WO2005123711A1 - Bicyclol glycosides and the preparation method and uses thereof - Google Patents

Bicyclol glycosides and the preparation method and uses thereof Download PDF

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Piaoyang Sun
Yongjiang Chen
Jiabao Ou
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to pharmacy and organic chemistry, in particular, the present invention relates to a bicyclic alcohol glycoside compound, a preparation method thereof, and its clinical application. Background technique
  • Bicyclol is a known compound. It is a synthetic anti-chronic viral hepatitis drug with significant liver-protective effect and certain anti-hepatitis virus activity. The results of various studies on the mechanism of the drug's action indicate that bicyclol is not a transaminase inhibitor Instead, it has the effect of scavenging free radicals to protect the cell membrane, and can protect nuclear DNA from damage and reduce the occurrence of apoptosis. Its structure can be expressed by the formula (II):
  • European patent EP0353358 discloses a preparation method thereof, and the reaction scheme is shown in Scheme 1.
  • a known compound biphenyl diester ( ⁇ -1) (the preparation method is disclosed in Japanese Patent JP60209582) is used as a raw material, and a dicarboxylic acid (11-2) is obtained by alkaline hydrolysis according to a general method of ester hydrolysis, and then The dicarboxylic acid is heated with acetic anhydride to obtain the acid anhydride ( ⁇ -3).
  • the acid anhydride is reduced with sodium borohydride and heated with p-toluenesulfonic acid to obtain the lactone ( ⁇ -4).
  • the lactone is then reacted with methanol in the carboxylic acid. It is reacted in the presence of a salt (sodium acetate), and then conventionally separated and purified to obtain bicyclic alcohol ( ⁇ ).
  • the present invention relates to a novel bicyclic alcohol glycoside compound which can be applied to the treatment of liver diseases, a production method and clinical application thereof.
  • the present invention relates to a bicyclic alcohol glycoside compound, which is characterized by having the following structural formula:
  • R and respectively represent H, 0H or galactosyl.
  • galactosyl is represented by the following formula, and R2 represents! "!.
  • the present invention also relates to a method for preparing a bicyclic alcohol glycoside compound (I), which is characterized by:
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically effective dose of the compound (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, and the use of the compound in the preparation of a pharmaceutical preparation for treating liver diseases.
  • the bicyclic alcohol glycoside compound of the present invention is a novel compound, and it can be represented by the formula (I)
  • R, and R2 represent groups of the following structure:
  • the preparation route of the target compound of the present invention is shown in the following reaction scheme 2.
  • benzoyl chloride is used to obtain the fully benzoylated lactose (III-2), and then the fully acylated sugar 1-position protecting group is selectively removed in the presence of hydrazine acetate Compound ⁇ 1-2 is obtained, and then reacted with trichloroacetonitrile to obtain trichloroimide (III-3) of acylated sugar; trichloroimide ( ⁇ -3) and bicyclic alcohol glycosylation coupling reaction to obtain bicyclic alcohol benzyl Acylated glycoside (IV), acylated glycoside (IV) was treated with sodium alkoxide to deprotect it to give bicyclic alcohol glycoside (1).
  • the total acylation of sugar, the reaction to prepare the active imide, and the glycosylation reaction need to be performed in an inactive solvent.
  • the inactive solvents are tetrahydrofuran, dioxane, ether, acetone, ethyl acetate, toluene, chloroform, Ethers, ketones, esters, halogenated hydrocarbons, and hydrocarbon solvents such as dichloromethane; These solvents can be used alone or in combination. Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane are preferred.
  • the deprotection reaction is usually performed in a conventional solvent.
  • solvent used examples include ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and the like.
  • a suitable catalyst in some reaction steps.
  • a suitable amount of organic base such as pyridine, triethylamine, etc. can be added to the sugar acylation reaction, and a suitable amount of alkali catalyst such as DBU can be added to prepare the trichloroimide ester.
  • Lewis acids such as trisilyl triflate and the like.
  • the reaction is usually carried out at normal temperature, and the temperature range is about -20 to 60 ° C, preferably -10 to 40 ° C, and most preferably, the reaction is performed in the range of 0 ° C to 35 ° C.
  • the reaction time is determined by the type of reaction, the type of solvent, the reaction temperature, and other factors.
  • the reaction time ranges from 0.5 to 72 hours; specifically, the acylation reaction is about 6 to 12 hours, and the 1-position deprotection is about 36- In 72 hours, the preparation of the active imide and the glycosylation reaction takes about 0.5 to 2 hours, and the acylated glycoside is deprotected for about 2-6 hours.
  • Post-treatment of the reaction can be carried out in a conventional manner. Generally, products are obtained by extraction, concentration, decantation, macroporous resin chromatography, silica gel chromatography, crystallization or freeze drying.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the bicyclic alcohol glycoside compound as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, such as a pharmaceutical auxiliary such as an excipient or a diluent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a pharmaceutical auxiliary such as an excipient or a diluent.
  • the pharmaceutical composition is obtained by mixing the bicyclic alcohol glycoside compound prepared by the above method with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical adjuvant, and then preparing the desired preparation form according to the conventional preparation method of the preparation.
  • the composition can be in the form of tablets, capsules, granules, or liquid preparations such as oral solutions or sterile parenteral solutions; the route of administration, dose, and number of administrations can be adjusted appropriately according to the age, weight and disease of the patient.
  • composition may also be in the form of a large or small volume injection, a lyophilized powder injection, a sterile powder packaging and the like.
  • Single-dose representations for oral administration may be tablets and capsules, and may contain conventional excipients such as binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers, For example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tabletting lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; Or a pharmaceutically acceptable wetting agent, such as sodium lauryl sulfate.
  • binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers For example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • tabletting lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as starch,
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting methods. Repeated mixing operations can be used to distribute the active agent sufficiently into a composition using a large amount of filler. Such operations are of course routine in the art.
  • the tablets can be made into coated or plain tablets according to a conventional method.
  • Oral liquid preparations can be in the form of, for example, emulsions, dragees, or can be used as a dry The product exists and is reconstituted with water or other suitable carrier before use.
  • This liquid formulation may contain conventional additives such as suspending agents such as sorbitol, syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated food fat; emulsification; Agents, such as lecithin, sorbitan monooleate, or gum arabic; anhydrous carriers (which may include edible oils), such as almond oil, distilled coconut oil, or oily esters, such oily esters include glycerides, propylene glycol Or ethanol; preservatives, such as methyl or propyl parabens, or sorbic acid; if desired, conventional flavoring or coloring agents can also be added.
  • suspending agents such as sorbitol, syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxye
  • the active ingredient can be dissolved in a sterile carrier to prepare a unit liquid dosage form.
  • a sterile carrier When preparing a solution, the active ingredient can be dissolved in water for injection and filtered for sterilization, and then poured into a vial or ampoule and sealed.
