l'aniline en présence d'acide para-toluènesulfonique. On dissout 2,5g (5,6 10~3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5F11, R = p-OMe) dans une solution de 1% d'acide para-toluènesulfonique dans le toluène (8 ml). On ajoute 0,52 g (5,6 10"3 mole) d'aniline. Le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de 1% en masse d'hydroxyde de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 15 cm de silice (Si 60, 40- 63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, pour obtenir 1 ' imino-énol (16) (R'F = C5F11, R3 = H) avec un rendement de 67%. Le composé (16) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 25/ éther de pétrole 75 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,6.
Caractéristiques : RMN 19F (400.12 MHz, C6D6) : δ ppm -126,5 (t, 2F), -123 (t, 4F) , -120 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) . RMN XH (400.12 MHz, C6D6) : δ ppm 5,4 (d, J = 7 Hz, IH) ; 6,6 (d, J = 8 Hz, IH) ; 6,9 (q, J = 7,2 Hz, IH) ; 7,2 (m, 3H) ; 12,1 (IH, OH) . RMN 13C (400.12 MHz, C6D6) : δ ppm 91,4; 117,4; 125,4; 129,8; 138,8; 149,1; 180,5 (q, 2JCF = 24,8 Hz). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 416. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 415,043 ; masse obtenue = 415,0421.
Exemple 13-1 Réduction du 1-perfluoropentyl-l- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) par le borohydrure de sodium. A une solution contenant 10g (2,24 10"2 mole) de 1-perfluoropentyl-l- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) préparé
•selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) dans l'éther ethylique anhydre (30 ml), on ajoute 0,42g (1,12 10"2 mole) de borohydrure de sodium. Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le produit final (18) (R'F= C5F11, R = p-OMe) est obtenu avec un rendement de 95%. Le produit final (1.8) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 30/ éther de pétrole 70 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,55.
Caractéristiques : RMN λE (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 1,8 (IH, OH); 3,8 (s, 3H) ; 4,3 (m, 2H) ; 5,3 (t, J = 7,1 Hz, IH) ; 6,9 (m, 4H) . RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -126 (t, 2F); -123 (m, 4F) ; -113 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 449.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 448,0533 ; masse obtenue = 448,0531.
Exemple 13-2 Réduction du 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) (R'F = C5F11, R = H) par le borohydrure de sodium. A une solution contenant 10,5g (2,52 10"2 mole) de 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) préparé selon l'exemple 1-2 (R'F = C5F11, R = H) dans l'éther ethylique anhydre (30 ml), on ajoute 0,47g (1,26 10"2 mole) de borohydrure de sodium. Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) .
Le produit final (18) (R'F = C5Fn, R = H) est obtenu avec un rendement de 93%. Le produit final (18) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 30/ éther de pétrole 70 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,5.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 1,8 (IH, OH); 4,2 (m, 2H) ; 5,3 (t, J = 7,1 Hz, IH) ; 6,9 (m, 5H) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -126.2 (t, 2F); -123 (m, 4F); -114.1 (t, 2F); -81 (t, 3F). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 419. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 418,0427 ; masse obtenue = 418,0431.
Exemple 13-3 Réduction du 1-trifluorométhyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = CF3, R = p-OMe) par le borohydrure de sodium. A une solution contenant 10g (4 10~2 mole) de 1-trifluorométhyl-1- (4-méthoxyphénoxy) -propénal (1) préparé selon l'exemple 1-5 (R'F = CF3, R = p-OMe) dans l'éther ethylique anhydre (30 ml), on ajoute 0,77g (2 10"2 mole) de borohydrure de sodium. Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le produit final (18) (R'F = C5Fn, R = H) est obtenu avec un rendement de 95%.
Le produit final (18) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 30/ éther de pétrole 70 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,52.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 1,8 (IH, OH); 3,7 (s, 3H) ;
4,5 (m, 2H); 5,4 (t, J = 7,1 Hz, IH) ; 7,1 (m, 4H) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -70,2 (t, 3F)
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 249. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
248,066 ; masse obtenue = 248,0599. Exemple 13-4 Réduction du 1-perfluoropentyl-l- (4-nitrophénoxy) -propénal (1) (R'F ≈ C5Fn, R = p-N02) par le borohydrure de sodium. A une solution contenant 10g (2,16 10"2 mole) de 1-trifluorométhyl-l- (4-nitrophénoxy) -propénal (1) préparé selon l'exemple 1-6 (R'F = C5F11, R = p-N02) dans l'éther ethylique anhydre (30 ml), on ajoute 0,41g (1 10"2 mole) de borohydrure de sodium. Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) .
Le produit final (18) (R'F= C5Fn, R = p-N0) est obtenu avec un rendement de 98%. Le produit final (18) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 30/ éther de pétrole 70 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,51.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 2,5 (IH, OH); 4,6 (m, 2H) ; 5,3 (t, J = 7 Hz, IH) ; 6,9 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,1 (d, J = 9,1 Hz, 2H) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -68,2 (t, 3F) MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 464.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 463,0278 ; masse obtenue = 463,0268. Exemple 14-1 Réaction de l ' alcool (18) (R' F = C5Fn , R = p-OMe) avec le PBr3. A une solution contenant 5,2g (1,16 10"2 mole) du composé (18) préparé selon l'exemple 13-1 (R'F = C5F11, R = p-OMe) dans l'éther ethylique anhydre (10 ml), on ajoute 3,1 g (1,16 10~2 mole) de bromure de phosphore (III). Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 85/ acétate d'éthyle 15 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) .
