WO2006063994A1 - Composition polymere pour lentille intraoculaire - Google Patents

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WO2006063994A1
WO2006063994A1 PCT/EP2005/056732 EP2005056732W WO2006063994A1 WO 2006063994 A1 WO2006063994 A1 WO 2006063994A1 EP 2005056732 W EP2005056732 W EP 2005056732W WO 2006063994 A1 WO2006063994 A1 WO 2006063994A1
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monomer
composition according
composition
weight
crosslinking agent
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PCT/EP2005/056732
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Christophe Pagnoulle
Marc Nolet De Brauwere Van Steeland
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Original Assignee
Physiol SA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/30—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/301—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety and one oxygen in the alcohol moiety
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Definitions

  • the present invention relates to a polymeric composition for an intraocular lens, comprising:
  • At least one first hydrophilic (meth) acrylic monomer at least one second monomer with a high refractive index, copolymerizable with said at least one first monomer
  • a polymer composition is known as indicated at the beginning (see for example US-2002/0049290).
  • This patent application relates to high refractive index hydrogels of about 1, 45 or more, which are formed of a crosslinked polymer prepared from a hydrophilic monomer and a hydrophobic, high refractive index monomer. the hydrophilic monomer being present in an amount greater than that of the hydrophobic monomer in order to maximize its water content after hydration.
  • These types of hydrogels absorb a large amount of water, for example up to 20 to 70% by weight.
  • Acrylic compositions known as low glass transition temperature (Tg) are also known which typically have a high refractive index (> 1, 50).
  • the acrylic composition is chosen so as to have, in the anhydrous state, a glass transition temperature somewhat lower than the temperature of the eye (approximately 34 ° C.) so that the lens exhibits rigidity (Young's modulus). at body temperature that reflects the characteristics of a leather.
  • These compositions generally comprise a copolymerization of two crosslinked hydrophobic monomers (see US-5,290,892).
  • compositions based on hydrophobic monomers of this type and a small amount of a third monomer of known hydrophilic nature in addition to the conventional crosslinking agent and the polymerization initiator see EP-0898972 and US 6,353,069). These latter compositions reduce the risk of light reflections or glistening due to the formation of micro-vacuoles of water within the material, which generally occur in the low glass transition temperature acrylic compositions previously mentioned.
  • acrylic compositions have in the anhydrous state a relatively low glass transition temperature, generally somewhat below room temperature.
  • the manufacture of lenses which is carried out on the compositions in the dry state and may require conventional milling and lathe machining techniques must be performed at a temperature well below ambient temperature, which complicates these operations and makes them relatively expensive.
  • hydrophobic monomers it is meant according to the invention the monomers giving rise to homopolymers insoluble in water.
  • a monomer is said, according to the invention, hydrophilic insofar as the corresponding homopolymers are at least partially soluble in water.
  • polymers are understood to mean substances consisting of large molecules formed by the repetition of the same unit composed of one or more basic units (monomer).
  • any suitable acrylic or methacrylic hydrophilic monomer can be envisaged, for example those mentioned in the aforementioned US patent application 2002/0049290.
  • a methacrylate is used, particularly, but not limited to, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA).
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • a second monomer with a high refractive index monomers having a - A - refraction higher than 1, 5.
  • hydrophobic, preferably aromatic, compounds can be used.
  • monomers selected from the group consisting of phenoxyethyl acrylates, phenoxypolyethylene glycol acrylates, phenyl acrylates and alkyl acrylates are contemplated.
  • the composition contains 29 to 39% by weight of said at least one first hydrophilic monomer and 53 to 63% by weight of said at least one second monomer.
  • the crosslinking agent is a hydrophobic polymer which has several polymerizable ethylenically unsaturated groups and which comprises a number of base units equal to or greater than 5, preferably between 5 and 10, very advantageously between 6 and 8.
  • the crosslinking thereby has a relatively high molecular weight and is used at a concentration of at least 5% by weight based on the overall composition.
  • the crosslinking agents according to the invention may for example consist of polypropylene glycol carrying two polymerizable unsaturations.
  • the crosslinking agent can meet the formula I
  • R 1 represents a single bond or a group -O- or -XrCO-X 2 - where X 1 and X 2 represent, independently of one another, a single bond or a group -O- or -NH-,
  • R 2 is H or -CH 3
  • n is a number such that the weight average molecular weight of the crosslinking agent is 400 to 850.
  • Crosslinking agents corresponding to Formula I are commercially available or they may be synthesized according to methods well known to those skilled in the art.
  • the representative monomers of formula I advantageously have a weight average molecular weight of from 400 to 700, preferably from 500 to 600.
  • Other alternative hydrophobic crosslinking agents such as those having a polytetramethylene glycol backbone may be used.
  • the use of a relatively high molecular weight crosslinking agent provides a copolymer having a relatively high percentage by weight of crosslinking agent, while maintaining a low crosslinking density.
  • the copolymers according to the invention avoid the introduction of an excessive density of crosslinking which renders the materials inflexible and fragile.
  • the concentration of crosslinking agent according to the preferred invention gives rise to a composition having improved flexibility and elasticity, without being a disadvantage for the Machinability by conventional lathe techniques.
  • a composition is obtained which becomes rigid, fragile and operable.
  • the high molecular weight crosslinking agent according to the present invention can therefore replace both conventional crosslinking agents and a third monomer, which is sometimes used to adjust the final properties of flexibility, water absorption, Tg (see for example EP-0898972 and US- 6353069).
  • the incorporation of a high percentage of a high molecular weight crosslinking agent into the monomer formulation increases its viscosity. A solution similar to syrup is obtained, which allows better control of tubes (cores) or polymerized discs.