  • adjuvants such as a local anesthetic, preservative and buffering agents can be dissolved in the carrier.
  • the composition can be frozen and filled into vials, and the water can be removed under vacuum. Or a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.
  • Another object of the present invention is to provide application of a bicyclic alcohol glycoside compound (I) and a composition thereof for preparing a medicament for treating liver diseases.
  • the present invention has found through research that a new bicyclic alcohol glycoside compound prepared by glycosylation of a bicyclic alcohol and a saccharide compound has a strong liver injury protection effect, and thus constitutes the present invention.
  • the purpose of the present invention is to prepare medicines with better curative effect for the treatment of liver diseases, and overcome the shortcomings of the clinical curative effect and treatment scope of the existing preparations. detailed description
  • Galactobicyclic alcohol (lb) Preparation According to the preparation process of Example 11, 3.5 g (3.61 mmol) of bicycloalcohol acylated galactoside (IVb) was used instead of bicycloalcohol acylated lactoside (IVa) to obtain 1.87 g of galactobicyclic alcohol (lb), yield 94.6 %.
  • the bicyclic alcohol acylated glucoside (IVc) 3.5 g (3.61 mmol) was used in place of the bicyclic alcohol acylated glucoside (IVa) to obtain the glucose bicyclic alcohol (Ic).
  • Lactose bicyclic alcohol, microcrystalline cellulose, lactose, and magnesium stearate are sieved and mixed well, and divided into hard capsules to obtain.
  • Example 19 Preparation of glucose bicyclic alcohol granules
  • test efficacy data of the compound (I) of the present invention for the treatment of liver injury are given below.
  • test drug name Lactose bicyclic alcohol: molecular weight 714.61, white powder; galactose bicyclic alcohol: molecular weight 552.47, white powder; : Molecular weight 552.47, white powder; positive control D: bicyclic alcohol, molecular weight 390.33, white particles.
  • Dose design Based on the results of the pharmacodynamic study of the positive control drug bicyclol on the CC1 4 injury model (effective dose is 100mg g ' 1 ), it is proposed to set the test drugs VIII, B, and C to the mouse CC1 4 injury model.
  • the doses were 183.1, 141.5, and 145.5 mg'kg ' 1 , respectively, that is, the test drug and bicyclo alcohol were administered at a dose of 0.256 mg-kg ⁇
  • mice grouping Mice were randomly divided into 6 groups, 10 in each group, half male and half male, weighing 25 to 2 g. They were set as normal control group, CC1 4 injury model control group, positive control drug bicyclol group, test drug lactobicyclol group, test drug galactose bicyclol group, and test drug glucobicyclol group.
  • mice were ip 0.1% CC1 4 (10 ml-kg 1 ) 24 hours before, except the normal control group and the model control group, the other groups were ig bicyclol, test lactose bicyclol group, test drug
  • the galactose bicyclic alcohol group and the test drug glucobicyclic alcohol group were twice, spaced 6 hours before and after, and the doses were 100, 183.1, 141.5, and 141.5 mg.kg, respectively.
  • the normal control group and the model control group were ig saline (NS).
  • the volume of the drug is SO ml'kg '.
  • ALT alanine aminotransferase
  • AST aspartate aminotransferase
