WO2006082978A1

WO2006082978A1 - アディポネクチンの分泌促進または誘導作用を有するアシルアミド化合物

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Publication number: WO2006082978A1
Application number: PCT/JP2006/302058
Authority: WO
Inventors: Katsumi Maezono; Toshihiko Yoshimura; Nozomu Ishida; Naoyuki Fukuchi; Toshihiro Hatanaka; Osamu Ikehara; Yayoi Kawato; Hideyuki Tanaka
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2007-08-07
Also published as: US20070282002A1; US7732637B2; JP2008105945A; US20100063151A1

Description

明細書

アディポネクチンの分泌促進または誘導作用を有するァシルアミド化合物技術分野

[0001] 本発明はアディポネクチン誘導剤または分泌促進剤、アディポネクチンの分泌促進作用或いは誘導作用を利用した各種疾患の予防'治療剤に関する。さらに詳しくはアディポネクチンの分泌促進作用或いは誘導作用を有するァシルアミド化合物に関する。

[0002] (発明の背景）

成人病或いは生活習慣病と広く称される疾患群のうち、糖'脂質代謝異常とそれらに関連した耐糖能異常 '糖尿病'高脂血症と高血圧、さらに腹部肥満症は疾患のクラスターを形成し、メタボリックシンドロームと呼ばれる症候群として認識されている。メタボリックシンドローム患者は多くの症状でクオリティォブライフが低下するだけでなぐ健常者に比べ動脈硬化など致命的な血管障害発症 ·致死リスクが高い。耐糖能異常、糖尿病、高脂血症、高血圧などの疾患或いは症状はメタボリックシンドロームを全体とすると、その氷山の一角であり、個々の治療も重要である力メタボリックシンドロ一ムの発症メカニズムに深く関係する異常の予防 ·治療により症候群全体を予防 ·治療することが致死リスクを最も軽減する有効な方法であると考えられる。それにも関わらず、これまでにそのような治療薬 ·治療方法は見出されて、な!/、。

[0003] 近年の多施設における研究の成果から、メタボリックシンドロームの最も重要な原因として、脂肪組織で発現'産生され血中に分泌されるアディポネクチンに関する異常が注目されている。アディポネクチンは脂肪細胞で特異的に発現し、補体に類似した構造を有する分泌タンパク質として発見された（1, 2)。メタボリックシンドローム患者は低アディポネクチン血症であり、例えば低アディポネクチン血症は 2型糖尿病の他因子とは独立したリスクファクターであるとされている（3)。メタボリックシンドロームや糖尿病性網膜症、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症などの糖代謝異常と関連する疾患以外にも、虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管狭窄症、肥大性心筋症等を含む心血管疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、脳血管障害、末梢動脈障害などの血管性の疾患、肝線維症、肝硬変、肝炎、非アルコール性'非ウィルス性脂肪肝炎及び脂肪肝 (NASH及び NAFLD)、アルコール性脂肪肝及びアルコール性肝障害などの肝疾患、子宮内膜腫、子宮平滑筋腫、肺がんなどのがん '悪性新生物、クッシングシンドローム、 HIV関連リポジストロフィー症候群、甲状腺機能障害、脂肪組織萎縮症などの内分泌'代謝性疾患、さらには神経性食欲不振、神経性大食症、腎症などでも低アディポネクチン血症や組織中アディポネクチン mRNA発現レベルの低下が報告され、基礎実験レベルも含めてアディポネクチン不足による発症の確認とアディポネクチンを補充することによる治療の可能性が報告されている。

[0004] 特に基礎実験レベルでは組み替えアディポネクチンの投与によってモデル動物における、血中脂質低下作用、血糖降下作用、体重増加予防作用などが確認され、メタボリックシンドロームの治療薬としての可能性が報告されて、る (4, 5)だけでなぐモノサイトの泡沫化や接着の抑制効果 ·平滑筋細胞の増殖抑制効果'血管内膜肥厚の抑制など血管への直接的な作用による抗動脈硬化作用が報告されて、る (6)。さらに化学物質によって惹起された疾患モデルにおける肝線維症の抑制、肝線維化に大きな役割を果たす星細胞の活性ィ匕抑制、エンドトキシンにより惹起された肝炎の抑制、などの肝疾患治療剤としての可能性も報告されている（7, 8)。またアディポネクチンには抗炎症作用も報告され、さらにアディポネクチンは運動時に活性ィ匕され、運動の効能をもたらす分子メカニズムに重要とされる 5'AMP-activated protein kinase 活性を組織中に誘導することから、運動効果を模倣する薬剤としても注目されてヽる。このように、アディポネクチンは多くの致命的疾患の予防 ·治療薬として注目されているが、アディポネクチンそのものの患者への投与法としては、インスリンなどの生理活性物質と同様に注射が予想され、苦痛や手間が力かる治療法と考えられるため、脂肪細胞に直接働きかけてアディポネクチンの発現を誘導し、血中への分泌量を増やすことができるような治療剤が望まれているのが現状である。

