WO2006040279A1 - Pi3-kinasen - Google Patents

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WO2006040279A1
WO2006040279A1 PCT/EP2005/055015 EP2005055015W WO2006040279A1 WO 2006040279 A1 WO2006040279 A1 WO 2006040279A1 EP 2005055015 W EP2005055015 W EP 2005055015W WO 2006040279 A1 WO2006040279 A1 WO 2006040279A1
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Steffen Breitfelder
Udo Maier
Trixi Brandl
Christoph Hoenke
Matthias Grauert
Alexander Pautsch
Matthias Hoffmann
Frank Kalkbrenner
Anne Joergensen
Gerhard Schaenzle
Stefan Peters
Frank Büttner
Eckhart Bauer
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles

Definitions

  • Phosphatidylinositol 3-kinases are a subfamily of lipid kinases that catalyze the transfer of a phosphate moiety to the 3'-position of the inositol ring of phosphoinositides (Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp. Cell Res. 1999 Nov 25; 253 (1): 239-54).
  • PI3 kinases Due to their in vivo specificity for certain phosphoinositide substrates, the PI3 kinases can be divided into different classes.
  • the members of the receptor-regulated class I are heterodimeric enzymes composed of a 1 10-120 kDa catalytic (p110) and a 50-101 kDa non-catalytic subunit (p50, p55, p85, p101).
  • the most highly conserved region in all PI3 kinases is the C-terminal kinase domain. It has structural features that are also found in most known protein kinases. These include e.g. also highly conserved amino acids, which are responsible for the
  • PI3 kinases constitutively associate with a 50-85 kDa adapter subunit, of which p85 is the prototype.
  • the interaction occurs via the so-called p85 binding domain, which can be found on the catalytic subunits of the PI3 kinase ⁇ , ß and ⁇ .
  • the three forms are grouped into Class IA because of this structural feature.
  • the catalytic subunit of PI3 kinase ⁇ , p1 10 ⁇ instead associates with a 101 kDa regulatory protein called p101. It is - so far the only member - the class IB of the PI3 kinases.
  • PI3K ⁇ is primarily activated by G ⁇ subunits released from heterotrimeric G proteins upon activation of heptahelical receptors. This different coupling to cell surface receptors in combination with a more or less restrictive expression inevitably results in very different tasks and functions of the 4 class I PI3 kinases in the intact organism (Wymann et al., Trends Pharmacol Sei. 2003 Jul; 7): 366-76).
  • PI3-kinase activity was associated with the transforming activity of viral oncogenes, e.g. the middle T antigen of polyomavirus, Src
  • Tyrosine kinases or activated growth factors (Workman, Biochem Soc Trans. 2004 Apr; 32 (Pt 2): 393-6).
  • tumors e.g. Breast cancer, ovarian or even pancreatic carcinoma
  • Akt / PKB an overactivity of Akt / PKB, which is activated directly by the lipid products of class I PI3 kinases and thus passes the signals into the cell.
  • the PIK3CA gene coding for p110 ⁇ has a high frequency of mutations in several tumor types, such as colon, mammary or lung carcinomas, some of which have been characterized as activating mutations (Samuels et al , Science, 2004 Apr 23; 304 (5670): 554).
  • mice The youngest member of the class IA PI3 kinases, the PI3K ⁇ , is more restrictively expressed than the PI3K ⁇ and ⁇ .
  • PI3K ⁇ The youngest member of the class IA PI3 kinases, the PI3K ⁇ , is more restrictively expressed than the PI3K ⁇ and ⁇ .
  • knock-in mice in which the catalytic subunit of PI3K ⁇ , p110 ⁇ , was replaced by an inactive mutant, it could be shown that this PI3K isoenzyme a specific role in the signal transmission of B and T lymphocytes after antigen-receptor stimulation (Okkenhaug et al., Science 2002 Aug; 297 (5583): 1031-4) .
  • the PI3K ⁇ is activated almost exclusively by G-coupling heptahelical receptors. , Science formation can be observed when these were stimulated with IL-8, fMLP, LTB4 or C5a (Hirsch et al 2000 - so could in neutrophils in mice which express no PI3K ⁇ , no PI3, 4, 5-P. 3. Feb 11; 287 (5455): 1049-53). This demonstrates that, at least in this cell type, PI3K ⁇ is the only PI3 kinase isoform that couples to these heptahelical receptors.
  • PI3K ⁇ plays a central role in the activation of various inflammatory cells, and therefore isoform-specific inhibitors represent an attractive option for anti-inflammatory therapy with comparatively low side effects (Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol Aug; 3 (4): 426-34)
  • PI3K ⁇ also appears to play a role in the cardiovascular system despite its low expression in cardiomyocytes.
  • mice showed an increase in myocardial contractility, which can probably be explained by an overproduction of cAMP (Crackower et al., Cell 2002 Sep 20; 10 (6): 737-49).
  • cAMP cAMP-activated kinase
  • PI3K ⁇ is also involved in the development of cardiac hypertrophy.
  • p110 ⁇ -deficient mice in a isoproterenol-induced heart failure model showed a markedly reduced hypertrophy and fibrosis in comparison with the wild-type animals (Oudit et al., Circulation 2003 Oct 28; 108 (17): 2147-52).
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which, because of their pharmaceutical activity, can be used as a PI3-kinase modulator for use in the therapeutic field for the treatment of inflammatory or allergic diseases.
  • inflammatory and allergic respiratory diseases inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, rheumatoid arthritis, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic disease states in which autoimmune reactions are involved or called kidney inflammation.
  • PI3-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases are known in the literature.
  • WO 03/072557 discloses 5-phenylthiazole derivatives
  • WO 04/029055 shows fused azolpyrimidines
  • WO 04/007491 azolidinone-vinyl-linked benzene derivatives
  • the two documents WO 04/052373 and WO 04/056820 disclose benzoxazine benzoxazine-3-one derivatives.
  • Y is carbon, nitrogen, sulfur; preferably carbon, nitrogen; Z is carbon, nitrogen, sulfur; preferably carbon, nitrogen; j 1, 2 or 3; k is 0 or 1;
  • R a is H, COR 8 , NR 9 R 10 , NO 2 , OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 -alkyl-NH 2 , or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, aryl, C 7-11 aralkyl, spiro, Het, heteroaryl, and CH 2 -O-aryl which may be optionally substituted;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 , CONR 12 or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-6 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl ; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, d-beta-alkyl, CO-C 1-6 -alkyl or C 2-6 -alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (d -4 alkyl) 2 ;
  • R 4 , R 5 H C 1-6 -alkyl, d- ⁇ -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 -alkenyl, C 7-11 -aralkyl, C 2-4 -alkenyl- Aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-H ⁇ -taryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, C 2-6 -alkynyl, optionally substituted with Si ( C 1-4 alkyl) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 1-4 alkyl;
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; 1 c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • B bond C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl optionally substituted with one or more R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-6 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, C 7-11 -aralkyl and
  • Heteroaryl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • X is bond or C 1-4 alkylene
  • X ' is C 1-4 -alkylene, C 2-4 -alkenylene or C 1-4 -alkynylene
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, OH, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-NR 3 1 1 1 R 3 1 1 2 ', COR 3 1 1 1 , COOR 3 1 1 1 ,
  • R 3 1 1 1 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and d-iralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3 1 1 2 H, C 1-4 alkyl
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 32 1 R 321 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH, NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-8 alkyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-6 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 is H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7-11 aralkyl
  • R 3222 is H or C 1-6 alkyl
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-
  • N is (C 1-6 alkyl) 2 or Het, wherein Het may optionally be substituted with a C 1-6 alkyl radical;
  • H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl and aryl which may be optionally substituted with one or more radicals R 331 .
  • R 331 C 3-6 cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, COOR 3311, NR 3311 3312 COR, SOR 3311, SO 2 R 33 1 1 , C (NR 33 1 1 R 33 1 2 ) NR 33 1 3 , NR 33 1 1 CONR 33 1 2 R 33 1 3 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted with one or more Radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 H, SO 2 C 1-4 alkyl, SO 2 C 7-11 aralkyl, CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 33 1 1 , R 33 1 2 and R 33 1 3 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 7-11 -aralkyl, C 2-4 -alkenyl-aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl,
  • R 33 1 1 , R 3 3 1 2 and R 33 1 3 together form a ring consisting of carbon atoms and optionally one
  • Heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur
  • R a is H, Ci-8-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 alkyl-NH 2l spiro or a
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 , CONR 12 or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-6 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl ; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 1 0 H, C 1-6 alkyl, CO-C 1-6 alkyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is H, C 1-6 -alkyl
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, C 7-11 aralkyl and hetaryl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -Aikoxy 1 halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 2 H, C 1-6 alkyl
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 31 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 311 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, OH, C 1-4 alkylene-OH, C 1-4 alkylene NR 3111 R 3112 , COR 3111 , COOR 3111 , CONR 3111 R 3112 , NR 3111 R 3112, Het, hetaryl, NHCOR 3111
  • R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3112 is H, C 1-4 alkyl; a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 321
  • R 321 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH, NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or
  • Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 H 1 C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl; R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl; or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-6 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 is H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7-11 aralkyl R 3222 H or C 1-6 alkyl; or
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 or Het, where Het may optionally be substituted by a radical C 1-6 -alkyl;
  • R 33 is H or a radical selected from the group consisting of C 16 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl and aryl which may be optionally substituted by one or more radicals R 331 ;
  • R 331 C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, OR 3311 , NR 3311 R 3312 ,
  • CONR 3311 R 3312 COOR 3311 , NR 3311 COR 3312 , SOR 3311 , SO 2 R 3311 , C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 H, SO 2 C 1-4 alkyl, SO 2 C 7-11 aralkyl,
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 are a radical selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, Cy-n-aralkyl, C 2-4 -alkenyl- Aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-
  • a ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R a is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3 _ 8 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 -alkyl-NH 2 , spiro or a radical selected from the group consisting of C 7-11 -aralkyl, CH 2 -O-aryl and Het which may optionally be substituted with one or more halo, C 1-6 alkyl, CO-C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl-NH 2 or CH 2 NHCOOR 12 ;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 , CONR 12 or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-6 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl ; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1-6 -alkyl, CO-C 1-6 -alkyl or C 2-6 -alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is H, C 1-6 -alkyl
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, C 7- n -aralkyl and hetaryl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, OH, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-NR 3 1 1 1 R 3 1 1 2.
  • COR 3 1 1 1 , COOR 3 1 1 1 , CONR 3 1 1 1 R 3 1 1 2 , NR 3 1 1 1 R 3 1 1 2 , Het, hetaryl, NHCOR 3 1 1 1 R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3112 is H, C 1-4 alkyl
  • R 3 2 is a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 3 21
  • R 321 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH, -NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-4 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7-1 ! aralkyl
  • R 3222 is H or C 1-6 alkyl
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323 R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 or Het, wherein Het may optionally be substituted by a radical C 1 6 -alkyl;
  • R 33 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl and aryl which may be optionally substituted with one or more several radicals R 33 1 ;
  • R 3 3 1 C 5-6 -cycloalkyl, C 1-6 -cycloalkenyl, OR 33 1 1 , NR 3 3 1 1 R 3 3 1 2 , CONR 3 3 1 1 R 3 3 1 2 , COOR 33 1 1 , NR 3 3 1 1 COR 3 3 1 2 , SOR 33 1 1 ,
  • R 33 1 1 , R 33 1 2 and R 33 1 3 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 7-11 -aralkyl, C 2-4 -alkenyl-aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl,
  • R 33 1 1 , R 3 3 1 2 and R 3 3 1 3 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of
  • R 9 is H, COOR 12 or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-4 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1-6 -alkyl, CO-C 1-4 -alkyl or C 2-6 -alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is C 1-6 alkyl
  • R 4 is H, C 1-8 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 -alkenyl, C 7 _n -aralkyl, C 2-4 -alkenyl-aryl, C 2 -4 alkynyl-aryl, C 1-4 alkyl hetaryl, hetaryl-C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl-hetaryl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted by Si (C 1. 4, -Alkyl) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 1-4 alkyl;
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl optionally substituted with one or more R 61 ;
  • R 61 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 71 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 71 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 711 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7i 1 NR 7111 R 7112 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7112 H or C 1-6 alkyl
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, C 7-11 aralkyl and hetaryl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 311 is C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, OH, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-NR 3111 R 3112 , COR 3111 , COOR 3111 ,
  • R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3112 is HC 1-4 alkyl
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 321
  • R 321 is d- ⁇ -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, OH, -NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 ,
  • R 3211 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more remains selected from the group halogen, C 1-6 alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7 _ ir aralkyl 3222 R is H or C 1-6 alkyl; or
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 or Het, where Het may optionally be substituted by a radical C 1-6 -alkyl;
  • H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and aryl which may be optionally substituted with one or more R 331 radicals;
  • R 331 Cs-e-cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, 3311 COOR, COR NR 3311 3312, 3311 SOR, SO 2 R 3311, C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 H, SO 2 -C 1-4 -Alkyl, SO 2 C 7 _n-aralkyl, CH 2 -C 3-6 -cycloalkyl and aryl;
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 7-11 aralkyl, C 1-4 alkyl hetaryl, COC 1-4 alkyl-H ⁇ taryl; or
  • R a is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, Ci-8-haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 -alkyl-NH 2l, spiro or a radical selected from the group consisting of C 7-11 -aralkyl, CH 2 -O-aryl and Het of optionally substituted with one or more halo, C 1-6 alkyl, CO-C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl-NH 2 or CH 2 NHCOOR 12 ;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-4 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1-6 -alkyl, CO-C 1-4 -alkyl or C 2-6 -alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is C 1-6 alkyl
  • R b R 4 , OR 4 , -CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NR 5 COOR 4 , NR 5 CONR 4 R 5 or NR 5 SOR 4 ;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, d -6 haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 alkenyl, C 7-11 aralkyl, C 1 4 alkyl hetaryl, C 2 -6- alkynyl optionally substituted with Si (C 1-4 -alkyl) 3 , or R 4 represents a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 1-4 -alkyl;
  • R 5 is H or d- ⁇ -alkyl
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; NHR 6 or a residue selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, het, aryl, hetaryl, optionally substituted by one or more radicals R 61 ;
  • R 61 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 71 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 71 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 711 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 711 NR 7111 R 7112 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl and C 7-11 aralkyl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or hetaryl optionally substituted by one or more C 1-4 alkyl;
  • R 1 is C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 1-4 -alkylene-COOH, C 1-4 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SO 2 R 1 1 ;
  • R 2 is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halo
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, OH, C 1-4 -alkylene-OH, CH 2 NEt 2 , COMe, COOH, CONH 2 , NH 2 , Het, hetaryl,
  • R 321 C 1-4 alkyl, cyclopentyl, OH, NR 3211 R 3212 or
  • R 3211 is H, methyl or benzyl
  • R 3212 is H, methyl or benzyl
  • R 322 C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 ,
  • NR 3221 R 3222 NHCOR 3221 , C 1-4 haloalkyl, CN, OH, SO 2 R 3221 , C 3-6 cycloalkyl or a radical selected from the group consisting of
  • R 3221 is H or methyl;
  • R 3222 is H or methyl; or
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 331 radicals H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and aryl which may be optionally substituted with one or more R 331 radicals;
  • R 331 C 5-6 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, 3311 COOR, COR NR 3311 3312, 3311 SOR, SO 2 R 3311, C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, SO 2 H, SO 2 C 1-4 -alkyl, 1 SO 2 C 7-11 -aralkyl,
  • R 33 1 1 , R 33 1 2 and R 33 1 3 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 7-11 -aralkyl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, COC 1-4 alkyl hetaryl;
  • R 8 is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , furanyl or phenyl optionally substituted with one or more chloro;
  • R 9 is H, COOR 12 or piperidino, optionally substituted by one or more CH 3 , or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, which may optionally be substituted by one or more COOH, NMe 2 or 4- methylpiperazine;
  • R 10 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl or COCH 3 ;
  • R 11 is C 1-4 -alkyl, optionally substituted by one or more NMe 2 ,
  • R 12 is C 1-4 alkyl
  • R b R 4 , CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NHCOOR 4 , NHCONR 4 R 5 or OH;
  • R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 2-4 -alkynyl, C 1-6 -haloalkyl, aryl, het, hetaryl,
  • R c M NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-11 aralkyl, aryl optionally substituted with SO 2 CH 3 ;
  • R 7 is H, NR 71 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted by C 1-4 alkyl or CONH 2 , or a radical selected from the group consisting of
  • R 71 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 R 711 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-4 alkyl;
  • R 711 NR 7111 R 7112 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R a is phenyl or benzyl, each optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, CF 3, CH 2 COOH, methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR 1 1, OCF 3, NO 2 or SO 2 R 1 1;
  • R 2 is methyl, methoxy, F, Cl or Br
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of
  • R 32 is 1 H, methyl or benzyl; R 32 is H 2 , methyl or benzyl; or C 1-6 alkyl, straight or branched, which is optionally substituted with one or two R 322 ;
  • R 322 C CH 2 , C ⁇ CH, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 ,
  • NHCOR 3221 CF 3 , CN, OH, SO 2 R 3221 or a radical selected from the group consisting of
  • R 3221 is H or methyl
  • R 3222 is H or methyl
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of
  • R 331 Cs-e-cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, 3311 COOR, COR NR 3311 3312, 3311 SOR, SO 2 R 3311, C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 are a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 7-11 -aralkyl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, COC 1-4 -alkyl-hetaryl; H, methyl, ethyl, propyl, butyl, 3-methyl-butyl, propenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, CF 3 , COR 8 , NR 9 R 10 , NO 2 , OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 or a residue selected from the group consisting of
  • R 8 is methyl, propyl, cyclopropyl, NH 2 , furanyl or phenyl optionally substituted with one or more chloro;
  • R 9 is H, COOR 12 or piperidino, optionally substituted with one or more CH 3 , or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl and propyl, which may be optionally substituted with one or more COOH, NMe 2 or 4-methylpiperazine ;
  • R 11 is ethyl or propyl, optionally substituted by one or more NMe 2 ,
  • R b R 4 , CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NHCOOR 4 , NHCONR 4 R 5 or OH;
  • R 4 is H, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, propyl, C 1 H 3 , CF 3 , phenyl,
  • R 5 is H, methyl or ethyl
  • B bond methylene, ethylene, propylene or butynylene
  • R 6 is H, C 1-4 alkyl, aryl, optionally substituted with SO 2 CH 3 ;
  • R 7 H NR 7 1 R 7 2 , OR 7 2 , SR 7 2 or a radical selected from the group consisting of
  • R 7 is H, methyl, ethyl, (CH 2 ) 2 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, methyl or ethyl;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, C 7-11 aralkyl and hetaryl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 311 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, OH, C 1-4 alkylene-OH, C 1-4 alkylene NR 3111 R 3112 , COR 3111 , COOR 3111 , CONR 3111 R 3112 , NR 3111 R 3112, Het, hetaryl, NHCOR 3111
  • R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3112 is H, C 1-4 alkyl
  • R 321 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH, NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or
  • Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 H 1 C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl; R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl; or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-6 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 is H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7-11 aralkyl
  • R 3222 is H or C 1-6 alkyl
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-
  • N is (C 1-6 alkyl) 2 or Het, wherein Het may optionally be substituted with a C 1-6 alkyl radical;
  • H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl and aryl which may be optionally substituted with one or more radicals R 331 ;
  • R 331 C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, OR 3311 , NR 3311 R 3312 , CONR 3311 R 3312 , COOR 3311 , NR 3311 COR 3312 , SOR 3311 , SO 2 R 3311 , C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH,
  • CN halogen or Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , SO 2 C 1-4 alkyl, SO 2 C 7-11 aralkyl, CH 2 -C 3-6 -cycloalkyl and aryl;
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 7-11 aralkyl, C 2-4 alkenyl -Aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, COC 1-4 -alkyl-hetaryl, COC 2 -4 alkenyl-hetaryl,
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 together form a ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen,
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 alkenyl, C 7 _ ir aralkyl, C 2-4 alkenyl Aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, C 2-6 -alkynyl, optionally substituted by Si ( C 1-4 alkyl) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 1-4 alkyl;
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • B bond C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 6 is H or a group selected from the group C 1 -C 4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl optionally substituted with one or more R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted C 1 4 alkyl or CONH 2;
  • R 7 is H, C 1-6 -alkyl, (CH 2 ) 2 . 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, dn-aralkyl and hetaryl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkenyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -Aikoxy 1 halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 31 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 311 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, OH, C 1-4 alkylene-OH, C 1-4 alkylene NR 3111 R 3112 , COR 3111 , COOR 3111 , CONR 3111 R 3112 , NR 3111 R 3112, Het, hetaryl, NHCOR 3111
  • R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN;
  • R 3112 is H, C 1-4 alkyl; a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 321
  • R 321 C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH , - NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or
  • Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 H 1 C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl; R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl; or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-6 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 is H or C 1-6 alkyl, aryl, C 7-11 aralkyl R 3222 H or C 1-6 alkyl; or
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 or Het, where Het may optionally be substituted by a radical C 1-6 -alkyl;
  • R 33 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl and aryl which may be optionally substituted with one or more several residues R 331 ;
  • R 331 C 5 - 6 cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312,
  • CONR 3311 R 3312 COOR 3311 , NR 3311 COR 3312 , SOR 3311 , SO 2 R 3311 , C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, SO 2 R 3211 , SO 2 C 1-4 -alkyl, SO 2 C 7-11 -aralkyl,
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 7-11 aralkyl, C 2-4 alkenyl -Aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 4 is H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 -alkenyl, C 7-11 -aralkyl, C 2-4 -alkenyl-aryl, C 2-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2-4 -alkenyl-hetaryl, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, C 2-6 -alkynyl, optionally substituted by Si (C 1 -4- alkyl) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 14 alkyl; R 5 is H or C 1-6 alkyl;
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl optionally substituted with one or more R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl; and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl, Cy.-n-aralkyl and
  • Hetaryl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6- alkylene-COOH, C 1-6 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SR 1 1 , SOR 1 1 , SO 2 R 1 1 , Het or hetaryl,
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkynyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 31 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 311 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, OH, C 1-4 alkylene-OH, C 1-4 alkylene NR 3111 R 3112 , COR 3111 , COOR 3111 , CONR 3111 R 3112 , NR 3111 R 3112, Het, hetaryl, NHCOR 3111
  • R 3111 is a radical selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl and C 7-11 aralkyl; optionally substituted with a radical selected from the group consisting of halogen, OH and CN; R 3112 is H, C 1-4 alkyl;
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or more R 321
  • R 321 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, OH, -NR 3211 R 3212 , NHCOR 3213 or
  • Het optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , CH 2 -C 3-6 cycloalkyl and aryl;
  • R 3211 H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl
  • R 3212 is H, C 1-4 alkyl or C 7-11 aralkyl; R 3212 aryl, C 7-11 aralkyl; or
  • R 322 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , NHCOR 3221 , C 1-6 haloalkyl, CN, OR 3221 , SO 2 R 3221 , C 3-6 -cycloalkyl, CO-Het, C 2-4 -alkynyl-hetaryl, guanidine or a radical selected from the group consisting of Het, hetaryl and aryl, which is optionally substituted by one or more Radicals selected from the group halogen, C 1-6 -alkyl, CONR 3221 R 3222 , OH, imidazolidinone;
  • R 3221 HoderC 1-6 alkyl, aryl, C 7 -i rAralkyl
  • R 3222 is H or C 1-6 alkyl
  • Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of NH-C 1-6 -alkyl-
  • N is (C 1-6 alkyl) 2 or Het, wherein Het may optionally be substituted with a C 1-6 alkyl radical;
  • H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and aryl which may be optionally substituted with one or more R 331 radicals;
  • R 331 C 5-6 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, 3311 COOR, COR NR 3311 3312, 3311 SOR, SO 2 R 3311, C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH,
  • CN halogen or Het optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , SO 2 C 1-4 alkyl, SO 2 C 7-11 aralkyl, CH 2 -C 3-6 -cycloalkyl and aryl;
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 7-11 -aralkyl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C0C 1-4 -alkyl-hetaryl; or two of the groups R 33 1 1 , R 33 1 2 and R 33 1 3 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R b R 4 , OR 4 , -CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NR 5 COOR 4 , NR 5 CONR 4 R 5 or NR 5 SOR 4 ;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 alkenyl, C 7-11 aralkyl, C 1 4 alkyl
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, het, aryl, hetaryl, optionally substituted by one or more radicals R 6 1 ;
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2-4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl
  • R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl
  • R a is a radical selected from the group consisting of aryl and C 7-11 aralkyl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or hetaryl optionally substituted by one or more C 1-4 alkyl;
  • R 1 is C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 1-4 -alkylene-COOH, C 1-4 -alkoxy, halogen, OH, CN, COR 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, NO 2 or SO 2 R 1 1 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, OH, C 1-4 -alkylene-OH, CH 2 NEt 2 , COMe, COOH, CONH 2 , NH 2 , Het, hetaryl,
  • R is a radical selected from the group consisting of C 3-6 -cycloalkyl, het, hetaryl and spiro which is optionally substituted by one or two
  • R 32 is C 1-4 -alkyl, cyclopentyl, OH, -NR 32 1 1 R 3 2 1 2 or
  • R 3211 is H, methyl or benzyl
  • R 3212 is H, methyl or benzyl
  • R 322 C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 ,
  • NR 3221 R 3222 NHCOR 3221 , C 1-4 haloalkyl, CN, OH, SO 2 R 3221 , C 3-6 cycloalkyl or a radical selected from the group consisting of
  • R 3221 is H or methyl; R 3222 is H or methyl; or Aryl optionally substituted with one or two R 323
  • R 323 is a radical selected from the group consisting of
  • R 33 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl and aryl, which may optionally be substituted by one or more radicals R 331 ;
  • R 331 C 5-6 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkenyl, OR 3311, NR 3311 R 3312, CONR 3311 R 3312, 3311 COOR, COR NR 3311 3312, 3311 SOR, SO 2 R 3311, C (NR 3311 R 3312 ) NR 3313 , NR 3311 CONR 3312 R 3313 , OH, CN, halogen or Het, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, SO 2 R 3211 , SO 2 C 1- 4- alkyl, SO 2 C 7-11 -aralkyl,
  • R 3311 , R 3312 and R 3313 are a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 7-11 -aralkyl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, COC 1-4 -alkyl-hetaryl;
  • R b R 4 , CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NHCOOR 4 , NHCONR 4 R 5 or OH;
  • R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 2-4 -alkynyl, C 1-6 -haloalkyl, aryl, het, hetaryl,
  • NHR 6 or a residue selected from the group consisting of
  • R 6 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-11 aralkyl, aryl optionally substituted with SO 2 CH 3 ;
  • R 7 is H, NR 71 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted by C 1-4 alkyl or CONH 2 , or a radical selected from the group consisting of
  • R 71 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 R 711 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-4 alkyl;
  • R 7111 is H or C 1-6 alkyl; R 7112 H or C 1-6 alkyl; and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is phenyl or benzyl, each optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, CF 3, CH 2 COOH, methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR 1 1, OCF 3, NO 2 or SO 2 R 1 1;
  • R 2 is methyl, methoxy, F, Cl or Br
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of wherein n is 0 or 1; m is 0 or 1; o 2;
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 1 1 which may optionally be substituted by one or more R 3 1 1 .