Le produit final (19) (R'F= C5Fn, R = p-OMe) est obtenu avec un rendement de 97%.
Le produit final (19) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,8.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 3,7 (s, 3H) ; 4,2 (m, 2H) ; 5,3 (t, J = 7 Hz, IH) ; 6,9 (m, 4H) . RMN 19F (300.13 MHZ, CDCI3) : δ ppm -126,2 (t, 2F); -123 (m, 4F); -113,1 (t, 2F); -80 (t, 3F). MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 511.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 509,9689 ; masse obtenue = 509,9679. Exemple 14-2 Réaction de l'alcool (18) (R'F = CF3, R = p-OMe) avec le PBr3. A une solution contenant 5g (2 10"2 mole) du composé (18) (R'F = CF3, R = p-OMe) dans l'éther ethylique anhydre
(10 ml), on ajoute 5,4g (2 10~2 mole) de bromure de phosphore
(III) . Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 85/ acétate d'éthyle 15 ; V/V. Après six heures d'agitation, le mélange réactionnel est additionné d'eau. Après extraction cinq fois à l'éther ethylique, les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le produit final (19) (R'F = CF3, R = p-OMe) est obtenu avec un rendement de 95%. Le produit final (19) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/' éther de pétrole 80 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,81.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 3,.7 (s, 3H) ; 4,4 (m, 2H) ; 5,4 (t, J = 7,2 Hz, IH) ; 7 (m, 4H) . RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -68,7 (t, 3F) MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 311.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 309,9816 ; masse obtenue = 309,9821.
Exemple 15-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) (R' F = C5F11, R = H) avec la phénylhydrazine . A une solution contenant 10g (2,4 10"2 mole) de 1-perfluoropentyl-l-phénoxy-propénal (1) préparé selon l'exemple 1-2 (R' = C5Fn, R = H) dans le dichlorométhane (20 ml), on ajoute 3,5g (2,4 10~2 mole) d' hydrochlorure de phénylhydrazine. Le mélange est additionné de 15 ml d'une solution aqueuse de 5% d'hydrogenocarbonate de sodium, puis mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) . L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 70/ acétate d'éthyle 30 ; V/V. Après deux heures d'agitation le mélange réactionnel est extrait cinq fois à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le mélange des deux isomères est séparé sur colonne de 25cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V. Les produits (20) (R'F = C5Fn, R = R4 = H) sont obtenus avec un rendement de 70/30 (isomères Z/E respectivement) . Les produits finaux (20) obtenus sont chromatographies sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, et montrent un seul produit pour chaque isomère possédant un RF de 0,5 pour l'isomère Z et 0,62 pour l'isomère E.
Caractéristiques :
-Isomère Z:
Figure imgf000066_0001
RMN lE (300.13 MHZ, CDC13) : δ 6,8 (d, J = 9,34 Hz, IH) ; 7,1 (m, 6H) ; 7,3 (m, 5H) ; 7,9 (s, IH, NH) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -126,2 (t, 2F); -123 (t, 2F); -122 (t, 2F); -114 (t, 2F); -81 (t, 3F) . RMN 13C (300.13 MHZ, CDC13) : 113; 115,3; 121,4; 123,1; 129,4; 129,7; 130,2; 137,9; 143; 157,5. MS (FAB+, GT) : [M+H+] + = 507.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 506,0852 ; masse obtenue = 506,0851.
-Isomère E:
Figure imgf000067_0001
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ 6,2 (d, J = 9,74 Hz, IH) ; 6,9
(m, 3H); 7,1 (m, 5H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,65 (d, J = 9,7 Hz, IH) ;
7,8 (s, IH, NH) . RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -126,1 (t, 2F); -122,2 (t,
4F); -112 (t, 2F); -81 (t, 3F).
RMN 13C (300.13 MHZ, CDC13) : 113; 115,5; 121,4; 122,3 123,1;
129,4; 129,7; 130; 137,9; 143,5; 154,6.
MS (FAB+, GT) : [M+H+] + = 507. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
506,0852 ; masse obtenue = 506,0861.
Exemple 16-1 Cyclisation du composé (20) (R'F = C5Fn, R = H) en présence de pyridine dans le toluène à reflux. Dans un ballon contenant 3g (5,9 10~3 mole) du composé (20) préparé selon l'exemple 15-1 (R'F = C5F11, R = H) dans le toluène (5ml), on ajoute 2ml de pyridine. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures.