  • the other group is ALT AST normal control group 1342.96 + 277.92 2906.84 ⁇ 1450.80
  • the biochemical index test results showed that the ALT and AST of the model control group were significantly higher than those of the normal control group. Combined with the pathological changes of the hepatocytes seen by pathological morphology examination, this experiment was successful. According to biochemical indicators, the ALT values of the test drug and the positive control group were significantly lower than those of the model control group, and there was no significant difference between the four groups; meanwhile, pathological morphological examination results showed that the liver The degree of cell damage was generally milder than that of the model control group.

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Description

双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药学和有机化学， 特别是本发明涉及双环醇糖苷类化合 物及其制备方法， 以及在临床上的应用。 背景技术
双环醇为已知化合物， 为人工合成的抗慢性病毒性肝炎药物,具有显 著的保肝作用和一定抗肝炎病毒活性，对该药作用的机制进行多方面研究 的结果表明，双环醇不是转氨酶抑制剂，而是有清除自由基作用以保护细胞 膜，并且能保护细胞核 DNA免受损伤和减少细胞凋亡的发生。 它的结构 可以用 （II ) 式表示：
Figure imgf000002_0001
欧洲专利 EP0353358 公开了其制备方法， 反应路线如路线 1所示。
在反应路线中， 以已知化合物联苯双酯（Π-1) (制备方法在日本专 利 JP60209582中公开） 为原料， 按照酯水解的一般方法碱水解得到二羧 酸（11-2)， 然后二羧酸与乙酸酐一起加热反应得酸酐（Π- 3)， 酸酐用硼 氢化钠还原后与对-甲苯磺酸一起加热反应得内酯（Π-4)， 内酯再与甲醇 在羧酸盐（乙酸钠）的存在下反应,然后经常规分离纯化得双环醇 (Π)。
现有技术双环醇制备反应路线 1.：
Figure imgf000003_0001
发明内容 本发明涉及一种可应用于肝病治疗的一种新的双环醇糖苷类化合物 及其生产方法和临床应用。
具体而言， 本发明涉及一种双环醇糖苷类化合物， 其特征在于具有 下列结构式：
Figure imgf000003_0002
其中， R, 和 分别代表 H 、 0H或半乳糖基。 在所述的化合物 （I) 中， 其中 代表结构如下式的半乳糖基， R2代 表！"!。
本发明还涉及一种制备双环醇糖苷类化合物 （I) 的方法，所述方法 的特征在于：
使化合物 （Π)
与化合物（ΠΙ)
Figure imgf000004_0001
(III)
反应， 得到化合物（IV)，
Figure imgf000005_0001
(IV) 然后，脱去保护基得到化合物 (I)
Figure imgf000005_0002
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的化合物 （I ) 和药学上可接受 的载体的药物组合物， 以及所述的化合物在制备治疗肝病的药物制剂中 的应用。
换言之， 本发明的目的化合物双环醇糖苷类化合物是新颖的， 它可 以用 （I ) 式表示
Figure imgf000005_0003
式中 R,， R2代表下列结构的基团:
Figure imgf000006_0001
R ^H, R2=0H
=0H, =H
本发明目的化合物的制备路线如以下的反应路线 2表示。 本发明目的化合物的制备方法详述如下- 在反应路线中， 以已知糖类化合物 （ΙΠ-1 ) 为原料； 当 半乳糖 基， R2=H时， 化合物 III-1为乳糖 ( III- la) ；当 R,=H， Ra=0H时， 化合 物 III- 1为半乳糖 ( ΙΙΙ-lb) ； 当 R,=0H， R2=H时， 化合物 III- 1为葡萄 糖 （III-lc ) 。 按照糖类酰化反应的一般方法，用苯甲酰氯酖化得全苯甲 酰化乳糖 （III- 2) ， 然后在醋酸肼的存在下选择性地脱去全酰化糖 1-位 保护基得化合物 ΠΙ- 2， 再和三氯乙腈反应得酰化糖的三氯亚胺酯 ( III- 3 ) ； 三氯亚胺酯 （ΠΙ-3) 和双环醇糖苷化偶合反应得双环醇苯 甲酰化糖苷 (IV), 酰化糖苷 (IV)用醇钠处理脱保护得双环醇糖苷 (1)。
双环醇糖苷类化合物的制备反应路线 2 :
Figure imgf000007_0001
糖的全酰化反应， 制备活性亚胺酯的反应以及糖苷化反应均需在非 活性溶剂中进行， 非活性溶剂有四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 丙酮、 乙 酸乙酯、 甲苯、 氯仿、 二氯甲垸等醚类、 酮类,酯类，卤代烃类、 烃类溶 剂； 这些溶剂可单独使用，也可混合使用， 优选卤代烃类， 如氯仿、 二氯 甲垸等。 脱保护基反应通常在常规溶剂中进行， 所用溶剂的例子有乙 醇、 甲醇、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 四氢呋喃等。 为 了加快反应速度或提高收率， 在一些反应步骤加入合适的催化剂是必要 的。 糖的全酰化反应可加入合适量的有机碱,如吡啶，三乙胺等,制备三氯 亚胺酯可加入合适量的碱催化剂如 DBU等,糖苷化反应可加入合适量的 路易斯酸如三氟甲磺酸三甲硅烷酯等。 反应通常是在常温的情况下进行 的，温度范围约- 20〜60°C，优选- 10- 40°C， 最好在 0°C〜35°C范围内进行 反应。 反应时间由反应的种类， 溶剂的种类,反应温度等因素决定， 反应 时间从 0. 5-72小时不等;具体地说， 酰化反应约 6- 12小时， 1-位脱保护 约 36- 72小时， 制备活性亚胺酯以及糖苷化反应约 0. 5- 2小时，酰化糖苷 脱保护约 2-6小时。 反应的后处理可按常规方法进行。 一般需采用提 取、 浓缩、 冲析、 大孔树脂层析、 硅胶层析、 结晶或冷冻干燥等方法得 到产物。
本发明还提供了一种药物组合物， 含有作为活性成分的上述双环醇 糖苷类化合物和药学上可接受的载体， 例如赋形剂、 或稀释剂等药物辅 助剂。
所述的药物组合物是通过将上述方法制备得到的双环醇糖苷类化合 物与药学上可接受的药物辅助剂混合后， 按照制剂的常规制备方法以制 备得到所需的制剂形式。 该组合物可以是片剂、 胶囊、 颗粒剂， 或口服 液或无菌胃肠外溶液等液体制剂形式；其给药途径、 剂量、 和给药次数可 根据患者年龄、 体重和疾病适当调整。