  • R 3 1 1 methyl, ethyl, OH, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 NEt 2 , COMe, COOH, CONH 2 , NH 2 ,
  • R 3211 is H, methyl or benzyl
  • R 3212 is H, methyl or benzyl
  • R 322 C CH 2 , C ⁇ CH, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 ,
  • NHCOR 3221 CF 3, CN, OH, SO 2 R 3221 or a radical selected from the group consisting of
  • R 3221 is H or methyl;
  • R 3222 is H or methyl; or
  • R is a radical selected from the group consisting of
  • R 5 is H, methyl or ethyl
  • R c is NH 2 or a radical selected from the group consisting of
  • B bond methylene, ethylene, propylene or butynylene
  • R 6 is H, phenyl optionally substituted with SO 2 CH 3 ;
  • R 7 H NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 or a radical selected from the group consisting of
  • R 7 is H, methyl, ethyl, (CH 2 ) 2 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, methyl or ethyl;
  • B is methylene, propylene
  • R 7 is H, NR 7 1 R 7 2 or 1 -imidazolyl
  • R 7 is H or methyl
  • R 72 is H or methyl
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 and R 3 ;
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, CF 3 , methoxy, F, Cl or Br;
  • R 3 is a remainder
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 and R 3 ;
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, CF 3 , methoxy, F, Cl or Br;
  • R 3 is a remainder
  • R a , R b and R c have the abovementioned meaning, as well as pharmacologically acceptable salt, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 COOH, methoxy, F, Cl, Br, CN, COR 1 1 or SO 2 R 11 ;
  • R 1 1 OH, methyl, NH 2, NHMe, NMe 2, or
  • R 2 is methyl, F, Cl or Br
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 1 may be the optionally substituted with one or more R, 3 1.
  • R 3 1 1 methyl, OH, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 NEt 2 , COMe, COOH, CONH 2 ,
  • R 3211 is H or methyl
  • R 3212 is H or methyl
  • R 322 C CH 2 , C ⁇ CH, COOR 3221 , CONR 3221 R 3222 , NR 3221 R 3222 , CN, OH or a radical selected from the group consisting of
  • R 32 is 2 H or methyl; R 322 is 2 H or methyl; or
  • R 3 23 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 is H, methyl or ethyl
  • R b CH 2 OCH 3 , COR 4 , COOH, COOCH 3 CONR 4 R 5 , NH 2, NHCOOR 4 or OH;
  • R 4 is H, methyl, propyl, C 1 H 6, phenyl,
  • R 5 is H or methyl
  • B is methylene, propylene;
  • R 7 is H, NR 7 1 R 72 or 1 -imidazolyl;
  • R 7 is H or methyl
  • R 72 is H or methyl
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or
  • R 1 is methyl, CF 3 , methoxy, F, Cl, Br, COR 1 1 or SO 2 R 1 1 ;
  • R 1 1 is OH, NH 2, NHMe or NMe 2;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 2 1 is a radical selected from the group consisting of
  • R 322 COOR 322 1 , CONR 3 22 1 R 3222 , 4-pyrdinyl or a radical selected from the group consisting of
  • R 32 is 2 H or methyl; R 322 is 2 H or methyl; or
  • R 33 is H, methyl or ethyl
  • R b R 4 , CH 2 OCH 3 or OH;
  • B is methylene, propylene
  • R 7 is H or methyl
  • R 72 is H or methyl
  • R a , R b and R c have the abovementioned meaning, as well as pharmacologically acceptable salt, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is aryl optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 are independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 ⁇ -alkoxy, halogen, COR 1 1, SO 2 R 1 1, R 1 1 C 1-6 alkyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 1 1 1 and R 1 1 2 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • X is bond or C 1-4 alkylene
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 1 H 1 C 1-4 alkyl
  • R 3 1 1 2 H 1 C 1-4 alkyl
  • R a is phenyl optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ;
  • R 1 and R 2 independently of one another are C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, halogen, COR 11 , SO 2 R 11 ,
  • R 11 is methyl ethyl, propyl, NR 111 R 112
  • R 111 is H, methyl ethyl, propyl;
  • R 112 H, methyl ethyl, propyl;
  • R 111 and R 112 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted with one
  • Residue selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 31 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 3111 H methyl ethyl, propyl
  • R, 3112 H methyl ethyl, propyl
  • R 71 is H, methyl, ethyl, (CH 2 ) 2 R 711 or COOButyl;
  • R 72 is H, methyl or ethyl;
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 and R 2 ;
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, CF 3 , F, Cl, COR 1 1 or SO 2 R 1 1 ;
  • R 2 is methyl, F or Cl
  • R 7 is H, methyl, ethyl, (CH 2 ) 2 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, methyl or ethyl;
  • R a is phenyl optionally substituted with R 1 ;
  • R 1 is methyl, F, Cl, Br or COR 1 1 ;
  • R 7 is H or methyl; :> 7 2 methyl;
  • R a , R b and R c have the abovementioned meaning, as well as pharmacologically acceptable salt, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is aryl optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 , or hetaryl;
  • R 1 and R 2 independently of one another are C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, halogen, COR 1 1 ;
  • R 1 1 OH C 1-6 alkyl, NR 1 1 1 R 1 1 2
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 3 1 , R 32 and R 33 ;
  • R 3 is spiro or het, wherein Het may optionally be substituted with one or more R 3 1 1 ;
  • R 3 1 1 1 H, C 1-4 alkyl
  • R 3 1 1 2 H, C 1-4 alkyl
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 , pyrazolyl or pyridinyl; R 1 and R 2 independently of one another are C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, halogen, COR 11 ,
  • R 11 is methyl ethyl, propyl, NR 111 R 112
  • R 111 is H, methyl ethyl, propyl;
  • R 112 H, methyl ethyl, propyl;
  • R 111 and R 112 together form a five- or six-membered heterocyclic ring which may optionally be substituted with one
  • Residue selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3a is a radical, identical or different, selected from the group consisting of R 31 , R 32 and R 33 ;
  • R 31 is spiro or het, where Het may be optionally substituted with one or more R 311 ;
  • R 3111 H methyl ethyl, propyl
  • R 3112 H methyl ethyl, propyl
  • R b is R 4 or OH; H;
  • R 7 H NR 7 1 R 7 2 or a radical selected from the group consisting of
  • R 7 1 H methyl or (CH 2 ) 2 R 7 1 1 ;
  • R 72 is H, methyl or ethyl
  • R a is phenyl optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R and R; or
  • R 1 is methyl, methoxy, Cl, OH or COR 11 ;
  • R 11 is NH 2 , NHMe or NMe 2 ;
  • R 2 is methoxy or Cl
  • R b is R 4 or OH
  • R 7 H NR 71 R 72 or a radical selected from the group consisting of
  • R 71 is H, methyl or (CH 2 ) 2 R 711 ;
  • R 72 is H, methyl or ethyl; R / ⁇ ⁇ NMe 2 ;
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 , R 2 and R 3 ; or
  • R 1 is Cl or COR 1 1 ;
  • R b is R 4 or OH
  • R 7 H pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a , R b and R c have the abovementioned meaning, as well as pharmacologically acceptable salt, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 and R 3 ; or
  • R 1 is methyl, F, Cl or Br
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of
  • R 7 H pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R a is phenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of R 1 and R 3 ; or
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 33 is H; R 4
  • R a is H, d-8 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 alkyl-NH 2 , spiro or a radical selected from the group consisting of C 7-11 aralkyl, CH 2 -O-aryl and het which may be optionally substituted with one or more halogen, C 1-6 alkyl, CO-C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl-NH 2 or CH 2 NHCOOR 12 ;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 , CONR 12 or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-6 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl ; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1-6 -alkyl, CO-C 1-6 -alkyl or C 2 . 6- alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is H, C 1-6 -alkyl
  • R 4 , R 5 is H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 1-6 -alkenyl, dn-aralkyl, C 1-4 -alkenyl-aryl, C 1-4 -alkynyl-aryl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 1-4 -alkenyl-hetaryl, C 1-4 -alkynyl-hetaryl, C 2-6 -alkynyl, optionally substituted by Si (C 1 4- alkyl) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, het, hetaryl and optionally substituted by C 1 4 -alkyl;
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • B bond C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl with one or more radicals R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-6 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 i 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1 -imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl
  • R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl
  • R a is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C 3 _ 8 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 -alkyl-NH 2 , spiro or a radical selected from the group consisting of C 7-11 -aralkyl, CH 2 -O-aryl and Het which may optionally be substituted with one or more halo, C 1-6 alkyl, CO-C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl-NH 2 or CH 2 NHCOOR 12 ;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-4 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1 6 -alkyl, CO-C 1-4 -alkyl or C 2 6 alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is C 1-6 alkyl
  • R 4 is H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 -alkenyl, dn-aralkyl, C 2-4 -alkenyl-aryl, C 2- 4 -alkynyl-aryl, C 1-4 alkyl hetaryl, hetaryl-C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl-hetaryl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted by Si (C 1 -C 4 alkyl ) 3 , or R 4 is a radical selected from the group consisting of aryl, Het,
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, het, aryl, hetaryl optionally substituted with one or more R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkenyl, C 1-6 haloalkyl, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, OR 8 , SR 11 , SOR 11 , SO 2 R 11 , NHCO-C 1-6 -alkyl-NH 2 , spiro or a radical selected from the group consisting of C 7-11 -aralkyl, CH 2 -O-aryl and Het which may optionally be substituted with one or more halo, C 1-6 alkyl, CO-C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl-NH 2 or CH 2 NHCOOR 12 ;
  • R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl or aryl optionally substituted with one or more halo or C 1-4 alkyl;
  • R 9 is H, COOR 12 or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more COOH, N (C 1-4 alkyl) 2 or Het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; or R 9 is het optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl;
  • R 10 is H, C 1-6 -alkyl, CO-C 1-4 -alkyl or C 2-6 -alkynyl;
  • R 11 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 12 is C 1-6 alkyl
  • R b R 4 , OR 4 , -CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NR 5 COOR 4 , NR 5 CONR 4 R 5 or NR 5 SOR 4 ;
  • R 4 is H, C 1-8 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkylene-OH, C 2-6 -alkenyl, C 7 _n-aralkyl, C 1-4 -alkyl-hetaryl, C 2 -6 alkynyl, optionally substituted with Si 3, or R 4 represents a radical selected from the group consisting of aryl, Het, hetaryl and optionally substituted with C 1-4 alkyl (C 1 4 alkyl.);
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 and R 5 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R c NHR 6 or a radical selected from the group consisting of
  • R 6 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, het, aryl, hetaryl, optionally substituted by one or more radicals R 6 1 ;
  • R 6 1 is halogen, CF 3 , OH, CN, OMe, SO 2 (C 1-4 alkyl);
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het optionally substituted with C 1-4 alkyl or CONH 2 ;
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 _ 4 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-6 -alkyl, optionally substituted with one or more OH;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1-imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is H, C 1-6 -AIkIyI, C 2-6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, CF 3, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, S (O) n R 11, or a radical selected from the group consisting of
  • R 8 is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , furanyl or phenyl optionally substituted with one or more chloro;
  • R 9 is H, COOR 12 or piperidino, optionally substituted with one or more CH 3, or a radical selected from the group consisting of C 1 4 alkyl, which may be optionally substituted with one or more COOH, NMe 2 or 4-methylpiperazine ;
  • R 10 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl or COCH 3 ;
  • R 11 is C 1-4 -alkyl, optionally substituted by one or more NMe 2 , R 12 is C 1-4 alkyl;
  • R b R 4 , CH 2 OR 4 , COR 4 , COOR 4 , CONR 4 R 5 , NH 2 , NHCOOR 4 , NHCONR 4 R 5 or OH;
  • R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 2-4 -alkynyl, C 1-6 -haloalkyl, aryl, het, hetaryl,
  • R 5 is H or C 1-4 alkyl
  • NHR 6 or a residue selected from the group consisting of
  • R 6 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-11 aralkyl, aryl optionally substituted with SO 2 CH 3 ;
  • R 7 is H, NR 7 1 R 72 , OR 72 , SR 72 , hetaryl, Het, optionally substituted by C 1-4 -alkyl or CONH 2 , or a radical selected from the group consisting of
  • R 7 is H, C 1-4 alkyl, (CH 2 ) 2 R 7 1 1 or COOButyl;
  • R 72 is H, C 1-4 alkyl;
  • R 7 1 1 NR 7 1 1 1 R 7 1 1 2 Het or 1 -imidazolyl, 2- (N-ethylpyrollidine);
  • R 7 1 1 1 is H or C 1-6 alkyl; R 7 is 1 H 2 or C 1-6 alkyl;
  • R a is H, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkenyl, CF 3 , COR 8 , NR 9 R 10 ,
  • R 8 is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , hetaryl, aryl, optionally substituted with one or more chlorine;
  • R 9 is H, COOR 12 or Het, optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl, or a radical selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, which may be optionally substituted with one or more COOH,
  • R 1 0 H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl or COCH 3;
  • R 11 is C 1-4 -alkyl, optionally substituted with one or more N (C 1-4 -alkyl) 2 ,
  • R 12 is C 1-4 alkyl
  • n 0 or 2;
  • R b is H, OH or COOEt
  • R c is NH 2 or NHCOR 13 ;
  • R 13 is C 1-4 -alkyl, or NR 13 1 R 132 ,
  • R 13 is H or C 1-4 alkyl
  • R 132 is H or C 1-4 alkyl
  • R a is H, C 1-6 -AIkIyI 1 C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, COR 8, NR 9 R 10, NO 2, S (O) n R 11, or a radical selected from the group consisting of
  • R 8 is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NH 2 , furanyl or phenyl optionally substituted with one or more chloro;
  • R 9 is H, COOR 12 or piperidino, optionally substituted by one or more CH 3 , or a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, which may optionally be substituted by one or more COOH, NMe 2 or 4- methylpiperazine;
  • R 10 is H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl or COCH 3 ;
  • R 11 is C 1-4 -alkyl, optionally substituted by one or more NMe 2 ,
  • R 12 is C 1-4 alkyl
  • R b is H, OH or COOEt;
  • R c is NH 2 or NHCOR 13 ;
  • R 13 is C 1-4 -alkyl, or NR 13 1 R 13 2 ,
  • R 13 is H or C 1-4 alkyl;
  • R 132 is H or C 1-4 alkyl;
  • R a is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, 3-methyl-butyl, propenyl, cyclopropyl, cyclohexyl,
  • R 8 is methyl, propyl, cyclopropyl, NH 2 , furanyl or phenyl optionally substituted with one or more chloro;
  • R 9 is H, COOR 12 or piperidino, optionally substituted with one or more CH 3, or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl and propyl, which may be optionally substituted with one or more COOH, NMe 2 or 4-methylpiperazine ;
  • R 10 is H, methyl, COCH 3 , C ⁇ CH or CH 2 C ⁇ CH;
  • R 11 is ethyl or propyl, optionally substituted by one or more NMe 2 ,
  • R b is H, OH or COOEt
  • R c is NH 2 or NHCOR 13 ;
  • R 13 is methyl or NR 13 1 R 132 ,
  • R a is Propyl, COR 8 , NR 9 R 10 , S (O) n R 11 and
  • R 9 is methyl
  • R 10 is methyl
  • R b is H or OH
  • R c is NH 2 or NHCOCH 3 ;
  • C 1-6 -alkyl (including those which are part of other groups) is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 by the term "C 1-4 -alkyl” 4 carbon atoms understood. Preference is given to alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, terf-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • C 1-6 -alkylene (including those which are part of other radicals) are to be understood as meaning branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 1 to 10 by the term “C 1-4 -alkylene” 4 carbon atoms understood. Preference is given to alkylene groups having 1 to 4
  • Carbon atoms include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, Pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • C 2-6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2-4 alkenyl” branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond.
  • alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl
  • butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2-6 alkenylene (including those which are part of other radicals) is understood as meaning branched and unbranched alkenylene groups having 2 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 2 to 6 under the term "C 2-4 alkenylene” 4 carbon atoms understood. Alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1, 1 - dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene, pentenylene, 1, 1-dimethylpropenylene, 2,2, - dimethylpropenylene, 1, 2- Dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene.
  • propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of equal carbon number.
  • propenyl also includes 1-methylethenylene and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.
  • C 2-6 -alkynyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and under the term “C 2-4 alkynyl” means branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. Preferred are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 2-6 -alkynylene (even if they are part of other groups) are branched and unbranched alkynylene groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2-4 -alkynylene” branched and unbranched alkylene groups having 2 to 4 carbon atoms understood. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1, 1 -
  • the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
  • C 1 ⁇ -alkoxy (even if they are part of other radicals) are branched and unbranched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms and the term "C 1-4 alkoxy” branched and unbranched alkoxy groups having 1 to 4 Understood carbon atoms. Preferred are alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentoxy. If appropriate, the abbreviations OMe, OEt, OPr, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions of propoxy, butoxy and pentoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propoxy includes n-propoxy and / so-propoxy, butoxy includes / so-butoxy, sec-butoxy and terf-butoxy, etc.
  • C 3-8 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) cyclic alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms are understood, cyclic, the term “C 3-6 cycloalkyl” are alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms and the term "C 5, 6 -cycloalkyl” means cyclic alkyl groups having 5 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • C 3-6 -cycloalkenyl means cyclic alkyl groups having 5 or 6 carbon atoms which contain one or two double bonds. Examples include: cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl or cyclohexadienyl.
  • C 1-6 haloalkyl (including those which are part of other radicals) are understood as meaning branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in which one or more hydrogen atoms are selected from the group consisting of fluorine, chlorine or bromine by a halogen atom , preferably fluorine and chlorine, particularly preferably fluorine are exchanged.
  • C 1-4 -haloalkyl means correspondingly branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms have been exchanged analogously as described above.
  • C 1-4 haloalkyl For example: CH 2 F, CHF 2 , CF 3 ,
  • C 7-11 -aralkyl (including those which are part of other groups) means branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are substituted by an aromatic ring system having 6 carbon atoms.
  • aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl.