En fin de réaction de l'eau est additionnée (10 ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40863 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, pour obtenir le phénylpyrazole (21) (R'F = C5Fn, R4 = H) avec un rendement de 85%. Le composé (21) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,78.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -127 (t, 2F); -123 (t, 4F); -113,1 (t, 2F); -81 (t, 3F). RMN XE (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 6,5 (d, J = 9,4 Hz, IH) ; 6,9 (m, 3H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,8 (d, J = 9,4 Hz, IH) . MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 413.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 412,0434 ; masse obtenue = 412,0440. Exemple 17-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-l- (4-methoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5FU, R = p-OMe) avec 1 •hydroxylamine (R5 = H) . Dans un ballon contenant 10,5 g (2,35 10~2 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5F11, R = p- OMe) dans une solution de 1% d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (20 ml), on ajoute 1,63 g (2,35 10"2 mole) d' hydrochlorure d' hydroxylamine. Le mélange est porté à reflux pendant six heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution éthanolique de 1% en masse d'hydrogenocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange des deux isomères est séparé sur colonne de 25cm de silice (Si 60, 40-63 μm,
Merck (S)) par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle
10/ éther de pétrole 90 ; V/V. Les produits (22) (R'F= C5Fu, RR == pp--OOMMee,, RR5 == HH)) ssoonntt oobbtteenus avec un rendement de 68/32 (isomères Z/E respectivement) Les produits finaux (22) obtenus sont chromatographies sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, et montrent un seul produit pour chaque isomère possédant un RF de 0,6 pour l'isomère Z et 0,71 pour l'isomère E.
Caractéristiques :
-Isomère Z:
Figure imgf000069_0001
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ 3,8 (s, 3H) ; 5,8 (d, J = 10,5 Hz, IH); 6,9 (m, 2H) ; 7 (m, 2H) ; 8,1 (d, J = 10,5 Hz,
IH) ; 8,5 (s, IH, OH) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -127 (t, 2F); -123 (m, 4F);
-115 (m, 2F) ; -81 (t, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 462. Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
461,0485 ; masse obtenue = 461,0487.
-Isomère E:
Figure imgf000069_0002
'
RMN 1H (300.13 MHZ, CDC13) : δ 3,8 (s, 3H) ; 6,6 (d, J =
10 Hz, IH) ; 7,1 (d, J = 9,45 Hz, IH) ; 7,2 (d, J = 9,5 Hz, IH) ; 7,8 (d, J = 10 Hz, IH) ; 8,4 (s, IH, OH).
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -127 (t, 2F); -123,3 (m, 4F);
-115,1 (m, 2F); -81,5 (t,'3F).
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 462.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 46. Exemple 18-1 Cyclisation du composé (22) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) en présence de pyridine dans le toluène à reflux. Dans un ballon contenant 2g (4,33 10~3 mole) du composé (22) préparé selon l'exemple 17-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) dans le toluène (4ml), on ajoute 3ml de pyridine. Le mélange est mis à reflux et sous agitation magnétique pendant 12 heures. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le liquide obtenu est chromatographié sur colonne de 5cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck®) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, pour obtenir l'oxazole (23) (R'F = C5Fn) avec un rendement de 80%. Le composé (23) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 20/ éther de pétrole 80 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,8.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -126,5 (t, 2F); -122,1 (m,
4F) ; -114 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) .
RMN XH ( 300 . 13 MHz , CDC13 ) : δ ppm 6 , 9 ( d, J = 9 Hz , IH ) ; 8 , 3 ( d, J = 9 , 1 Hz , IH ) . MS ( FAB+, GT ) : [M+H+] + = 337 .
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
336,9961 ; masse obtenue = 337,0102. Exemple 19-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-1- (4-methoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) avec le triéthyl-orthoformiate (R6 = Et) . Dans un ballon on mélange 3,6 g (8 10~3 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) et 3,6 g (2,4 10~2 mole) de triéthyl-orthoformiate dans l'éthanol (7 ml). Puis on ajoute 1,39 g (8.10-3 mole) d'acide para-toluènesulfonique. Le mélange est porté à reflux pendant six heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution ethanolique de 2% en masse d'hydrogenocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique le solvant est évaporé sous pression réduite (20mm Hg) , et le produit obtenu (24) (R'F = C5Fu, R = p-OMe, R6 = Et) est utilisé sans purification particulière. Le rendement est supérieur à 95%.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 1,1 (t, J = 7,05 Hz, 6H) ; 3,4 (m, 2H) ; 3,6 (m, 2H) ; 3,7 (s, 3H) ; 5,1 (d, J = 7,5 Hz, IH) ; 6,1 (d, J = 7,5 Hz, IH) ; 6,8 (d, J = 12,8 Hz, 2H) ; 7 (d, J = 12,8 Hz, IH) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -126,5 (t, 2F); -123 (t, 2F); -123,5 (t, 2F); -115 (t, 2F); -81 (t, 3F). RMN 13C (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 16; 57,1; 62,1; 62,2; 97,3; 115,1; 116,9; 123,4. MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 521.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 520,1108 ; masse obtenue = 520,1110. Exemple 20-1 : Réaction du 1-perfluoroproρyl-l- (4-methoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C3F7, R = p-OMe) avec le bromure d'acyle (R6 = CH3, X = Br) . Dans un ballon on dissout 6 g (1,73 10~2 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-3 (R'F = C3F7, R = p- OMe) dans le bromure d'acyle (5 ml) . Le mélange est porté à 60°C pendant six heures. En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution ethanolique de 2% en masse d'hydrogenocarbonate de sodium. Après extraction à l'éther ethylique, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm Hg) , et le produit obtenu (25) (R'F = C3F7, R = p-OMe, R7 = Me) est utilisé sans purification particulière. Le rendement est supérieur à 95%.