该组合物也可以是大或小容量注射剂、 冻干粉针、 无菌粉分装等制 剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊， 并可含有常规赋 形剂诸如粘合剂， 例如糖浆、 阿拉伯胶、 明胶、 山梨醇、 黄芪胶或聚乙 烯吡咯烷酮； 填充剂， 例如乳糖、 糖、 玉米淀粉、 磷酸钙、 山梨醇或甘 氨酸； 压片润滑剂， 例如硬脂酸镁； 崩解剂， 例如淀粉、 聚乙烯吡咯垸 酮、 淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素； 或药学上可接受的湿润剂， 诸如十二 烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用常规的混合、 填充或压片法制备。 重复混合 操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。 这样 的操作当然是本领域中常规的。 片剂可以按照常规制备方法制得包衣片 或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、 糖桨剂的形式， 或者可以作为干燥 产品存在， 使用前再用水或其他合适的载体重新构成。 这种液体制剂可 以含有常规添加剂， 诸如悬浮剂， 例如山梨醇、 糖浆、 甲基纤维素、 明 胶、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂； 乳化 剂， 例如卵磷脂、 脱水山梨醇一油酸酯、 或阿拉伯胶； 无水载体 （可包 括食用油） ， 例如杏仁油、 馏化椰子油或油性酯， 所述的油性酯包括甘 油酯、 丙二醇或乙醇； 防腐剂， 例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨 酸； 如果需要， 还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药， 特别是注射剂， 可将活性组分溶于无菌载体制备 单位液体剂型。 在制备溶液时， 可以将活性成分溶解于注射用水并过滤 灭菌， 之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。 有利的是， 可以将辅助剂诸如 局部麻醉剂、 防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。 为了增强稳定性， 可以 将该组合物冷冻后再填充到小瓶中， 并在真空下除去水分。 或在该组合 物中包含表面活性剂或湿润剂， 以利于该化合物的均匀分布。
本发明的另一目的在于提供双环醇糖苷类化合物 （ I ) 及其组合物 用于制备治疗肝病的药物中的应用。 、
本发明通过研究发现， 双环醇与糖类化合物糖苷化制得的双环醇糖 苷类新化合物， 具有很强的肝损伤保护作用， 因此构成了本发明。 本发 明的目的在于制备疗效更好的用于肝病治疗的药物， 克服现有制剂临床 疗效及治疗范围的不足。 具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于说 明本发明的技术方案， 并非限定本发明的实质。 实验部分 参考例 1.联苯二羧酸 的制备：
在 3000ml 的反应瓶中，投入联苯双酯 (Π-1) 100g ( 239mmol ) ，丙酮 1200ml,以及氢氧化钠 50g溶于水 800ml中所得的的溶液,搅拌加热回流 6 小时。 减压浓缩除去丙酮后， 碱性溶液用浓盐酸酸化析出固体。 过滤得 白色固体沉淀， 用水洗涤,真空干燥,得联苯二羧酸 (II-2)88.2g, m.p.>280 。C， 收率 94.6%。 参考例 2.联苯二羧酸酐 的制备：
在 1000ml的反应瓶中,投入联苯二羧酸 (II-2) 88g (225.5mmol) ，乙酸 酐 600ml，搅拌回流 4小时。 蒸去溶剂后， 在残余物中加入甲苯 500ml, 将混合物过滤得黄色固体状标题化合物联苯 二羧酸酐 (II-3)78g , m.p.267〜270°C,收率 92.9%。 参考例 3.联苯羧酸内酯 (ΊΙ-4)的制备：
在 3000ml的反应瓶中,投入联苯二羧酸酐 78g (209.5mmol)，四氢呋 喃 2200ml,搅拌加热溶解，冰浴冷却下，分次加入硼氢化钠 32g，搅拌 1小 时。 然后， 再将反应混合液加热回流 4小时， 过滤除去白色固体。 在反 应混合物中滴加 6N盐酸，再过滤，减压浓缩除去溶剂后， 在残余物中加入 氯仿。 所得氯仿溶液用水洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得固 体 84g。
取以上所得的固体 40g和对-甲苯磺酸 20g在 2000ml苯中的溶液回流 小时。 所得溶液用水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得白 色固体化合物 26.3g， m.p.218-220°C,收率 73.5%。 参考例 4. 双环醇 (ID的制备
在 3000ml的反应瓶中，投入联苯羧酸内酯 (II-4)26g ( 72.6mmol)，无水 乙酸钠 42g和甲醇 2500ml混合物搅拌加热回流 7小时。 放冷， 除去不溶 固体 （回收联苯羧酸内酯） ， 将滤液蒸发至干， 所得的白色固体物溶于 水， 用氯仿提取。 合并有机层， 用无水硫酸钠干燥。 浓缩，上硅胶柱层析 纯化 （洗脱剂:氯仿 /甲醇 =96:4 ) ， 收集正组分，浓缩除去溶剂，以乙酸乙 酯 /石油醚结晶得白色结晶状标题化合物 10.3g， m.p. l37-139 °C ,收率 36.3%。 实施例 1.全苯甲酰化乳糖 (III-2a)的制备
在 500ml的反应瓶中,投入乳糖 18.2g ( 53.2mmol) ，无水吡啶 50ml和 二氯甲垸 100ml， 搅拌， 然后加 DMAPlOOmg到反应液中， 冰浴冷却到 0°C。 慢慢滴入苯甲酰氯 65ml ,滴加时控制反应液的温度不超过 10°C。 冰 浴搅拌反应 3小时， 室温反应 10小时。 TLC检测 （高效薄层板
MerckGF254;展开剂：乙酸乙酯 /石油醚 =1:1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显 色） ，反应结束后， 用二氯甲烷稀释残留物， 转移到分液漏斗中， 然后依 次用 5%稀盐酸 （150ml X 3 ) ， 饱和碳酸氢钠溶液 （150ml X 3 ) ， 水
( 150ml X 3 ) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩至干得淡黄色浆 状物。 利用二氯甲院 /甲醇重结晶得白色晶体 52.2g,收率 83.5%。 实施例 2. 1-位脱保护酰化乳糖 iin-3a)的制备
在 100ml的反应瓶中，投入全苯甲酰化乳糖 9.4g ( 8mmol) 和醋酸肼 0.883g (9.6mmol) ， 二甲基甲酰胺 20ml， 磁力搅拌溶解，反应过程用 TLC检测 （高效薄层板 MerckGF254;展幵剂：乙酸乙酯 /石油醚 -1 : 1；硫 酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色） 。 反应结束后 （一般需要反应两天 ） ，旋 蒸除去 DMF得橙色浆状物。 硅胶柱层析纯化 （洗脱剂:乙酸乙酯 /石油醚 3: 1-1 : 1 ) ， 收集正组分， 浓缩除去溶剂，得白色固体 6.74g， 收率
78.6%。 实施例 3. 酰化乳糖三氯亚胺酯 (III-4a)的制备
在 100ml的反应瓶中，投入 1-OH苯甲酰化乳糖 6.74g (6.29mmol) , 二氯甲烷 100ml, 搅拌溶解。 随后加入三氯乙腈 3.8ml (37.8mmol) 和 ϋΒυ 473μ1 (3.145mmol) ， 反应液马上变成橙色， 随后颜色逐渐加深直 至黑色。 反应过程用 TLC检测 （高效薄层板 MerckGF254;展开剂:乙酸乙 酯 /石油醚 =1:1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色） 。 反应结束后 （一般 40 分钟内反应结束）低温旋转浓缩蒸去溶剂。 上硅胶柱层析纯化 （洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚 = 5:1-2:1 ) ， 收集正组分， 浓缩除去溶剂，得白色固体 6.80g， 收率 88.9%。 实施例 4.全苯甲酰化半乳糖 mi-2b)的制备