  • a copolymerization of said first and second monomers according to the invention by the crosslinking agent as provided above makes it possible to obtain a composition which has a low saturation water content, that is to say less than 10% by weight of the overall composition, a glass transition temperature below the temperature of the eye, in particular of the order of 15 to 30 ° C, preferably of 20-25 ° C, in an anhydrous and lower state or equal to 15 ° C after saturation hydration, as well as a refractive index of at least 1.5. It was unexpected that acrylic materials with a low glass transition temperature could be polymerized by simultaneously having a moderate water content after hydration, maximum hydrated flexibility, and improved machinability starting from only two main monomers.
  • the flexibility of an intraocular lens composition was considered to be a function of the water content thereof and the refractive index was inversely proportional to the water content.
  • the flexibility of the copolymer is now controlled in a basic manner by the glass transition temperature of the material, irrespective of the water content.
  • the glass transition temperature in the hydrated state decreases and can thus be adjusted below room temperature.
  • the flexibility of the polymer is increased, despite the low saturation water content.
  • the flexibility of the polymer is inversely proportional to the water content, the refractive index remaining inversely proportional thereto as well.
  • the copolymerization initiator any suitable customary initiator known to those skilled in the art can be used.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of an intraocular lens and an intraocular lens obtained using the composition according to the invention.
  • the lenses produced using a composition according to the invention thus have a moderate water content, a relatively high refractive index and an unexpected appropriate balance between the antagonistic properties of mechanical flexibility and ease of manufacture by turning and milling. Thanks to the glass transition temperatures that the composition according to the invention has in the anhydrous state, the lenses have sufficient hardness characteristics at room temperature to be able to undergo conventional lathe cutting processes under moderate cooling conditions.
  • moderate cooling conditions is meant that the room is not exposed, as is the case in the state of the art, a jet of liquid nitrogen or air cooled during cutting and that it does not need to be previously frozen in a cooling device.
  • the glass transition temperature drops sharply by at least 10 ° C relative to the anhydrous composition. . This results in maximum flexibility at room temperature and in particular at body temperature when the lenses in the hydrated state must be implanted in the eye.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • EPDMA 2-phenoxyethyl acrylate
  • the total volume of each composition is about 14 ml. After homogenization in an ultrasonic bath for 10 minutes at room temperature, each solution is filtered and transferred to a vial equipped with a magnetic stirrer. Then, with stirring, ultra pure argon gas was bubbled through each solution for 2 minutes and then subjected to dynamic vacuum for 2 minutes.
  • the argon / vacuum bubbling cycle is repeated at least 3 times. 2 ml of the solution are then transferred to molds previously saturated with argon by the use of a syringe. The filled mold is then placed in a temperature-controlled water bath and heated at 58 ° C for at least 72 hours. After this initial polymerization step, the mold is slowly cooled to 50 ° C and maintained at this temperature for at least 20 minutes. The mold is opened and the moldings are fired in a vacuum oven at successively 65 ° C for 2 hours, 75 ° C for 2 hours, 90 ° C for 12 hours and 120 ° C for 12 hours. This is followed by slow cooling to room temperature while maintaining the static vacuum.
  • the center portions of the moldings are then cut into 3.0 mm thick discs by conventional lathe cutting with the proviso that, for compositions having low glass transition temperatures, this portion is maintained at a temperature of significantly below ambient temperature by exposing it to a cooled air jet.
  • Potentially toxic compounds, including residual monomers, are extracted for 48 hours with refluxing isopropanol in a Soxhlet.
  • the disks are then transferred to an oven for 48 hours at room temperature.
  • Partially dried acrylic disks are placed in a vacuum oven and heated successively at 45 ° C for 24 hours and 75 ° C for 48 hours to complete the drying process.
  • the dried disks are then stored under a reduced atmosphere with a desiccant.
  • the disks are then placed in individual glass vials filled with 20 ml of deionized water and hydrated at room temperature for a few days until they reach a constant mass.
  • the refractive index of each hydrated sample is determined on a refractometer.
  • the hydrated discs are dried in an oven at 75 ° C under a reduced atmosphere until a constant mass is obtained.
  • the equilibrium water content for each disk is determined gravimetrically using the following equation:
  • the glass transition temperature of each disk is measured by differential scanning calorimetry (DSC) with a ramp of 10 ° C per minute and is determined at the central point of the transition of the heat flux curve.
  • the Shore A hardness of hydrated and unhydrated discs was determined at room temperature with a durometer at 15 seconds if not specified.
  • Figure 1 shows a graph in which the equilibrium water content (% by weight), the hydrated refractive index, the dry glass transition temperature and the Shore A hardness at the Both the hydrated and the dehydrated state are indicated as a function of the concentration in% by weight of the hydrophilic monomer HEMA.
  • compositions having a high HEMA content have a high equilibrium water content.
  • it is proportional to the percentage by weight of hydrophilic monomer, while the refractive index appears inversely proportional to the concentration of hydrophilic monomer and thus to the equilibrium water content.
  • the glass transition temperature in the anhydrous state increases when the high refractive index monomer concentration, i.e., EGPEA, decreases relative to that of the hydrophilic monomer.
  • the glass transition temperature (Tg) in the anhydrous state is always higher than the ambient temperature.
  • Tg glass transition temperature
  • the flexibility of the specimens in this range of HEMA-rich compositions is not affected by the HEMA / EGPEA ratio and the disc remains rigid and non-collapsible with Shore A hardness values greater than 90.