  • heterocyclic rings (“Het”) is understood as meaning five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings or 5-10-membered, bicyclic hetero rings, the one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen In this case, the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • heterocyclic rings As examples of five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings, mention is made:
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • pyrrolizine indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,
  • heterocyclic rings include, the term heterocyclic aromatic defines five- or six-membered heterocyclic aromatic or 5-10 membered, bicyclic Hetarylringe the one, two or three heteroatoms selected from the group can contain oxygen, sulfur and nitrogen, and contain as many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds there are mentioned:
  • Examples of 5-10 membered bicyclic hetaryl rings include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine.
  • heterocyclic spiro rings is understood to mean 5-10 membered spirocyclic rings which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring may have a carbon atom or, if present be linked to the molecule via a nitrogen atom. Unless otherwise stated, a spirocyclic ring may be provided with a keto group. As examples are mentioned:
  • the term "optionally substituted” is understood to mean the abovementioned group which is optionally substituted by a lower-molecular radical.
  • Low-molecular radicals are understood to be chemically meaningful groups consisting of 1-200 atoms. Preferably, such groups have no negative effect on the pharmacological activity of the compounds.
  • the groups may include:

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Abstract

Es werden neue Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und des Bewegungsapparates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt.

Description

PI3-KINASEN
TECHNISCHES GEBIET
Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3-Kinasen) sind ein Subfamilie der Lipidkinasen, die die Übertragung eines Phosphatrestes auf die 3'-Position des Inositolrings von Phosphoinositiden katalysieren (Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25;253(1 ):239-54).
Sie spielen eine wichtige Rolle bei zahlreichen zellulären Vorgängen wie z.B.
Zellwachstums- und Differenzierungsvorgängen, der Steuerung von cytoskelettalen Veränderungen und der Regulation intrazellulärer Transportvorgänge (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ; 70:535-602). Aufgrund ihrer in vtfro-Spezifität für bestimmte Phosphoinositid-Substrate können die PI3-Kinasen in verschiedene Klassen eingeteilt werden. Die Mitglieder der Rezeptor-regulierten Klasse I sind heterodimere Enzyme, die aus einer 1 10-120 kDa schweren katalytischen (p110) und einer 50-101 kDa schweren nicht-katalytischen Untereinheit (p50, p55, p85, p101 ) aufgebaut sind. Die am höchsten konservierte Region bei allen PI3-Kinasen ist die C-terminal gelegene Kinase-Domäne. Sie weist Strukturmerkmale auf, die ebenfalls in den meisten bekannten Proteinkinasen zu finden sind. Dazu gehören z.B. auch hochkonservierte Aminosäuren, die für die
Koordination des ATP-Moleküls verantwortlich sind (Walker et al., Nature. 1999 Nov 18; 402(6759) :313-20).
Drei der vier Mitglieder der Klasse I PI3-Kinasen assoziieren konstitutiv mit einer 50-85 kDa schweren Adaptor-Untereinheit, von denen p85 der Prototyp ist. Die Interaktion erfolgt dabei über die sog. p85-Bindungsdomäne, die auf den katalytischen Untereinheiten der PI3-Kinase α, ß und δ zu finden ist. Die drei Formen werden aufgrund dieses strukturellen Merkmals zu Klasse IA zusammengefasst. Die katalytische Untereinheit der PI3-Kinase γ, p1 10γ, assoziiert stattdessen mit einem 101 kDa schweren regulatorischen Protein, das als p101 bezeichnet wird. Sie bildet - bis jetzt als einziges Mitglied - die Klasse IB der PI3-Kinasen. Diese strukturelle Einteilung in Klasse IA und IB zeigt auch Parallelen in den funktionellen Eigenschaften der entsprechenden PI3-Kinase- Isoformen (Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25;253(1 ):239-54) So werden die PI3-Kinase α, ß und δ hauptsächlich durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) oder lösliche Tyrosinkinasen aktiviert. Die p85-Untereinheit dient hierbei als Adaptor, da sie mit ihren SH2-Domänen die phosphorylierten Tyrosinreste spezifischer Aminosäuresequenzen (YxxM) erkennen und binden kann. Die PI3Kγ hingegen wird hauptsächlich durch Gßγ-Untereinheiten aktiviert, die aus heterotrimeren G-Proteinen nach Aktivierung von heptahelikalen Rezeptoren freigesetzt werden. Durch diese unterschiedliche Kopplung an Zelloberflächen-Rezeptoren in Kombination mit einer mehr oder weniger restriktiven Expression ergeben sich zwangsläufig sehr unterschiedliche Aufgaben und Funktionen der 4 Klasse I PI3-Kinasen im intakten Organismus (Wymann et al., Trends Pharmacol Sei. 2003 Jul;24(7):366-76).
Viele unabhängige Befunde sprechen für eine Beteiligung von Klasse IA PI3-Kinasen an unkontrollierten Zellwachstums- und Differenzierungsvorgängen. So war die erste nachgewiesene PI3-Kinase Aktivität mit der transformierenden Aktivität von viralen Onkogenen assoziiert, wie z.B. das middle T Antigen von Polyomaviren, Src
Tyrosinkinasen oder aktivierten Wachstumsfaktoren (Workman, Biochem Soc Trans. 2004 Apr; 32(Pt 2):393-6). Bei vielen Tumoren, wie z.B. Brustkrebs, Ovar- oder auch Pankreaskarzinom findet man eine Überaktivität von Akt/PKB, welches direkt durch die Lipidprodukte der Klasse I PI3-Kinasen aktiviert wird und so die Signale in die Zelle weiterleitet. Darüber hinaus wurde erst kürzlich gefunden, dass das PIK3CA-Gen, das für p1 10α codiert, in verschiedenen Tumorarten, wie Kolon-, Mamma- oder Lungenkarzinomen eine hohe Mutationshäufigkeit aufweist, von denen einige repräsentative als aktivierende Mutationen charakterisiert werden konnten (Samuels et al., Science. 2004 Apr 23;304(5670):554).
Das jüngste Mitglied der Klasse IA PI3-Kinasen, die PI3Kδ, ist restriktiver exprimiert als die PI3Kα und ß. In sog. „knock-in"-Mäusen, bei denen die katalytische Untereinheit der PI3Kδ, p110δ, durch eine inaktive Mutante ersetzt wurde, konnte gezeigt werden, das dieses PI3K-lsoenzym eine spezifische Rolle in der Signalübertragung von B- und T- Lymphozyten nach Antigen-Rezeptor-Stimulation spielt (Okkenhaug et al., Science. 2002 Aug; 297(5583):1031 -4). Dies sind Mechanismen, die vor allem bei Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis eine Rolle spielen. Die PI3Kγwird fast ausschließlich durch G,-koppelnde heptahelikale Rezeptoren aktiviert. So konnte in Neutrophilen von Mäusen, die keine PI3Kγ exprimieren, keine PI3, 4, 5-P3- Bildung beobachtet werden, wenn diese mit IL-8, fMLP, LTB4 oder C5a stimuliert wurden (Hirsch et al., Science. 2000 Feb 11 ; 287(5455):1049-53). Dies zeigt, dass zumindest in diesem Zelltypus die PI3Kγ die einzige PI3-Kinase-lsoform ist, die an diese heptahelikalen Rezeptoren koppelt. Darüber hinaus zeigten isolierte Neutrophile und Makrophagen aus den PI3Kγ-defizienten Mäusen eine stark verminderte chemotaktische Aktivität bzw. Sauerstoffradikalproduktion gegenüber einer ganzen Reihe von Chemokinen und Chemoattraktoren. Ebenfalls vermindert war die IgE-vermittelte Aktivierung von
Mastzellen, die aus p110γ-defizienten Mäusen isoliert worden waren. Als verantwortlicher Mechanismus wird ein positiver Rückkopplungsmechnismus diskutiert, bei dem die PI3Kγ durch G1- koppelnde Adenosin A3-Rezeptoren aktiviert wird (Laffargue et al., Immunity. 2002 Mar;16(3):441 -51 ).
Trotz dieser verminderten Fähigkeit auf Entzündungsmediatoren zu reagieren, sind die p1 10γ-defizienten Mäuse normal lebens- und fortpflanzungsfähig und haben die gleiche Lebenserwartung wie identisch gehaltene wildtypische Vergleichstiere. Daraus lässt sich schließen, dass die Klasse IB PI3Kγ eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von verschiedene Entzündungszellen einnimmt, und daher Isoform-spezifische Inhibitoren eine attraktive Möglichkeit zur anti-inflammatorischen Therapie mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen darstellen (Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34) Neben ihrer Funktion in Leukozyten scheint die PI3Kγ trotz ihrer geringen Expression in Kardiomyozyten auch eine Rolle im kardiovaskulären System zu spielen. So zeigten p1 10γ-defiziente Mäuse eine Erhöhung der Herzmuskelkontraktilität, die vermutlich über eine Überproduktion von cAMP erklärt werden kann (Crackower et al., Cell. 2002 Sep 20; 1 10(6):737-49). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass die PI3Kγ auch bei der Entstehung der kardialen Hypertrophie beteiligt ist. So zeigten p110γ-defiziente Mäuse in einem Isoproterenol-induzierten Herzinsuffizienz-Modell im Vergleich zu den wild¬ typischen Tieren eine deutlich verminderte Hypertrophie und Fibrose (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28; 108(17):2147-52). Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es neue Verbindungen bereitzustellen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, rheumatoide Arthritis, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt.
STAND DER TECHNIK
PI3-Kinase Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher Krankheiten sind in der Literatur bekannt. So offenbart die WO 03/072557 5-Phenylthiazolderivate, WO 04/029055 zeigt annelierte Azolpyrimidine und WO 04/007491 Azolidinone-vinyl verknüpfte Benzol¬ derivate. Weiterhin werden durch die beiden Schriften WO 04/052373 und WO 04/056820 Benzoxazin- in Benzoxazin-3-onderivate offenbart.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der Formel 1 gelöst werden. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel 1 ,
Figure imgf000006_0001
mit der Maßgabe, dass die mit A gekennzeichnete, kreisförmige Linie ein aromatisches System bedeutet; worin
Y Kohlenstoff, Stickstoffatom, Schwefel; bevorzugt Kohlenstoff, Stickstoff; Z Kohlenstoff, Stickstoffatom, Schwefel; bevorzugt Kohlenstoff, Stickstoff; j 1 , 2 oder 3; k 0 oder 1 ;
Ra H, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, C7-11-Aralkyl, Spiro, Het, Heteroaryl und CH2-O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, d-β-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(d-4-Alkyl)2;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4, R5 H, C1-6-Alkyl, d-β-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hθtaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; 1c NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000008_0001
worin
B Bindung, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-6-Alkyl, (CH2)2_4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet. Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-11-Aralkyl und
Heteroaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
worin X Bindung oder C1-4-Alkylen;
X' C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkinylen
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1, R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3 1 1 1R3 1 1 2', COR3 1 1 1, COOR3 1 1 1,
CONR3 1 1 1R3 1 1 2, NR3 1 1 1R3 1 1 2, Het, Hetaryl, NHCOR3 1 1 1
R3 1 1 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und d-irAralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN;
R3 1 1 2 H, C1-4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R32 1 R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, NR3211R3212, NHCOR3213 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-8-AIkIrIyI, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11-Aralkyl
R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl-
N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann;
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331.
R331 C3-6-Cycloalkyl, C3_6-Cycloalkenyl, OR3311 , NR3311 R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R33 1 1, C(NR33 1 1R33 1 2)NR33 1 3, NR33 1 1CONR33 1 2R33 1 3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2H, SO2-C1-4-Alkyl, SO2 C7-11-Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R33 1 1 , R33 1 2 und R33 1 3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl- Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl,
COC1-4-Alkyl-Hetaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC2-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der Gruppen R33 1 1, R3 3 1 2 und R33 1 3 bilden gemeinsam einen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem
Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Ra H, Ci-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2l Spiro oder ein
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R 1 0 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkinyl; R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 H, C1-6 -Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-11-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-AIkOXy1 Halogen, OH, CN, COR1 1 , O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1 , SOR1 1 , SO2R1 1 , Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2;
R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R31, R32 und R33;
R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3111R3112., COR3111 , COOR3111 , CONR3111 R3112, NR3111 R3112, Het, Hetaryl, NHCOR3111
R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11-Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN; R3112 H, C1-4-Alkyl; ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, NR3211R3212, NHCOR3213 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H1 C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl;
R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11Aralkyl R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl- N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann; R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C16-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, OR3311 , NR3311 R3312,
CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311,C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2H, SO2-C1-4-Alkyl, SO2C7-11-Aralkyl,
CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Cy-n-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-
Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC2-4-Alkinyl-Hetaryl, oder
zwei der Gruppen R3311, R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen
Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Ra H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3_8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl; R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 H, C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-n-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl; oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000018_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1 , R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3 1 1 1R3 1 1 2., COR3 1 1 1 , COOR3 1 1 1 , CONR3 1 1 1 R3 1 1 2, NR3 1 1 1 R3 1 1 2, Het, Hetaryl, NHCOR3 1 1 1 R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11 -Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN;
R3112 H, C1-4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, -NR3211 R3212, NHCOR3213 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C^-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-1 ! -Aralkyl
R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323 R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl- N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1 6-Alkyl sein kann;
R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R33 1 ;
R3 3 1 C5-6-Cycloalkyl, C1-6-Cycloalkenyl, OR33 1 1 , NR3 3 1 1 R3 3 1 2, CONR3 3 1 1R3 3 1 2, COOR33 1 1, NR3 3 1 1COR3 3 1 2,SOR33 1 1,
SO2R33 1 1, C(NR3 3 1 1R3 3 1 2)NR33 1 3, NR33 1 1CONR33 1 2R33 1 3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2H, SO2-C1-4-Alkyl, SO2C7-11-Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R33 1 1 , R33 1 2 und R33 1 3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl- Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl,
COC1-4-Alkyl-Hθtaryl, COC1-4-Alkenyl-Hetaryl, COC1-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der Gruppen R33 1 1, R3 3 1 2 und R3 3 1 3 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12; R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12 oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4 H, d-8-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7_n-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1.4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000022_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R61;
R61 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R711 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R 7i 1 NR7111R7112, Het oder 1-lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 HoderC1-6-Alkyl;
R7112 HoderC1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc= NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-11-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000023_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1, R32 und R33; R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3111R3112, COR3111 , COOR3111 ,
CONR3111R3112, NR3111R3112, Het, Hetaryl, NHCOR3111
R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11-Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN;
R3112 H.C1-4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 d-β-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, -NR3211 R3212, NHCOR3213 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211,
CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221 , CONR3221 R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7_irAralkyl R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl- N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann;
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 Cs-e-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311 , NR3311 R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2H, SO2-C1-4-Alkyl, SO2C7_n-Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11-Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hθtaryl; oder
zwei der Gruppen R3311 , R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; Ra H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Ci-8-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2l Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12 oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NR5COOR4, NR5CONR4R5 oder NR5SOR4;
R4 H, C1-6-Alkyl, d-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7-11-Aralkyl, C1 4-Alkyl- Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
R5 H oder d-β-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000027_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R61;
R61 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R711 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R711 NR7111R7112, Het oder 1-lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 HoderC1-6-Alkyl; R7112 HoderC1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc= NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und C7-11-Aralkyl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann; oder Hetaryl gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-4-Alkyl;
R1 C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkylen-COOH, C1-4-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000028_0001
R2 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000028_0002
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2, NH2, Het, Hetaryl,
Figure imgf000029_0001
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei
R321
R321 C1-4-Alkyl, Cyclopentyl, OH, -NR3211 R3212 oder
Figure imgf000029_0002
oder Het, gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
SO2R3211
Figure imgf000029_0003
R3211 H, Methyl oder Benzyl; R3212 H, Methyl oder Benzyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R: 322.
R322 C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, COOR3221 , CONR3221R3222,
NR3221R3222, NHCOR3221, C1-4-Haloalkyl, CN, OH, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000030_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl; R3222 H oder Methyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R 323
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000030_0002
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2H, SO2-C1-4-AIkyl1 SO2C7-11-Aralkyl,
Figure imgf000031_0001
R33 1 1 , R33 1 2 und R33 1 3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11-Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl;
H, C1-6-AIkIyI, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000031_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000031_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000031_0004
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12; R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 C1-4-Alkyl;
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylen-OH, C2-4-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, Het, Hetaryl,
// N V SiMe, oder
H oder C1-4-Alkyl;
Rc M NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000032_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0001
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2R711 oder COOButyl; R72 H, C1-4-Alkyl;
R711 NR7111R7112, Het oder 1-lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 HoderC1-6-Alkyl; R7112 HoderC1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc= NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000034_0001
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR1 1, OCF3, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000034_0002
R2 Methyl, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000034_0003
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000035_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000035_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R ,3 1 1 .
Methyl, Ethyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH,
CONH2, NH2,
Figure imgf000035_0003
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000036_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R 3 2 1 _NR 32 1 1 R 32 1 2 oder ejn Rest auSgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000036_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000036_0003
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2R3 2 1 1,
Figure imgf000036_0004
R32 1 1 H, Methyl oder Benzyl; R32 1 2 H, Methyl oder Benzyl; oder -C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222,
NHCOR3221, CF3, CN, OH, SO2R3221 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000037_0001
und
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000037_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl;
R3222 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000038_0001
H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R331;
R331 Cs-e-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, SO2H, SO2Me, SO2CH2Phenyl;
Figure imgf000038_0002
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11-Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl; H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3-Methyl-butyl, Propenyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000039_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000039_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl,
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000039_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
-> 10 H, Methyl, COCH3, C≡CH oder CH2C≡CH; R11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 Butyl
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF3, Phenyl,
Figure imgf000040_0001
R5 H, Methyl oder Ethyl;
R JCc M NuHnR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000040_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R6 H, C1-4-Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR7 1 R7 2, OR7 2, SR7 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000041_0001
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-11-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2 R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-AIkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000042_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1 , R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann; R311 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3111R3112., COR3111 , COOR3111 , CONR3111 R3112, NR3111 R3112, Het, Hetaryl, NHCOR3111
R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11-Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN;
R3112 H, C1-4-Alkyl;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, NR3211R3212, NHCOR3213 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H1 C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl;
R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11- Aralkyl; oder
C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221 , CONR3221 R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11Aralkyl R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl-
N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann;
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH,
CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, S02C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl- Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl,
CO C2-4-Alkinyl-Hθtaryl; oder
zwei der Gruppen R3311, R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel; Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4, R5 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7_i rAralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000045_0001
worin
B Bindung, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1 4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1 4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-6-Alkyl, (CH2)2.4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH; R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, d-n-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3_6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-AIkOXy1 Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000047_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R31, R32 und R33;
R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3111R3112., COR3111 , COOR3111 , CONR3111 R3112, NR3111 R3112, Het, Hetaryl, NHCOR3111
R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11-Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN; R3112 H, C1-4-Alkyl; ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, -NR3211R3212, NHCOR3213 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H1 C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl;
R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11Aralkyl R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl- N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann; R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl,C5-6-Cycloalkenyl,OR3311,NR3311R3312,
CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, SO2C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl,
CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-
Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC2-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der Gruppen R3311, R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C14-Alkyl; R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000050_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cy.-n-Aralkyl und
Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000051_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R31, R32 und R33;
R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3111R3112., COR3111 , COOR3111 , CONR3111 R3112, NR3111 R3112, Het, Hetaryl, NHCOR3111
R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11 -Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN; R3112 H, C1-4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, -NR3211R3212, NHCOR3213 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H,C1-4-Alkyloder C7-11-Aralkyl;
R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R: 322. R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 HoderC1-6-Alkyl, Aryl, C7-i rAralkyl
R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl-
N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann;
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH,
CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, SO2C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11-Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C0C1-4-Alkyl-Hetaryl; oder zwei der Gruppen R33 1 1 , R33 1 2 und R33 1 3 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NR5COOR4, NR5CONR4R5 oder NR5SOR4;
R4 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7-11-Aralkyl, C1 4-Alkyl-
Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000054_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
36 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl); R7 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2-4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl;
R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und C7-11-Aralkyl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann; oder Hetaryl gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-4-Alkyl;
R1 C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkylen-COOH, C1-4-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000055_0001
C1-4-Alkyl, C1-4-AIkoxy oder Halogen;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000056_0001
worin n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ; o 2;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2, NH2, Het, Hetaryl,
Figure imgf000056_0002
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei
R3 2 1
R32 1 C1-4-Alkyl, Cyclopentyl, OH, -NR32 1 1 R3 2 1 2 oder
Figure imgf000056_0003
oder Het, gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
SO2R3211
Figure imgf000057_0001
R3211 H, Methyl oder Benzyl; R3212 H, Methyl oder Benzyl; oder
322.
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R:
R322 C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, COOR3221 , CONR3221R3222,
NR3221R3222, NHCOR3221, C1-4-Haloalkyl, CN, OH, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000057_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl; R3222 H oder Methyl; oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000058_0001
R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, SO2C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl,
Figure imgf000058_0002
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11 -Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl;
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylen-OH, C2-4-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, Het, Hetaryl,
Figure imgf000059_0001
H oder C1-4-Alkyl;
NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000059_0003
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000059_0002
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2R711 oder COOButyl; R72 H, C1-4-Alkyl;
R 711 NR 7111 R 7112, Het oder -1.Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 Hoder C1-6-Alkyl; R7112 HoderC1-6-Alkyl; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000060_0001
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR1 1, OCF3, NO2 oder SO2R1 1 ;
ϊ1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000060_0002
R2 Methyl, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000061_0001
worin n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ; o 2;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000061_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000061_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R3 1 1 .