按照实施例 1的制备过程， 以半乳糖 (Ill-lb)lOg (55.5mmol)代替乳 H(III-la), 得白色固体 (III-2b)31.2g, 收率 80.2%。 实施例 5. 1-位脱保护酰化半乳糖 an-3b)的制备
按照实施例 2的制备过程， 以全苯甲酰化半乳糖 (III-2b)31. 2g (44.5mmol) 代替全苯甲酰化乳糖 (III-2a)， 得白色固体 1-位羟基酰化半 乳糖 (III-3b)20.1 g， 收率 75.6%。 实施例 6. 酰化半乳糖三氯亚胺酯 (III-4b)的制备
按照实施例 3的制备过程， 以 1-位羟基酰化半乳糖 (III-3b) 20g (33.5mmol) 代替 1-位羟基酰化乳糖 (III-3a)， 得白色固体 (III-4b) 18.8g， 收率 75.9%。 实施例 7.全苯甲酰化葡萄糖 (III-2C)的制备
按照实施例 1的制备过程， 以葡萄糖 (III-lc)10g (55.5mmol) 代替乳 糖 (III-la)， 得白色固体 (III-2c) 31.9 g， 收率 82%。 实施例 8. 1-位脱保护酰化葡萄糖 GII-3c)的制备
按照实施例 2的制备过程， 以全苯甲酰化葡萄糖 (III-2C) 31. 9g (45.5mmol) 代替全苯甲酰化乳糖 (III-2a)， 得白色固体 1-位羟基酰化葡 萄糖 (III-3c)19.1 g， 收率 70.3%。 实施例 9. 酰化葡萄糖三氯亚胺酯 (III-4C)的制备
按照实施例 3的制备过程， 以 1-位羟基酰化葡萄糖 (m-3c) 19g
(31.8mmol) 代替 1-位羟基酰化乳糖 (III-3a)， 得白色固体 (III-4c) 19g， 收 率 81.8%。 实施例 10. 双环醇的酰化乳糖苷 ava)的制备
在 100ml的反应瓶中,投入双环醇 1.56g (4mmol) ， 乳糖三氯亚胺酯 6.3g (5.18mmol) ， 4A分子筛 2g， 充入氮气保护， 冰盐浴冷却,然后加 入二氯甲垸 50ml， 搅拌溶解。 冰浴下搅拌 10分钟， 加入
TMSOTfi4.5 L (0.2mmol) ， 冰浴下搅拌 30分钟， 反应过程用 TLC检 测 （高效薄层板 MerckGF254;展开剂：乙酸乙酯 /石油醚 =1:1；硫酸乙醇溶 液喷洒后灼烧显色） 。 反应结束后 （一般 40分钟内反应结束） 减压旋转 浓缩蒸去溶剂。 上硅胶柱层析纯化 （洗脱剂:乙酸乙酯 /石油醚 =5:1- 5:4) ， 收集正组分， 浓缩除去溶剂，得白色固体 5.47g。 收率 94.9%。
'HNMR(600 MHZ,CDC13) (非对映异构体).：
δ 8.02-7.15(m,70H,Bz-PhH,two-set),7.20(s,lH,3 ' -H),7.09(s,lH, 3 ' -
H) ,6.56(s,lH, 3-H),6.50(s,lH, 3-H),5.95(d,lH,J=UHz,7' -CH2-
I) ,5.91(d,lh,J=l.lHz, 7' -CH2-2).5.89-5.86(m,4H, 7' -CH2-1， 7' -CH2-2, 7- CH2-1, 7' -CH2-2),5.78(d,lH,J=lHz, 7-CH2-2),5.73-5.65(m,6-H,glu3-H,gal4-
H,gal2,two-test),5.46(dd,lH,J=8.0,10.3Hz,glu2- H) ,5.46(dd,lH,J=8.0,9.8Hz,glu2-H),5.33(dd,lH,J=3.3,10.3Hz,gal3- H),5.29(dd,lH,J=3.3,10.3Hz,glal3- H),4.81(d,lH,j=8.0Hz,gall-H),
4.76(d,lH,J=8.0Hz,gall-H),4.70(d,lH,J=8.0Hz,glul-H),4.66(d,lH,J=8.0Hz,glul- H),4.61 (d, 1 H, J= 12.8Hz,2-CH2- 1 ),4.45-4.31 (m,5H, 2-CH2-2, 2-CH2-l,glu6- CH2-2, glu6-CH2-2 ,gal6-CH2- 1 ),4.27-4.19(m,3H,glu4-H, glu6-CH2-l , glu6- CH2-l),3.83-3.78(m,2H,gal5-H,gal5-H),3.82(s,3H,4 ' -OCH3),3.81(s,3H, 4 ' - OCH3),3.70-3.62(m,4H,glu5-H,gal6-CH2- 1 , gal6-CH2-2, gal6-CH2- 2),3.61(s,3H, 4-OCH3),3.57(s，3H， 4-OCH3),3.53-3.51(m,lH,glu5- H),3.46(s,3H,COOCH3),3.35(s,3H,COOCH3).
实施例 11. 乳糖双环醇 (la)的制备
在 100ml的反应瓶中,投入双环醇酰化乳糖苷 5.05g (3.5mmol) ， 无 水甲醇 100ml , 磁力搅拌溶解， 加入甲醇 /甲醇钠 1.5g (含甲醇钠 50%g ) ， 室温搅拌反应， 反应过程用 TLC 检测 （高效薄层板 MerckGF254;展开剂：氯仿 /甲醇 =3:1;硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色） 。 反 应结束后 （一般 2小时左右结束） 加入强酸性阳离子交换树酯 （氢型） 中和至中性。 过滤， 减压旋转蒸发除去溶剂， 上硅胶柱层析纯化 （洗脱 剂:氯仿 /甲醇 =5:1) , 收集正组分， 浓缩除去溶剂，得白色固体 2.45g， 收 率 98.0%。
'HNMR (600MHz, DMSO- D6) (非对映异构体）： 7.27 (s, 1H, 3' - H), 7.26(s, 1H, 3' - H)， 7.01 (s， 1H， 3- H)， 7.00 (s， 1H， 3- H)， 6.08 (bs， 3H， 7 ' - C — 1， 7' — CH厂 1， T -C¾- 2,),6.05(d, 1H, J=l.1Hz, 7' — CH2—
2)， 5.90 (d， 1H, J-0.7Hz, 7- CH2- 1)， 5.86 (d， 1H, J:l.2Hz, 7 - CH2- 1)， 5.89 (d, 1H， J二 0.7Hz, 7-C -2) , 5.86 (d, H, J=l.1 Hz, 7- CH2- 1)， 5.29 (d, 1H， J=5. ΙΗζΟΗ) , 5.25 (d， 1H， J=4.7HzOH)； 5.10 (d， 1H，
J=4.4HzOH) , 5.10 (d, 1H， J=4.4HzOH)； 4.80 (t， 2H， J=5.5Hz， two
set) , 4.69-4.65 (m, 4H， 2*0H, two set) , 4.59 (t， 1H， J=5.9Hz, OH) , 4.53 (dd, 2H， OH two set) , 4.50 (d, 1H, J=13.5Hz， 2— C¾— 1) ,4.31 (d, 1H, J=13.6Hz， 2— CH2— 1)， 4.47 (t, 1H, J=5.9Hz, OH)， 4.4 (bs， 2H， 2— CH2— 2， 2— C¾-2)， 4.19-4.11 (m, 4H, gall— H， glul- H, two set)，
3.90(s, 6H, 4 ' -OCH3, two set)， 3.90 (s， 6H， 4- 0C , two set)，3.72- 3.68 (m， 1H, g6H)， 3.59 (s, 3H, C00C )， 3.59 (s, 3H, C00CH3) ,