Caractéristiques :
RMN λE (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm 2 (s, 6H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6 (d, J = 7,2 Hz, IH) ; 6,8 (d, J = 9,2 Hz, IH) ; 7 (d, J = 9,2 Hz, IH) ; 7,3 (dd, J = 7,2 Hz et 1,5 Hz).
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ ppm -126.5 (t, 2F); -116 (q, 2F) ; -81 (t, 3F) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 449.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
448,0757 ; masse obtenue = 448,0759.
Exemple 21-1 Réaction du 1-perfluoropentyl-1- (4-methoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) avec le triméthyl- phosphonoacétate (R8 = Me) . Dans un ballon on mélange 2,25 g (1,23 10~2 mole) de triméthyl-phosphonoacétate (R8 = Me) et 0,35 g d'hydrure de sodium (1,47.10~2 mole) dans le méthanol (8 ml). Puis on ajoute 5,5 g (1,23 10~2 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) et on laisse sous agitation à température ambiante (20 °C) pendant deux heures. Le mélange réactionnel est ensuite extrait à l'éther ethylique. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20mm Hg) , et le produit final (26) (R'F = C5Fu, R = p-OMe, R8 = Me) est obtenu sans purification particulière. Le rendement est supérieur à 95%.
Caractéristiques :
RMN λE (400.13 MHz, CDC13) : δ ppm 3,6 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ;
5,68 (d, J = 15 Hz, IH) ; 5,7 (d, J = 12 Hz, IH) ; 6,9 (m,
4H) ; 7,5 (dd, J = 14,9 Hz et 12,3 Hz, IH) . RMN 13C (400 MHz, CDC13) : δ ppm 52; 55,9; 112,6; 115,6;
122,1; 124,5; 135,9 (q, CH, 5JCF = 6,2 Hz); 146,7; 149,7 (q,
C-CF2, 3JCF = 25,8 Hz); 157,9; 166,8.
RMN 19F (250 MHz, CDC13) : δ -126,5 (s, 2F); -123 (m, 4F);
-113,1 (t, 2F) ; -81 (t, 3F) . MS (FAB+, GT) : [M+H+] + = 503.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
502,0638 ; masse obtenue = 502,0642.
Exemple 22-1 Oxydation du 1-perfluoropentyl-l- (4-methoxyphénoxy) -propénal (1) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) avec le chlorite de sodium et le peroxyde d'hydrogène. On dissout 10,7 g (2,4 10"2 mole) du composé (1) préparé selon l'exemple 1-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) dans un mélange acétonitrile/eau ; 80/20 ; V/V (15ml), puis on ajoute 0,42g d'hydrogenophosphate de sodium et ensuite de 2,2 g (2,4 10" 2 mole) de chlorite de sodium. Le mélange est mis sous agitation magnétique vigoureuse à température ambiante (20°C) puis additionné de 1,5ml de peroxyde d'hydrogène. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographié sur couche mince avec un mélange éluant : éther de pétrole 50/ acétate d'éthyle 50 ; V/V. Après douze heures d'agitation, de l'eau est additionnée (20ml) et le mélange est extrait 3 fois à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . Le produit final (27) (R'F= C5Fn, R = p-OMe) est obtenu sous forme de deux isomères (Z et E) avec un rendement supérieur à 95%. Le produit final (27) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 60/ éther de pétrole 40 ; V/V, et montre un seul produit possédant un RF de 0,5.
Caractéristiques :
RMN XH (300.13 MHZ, CDC13) : δ 3,8 (s, 3H) ; 5,4 (s, IH) ; 6,2
(s, IH) ; 6,8(d, J = 9,3 Hz, IH) ; 7 (d, J = 9,3 Hz, IH) 8,5
(s, IH, COOH) .
RMN 19F (300.13 MHZ, CDC13) : δ -127 (t, 2F); -123 (m, 2F); -122,1 (t, 2F); -116 (t, 2F) (65%); -113,2 (s, 2F) (35%);
-81 (t, 3F) .
RMN 13C (300.13 MHZ, CDC13) : 55,6; 103,6; 110,3 (q, CH, 3JCF =
5,3 Hz) ; 114,5; 115,4; 117,2; 121,8; 145,5; 150,2; 152 (q,
C-CF3, 2JCF = 24,9 Hz) ; 155 (q, C-CF3, 2JCF = 27,9 Hz); 157,9; 166,9; 168,7; 209.
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ = 463.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
462,0325 ; masse obtenue = 462,0319.