R3 1 1 Methyl, Ethyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2, NH2,
Figure imgf000062_0001
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000062_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R3 2 1 -NR3 2 1 1 R3 2 1 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000062_0003
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000063_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2R3211,
Figure imgf000063_0002
R3211 H, Methyl oder Benzyl; R3212 H, Methyl oder Benzyl; oder
-C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222,
NHCOR3221, CF3, CN, OH, SO2R3221 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0005
Figure imgf000063_0007
Figure imgf000063_0006
Figure imgf000063_0008
Figure imgf000064_0001
und
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000064_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl; R3222 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R ,:323
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000064_0003
Rάά H, Methyl oder Ethyl; R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
H, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF3, Phenyl,
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0004
R5 H, Methyl oder Ethyl;
Rc NH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000065_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R6 H, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR7 1R72, OR72, SR72 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000065_0003
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2 oder 1 -lmidazolyl
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Rc ein Rest
Figure imgf000066_0001
worin
B Methylen, Propylen;
R7 H, NR7 1R7 2 oder 1 -lmidazolyl;
R7 1 H oder Methyl;
R72 H oder Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 , R2 und R3; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest
Figure imgf000067_0002
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest
2
Figure imgf000067_0001
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind die Verbindungen der Formel 1.1 ; worin
Figure imgf000068_0001
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.1 ; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000068_0002
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, CN, COR1 1 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2 oder
Figure imgf000069_0001
R2 Methyl, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000069_0002
worin n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ; o 2;
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000069_0003
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000069_0004
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R ,:3 1 1 . R3 1 1 Methyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2,
Figure imgf000070_0001
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000070_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R3 2 1 -NR3 2 1 1 R3 2 1 2 oder ejn Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000070_0003
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000071_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Methylgruppen
R3211 H oder Methyl; R3212 H oder Methyl; oder
-C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, CN, OH oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000071_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000071_0003
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, CONR322 1R3222, OH;
R32 2 1 H oder Methyl; R322 2 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 3
R3 23 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000072_0001
R3 3 H, Methyl oder Ethyl;
Rb R4, CH2OCH3, COR4, COOH, COOCH3 CONR4R5, NH2, NHCOOR4 oder OH;
R4 H, Methyl, Propyl, C≡CH, Phenyl,
Figure imgf000072_0002
R5 H oder Methyl;
Rc ein Rest
Figure imgf000072_0003
worin
B Methylen, Propylen; R7 H, NR7 1 R72 oder 1 -Imidazolyl;
R7 1 H oder Methyl; R72 H oder Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.1 ; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000073_0001
R1 Methyl, CF3, Methoxy, F, Cl, Br, COR1 1 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, NH2, NHMe oder NMe2;
R2 Cl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000073_0002
worin n O oder 1 ; m 0 oder 1 ;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000074_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000074_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R3 1 1 ;
R3 1 1 OH, CONH2 oder 4-Pyridinyl,
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000074_0003
der gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Methylgruppen; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R3 2 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
'O -C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R32 2;
R322 COOR322 1 , CONR3 22 1R3222, 4-Pyrdinyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000075_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Methyl;
R32 2 1 H oder Methyl; R322 2 H oder Methyl; oder
R33 H, Methyl oder Ethyl;
Rb R4, CH2OCH3 oder OH;
R4 H, C≡CH,
Figure imgf000075_0002
Rc ein Rest
Figure imgf000075_0003
worin B Methylen, Propylen;
R7 H oder NR7 1 R72;
R7 1 H oder Methyl;
R72 H oder Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind die Verbindungen der Formel 1.2; worin
Figure imgf000076_0001
worin Ra, Rb und Rcdie oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin Rb und Rcdie oben genannte Bedeutung haben und
Ra Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1^-AIkOXy, Halogen, COR1 1, SO2R1 1, R1 1 C1-6-A lkyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000077_0001
worin X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1, R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 NR 3 1 1 1 D3 1 1 2;
R3 1 1 1 H1 C1-4-Alkyl;
R3 1 1 2 H1 C1-4-Alkyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, COR11, SO2R11,
R11 Methyl Ethyl, Propyl, NR111R112
R111 H, Methyl Ethyl, Propyl; R112 H, Methyl Ethyl, Propyl;
oder R111 und R112 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000078_0001
worin
X Bindung oder Methylen, Ethylen, Propylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R31, R32 und R33;
R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 NR3111R3112;
R3111 H, Methyl Ethyl, Propyl; R ,3112 H, Methyl Ethyl, Propyl;
RD R4;
R4 H;
Rc NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000079_0001
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen;
R6 H;
R7 H oder NR71R72,
Figure imgf000079_0002
R71 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R711 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R711 NMe2 oder 1-lmidazolyl
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R2;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, F, Cl, COR1 1 oder SO2R1 1 ;
R1 1 Methyl;
R2 Methyl, F oder Cl;
Rb R 4.
R4 H ;
Rc NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000080_0001
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen;
R6 H;
R7 H oder NR7 1R72,
Figure imgf000080_0002
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2 oder 1 -lmidazolyl
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R1 ;
R1 Methyl, F, Cl, Br oder COR1 1 ;
R 511 11 Methyl;
RD R A4.;
R4 H;
Rc ein Rest
Figure imgf000081_0001
worin
B Bindung, Methylen oder Propylen;
R7 H oder NR7 1R72,
R7 1 H oder Methyl; :>7 2 Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind die Verbindungen der Formel 1.3; worin
Figure imgf000082_0001
1.3
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin Rb und Rcdie oben genannte Bedeutung haben und
Ra Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 , R2 und R3, oder Hetaryl;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, COR1 1 ;
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, NR1 1 1 R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2;
R1 1 2 H, C1-6-Alkyl; oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000083_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1, R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 NR3 1 1 1 R3 1 1 2,
R3 1 1 1 H, C1-4-Alkyl;
R3 1 1 2 H, C1-4-Alkyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3, Pyrazolyl oder Pyridinyl; R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, COR11,
R11 Methyl Ethyl, Propyl, NR111R112
R111 H, Methyl Ethyl, Propyl; R112 H, Methyl Ethyl, Propyl;
oder R111 und R112 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000084_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R31, R32 und R33;
R31 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R311 sein kann;
R311 NR3111R3112;
R3111 H, Methyl Ethyl, Propyl; R3112 H, Methyl Ethyl, Propyl;
Rb R4 oder OH; H;
NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000085_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen;
R6 H;
R7 H, NR7 1 R7 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000085_0001
R7 1 H, Methyl oder (CH2)2R7 1 1 ;
R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R und R ; oder
Figure imgf000086_0001
R1 Methyl, Methoxy, Cl, OH oder COR11 ;
R11 NH2, NHMe oder NMe2;
R2 Methoxy oder Cl;
Rb R4 oder OH;
R4 H;
Rc NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000086_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen;
R6 H;
R7 H, NR71R72 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000086_0003
R71 H, Methyl oder (CH2)2R711; R72 H, Methyl oder Ethyl; R/ π π NMe2;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
R1 Cl oder COR1 1 ;
R1 1 NH2;
R2 Cl;
Rb R4 oder OH;
R4 H;
NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000087_0001
worin
B Methylen;
R6 H;
R7 H; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.4; worin
Figure imgf000088_0001
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.4; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3; oder
R1 Methyl, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000088_0002
worin m 0;
R32 ein Rest
Figure imgf000089_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopentyl;
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem R32 1
R3 2 1 ein Rest
Figure imgf000089_0002
Rd H
R4;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000089_0003
Rc ein Rest
Figure imgf000089_0004
worin
B Methylen;
R7 H ; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.4; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3; oder
R1 Cl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000090_0003
worin m 0;
R3.2 ein Rest
Figure imgf000090_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem R32 1
R3 2 1 ein Rest
Figure imgf000090_0002
R33 H; R4
R4 ein Rest
Figure imgf000091_0001
Rc ein Rest
Figure imgf000091_0002
worin
B Methylen;
R7 H;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ebenfalls bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, d-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl; R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2.6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 H, C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4, R5 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C1-6-Alkenyl, d-n-Aralkyl, C1-4-Alkenyl-Aryl, C1-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C1-4-Alkenyl-Hetaryl, C1-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1.4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1 4-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000092_0001
worin
B Bindung, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl; H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-6-Alkyl, (CH2)2_4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R 7 i 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2, Het oder 1 -lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl;
R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3_8-Cycloalkyl, C3_8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl; R9 H, COOR12 oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1 6-AIkyI, CO-C1-4-Alkyl oder C2 6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, d-n-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1 4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het,
Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1 4-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000094_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3_6-Cycloalkyl, C3_6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12; R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12 oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NR5COOR4, NR5CONR4R5 oder NR5SOR4;
R4 H, d-8-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7_n-Aralkyl, C1-4-Alkyl- Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1.4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000097_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, C1-6-AIkIyI, C2-6-Alkenyl, C3_6-Cycloalkyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000098_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000098_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000098_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2, R12 C1-4-Alkyl;
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylen-OH, C2-4-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, Het, Hetaryl,
Figure imgf000099_0003
R5 H oder C1-4-Alkyl;
NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000099_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000099_0002
R7 1 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, C1-4-Alkyl;
R7 1 1 NR7 1 1 1 R7 1 1 2 Het oder 1 -lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, C1-6-AIkIyI, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, CF3, COR8, NR9R10,
NO2, S(O)nR11 , Spiro, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11-Aralkyl und CH2O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl; oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH,
N(C1-4-Alkyl)2 oder 4-Methylpiperazin;
R 1 0 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3; R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2,
R12 C1-4-Alkyl;
n 0 oder 2;
Rb H, OH oder COOEt;
Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 C1-4-Alkyl, oder NR13 1R132,
R13 1 H oder C1-4-Alkyl;
R132 H oder C1-4-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, C1-6-AIkIyI1 C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000101_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000102_0001
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000102_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 C1-4-Alkyl;
Rb H, OH oder COOEt; Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 C1-4-Alkyl, oder NR13 1 R13 2,
R13 1 H oder C1-4-Alkyl; R132 H oder C1-4-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3-Methyl-butyl, Propenyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl,
CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11 , oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000103_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000103_0002
, und
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000104_0001
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, Methyl, COCH3, C≡CH oder CH2C≡CH;
R11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 Butyl
Rb H, OH oder COOEt;
Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 Methyl oder NR13 1 R132,
R13 1 H oder Methyl; R132 H oder Methyl. bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Am meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1 ; worin
Ra Propyl, COR8, NR9R10, S(O)nR11 und
Figure imgf000105_0001
R8 Furanyl;
R9 Methyl;
R10 Methyl;
R11 Ethyl;
n 0;
Rb H oder OH;
Rc NH2 oder NHCOCH3;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Inbesondere bevorzugt sind die obigen Verbindungen; sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y und Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet und dass Rc nicht NH2 sein kann, wenn Y und Z = Stickstoff; j = 2; k = 1 ; Rb= H und Ra =
Figure imgf000106_0001
bedeutet.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINTIONEN
Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n- Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, terf-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl.
Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1 -Methylpropylen, 1 ,1 -Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1 ,1 -Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1 ,2-Dimethylpropylen, 1 ,3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1 -Methylpropylen, 1 ,1 -Dimethylethylen, 1 ,2- Dimethylethylen.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1 -, 2- und 3-Butenyl, 1 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkenylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenylen, Propenylen, 1 -Methylethenylen, Butenylen, 1 -Methylpropenylen, 1 ,1 - Dimethylethenylen, 1 ,2-Dimethylethenylen, Pentenylen, 1 ,1 -Dimethylpropenylen, 2,2,- Dimethylpropenylen, 1 ,2-Dimethylpropenylen, 1 ,3-Dimethylpropenylen oder Hexenylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenylen, Butenylen, Pentenylen und Hexenylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propenyl auch 1-Methylethenylen und Butenylen umfasst 1 -Methylpropenylen, 1 ,1 -Dimethylethenylen, 1 ,2- Dimethylethenylen.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 - Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -, 2- und 3-Butinyl, 1 -Methyl-1 -propinyl, 1 - Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1 -Methylethinylen, Butinylen, 1 -Methylpropinylen, 1 ,1 -
Dimethylethinylen, 1 ,2-Dimethylethinylen, Pentinylen, 1 ,1 -Dimethylpropinylen, 2,2,- Dimethylpropinylen, 1 ,2-Dimethylpropinylen, 1 ,3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1 -Methylethinylen und Butinylen umfasst 1 -Methylpropinylen, 1 ,1 -Dimethylethinylen, 1 ,2-Dimethylethinylen.
Unter dem Begriff "C1^-AIkOXy" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkoxy" verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannte Gruppen auch die Abkürzungen OMe, OEt, OPr, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propoxy, Butoxy und Pentoxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propoxy n-Propoxy und /so-Propoxy, Butoxy umfasst /so-Butoxy, sec-Butoxy und terf-Butoxy etc. Unter dem Begriff "C3-8-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C5.6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl.
Unter dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen verstanden bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, besonders bevorzugt Fluor ausgetauscht sind. Unter dem Begriff " C1-4-Haloalkyl" werden entsprechend verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, bei denen analog oben beschrieben ein oder mehrere Wasserstoffatome ausgetauscht sind. Bevorzugt ist C1-4-Haloalkyl. Beispielsweise werden hierfür genannt: CH2F, CHF2, CF3,
Unter dem Begriff " C7-11-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatischen Ringsystem mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1 - oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Unter dem Begriff heterocyclische Ringe ("Het") werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:
Figure imgf000110_0001
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Figure imgf000110_0002
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
Figure imgf000110_0003
Obwohl unter dem Begriff heterocyclische Ringe ("Hetaryl") umfasst, definiert der Begriff heterocyclische Aromaten fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Hetarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Figure imgf000111_0001
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Hetarylringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin.
Unter dem Begriff heterocyclische Spiroringe ("Spiro") werden 5-10 gliedrige, spirocyclische Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders erwähnt, kann ein spirocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiele hierfür werden genannt:
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
OCX OO-
Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehende aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen. Beispielsweise können die Gruppen umfassen:
• Gerade oder verzweigte Kohlenstoff ketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen. • Aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein können mit funktionellen Gruppen.
• Mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoff ketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen verknüpft sein können.
SYNTHESE DER REAGENZIEN
IMIDAZOL-1 -YL-[I -(2-TRIMETHYLSILANYL-ETHOXYMETHYL)-I H-IMIDAZOL-4-YL]- METHANON
Figure imgf000112_0001
Eine Suspension von 1 .5 g (63 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) in 80 ml DMF wird portionsweise mit 8 g (63 mmol) lmidazol-4-carbonsäuremethylester versetzt und die entstandene Lösung 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 5 °C gekühlt und 12 ml (70 mmol) [2-(Trimethylsilyl)-ethoxy]methylchlorid zugegeben. Nach 12 Stunden wird die Suspension mit 100 ml Wasser versetzt und mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 16 g
16 g (62 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe wird in 20 ml Dioxan und 66 ml 2 N Natronlauge gelöst und 1 .5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13 g
13 g (55 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 150 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 22.4 g (138 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 15 g
IMIDAZOL-I -YL(I -METHYL-I H-IMIDAZOL-^YL)-METHANON
Figure imgf000113_0001
39.5 g (0.31 mol) 1 -Methyl-1 H-imidazol-4-carbonsäure werden in 400 ml Dichlormethan vorgelegt und 115.6 g (0.71 mol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 60.6 g
MMIDAZOL-I -YL^-METHYL-PROPAN-I -ON
Figure imgf000113_0002
12.0 g (0.18 mol) Imidazol werden bei O °C in 200 ml Chloroform vorgelegt und dann mit 10.8 ml (0.10 mol) Isobutylchlorid versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 10.7 g (H)-IM IDAZOL-I -YL-(TETRAHYDROFURAN^-YL)-METHANON
Figure imgf000114_0001
21 .8 g (32 mmol) Imidazol werden in 400 ml Chloroform vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 21 .3 g (15.0 mol) (/:?)-Tetrahydrofuran-2-carbonylchlorid werden zugetropft, dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf O °C wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 24.0 g
(S)-IMIDAZOL-I -YL-(TETRAHYDROFURAN^-YL)-METHANON
Figure imgf000114_0002
21 .8 g (32.0 mmol) Imidazol werden in 400 ml Chloroform vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 21 .5 g (15.0 mmol) (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonylchlorid werden zugetropft, dann 1 .5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf 0 °C wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 23.5 g
1 -IMIDAZOL-1 -YL-2-METHOXY-ETHANON
Figure imgf000114_0003
Analog zu der oben beschriebenen Vorgehensweise werden aus 14.9 g (219 mmol) Imidazol und 10 ml (109 mmol) Methoxyessigsäurechlorid 5.6 g des gewünschten Produkts erhalten.
I -IMIDAZOL-I -YL-S-TRIMETHYLSILANYL-PROPINON
Figure imgf000115_0001
0.5 g (3.5 mmol) 3-Trimethylsilylpropinsäure werden in 10 ml THF gelöst und mit 1 .7 g (10.6 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird mit Diethylether verdünnt und 2 Mal mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.4 g
(4-HYDRAZINO-PH ENYL)-ESSIGSAURE HYDROCHLORID
Figure imgf000115_0002
15.1 g (10.0 mmol) 4-Aminophenylessigsäure werden in einer Lösung aus 10.6 g (10.0 mmol) Natriumcarbonat in 100 ml Wasser vorgelegt. Es wird auf O °C gekühlt, dann 6.9 g (10.0 mmol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben. Diese Mischung wird unter Kühlung zu 100 ml konz. Salzsäure getropft, dann 0.1 Stunden nachgerührt. 45.1 g (20.0 mmol) Zinn(ll)-chlorid in 40 ml konz. Salzsäure werden unter kräftigem Rühren zugetropft, dabei fällt ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 22.0 g 3-CHLORO-S-HYDRAZINO-PHENOL
Figure imgf000116_0001
2.1 g (14.3 mmol) 3-Amino-5-chlor-phenol werden in 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser gelöst und auf O °C abgekühlt. 1.0 g (15.0 mmol) Natriumnitrit in 4 ml Wasser werden zugegeben. Anschließend wird eine Lösung aus 12.1 g (53.5 mmol) Zinn(ll)- chlorid in 16 ml Salzsäure bei -5 °C langsam zugetropft. Es wird 1 Stunde bei O °C nachgerührt, dann mit Natriumhydrogencarbonat auf pH7 gestellt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan ausgerührt. Ausbeute: 1 .2 g
2-CHLORO-4-HYDRAZINO-PHENOL
Figure imgf000116_0002
Analog zu oben beschriebenem Verfahren werden aus 2.2 g (15 mmol) 4-Amino-2-chlor- phenol 2.3 g Hydrazin erhalten.
3-CHLOR^-HYDRAZINO-BENZOESAUREMETHYLESTER
Figure imgf000117_0001
3.0 g (16.0 mmol) 4-Amino-3-chlorbenzoesäuremethylester werden in 15 ml konz. Salzsäure suspendiert und auf -10 °C abgekühlt. Erst wird eine Lösung aus 1 .1 g (16.0 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft, danach eine Lösung aus 16.1 g (71 .0 mmol) Zinn(ll)-chlorid in 13.5 ml Salzsäure. Ein Niederschlag fällt aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 molarer Natronlauge basisch gestellt, dann abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Dichlormethan und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet, mit Aktivkohle versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1.4 g (Schmp: 120 °C)
3-CHLOR^-HYDRAZINO-BENZOESAURE
Figure imgf000117_0002
4.0 g (20.0 mmol) 3-Chlor-4-hydrazino-benzoesäuremethylester werden vorgelegt und 75 ml 3 molare Natronlauge zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf pH 6 gestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wird in Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 2.4 g
(4-BROM^-TRIFLUOMETHYL-PH ENYL)-HYDRAZIN
Figure imgf000118_0001
Eine Suspension aus 25.6 g (0.11 mol) 4-Brom-2-(trifluormethyl)-anilin in 125 ml konz. Salzsäure wird auf -10 °C gekühlt und eine Lösung aus 7.7 g (0.11 mol) Natriumnitrit in 125 ml Wasser wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -10 bis -5 °C gerührt, dann wird eine Lösung aus 103 g (0.46 mol) Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat in 125 ml konz. Salzsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei -5 °C nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Mutterlauge wird mit Petrolether extrahiert, dann mit Natriumhydroxid basisch gestellt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 12.9 g
2,2,2-TRIFLUORO-1 -(4-HYDRAZINO-PIPERIDIN-1 -YL)-ETHANON-TRIFLUORACETAT
Figure imgf000118_0002
100 g (0.65 mol) 4-Piperdinon-hydrat-hydrochlorid und 274.6 ml (1.97 mol) Triethylamin werden in 1000 ml Dichlormethan vorgelegt und dann auf 0 °C abgekühlt. 182.1 ml (1.31 mol) Trifluoressigsäureanhydrid werden langsam zugegeben und 0.5 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methyl-terf-butylether verrührt, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 106.0 g 106.0 g (0.54 mol) 1 -(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-on werden in 1000 ml Ethanol gelöst und mit 71 .8 g (0.54 mol) Hydrazinoameisensäure-tert-butylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 172.0 g
172.0 g (0.56 mol) N'-[1 -(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-yliden]-hydrazin-carbonsäure- tert-butylester werden in 2000 ml Methanol gelöst. 17.0 g Palladium auf Kohle (10%) werden zugegeben und bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 168.0 g
5.0 g (16.1 mmol) N'-[1 -(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-yl]-hydrazin-carbonsäure-tert- butylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 6.0 ml (77.9 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Ausbeute: 6.70 g
4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1 -YL)-PHENYLAMIN
Figure imgf000119_0001
18.1 g (0.18 mol) 1 -Methyl-piperazin, 25.5 g (0.18 mol) 1-Fluor-4-nitrobenzol und 50 g (0.36 mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt und 15 Stunden bei 130 °C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 300 ml Wasser zugegeben, dabei fällt ein Niederschlag aus. Die wässrige Phase mit dem Niederschlag wird gekühlt, dann abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 23.2 g
10.0 g (45 mmol) 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperazin werden in 250 ml Ethanol gelöst, dann mit 2 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 5 bar Wasserstoff 2 Stunden hydriert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgesaugt, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 7.7 g 4-(1 -METHYL-PIPERIDIN-^YL)-PHENYLAM IN
Figure imgf000120_0001
125 g (0.78 mol) 4-Phenylpiperidin werden in 1300 ml Dichlormethan gelöst und mit 149 ml (0.85 mol) Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -5 °C gekühlt, dann werden innerhalb von 2 Stunden 120 ml (0.85 mol)
Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Anschließend wird noch 1 Stunde unter Eiskühlung und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es werden 400 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 193 g
80 g (0.31 mol) 2,2,2-Trifluor-1 -(4-phenyl-piperidin-1 -yl)-ethanon werden in 400 ml Eisessig und 200 ml Acetanhydrid gelöst und auf 0 °C gekühlt. 1 .6 g Natriumnitrit werden zugegeben, dann 52 ml (1.24 mol) rauchende Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Eiswasser gegossen und mit 8 N Natronlauge auf pH 8 eingestellt (Temp. <20° C). Nach Zugabe von Dichlormethan werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 0.1 N Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Cyclohexan/Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 47 g
20 g (66.2 mmol) 2,2,2-Trifluor-1 -[4-(4-nitro-phenyl)-piperidin-1yl]-ethanon und 32 g (23.2 mmol) Kaliumcarbonat werden in 400 ml Methanol vorgelegt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 15 g
6.0 g (24.7 mmol) 4-(4-Nitro-phenyl)-piperidin-hydrochlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nacheinander mit 1 1 ml (61.8 mmol) Diisopropylethylamin, 5 ml (49.4 mmol) Formaldehyd (37% in Wasser) und 13 g (61.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 4.5 g
4.3 g (19.5 mmol) 1 -Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperidin werden in einer Mischung aus 60 ml Ethanol und 60 ml THF gelöst, mit 2 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 3.5 g
4-(1 -CYCLOPROPYLMETHYL-PIPERIDIN^-YL)-PHENYLAM IN
Figure imgf000121_0001
6.0 g (24.7 mmol) der zuvor bereits beschriebenen Zwischenstufe 4-(4-Nitro-phenyl)- piperidin-hydrochlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nacheinander mit 1 1 ml (61 .8 mmol) Diisopropylethylamin, 3.7 ml (49.4 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd und 13 g (61 .8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die wässrige Phase wird mit 2 N Natronlauge basisch gestellt, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5.6 g 3.3 g (12.5 mmol) 1 -Cyclopropylmethyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperidin werden in einer Mischung aus 40 ml Ethanol und 40 ml THF gelöst, mit 1 .3 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 2.7 g U -DIMETHYL^-DIMETHYLAMINO-I -YL-ETHYLAMIN UND 1.1-DIMETHYL-2- PIPERIDIN-1 -YL-ETHYLAMIN
Figure imgf000122_0001
Die Verbindungen wurden hergestellt nach folgenden Literaturstellen: a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971 , 21, 739-763 b) V. M. Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1 199-1216. c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.
