WO2006070093A1 - Composition comprenant de i'adapalene solubilise avec des cyclodextrines - Google Patents

Composition comprenant de i'adapalene solubilise avec des cyclodextrines Download PDF

Info

Publication number
WO2006070093A1
WO2006070093A1 PCT/FR2005/003173 FR2005003173W WO2006070093A1 WO 2006070093 A1 WO2006070093 A1 WO 2006070093A1 FR 2005003173 W FR2005003173 W FR 2005003173W WO 2006070093 A1 WO2006070093 A1 WO 2006070093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclodextrins
adapalene
composition according
derivatives
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2005/003173
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Fredon
Sandrine Orsoni
Agnès Ferrandis
Claire Mallard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Priority to EP05849276A priority Critical patent/EP1830795A1/fr
Priority to MX2007007427A priority patent/MX2007007427A/es
Priority to CA002591294A priority patent/CA2591294A1/fr
Priority to BRPI0517495-3A priority patent/BRPI0517495A/pt
Priority to AU2005321158A priority patent/AU2005321158A1/en
Priority to JP2007547563A priority patent/JP2008525385A/ja
Publication of WO2006070093A1 publication Critical patent/WO2006070093A1/fr
Priority to US11/812,889 priority patent/US20080008727A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms

Definitions

  • composition comprising adapalene solubilized with cyclodextrins
  • the invention relates to a composition for cosmetic or pharmaceutical application comprising adapalene (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid) in aqueous medium and cyclodextrins or derivatives thereof, said adapalene being solubilized preferably in the form of complexes with cyclodextrins or derivatives.
  • adapalene 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid
  • adapalene is a practically insoluble compound in water, it is generally dispersed in gel or cream-type compositions (Differin® 0.1% gel and Differin® 0.1% cream).
  • the present invention describes a technique for solubilization in an aqueous medium of adapalene enabling it to be solubilized in aqueous topical compositions and in particular at the content of 0.1% by weight relative to the total weight of the composition (m / m). m) or 0.3% w / w.
  • Patent EP0486395 discloses an aqueous gel based on retinoic acid and hydroxypropoyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • WO2004 / 084883 discloses the use of an isotretinoin complex with cyclodextrins for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Adapalene is recognized as a drug as effective as tretinoin for the treatment of acne, but having the advantage of causing fewer adverse effects than this one; making it a product of choice. There is therefore a need for a topical pharmaceutical composition containing adapalene, the formulation of which is stable, well tolerated and which optimizes the penetration of adapalene into the skin.
  • a formulation as described in the present application makes it possible to solubilize adapalene and gives good tolerance and chemical stability results at ambient temperature, with improved penetration into the skin. This makes it possible, if necessary, to reduce the quantity of active ingredient administered.
  • the Applicant has also developed a method of manufacturing the composition according to the invention and thus solubilization of adapalene in aqueous medium.
  • the invention thus relates to a composition
  • a composition comprising, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
  • the composition according to the invention is in the form of a homogeneous solution.
  • homogeneous solution is meant a solution that does not contain adapalene in the form of crystals.
  • composition according to the invention comprises as active principle either adapalene alone (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid), or one of its precursors and / or derivatives, or adapalene or one of its precursors and / or derivatives in combination or in combination with another asset.
  • adapalene derivatives is meant in particular its esters and its salts, such as salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular mineral bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia or organic bases such as lysine, arginine, N-methylglucamine.
  • adapalene salts also means salts formed with fatty amines such as dioctylamine and stearylamine.
  • the active active ingredient in combination or in combination with adapalene may be an antibiotic, such as doxycycline, clindamycin.
  • Adapalene can also be combined with or combined with benzoyl peroxide.
  • adapalene or one of its precursors and / or derivatives is present in solution in the aqueous medium.
  • the composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable aqueous medium: a) adapalene, and b) one or more cyclodextrins or derivatives thereof, wherein said compound a) is solubilized in the form of complexes with one or more cyclodextrins or derivatives thereof.
  • aqueous physiologically acceptable medium means a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments well known to those skilled in the art.
  • the cyclodextrins used in the present invention are those known from the literature.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of ( ⁇ -1, 4) ⁇ -D-glucopyranose units with a lipophilic central cavity and a hydrophilic external surface (Frémming KH, Szejtli J: "Cyclodextrins in pharmacy", Kluwer Académie Publishers, Dortrecht, 1994).
  • Cyclodextrins are known to increase the solubility of molecules by forming a "cage" shaped structure having a hydrophilic portion external and an internal hydrophobic part. Cyclodextrins can thus form inclusion complexes with many drugs by accepting inside the cavity the whole molecule, or more commonly the lipophilic part of the molecule.
  • cyclodextrins The most abundant natural cyclodextrins are ⁇ -cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins and ⁇ -cyclodextrins.
  • ⁇ -Cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexamylose, ⁇ -CD, ACD, C6A) comprise 6 units of glucopyranose.
  • ⁇ -cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, ⁇ -CD, BCD, C7A) comprise 7 units of glucopyranose, and ⁇ -cyclodextrins (also known as Schardinger's ⁇ -dextrin).
  • cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, ⁇ -CD, GCD, C8A comprise 8 units of glucopyranose.
  • ⁇ -cyclodextrins appear to be the most useful complexing pharmaceutical agents because of the size of their cavity, their availability, their properties and their low cost.
  • cyclodextrins are advantageous but also have limiting factors which restrict the application of cyclodextrins to certain types of pharmaceuticals. Furthermore, not all products are suitable for complexation with cyclodextrins. Many products can not be complexed or complexation provides no essential benefit. Inorganic compounds are generally unsuitable for complexing with cyclodextrins.
  • Cyclodextrin derivatives are also useful in the present invention.
  • each glucopyranose unit has three free hydroxyl groups that differ in their function and reactivity.
  • cyclodextrin derivative is meant a cyclodextrin in which all or part of the hydroxyl groups has been modified by substitution of the hydroxyl group or the hydrogen atom.
  • Ester, ethers, anhydro, deoxy-, acidic, basic derivatives can be prepared by chemical or enzymatic reactions, which are well known to those skilled in the art.
  • 21 hydroxyl groups can be modified by substituting the hydrogen atom or the hydroxyl group with a large variety of groups such as alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, amino, thio, tosyl groups. -, glucosyl-, maltosyl-, etc.
  • HPCD 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • adapalene in the form of complexes with cyclodextrins, it should be understood that the active molecule of adapalene, whatever its conformation, is included wholly or partially within the "cage" structure.
  • inclusion complexes with cyclodextrins according to the present invention are prepared in conventional ways, well known to those skilled in the art. Complex formation can be facilitated by appropriate pH adjustment or the use of solvents, such as organic solvents such as methanol or ethanol.
  • the ratio between adapalene and cyclodextrins is between 1: 1 and 1: 1000, this ratio being preferably between 1: 1 and 1: 20.
  • concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.
  • the composition comprises from 1 to 60% (w / w) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.01 to 1% (w / w) of adapalene.
  • the composition according to the invention preferably contains from 3 to 40% (m / m) of cyclodextrins or derivatives thereof and comprises from 0.05 to 0.5% (m / m) of adapalene. Even more preferably, it comprises between 3 and 15% (w / w), preferably between 5 and 15% of cyclodextrins or derivatives thereof, and between 0.1 and 0.3% (w / w) of adapalene.
  • the composition comprises 0.1% (m / m) of adapalene.
  • the composition preferably comprises 0.3% (m / m) of adapalene.
  • the composition comprises a basifying agent.
  • basifying agent is meant an agent capable of increasing the pH of the composition.
  • the composition may comprise between 0 and 1% of one or more basifying agents.
  • the composition comprises between 0.02 and 0.5% of one or more basifying agents.
  • Basifying agents include inorganic bases with inorganic hydroxides, inorganic oxides and inorganic weak acid salts. By way of example, mention may be made of sodium hydroxide.
  • Other basifying agents that may also be mentioned include organic bases such as 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) and primary, monosubstituted, disubstituted amines, nitriles and isocyanides, amides and aromatic heterocycles. and nonaromatic with as non-limiting examples triethanolamine, cyclohexylamine, piperidine.
  • AMP and sodium hydroxide may be mentioned as preferred basifying agents.
  • composition according to the invention may also comprise, in a pharmacologically acceptable vehicle, one or more of the following ingredients: a) one or more gelling agents, b) one or more surfactants, c) one or more fatty phases, d) one or more preservatives, e) one or more emollient / humectants