  • the flexibility of the specimens is remarkably improved by being mainly controlled by the water contents. Consequently, the Shore A hardness after hydration becomes inversely proportional to the HEMA content or the equilibrium water content.
  • the composition must contain at least a critical HEMA content, ie 75%. by weight, and therefore have a saturation water content greater than 15% by weight.
  • the flexibility of the specimens increases as the EGPEA content increases.
  • the Shore A hardness is not proportional to the HEMA content and is slightly decreased by water absorption.
  • the flexibility is mainly controlled by the glass transition temperature (Tg) specimens rather than the moisture content.
  • Tg glass transition temperature
  • the glass transition temperatures in the anhydrous state are below room temperature, i.e., all these specimens are difficult to machine in the lathe.
  • the discs suffer from a lack of elasticity by exhibiting plastic deformation, which makes this type of acrylic material with a low glass transition temperature undesirable.
  • compositions comprise, instead of conventional EGDMA, a relatively high molecular weight hydrophobic polymer crosslinking agent as crosslinking agent.
  • crosslinking agent that is, in this example polypropylene glycol dimethacrylate (PPGDMA, molecular weight about 560).
  • Table 1 shows the amounts of the polymerizable monomers and the crosslinking agent.
  • the weight content of PPGDMA was adjusted to 8% by weight (relative to the overall composition) against 2.9% by weight of EGDMA of limited molecular weight.
  • the synthesized copolymers were cut into 3 mm thick discs as described in Example 1.
  • the glass transition temperature in the anhydrous state of the composition according to the invention is kept at a high value. unexpectedly, close to room temperature, which makes this composition hard enough to be easily machined by conventional turning techniques. Therefore the composition according to the present invention shows an optimal balance between the antagonistic properties of flexibility and machinability. After hydration, the glass transition temperature drops to 9 ° C, which makes this composition highly pliable at room temperature and even at a lower temperature.
  • the polymerized discs are homogeneous and free from any fault, whether cracks or bubbles. Table 1
  • EGPEA 2-phenoxyethyl acrylate
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • PPGDMA polypropylene glycol dimethacrylate
  • EGDMA ethylene glycol dimethacrylate
  • BHPEA 2- (4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy) ethyl acrylate
  • AIBN 2,2'-azobis (isobutyronitrile)
  • compositions based on two monomers and a crosslinking agent are produced in the same manner as described in Example 1.
  • the polymerized compositions are indicated in Table 3 below, where the values are indicated in% by weight of the total amount of the composition.
  • the synthesized copolymers were cut into discs with a thickness of 3 mm as in Example 1. These discs are then machined into biconvex lenses (25.0 D). A lathe cutting technique is used, but the disk is attached to a rotating attachment plate (spindle) by a very thin film of frozen water. The fixing plate was previously sprayed with water which was frozen by a fluid cooled by a vortex tube using compressed air.
  • the wax which is usually used to secure the disc to the spindle, is not necessary and the attachment plate is kept at a low temperature range throughout the cutting process.
  • the specimen is therefore kept at a temperature low enough to be used without being exposed to liquid nitrogen or a jet of air cooled during cutting.
  • the lenses are then placed in individual vials filled with 20 ml of deionized water and hydrated at room temperature for a few days until a constant mass is reached.
  • Transparency is measured according to the following test.
  • the bottle containing the lens machined in deionized water is placed in a circulating air oven preheated to 45 ° C.
  • the samples are held in the oven for 48 hours before being cooled to 6 ° C for 24 hours. They are allowed to reach equilibrium of room temperature for 2 hours before analysis.
  • the lens is then removed from the vial and placed on a microscopic slide.
  • the observation of "glistenings" is made by a microscope at a magnification of 50-15O x.
  • a sample is qualified flicker-free, when no micro-vacuole of water is detected in the lens up to a magnification of 200 x.
  • Table 4 shows an ideal combination of absence of flicker, compatibility with steam sterilization and machining capacity. in addition to the maximum flexibility properties reported in the previous example.
  • PEA phenylethyl acrylate
  • PEMA phenylethyl methacrylate
  • BPDMA ethoxylated bisphenol A dimethacrylate
  • TFEMA 2,2,2-trifluoroethyl methacrylate
  • PEGDMA polyethylene glycol dimethacrylate

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Abstract

Composition polymère pour lentille intraoculaire, comprenant au moins un premier monomère (méth)acrylique hydrophile, au moins un second monomère à indice de réfraction élevé, un agent de réticulation et un amorceur de copolymérisation, lesdits premier et second monomères représentant ensemble au moins 90 % en poids de la composition globale, ledit au moins un second monomère étant présent dans la composition en une quantité plus élevée que ledit au moins un premier monomère et l'agent de réticulation étant un polymère hydrophobe qui présente plusieurs groupes éthyléniquement insaturés polymérisables et qui comprend un nombre d'unités de base (degré de polymérisation) égal ou supérieur à 5.

Description

"Composition polymère pour lentille intraoculaire"
La présente invention est relative à une composition polymère pour lentille intraoculaire, comprenant :
- au moins un premier monomère (méth)acrylique hydrophile, - au moins un second monomère à indice de réfraction élevé, copolymérisable avec ledit au moins un premier monomère,
- un agent de réticulation desdits premier et second monomères, et
- un amorceur de copolymérisation.
On connaît depuis un certain temps des matières pliables appropriées pour être utilisées dans des lentilles intraoculaires artificielles.