[0005] 非特干文献 1： A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocy tes. J Biol Chem 1995 Nov 10;270(45):26746-9

非特許文献 2 :AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Bi ol Chem 1996 May 3;271(18): 10697- 703

非特許文献 3： Decreased serum levels of adiponectin are a risk factor for the progre ssion to type 2 diabetes in the Japanese Population: the Funagata study. Diabetes C are 2003 Jul;26(7):2015-20.

非特許文献 4： The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance asso ciated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001 Aug; 7(8) :941 - 6.

非特許文献 5： The adipocyte- secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin acti on. Nat Med. 2001 Aug;7(8):947— 53.

非特許文献 6： Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E- deficient mic e. Circulation. 2002 Nov 26;106(22):2767-70.

特許文献 7： Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking a diponectin.Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1796— 807.

非特許文献 8： Adiponectin protects LPS- induced liver injury through modulation of TNF— alpha in KK— Ay obese mice. Hepatology. 2004 Jul;40(l):177— 84.

発明の開示

本発明は、アディポネクチンの組織中発現の誘導作用、血中への分泌促進作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。

本発明は、アディポネクチンの組織中発現の誘導作用、血中への分泌促進作用を有するアディポネクチン誘導剤又はアディポネクチン分泌促進剤を提供することを目的とする。

本発明は、また、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome)治療薬を提供することを目的とする。

本発明は、また、低アディポネクチン血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病予防 · 治療薬、耐糖能異常改善薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン感受性増強薬、高血圧治療薬、血管障害予防，治療薬または抗炎症薬を提供することを目的とする。本発明は、また、肝炎治療薬、脂肪肝治療薬、肝線維症治療薬、肝硬変治療薬、非アルコール性 .非ウィルス性脂肪肝炎 (NASH)、非アルコール性 .非ウィルス性脂肪肝 (NAFLD)の予防 ·治療薬または肥満症治療薬を提供することを目的とする。本発明は、また、アディポネクチン誘導剤又はアディポネクチン分泌促進剤を含有する飲食品を提供することを目的とする。本発明は、また、上記薬効を有する旨を表示することを特徴とする飲食品を提供することを目的とする。

[0007] 本発明者らは、脂肪の性質を良く保持してヽる細胞でアディポネクチンの分泌を増大させ、培養液中のアディポネクチン濃度を増やす物質を探索したところ、特定のァシルアミドィ匕合物がアディポネクチンの分泌を増大させる或いは分泌に必要であることを見出した。特に、低アディポネクチン血症或いはアディポネクチン mRNAの発現力 S 低い患者において、上記化合物が非常に有用であるとの知見に基づいて本発明を兀成し 7こ。

すなわち、本発明は、式（1)で表されるァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を提供する。

(式 1)

(式 1中、

R1は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基、

R2は、炭素数 1から 10のアルキル基、炭素数 6から 10のァリール基、炭素数 1から 10のヘテロァリール基、炭素数 7から 20のァリールアルキル基、炭素数 2から 11のへテロァリールアルキル基または炭素数 2から 6のアルキルチオアルキル基、

R3は、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基で、 R2と R3は互いに結合して環を形成していても良ぐ

R4は、水素原子又は炭素数 1から 16のアルキル基、

R5は、二重結合を 1から 3個含んでもよい炭素数 5から 21の直鎖炭化水素基、

Xは、酸素原子または NH、

を表す。）

[0008] 本発明は、また、上記ァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするアディポネクチン誘導剤またはアディポネクチン分泌促進剤またはメタボリックシンドローム (metabolic syndrome)治療薬を提供する。

本発明は、また、上記ァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする低アディポネクチン血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病予防，治療薬、耐糖能異常改善薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン感受性増強薬、高血圧治療薬、血管障害予防 ·治療薬、抗炎症薬、肝炎治療薬、脂肪肝治療薬、肝線維症治療薬、肝硬変治療薬、非アルコール性，非ウィルス性脂肪肝炎 (NASH)、非アルコール性 ·非ウィルス性脂肪肝 (NAFLD)の予防'治療薬または肥満症治療薬を提供する。