"CNMR (150MHz, DMSO- D6)： δ 165.7 (00)， 166.0 (C=0)， 147.4(6 ' 一 C) , 147.2(6' - C)， 146.1 (6- C)， 146.0
(6— C), 142.2(4—C)， 142· 5(4—C)， 142.2(4' —0, 142.2(4' —C)， 137.9(5' - C)，137,8(5' -C), 133.1(2-0, 133.1 (2-C) , 130.7 (5- C)，130.6 (5- C), 124.1(2' - C)，123.9(2' -C), 110.8(3' -C)， 110.7(3' -C)， 109.7(1 ' -C), 109.7(1' - C)， 108.6(1- C)， 108.2(1- C)， 106.8(3-C)， 106.5 (3- C)， 103.8(glul— C)， 102.4(7' -C¾), 102.4(7' - C ) , 101.5 (gall—
C)， 100.8 (gal 1-C)， 101. 1 (7-C¾)， 80. 7， 80. 5, 75. 5， 74. 8， 74. 8, 74. 6， 73. 2 (glu2— C)，
73. 2 (gal2-C) , 70. 5 (glu—4C)， 68. 1 (gal4— C)， 66. 7 (2-CH ) , 66. 1 (2- CH2)， 60. 4 (gal6-C)， 60. 2 (glu6- C) ' 56. 4 (4 ' - 0C )， 56. 1 (4- 0C )，51. 9 (C00CH3)。
由于采用 DMSO做溶剂， 所有羟基峰都出现， 并且与糖上的峰相互耦 合， 再加上两套峰的存在， 使谱图较为复杂。 实施例 12. 双环醇的酰化半乳糖苷（IVb)的制备
按照实施例 10的制备过程， 以酰化半乳糖三氯亚胺酯 (III-4b)3.84g ( 5.18mmol) ， 代替乳糖三氯亚胺酯 (III-4a)， 得双环醇的酰化半乳糖 苷（IVb) 3.52g, 收率 90.9%。
'HNMR(600 MHZ,CDC13) (非对映异构体)： δ 8.10-7.74(m,16H,ph-H,two set), 7.63-7.2 l(m,26H,ph-H, 3 ' -H， two set), 6.66(s,lH,3-H), 6.56(s,3-H), 6.06(d，lH， J=1.4 Hz, 7 ' -CH2-1), 6.04(d,lH, J= 1.41 Hz, 7 ' -CH2-1), 5.99(d,lH， J=1.4 Hz, 7 ' -CH2-2), 5.97(d,lH, J=l .l Hz, 7 ' -CH2-2), 5.95(dd,lH,g4-H), 5.91(dd,lH,g4-H), 5.93-5.89(m,4H, 7-CH2,two set), 5.79(dd,lH, J=8.0, 10.6 Hz,g2-H), 5.75(dd,lH, J=8.0， 10.63 Hz,g2-H), 5.55(dd,lH, J=3.7, 10.3 Hz,g3-H), 5.50(t,lH, J=3.7, 10.6 Hz,g3-H), 4.82(d,lH, J=8.0 Hz，gl-H), 4.86(d,lH, J=8.1 Hz,gl-H), 4.72(d,lH, J=12.8 Hz,2-CH2-1), 4.23 (d,lH, J=12.1 Hz,2-CH2-1), 4.62(d,lH, J=12.5 Hz，2-CH2-2)， 4.52(d,lH, J=12.4 Hz，2-CH2-2)， 4.56(dd,lH, J-6.2, 11.3 Hz,g6-CH2-
1) ,4.39(dd,lH,J=12.4Hz,2-CH2-l),4.32 (dd,lH,J-7.7,l 1.4Hz,g6-CH2-
2) ,4.14(dd,lH,J=8.0, 11.4Hz,g6-CH2-2),4.20-4.18(m, lH,g5-H),4.04- 4.02(m,lH,g5-H),3.95(s,3H,4 ' -OCH3),3.86(s,3H, 4' - OCH3), 3.74(s,3H, 4-
OCH3),3.67 (s，3H， 4- OCH3),3.55 (s,3H, COO CH3),3.37 (s，3H，C OOCH3). 实施例 13. 半乳糖双环醇 (lb)的制备 按照实施例 11的制备过程， 以双环醇酰化半乳糖苷 (IVb) 3.5g ( 3.61mmol) 代替双环醇酰化乳糖苷 (IVa)， 得半乳糖双环醇（lb) 1.87 g， 收率 94.6%。
'HNMR (600MHz, DMS0-D6) (非对映异构体）： 7.26 (s, 1H, 3' - H),7.26(s, 1H, 3' - H), 7.04(s， 1H, 3- H) , 7.01 (s， 1H， 3- H)， 6.09 (s， 2H， 7 ' 一 CH2)， 6.07 (dd， 2H， J二 1.1Hz, 7 ' - C )， 5.89 (dd， 2H， J=0.7Hz, 7 ' ― C¾)， 5.85 (s, 2H, 7-CH2)， 5.02 (d， 1H, J二 5.2Hz, g3—
OH)， 4.98 (d, 1H， J=4.7Hz, g2- OH)； 4.74 (d， 1H, J=5.5Hz, g3-
OH)， 4.72 (d， 1H, J=5.5Hz, g3- OH)； 4.60
(t, 1H, J=5, 5Hz， g6- OH)， 4.49 (t， 1H， J=5.5Hz, g6-
OH)， 4.49 (d， 1H， J=13.2Hz, 2— CH2— 1)， 4.26 (d, 1H， J=13.2Hz, 2— C —
1) , 4.38 (s， 2H, 2- CH2- 2， 2- C - 2)， 4.35 (t， 2H， g4- 0H， g4- OH)， 4.05 (d， 1H， J=7.7Hz, gl-H) , 4.02 (d, 1H， J=7.7Hz， gl-
H)， 3.90 (s, 3H, 4 ' - 0C )， 3.90 (s， 3H, 4' - 0C )， 3.85 (s， 3H, 4-OCH,) , 3.85 (s, 3H, 4- 0C )， 3.59 (s， 3H， C00CH:i) , 3.58 (s， 3H, C00C¾)， 3.61- 3.57 (m, 2H, g4- H, g4- H)， 3.50-3.40 (m, 3H, g6- C - 1， g6- C - 1, g6- C -
2) , 3.37-3.27 (m, 3H, g2-H, g2-H, g6—C — 2)， 3.26—3.20 (m， 2H， g3— H， g3— H) , 3.18-3.15 (m, 2H, g5- H， g5- H) . 1:1CNMR (150MHz， DMS0- D6)： δ
165.7(00),
147.5(6' -0, 147.2(6' -C) , 146.0 (6~C) , 146.0(6—0, 142.6(4- C), 142.2(6' -0,137.9(5' -C)， 137.9(5' -C) , 133.1 (2-C) , 133.0(2- C),131.0 (5-C) , 130.8 (5-C) , 124.0 (2 ' -C), 123.9(2' -C), 110.8(3' 一 C), 110.7(3' -0,109.8(1' - C), 108.5( C)， 108.2(1- C)， 106.8(3- 0,106.3(3-0 , 102.4