On connaît une composition polymère telle qu'indiquée au début (voir par exemple US-2002/0049290). Cette demande de brevet concerne des hydrogels à indice de réfraction élevé, d'environ 1 ,45 ou plus, qui sont formés d'un polymère réticulé préparé à partir d'un monomère hydrophile et d'un monomère à indice de réfraction élevé, hydrophobe, le monomère hydrophile étant présent en une quantité supérieure à celle du monomère hydrophobe en vue d'augmenter au maximum sa teneur en eau après hydratation. Ces types d'hydrogels absorbent une grande quantité d'eau, par exemple jusqu'à 20 à 70 % en poids. Ils sont rigides lorsque la composition est anhydre et ils deviennent souples et pliables à l'état hydraté, ce qui en fait des produits très favorables par rapport aux autres matériels du point de vue de l'usinage à la température ambiante, d'une part, et de la facilité d'implantation dans l'oeil, d'autre part. Cependant étant donné que l'indice de réfraction de l'eau est bas, c'est-à-dire de 1 ,33, une addition d'eau à la composition polymère diminue l'indice de réfraction de la composition à l'état hydraté par rapport à celui de son état anhydre. D'autre part les hydrogels à haute teneur en eau semblent accélérer la migration des cellules épithéliales sur la surface des lentilles et donc produire une opacification capsulaire ultérieure.
On connaît aussi des compositions acryliques dites à faible température de transition vitreuse (Tg) qui présentent typiquement un indice de réfraction élevé (> 1 ,50). La composition acrylique est choisie de façon à présenter, à l'état anhydre, une température de transition vitreuse quelque peu inférieure à la température de l'oeil (environ 34 °C) de façon que la lentille montre une rigidité (module de Young) à la température du corps qui reflète les caractéristiques d'un cuir. Ces compositions comprennent d'une manière générale une copolymérisation de deux monomères hydrophobes réticulés (voir US-5.290.892). On connaît aussi des compositions à base de monomères hydrophobes de ce genre et d'une petite quantité d'un troisième monomère de caractère hydrophile reconnu en plus de l'agent de réticulation classique et de l'amorceur de polymérisation (voir EP-0898972 et US-6.353.069). Ces dernières compositions réduisent le risque de réflexions lumineuses ou scintillements (glistening), dus à la formation de micro-vacuoles d'eau au sein du matériau, qui apparaissent généralement dans les compositions acryliques à faible température de transition vitreuse précédemment citées.
Ces compositions acryliques présentent à l'état anhydre une température de transition vitreuse relativement basse, généralement quelque peu en dessous de la température ambiante. La fabrication des lentilles qui s'effectue sur les compositions à l'état sec et peuvent demander un fraisage classique et des techniques d'usinage au tour doivent être effectuées à une température bien en dessous de la température ambiante, ce qui complique ces opérations et les rend relativement coûteuses. Par monomères hydrophobes, il faut entendre suivant l'invention les monomères donnant lieu à des homopolymères insolubles dans l'eau. De même, un monomère est dit, suivant l'invention, hydrophile dans la mesure où les homopolymères correspondants sont au moins partiellement solubles dans l'eau.
La présente invention a pour but de mettre au point une composition polymère pour lentille intraoculaire qui présente un indice de réfraction relativement élevé, de bonnes propriétés d'implantation et d'usinage et donc un équilibre approprié entre les propriétés antagonistes de flexibilité mécanique et de facilité à la fabrication à l'aide d'un tour.
On a résolu ces problèmes par une composition polymère telle qu'indiquée au début, dans laquelle lesdits premier et second monomères représentent ensemble au moins 90 % en poids de la com- position globale, ledit au moins un second monomère est présent dans la composition en une quantité plus élevée que ledit au moins un premier monomère et l'agent de réticulation est un polymère hydrophobe qui présente plusieurs groupes éthyléniquement insaturés polymérisables et qui comprend un nombre d'unités de base (degré de polymérisation) égal ou supérieur à 5. Par polymères, il faut entendre suivant l'invention des substances constituées de grandes molécules formées par la répétition d'un même motif composé d'une ou de plusieurs unités de base (monomère).
Comme premier monomère on peut envisager tout monomère acrylique ou méthacrylique hydrophile approprié, comme par exemple ceux indiqués dans la demande de brevet précitée US 2002/0049290. De préférence on fait usage d'un méthacrylate, en particulier, mais non de manière limitative, du méthacrylate de 2- hydroxyéthyle (HEMA). Comme second monomère à indice de réfraction élevé, on envisage en particulier des monomères présentant un indice de - A - réfraction supérieur à 1 ,5. Comme monomères de ce genre, on peut utiliser des composés hydrophobes, de préférence aromatiques. On envisage notamment des monomères choisis parmi le groupe constitué des acrylates de phénoxyéthyle, des acrylates de phénoxypolyéthylène glycol, des acrylates de phényle et des acrylates d'alkyle. De préférence on fait usage d'acrylate de 2-phénoxyéthyle (EGPEA) ou d'acrylate de phénoxypolyéthylène glycol (PEGPEA).
Suivant une forme avantageuse de réalisation de l'invention, la composition contient 29 à 39 % en poids dudit au moins un premier monomère hydrophile et 53 à 63 % en poids dudit au moins un second monomère.
L'agent de réticulation est un polymère hydrophobe qui présente plusieurs groupes éthyléniquement insaturés polymérisables et qui comprend un nombre d'unités de base égal ou supérieur à 5, de préférence compris entre 5 et 10, très avantageusement entre 6 et 8. Cet agent de réticulation présente de ce fait un poids moléculaire relativement élevé et il est utilisé à une concentration d'au moins 5 % en poids par rapport à la composition globale. Les agents de réticulation suivant l'invention peuvent par exemple consister en polypropylène glycol portant deux insaturations polymérisables. L'agent de réticulation peut répondre à la formule I
Figure imgf000005_0001
Ri représente une simple liaison ou un groupe -O- ou -XrCO-X2- où Xi et X2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, une simple liaison ou un groupe -O- ou -NH-,
R2 représente H ou -CH3, et n est un nombre tel que le poids moléculaire moyen pondéral de l'agent de réticulation soit de 400 à 850.