  • pharmacologically acceptable vehicle is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • gelling agents mention may be made, by way of non-limiting examples, of the carbomers sold under the generic name of Carbopol®, the so-called non-electrolyte sensitive carbomers sold under the name Ultrez 10® or Carbopol ETD® by the BF Goodrich company, polysaccharides with, by way of nonlimiting examples, xanthan gum such as Keltrol T® sold by Kelco, guar gum, chitosans, cellulose and its derivatives such as hydroxyethylcellulose such as sold under the name Natrosol HHX 250® by the company Aqualon, and the copolymer of sodium acrylamide and acrylamino-2-methylpropane sulphonate in a 40% dispersion in isohexadecane and polysorbate 80 sold under the name of Simulgel 600® by the company Seppic.
  • xanthan gum such as Keltrol T® sold by Kelco
  • guar gum chitosans
  • hydroxyethylcellulose sold in particular under the name Natrosol HHX 250®.
  • surfactants mention may be made of ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate. Mention may also be made of nonionic surfactants such as polysorbate 80 sold under the name Tween 80® for example.
  • the fatty phases of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • animal oil there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
  • esters such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF, isopropyl palmitate, such as the product sold under the name Crodamol IPP® by Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
  • cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF
  • isopropyl palmitate such as the product sold under the name Crodamol IPP® by Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company Univar.
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid® by the company Dow Corning or the product sold under the name name the Mirasil CM5® by SACI-CFPA.
  • solid fatty substances such as natural or synthetic waxes.
  • those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
  • preservatives include benzoic acid and its derivatives with benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium benzoate, bronopol, chlorhexidine, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, alcohol phenethyl, phenoxyethanol, potassium sorbate, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof. Methyl paraben and phenoxyethanol are particularly preferred.
  • humectants / emollients examples include glycerin, sorbitol, propylene glycol.
  • the composition may furthermore comprise additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as a humectant and / or co-solvent, a soothing agent, an antioxidant, a chelating agent, one or more wetting surfactants. , one or more neutralizing agents and mixtures thereof.
  • additives may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 20% by weight relative to the total mass of the composition.
  • Anti-irritants and / or "soothing" agents may also be added in the formulations, such as strontium nitrate, shea butter, beta- glycyrrhetinic acid (enoxolone) and its potassium or zinc salts. , alpha-tocopherol acetate, allantoin, aloe vera, alpha-bisabolol, talc, and mixtures thereof.
  • the composition comprises:
  • composition comprises:
  • composition according to the invention is in aqueous form and in particular in the form of a gel, a cream-gel, a cream, an emulsion, a lotion or a spray. or foam.
  • the subject of the present invention is also the composition as described previously as a medicine.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of a composition according to the invention comprising the following steps: i) Complexation step enabling the solubilization of the active ingredient: this step comprises the mixing of a solution of a or more cyclodextrins or derivatives thereof with the active agent, which is at least one compound selected from adapalene, one of its precursors or one of its derivatives, in order to obtain a homogeneous solution, - ii ) Preparation step of the form base: obtaining the formulas gel, gel-cream, cream, emulsion, lotion, spray or mousse,
  • the first two stages (complexation and preparation of the form database) take place successively or in parallel: they are independent of each other.
  • the third step introducing the asset solution into the form database is performed after completion of the first two.
  • the process for preparing a composition comprises the following steps: Phase 1: Complexation step 1) Prepare a solution of cyclodextrins with purified water
  • a basifying agent when introduced into the solution, it can be introduced at the very beginning of the step. In this case, it is recommended to prepare a basifying agent solution with purified water and then magnetic stirring so as to obtain a vortex at room temperature. The cyclodextrin solution is then introduced into this solution basifying agent-purified water. Then continue the process as described previously from point 2).
  • Phase 3 Mixing phases 1 and 2
  • the incorporation of the optional additives may be done according to their chemical nature during one of the steps of the preparation process described above.
  • the incorporation of preservatives may be carried out at the end of phase 2 or during phase 3.
  • the preserving agent is introduced at during phase 2 after homogenization or during phase 3 after mixing phases 1 and 2.
  • the invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the manufacture of a pharmaceutical preparation intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to a disorder of keratinization relating to the differentiation and cell proliferation especially to treat acne vulgaris, comédoniennes, polymorphic, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or occupational.
  • compositions according to the invention are preferentially administered topically.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for embellishing the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition is applied to the skin and / or the integuments. comprising adapalene solubilized in an aqueous medium with one or more cyclodextrins or derivatives thereof, and optionally a sunscreen.
  • sunscreen used is meant at least one organic photoprotective agent and / or at least one active inorganic photoprotective agent in I 1 UVA and / or I 1 UVB (absorbers), water-soluble or fat-soluble or insoluble in cosmetic solvents commonly used.
  • Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid manufactured under the name “Mexoryl SX” by Chimex
  • Drometrizole Trisiloxane sold under the name “Silatrizole” by Rhodia Chimie.
  • the cosmetic compositions according to the invention are used for treating cutaneous imperfections, dilated pores, an inhomogeneous texture of the skin and / or redness.
  • Example 1 Gel-type formulation with AMP as a basifying agent
  • the formulation is prepared according to the following method:
  • Phase 3 Mixing of phases 1 and 2 1) Pour phase 1 into phase 2 2) Reduce stirring and allow to homogenize until a homogeneous gel is obtained
  • the gel obtained is a transparent gel.
  • Example 2 Gel-type formulation with sodium hydroxide (NaOH) as a basifying agent
  • Example 3 Chemical stability of the gel formulation according to Example 1
  • the formulation is prepared according to the following method:
  • Phase 1 Step of comolexation 1) Prepare a 1% solution of 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP) with purified water
  • Phase 2 Manufacture of the emulsion
  • the aqueous phase is brought to 60 ° C. in a water bath.
  • Heating is maintained for 5 minutes, then the heating plate is removed to allow the product to cool slowly with gentle agitation.
  • Phase 3 Mixing phases 1 and 2
  • phase 1 pours phase 1 into phase 2 (the emulsion)
  • the present study aims to evaluate the irritancy of the composition according to the invention comprising 0.1% of adapalene on the skin of the ear of Balb / c mice after repeated topical application for 6 days.
  • the daily topical application (20 ⁇ l) of the two formulations described in Examples 1 and 2 is carried out on the skin of the ear of Balb / c mice distributed in four groups (female mice and about 9 weeks old) at a rate of one application per day for 6 days.
  • the evaluation is done by measurements of the thickness of the ear using the Oditest and by clinical observation of the animals from the 2 nd to the 12 th day then from the 15 th to the
  • FIG. 1 represents the result of the areas under the curve (AUC) between the 2 nd and 22 nd days of oedemas of the skin of the inside of the mouse ear for the different products to be tested with:
  • FIG. 2 represents the kinetics of the mean thickness of the mouse ears between the 2 nd and the 22 nd days for the different products to be tested with: m Placebo Differin® gel
  • Placebo Différine® gel does not induce irritation; - Placebos cyclodextrin / AMP and cyclodextrin / NaOH do not induce irritation.
  • the aim of this study is to compare the non-occlusive release and penetration into human skin of adapalene formulated at 0.1% (m / m) in a gel containing cyclodextrins and the reference commercial product ( Differin® gel 0.1%).
  • adapalene is complexed in hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and formulated in a gel based on hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX 250®) as described in Example 1.
  • the experimental conditions are as follows: Absorption studies were conducted using excised human skin mounted under static conditions for a period of 16 hours. Three skin samples from women (aged 68 years) were used. A quantity of 10 mg of each formula (10 ⁇ g of adapalene) was applied to a surface of 1 cm 2 of skin. The concentrations of adapalene in fluid fractions collected over time and remaining in the skin at the end of the study were evaluated by the HPLC method with fluorescence detection (based on a validated method) Quantification limit: 1 ng.mL-1).
  • the total amount of adapalene that has penetrated is 1.3% of the applied dose for Differine® gel 0.1% (m / m) and 5.8% of the applied dose for
  • Adapalene cyclodextrin according to Example 1 at 0.1%.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte à une composition comprenant de l'adapalène solubilisé en milieu aqueux avec des cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, à son procédé de préparation et à son utilisation en cosmétique et en dermatologie.