Exemple 23-1 Cyclisation du composé (27) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) en présence d'acide polyphosphorique Dans un ballon contenant 2 g (4,33 10~3 mole) du composé (27) préparé selon l'exemple 22-1 (R' = C5Fu, R = p-OMe) on ajoute 0,5 g d'acide polyphosphorique. Le mélange est mis sous agitation magnétique pendant 12 heures à 80 °C. En fin de réaction de l'eau est additionnée (10ml) et le mélange est extrait à l'éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite (20 mmHg) . On obtient la chromone (28) (R'F = C5Fn, R = 6- OMe) avec un rendement de 92%. Le composé (28) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole 85 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,8.
Caractéristiques :
RMN 19F (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm -126,5 (t, 2F); -123 (t,
2F); -122,2 (t, 2F); -118 (t, 2F); -81 (t, 3F). RMN XE (300.13 MHz, CDC13) : δ ppm 3,9 (s, 3H) ; 6,8 (s, IH) ;
7,4 (dd, J = 9,2 Hz et 3 Hz, IH) ; 7,5 (d, J = 9,2 Hz, IH) ;
7,6 (d, J ≈ 3 Hz, IH) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+]+ ≈ 445.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée = 444,022 ; masse obtenue = 444,0221.
Exemple 24-1 Réaction de l'acide 1-perfluoropentyl-l- (4-methoxyphénoxy) - propénoique (27) (R' F = C5Fn, R = p-OMe) avec l'urée. Dans un ballon contenant 1,5g (3,24 10~3 mole) du composé (27) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) dans une solution de 1% d'acide sulfurique dans l'éthanol (3 ml), on ajoute 0,2g
(3,24 10~3 mole) d'urée. Le mélange est porté à reflux pendant deux jours.' En fin de réaction le mélange est neutralisé avec une solution ethanolique de 1% en masse d'hydroxyde de sodium. Après extraction à l'éther ethylique et concentration, le mélange réactionnel est chromatographié sur colonne de 2cm de silice (Si 60, 40-63 μm, Merck ) avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 15/ éther de pétrole
85 ; V/V, pour obtenir la 2, 4-dioxopyrimidine (29) (R'F = C5Fn, Y = O) avec un rendement de 75%. Le composé (29) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,62. Caractéristiques :
RMN 19F (300 MHz, CDC13) : δ ppm -126 (t, 2F) ; -123 (t, 2F) ; -122,2 (t, 2F); -117,8 (t, 2F); -81 (t, 3F).
RMN XE (300 MHz, CDC13) : δ ppm 5,8 (s, IH) ; 6,5 (s, IH, NH) ; 11,5 (s, IH, NH) .
MS (FAB+, GT) : [M+H+] + = 381.
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
380,0019 ; masse obtenue = 380,0101.
Exemple 25-1 Réaction de l 'oxime (22) (R'F = C5F11, R = p-OMe) avec le chlorure de phosphore (v) . Dans un ballon contenant 2 g (4,33 10"3 mole) du composé (22) préparé selon l'exemple 17-1 (R'F = C5Fn, R = p-OMe) dans l'éther ethylique (3 ml), on ajoute 0,89g (4,33 10" 3 mole) de chlorure de phosphore (v) . Le mélange est mis sous agitation magnétique pendant deux heures. En fin de réaction le mélange est lavé 3 fois à l'eau (10ml). Après extraction à l'éther ethylique et concentration, on obtient le phénoxy-acrylonitrile (30) (R'F = C5Fn, R = p-OMe) avec un rendement supérieur à 98%. Le composé (30) obtenu est chromatographié sur plaque preparative de silice de 2mm d'épaisseur, avec un mélange éluant : acétate d'éthyle 10/ éther de pétrole 100 ; V/V, pour donner un seul produit possédant un RF = 0,85.
Caractéristiques :
RMN 19F (300 MHz, CDC13) : δ ppm -126,1 (t, 2F); -123 (t, 2F);
-122,2 (t, 2F); -117,5 (t, 2F); -81 (t, 3F).
RMN XH ( 300 MHz , CDC13 ) : δ ppm 3 , 5 ( s , 3H ) ; 5 , 6 ( s , IH ) ; 7
( s , 4H ) . MS ( FAB+, GT ) : [M+H+] + = 444 .
Spectroscopie de masse haute résolution : masse calculée =
443,0379 ; masse obtenue = 443,0382.

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule (1
Figure imgf000077_0001
dans laquelle - Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R'F représente un groupe perfluoroalkyle CnF2n.ι où n est un nombre entier pouvant être compris entre 1 et 12 ; R est en position ortho, meta ou para, et il représente un groupe électrodonneur, un groupe électroattracteur, un groupe aryle, ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que si R est un aryle ou un hétéroaryle, il peut former un groupe aromatique à noyaux condensés avec le groupe phényle qui le porte, ou bien R est un atome d'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe électrodonneur choisi parmi les groupes alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou les groupes alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou le groupe OH.
3. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R représente le groupe méthoxy.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe électroattracteur choisi parmi : les groupes N02 et nitrile, - les atomes d'halogène, un groupe carbonyle -C(=0)-R9 dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétéroaryle, ou un groupe hétéroaryloxy, ledit groupe car- bonyle étant fixé sur le groupe qui le porte soit directement, soit par l'intermédiaire d'un groupe alkylène, d'un groupe arylène, d'un groupe hétéroarylène ; un groupe -0-C(=0)-Rχo dans lequel Rio est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, ledit groupe -0-C (=0) -Rio étant fixé sur le groupe qui le porte soit directement, soit par l'intermédiaire d'un groupe alkylène,' d'un groupe arylène, d'un groupe hétéroarylène.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R'F représente un groupe CnF2n+ι où n est un nombre entier compris entre 1 et 8.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il correspond à l'isomère Z.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il correspond à l'isomère E.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Z représente un atome d'hydrogène (composé la).
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Z représente un atome d'halogène (Composé lb) .
10. Procédé de préparation d'un composé la selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant, un composé de formule (2)
F F I (2) dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1 et R' est un alkyle en Cl à C4 ou un aryle, avec un composé de formule (3)
Figure imgf000078_0001
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et M représente un métal alcalin.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R' représente un groupe méthyle, et M représente Na.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est mise en œuvre dans les conditions suivantes : le rapport molaire entre le composé de formule (3) et le composé de formule (2) est compris entre 3 et 3,5, la température est comprise entre 0°C et 70°C ; le solvant est un alcane, ou un mélange d'alcanes liquides ayant une température d'ébullition inférieure à 100 °C, ou un hydrocarbure aromatique, ou un éther de pétrole.
13. Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le composé de formule (3) et le composé de formule (2) est égal à 3.
14. Procédé selon la revendication 12, pour la préparation d'un composé (la) dans lequel R est un groupe électrodonneur, caractérisé en ce que la température de réaction est de l'ordre de 20°C.
15. Procédé selon la revendication 12, pour la préparation d'un composé (la) dans lequel R est un groupe électroattracteur, caractérisé en ce que la température de réaction est de l'ordre de 70°C.
16. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé (2) est préparé par réaction d'un composé de formule R'F-CF2I, dans laquelle R'F est CnFn+ι_, n étant un nombre entier de 1 à 12, avec un composé CH2=CH-0-CO-R' , en présence d'un initiateur radicalaire.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que n est un nombre pair, et le composé R'F-CF2I est préparé par télomérisation de CF3I avec le tétrafluoro- éthylène.
18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que n est impair et le composé R'F-CF2I est préparé par télomérisation de tétrafluoroéthylène avec IF5.
19. Procédé de préparation d'un composé (lb) selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire subir une halogénation à un composé (la) selon la revendication 8, dans le tétrachlorure de carbone et sous rayonnement ultraviolet.
20. Procédé de préparation d'une 2-perfluoro- alkylpyridine de formule (5)
Figure imgf000080_0001
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, à partir d'un composé de formule (1) .
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé (1) avec
1' acétylacétone dans l'éthanol, en présence d'acétate d'ammonium et à température ambiante, pour obtenir le composé de formule (4) ci-dessous
Figure imgf000080_0002
(4)
et en ce qu'on fait ensuite réagir ledit composé de formule (4) avec de l'ammoniac dans de l'éthanol.
22. Procédé de préparation d'une 2-perfluoro- alkylquinoléine de formule (6)
Figure imgf000080_0003
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle R est tel que défini pour R dans la revendications 1, à partir d'un composé de formule (1) .
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, ou un atome d'halogène.
24. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (1) avec une aniline dans du tétrahydrofuranne en présence d'acide formique, à une température comprise entre 60 °C et 65°C.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (7)
Figure imgf000081_0001
(7)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1 et dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, à partir d'un composé de formule (1) .
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (1) avec un composé de formule (7')
Figure imgf000081_0002
(7')
dans de l'éthanol, à une température comprise entre 78 °C et 85°C, et en présence d'acide sulfurique ou d'acide chlorhydrique) .
27. Procédé de préparation d'un composé de formule (8)
Figure imgf000081_0003
(8)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, par dimérisation à l'air libre d'un composé de formule (7) obtenu selon le procédé de la revendication 25, dans lequel Y représente un atome de soufre.
28. Procédé de préparation d'un 2-perfluoroalkylchrom- 3-ène-2-ol de formule (9)
Figure imgf000082_0001
dans laquelle R'F et R sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé (1.
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de formule (1) avec un acide de Lewis dans du 1, 2-dichloroéthane ou du dichlorométhane à une température comprise entre 85°C et 90°C.
30. Procédé de préparation d'un composé de formule (10)
Figure imgf000082_0002
dans laquelle R'F et R sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé de formule (9) obtenu par le procédé selon la revendication 28.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de formule (9) avec du 2- (trimethylsilyloxy) -propène dans un solvant alcane ou un mélange d' alcane, en présence de SnCl4 à une température comprise entre -30°C et -20°C.
32. Composé de formule (10)
Figure imgf000082_0003
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1.
33. Procédé de préparation d'un composé de formule (11)
Figure imgf000083_0001
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R' est tel que défini dans la revendication 10, à partir d'un composé de formule (9) obtenu par un procédé selon la revendication 28.