Les agents de réticulation correspondant à la formule I sont commercialement disponibles ou ils peuvent être synthétisés selon des procédés bien connus de l'homme de métier. Les monomères représen- tatifs de la formule I présentent avantageusement un poids moléculaire moyen pondéral de 400 à 700, de préférence de 500 à 600. On peut utiliser d'autres agents de réticulation hydrophobes en variante comme ceux présentant un squelette de polytétraméthylène glycol. L'utilisation d'un agent de réticulation de poids moléculaire relativement élevé permet d'obtenir un copolymère ayant un pourcentage en poids relativement élevé d'agent de réticulation, tout en maintenant une faible densité de réticulation. Il en résulte que les copolymères suivant l'invention évitent l'introduction d'une densité excessive de réticulation qui rend les matières inflexibles et fragiles. Par exemple, la concentration d'agent de réticulation suivant l'invention préférée, supérieure à 5 % en poids, par exemple de 8 % en poids, donne lieu à une composition présentant une flexibilité et une élasticité améliorées, sans représenter un inconvénient pour l'usinabilité par les techniques conventionnelles au tour. Au contraire, lorsque des agents de réticulation classiques de faible poids moléculaire sont introduits à la même concentration en poids à l'intérieur d'une formulation de monomères, on obtient une composition qui devient rigide, fragile et impliable. L'agent de réticulation de haut poids moléculaire suivant la présente invention peut donc remplacer à la fois les agents de réticulation conventionnels et un troisième monomère, qui est parfois utilisé pour ajuster les propriétés finales de flexibilité, d'absorption d'eau, de Tg (voir par exemple EP-0898972 et US- 6.353.069). De plus, l'incorporation d'un pourcentage élevé d'un agent de réticulation à poids moléculaire élevé dans la formulation de monomères augmente sa viscosité. Une solution analogue à du sirop est obtenue, ce qui permet un meilleur contrôle des tubes (carottes) ou disques polymérisés.
Une copolymérisation desdits premier et second monomères suivant l'invention par l'agent de réticulation tel que prévu ci-dessus permet d'obtenir une composition qui présente une teneur en eau à saturation faible, c'est-à-dire inférieure à 10 % en poids de la composition globale, une température de transition vitreuse inférieure à la température de l'oeil, en particulier de l'ordre de 15 à 30°C, de préférence de 20-25 °C, à un état anhydre et inférieure ou égale à 15°C après hydratation à saturation, ainsi qu'un indice de réfraction au moins égal à 1 ,5. II était inattendu que des matières acryliques à faible température de transition vitreuse puissent être polymérisées en présentant simultanément une teneur en eau modérée après hydratation, une flexibilité maximale à l'état hydraté, et une usinabilité améliorée en partant uniquement de deux monomères principaux. Habituellement on considérait que la flexibilité d'une composition de lentille intraoculaire était fonction de la teneur en eau de celle-ci et que l'indice de réfraction était inversement proportionnel à la teneur en eau. D'une manière inattendue on a trouvé que, dans la composition suivant l'invention, la flexibilité du copolymère est à présent contrôlée de manière basique par la température de transition vitreuse de la matière, indépendamment de la teneur en eau. Lorsque la teneur en second monomère augmente, la température de transition vitreuse à l'état hydraté diminue et on peut ainsi l'ajuster en dessous de la température ambiante. D'autre part, la flexibilité du polymère est augmentée, en dépit de la teneur en eau faible à saturation. D'une manière inattendue la flexibilité du polymère est inversement proportionnelle à la teneur en eau, l'indice de réfraction restant inversement proportionnel à celle-ci également.
Comme amorceur de copolymérisation, on peut utiliser n'importe quel amorceur approprié courant, connu de l'homme de métier. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition suivant l'invention pour la fabrication d'une lentille intraoculaire ainsi qu'une lentille intraoculaire obtenue à l'aide de la composition suivant l'invention.
Les lentilles produites à l'aide d'une composition suivant l'invention présentent donc une teneur en eau modérée, un indice de réfraction relativement élevé et un équilibre approprié inattendu entre les propriétés antagonistes de flexibilité mécanique et de facilité de fabrication par des techniques de tournage et de fraisage. Grâce aux températures de transition vitreuse que la composition suivant l'invention présente à l'état anhydre, les lentilles possèdent des caractéristiques de dureté suffisantes à la température ambiante pour pouvoir subir des processus de découpe au tour conventionnels dans des conditions de refroidissement modérées. Par conditions de refroidissement modérées il faut entendre que la pièce n'est pas exposée, comme c'est le cas dans l'état de la technique, à un jet d'azote liquide ou d'air refroidi pendant le découpage et qu'elle ne nécessite pas d'être auparavant congelée dans un dispositif de refroidissement. D'autre part, après hydratation de la lentille qui, à l'état anhydre, ne présente pas les caractéristiques de flexibilité appropriées pour être pliée, la température de transition vitreuse chute brusquement d'au moins 10°C par rapport à la composition anhydre. Il en résulte une flexibilité maximale à la température ambiante et en particulier à la température du corps lorsque les lentilles à l'état hydraté doivent être implantées dans l'oeil.