(7' -CH,) , 102.4 (gl-C) , 102.0 (gl-C) , 101.1 (7-CH2) , 75.3 (g3- C) , 73.3 (g3— 3) , 74.9 (g5— C)， 73.3 (g5- C)， 70.7 (g2- C)， 68.3 (g4- C)， 67.9 (g4-C)， 66.4 (2- C ) , 66.2 (2- C )， 60.5 (g6-C)， 60.1 (g6- 0,56.4(4' -0CH:i) , 56.1 (4-OCH,) ,51.9 (C00CH:i) . 实施例 14. 双环醇的酰化葡萄糖苷（IVc)的制备
按照实施例 10的制备过程， 以酰化葡萄糖三氯亚胺酯 (III-4c)3.84g (5.18mmol) ， 代替乳糖三氯亚胺酯 (III-4a)， 得双环醇的酰化葡萄糖苷 (IVc)
3.58g，收率 92.4%。
'HNMR (600 MHz, CDCl:i) (非对映异构体）： δ 7.98-7.79 (m， 16H， ph- H, two set), 6.55 (s, 1H, 3-H), 6.04 (d, 1H, J-l.1Hz, 7' — C —
l),6.01(d, 1H, J=l.1 Hz, T — C — 2)， 5.96 (bs， 2H， 7' — C ), 5.92 (d, 1H, J=l.5 Hz, 7-CH-l)， 5.91 (d， 1H, J=l.5 Hz, 7- C -2)， 5.90 (d， 1H, J=l.5 Hz,7-CH2-1), 5.89(d, 1H, J=l.4 Hz， 7— CH厂 2)， 5.83 (t, 1H, J二 9.5
Hz, g3-H) , 5.80 (t， 1H, J=9.9 Hz, g3— H) , 5.66 (t， 1H, J=9.5 Hz, g4— H)， 5.65 (t, 1H， J=9.9 Hz, g4- H)， 5.52 (dd， 1H， J=6.6, 8.0 Hz, g2— H)，
5.51(dd, 1H, J=6.6, 7.7 Hz, g2-H) , 4.85 (d, 1H, J=8.0 Hz, gl— H) ,
4.84 (d, 1H, J=8.0 Hz, gl-H) , 4.70 (d, 1H, J=12.5Hz， 2— C — 1)，
4.70 (d， 1H， 12.5Hz, 2— CH2—1)， 4.55 (d, 1H， J=12.5Hz, 2-CH2- 2)，
4.51 (d， 1H, J=12.5Hz, 2— C -2)， 4.53 (dd， 1H, J=2.9， 12.1 Hz, g6- CH厂 1) , 4.41 (dd, 1H, J=4.7, 12.1 Hzg6— C —2) , 4.35—4.29 (m, 2H, g- 6-C ) , 4.01-3.96 (m, 1H， g5— H)， 3.89—3.85 (m, 1H, g5— H)， 3.93 (s, 3H， 4 ' — 0CH:i)， 3.85 (s， 3H， 4 ' - 0C )， 3.75 (s， 3H， 4- 0C )， 3.68 (s, 3H, 4- 0C )， 3.56 (s， 3H, C OOCH3)， 3.37 (s， 3H， C00CH;i) .1:,CNMR (150 MHz, CDCl:i)： δ 166.5- 165.0 (m, C=0) , 147.7(6' —C)， 147.3(6' — C)， 146.2(6—0， 146.1(6—0， 143.6(4-0, 142.7(4' — C)， 138.3(5' — C)， 138.1(5' — C)， 134.2(2—0， 134.1(2-0, 133.3-133.0(m，ph- C)， 129.7- 128.2 (m,ph-C), 124.4(2' - C), 124.0(2' -C), 111.5(3' - C), 111.3(3' - C)， 110.3(1' - C), 110.1(1' — 0， 110.0(1—0， 1.9.4(1-0, 1.7.5(3-0, 107.2(3 - C), 102.3(7' — C )， 102.2(7' - CH ， 101.6(7' - C )，
99. l(gl-C), 98.3(gl- C)， 72.9(g3- C)， 72.8 (g3-C) , 71.9(g2- C)， 71.7(g2-C), 71.7(g5-C), 71.6(g5— C)， 69.7(g4-C), 68.1(2— CH2)， 66.9(2-CH2), 63.0(g6-C), 56.5(4' — 0CH:,)， 56.4(4' — 0CH,)， 55.8 (COOCH3)， 55.6 (C00CH:,)， 52.1 (4- OCH:,)， 52.0 (4-0C ) .
实施例 15. 葡萄糖双环醇 (Ic)的制备
按照实施例 11的制备过程， 以双环醇酰化葡萄糖苷 (IVc) 3.5g ( 3.61 mmol) 代替双环醇酰化乳糖苷 (IVa)， 得葡萄糖双环醇（Ic)
1.88g， 收率 94.2%。
'HNMR (600 MHz, DMSO- D6) (非对映异构体）： 7.26 (s, 1H, 3' -H),
7.26(s, 1H, 3' — H)， 7.03 (s， IH, 3 - H) , 7.01 (s， 1H， 3— H)， 6.09 (d, IH, J=0.7 Hz, 7' -CH2-1), 6.09(d，lH， J=0.7 Hz, 7' — CH2— 1), 6.08 (d, IH, J=0.8 Hz, 7' — C — 2)， 6.06(d, IH, V 一 CH2— 2)， 5.89(d，lH， J二 0.7 Hz, 7— CH2— 1)， 5.89 (d, IH, J=0.7 Hz, 7— C —l)， 5.85 (d, IH, J=0.7 Hz, 7— CH2— 2)， 5.85 (d, IH, J=l.1 Hz, 7— CH2— 2)， 5.16 (d, IH, J=4.7 Hz, g2-0H) , 5.12 (d, 1H， J=4.78Hz, g2 - OH)； 4.97 (d， 1H， J=4.8 Hz, g3—
OH)， 4.94 (d， IH, J=4.8Hz, g3- OH)； 4.90 (d， 1H， J=5.2Hz, g4- OH)， 4.86 (d, 1H， J=5.2Hz, g4— OH)， 4.54 (t, IH, J=5.5 Hz, g6— OH)，
4.51 (d, 1H， J=13.6 Hz, 2— C — 1)， 4.40-4.38 (m， 3H， g6—0H， 2— C — 1， 2— CH2— 2)， 4.30 (d, IH, J=l 3.6Hz, 2— C - 2) , 4.09 (d， 1H， J=7.7Hz, gl-H)，
4.06 (d, IH, J=7.7Hz, gl-H), 3.90(s, 3H，4' - 0CH,)， 3.85(s，3H，4' - 0C )， 3.63-3.60 (m, IH, g6- CH2- 1)， 3.59 (s, 3H， 4- 0CH:i)， 3.58 (s， 3H, 4- 0CH3)， 3.51-3.48 (m， 1H， g6- CH2-2)， 3.41-3.36 (m, 2H, g6- CH2- 1， g6— C - 2)， 3.34 (s， 6H, C00C ， C00C ) , 3.15-2.97 (m， 7H, g2- H， g2- H， g4- H， g4- H， g3- H， g3-H, g5-H)， 2.90-2.88 (m， g5- H) ,
l3C MR (150MHz, DMS0-D6) ： δ 165.6 (m, C=0) , 147.4(6' - C)， 147.2 (61 — C)， 146.0 (6-C) , 145.9 (6-C)， 142.6 (4-C)， 142.5 (4-C)，