Description

Composition comprenant de l'adapalène solubilisé avec des cyclodextrines
L'invention se rapporte à une composition pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphthanoique) en milieu aqueux et des cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, ledit adapalène étant solubilisé de préférence sous forme de complexes avec les cyclodextrines ou dérivés.
L'adapalène étant un composé pratiquement insoluble dans l'eau, il est généralement dispersé dans des compositions de type gel ou crème (Différine® gel 0,1% et Différine® crème 0,1%). La présente invention décrit au contraire une technique de solubilisation en milieu aqueux de l'adapalène permettant de le solubiliser dans des compositions topiques aqueuses et en particulier à la teneur de 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition (m/m) ou de 0,3% m/m.
Dans l'art antérieur (brevet US 4, 371,673) il est proposé d'augmenter la solubilité de l'acide rétinoïque en milieux aqueux par la formation de complexes à l'aide de cyclodextrines ou leurs dérivés. Une étude récente sur ce sujet réalisée par Anadolu et al. avec des patients atteints d'acné vulgaris (« Improved efficacy and tolerability of retinoic acid in acné vulgaris : a new topical formulation with cyclodextrin complex » European Academy of Dermatology and Venereology JEADV (2004) 18, 416-421), rapporte un traitement plus efficace de l'acné avec l'acide rétinoique complexé avec des β-cyclodextrines par rapport à un produit de référence commercialisé sous le nom de Retino Forte® Gel 0.05% m/m. Le brevet EP0486395 divulgue un gel aqueux à base d'acide rétinoïque et d'hydroxypropoyl-β- cyclodextrine.
La demande WO2004/084883 décrit l'utilisation d'un complexe d'isotrétinoine avec des cyclodextrines pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour une administration orale.
L'adapalène est reconnu comme un médicament aussi efficace que la trétinoine pour le traitement de l'acné, mais ayant l'avantage de provoquer moins d'effets indésirables que celle-ci ; ce qui en fait un produit de choix. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant de l'adapalène, dont la formulation est stable, bien tolérée et qui optimise la pénétration de l'adapalène dans la peau.
La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation telle que décrite dans la présente demande, permet de solubiliser l'adapalène et donne de bons résultats de tolérance et de stabilité chimique à température ambiante, avec une pénétration dans la peau améliorée. Cela permet ainsi le cas échéant de diminuer la quantité de principe actif administré.
Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la solubilisation de l'adapalène à l'aide de cyclodextrines est stable dans le temps d'un point de vue chimique. De plus, la solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux sous forme de complexes améliore la pénétration cutanée du principe actif tout en ayant une très bonne tolérance cutanée.
La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la composition selon l'invention et donc de solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux.
L'invention se rapporte donc à une composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci. La composition selon l'invention est sous forme de solution homogène. Par solution homogène, on entend une solution qui ne contient pas d'adapalène sous forme de cristaux.
La composition selon l'invention comprend comme principe actif soit de l'adapalène seul (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique), soit un de ses précurseurs et/ou dérivés, soit de l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés en association ou en combinaison avec un autre actif. Par dérivés d'adapalène, on entend notamment ses esters et ses sels, tels que les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine. On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine
En outre, l'actif utilisable en association ou en combinaison avec l'adapalène peut être un antibiotique, tel que la doxycycline, la clindamycine. L'adapalène peut également être associé ou combiné au peroxyde de benzoyle.
Dans la présente invention, l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés est présent en solution dans le milieu aqueux.
De préférence, la composition selon l'invention comprend, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, dans laquelle ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.
On entend par aqueux milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères bien connu de l'homme de l'art.
Les cyclodextrines utilisées dans la présente invention sont celles connues de la littérature.
Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques constitués d'unités (α-1 ,4) α-D- glucopyranose avec une cavité centrale lipophile et une surface externe hydrophile (Frδmming KH, Szejtli J : « Cyclodextrins in pharmacy », Kluwer Académie Publishers, Dortrecht, 1994).
Les cyclodextrines sont connues pour augmenter la solubilité de molécules par la formation d'une structure en forme de « cage » possédant une partie hydrophile externe et une partie hydrophobe interne. Les cyclodextrines peuvent ainsi former des complexes d'inclusion avec beaucoup de médicaments en acceptant à l'intérieur de la cavité la molécule entière, ou plus communément la partie lipophile de la molécule.
Les cyclodextrines naturelles les plus abondantes sont les α-cyclodextrines, les β- cyclodextrines et les γ-cyclodextrines.
Les α-cyclodextrines (connues également sous le nom de Schardinger's α-dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexaamylose, α-CD, ACD, C6A) comprennent 6 unités de glucopyranose. Les β-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's β-dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, β-CD, BCD, C7A) comprennent 7 unités de glucopyranose, et les γ-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's γ-dextrin, cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, γ- CD, GCD, C8A) comprennent 8 unités de glucopyranose.
Parmi ces trois types de CDs, les β-cyclodextrines apparaissent comme les agents pharmaceutiques complexants les plus utiles en raison de la taille de leur cavité, de leur disponibilité, de leurs propriétés et de leur faible coût.
Selon Dr J. Szejtli (« Cyclodextrins », in Encyclopedia of Supramolecular Chemistry, eds. Marcel Dekker, 2004) les cyclodextrines sont avantageuses mais présentent également des facteurs limitants qui restreignent l'application des cyclodextrines à certains types de produits pharmaceutiques. Par ailleurs, tous les produits ne sont pas appropriés pour une complexation avec des cyclodextrines. Beaucoup de produits ne peuvent pas être complexés ou bien la complexation ne procure aucun avantage essentiel. Les composés inorganiques sont en général inappropriés à la complexation avec des cyclodextrines.