L'invention va à présent être expliquée de manière plus détaillée à l'aide d'exemples non limitatifs. Exemple 1
On combine du méthacrylate de 2-hydroxyéthyle (HEMA) et de l'acrylate de 2-phénoxyéthyle (EGPEA) en différents rapports pondéraux en présence de 0,2 % en poids d'amorceur (azobis(isobutyronitrile) (AIBN)) et de 2,9 % en poids d'un agent de réticulation conventionnel à base de diméthacrylate d'éthylène glycol (EGDMA). Le volume total de chaque composition est d'environ 14 ml. Après homogénéisation dans un bain ultrasonique pendant 10 minutes à la température ambiante, chaque solution est filtrée et transférée dans un flacon pourvu d'un agitateur magnétique. Ensuite, sous agitation, on fait barboter dans chaque solution du gaz argon ultrapur pendant 2 minutes et on les soumet ensuite à un vide dynamique pendant 2 minutes. Le cycle barbotage à l'argon/vide est répété au moins 3 fois. 2 ml de la solution sont ensuite transférés dans des moules précédemment saturés d'argon par l'utilisation d'une seringue. Le moule rempli est alors placé dans un bain d'eau à température régulée et il est chauffé à 58 °C pendant au moins 72 heures. Après cette étape de polymérisation initiale, le moule est lentement refroidi à 50 °C et maintenu à cette température pendant au moins 20 minutes. Le moule est ouvert et les pièces moulées sont cuites dans un four sous vide à successivement 65 °C pendant 2 heures, 75 °C pendant 2 heures, 90 °C pendant 12 heures et 120°C pendant 12 heures. On procède ensuite à un lent refroidissement à la température ambiante tout en maintenant le vide statique. Les parties centrales des pièces moulées sont ensuite découpées en disques d'une épaisseur de 3,0 mm par une technique conventionnelle de coupe au tour avec la condition que, pour les compositions à faibles températures de transition vitreuse, cette partie soit maintenue à une température nettement en dessous de la température ambiante en l'exposant à un jet d'air refroidi. Les composés potentiellement toxiques, dont les monomères résiduels, sont extraits pendant 48 h avec de l'isopropanol à reflux dans un Soxhlet. Les disques sont ensuite transférés dans un four pendant 48 heures à la température ambiante. Les disques acryliques partiellement séchés sont placés dans un four sous vide et chauffés à successivement 45 °C pendant 24 heures et 75 °C pendant 48 heures pour compléter le processus de séchage. Les disques séchés sont ensuite entreposés sous atmosphère réduite avec un agent dessiccant. Les disques sont alors placés dans des flacons individuels en verre remplis de 20 ml d'eau désionisée et ils sont hydratés à la température ambiante pendant quelques jours jusqu'à ce qu'ils atteignent une masse constante. L'indice de réfraction de chaque échantillon hydraté est déterminé sur un réfractomètre. Pour déterminer la teneur en eau à l'équilibre, les disques hydratés sont séchés dans une étuve à 75°C, sous une atmosphère réduite, jusqu'à obtention d'une masse constante. La teneur en eau à l'équilibre pour chaque disque est déterminée par gravimétrie en utilisant l'équation suivante :
Figure imgf000010_0001
La température de transition vitreuse de chaque disque est mesurée par des calorimétries à balayage différentiel (DSC) avec une rampe de 10°C par minute et elle est déterminée au point central de la transition de la courbe du flux thermique. La dureté Shore A des disques hydratés et non hydratés a été déterminée à la température ambiante avec un duromètre, à 15 secondes si cela n'est pas spécifié.
La figure 1 représente un graphique dans lequel la teneur en eau à l'équilibre (% en poids), l'indice de réfraction à l'état hydraté, la température de transition vitreuse à l'état sec et la dureté Shore A à la fois à l'état hydraté et à l'état déshydraté sont indiqués en fonction de la concentration en % en poids du monomère hydrophile HEMA.
Comme attendu, les compositions ayant une teneur élevée en HEMA présentent une teneur en eau à l'équilibre élevée. Par conséquent celle-ci est proportionnelle au pourcentage en poids du monomère hydrophile, tandis que l'indice de réfraction apparaît inversement proportionnel à la concentration en monomère hydrophile et donc à la teneur en eau à l'équilibre. D'une manière attendue, la température de transition vitreuse à l'état anhydre croît lorsque la concentration en monomère à indice de réfraction élevé, c'est-à-dire EGPEA, diminue par rapport à celle du monomère hydrophile.
Pour les compositions riches en HEMA, la température de transition vitreuse (Tg) à l'état anhydre est toujours supérieure à la température ambiante. D'une manière générale, la flexibilité des spécimens dans cette gamme de compositions riches en HEMA n'est pas affectée par le rapport HEMA/EGPEA et le disque reste rigide et non pliable avec des valeurs de dureté Shore A supérieures à 90. Après hydratation, la flexibilité des spécimens est remarquablement améliorée en étant principalement contrôlée par les teneurs en eau. Par conséquent la dureté Shore A après hydratation devient inversement proportionnelle à la teneur en HEMA ou à la teneur en eau à l'équilibre. Cependant, pour que la flexibilité soit suffisante pour l'application visée, c'est-à-dire une dureté Shore A inférieure à 60, la composition doit contenir au minimum une teneur critique en HEMA, c'est-à-dire 75 % en poids, et donc présenter une teneur en eau à saturation supérieure à 15 % en poids. Ces compositions tombent dans la catégorie des hydrogels et elles présentent l'inconvénient d'indices de réfraction limités, c'est-à-dire inférieurs à 1 ,5.