34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de formule (9) avec du 4-méthoxyphénol dans du tétrahydrofuranne en présence d'acide formique, à une température comprise entre 0°C et 20°C.
35. Composé de formule (11)
Figure imgf000083_0002
dans laquelle R et R' F sont tels que définis dans la revendication 1 et dans laquelle R' est tel que défini dans la revendication 10.
36. Procédé de préparation d'un composé de formule (12)
Figure imgf000084_0001
112)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et Ri est tel que défini dans la revendication 23, à partir d'un composé (1) .
37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec une aniline dans du méthanol, en présence d'acide chlorhydrique.
38. Procédé de préparation d'un composé de formule (13)
Figure imgf000084_0002
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle R2 est tel que défini pour Ri dans la revendication 22, à partir d'un composé (1).
39. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec une aniline dans du dichlorométhane.
40. Procédé de préparation d'un diazapentadiène dissymétrique de formule (14)
Figure imgf000085_0001
-(«)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont tels queRi défini dans la revendication 22, à partir d'un composé (13) obtenu par le procédé selon la revendication 38.
41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (13) avec une aniline dans du dichlorométhane.
42. Procédé de préparation d'un composé de formule (15)
Figure imgf000085_0002
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication
1, et dans laquelle R3 est tel que Ri défini selon la revendications 22, à partir d'un composé (13) obtenu par le procédé selon la revendication 38.
43. Procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (13) avec une aniline dans du dichlorométhane à reflux.
44. Procédé de préparation d'un imino-énol de formule
(16)
Figure imgf000086_0001
(16)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle R3 est tel que Ri défini selon la revendications 22, à partir d'un composé (1.
45. Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec une aniline en présence d'acide para-toluènesulfonique).
46. Procédé de préparation d'un composé de formule (18)
Figure imgf000086_0002
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé (1) .
47. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec du borohydrure de sodium.
48. Procédé de préparation d'un composé de formule (19)
Figure imgf000086_0003
(19) dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé (18) obtenu par le procédé selon la revendication 46.
49. Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (18) avec PX3, dans lequel X représente un atome d'halogène.
50. Procédé de préparation d'un composé de formule (20)
Figure imgf000087_0001
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R4 est tel que Ri défini dans la revendication 22, à partir d'un composé (1).
51. Procédé selon la revendication 50, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec une phénylhydrazine.
52. Procédé de préparation d'un composé de formule (21)
Figure imgf000087_0002
(21)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle R4 est tel Ri défini dans la revendication 22, à partir d'un composé (20) obtenu par un procédé selon la revendication 50.
53. Procédé selon la revendication 52, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser le composé (20) en présence de pyridine dans le toluène à reflux.
54. Procédé de préparation d'un composé de formule (22)
Figure imgf000088_0001
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R5 est tel que Ri défini selon la revendication 22, à partir d'un composé (1).
55. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec un composé de formule générale NH2OR5.
56. Procédé de préparation d'un composé de formule (23)
Figure imgf000088_0002
dans laquelle R' F est tel que défini dans la revendication 1, à partir d'un composé (22) obtenu par le procédé selon la revendication 54, dans lequel R5 est un atome d'hydrogène.
57. Procédé de préparation selon la revendication 56, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé (22) dans lequel R5 est un atome d'hydrogène, en présence de pyridine dans le toluène à reflux.
58. Procédé de préparation d'un composé de formule (24)
Figure imgf000089_0001
(24)
dans laquelle R et R' F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R6 est tel que Ri défini selon la revendication 22, à partir d'un composé (1) .
59. Procédé selon la revendication 58, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec un composé de formule générale CH(OR6)3.
60. Procédé de préparation d'un composé de formule (25)
Figure imgf000089_0002
(25}
dans laquelle R et R' F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R est tel que Ri défini selon la revendication 22, à partir d'un composé (1).
61. Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec un composé de formule générale (R7COX) , dans laquelle X représente un atome d'halogène.
62. Procédé de préparation d'un composé de formule (26)
Figure imgf000090_0001
(26)
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle R8 est tel que Ri défini selon la revendication 22, à partir d'un composé (1).
63. Procédé de préparation selon la revendication 62, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec un composé de type phosphonoacetate.
64. Procédé de préparation d'un composé de formule (27)
Figure imgf000090_0002
• • dans laquelle R et R' F sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé (1).
65. Procédé selon la revendication 64, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (1) avec du chlorite de sodium et du peroxyde d'hydrogène.
66. Procédé de préparation d'un composé de formule (28)
Figure imgf000091_0001
dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé (27) obtenu par un procédé selon la revendication 64.
67. Procédé de préparation selon la revendication 66, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser le composé (27) en présence d'acide polyphosphorique.
68. Procédé de préparation d'un composé de formule (29)
Figure imgf000091_0002
(29)
dans laquelle R'F est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle Y représente O ou S, à partir d'un composé (27) obtenu selon le procédé de la revendication 64.
69. Procédé selon la revendication 70, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (27) avec l'urée lorsque Y est O, ou avec la thiourée lorsque Y est S.