Les dérivés des cyclodextrines sont également utilisables dans la présente invention. Dans les cyclodextrines, chaque unité de glucopyranose possède trois groupements hydroxyles libres qui diffèrent dans leur fonction et leur réactivité. Par dérivé de cyclodθxtrine, on entend une cyclodextrine dont tout ou partie des groupements hydroxyles a été modifié par substitution du groupement hydroxyle ou de l'atome d'hydrogène.
Des dérivés esters, ethers, anhydro, deoxy-, acides, basiques ... peuvent être préparés par réactions chimiques ou enzymatiques, bien connues de l'homme du métier.
Par exemple, dans les β-CDs, 21 groupements hydroxyles peuvent être modifiés en substituant l'atome d'hydrogène ou le groupement hydroxyle par une grande variété de groupement tels que les groupements akyles, hydroxyalkyles, carboxyalkyles, amino-, thio- , tosyl-, glucosyl-, maltosyl-, etc.
Parmi les dérivés préférés on peut citer les dérivés des α-cyclodextrines, β- cyclodextrines, γ-cyclodextrines et en particulier les dérivés méthylés des cyclodextrines et la 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPCD) ; la 2-hydroxyethyl-β- cyclodextrine ; la 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrine et la 2-hydroxyethyl-γ- cyclodextrine. En particulier, on peut citer la HPCD vendue notamment sous le nom de Kleptose HPB® par la société Roquette.
Par adapalène sous forme de complexes avec des cyclodextrines, il faut comprendre que la molécule active d'adapalène, quelle que soit sa conformation, est incluse totalement ou partiellement à l'intérieur de la structure en « cage ».
En général, les complexes d'inclusion avec des cyclodextrines selon la présente invention sont préparés de manières conventionnelles, bien connues de l'homme du métier. La formation du complexe peut être facilitée par un ajustement approprié du pH ou l'utilisation de solvants, tels que des solvants organiques comme le méthanol ou l'éthanol.
Dans le complexe obtenu selon la présente invention, le ratio entre l'adapalène et les cyclodextrines est compris entre 1 :1 et 1 :1000, ce ratio étant préférentiellement compris entre 1 :1 et 1 :20. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène.
La composition selon l'invention contient préférentiellement de 3 à 40% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.05 à 0.5% (m/m) d'adapalène. De manière encore plus préférée, elle comprend entre 3 et 15% (m/m), préférentiellement entre 5 et 15% de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et entre 0.1 et 0.3% (m/m) d'adapalène. Préférentiellement, la composition comprend 0.1% (m/m) d'adapalène. Alternativement, la composition comprend préférentiellement 0.3 % (m/m) d'adapalène.
De manière optionelle, la composition comprend un agent basifiant. Par agent basifiant, on entend un agent capable d'augmenter le pH de la composition. En particulier, la composition peut comprendre entre 0 et 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants. De manière préférée, la composition comprend entre 0.02 et 0.5% d'un ou plusieurs agents basifiants.
Parmi les agents basifiants, on peut citer les bases inorganiques avec les hydroxydes inorganiques, les oxydes inorganiques et les sels d'acides faibles inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer l'hydroxyde de sodium. Comme autres agents basifiants, on peut également citer les bases organiques comme le 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) et les aminés primaires, monosubstituées, disubstituées, les nitriles et les isocyanides, les amides, les hétérocycles aminés aromatiques et non aromatiques avec à titre d'exemples non limitatifs la triéthanolamine, la cyclohéxylamine, la pipéridine. On peut citer à titre préféré l'AMP et l'hydroxyde de sodium comme agent basifiant.
La composition selon l'invention peut comprendre également, dans un véhicule pharmacologiquement acceptable, un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un ou plusieurs agents émollients/humectants
Par véhicule pharmacologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Parmi les gélifiants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol®, les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendu sous le nom d'Ultrez 10® ou de Carbopol ETD® par la société BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T® vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose tel que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohéxadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600® par la société Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut cité l'hydroxyéthylcellulose vendu notamment sous le nom Natrosol HHX 250®.
Parmi les surfactants, on peut citer les surfactants ioniques comme le sodium lauryle sulfate. On peut citer également les surfactants non ioniques comme le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80® par exemple.
Les phases grasses de la composition selon l'invention peuvent comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230® par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar.
Comme huile de silicone, on peut citer une diméthicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid®, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid® par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5® par la société SACI-CFPA.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
On peut citer comme exemples de conservateurs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. Le méthyl paraben et le phénoxyéthanol sont particulièrement préférés.
On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol.
La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent humectant et/ou co- solvant, un agent apaisant, un agent antioxydant, un agent chélatant, un ou plusieurs agents tensio-actifs mouillants, un ou plusieurs agents neutralisants et leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en masse par rapport à la masse totale de la composition.
Des anti-irritants et/ou agents « apaisants » peuvent également être ajoutés dans les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, l'acide 18 beta- glycyrrhétinique (l'énoxolone) et ses sels de potassium ou de zinc, l'acétate d'alpha-tocophérol, l'allantoine, l'aloe vera, l'alpha-bisabolol, le talc et leurs mélanges.
Dans un mode particulier de l'invention, la composition comprend:
- de 0,05 à 1 % d'adapalène ;
- de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés ;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants ; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs;
et dans un mode préféré, la composition comprend :
- de 0,1 à 0,3% d'adapalène ;
- de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés ; - de 0,1 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;
- de 0,01 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs.
Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous forme aqueuse et en particulier sous la forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant les étapes suivantes : - i) Etape de complexation permettant la solubilisation de l'actif : cette étape comprend le mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec l'actif, qui est au moins un composé choisi parmi l'adapalène, l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, afin d'obtenir une solution homogène, - ii) Etape de préparation de la base formulaire : obtention des formules gel, gel-crème, crème, émulsion, lotion, spray ou mousse,