Pour les compositions riches en EGPEA, on a découvert d'une manière inattendue que la flexibilité des spécimens, que ce soit avant ou après l'hydratation, augmente au fur et à mesure qu'augmente la teneur en EGPEA. Ici au contraire de ce qui se passait pour les compositions riches en HEMA, la dureté Shore A n'est pas proportionnelle à la teneur en HEMA et elle est légèrement diminuée par absorption d'eau. Pour cette gamme de compositions, la flexibilité est principalement contrôlée par la température de transition vitreuse (Tg) des spécimens plutôt que par la teneur en eau. Donc, au-delà d'une quantité critique d'EGPEA, c'est-à-dire 50 % en poids, la flexibilité des spécimens est remarquablement augmentée au fur et à mesure de l'augmentation de la concentration en EGPEA. Il y a une gamme de compositions EGPEA/HEMA où l'effet plastifiant des molécules d'eau d'hydratation sur la flexibilité peut être rendue maximum tout en maintenant les indices de réfraction au-dessus de 1 ,5 et en conservant une teneur en eau à l'équilibre à une valeur modérée. La présence d'eau dans les matières est hautement souhaitable pour inhiber la formation de scintillements (glistenings) dus à la formation de micro-vacuoles d'eau au sein du matériau. En effet, pour des teneurs en HEMA supérieures à 10 % en poids et inférieures à 30 % en poids, la dureté Shore A après hydratation est inférieure à sa valeur critique pour la capacité de pliage requise, c'est-à-dire 60, l'indice de réfraction est supérieur à 1 ,5 et la teneur en eau est supérieure à 5 % en poids. Cependant, dans cette gamme de compositions, les températures de transition vitreuse à l'état anhydre sont inférieures à la température ambiante, c'est-à-dire que tous ces spécimens sont difficiles à usiner au tour. De plus, les disques souffrent d'un manque d'élasticité en présentant une déformation plastique, ce qui rend ce type de matière acrylique à faible température de transition vitreuse peu souhaitable.
Exemple 2
Quelques mélanges de monomères sont polymérisés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 , à l'exception du fait que certaines compositions comprennent comme agent de réticulation, au lieu du EGDMA conventionnel, un agent de réticulation polymère hydrophobe à poids moléculaire relativement élevé, c'est-à-dire dans cet exemple du diméthacrylate de polypropylène glycol (PPGDMA, poids moléculaire d'environ 560). Le tableau 1 ci-dessous montre les quantités des monomères polymérisables et de l'agent de réticulation. Pour maintenir la densité plus ou moins constante de la réticulation, la teneur en poids de PPGDMA a été ajustée à 8 % en poids (par rapport à la composition globale) contre 2,9 % en poids de EGDMA de poids moléculaire limité. Les copolymères synthétisés ont été découpés en disques de 3 mm d'épaisseur comme décrit dans l'exemple 1. Ainsi qu'il ressort du tableau 2 ci-dessous, l'utilisation de l'agent de réticulation suivant l'invention plutôt que du monomère conventionnel (voir exemple 2.1 ) augmente d'une manière remarquable la flexibilité de la composition, comme indiqué par les valeurs de dureté Shore A. Cette situation est valable quelle que soit la base de comparaison après hydratation, l'élasticité à température ambiante, c'est-à-dire à 22 °C, est remarquablement améliorée et la dureté Shore A (mesurée à 15 secondes) décroît de façon significative avec l'absorption d'eau. Cette amélioration de l'élasticité est mise en lumière par le fait que la matière hydratée de la présente invention atteint plus rapidement la valeur Shore A d'équilibre que ne le fait la forme non hydratée.
Au contraire des autres compositions de comparaison présentant une flexibilité élevée (voir exemples de comparaison 2.5 et 2.6) et une faible teneur en eau, la température de transition vitreuse à l'état anhydre de la composition suivant l'invention est maintenue à une valeur élevée inattendue, proche de la température ambiante, ce qui rend cette composition suffisamment dure pour être aisément usinée par des techniques de tournage conventionnelles. Par conséquent la composition suivant la présente invention montre un équilibre optimal entre les propriétés antagonistes de flexibilité et d'usinabilité. Après hydratation, la température de transition vitreuse tombe à 9°C, ce qui rend cette composition hautement pliable à la température ambiante et même à une température plus basse. Les disques polymérisés sont homogènes et exempts d'un quelconque défaut que ce soit des fissures ou des bulles. Tableau 1
Figure imgf000014_0001
(*) Tous les exemples ci-dessus contiennent en outre 0,2 % en poids d'AIBN et 0,5 % en poids de BHPEA.
EGPEA = acrylate de 2-phénoxyéthyle
HEMA = méthacrylate de 2-hydroxyéthyle
PPGDMA = diméthacrylate de polypropylèneglycol
EGDMA = diméthacrylate d'éthylèneglycol
BHPEA = acrylate de 2-(4-benzoyl-3-hydroxyphénoxy)éthyle
AIBN = 2,2'-azobis(isobutyronitrile)
Tableau 2
Figure imgf000014_0002
(*) Tg (hydraté) = 9 ± 1 °C. Exemple 3
On réalise diverses compositions à base de deux monomères et d'un agent de réticulation de la même manière que décrit dans l'exemple 1. Les compositions polymérisées sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous où les valeurs sont indiquées en % en poids de la quantité totale de la composition. Les copolymères synthétisés ont été découpés en disques d'une épaisseur de 3 mm comme dans l'exemple 1. Ces disques sont ensuite usinés en lentilles biconvexes (25,0 D). Une technique de découpe au tour est utilisée, mais le disque est fixé sur une plaque de fixation rotative (broche) par un très mince film d'eau congelée. La plaque de fixation a été préalablement pulvérisée par de l'eau qui a été congelée par un fluide refroidi par un tube vortex utilisant de l'air comprimé. En utilisant cette technique, la cire, qui est habituellement utilisée pour fixer le disque sur la broche, n'est pas nécessaire et la plaque de fixation est maintenue à une gamme de température basse pendant tout le processus de découpe. Le spécimen est donc maintenu à une température suffisamment basse pour être utilisé sans être exposé à de l'azote liquide ou un jet d'air refroidi pendant la découpe. Les lentilles sont alors placées dans des flacons individuels remplis de 20 ml d'eau désionisée et elles sont hydratées à la température ambiante pendant quelques jours jusqu'à ce que l'on atteigne une masse constante.