Weitere Amine wurden in zu der oben beschriebenen Literatur modifizierter Art und Weise wie folgt hergestellt.
1 ,1 -DIMETHYL-2-MORPHOLIN-1 -YL-ETHYLAMIN
Figure imgf000122_0002
8.7 ml Morpholin und 9.3 ml 2-Nitropropan werden unter Eiskühlung vorgelegt, 7.5 ml Formaldehyd (37% in Wasser) und 4 ml einer 0.5 mol/L NaOH-Lsg. werden langsam zugetropft (<10 °C). Danach wird 1 h bei 25 °C und 1 h bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und Ether behandelt und die wässrige Phase 3x mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und mit Salzsäure in Dioxan (4mol/L) versetzt, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 21 .7 g farbloses Pulver 5 g des weißen Pulvers werden in 80 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 35 °C und 50 psi für 40 Minuten behandelt. Dies ergibt 3.6 g 1 ,1 - Dimethyl-2-morpholin-1 -yl-ethylamin.
Analog zu dieser Vorschrift wird das folgende Amin hergestellt: 1 ,1 - DIMETHYL-N-METHYLPIPERAZIN-1 -YL-ETHYLAMIN
Figure imgf000123_0003
1 ,3 DIMORPHOLIN-2-AMINO-PROPAN
Figure imgf000123_0001
5 g 1 ,3 Dimorpholin-2-nitropropan werden in 80 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 30 °C und 50 psi für 5.5 h behandelt. Dies ergibt 4.2 g 1 ,3 Dimorpholin-2-amino-propan.
TRANS-N,N-DIBENZYL-CYCLOHEXAN-1 ,4DIAMIN
Figure imgf000123_0002
33 g (112 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 17.4 g (250 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 4 h bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Wasser und 50 g Kaliumcarbonat versetzt und zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Petrolether kristallisiert, in 1.5 L Ethanol gelöst und auf 70 °C erwärmt. Es werden 166 g Natrium portionsweise hinzugefügt und bis zur Auflösung des Natriums unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 400 ml Ether extrahiert. Die org. Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und über eine Säule das trans-lsomer isoliert (ca .1 ,5 L Kieselgel; ca. 2 L Essigester 80/ Methanol 20 + 2 % konz. Ammoniak). Ausbeute: 12.6 g
TRANS-N, N-DIMETHYL-CYCLOHEXAN-1 ,4-DIAMIN (DIMETHANSULFONAT)
Figure imgf000124_0001
4 g (13.6 mmol) trans-N, N-Dibenzyl-cyclohexan-1 ,4-diamin werden in 8.1 g (100 mmol) Formalinlösung (37% in Wasser) und 20 ml (43.4 mmol) Ameisensäure vorgelegt und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniak versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton und Methansulfonsäure kristallisiert. Ausbeute: 6 g (Schmp.: 203 - 204 °C 6 g (11 ,7 mmol) trans-H, N-Dibenzyl-N'jN'-dimethyl-cyclohexan-i ,4-diamin- dimethansulfonat werden in 120 ml Methanol vorgelegt, 1 .2 g Palladium/Kohle (10%) werden zugegeben und dann bei 50 psi und 20 °C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Ausbeute: 3.5 g
CIS- UND TRANS -4-MORPHOLI NO-CYCLOH EXYLAM I N
Figure imgf000124_0002
3.9 g (30 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 3.9 g (45 mmol) Morpholin und 9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 12 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (ca 20 ml Kieselgel; ca 500 ml Essigester 90/ Methanol 10 + 1% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6.6 g c/s-lsomer und 2 g trans-lsomer.
Alternativ kann das trans-Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin nach folgendem Weg dargestellt werden: 6.8 g (23 mmol) trans-N, N-Dibenzyl-cyclohexan-1 ,4-diamin werden in 90 ml DMF gelöst und mit 5 ml (42 mmol) 2,2'-Dichlorethylether und 5 g Kaliumcarbonat 8 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 30 ml Wasser versetzt, ausgefallene
Kristalle abgesaugt und über eine kurze Säule (ca. 20 ml Kieselgel, ca. 100 ml Essigester) gereinigt. Der Rückstand wird aus Methanol und konz. HCl als Dihydrochlorid kristallisiert. Ausbeute: 7.3 g 7.2 g (16.4 mmol) trans-Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und an 1.4 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 3.9 g (Schmp. 312 0C). Das c/s-lsomer kann analog dargestellt werden.
CIS- UND TRANS -4-PIPERIDINO-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000125_0001
2.0 g (6.8 mmol) trans-'l Amino-4-dibenzylaminocyclohexan (siehe Beispiel zuvor) werden in 50 ml DMF gelöst und mit 1.6 g (7 mmol) 1 ,5-Dibrompentan und 2 g Kaliumcarbonat 48 h bei RT gerührt. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule gereinigt (ca. 100 ml Kieselgel, ca. 500 ml Essigester 80/Methanol 20 +1% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 1.2 g 1.7 g (4.8 mmol) trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamin werden in 35 ml Methanol gelöst und an 350 mg Pd/C (10%) bei 20 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 1.1 g. Das c/s-lsomer kann analog dargestellt werden.
CIS- UND TRANS -4-(4-PHENYL-PIPERAZIN-1 -YL)-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000126_0001
4.1 g (25.3 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 g (25.3 mmol) N-Phenylpiperazin und 7.4 g (35 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 12 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Essigester 80/ Methanol 20 + 0,5% konz. Ammoniak). Ausbeute: 1.7 g c/s-lsomer und 0.27 g trans-lsomer. 270 mg (0.61 mmol) trans-Dibenzyl-[4-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-cyclohexyl]-amin werden in 5 ml Methanol gelöst und an 40 mg Pd/C (10%) bei 20-30 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 1 10 mg. Das c/s-lsomer kann analog dargestellt werden.
CIS-4-(4-CYCLOPROPYLMETHYL-PIPERAZIN-1 -YL)-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000126_0002
9.8 g (33.4 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 5.6 g (40 mmol) N-Cyclopropylmethylpiperazin und 8.5 g (40 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 12 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (ca. 50 ml Kieselgel, ca. 3 L Essigester 95/ Methanol 5 + 0,25% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 8.5 g c/s-lsomer und 2.2 trans-lsomer. 8.5 g (20 mmol) c/s-Dibenzyl-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-cyclohexyl]-amin werden in 170 ml Methanol gelöst und an 1 .7 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 4.4 g
4-(4,4-DIMETHYL-PIPERIDIN-1YL)-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000127_0001
8.8 g (30 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 6.7 g (45 mmol) 4,4-Dimethyl-piperidin- hydrochlorid und 9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 100 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat zugegeben, die organische Phase abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.7 g cis- Isomer (Schmp.: 125 - 126 °C) und 0.4 trans-lsomer.
0.7 g (1.8 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(4,4-dimethyl-piperidin-1yl)-cyclohexyl]-amin werden in 14 ml Methanol vorgelegt, 0.14 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben und bei 50 psi und 20 °C hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Ausbeute: 0.3 g
CIS- UND 7HAΛ/S-4-PYRROLIDIN-1 -YL-CYCLOH EXYLAM I N (HYDROCHLORID)
Figure imgf000127_0002
0.8 g (21 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 6.2 g (20 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanonoxim (Darstellung siehe oben) gelöst in 62 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0.8 ml Wasser und 2.4 ml 15%ige Natronlauge zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit
Tetrahydrofuran gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 4.9 g (cis/trans-Gemisch)
2.9 g (10 mmol) cis/trans-H, N-Dibenzyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, 2.4 g (11 mmol)) 1 ,4- Dibrombutan und 2.7 g Kaliumcarbonat werden in 70 ml Dimethylformamid vorgelegt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt, eingedampft und aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 0.8 g c/s-lsomer (Schmp.: 81 - 82 °C) und 0.9 g trans-lsomer (122 - 124 °C).
2.2 g (6.1 mmol) trans-Dibenzyl-(4-pyrrolidin-1 -yl-cyclohexyl)-amin werden in 40 ml Methanol vorgelegt und 0.4 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben. Es wird bei 5 bar und 20 °C hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge mit konz. Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton ausgerührt. Ausbeute: 1 .20 g. Analog kann das c/s-lsomer hergestellt werden.
TRANS -4-(4-METHANSULFONYL-PIPERAZIN-1 YL)-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000128_0001
14 g (47 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 8.5 g (51 mmol) 1-Methansulfonyl- piperazin und 17.5 g (78 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 250 ml Dichlormethan 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4.8 g trans-lsomer 4.8 g (1 1 mmol) trans-Dibenzyl-[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1yl)-cyclohexyl]-amin werden in 100 ml Methanol gelöst und 2 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben. Es wird bei 50 psi und 50 °C hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2.4 g
CIS- UND TRANS -4-(2,6-DIMETHYL-MORPHOLIN-4-YL)-CYCLOHEXYLAMIN- DIHYDROCHLORID
Figure imgf000129_0001
9 g (31 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 7.5 g (65 mmol) c/s-2,6-Dimethyl- morpholin und 9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 100 ml Dichlormethan 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 200 ml Wasser zugegeben und mit Kaliumcarbonat basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, dann das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 10 g c/s-lsomer (Schmp.: 304- 305 °C) und 3.5 g trans-lsomer (334 - 335 °C).
9.8 g (21 mmol) c/s-Dibenzyl-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-cyclohexyl]-amin- dihydrochlorid werden in 150 ml Methanol vorgelegt und 2 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben. Es wird bei 50 psi und 50 °C hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5.5 g. Analog kann das trans-lsomer hergestellt werden.
CIS- UND TRANS-4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1 YL)-CYCLOHEXYLAMIN
Figure imgf000130_0001
14.7 g (50 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 15.8 g (100 mmol) Piperazin-N- carbonsäureethylester und 10.6 g (50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 200 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 12 g c/s-lsomer (Schmp.: 143-144 °C) und 4 g trans- Isomer (281 - 282 °C). 12 g (27.5 mmol) c/s-4-(4-Dibenzylamino-cyclohexyl)-piperazin-1 -carbonsäure-ethylester werden in 50 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure vorgelegt, dann 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 8.6 g (Schmp.: 100 - 101 °C)
4 g (1 1 mmol) c/s-Dibenzyl-(4-piperazin-1 -yl-cyclohexyl)-amin werden in 5 ml (16.7 mmol) Formalinlösung (37% in Wasser) und 10 ml (22 mmol) Ameisensäure vorgelegt, dann 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniak versetzt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,10 g (Schmp: 93-94 °C)
4.1 g (1 1 mmol) c/s-Dibenzyl-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-cyclohexyl]-amin werden in 80 ml Methanol vorgelegt, 0.8 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben und dann bei 50 psi und 20 °C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt, die
Mutterlauge eingedampft. Ausbeute: 1.90 g. Das trans-lsomer kann analog hergestellt werden.
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDUNGEN ZWISCHENVERBINDUNG 1. N-(7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)- ACETAMID
Figure imgf000131_0001
1 12 g (1 .0 mol) 1 ,3-Cyclohexandion werden in 700 ml Eiswasser suspendiert und 51.6 ml (1.0 mol) Brom bei 0 °C innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Die Suspension wird 3.5 Stunden bei max. 10 °C nachgerührt. Anschließend wird abgesaugt und der Feststoff in 800 ml Wasser ausgerührt, abgesaugt, mit 3 L Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 37 g Z2a (Smp.: 159- 160 "C)
15.5 g (0.2 mol) Thioharnstoff werden bei Raumtemperatur in 200 ml Ethanol vorgelegt. Zu dieser Suspension werden 37.1 g (0.2 mol) Z2a portionsweise gegeben, dann wird mit 60 ml Ethanol nachgespült. Die allmählich entstehende Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Diethylether extrahiert, die Wasserphase mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt. Der hierbei entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann mit Methanol ausgerührt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 22 g Z3a (Smp.: 265-268 °C)
230 ml (2.4 mol) Essigsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur vorgelegt, 22 g (0.13 mol) Z3a zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Suspension geht dabei teilweise in Lösung. Nach dem Abkühlen mittels Eis/Kochsalzbad wird der Feststoff abgesaugt, 2x in je 150 ml Aceton aufgekocht, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 25 g Z4a (Smp.: 268-272 <C)
ZWISCHENVERBINDUNG 2. N-(6-FORMYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZOL-2-YL)-ACETAM ID
Figure imgf000131_0002
20 g (0.37 mol) Natriummethylat werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert, eine Suspension aus 21 g (0.1 mol) Zwischenverbindung 1 in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird 15 Minuten nachgerührt, dann auf 0 °C gekühlt. Ein Gemisch aus 29.9 ml (0.37 mol) Ameisensäureethylester und 60 ml Benzol wird zugetropft und die
Reaktionsmischung mit weiteren 100 ml Benzol verdünnt. Allmählich fällt ein Niederschlag aus und es wird bei 0 °C 3.5 Stunden weitergerührt. Die Suspension wird mit 370 ml 1 molarer Salzsäure hydrolysiert, der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Die zwei Phasen der Mutterlauge werden getrennt, die Wasserphase mit Dichlormethan extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Feststoff und der Rückstand aus der Extraktion werden aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 20 g Z5a
ZWISCHENVERBINDUNG 3. N-(6-DIMETHYLAMINOMETHYLEN-7-OXO-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Figure imgf000132_0001
30 g (0.13 mol) Zwischenverbindung 2 werden in 750 ml Dichlormethan suspendiert und unter Eiskühlung mit 1 ml Eisessig und 30 ml Dimethylamin (33%ige Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der verbliebene Feststoff mit Cyclohexan extrahiert. Ausbeute: 33 g Z5b
ZWISCHENVERBINDUNG 4. N-[6-(FURAN-2-CARBONYL)-7-OXO-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTH IAZOL-2-YL]-ACETAM I D
Figure imgf000132_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 2 g (10 mmol) Zwischenverbindung 1 , 1 .6 g (30 mmol) Natriummethylat und 3.8 g (30 mmol) 2- Furansäuremethylester 1 .7 g Produkt Z5c erhalten. (Smp.: 255-256 °C)
ZWISCHENVERBINDUNG 5. N-(6-BENZOYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZOL-2-YL)-ACETAM ID
Figure imgf000133_0001
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 10 g (50 mmol) Zwischenverbindung 1 , 7.8 g (140 mmol) Natriummethylat und 17.9 ml (140 mmol) Benzoesäuremethylester 3.6 g Produkt Z5d erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 6. N-[6-(FURAN-3-CARBONYL)-7-OXO-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTH IAZ0L-2-YL]-ACETAM I D
Figure imgf000133_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 7.5 g (40 mmol) Zwischenverbindung 1 , 7.7 g (110 mmol) Natriummethylat und 15.1 ml (110 mmol) Furan- 3-carbonsäureethylester 4.8 g Produkt Z5e erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 7. (2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZ0THIAZ0L-6-YL)-0X0-ESSIGSÄUREMETHYLESTER
Figure imgf000134_0001
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 40 g (190 mmol) Zwischenverbindung 1 , 38 g (0.7 mol) Natriummethylat und 84 g (0.7 mol) Dimethyloxalat 52 g Produkt Z5fMe erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 8. (2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZ0THIAZ0L-6-YL)-0X0-ESSIGSÄUREETHYLESTER
Figure imgf000134_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 73 g (348 mmol) Zwischenverbindung 1 , 54 g (1 mol) Natriummethylat und 152 g (1 mol) Diethyloxalat 78 g Produkt Z5fEt erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 9. N-[7-OXO-6-(PYRIDIN-3-CARBONYL)-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTH IAZOL-2-YL]-ACETAM I D
Figure imgf000134_0003
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 4 g (19 mmol) Zwischenverbindung 1 , 3.9 g (57 mmol) Natriumethylat und 7.9 g (57 mmol) Nicotinsäuremethylester 3.1 g Produkt Z5g erhalten. ZWISCHENVERBINDUNG 10. N-(6-ACETYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZ0L-2-YL)-ACETAM ID
Figure imgf000135_0001
1 g (4.8 mmol) Zwischenverbindung 1 werden in 20 ml THF gelöst, auf -20 °C gekühlt und mit 12 ml (12 mmol) einer 1 N Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan versetzt. Nach 45 Minuten bei -20 °C werden 0.8 g (7.2 mmol) 1 -lmidazol-1 -yl-ethanon zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wird mit 2 N Salzsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1 .2 g Z5h
ZWISCHENVERBINDUNG 1 1. N-[6-(1 -METHYL-1 H-IMIDAZOL-4-CARBONYL)-7-OXO- 4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000135_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 50 g (0.24 mol) Zwischenverbindung 1 , 714 ml (0.71 mol) LiHMDS (1 M in THF) und 55 g (0.31 mol) lmidazol-1 -yl-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanon 57 g Produkt Z5i erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 12. N-(6-ISOBUTYRYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZOL-2-YL)-ACETAM ID
Figure imgf000136_0001
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 4.8 g (23 mmol) Zwischenverbindung 1 , 71 ml (71 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und 6.3 g (46 mmol) 1- lmidazol-1 -yl-2-methyl-propan-1 -on 4.4 g Produkt Z5j erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 13. N-[6-(2-METHOXY-ACETYL)-7-OXO-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000136_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 4.2 g (20 mmol) Zwischenverbindung 1 , 60 ml (60 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und 5.6 g (40 mmol) 1- lmidazol-1 -yl-2-methoxy-ethanon 1 .8 g Produkt Z5k erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 14. (fl)-N-[7-OXO-6-(TETRAHYDRO-FURAN-2-CARBONYL)- 4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000136_0003
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 10 g (48 mmol) Zwischenverbindung 1 , 145 ml (145 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und 23.5 g (52 mmol) (fl)-lmidazol-1 -yl-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon 1 g Produkt Z5I erhalten. ZWISCHENVERBINDUNG 15. (S)-N-[7-OXO-6-(TETRAHYDRO-FURAN-2-CARBONYL)- 4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000137_0001
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 19.4 g (92 mmol) Zwischenverbindung 1 , 277 ml (277 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und 23.5 g (141 mmol) (S)-lmidazol-1 -yl-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon 3.1 g Produkt Z5m erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 16. N-[7-OXO-6-(3-TRIMETHYLSILANYL-PROPYNOYL)- 4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000137_0002
Analog zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 1 .1 g (5.7 mmol) Zwischenverbindung 1 , 17.5 ml (17.5 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und 4.6 g (8.4 mmol) 1 -lmidazol-1 -yl-3-trimethylsilanyl-propynon 1 .1 g Produkt Z5n erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG 17. N-{7-OXO-6-[1 -(2-TRIMETHYLSILANYL- ETH0XYMETHYL)-1 H-IMIDAZOL-4-CARBONYL]-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZOL-2-YLJ-ACETAM ID
Figure imgf000138_0001
Eine Lösung von 125 ml (0.125 mol) LHMDS (Lithiumhexamethyldisilazid) in 10OmL Tetrahydrofuran wird bei -20 °C mit 10.5 g (50 mmol) Zwischenverbindung 1 versetzt und 0.75 Stunden nachgerührt. 15.6 g (53 mmol) lmidazol-1 -yl-[1 -(2-trimethylsilanyl- ethoxymethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-methanon werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst zugegeben. Die entstandene Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2 N Salzsäure hydrolysiert und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 .5 g
ZWISCHENVERBINDUNG 18. 2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTHIAZOL-6-CARBONSÄUREETHYLESTER:
Figure imgf000138_0002
4.0 g (19 mmol) Zwischenverbindung 1 werden in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf -50 °C gekühlt. 80 ml (60 mmol) einer 1 molaren Lösung von Lithiumbis(trimethylsilylamid) in Tetrahydrofuran werden zugegeben und 5 Stunden bei - 30 °C bis -50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 6.5 ml (80 mmol) Chlorameisensäureethylester versetzt, dann 1 Stunde nachgerührt. Es werden 50 ml Wasser zugegeben, mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 2.3 g Z5o ZWISCHENVERBINDUNG 19. N-[7-OXO-6-(2,2,2-TRIFLUORO-ACETYL)-4,5,6,7- TETRAHYDRO-BENZOTH IAZ0L-2-YL]-ACETAM I D
Figure imgf000139_0001
140 g (1 .25 mol) 1 ,3-Cyclohexandion werden in 625 ml Chloroform gelöst, dann 145 ml (2.49 mol) Ethanol und 3.4 g (18 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden unter Rückfluss gerührt, wobei das entstehende Wasser mittels Wasserabscheider abgetrennt wird. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand mit Diethylether versetzt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Ausbeute: 166 g
4.6 g (0.115 mol) Natriumhydrid werden in 250 ml Diethylether suspendiert und auf 40 °C erhitzt. Dann wird eine Lösung aus 17 ml (0.14 mol) Trifluoressigsäureethylester und 10 g (71 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe in 50 ml Diethylether zugetropft. Es wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 150 ml Wasser zugesetzt und 0.1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Die vereinigten basischen Wasserphasen werden sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4.1 g
0.4 g (1.7 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst, auf -10 °C gekühlt und dann mit 0.3 g (1 .9 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 0.13 g (1.7 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0.2 g 0.2 g (0.76 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 10 ml (0.1 mol) Essigsäureanhydrid suspendiert und dann auf 100 °C erhitzt. Es wird 3 Stunden bei 100 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Eisessig versetzt und eingedampft. Ausbeute: 0.3 g Z5p
ZWISCHENVERBINDUNG 20. 1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]- BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YLAMIN
Figure imgf000140_0001
650 ml 37%ige Salzsäure werden in 650 ml Wasser vorgelegt und 99 g (0.27 mol) N-(1- Phenyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazolo [3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid (hergestellt analog zu Beispiel 1 ) darin gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Natronlauge vorsichtig basisch gestellt (pH 10 - 11 ). Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Methanol ausgerührt. Ausbeute: 66 g (Smp.: 307 - 308 °C)
ZWISCHENVERBINDUNG 21 . N-(6-BROM-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO- BENZOTH IAZOL-2-YL)-ACETAM ID
Figure imgf000140_0002
Eine Lösung von 2 g (9.5 mmol) Zwischenverbindung 1 in 60 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 .5 g (9.5 mmol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf 75 °C erwärmt, wobei eine rasche Entfärbung eintritt. Es wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Ausbeute: 2.2 g (Schmp.: 180 - 182 °C)
ZWISCHENVERBINDUNG 22. N-(5-FORMYL-6-OXO-4,5,6,6A-TETRAHYDRO-3AH- CYCLOPENTATHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Figure imgf000141_0001
100 g (0.36 mol) 2-Brom-cyclopentan-1 ,3-dion (siehe M. Vanderwalle et al., Bull. Soc. ChIm. BeIg. 1966, 75, 648-654) werden in 370 ml Dimethylformamid gelöst und mit 43 g (0.36 mol) N-Acetylthioharnstoff versetzt. Es wird 3 Stunden bei 75 °C gerührt, dann bei 50 °C 15 g Aktivkohle zugesetzt. Nach Filtration über Kieselgur wird das Filtrat auf 10 °C gekühlt und mit 1200 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 20.4 g Z4b (Smp.: 270-272 0C)
27.6 g (0.51 mol) Natriummethylat werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur eine Suspension aus 20.0 g (0.10 mol) Z4b in 350 ml Dimethylformamid innerhalb von 0.25 Stunden portionsweise zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 60 °C Innentemperatur erhitzt. Es wird eine Lösung aus 41 ml (0.51 mol) Ameisensäureethylester in 40 ml Benzol zugetropft und 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf 5 °C werden 100 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugesetzt und mit Wasser auf 3000 ml verdünnt. Es fällt ein Niederschlag aus, dieser wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit
Dichlormethan/Diethylether 1 :5 verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 12.3 g Z5q
ZWISCHENVERBINDUNG 23. N-(7-FORMYL-8-OXO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H- CYCLOHEPTATH IAZOL^-YL)-ACETAIVIID
Figure imgf000142_0001
Eine Lösung von 7.4 g (90 mmol) Natriumacetat und 9.9 g (79 mmol) 1 ,3-Cycloheptadien in 300 ml Eisessig wird bei 15 °C mit 12.6 g (79 mmol) Brom versetzt und 30 min gerührt. Anschließend werden 6.0 g (79 mmol) Thioharnstoff zugegeben und die Suspension 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Essigsäure wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter Kochsalz-Lösung aufgenommen. Unlösliche Bestandteile werden abgesaugt und die wässrige Phase zunächst mit Ether extrahiert und dann mit Ammoniak alkalisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3.7 g Z3b
3.7 g (20 mmol) der Verbindung Z3b werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ether verrührt. Ausbeute: 2.4 g Z4c
1.7 g (31 mmol) Natriummethylat werden in 20 ml DMF suspendiert und portionsweise mit 2.4 g (11 mmol) der Verbindung Z4c versetzt. Nach 30 min wird auf -5 °C gekühlt, eine Lösung von 2.5 ml (31 mmol) Ameisensäureethylester in 10 ml Benzol zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird mit 70 ml 1 N Salzsäure versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 2 g Z5r
SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER FORMEL 1 BEISPIEL 1 : N-(1 -P-TOLYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZ0L-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000143_0001
0.5 g (2 mmol) Zwischenverbindung 2 werden in 7.5 ml Eisessig vorgelegt, mit 0.32 g (2 mmol) p-Tolylhydrazin-Hydrochlorid versetzt und 3.5 Stunden auf 60 °C erwärmt. Der nach der Zugabe von 20 ml Wasser ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.32 g (Smp.: 240- 242 0C)
BEISPIEL 2: N-[1 -(5-FLUOR-2-METHYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO- [3\4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000143_0002
8.8 mg (0.05 mmol) 5-Fluoro-2-methyl-phenylhydrazin-Hydrochlorid werden in 2.5 ml Ethanol vorgelegt und mit 13.3 mg (0.05 mmol) Zwischenverbindung 3, gelöst in 2.5 ml Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 50 °C erwärmt, eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 13.3 mg BEISPIEL 3: 7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-I -CARBONSÄUREAMID
Figure imgf000144_0001
14 g (59 mmol) Zwischenverbindung 2 und 6.7 g (60 mmol) Semicarbazid werden in 130 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 5.6 g (Schmp.: 265 - 270 °C)
BEISPIEL 4: 1 -(4-NITRO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-7-YLAMIN
Figure imgf000144_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 15 g (63 mmol) Zwischenverbindung 2 und 9.8 g (64 mmol) 4-Nitrophenylhydrazin 14 g Produkt erhalten (Schmp.: 300 - 310 °C).