- iii) Etape d'introduction de la solution d'actif obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène.
Les deux premières étapes (complexation et préparation de la base formulaire) se déroulent successivement ou en parallèle : elles sont indépendantes l'une de l'autre. En revanche, la troisième étape (introduction de la solution d'actif dans la base formulaire) est réalisée après l'achèvement des deux premières.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de préparation d'une composition comprend les étapes suivantes : Phase 1 : Etape de complexation 1 ) Préparer une solution de cyclodextrines avec de l'eau purifiée
2) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines, environ 30 minutes, et obtention d'une solution homogène
3) Introduire l'actif, tel que l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, dans la solution précédente
4) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution homogène.
Alternativement lorsqu'un agent basifiant est introduit dans la solution, celui-ci peut être introduit en tout début d'étape. Dans ce cas, il est recommandé de préparer une solution d'agent basifiant avec de l'eau purifiée puis mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante. La solution de cyclodextrines est alors introduite dans cette solution agent basifiant- eau purifiée. Puis poursuivre le procédé tel que décrit précédemment à partir du point 2).
Phase 2 : Préparation de la base formulaire
En fonction de la base formulaire choisie (gel, gel-crème, crème, lotion, émulsion, spray, mousse) préparer cette base selon le procédé classique et bien connu de l'homme du métier.
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2
1) Verser la solution obtenue en phase 1 dans la base formulaire obtenue en phase 2, et mélanger sous agitation
2) Diminuer l'agitation et laisser la composition obtenue en 1) devenir homogène 3) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation 4) Homogénéiser et conditionner
L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur nature chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus. En particulier, l'incorporation d'agents conservateurs peut être effectuée à la fin de la phase 2 ou bien au cours de la phase 3. Par exemple, dans le procédé d'obtention de la formule gel, l'agent conservateur est introduit au cours de la phase 2 après l'homogénéisation ou bien au cours de la phase 3 après mélange des phases 1 et 2.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
Les compositions selon l'invention sont administrées préférentiellement par voie topique.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères une composition comprenant de l'adapalène solubilisé en milieu aqueux avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et éventuellement un filtre solaire. Comme filtre solaire utilisable, on entend au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans I1UVA et/ou I1UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés. On peut citer par exemple Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, fabriqué sous le nom « MEXORYL SX » par CHIMEX, et le Drometrizole Trisiloxane, vendu sous le nom « Silatrizole » par RHODIA CHIMIE.
Les compositions cosmétiques selon l'invention sont utilisées pour traitées des imperfections cutanées, des pores dilatés, une texture inhomogène de la peau et/ou des rougeurs.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant la stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits.
EXEMPLES
Dans les compositions ci-après (exemples 1 , 2 et 4), les proportions des différents constituants sont exprimés en pourcentage en masse par rapport à la masse totale de la composition. Les exemples sont réalisés à température ambiante, sauf mention contraire.
Exemple 1 : formulation type gel avec l'AMP comme agent basifiant
Matières Premières Teneur (% m/m)
AMP 0.04
Adapalène 0.10
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 11.95 Hydroxyéthylcellulose 1.00
Methyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50
Eau purifiée qsp 100
La formulation est préparée selon le procédé suivant :
Phase 1 : Etape de complexation
1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiée 2) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment
3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante
4) Peser l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution précédente
5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 30 minutes)
6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente
7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution limpide
Phase 2 : Préparation du αel
1) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, mettre sous agitation Rayneri à 200 tr/min et chauffer jusqu'à 85°C à l'aide d'une plaque chauffante 2) Peser et introduire le méthyl paraben
3) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du méthyl paraben
4) Retirer le bêcher de la plaque chauffante et laisser refroidir jusqu'à 500C
5) Peser et introduire l'hydroxyéthylcellulose 6) Laisser homogénéiser
7) Adapter la vitesse d'agitation à la consistance du gel obtenu (600 tr/min)
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2 1) Verser la phase 1 dans la phase 2 2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'un gel homogène
3) Peser et introduire le phénoxyéthanol
4) Laisser homogénéiser
5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation
6) Homogénéiser et conditionner
Le gel obtenu est un gel transparent.
Exemple 2 : formulation type gel avec l'hvdroxyde de sodium (NaOH) comme agent basifiant
Matières Premières Teneur (% m/m)
Hydroxyde de sodium 0.02 Adapalène 0.10
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 5.80
Hydroxyéthylcellulose 1.00
Méthyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50 Eau purifiée qsp lOO
Le procédé de préparation est identique à celui décrit dans l'exemple 1 , l'AMP étant remplacé par l'hydroxyde de sodium. Exemple 3 : stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1
La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par HPLC sur 3 mois à température ambiante (TA):
Figure imgf000016_0001
Les résultats montrent que cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à température ambiante.
Exemple 4 : formulation type émulsion avec l'AMP comme agent basifiant
Matières Premières Teneur (% m/m)
AMP 0.04
Adapalène 0.10 Hydroxypropyl-β-cyclodextrine 11.95
PEG-20 méthyl glucose sesquistéarate 3.50
Méthyl glucose sesquistéarate 3.50
Propyl paraben 0.10
Phénoxyéthanol 0.50 Perhydrosqualène 6.00
Cyclométhicone-5 13.00
EDTA disodique 0.10
Hydroxyéthylcellulose 1.00
Glycérol 3.00 Méthyl paraben 0.10
Eau purifiée qsp lOO
La formulation est préparée selon le procédé suivant :
Phase 1 : Etape de comolexation 1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiée
2) Dans un bêcher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment 3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante
4) Peser l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution précédente
5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 30 minutes)
6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente
7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution limpide
Phase 2 : Fabrication de l'émulsion
Préparation de la phase grasse :
1 ) Tarer un bêcher et peser les excipients de la phase grasse : le PEG-20 méthyl glucose sequistéarate, le méthyl glucose sesquistéarate, le propyl paraben, le phénoxyéthanol et le perhydrosqualène
2) Mettre à fondre au Bain Marie à 800C.
3) Lorsque tout est fondu, laisser la température redescendre à 600C et introduire la cyclométhicone-5
Préparation de la phase aqueuse :
1) Tarer un bêcher, peser l'eau et mettre sous agitation
2) Peser l'EDTA disodique et l'introduire en pluie
3) Peser l'hydroxyéthylcellulose et l'introduire en pluie également 4) Laisser sous agitation à froid jusqu'à dispersion totale du gélifiant
5) Lorsque le mélange est homogène, la phase aqueuse est portée à 6O0C au bain-marie.
Préparation de la phase conservateur : 1 ) Tarer un petit bêcher, peser le glycérol et le méthyl paraben. 2) Mettre sur une plaque chauffante et sous agitation magnétique pour faire fondre le methyl paraben dans la glycérine. Le mélange est alors complètement transparent. 3) Cette phase est alors introduite dans la phase aqueuse préalablement chauffée à 600C.
Emulsification :
1 ) La phase grasse est mise sous agitation sur une plaque chauffante à 600C
2) La phase aqueuse est alors introduite dans la phase grasse très lentement. L'émulsification se fait sans problème.
3) Le chauffage est maintenu 5 minutes, puis la plaque chauffante est retirée pour laisser le produit refroidir doucement sous agitation douce.
Phase 3 : Mélange des phases 1 et 2
1 ) Verser la phase 1 dans la phase 2 (l'émulsion)
2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'une émulsion homogène 3) Peser et introduire le phénoxyéthanol
4) Laisser homogénéiser
5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation
6) Homogénéiser et conditionner
Exemple 5 : Etude de la tolérance chez la souris Balb/c
La présente étude a pour but d'évaluer le pouvoir irritant de la composition selon l'invention comprenant 0.1% d'adapalène sur la peau de l'oreille de la souris Balb/c après application topique répétée pendant 6 jours. L'application topique quotidienne (20 μl) des deux formulations décrites dans les exemples 1 et 2 est réalisée sur la peau de l'oreille de souris Balb/c réparties en quatre groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 6 jours. L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2eme au 12eme jour puis du 15ème au
19 •»èm me jour puis au 22 èemme jour.
Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures 1 et 2 où :
- La figure 1 représente le résultat des aires sous la courbes (AUC) entre les 2erπe et 22eme jours des oedèmes de la peau de la face interne d'oreille de souris pour les différents produits à tester avec:
HBI Différine© gel et son placebo
Su Adapalène/ cyclodextrine (exemple 1 ) et son placebo
""" Adapalène/ cyclodextrine (exemple 2) et son placebo
- La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre les 2eme et 22eme jours pour les différents produits à tester avec: m Placebo Différine® gel
• Placebo cyclodextrine/AMP
A Placebo cyclodextrine/NaOH τ Différine® gel
0 Formule cyclodextrine selon exemple 1
« Formule cyclodextrine selon exemple 2
Tableau récapitulatif des résultats des AUC et pourcentages d'augmentation maximum de l'épaisseur de l'oreille de la souris
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Les résultats de l'étude montrent qu'après applications topiques quotidiennes de 20μl de produit à tester de J1 à J6, sur l'oreille des souris Balb/c :
- Le placebo Différine® gel n'induit pas d'irritation ; - Les placebos cyclodextrine/AMP et cyclodextrine/NaOH n'induisent pas d'irritation.
- Différine® gel induit une irritation avec une augmentation de I' AUC de 26% significative par rapport à son placebo.
- Les deux formulations selon les exemples 1 et 2 à 0.1 % d'adapalène n'induisent aucune irritation significative par rapport à leur véhicule respectif.
Cet exemple démontre que les formules selon l'invention présentent une meilleure tolérance in vivo par rapport au produit de référence Différine® gel 0.1 %.
Exemple 6: Etude de libération in vitro
La présente étude a pour but de comparer in vitro la libération et la pénétration à travers la peau humaine de manière non occlusive de l'adapalène formulé à 0.1 % (m/m) dans un gel contenant des cyclodextrines et le produit commercial de référence (Différine® gel 0.1 %).
Dans la nouvelle formule l'adapalène est complexé dans l'hydroxypropyl-β- cyclodextrine et formulé dans un gel à base d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol HHX 250®) telle que décrite dans l'exemple 1.
Les conditions expérimentales sont les suivantes : Les études d'absorption ont été conduites en utilisant une peau humaine excisée montée en conditions statiques pendant une période de 16 heures. Trois échantillons de peau issus de femmes (âgées de 68 ans) ont été utilisés. Une quantité de 10 mg de chaque formule (10μg d'adapalène) a été appliquée sur une surface de 1 cm2 de peau. Les concentrations d'adapalène dans les fractions fluides recueillies au cours du temps et restant dans la peau à la fin de l'étude ont été évaluées par la méthode HPLC avec détection de la fluorescence (fondé sur une méthode validée. Limite de quantification : 1 ng.mL-1).
Les résultats expérimentaux montrent que quelle que soit la formulation testée, l'adapalène est distribué principalement dans la peau (épiderme, stratum corneum inclus et derme). Les quantités totales pénétrées (Stratum corneum + Epiderme + Derme + liquide récepteur) sont :
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
< LQ : inférieure à la limite de quantification
Ces résultats montrent que quelque soit la formule testée, l'adapalène est distribué principalement dans l'épiderme, le stratum corneum inclus et dans une moindre mesure dans le derme.
Pour chaque formule, les quantités d'adapalène récupérées dans les fluides recueillis sont inférieures à la limite de quantification.
La quantité totale d'adapalène ayant pénétré (c'est-à-dire dans le stratum corneum + l'épiderme + derme + fluides recueillis) est de 1.3% de la dose appliquée pour Différine® gel 0.1% (m/m) et de 5.8% de la dose appliquée pour
Adapalène cyclodextrine selon l'exemple 1 à 0.1%.
Ces résultats montrent de manière significative une meilleure libération et une meilleure pénétration de l'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines selon l'invention, par rapport au produit de référence Différine® gel in vitro sur peau humaine. L'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines pénètre de manière significative 4 fois plus dans la peau que le produit de référence Différine® gel.