70. Procédé de préparation d'un composé de formule (30)
Figure imgf000091_0003
(30) dans laquelle R et R'F sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle Y est O ou S, à partir d'un composé (22) obtenu par un procédé selon la revendication .54.
71. Procédé selon la revendication 70, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé (22) avec un composé de formule (PX5) dans laquelle X représente un atome d' halogène.
PCT/FR2005/000863 2004-04-08 2005-04-08 Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. Ceased WO2005102980A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK05753640T DK1756029T3 (da) 2004-04-08 2005-04-08 Nye forbindelser, fremstilling og anvendelse deraf til regiospecifik syntese af heterocykler med perfluoralkylgruppe
DE602005002842T DE602005002842T2 (de) 2004-04-08 2005-04-08 Neue verbindungen, deren herstellung und deren verwendung für die regiospezifische synthese von heterocyclen mit perfluor(alkyl)gruppe
EP05753640A EP1756029B1 (fr) 2004-04-08 2005-04-08 Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403684 2004-04-08
FR0403684A FR2868778B1 (fr) 2004-04-08 2004-04-08 Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005102980A1 true WO2005102980A1 (fr) 2005-11-03

Family

ID=34945737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/000863 Ceased WO2005102980A1 (fr) 2004-04-08 2005-04-08 Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1756029B1 (fr)
AT (1) ATE375329T1 (fr)
DE (1) DE602005002842T2 (fr)
DK (1) DK1756029T3 (fr)
ES (1) ES2296194T3 (fr)
FR (1) FR2868778B1 (fr)
WO (1) WO2005102980A1 (fr)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUBERT C ET AL: "Méthode Générale d'Accès aux Trifluorométhylcétones. 1ère Partie. Alkylation Directe du trifluoroaceétylacétate d'Ethyle", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, ELSEVIER SEQUOIA. LAUSANNE, CH, vol. 44, 1989, pages 361 - 376, XP002128794, ISSN: 0022-1139 *
SEVENARD D V ET AL: "Regioselective 1,4-trifluoromethylation of alpha,beta-enones using 'protect-in-situ' methodology", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 41, 6 October 2003 (2003-10-06), pages 7623 - 7627, XP004455575, ISSN: 0040-4039 *
SOSNOVSKIKH: "Regioselective Nucleophilic 1,4-Trifluoromethylation of 2-Polyfluoroalkylchromones with (Trifluoromethyl)trimethylsilane. Synthesis of Fluorinated Analogs of Natural 2,2-Dimethylchroman-4-ones and 2,2-Dimethylchromnes", J. ORG. CHEM., vol. 68, no. 20, 2003, pages 7747 - 7754, XP002305290 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1756029B1 (fr) 2007-10-10
FR2868778A1 (fr) 2005-10-14
ES2296194T3 (es) 2008-04-16
FR2868778B1 (fr) 2006-07-07
EP1756029A1 (fr) 2007-02-28
ATE375329T1 (de) 2007-10-15
DE602005002842T2 (de) 2008-07-10
DK1756029T3 (da) 2008-02-11
DE602005002842D1 (de) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Munavalli et al. Trifluoromethylsulfenylation of masked carbonyl compounds
EA002427B1 (ru) Способ получения диарилпиридинов, полезных в качестве ингибиторов cox-2
CN101547901A (zh) 2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的制备方法
Boger et al. 4. pi. Participation of 1-aza-1, 3-butadienes in [4+ 2] cycloaddition reactions: intramolecular Diels-Alder reactions of. alpha.,. beta.-unsaturated N-sulfonylimines
JP5077969B2 (ja) ２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法
CN107540598B (zh) 一种制备n-二氟甲硫基邻苯酰亚胺类化合物的方法
HU226999B1 (en) Process for making 2,3-diarylpyridines useful as cox-2 inhibitors, and intermediates
JP6987930B2 (ja) １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法
DK142765B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive estere af chrysanthemsyre.
WO2021060276A1 (fr) Agent de fluoration et procédé de production de composés contenant du fluor
EP1756029B1 (fr) Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.
JP6686012B2 (ja) ハロ置換トリフルオロアセトフェノンを調製する方法
JPH05262734A (ja) ５−置換された２−クロロピリジン類の製造方法
FR2888845A1 (fr) Procede de preparation de composes hydrocarbones mono- ou difluores
CA2649506C (fr) Derive de 2-alcenyl-3-aminothiophene et methode de production connexe
KR101318092B1 (ko) 페닐 2-피리미디닐 케톤의 제조 방법 및 이의 신규 중간체
CN110746336B (zh) 一种n-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的绿色制备方法
JP3965704B2 (ja) 光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法
JPH05279345A (ja) ４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法
KR20010086010A (ko) (ｐ-클로로페닐)프로판올 유도체의 제조법
JP4243683B2 (ja) １−テトラロン類の製造方法
TW202513563A (zh) 含有苯并咪唑部分的亞碸亞胺之合成
JP3918468B2 (ja) ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法
JP4649945B2 (ja) ３−アリールグルタル酸無水物の製造方法
JP2006052144A (ja) β置換型β−メトキシアクリレートの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005753640

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005753640

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2005753640

Country of ref document: EP