7 g (20 mmol) dieser Zwischenstufe werden wie für Zwischenstufe 20 beschrieben mit 90 ml halbkonzentrierter Salzsäure verseift. Man erhält 5.2 g Produkt (Schmp.: 273 - 278 "C). BEISPIEL 5: N-(1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO [3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZ0L-7-YL)-F0RMAMID
Figure imgf000145_0001
Eine Mischung aus 0.25 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 20 in 8 ml
Ameisensäurephenylester wird 4 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.11 g (Smp.: 273 - 277 <€)
BEISPIEL 6: (1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-7-YL)-CARBAMOYLSÄUREMETHYLESTER
Figure imgf000145_0002
0.50 g (1.9 mmol) Zwischenverbindung 20 werden in 10 ml Pyridin suspendiert und auf 50 °C erhitzt. 0.6 ml (7.6 mmol) Chlorameisensäureethylester werden langsam zugegeben und die Reaktionsmischung dann 48 Stunden bei 50 °C gerührt. Im Verlauf dieser Zeit werden noch 2x je 0.6 ml des Chlorameisensäureethylesters zugegeben. Es wird 72 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat mit 130 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.15 g (Smp.: 283-287 °C) BEISPIEL 7: 4-DIMETHYLAMIN0-N-(1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO- [3',4':3,4]BENZO[1 , 2-D]THIAZOL-7-YL)-BUTYRAMID
Figure imgf000146_0001
In einem verschließbaren Druckröhrchen werden 0.9 g (4.8 mmol) frisch hergestelltes 4- (Dimethylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Es werden 0.6 ml Triethylamin, danach portionsweise 0.5 g (1.9 mmol) Zwischenverbindung 20 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 71 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.2 g (Smp.: 165 - 166 °C)
BEISPIEL 8: (1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-7-YL)-THIOCARBAMOYLSÄURE-S-ETHYLESTER
Figure imgf000146_0002
2.7 g (9.9 mmol) Zwischenverbindung 20 werden in 70 ml Pyridin vorgelegt und auf 50 °C erhitzt. Zu dieser Suspension werden 1.6 ml (15 mmol) Ethylthiochlorfomiat gegeben. Die entstandene Lösung wird 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung in 700 ml Wasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.2 g BEISPIEL 9: (1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]TH I AZ0L-7-YL)-H ARNSTOFF
Figure imgf000147_0001
In einem verschließbarem Druckröhrchen werden zu einer Suspension aus 0.5 g (1 .4 mmol) der in Beispiel 8 beschriebenen Verbindung in 9 ml Ethanol und 7 ml (14 mmol) 2 molare ethanolische Ammoniaklösung gegeben. Das Röhrchen wird verschlossen und das Reaktionsgemisch insgesamt 24 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden weitere 3 ml (6 mmol) der Ammoniaklösung zugegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.16 g (Smp.: 321 -325 °C)
BEISPIEL 10: 3-METHANESULFONYL-PHENYL)-(I -PHENYL-^S-DIHYDRO-I H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-AMIN
Figure imgf000147_0002
Eine Mischung aus 0.5 g (2 mmol) Zwischenverbindung 20, 0.5 g (2 mmol) 1 -Brom-3- methansulfonylbenzol, 0.13 g (0.4 mmol) Tri-tert-butylphosphintetrafluoroborat, 0.2 g (0.2 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und 0.2 g (2 mmol) Natriumcarbonat in 10 ml DMF wird 48 Stunden bei 90 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan und Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und der verbliebene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 25 mg
BEISPIEL 11 : 1 -7Eflr-BUTYL-3-{4-[3-(1 -PHENYL-^δ-DlHYDRO-I H-
PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO [1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-UREIDO]-BUT-2-YNYL}-
HARNSTOFF
Figure imgf000148_0001
Eine Lösung von 0.4 g (1.5 mmol) Zwischenverbindung 20 in 0.5 ml Pyridin, 3 ml Dichlormethan und 0.5 ml THF wird mit 0.4 g (2 mmol) Chlorameisensäure-4- nitrophenylester versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 0.5 g (2.7 mmol) (4-Amino-but-2-ynyl)-carbamoylsäure tert- butylester und 1 ml Pyridin versetzt und weitere 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Wasser wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden eingeengt und der verbliebene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.2 g (Schmp.: 196 °C)
BEISPIEL 12: 1 -(4-AMINO-BUT-2-YNYL)-3-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-HARNSTOFF
Figure imgf000148_0002
0.1 g (0.2 mmol) der in Beispiel 1 1 erhaltenen Verbindung werden in 0.5 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Dichlormethan suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Aceton aufgenommen und das Produkt durch Zugabe von etherischer Salzsäure gefällt. Ausbeute: 0.1 g (Schmp.: 232 °C)
BEISPIEL 13: 2-[(1 -ETHYL-PYRROLIDIN-2-YLM ETHYL)-AMINO]-N-(1 -PHENYL-4,5- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000149_0001
0.8 g (6.2 mmol) Bromessigsäure werden in 20 ml DMF gelöst, mit 4.9 g N- Cyclohexylcarbodiimid-N'-methyl-polystyrol HL (1.9 mmol/g) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0.83 g (3.1 mmol) Zwischenverbindung 20 zugegeben und über Nacht gerührt. Das Polymer wird abgesaugt und mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester/Diisopropylether verrieben. Ausbeute: 1 g
6 mg (0.048 mmol) C-(1 -Ethyl-pyrrolidin-2-yl)-methylamin werden in 0.4 ml DMF gelöst und mit 0.02 ml (0.12 mmol) Triethylamin, gelöst in 0.1 ml DMF versetzt. Anschließend werden 16 mg (0.04 mmol) einer Lösung der zuvor beschriebenen Bromid-Zwischenstufe in 0.5 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann eingeengt. Ausbeute: 4 mg. BEISPIEL 14: 2-AMINO-N-(I -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO- [1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000150_0001
26 mg der im ersten Teil von Beispiel 13 erhaltenen Bromid-Zwischenstufe werden in 3 ml 33%ger wässriger Ammoniak-Lösung suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 8 mg
BEISPIEL 15: 2-HYDROXY-N-(I -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]- BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000150_0002
26 mg der im ersten Teil von Beispiel 13 erhaltenen Bromid-Zwischenstufe werden in 2 ml Wasser und 1 ml DMF suspendiert und 48 Stunden bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 9 mg
BEISPIEL 16: N-{1 -[4-(MORPHOLIN-4-CARBONYL)-PHENYL]-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4': 3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL}-ACETAMID
Figure imgf000151_0001
Eine Lösung von 3.5 mg (0.01 mmol) 4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-benzoesäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 ) in 0.5 ml DMF wird mit 4 μl_ (0.03 mmol) Triethylamin und 4 mg (0.01 mmol) O-
Pentafluorophenyl-1 ,1 ,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (PFTU) versetzt und 15 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 1 mg (0.01 mmol) Morpholin in 0.5 ml DMF gegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend werden 3 mg Polyamin Harz HL (0.01 mmol, 200-400 mesh) zugegeben und weitere 8 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
BEISPIEL 17: N-{1 -[4-(4-AMINO-PIPERIDIN-1 -CARBONYL)-PHENYLKS-DIHYDRO- 1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL}-ACETAMID
Figure imgf000151_0002
Eine Lösung aus 0.3 g (0.85 mmol) ) 4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-benzoesäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 ), 0.32 g (1 .00 mmol) TBTU und 0.75 ml (4.38 mmol) Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0.17 g (0.86 mmol) 4-N-Boc-aminopiperidin versetzt. Nach 2.5 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 25 ml 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung gegossen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Ether verrieben. Ausbeute: 0.43 mg (Schmp.: 230 °C)
0.40 g (0.75 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 10 ml etherischer Salzsäure suspendiert und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 0.35 mg (Schmp.: 269 - 270 °C)
BEISPIEL 18: N-{1 -[4-(7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]-
BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-I -YL)-BENZOYL]-PIPERIDIN-4-YL}-2-PHENYL-ACETAMID
Figure imgf000152_0001
Eine Lösung aus 12 mg (0.09 mmol) Phenylessigsäure, 33 mg (0.09 mmol) TBTU und 80 μL (0.47 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 40 mg (0.09 mmol) der in Beispiel 17 beschriebenen Verbindung versetzt. Nach 2.5 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung gegossen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester verrieben. Ausbeute: 34 mg (Schmp.: 271 -272 0C)
BEISPIEL 19: N-[1 -(4-METHYLSULFAMOYL-PHENYL)^1S-DIHYDRO- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000153_0001
3.0 g (7.7 mmol) 4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)- benzolsulfonsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 ) werden in 180 ml Phosphoroxychlorid vorgelegt, unter Kühlung werden 1.6 g (7.7 mmol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Suspension wird 3 Stunden bei 90 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 5 °C gekühlt. Innerhalb von 0.75 Stunden wird die Reaktionslösung auf Eis getropft, dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1.3 g
In einem Druckreaktionsgefäß werden 0.15 g (0.37 mmol) des zuvor beschriebenen Sulfonsäurechlorids und 2 ml (4.0 mmol) Methylamin (2 M in THF) vorgelegt, dann wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.02 g (Smp.: >260 °C)
BEISPIEL 20: N-(1 -CYCLOHEX-2-ENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO- [1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID BEISPIEL 21 : N-(2-CYCLOHEX-2-ENYL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO- [1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000154_0001
4.0 g (16.8 mmol) Zwischenverbindung 2 werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 1 .6 g (16.8 mol) Hydrazin-acetat versetzt. Es werden 3.5 Stunden bei 60 °C gerührt und anschließend 150 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.8 g (Smp.: 261 -264 °C)
0.2 g (0.85 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 2 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 0.1 g (2.5 mmol) Natriumhydroxid (gemörsert) versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 12 mg (0.035 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0.09 ml (0.9 mmol) 3-Bromcyclohexen zugegeben. Es wird 3 Stunden bei 120 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.020 g (Smp.: 247-249 °C, Beispiel 21 ); Ausbeute: 0.060 g (Smp.: 213-214 °C, Beispiel 20)
BEISPIEL 22: N-(1 -BENZOYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
BEISPIEL 23: N-(2-BENZOYL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000155_0001
0.2 g (0.85 mmol) der in Beispiel 20/21 beschriebenen Zwischenstufe werden in 2 ml Benzol suspendiert und mit 0.25 ml (1.80 mmol) Triethylamin und 0.18 ml (1 .55 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 75 °C gerührt. Anschließend wird die Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Ethylacetat und Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.12 g (Smp.: 266-267 °C, Beispiel 23) Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 7 mg (Beispiel 22)
BEISPIEL 24: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4] BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL 25: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO-2H- PYRAZOLO[3',4':3,4] BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000155_0002
220 mg (0.7 mmol) Zwischenverbindung 4 werden in 3 ml Eisessig vorgelegt und mit 179 mg (0.7 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid versetzt. Die Suspension wird über Nacht auf 50 °C erwärmt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Ausbeute: 120 mg (gelber Feststoff, Smp.: 265 - 266 °C, Beispiel 24); 38 mg (Smp.: >300 °C, Beispiel 25)
BEISPIEL 26: 4-(7-ACETYLAMINO-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-I -YL)-3-CHLORO-N-(1 -METHYL- PIPERIDIN-4-YL)-BENZAMID
Figure imgf000156_0001
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 3.3 g (11 mmol) Zwischenverbindung 4 und 2.1 g (1 1 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäuremethylester ein Gemisch der beiden möglichen Pyrazol- Isomere, die säulenchromatographisch getrennt werden. Ausbeute: 0.6 g Isomer A; 0.7 g Isomer B
0.7 g (1.5 mmol) des zuvor beschriebenen Isomers B werden in 8 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 0.1 g (4.4 mmol) Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser versetzt. Nach 1.5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Das Produkt wird mit Ether verrührt. Ausbeute: 0.5 g
40 mg (0.09 mmol) der zuvor beschriebenen Säure, 33 mg (0.09 mmol) HATU und 46 μL Diisopropylethylamin werden in 3 ml DMF gelöst und 10 Minuten gerührt. Anschließend wird mit einer Lösung von 10 mg (0.09 mmol) Methylaminopiperidin in 2 ml DMF versetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 15 ml 5%iger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 24 mg
BEISPIEL 27: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-3-YL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4] BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL 28: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-3-YL-4,5-DlHYDRO-2H- PYRAZOLO[3',4':3,4] BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000157_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.5 g (1.2 mmol) Zwischenverbindung 6 und 0.2 g (1.2 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 102 mg (Schmp. 265-266 °C, Beispiel 27); 12 mg (Smp.: >300 °C, Beispiel 28).
BEISPIEL 29: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-ISOPROPYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000157_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.2 g (0.7 mmol) Zwischenverbindung 13 und 0.13 g (0.7 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.22 g Produkt erhalten. BEISPIEL 30: 4-(7-ACETYLAMINO-3-METHOXYMETHYL-4, 5-DIHYDRO- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-I -YL)-3-CHL0R0-N-(1 -METHYL- PIPERIDIN-4-YL)-BENZAMID
Figure imgf000158_0001
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 0.9 g (3.2 mmol) Zwischenverbindung 13 und 0.7 g (3.2 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäuremethylester 1 .2 g Produkt, dessen Ester- Funktion mit 0.2 g (8.4 mmol) Lithiumhydroxid analog zu Beispiel 26 verseift wird. Anschließend werden 50 mg der erhaltenen Säure mit Methylaminopiperidin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung unterzogen.
BEISPIEL 31 : 7-ACETYLAMINO-1 -(2-CHLORO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]TH IAZOL-S-CARBONSAUREMETHYLESTER
Figure imgf000158_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 1 .0 g (3.4 mmol) Zwischenverbindung 7 und 0.6 g (3.4 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.8 g Produkt erhalten (Schmp. 294 - 297 0C). BEISPIEL 32: 7-ACETYLAMIN0-1 -(2-CHLORO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-3-CARBONSÄURE
Figure imgf000159_0001
24 g (1 mol) der in Beispiel 31 beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Dioxan vorgelegt und eine Lösung aus 4 g (10 mmol) Lithiumhydroxid in 35 ml Wasser zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung leicht sauer gestellt und das Dioxan eingedampft. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt, dann abgesaugt. Der Niederschlag wird getrocknet. Ausbeute: 23 g
BEISPIEL 33: 7-ACETYLAMINO-1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOLE-3-CARBONSÄURE
Figure imgf000159_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 30 g (0.1 mol) Zwischenverbindung 7 und 10.3 ml (0.1 mol) Phenylhydrazin 27 g Produkt erhalten (Schmp.: 298 - 300 °C).
Von diesem werden 0.1 g (0.3 mmol) in 12 ml Methanol/Wasser (1 :1 ) suspendiert und mit 0.4 ml 10%iger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 1.5 Stunden wird die Reaktionsmischung eingeengt und die Lösung mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 0.1 g (Schmp.: > 300 °C) BEISPIEL 34: N-[3-AMIN0-1 -(2-CHLORPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000160_0001
0.1 g (0.26 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung, 0.06 ml (0.27 mmol) Phosphorsäure-diphenylester-azid (DPPA) und 0.04 ml (0.29 mmol) Triethylamin werden in 5 ml Dimethylacetamid vorgelegt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Es werden 0.05 g (0.29 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 0.10 ml Wasser zugesetzt und 16 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 0.02 g
BEISPIEL 35: N-(3-AMINO-1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]- BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000160_0002
Analog zu Beispiel 34 wird aus 1.5 g der in Beispiel 33 beschriebenen Säure, 1 ml (4.6 mmol) DPPA und 0.6 ml (4.4 mmol) Triethylamin in 20 ml Dimethylacetamid und anschließender Umsetzung mit 2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Wasser 0.5 g Produkt erhalten. BEISPIEL 36: N-[1 -(2-CHLORPHENYL)-3-(3-ISOPROPYL-UREIDO)-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000161_0001
1.0 g (3.1 mmol) der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung und 1 .0 ml (12.1 mmol) Pyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit einer Lösung aus 0.8 g (4.0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 5 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1.8 ml dieser Lösung wird mit 0.05 ml (0.53 mmol) Isopropylamin versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und ausgefallene Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 0.010 g
BEISPIEL 37: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-S-(S-METHYL-UREIDO)^1S-DIHYDRO-I H- PYRAZOLO[3', 4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000161_0002
Analog zu Beispiel 36 wurde durch Verwendung von Methylamin das gewünschte Produkt erhalten. BEISPIEL 38: [7-ACETYLAMIN0-1 -(2-CHLORPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1 H-
PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-73-YL]-CARBAMINSÄURE
ISOPROPYLESTER
Figure imgf000162_0001
10 g (25 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung, 6.0 ml (27 mmol) Phosphorsäure-diphenylester-azid (DPPA) und 4.0 ml (29 mmol) Triethylamin werden in 80 ml Dimethylacetamid vorgelegt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. 9 ml dieser Lösung werden mit 2 ml Isopropanol versetzt und 48 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt, dann mit Kaliumhydrogensulfatlösung und
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 0.3 g Anhydrid-Abfangharz (MP Anhydride Resin) 3 Stunden geschüttelt. Danach wird das Harz abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.09 (Smp.: 196 °C)
BEISPIEL 39: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-S-(MORPHOLINM-CARBONYLKS- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000162_0002
0.1 g (0.26 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und 0.1 g (0.28 mmol) HATU (o-7-Azabenzotriazol-1 -yl)-
N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat) zugegeben. Anschließend wird mit 0.09 ml (0.53 mmol) Diisopropylethylamin und 0.03 ml (0.28 mmol) Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, in Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.02 g
BEISPIEL 40: 7-ACETYLAMINO-1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H-
PYRAZOLO[3',4' :3,4]BENZO[1 , 2-D]TH IAZOL-3-CARBONSÄURE (2-HYDROXY-ETHYL)- METHYLAMID
Figure imgf000163_0001
0.09 g (0.25 mmol) der in Beispiel 33 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt, 0.1 ml (0.75 mmol) Triethylamin und 0.1 g (0.25 mmol) Dimethylamino-pentafluorphenyloxymethylen)-dimethyl-ammonium-hexafluorophosphat zugegeben. Es wird 0.1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 0.02 g (0.25 mmol) 2- Methylamino-ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden bei 7O0 C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0.04 g
BEISPIEL 41 : 7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2- D]THIAZOLE-3-CARBONSÄUREETHYLESTER
Figure imgf000164_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 10 g (32 mmol) Zwischenverbindung 8 und 1 .7 g (33 mmol) Hydrazin-Hydrat 6.4 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 42: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1 -METHYL-1 H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL 43: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1 -METHYL-1 H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5- DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000164_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.8 mmol) Zwischenverbindung 11 und 0.14 g (0.8 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 100 mg (Schmp. >300 °C, Beispiel 42) und 4 mg (Beispiel 43) erhalten.