Claims

Revendications
1. Composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable : a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la composition est sous forme de solution homogène.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0.1 % (m/m) d'adapalène.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0.3 % (m/m) d'adapalène.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'adapalène est soit présent seul, soit en association avec un autre actif, soit en combinaison avec un autre actif.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les cyclodextrines sont choisis parmi les α-cyclodextrines, β-cyclodextrines, γ- cyclodextrines et dérivés.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que les dérivés des cyclodextrines sont choisis parmi les dérivés méthylés des cyclodextrines, la 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrine, la 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrine, la 2- hydroxypropyl-γ-cyclodextrine et la 2-hydroxyethyl-γ-cyclodextrine.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un agent basifiant.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs ingrédients choisis parmi : a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un agent humectant/émollient.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme aqueuse.
14. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de 0,05 à 1 % d'adapalène ; - de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de 0,1 à 0.3% d'adapalène ;
- de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés;
- de 0,1 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants ;
- de 0,01 à 1 ,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 à titre de médicament.
18. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:
- i) mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec au moins un composé choisi parmi l'adapalène, un de ses précurseurs ou dérivés, afin d'obtenir une solution homogène,
- ii) préparation de la base formulaire, - iii) introduction de la solution obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'étape i) comprend les étapes suivantes: 1) Préparer une solution homogène de cyclodextrines avec de l'eau purifiée
2) Introduire l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou dérivés, dans la solution précédente
3) Laisser sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution homogène.
20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que l'étape iii) se termine par les étapes suivantes : 1) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation
2) Homogénéiser et conditionner.
21. Procédé selon la revendication 18 ou 20, caractérisé en ce qu'un ou plusieurs agents conservateurs sont introduits après obtention d'une solution homogène à l'étape iii).
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21 , caractérisé en ce que l'étape i) débute par le mélange d'une solution de cyclodextrines ou dérivés dans une solution d'agent basifiant.
23. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que la composition est utilisée par voie topique.
25. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères, une composition comprenant l'adapalène définie dans les revendications 1 à 16.
PCT/FR2005/003173 2004-12-22 2005-12-16 Composition comprenant de i'adapalene solubilise avec des cyclodextrines Ceased WO2006070093A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05849276A EP1830795A1 (fr) 2004-12-22 2005-12-16 Composition comprenant de l'adapalene solubilise avec des cyclodextrines
MX2007007427A MX2007007427A (es) 2004-12-22 2005-12-16 Composicion que comprende adapaleno solubilizado con ciclodextrinas.
CA002591294A CA2591294A1 (fr) 2004-12-22 2005-12-16 Composition comprenant de l'adapalene solubilise avec des cyclodextrines
BRPI0517495-3A BRPI0517495A (pt) 2004-12-22 2005-12-16 composição, processo de preparação da composição, uso de uma composição e processo de tratamento cosmético
AU2005321158A AU2005321158A1 (en) 2004-12-22 2005-12-16 Composition comprising solubilized adapalene with cyclodextrins
JP2007547563A JP2008525385A (ja) 2004-12-22 2005-12-16 シクロデキストリンで溶解したアダパレンを含む組成物
US11/812,889 US20080008727A1 (en) 2004-12-22 2007-06-22 Compositions comprising adapalene dissolved with cyclodextrins

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0413760A FR2879459B1 (fr) 2004-12-22 2004-12-22 Composition comprenant de l'adapalene solubilise avec des cyclodextrines
FR0413760 2004-12-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/812,889 Continuation US20080008727A1 (en) 2004-12-22 2007-06-22 Compositions comprising adapalene dissolved with cyclodextrins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006070093A1 true WO2006070093A1 (fr) 2006-07-06

Family

ID=34951824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/003173 Ceased WO2006070093A1 (fr) 2004-12-22 2005-12-16 Composition comprenant de i'adapalene solubilise avec des cyclodextrines

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080008727A1 (fr)
EP (1) EP1830795A1 (fr)
JP (1) JP2008525385A (fr)
KR (1) KR20070090205A (fr)
CN (1) CN101087581A (fr)
AU (1) AU2005321158A1 (fr)
BR (1) BRPI0517495A (fr)
CA (1) CA2591294A1 (fr)
FR (1) FR2879459B1 (fr)
MX (1) MX2007007427A (fr)
RU (1) RU2007127992A (fr)
WO (1) WO2006070093A1 (fr)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008184446A (ja) * 2007-01-31 2008-08-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アダパレン含有外用剤組成物
JP2008255017A (ja) * 2007-03-31 2008-10-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アダパレン含有外用剤組成物
FR2916966A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-12 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
FR2916975A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-12 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
WO2010116099A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2010116098A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoïque et d'au moins une cyclodextrine et leurs utilisations
EP4534072A1 (fr) 2023-10-06 2025-04-09 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Formulation de gel pharmaceutique non aqueuse contenant de l'adapalene dissous