La transparence (évaluation des "glistenings") est mesurée conformément au test suivant. Le flacon contenant la lentille usinée dans l'eau désionisée est placé dans un four à circulation d'air préchauffé à 45 °C. Les échantillons sont maintenus dans le four pendant 48 heures avant d'être refroidis à 6°C pendant 24 heures. On les laisse atteindre l'équilibre de la température ambiante pendant 2 heures avant analyse. La lentille est ensuite retirée du flacon et elle est placée sur une lame microscopique. L'observation des "glistenings" est faite par un microscope à un grossissement de 50-15O x. Un échantillon est qualifié exempt de scintillement, lorsqu'aucune micro-vacuole d'eau n'est détectée dans la lentille jusqu'à un grossissement de 200 x. Ainsi qu'il apparaît clairement sur le tableau 4 ci-dessous, seule la composition suivant l'invention (exemple 3.1 ) montre une combinaison idéale d'absence de scintillement, de compatibilité à la stérilisation à la vapeur et de capacité d'usinage, en plus des propriétés de flexibilité maximum rapportées dans l'exemple précédent.
Tableau 3
Figure imgf000017_0001
(*) Tous les exemples ci-dessus contiennent en outre 0,2 % en poids d'AIBN et 0,5 % en poids de BHPEA.
PEA = acrylate de phénylèthyle
EMA = méthacrylate d'éthyle
PEMA = méthacrylate de phényléthyle
BPDMA = diméthacrylate de bisphénol A éthoxylé
TFEMA = méthacrylate de 2,2,2-trifluoroéthyle
BDDA = diméthacrylate de butanediol
BA ≈ acrylate de butyle
EA = acrylate d'éthyle
PEGDMA = diméthacrylate de polyéthylène glycol.
Tableau 4
Figure imgf000018_0001
(1 ) A 121 °C pendant 30 minutes.
(2) Standards d'évaluation :
Oui : sans exposer la pièce à un jet d'azote liquide ou d'air refroidi
Difficile : sans cette exposition, à moins de refroidir la pièce à -21 °C pendant au moins 5 heures.
Non : impossible selon la procédure de l'exemple 3.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition polymère pour lentille intraoculaire, comprenant :
- au moins un premier monomère (méth)acrylique hydrophile, - au moins un second monomère à indice de réfraction élevé, copolymérisable avec ledit au moins un premier monomère,
- un agent de réticulation desdits premier et second monomères, et
- un amorceur de copolymérisation, caractérisée en ce que lesdits premier et second monomères représentent ensemble au moins 90 % en poids de la composition globale, en ce que ledit au moins un second monomère est présent dans la composition en une quantité plus élevée que ledit au moins un premier monomère et en ce que l'agent de réticulation est un polymère hydrophobe qui présente plusieurs groupes éthyléniquement insaturés polymérisables et qui comprend un nombre d'unités de base (degré de polymérisation) égal ou supérieur à 5.
2. Composition suivant la revendication 1 , caractérisée en ce que qu'elle comprend au moins 5 % en poids d'agent de réticulation par rapport à la composition globale.
3. Composition suivant l'une ou l'autre des revendications
1 et 2, caractérisée en ce que l'agent de réticulation répond à la formule I
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Ri représente une simple liaison ou un groupe -O- ou -XrCO-X2-, où Xi et X2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, une simple liaison ou un groupe -O- ou -NH-,
R2 représente H ou -CH3, et n est un nombre tel que le poids moléculaire moyen pondéral de l'agent de réticulation soit de 400 à 850.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit au moins un premier monomère hydrophile est un méthacrylate. 5. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit au moins un second monomère présente un indice de réfraction supérieur à 1 ,
5.
6. Composition suivant la revendication 5, caractérisé en ce que ledit au moins un second monomère est un composé aromatique.
7 Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 5 et 6, caractérisée en ce que ledit au moins un second monomère est choisi parmi le groupe constitué des acrylates de phénoxyéthyle, des acrylates de phénoxypolyéthylèneglycol, des acrylates de phényle et des acrylates d'alkyle.
8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient 29 à 39 % en poids dudit au moins un premier monomère hydrophile et 53 à 63 % en poids dudit au moins un second monomère.
9. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle présente, après hydratation, une teneur en eau à saturation inférieure à 10 % en poids de la composition globale.
10. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle présente, à un état anhydre, une température de transition vitreuse inférieure à la température d'un oeil.
11. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle présente à cet état anhydre une température de transition vitreuse de l'ordre de 15 à 30 °C, de préférence de 20 à 25 °C.
12. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 11 , caractérisée en ce qu'elle présente, après hydratation, une température de transition vitreuse inférieure ou égale à 15°C à saturation.
13. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle présente un indice de réfraction au moins égal à 1 ,5.
14. Utilisation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la fabrication d'une lentille intraoculaire.
15. Lentille intraoculaire à base d'une composition suivant l'une quelconque des revendication 1 à 13.
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