BEISPIEL 44: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-S-ISOPROPYL^S-DIHYDRO-I H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000165_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 12 und 0.16 g (0.9 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 0.2 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 45: 4-(7-ACETYUWINO-S-ISOPROPYL-^S-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-I -YL)-3-CHL0R0-N-(1 -METHYL-PIPERIDIN-4-YL)- BENZAMID
Figure imgf000165_0002
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 3.25 g (10.7 mmol) Zwischenverbindung 12 und 2.14 g (10.7 mmol) 3-Chloro-4-hydrazinbenzoesäuremethylester 0.68 g Produkt, dessen Ester-Funktion mit 0.1 g Lithiumhydroxid analog zu Beispiel 26 verseift wird. Anschließend werden 40 mg der erhaltenen Säure mit Methylaminopiperidin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung unterzogen.
BEISPIEL 46: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-METHYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000166_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (1 .0 mmol) Zwischenverbindung 10 und 0.18 g (1.0 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.16 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 47: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-S-PYRIDIN-S-YL-^S-DIHYDRO-I H- PYRAZOLO[3',4':3, 4]BENZ0[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000166_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 9 und 0.06 g (0.3 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 0.06 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 48: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000166_0003
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (1.0 mmol) Zwischenverbindung 5 und 0.18 g (1 .0 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.2 g Produkt erhalten (Schmp.: 232-234 °C).
BEISPIEL 49: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-4-DIMETHYLAMINO-BUTYRAMID
Figure imgf000167_0001
Eine Mischung von 0.5 g (1.2 mmol) der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung in 5 ml Wasser und 5 ml Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Abkühlen der Lösung ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.4 g (Schmp.: 182 - 185 <€)
0.1 g der zuvor beschriebenen Zwischenverbindung werden in 5 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0.16 ml (1 .2 mmol) Triethylamin versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung entsteht. Diese wird auf 40 °C erwärmt und 0.17 g (0.9 mmol) 4-Dimethylamino-butansäurechlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 40 °C gerührt und anschließend mit 5%iger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11 mg (Schmp. 290 - 291 °C)
BEISPIEL 50: N-[3-(1 H-IMIDAZOL-4-YL)-1 -(2-TRIFLUOROMETHYL-PH ENYL)^1S- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000168_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 1.36 g (3.1 mmol) Zwischenverbindung 17 und 0.55 g (3.1 mmol) 2-Trifluormethyl-phenylhydrazin 1.26 g Zwischenprodukt erhalten. Von diesem werden 75 mg (0.13 mmol) in 0.65 ml (0.65 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) suspendiert und 5.5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit 5 ml pH 7-Pufferlösung versetzt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wir mit Pufferlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktion mit Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 5 mg (Schmp.: >300 °C)
BEISPIEL 51 : N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1 H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000168_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.6 g (1.4 mmol) Zwischenverbindung 17 und 0.3 g (1 .4 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid 0.5 g Zwischenprodukt erhalten. Dieses wird mit 1 .7 ml (1 .7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) wir in Beispiel 50 beschrieben in das gewünschte Produkt überführt. Ausbeute: 35 mg (Schmp.: 287 - 288 0C) BEISPIEL 52: (R)-N-[I -(2-CHLORO-PHENYL)-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000169_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.8 mmol) Zwischenverbindung 14 und 0.15 g (0.8 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 0.23 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 53: (R)-4-[7-ACETYLAMINO-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5-DIHYDRO- PYRAZOLO[3',4': 3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-1 -YL]-3-CHLORO-N-PYRIDIN^- YLMETHYL-BENZAMID
Figure imgf000169_0002
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 1 .25 g (4.1 mmol) Zwischenverbindung 14 und 0.82 g (4.1 mmol) 3-Chloro-4-hydrazinbenzoesäuremethylester 1 .16 g Produkt, dessen Ester- Funktion mit 0.2 g Lithiumhydroxid analog zu Beispiel 26 verseift wird. Anschließend werden 50 mg der erhaltenen Säure mit 4-Picolylamin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung unterzogen. BEISPIEL 54: (S)-N-[I -(2-CHLORO-PHENYL)-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000170_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 15 und 0.05 g (0.3 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 0.08 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 55: N-[1 -(2-CHLORO-PHENYL)-3-TRIMETHYLSILANYLETH INYL-4,5- DIHYDRO-1 H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000170_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 16 und 0.06 g (0.3 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer Reinigung 0.02 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 56: N-[3-ETHINYL-1 -(2-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-I H- PYRAZOLO[3'4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Figure imgf000171_0001
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 16 und 0.16 g (0.9 mmol) 2-(Trifluormethyl)phenylhydrazin nach säulenchromatographischer Reinigung 0.05 g Produkt erhalten. Von diesem werden 0.04 g in 5 ml THF vorgelegt und mit 0.1 ml (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser und 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.012 g
BEISPIEL 57: N-(1 -PHENYL-3-TRIFLUOROMETHYL-4,5-DIHYDRO-1 H- PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1 ,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Figure imgf000171_0002
Analog zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (1.0 mmol) Zwischenverbindung 19 und 0.15 g (1.0 mmol) Phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.04 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 58: N-[4-(4-CHLORO-PHENYL)-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1 ,4,5-TRIAZA- CYCLOPENTA[A] PENTALEN^-YL]-ACETAIVIID
Figure imgf000172_0001
0.50 g (1 .56 mmol) Zwischenverbindung 22 werden in 8 ml Eisessig suspendiert, mit 0.34 g (1 .88 mmol) 4-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid versetzt. Es wird 1 .5 Stunden bei 60 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird 0.1 Stunden bei 5 °C nachgerührt, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.19 g (Smp.: 296-305 °C)
BEISPIEL 59: 4 -PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1 ,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]- PENTALEN-2-YL-AMIN
Figure imgf000172_0002
2.9 g (8.71 mmol) N-(4-Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4, 5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)- acetamid (hergestellt analog zu Beispiel 58 aus Zwischenverbindung 22) werden in 20 ml
Wasser und 20 ml 32%iger Salzsäure suspendiert und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Diethylether extrahiert und die
Wasserphase basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird 0.25 Stunden bei 5 °C gerührt, abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 5 ml konz. Salzsäure versetzt, dann 16 Stunden bei 60 °C gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 5 °C wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute:
1 .8 g BEISPIEL 60) 4-O-TOLYL-3A,4,7,7A-TETRAHYDRO-3-THIA-1 ,4,5-TRIAZA- CYCL0PENTA[A]PENTALEN-2-YLAMIN
Figure imgf000173_0001
Analog zu Beispiel 59 werden aus 140 mg (0.5 mmol) N-(4-o-Tolyl-4,7-dihydro-3-thia- 1 ,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-acetamid (hergestellt analog zu Beispiel 58) in 1 ml Wasser und 1 ml Salzsäure nach säulenchromatographischer Reinigung 14 mg Produkt erhalten.
BEISPIEL 61 : 4-DIMETHYLAMINO-N-(4-PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1 ,4,5-TRIAZA- CYCLOPENTA [A]PENTALEN-2-YL)-BUTANSÄUREAMID
Figure imgf000173_0002
0.5 g (1.72 mmol) der unter Beispiel 59 beschriebenen Verbindung werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0.8 ml (6.02 mmol) Triethylamin versetzt und zum Rückfluss erhitzt. 0.8 g (4.30 mmol) 4-Dimethylamin-buttersäurechlorid-hydrochlorid werden in 5 ml Dichlormethan innerhalb 0.1 Stunden zugetropft und die
Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (Smp.: 218-222 °C) BEISPIEL 62) N-[4-(2-CHLORO-PHENYL)-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1 ,4,5-TRIAZA- CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL]-4-DIMETHYLAMINO-BUTANSÄUREAMID
Figure imgf000174_0001
Analog zu Beispiel 59 werden aus 3.9 g (11 .7 mmol) 4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3- thia-1 ,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-ylamin (hergestellt analog zu Beispiel 58) 2.5 g einer Verbindung erhalten, von der 0.7 g (1.7 mmol) entsprechend dem Beispiel 61 zu 0.2 g Produkt umgesetzt werden (Smp. : 167-170 °C).
BEISPIEL 63: PIPERIDIN-1 -CARBONSÄURE-(4-PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1 ,4,5- TRIAZA-CYCLOPENTA[A] PENTALEN^-YL)-AIVIID
Figure imgf000174_0002
Eine Suspension aus 2.3 g (8 mol) der unter Beispiel 59 erhaltenen Verbindung in 60 ml Pyridin wird auf 50 °C erhitzt, dann mit 1 .6 ml (10 mmol) Ethylchlorthioformiat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 70 °C gerührt, anschließend in 600 ml
Wasser gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Ether gewaschen. Ausbeute: 2.3 g (Schmp.: 142-145 °C)
In einem verschließbaren Glasdruckröhrchen werden 0.3 g (0.7 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung in 8 ml Ethanol suspendiert, mit 1 ml (10.5 mmol) Piperidin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel filtriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 5 Tropfen Acetonitril verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.07 g (Smp.: 120-125 °C)
BEISPIEL 64: N-[8-(4-HYDROXY-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5- H]CH INAZOLIN^-YL]-ACETAIVIID
Figure imgf000175_0001
2.7 g (11 .3 mmol) Zwischenverbindung 2 und 1.7 g (12.6 mmol) 4-Hydroxybenzamidin werden in 6 ml Pyridin suspendiert und 2 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Niederschlag mit Methanol verrührt. Ausbeute: 2.1 g
BEISPIEL 65: 4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2,8-DIAMIN
Figure imgf000175_0002
10 g (42 mmol) Zwischenverbindung 2, 4 g (42 mmol) Guanidin-Hydrochlorid und 2.2 g (21 mmol) Natriumcarbonat werden in 30 ml Amylalkohol suspendiert und 1 Stunde am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mehrmals mit XyIoI abdestilliert und anschließend chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 1.2 g (Schmp.: 293 - 300 °C)
BEISPIEL 66: N-(8-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2- YL)-ACETAMID
Figure imgf000176_0001
0.5 g (1.7 mmol) der in Beispiel 65 beschriebenen Verbindung und 0.4 g (4.6 mmol) Natriumacetat werden in 15 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 2 Stunden bei 100 °C gerührt. Es wird auf 5 °C gekühlt, der entstandene Feststoff abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird mit Methanol verrührt. Ausbeute: 0.4 g (Schmp.: > 310 0C)
BEISPIEL 67: N-(6-OXO-8-PHENYL-4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIAZOLO[4,5- H]CHINAZOLIN-2YL)-ACETAMID
Figure imgf000176_0002
In einem Glasdruckröhrchen werden 0.1 g (0.35 mmol) Zwischenverbindung 18 und 0.1 g (0.83 mmol) Benzamidin in 1 ml Pyridin vorgelegt und 4 Stunden auf 160 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand wird mit heißem Ethanol verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 14 mg BEISPIEL 68: N-(8-ETHYLSULFANYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN- 2YL)-ACETAMID
Figure imgf000177_0001
10.0 g (42 mmol) Zwischenverbindung 2 und 14.6 g (80 mmol) Ethylisothioharnstoff- hydrobromid werden in 20 ml Pyridin suspendiert und dann 3 Stunden bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wenig Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 10.2 g
BEISPIEL 69: N^β-ETHANSULFONYL^.δ-DlHYDRO-THIAZOLOμ.δ-HlCHINAZOLIN- 2YL)-ACETAMID
Figure imgf000177_0002
10.6 g (34.6 mmol) der unter Beispiel 68 hergestellten Verbindung werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, 17.0 g (75.9 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 8.8 g
BEISPIEL 70: [1 -(2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)- PIPERIDIN-S-YLMETHYL]-CARBAMINSAURE-TERr-BUTYLESTER
Figure imgf000178_0001
0.2 g (0.6 mmol) der unter Beispiel 69 hergestellten Verbindung und 0.25 g (1 .2 mmol) Piperidin-3-ylmethyl-carbaminsäure-tert-butylester werden in 2 ml N-Methyl-pyrrolidin vorgelegt und 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Dichlormethan versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.03 g (Smp.: 250-255 °C)
BEISPIEL 71 : 8-PHENYL-4,5-DlHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YLAMIN
Figure imgf000178_0002
9.0 g (28 mmol) N-(8-Phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-yl)-acetamid (hergestellt analog zu Beispiel 64) werden in 130 ml halbkonzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch basisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.3 g BEISPIEL 72: N*8*,N*8*-DIMETHYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4I5-H]CHINAZOLIN-2I8- DIAMIN
Figure imgf000179_0001
Analog zu Beispiel 71 können aus 0.20 g (0.7 mmol) N-(8-Dimethylamino-4,5-dihydro- thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-acetamid (erhalten analog zu Beispiel 58) 0.14 g Produkt erhalten werden (Schmp.: 292 - 295 °C)
BEISPIEL 73: N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)- PROPIONSÄUREAMID
Figure imgf000179_0002
0.3 g (1.1 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0.4 ml (2.5 mmol) Triethylamin versetzt und zum leichten Rückfluss erhitzt. 0.2 ml (2.3 mmol) Propionsäurechlorid werden zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (Smp.: 274-275 "C) BEISPIEL 74: 4-DIMETHYLAMINO-N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5- H]CHINAZ0LIN-2-YL)-BUTTERSÄUREAMID
Figure imgf000180_0001
Analog zu Beispiel 73 werden aus 0.15 g (0.5 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung, 1 ml Triethylamin und 0.2 g (1.3 mmol) 4-Dimethylamin-buttersäurechlorid- hydrochlorid 0.03 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 75: N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)- FORMAMID
Figure imgf000180_0002
In einem Glasdruckröhrchen werden 0.2 g (0.71 mmol) der in Beispiel 71 beschriebenen Verbindung und 2.5 ml (22.7 mmol) Ameisensäurephenylester vorgelegt und 16 Stunden bei 80 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Diethylether/Ethanol verrieben. Ausbeute: 0.17g (Smp.: 304-306 0C)
BEISPIEL 76: MORPHOLIN-4-CARBONSÄURE-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO- THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)-AMID
Figure imgf000181_0001
2.5 g (8.9 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Pyridin vorgelegt und auf 50 °C erhitzt. 1.5 ml (13.8 mmol) Ethylchlorthiolformiat werden zugegeben und 20 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 1 .0 g
In einem Glasdruckröhrchen werden 0.2 g (0.54 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe und 0.1 g (1.15 mmol) Morpholin in 5 ml Ethanol vorgelegt und anschließend 16 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.14 g (Smp.: 165- 168 0C)
BEISPIEL 77: 4-(2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)- N, N-DIMETHYL-BENZAMID
Figure imgf000181_0002
1.0 g (3.8 mmol) der Zwischenverbindung 2 und 0.8 g (3.1 mmol) Carbamimidoyl- benzoesäure-methansulfonat werden in 5 ml Pyridin vorgelegt und 5 Stunden auf 180 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethanol verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 0.6 g
0.1 g (0.27 mmol) der zuvor hergestellten Verbindung und 0.1 g O-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU) werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit 0.2 ml Diisopropylethylamin versetzt und 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 0.2 ml (4.0 mmol) Dimethylamin (2 M in THF) zugegeben und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension wird mit
Dimethylformamid gelöst, dann mittels RP-HPLC gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0.04 g (Smp.: >300° C)
BEISPIEL 78: N-[8-(2-OXO-PYRROLIDIN-1 -YL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5- H]CHINAZOLIN-2-YL]-ACETAMID
Figure imgf000182_0001
°
In einem Glasdruckröhrchen werden 2.0 g (8.4 mmol) Zwischenverbindung 2 und 2.4 g (16.8 mmol) 4-Guanidin-buttersäure in 30 ml Pyridin vorgelegt und dann 20 Stunden auf 190 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Methanol aufgekocht und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird das Rohprodukt als Hydrochlorid gefällt, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.02g (Smp.: >160 °C)
BEISPIEL 79: N-[8-(3-AMINOMETHYL-PIPERIDIN-1 YL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5- H]CHINAZOLIN-2YL]-ACETAMID
Figure imgf000183_0001
0.05 g (0.1 mmol) der unter Beispiel 70 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml etherischer Salzsäure angelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.035 g
BEISPIEL eOi N-(S-P-(ISOPROPYLAMINO-METHYL)-PIPERIDIN-IYLH1S-DIHYDRO- THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL}-ACETAMID
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0.2 g (0.5 mmol) der in Beispiel 79 erhaltenen Verbindung, 0.05 ml (0.6 mmol) Aceton und 0.02 g (0,5 mol) Natriumborhydrid werden in Methanol gelöst und 0.5 Stunden bei 40 °C gerührt. Es werden nochmals die gleichen Mengen an Aceton und Natriumborhydrid zugegeben und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 0.040 g BEISPIEL 81 : N-{8-[ACETYL-(2-DIMETHYLAMINO-ETHYL)-AMINO]-4,5-DIHYDRO- THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL}-ACETAMID
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0.4 g (1.2 mmol) der unter Beispiel 69 erhaltenen Verbindung und 0.4 ml (4.5 mmol) N*1 *,N*1 *-Dimethylethan-1 ,2-diamin werc|en jn 5 m| N-Methylpyrollidin vorgelegt und 48
Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan und 10%-iger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0.08 g
0.08 g (0.28 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 5 ml (49 mmol) Essigsäureanhydrid gelöst und 1 Stunde bei 140 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Acetonitril verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 0.07 g
BEISPIEL 82: (2-ACETYLAMINO-4,5-DLHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)- PROP-2-INYL-CARBAMINSÄURE-TERT-BUTYLESTER
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0.34 g (2.2 mmol) Prop-2-inyl-carbaminsäure-tert-butylester werden in 3 ml Tetrahydro- furan vorgelegt und auf -30 °C abgekühlt. 2.3 ml (4.4 mmol) 2 M Isopropylmethyl- magnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran werden langsam zugetropft und 0.5 Stunden gerührt. Danach wird eine Lösung aus 0.34 g (1 ,0 mmol) der in Beispiel 69 beschriebenen Verbindung in 4 ml Tetrahydrofuran bei -10 °C zugegeben und es wird 4 Stunden gerührt, wobei auf Raumtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0.18 g
BEISPIEL 83: N-(8-PROP-2-INYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN- 2YL)-ACETAMID
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0.05 g (0.13 mmol) der in Beispiel 82 erhaltenen Verbindung werden in 5 ml etherischer Salzsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether/Aceton 9:1 verrieben und erneut abgesaugt. Ausbeute: 0.03g
BEISPIEL 84: N-[1 -(4-METHOXY-PHENYL)-1 ,4,5,6-TETRAHYDRO-9-THIA-1 ,2,7- TRIAZA-CYCLOPENTA[E]AZULEN-S-YL]-ACETAMID
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Eine Lösung von 0.25 g (1 mmol) Zwischenverbindung 23 und 0.18 mg (1 mmol) 4- Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid in 5 ml Eisessig wird 2 h auf 60 °C erwärmt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zunächst durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5), dann durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 0.07 g
BEISPIEL 85: N-(8-NITRO-4,5-DIHYDRO-3H-1 ?*4*-NAPHTHO[2,1 -D]THIAZOL-2-YL)- ACETAMID
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0.8 g (10.0 mmol) Natriumacetat und 1 .9 g (9.40 mmol) 7-Nitro-3,4-dihydro-1 H- naphthalen-2-on werden (hergestellt gemäß D.E. Nichols et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134) in 40 ml Essigsäure gelöst und auf 15 °C abgekühlt. Es werden 0.5 g (3.19 mmol) Brom zugegeben und 0.1 Stunden gerührt, bis das Brom vollständig abreagiert ist. Danach werden 0.8 g (10.5 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0.25 Stunden auf 60 °C erhitzt, anschließend abgesaugt und gewaschen. Die Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.75 g (Schmp.: 247-248 °C)
0.75 g (3.0 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 5 ml (49 mmol) Essigsäureanhydrid vorgelegt und 0.1 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.8 g (Schmp.: > 315 °C) BEISPIEL 86: N-(8-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-3H-1 ?*4*-NAPHTHO[2, 1 -D]TH IAZOL- 2-YL)-ACETAMID
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0.5 g (1.7 mmol) der in Beispiel 85 beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Essigsäure suspendiert und mit 2 g Eisenpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70 °C erwärmt und 0.1 Stunden gerührt. Anschließend wird abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.4 g
0.1 g (0.4 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung, 0.1 g (1 ,0 mmol) Essigsäureanhydrid und 0.1 ml Triethylamin werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure und 2 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 0.07 g (Smp.: 181 -183 °C)
BEISPIEL 87: N-(2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-NAPHTHO[2,1 -D]THIAZOL-8-YL)- ISOBUTTERSÄUREAMID
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Analog zu Beispiel 86 können aus 0.1 g (0.4 mmol) der dort beschriebenen Zwischenstufe, 0.045 g (0.4 mmol) Isobuttersäurechlorid und 0.1 ml Triethylamin in 5 ml Dichlormethan 0.075 g Produkt erhalten werden (Schmp.: 272 - 274 °C) BEISPIEL 88: N-(8-ISOPROPYLAMINO-4,5-DIHYDRO-3H-1 ?*4*-NAPHTHO[2,1 ■ D]THIAZ0L-2-YL)-ACETAMID
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0.15 g (0.58 mmol) der in Beispiel 86 beschriebenen Zwischenstufe, 1 .0 g (17.2 mmol) Aceton und 0.4 g Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser und 2 g Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, anschließend aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 0.11 g (Smp.: 183-184 °C)
BEISPIEL 89: N-[5-(2-CHLORO-PHENYL)-8H-3-THIA-1 ,4,6-TRIAZA- CYCLOPENTA[A]INDEN^-YL]-ACETAIVI ID
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350 mg (1.56 mmol) Zwischenverbindung 22 und 298 mg (1.56 mmol) 2-Chlorbenzamidin werden in 1 .5 mL Pyridin suspendiert und 1 Stunde auf 160 °C erwärmt. Das Reaktions¬ gemisch wird eingeengt und über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 14 mg (Smp.: 257 °C) BEISPIEL 90: N-(5-MORPHOLIN-4-YL-8H-3-THIA-1 ,4,6-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]- INDEN-2-YL)-ACETAMID
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350 mg (1.56 mmol) Zwischenverbindung 22 und 260 mg (1.57 mmol) Morpholincarbox- amidin werden in 1.5 mL Pyridin suspendiert und 1 Stunde auf 160 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 11 mg (Smp. > 300 0C)
BEISPIEL 91 : N-(5-PHENYL-8H-3-THIA-1 ,4,6-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]INDEN^-YL)- ACETAMID
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350 mg (1 .56 mmol) Zwischenverbindung 22 und 190 mg (1.58 mmol) Benzamidin werden in 1 .5 mL Pyridin suspendiert und 1 Stunde auf 160 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 16 mg (Smp.: > 300 "C)
Im Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die nach einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können. Alle Schmelzpunkte (mp) sind in °C angegeben. Um die inhibitorische Aktivität der Verbindungen auf die P l3Kγ ermitteln zu können, wurde ein in-vitro Kinase Assay etabliert, der auf der Übertragung des endständigen γ-Phosphats von ATP auf Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) beruht. Als Enzym -Aktivität wurde die Gßiγ2-His stimulierte PI3Kγ eingesetzt. Die Expression und Reinigung von Gp1Y2-HiS und p101 -GST/p110γ aus Sf9-Zellen (spodoptera frugiperda 9) wurde schon früher beschrieben (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311 -29317).