142.2(4' - C)， 137.9(5' -C)， 137.8(5' - C)， 133.0 (2- C)， 130.8 (5-C)， 130.7(5-0, 124.1(2' — C)， 123.90(2' -C), 110.8(3' - C) , 109.7(1' - C)，108.5 (1—C)， 108.2(1—C), 106.7(3- C), 106.4(3— C)， 102.7(7' - C )， 102.3(7' -CH2), 101.7(gl-C), 101.2 (gl-C), 101.1 (7- CH2) , 77.0 (g3- C),76.6(g3-C, g5-C),73.5(g3-C),70. I(g4-C), 69.8(g4- C)， 66.5(2- C¾) , 66.1 (2-C¾) ,61.0 (g6-C) , 60.7 (g6-C) , 56.4(4' -OCH,) , 56.1 (4- 0C ) , 51. 9 (C00C ) . 实施例 16: 乳糖双环醇泮射剂的制备
乳糖双环醇 60g
氯化钠 900g
注射用水 加至 10L
称取处方量的乳糖双环醇， 加入总体积量约 85%的注射用水， 搅拌 溶解， 加入氯化钠， 搅拌使之溶解， 加注射用水至总量， 搅匀后， 然后 用 0. 22μΐη微孔滤膜过滤， 充氮气, 灌封， 115Ό热压灭菌 30 分钟， 灯 检， 检验， 包装。 实施例 17: 乳糖双环醇片剂的制备
乳糖双环醇 60g
预胶化淀粉 2g
羟丙纤维素 4g
羧甲基淀粉钠 3. 5g
微晶纤维素 lg
硬脂酸镁 0. 4g
将乳糖双环醇上述各辅料分别过 80 目筛， 混合均匀， 有聚维酮制成 软材， 用 14目尼龙筛制粒， 50- 60Ό干燥， 14目筛整粒， 混匀， 压片。 实施例 18: 半乳糖双环醇胶囊剂的制备
半乳糖双环醇 50g
微晶纤维素 2g
淀粉 5g
硬脂酸镁 lg
乳糖双环醇， 微晶纤维素， 乳糖， 硬脂酸镁分别过筛， 并混合均 匀， 分装于硬胶囊中， 即得。 实施例 19: 葡萄糖双环醇颗粒剂的制备
葡萄糖双环醇 50g
甜蜜素 8g
乳糖 8g
香精 适量
将葡萄糖双环醇 50g，加入淀粉 80g、 糖粉 20g， 再加香精适量， 混 匀， 用 14- 16目筛制粒， 60°C以下干燥， 包装。 实验例 1
为了表明目的化合物 （ I ) 的实用性， 下面给出了本发明化合物 ( I ) 用于肝损伤治疗的药效研究试验数据。
双环醇糖苷类化合物对小鼠 CC14损伤引起小鼠肝损伤致死的防治 作用 受试药物名称： 乳糖双环醇： 分子量 714.61，白色粉末； 半乳糖双环醇： 分子量 552.47， 白色粉末； 葡糖双环醇： 分子量 552.47， 白色粉末； 阳 性对照品 D: 双环醇， 分子量 390.33， 类白色颗粒。 剂量设计：根据阳性对照药双环醇对 CC14损伤模型的药效学研究结果 (有效剂量为 lOOmg g'1 ) ， 拟设定受试药物八、 B、 C对小鼠 CC14损伤 模型给药剂量分别为 183.1、 141.5和 145.5 mg'kg'1 , 即受试药与双环醇的 给药剂量均为 0.256 mg-kg^ 给药容积： 20ml-kg—' 组别 给药剂量 （mg'kg—1 ) 正常对照组 等体积 NS
模型对照组 等体积 NS
阳性药物对照组 100.0
乳糖双环醇 183.1 半乳糖双环醇
葡糖双环醇
实验方法
小鼠分组： 将小鼠随机分为 6组， 每组 10只，雌雄各半， 体重为 25土 2g。 分别设为正常对照组、 CC14损伤模型对照组、 阳性对照药双环醇 组、 受试药乳糖双环醇组、 受试药半乳糖双环醇组、 受试药葡糖双环醇 组。 治疗方法： 小鼠于 ip 0.1%CC14 ( 10 ml-kg 1 ) 24h前， 除正常对照组和模 型对照组外， 其余各组分别 ig双环醇、 受试药乳糖双环醇组、 受试药半 乳糖双环醇组和受试药葡糖双环醇组 2次， 前后间隔 6h， 剂量分别为 100、 183.1、 141.5和 141.5 mg.kg , 正常对照组和模型对照组 ig生理盐 水 （N.S) ， 给药体积均为 SO ml'kg' 指标观察： 于腹腔注射 CCl416h后， 眼眶取血， 分离血清， 用血液生化 分析仪 （BioSystems BTS-370 PlusAUTOMATIC ANAL YZER，西班牙生 产） 测定丙氨酸氨基转移酶 （ALT ) 、 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 。 每日记录动物死亡情况， 共记录 96小时。 实验记录完成后用 颈总动脉放血及气管切断法处死小鼠， 肝脏取材， 做病理形态学检査。 统计处理方法： 组间比较用 t检验。 实验结果
实验过程中所有受试动物均无任何异常反应， 更无一只动物死亡。 丙氨 酸氨基转移酶 （ALT) 、 天门冬氨酸氨基转移酶 （AST) 测定结果如下： 组另 lj ALT AST 正常对照组 1342.96+277.92 2906.84 ± 1450.80 模型对照组 10364.54±4143.39 7733.77± 1343.98 阳性药物对照组 2248.22 ±1076.22# 3485.11 ±1457.01 乳糖双环醇组 2097.46±901.03*# 4014.75 ±904.37 半乳糖双环醇组 2931.90±1607.82; 4040.28 ±3468.21 葡糖双环醇组 2127.08±753.75* 4176.51 ±1399.57'
注: *为与正常对照组相比 p<0.05，**为与正常对照组相比 p<0.01;#为与模 型对照组相比 p<0.05 结论
生化指标检测结果显示模型对照组 ALT、 AST显著高于正常对照 组， 结合病理形态学检査所见肝细胞产生的病理变化， 表明本次实验造 模成功。 根据生化指标， 受试药及阳性对照组的 ALT值与模型对照组相 比有较明显降低， 且该四组间无显著差异； 同时病理形态学检查结果显 示， 受试药及阳性对照组肝细胞损伤程度普遍轻于模型对照组。

Claims

权利要求书
1. 一种双环醇糖苷类化合物 （I) , 其特征在于具有下列结构式:
Figure imgf000023_0001
其中， R, 和 R2分别代表 H 、 0H或半乳糖基
2.根据权利要求 1所述的化合物， 其中
R,代表结构如下式的半乳糖基， 代表 H。
Figure imgf000023_0002
OH
3.根据权利要求 1所述的化合物，其中 代表 H， R2代表 0H。
4.根据权利要求 1所述的化合物， R,代表 0H， R2代表 H。
5.—种制备如权利要求 1所述的双环醇糖苷类化合物 （I ) 的方法，所述 方法的特征在于：
使化合物 （Π )
Figure imgf000024_0001
(ID 与化合物 （III)
Figure imgf000024_0002
(IV) 然后，脱去保护基得到化合物 （I) 。
6. 一种含有药物有效剂量的如权利要求 1所述的化合物和药学上可接受 的载体的药物组合物。
7. 根据权利要求 1-4任一所述的化合物在制备治疗肝病的药物制剂中的 应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100404527C (zh) * 2006-03-07 2008-07-23 河南省科学院质量检验与分析测试研究中心 手性4,4＇-二甲氧基-5,6,5＇,6＇-二次甲二氧基联苯-2,2＇-二甲酸衍生物及其制备方法

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US4868207A (en) * 1988-07-28 1989-09-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Bis (methylenedioxy) biphenyl compounds useful for the treatment of liver diseases

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