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5061984B2 (ja) * 2007-03-31 2012-10-31 大正製薬株式会社 アダパレン含有外用剤組成物
US8802653B2 (en) * 2010-10-01 2014-08-12 C.B. Fleet Company, Inc. Deodorant compositions
US8685380B2 (en) 2010-10-25 2014-04-01 C.B. Fleet Company, Inc. Deodorant spray
CN105611909B (zh) * 2013-03-12 2020-09-15 普莱玛疗法公司 包含螯合剂和碱的牙用组合物
FR3018192B1 (fr) * 2014-03-06 2017-09-01 Laboratoires M&L Composition cosmetique comprenant de la gomme de sclerotium (sclerotium gum)
US10988600B2 (en) 2016-06-23 2021-04-27 Galderma Holding SA Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof
CN113577013B (zh) * 2020-10-23 2023-12-22 南京欣通瑞亿医药科技有限公司 一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法
KR102608639B1 (ko) * 2021-01-27 2023-12-01 주식회사 티엠에스헬스케어 캡슐화케라틴의 제조방법 및 이의 방법으로 제조된 캡술화케라틴을 포함하는 피부장벽 개선용 화장료 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006118A2 (fr) * 1998-07-28 2000-02-10 Bershad, Susan Traitement a contact bref de l'acne et du photovieillissement au moyen de retinoides topiques
EP1449514A1 (fr) * 2003-02-13 2004-08-25 Beiersdorf AG Préparations pour le soin de la peau contenant des rétinoides, des ubiquinones, et de la biotine ou de la carnitine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
AU670777B2 (en) * 1992-04-16 1996-08-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Aqueous gel vehicles for retinoids
US6048902A (en) * 1999-02-12 2000-04-11 Lebwohl; Mark G. Short contact treatment of psoriasis with topical retinoids
US6322801B1 (en) * 1999-08-02 2001-11-27 The Procter & Gamble Company Personal care articles
JP2005526063A (ja) * 2002-03-12 2005-09-02 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ 皮膚疾患を治療するためのアダパレンの使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006118A2 (fr) * 1998-07-28 2000-02-10 Bershad, Susan Traitement a contact bref de l'acne et du photovieillissement au moyen de retinoides topiques
EP1449514A1 (fr) * 2003-02-13 2004-08-25 Beiersdorf AG Préparations pour le soin de la peau contenant des rétinoides, des ubiquinones, et de la biotine ou de la carnitine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMANN M ET AL: "SOLVING PROBLEMS WITH CYCLODEXTRINS IN COSMETICS", COSMETICS & TOILETRIES, WHEATON, IL, US, vol. 108, no. 11, November 1993 (1993-11-01), pages 90,92 - 95, XP000866054, ISSN: 0361-4387 *
ANONYMOUS: "PDR Drug information for DIFFERIN Gel (Galderma)", INTERNET ARTICLE, 20 June 2004 (2004-06-20), XP002334079, Retrieved from the Internet <URL:http://web.archive.org/web/20040620034026/http://www.drugs.com/PDR/Differin_Gel.html> [retrieved on 20050629] *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008184446A (ja) * 2007-01-31 2008-08-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アダパレン含有外用剤組成物
JP2008255017A (ja) * 2007-03-31 2008-10-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アダパレン含有外用剤組成物
FR2916966A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-12 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
FR2916975A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-12 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
WO2008152064A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-18 Galderma Research & Development Compositions comprenant un composé rétinoïide, un composé anti-irritant et du peroxyde de benzoyle et utilisations dans le traitement de l'acné
WO2008152065A1 (fr) * 2007-06-11 2008-12-18 Galderma Research & Development Compositions comprenant un rétinoïde, un composé anti-irritant et du peroxyde de benzoyle et utilisations dans le traitement de l'acné
WO2010116099A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2010116098A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoïque et d'au moins une cyclodextrine et leurs utilisations
FR2944280A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-15 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
FR2944207A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-15 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoique et d'au moins une cyclodestrine et leurs utilisations
US8614199B2 (en) 2009-04-09 2013-12-24 Galderma Research & Development Compositions comprising at least one complex composed of a derivative of naphthoic acid and of at least one cyclodextrin and uses thereof
US8716342B2 (en) 2009-04-09 2014-05-06 Galderma Research & Development Method for preparing molecular complexes between adapalene and cyclodextrins
EP4534072A1 (fr) 2023-10-06 2025-04-09 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Formulation de gel pharmaceutique non aqueuse contenant de l'adapalene dissous

Also Published As

Publication number Publication date
FR2879459A1 (fr) 2006-06-23
CN101087581A (zh) 2007-12-12
US20080008727A1 (en) 2008-01-10
MX2007007427A (es) 2008-01-14
CA2591294A1 (fr) 2006-07-06
FR2879459B1 (fr) 2007-02-16
BRPI0517495A (pt) 2008-10-07
EP1830795A1 (fr) 2007-09-12
RU2007127992A (ru) 2009-01-27
AU2005321158A1 (en) 2006-07-06
JP2008525385A (ja) 2008-07-17
KR20070090205A (ko) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080008727A1 (en) Compositions comprising adapalene dissolved with cyclodextrins
EP2125117B1 (fr) Emulsion comprenant au moins un retinoide et du péroxyde de benzoyle
EP2460562B1 (fr) Gel-crème comprenant au moins un rétinoïde et du péroxyde de benzoyle
EP2364692B1 (fr) Compositions comprenant au moins un derive de l&#39;acide naphtoïque, du peroxyde de benzoyle et au moins un agent filmogene, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
EP2097077A1 (fr) Compositions comprenant du peroxyde de benzoyle, au moins un derive de l&#39;acide naphtoïque et au moins un compose de type polymeres de polyurethane ou des derives de celui-ci, et leurs utilisations
EP2854802B1 (fr) Compositions topiques, contenant un rétinoïde, de type émulsion huile dans eau
CA2649124A1 (fr) Compositions comprenant au moins un derive de l&#39;acide naphtoique et du peroxyde de benzoyle, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
EP2854775A1 (fr) Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2009092954A1 (fr) Composition comprenant un retinoide et du peroxyde de benzoyle disperse
EP2416768B1 (fr) Compositions comprenant au moins un complexe compose d&#39;un derive d&#39;acide naphtoïque et d&#39;au moins une cyclodextrine et leurs utilisations
EP3355868B1 (fr) Mousse chimique non rincée contenant du propionate de clobétasol, et son utilisation dans le traitement du psoriasis
FR2890861A1 (fr) Compositions comprenant au moins un derive de l&#39;acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethanes ou des derives de celui-ci, leurs procede de preparation, et leur utilisation
EP2029133B1 (fr) Compositions comprenant au moins un dérivé de l&#39;acide naphtoïque et au moins un agent filmogène, leurs procédés de préparation, et leurs utilisations
CA2568262A1 (fr) Gel depigmentant hydroalcoolique comprenant du mequinol et de l&#39;adapalene
WO2013178744A1 (fr) Compositions topiques de type émulsion sans émulsionnant à base de particules stabilisantes
EP3302421B1 (fr) Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques
FR2894474A1 (fr) Gel depigmentant hydroalcoolique

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005849276

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2591294

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005321158

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/007427

Country of ref document: MX

Ref document number: 4709/DELNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007547563

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580044455.2

Country of ref document: CN

Ref document number: 11812889

Country of ref document: US

Ref document number: 1020077014179

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005321158

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051216

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005321158

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007127992

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005849276

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11812889

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517495

Country of ref document: BR