Der Kinase-Assay wurde in weißen 384-well Flachboden-Platten durchgeführt. Jedes Well enthielt 5 μl der zu testenden Verbindung, die in Assay-Puffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM EGTA, 1 mM ß-Glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCI2 and 0.1 % BSA; 6% DMSO) gelöst war. Dazu wurden jeweils 15 μl Lipidvesikel gegeben, die 10 ng PI3Kγ und 31 .5 ng Gßiγ2-His enthielten. Die Lipidvesikel wiederum wurden generiert, indem PIP2 (0.35μg/well), Phosphatidylethanolamin (3.75μg/well), Phosphatidylserin (3.5μg/well), Sphingomyelin (0.35μg/well) and Phosphatidylcholin (1.6μg/well) durch Ultraschallbehandlung in Lipid-Puffer (Assay-Puffer ohne DMSO) suspendiert wurden. Nach der Zugabe der Lipid-Vesikel wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 μl Reaktions-Puffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM EGTA, 1 mM ß- Glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCI2 and 0.1 % BSA; 1 μM ATP und 0.2 μCi [γ-33P]- ATP) gestartet. Die Reaktionsmischung wurde so für 1 h inkubiert und anschließend durch Zugabe einer Suspension von 0.12 mg LEADseeker beads (Amersham Biosciences) in Stop-Puffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM EGTA, 12 mM EDTA, 1 mM ß- Glycerophosphate, 1 mM DTT) gestoppt. Nach einer 1 -minütigen Zentrifugation bei 500 x g wurden die Platten mit Hilfe eines LEADseeker-Gerätes ausgelesen und analysiert. Alle gezeigten Verbindungen weisen im Test einen IC50-Wert unter 800 nM auf.
BEISPIELE A
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BEISPIELEE
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INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Allgemein ausgedrückt sind dies Erkrankungen, bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Erkrankungen. Insbesondere seien entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche
Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt. Die Behandlung kann dabei symptomatisch, adaptiv, kurativ oder präventiv erfolgen.
Bevorzugt genannte Atemwegserkrankungen wären hierbei chronische und/oder obstruktive Atemwegserkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können dabei, auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eine Reduzierung der
• Gewebezerstörung • der Entzündung der Atemwege
• der bronchialen Hyperreaktivität
• des Umbauprozesses der Lunge infolge der Entzündung • der Verschlechterung der Krankheit (Progression) bewirken. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1 -Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose, Asbestose und Silikose und Alveolitis; hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen wie z.B. toxischem Lungenödem und ARDS / IRDS, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus eryth, systemische Sklerodermie, Sarkoidose oder M. Boeck.
Ebenfalls geeignet sind die Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von
Erkrankungen der Haut, wie z.B. Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens- Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche oder allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel 1 zum therapeutischen Einsatz geeignet bei entzündlichen oder allergischen Krankheitszuständen, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind, wie z.B. entzündliche Darmerkrankungen, z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa; Krankheiten aus dem Formenkreis der Arthritis, wie z.B. rheumatoide oder psoriatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis und andere arthritische Zustände oder Multiple Sklerose.
Ferner seien folgende allgemeine entzündliche oder allergische Erkrankungen genannt, die sich durch Medikamente beinhaltend Verbindungen der Formel 1 behandeln lassen:
• Entzündungen am Auge, wie z.B. Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis • Krankheiten der Naseschleimhaut, wie z.B. allergische Rhinitis/Sinusitis oder Nasenpolypen
• Entzündliche oder allergische Krankheitszustände, wie z.B. systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Nierenentzündungen, wie Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis oder idiopathisches nephrotisches Syndrom.
Als weitere Krankheiten, die auf Grund der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel 1 mit einem Medikament selbige beinhaltend behandelt werden können, seien toxische oder septische Schocksyndrome, Atherosklerose, Mittelohrentzündung, (Otitis media), Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz,
Schlaganfall, Ischämie-Reperfusionsschäden oder neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson'sche Krankheit oder Alzheimer genannt.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von
Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,
Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten, - Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten PDE4-Inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung. Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine,
Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon
1 -(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol - 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol - 5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on
1 -(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[1 ,1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt. Weiterhin genannte Verbindungen sind: 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid
- 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid 2-Fluor-2,2-diphenylessigsäurescopinester-methobromid
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - S^'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester Methobromid - θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolesterMethobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinesterMethobromid
- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid - S-Methyl-fluoren-S-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid S-Hydroxy-fluoren-S-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid - S-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinesterMethobromid
- θ-Ethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester Methobromid θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid - θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und
- 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluoro-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD- 12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-1 -oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid
(R)-(+)-1 -(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon
3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon - cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure]
2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol] - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(terf-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1 -methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
- [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten- i -yllaminoj^-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
- 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
- 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1 -yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1 -yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydro- benzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-thieno-[3,2-f]-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin - 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1 -methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
FORMULIERUNGEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ, parenteral oder sublingual verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 0.1 und 5000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern, ethanolischen oder wässrigen Lösungen bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2000 mg, bevorzugt 10- 500 mg pro Erwachsener
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mq 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer
Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg 1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 4O°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 7O°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. und 50 mg Wirkstoff.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der Formel 1 ;
Figure imgf000300_0001
mit der Maßgabe, dass die mit A gekennzeichnete, kreisförmige Linie ein aromatisches System bedeutet; worin
Y Kohlenstoff, Stickstoffatom, Schwefel;
Z Kohlenstoff, Stickstoffatom, Schwefel; j 1 , 2 oder 3; k 0 oder 1 ;
Ra H, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, C7-11-Aralkyl, Spiro, Het, Hetaryl und CH2-O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2; Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4, R5 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7_i rAralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hθtaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1-4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoff atomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000301_0001
worin B Bindung, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R6 1 ;
R6 1 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3_6-Cycloalkyl, NR7 1R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1 4-Alkyl oder CONH2;
R7 1 H, C1-6-Alkyl, (CH2)2.4R7 1 1 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH; R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1 -lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 ; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-11-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl;
oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000303_0001
worin
X Bindung oder C1-4-Alkylen;
X' C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkinylen
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1, R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3 1 1 1 R3 1 1 2., COR3 1 1 1 , COOR3 1 1 1 , CONR3 1 1 1 R3 1 1 2, NR3 1 1 1R3 1 1 2, Het, Hetaryl, NHCOR3 1 1 1
R3 1 1 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11-Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN; R3 1 1 2 H, C1-4-Alkyl; ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, NR3211R3212, NHCOR3213 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H, C1-4-Alkyl oder C7-n- Aralkyl; R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-n- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-i 1- Aralkyl; oder
C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 HoderC1-6-Alkyl, Aryl, C7-i rAralkyl
R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl-
N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann; R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl,OR3311,NR3311R3312,
CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, SO2C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl,
CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-
Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC2-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der Gruppen R3311, R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen
Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Ra H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3_8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl; R9 H, COOR12, CONR12 oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N( C1-6-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 H, C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
3. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2; worin
Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C7-n-Aralkyl und Hetaryl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann;
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-COOH, C1-6-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SR1 1, SOR1 1, SO2R1 1, Het oder Hetaryl,
R1 1 OH, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, NR1 1 1R1 1 2
R1 1 1 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2; R1 1 2 H, C1-6-Alkyl; oder R1 1 1 und R1 1 2 bilden zusammen einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000307_0001
worin
X Bindung oder C1-4-alkylen;
R3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R3 1 , R32 und R33;
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, C1-4-Alkylen-NR3 1 1 1R3 1 1 2., COR3 1 1 1 , COOR3 1 1 1 , CONR3 1 1 1 R3 1 1 2, NR3 1 1 1 R3 1 1 2, Het, Hetaryl, NHCOR3 1 1 1 R3111 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl und C7-11 -Aralkyl; gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH und CN; R3112 H, C1-4-Alkyl;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren R321
R321 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, OH, -NR3211 R3212, NHCOR3213 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3211 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 H, C1-4-Alkyl oder C7-11- Aralkyl; R3212 Aryl, C7-11 -Aralkyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, NHCOR3221, C1-6-Haloalkyl, CN, OR3221, SO2R3221, C3-6-Cycloalkyl, CO-Het, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-6-Alkyl, CONR3221R3222, OH, Imidazolidinon;
R3221 H oder C1-6-Alkyl, Aryl, C7-11 -Aralkyl
R3222 H oder C1-6-Alkyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R ι323 R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH-C1-6-alkyl- N(C1-6-alkyl)2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem Rest C1-6-Alkyl sein kann;
R33 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C1-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311,
SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R3211, SO2C1-4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl, CH2-C3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R3311 , R3312 und R3313 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C7-11-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl- Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl,
COC1-4-Alkyl-Hθtaryl, COC2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC2-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der Gruppen R3311, R3312 und R3313 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3_8-Cycloalkyl, C3_8-Cycloalkenyl, C1-6-Haloalkyl, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2, Spiro oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11- Aralkyl, CH2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkyl-NH2 oder CH2NHCOOR12; R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder C1-4-Alkyl;
R9 H, COOR12 oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl; oder R9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl;
R10 H, C1-6-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl oder C2-6-Alkinyl;
R11 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2;
R12 C1-6-Alkyl;
Rb R4, OR4, -CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NR4R5, NR5COR4, NR5COOR4, NR5CONR4R5, NR5SOR4 oder NR5SO2R4;
R4 H, d-8-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkylen-OH, C2-6-Alkenyl, C7_n-Aralkyl, C2-4-Alkenyl-Aryl, C2-4-Alkinyl-Aryl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, C2-4-Alkenyl-Hetaryl, C2-4-Alkinyl-Hetaryl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Si(C1.4-Alkyl)3, oder R4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl;
oder R4 und R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000311_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten R61;
R61 Halogen, CF3, OH, CN, OMe, SO2(C1-4-Alkyl);
R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2;
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2_4R711 oder COOButyl;
R72 H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R 7i 1 NR7111R7112, Het oder 1-lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 HoderC1-6-Alkyl;
R7112 HoderC1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc= NHCONH-Et bedeutet.
4. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3; worin Ra ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und C7-11-Aralkyl, der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 sein kann; oder Hetaryl gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-4-Alkyl;
R1 C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-4-Alkylen-COOH, C1-4-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR1 1, O-C1-4-Haloalkyl, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000312_0001
R2 C1-4-Alkyl, C1-4-AIkoxy oder Halogen;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000312_0002
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2
R3 1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 1 1 sein kann;
R3 1 1 C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, OH, C1-4-Alkylen-OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2, NH2, Het, Hetaryl,
Figure imgf000313_0001
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6-Cycloalkyl, Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei
R3 2 1
R32 1 C1-4-Alkyl, Cyclopentyl, OH, -NR32 1 1 R32 1 2 oder
Figure imgf000313_0002
oder Het, gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2R32 1 1,
Figure imgf000313_0003
R32 1 1 H, Methyl oder Benzyl; R32 1 2 H, Methyl oder Benzyl; oder
-C1-6-alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R 3 2 2.
R3 22 C2-4-Alkenyl, C2-4-AIkinyI1 COOR3 22 1 , CONR322 1 R32 22,
NR322 1R3222, NHCOR322 1, C1-4-Haloalkyl, CN, OH, SO2R322 1 , C3-6-Cycloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000314_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl; R3222 H oder Methyl; oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R 323
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000314_0002
H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, SO2R32 1 1 SO2C1_4-Alkyl, SO2C7-11- Aralkyl,
Figure imgf000315_0001
R33 1 1 , R33 1 2 und R33 1 3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11 -Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl;
H, C1-6-AIkIyI, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000315_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000315_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000315_0004
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12; R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 C1-4-Alkyl;
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylen-OH, C2-4-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, Aryl, Het, Hetaryl,
Figure imgf000316_0002
H oder C1-4-Alkyl;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000316_0001
worin
B Bindung, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkinyl;
R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-11- Aralkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR71R72, OR72, SR72, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder CONH2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000317_0001
R71 H, C1-4-Alkyl, (CH2)2R711 oder COOButyl; R72 H, C1-4-Alkyl;
R711 NR7111R7112, Het oder 1-lmidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7111 HoderC1-6-Alkyl; R7112 HoderC1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc= NHCONH-Et bedeutet.
5. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4; worin
Ra Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000318_0001
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR1 1, OCF3, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000318_0002
R2 Methyl, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000318_0003
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000319_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000319_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R ,3 1 1 .
Methyl, Ethyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH,
CONH2, NH2,
Figure imgf000319_0003
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000320_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R 32 1 _NR 32 1 1 R 32 1 2 oder ejn Rest auSgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000320_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000320_0003
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2R3 2 1 1,
Figure imgf000320_0004
R32 1 1 H, Methyl oder Benzyl; R32 1 2 H, Methyl oder Benzyl; oder -C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222,
NHCOR3221, CF3, CN, OH, SO2R3221 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000321_0001
und
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000321_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3221R3222, OH;
R3221 H oder Methyl;
R3222 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R323
R323 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000322_0001
H, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R331;
R331 C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, OR3311, NR3311R3312, CONR3311R3312, COOR3311, NR3311COR3312,SOR3311, SO2R3311, C(NR3311R3312)NR3313, NR3311CONR3312R3313, OH, CN, Halogen oder Het der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, SO2H, SO2CH3, SO2CH2Phenyl,
Figure imgf000322_0002
R331 1 , R331 2 , und R331 3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C7-11-Aralkyl, C1-4-Alkyl-Hetaryl, COC1-4-Alkyl-Hetaryl; H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3- Methyl -butyl, Propenyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, OR8, SR11, SOR11, SO2R11 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000323_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000323_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl,
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000323_0003
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
-> 10 H, Methyl, COCH3, C≡CH oder CH2C≡CH; R11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 Butyl
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF3, Phenyl,
*
Figure imgf000324_0001
R5 H, Methyl oder Ethyl;
Rc NHR6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000324_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R6 H, C1-4-Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR7 1 R7 2, OR7 2, SR7 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000325_0001
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NR7 1 1 1R7 1 1 2 Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R7 1 1 1 H oder C1-6-Alkyl; R7 1 1 2 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5; worin
Ra Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000325_0002
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, OH, CN, COR1 1, OCF3, NO2 oder SO2R1 1 ;
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2,
Figure imgf000326_0001
R2 Methyl, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000326_0002
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2;
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000327_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000327_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R ,3 1 1 .
Methyl, Ethyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH,
CONH2, NH2,
Figure imgf000327_0003
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000328_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 1
R 3 2 1 _NR 32 1 1 R 32 1 2 oder ejn Rest auSgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000328_0002
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000328_0003
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, SO2R3 2 1 1,
Figure imgf000328_0004
R32 1 1 H, Methyl oder Benzyl; R32 1 2 H, Methyl oder Benzyl; oder -C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222,
NHCOR3221, CF3, CN, OH, SO2R3221 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000329_0001
und oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000329_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Cl, Methyl, CONR3 22 1R3 22 2, OH;
R322 1 H oder Methyl; R322 2 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 3
R3 23 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000330_0001
Rά ά H, Methyl oder Ethyl;
Rb R4, CH2OR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NH2, NHCOOR4, NHCONR4R5 oder OH;
R4 H, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF3, Phenyl,
Figure imgf000330_0002
R5 H, Methyl oder Ethyl;
Rc NH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000331_0001
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R6 H, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3;
R7 H, NR7 1R72, OR72, SR72 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000331_0002
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2 oder 1 -lmidazolyl
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
7. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6; worin
Rc ein Rest
Figure imgf000331_0003
worin B Methylen, Propylen;
R7 H, NR7 1 R72 oder 1 -Imidazolyl;
R7 1 H oder Methyl;
R72 H oder Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
8. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
9. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest
Figure imgf000332_0001
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
10. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 9; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Methoxy, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest
Figure imgf000333_0001
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
11. Verbindungen der Formel 1.1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10;
Figure imgf000333_0002
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
12. Verbindungen der Formel 1.1 nach einem der Ansprüche 1 bis 11 ;
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3; oder
Figure imgf000334_0001
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, CN, COR1 1 oder
SO2R 1 1 .
R1 1 OH, Methyl, NH2, NHMe, NMe2 oder
Figure imgf000334_0002
Methyl, F, Cl oder Br;
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000334_0003
worin n O oder 1 ; m O oder 1 ; o 2;
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000335_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000335_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren R3 1 1 .
R3 1 1 Methyl, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NEt2, COMe, COOH, CONH2,
Figure imgf000335_0003
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000335_0004
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R ,321
R 321 _NR 3211 R 3212 oder ejn Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000336_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000336_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren
Methylgruppen
R3211 H oder Methyl; R3212 H oder Methyl; oder
-C1-6-alkyl, gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R322;
R322 C=CH2, C≡CH, COOR3221, CONR3221R3222, NR3221R3222, CN, OH oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000337_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000337_0002
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, CONR3 22 1R3222, OH;
R32 2 1 H oder Methyl; R322 2 H oder Methyl; oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R3 2 3
R3 23 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000337_0003
und
H, Methyl oder Ethyl; Rb R4, CH2OCH3, COR4, COOH, COOCH3 CONR4R5, NH2, NHCOOR4 oder OH;
R4 H, Methyl, Propyl, C≡CH, Phenyl,
Figure imgf000338_0001
R5 H oder Methyl;
Rc ein Rest
Figure imgf000338_0002
worin
B Methylen, Propylen;
R7 H, NR7 1R7 2 oder 1 -lmidazolyl;
R7 1 H oder Methyl; R72 H oder Methyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
13. Verbindungen der Formel 1.2 nach einem der Ansprüche 1 bis 10;
Figure imgf000339_0001
worin Ra, Rb und Rcdie oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
14. Verbindungen der Formel 1.2 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 13;
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R2;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, F, Cl, COR1 1 oder SO2R1 1 ;
R1 1 Methyl;
R2 Methyl, F oder Cl;
Rb R4;
R4 H;
Rc NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000339_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen; R6 H;
R7 H oder NR7 1 R7 2,
Figure imgf000340_0001
R7 1 H, Methyl, Ethyl, (CH2)2R7 1 1 oder COOButyl; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2 oder 1 -lmidazolyl
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
15. Verbindungen der Formel 1.3 nach einem der Ansprüche 1 bis 10;
Figure imgf000340_0002
1.3
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
16. Verbindungen der Formel 1.3 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 15; worin Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R2; oder
Figure imgf000341_0001
R1 Methyl, Methoxy, Cl, OH oder COR1 1 ;
R1 1 NH2, NHMe oder NMe2;
R2 Methoxy oder Cl;
Rb R4 oder OH;
R4 H ;
NHR6 oder ein Rest
Figure imgf000341_0002
worin
B Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen;
R6 H;
R7 H, NR7 1 R7 2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000341_0003
R7 1 H, Methyl oder (CH2)2R7 1 1 ; R72 H, Methyl oder Ethyl;
R7 1 1 NMe2;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
17. Verbindungen der Formel 1.4 nach einem der Ansprüche 1 bis 10; worin
Figure imgf000342_0001
worin Ra, Rb und Rc die oben genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
18. Verbindungen der Formel 1.4 nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 17; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1 und R3; oder
R1 Methyl, F, Cl oder Br;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000342_0002
worin m 0;
R32 ein Rest
Figure imgf000343_0001
der gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopentyl;
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem R3 2 1
R3 2 1 ein Rest
Figure imgf000343_0004
R3 3 H;
Rb R4;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000343_0002
Rc ein Rest
Figure imgf000343_0003
worin
B Methylen; R7 H;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
19. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5; worin
Ra H, C1-6-AIkIyI1 C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, Spiro, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C7-11-Aralkyl und CH2O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl; oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, NH2, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 4-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2,
R12 C1-4-Alkyl;
n O oder 2; H, OH oder COOEt;
Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 C1-4-Alkyl, oder NR13 1R132,
R13 1 H oder C1-4-Alkyl;
R132 H oder C1-4-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = O; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
20. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 19; worin
Ra H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3-Methyl-butyl, Propenyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, CF3, COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11 , oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000345_0001
oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000345_0002
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Cl; oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000346_0001
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren CH3, COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H, COOR12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren CH3, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe2 oder 4-Methylpiperazin;
R10 H, Methyl, COCH3, C≡CH oder CH2C≡CH;
R11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NMe2,
R12 Butyl
Rb H, OH oder COOEt;
Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 Methyl oder NR13 1R132,
R13 1 H oder Methyl; R132 H oder Methyl. bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb= H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
21. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 20 als Arzneimittel.
22. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel 1 einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Atemwege handelt.
24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1 -Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus eryth, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.
25. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Haut handelt.
26. Verwendung nach Anspruch 22 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder
Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
27. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Entzündungen am Auge handelt.
28. Verwendung nach Anspruch 22 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis.
29. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Krankheiten der Nasenschleimhaut handelt.
30. Verwendung nach Anspruch 22 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen.
31. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche oder allergische Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun-
Reaktionen beteiligt sind.
32. Verwendung nach Anspruch 22 oder 31 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.
33. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Nierenentzündungen handelt.
34. Verwendung nach Anspruch 22 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom.
35. Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 20.
36. Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem Ansprüche 1 bis 20.
37. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19; sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, mit der Maßgabe, dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn Y und Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb = H und Rc = NHCONH-Et bedeutet und dass Rc nicht NH2 sein kann, wenn Y und Z = Stickstoff; j = 2; k = 1 ; Rb = H und Ra =
Figure imgf000350_0001
bedeutet.
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