本発明は、また、上記ァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする低アディポネクチン血症予防'治療効果、高脂血症予防，治療効果、糖尿病予防，治療効果、耐糖能異常改善効果、インスリン抵抗性改善効果、インスリン感受性増強効果、高血圧予防，治療効果、血管障害予防，治療効果、脂肪肝予防，治療効果、肝線維症予防，治療効果、肝硬変治療効果、非アルコール性，非ウィルス性脂肪肝炎 (NASH)、非アルコール性，非ウィルス性脂肪肝 (NAFLD)の予防'治療効果または肥満症予防 ·治療効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品を提供する。

発明を実施するための最良の形態

式（1)で表されるァシルアミドィ匕合物に関し、式（1)中、アルキル基としては、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基が含まれる。また、ハロゲン原子、水酸基などの置換基を有してもょ、が、これらの置換基を有しな、ものが好まし!/、。

ァリール基とは、炭素原子で構成される 1から 3つの環力もなる、好ましくは単環または 2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフエ二ル基、インデュル基、ナフチル基、フルォレニル基などがあげられ、好ましくはフ -ル基があげられる。ァリール基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基などの置換基を有してちょい。

ヘテロァリール基とは、炭素および窒素、酸素、ィォゥなどで構成される 5から 7員の

1から 3つの環力もなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピロ一リル基、フラ-ル基、チェ-ル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソべンゾフリル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジ- ル基、キナゾリル基などがあげられる。

[0010] ァリールアルキル基とは 1つまたは複数のァリール基で置換されたアルキル基のことを、、、その置換位置は特に限定されるものではな、。

ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基及びアルキルチオアルキル基中のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。ァリールアルキル基のァリール基は、前記「ァリール基」で示したものがあげられ、具体的にはフエ

-ル基などがあげられる。ヘテロァリールアルキル基のへテロアリール基は、前記「へテロアリール基」で示したものがあげられる。

直鎖炭化水素基としては、直鎖アルキル基、直鎖アルケニル基、直鎖アルキニル基があげられる。直鎖ァルケ-ル基としては、不飽和結合を分子内に 1つ又は 2つ有するものが好ましい。これらの直鎖炭化水素基は、ハロゲン原子、水酸基などの置換基を有してもょ、が、これらの置換基を有しな、ものが好まし!/、。

[0011] 式（1)中、 R1は、水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基であるのが好ましぐアルキル基としては、直鎖または分岐鎖であるのが好ましぐ特に直鎖アルキル基であるのが好ましい。

R2は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 7〜： L 1のフ -ルアルキル基又は炭素数 2〜6のアルキルチオアルキル基であるのが好ましい。さらに、 R2は、炭素数 1から 4 のアルキル基、炭素数 7から 8のフ -ルアルキル基または炭素数 2から 4のアルキルチォアルキル基であるのが好ましい。ここで、アルキル基としては、直鎖または分岐鎖であるのが好ましい。

R3は、水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基であるのが好ましい。ここで、ァルキル基としては、直鎖または分岐鎖であるのが好まし、。

ここで、式（1)中、 R1〜R3が結合している構造部分は、 Ile、 Leu、 Val、 Phe、 Ala 及び Metから選ばれるアミノ酸から誘導されるのが好ましぐ特に DL体及び L-体のアミノ酸力誘導されるのが好まし、。このうちでも L-体のアミノ酸力誘導されるのが好ましい。

R4は、水素原子または炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 3から 8の環状アルキル基または炭素数 10から 16の直鎖または分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。

R5は、炭素数 5から 21の直鎖アルキル基または、二重結合を 1または 2個含むアルケ -ル基であるのが好まし！/、。

[0012] 本発明では、さらに、

[2] 式（1)中、 R1が水素原子又は炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4 の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 7から 8のフニルアルキル基または炭素数 2力 4のアルキルチオアルキル基、 R3が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R4が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R5が二重結合を 1個含んでもよ Vヽ炭素数 5から 21の直鎖アルキル基、 Xが酸素原子を表すのが好ま、。

[3] 上記 [2]において、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 7から 8のフニルアルキル基又は炭素数 2から 4のアルキルチオアルキル基、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもょ、炭素数 5から 21の直鎖アルキル基であるのが好ま、。

[4] 上記 [2]において、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 7から 8のフニルアルキル基または炭素数 2から 4のアルキルチオアルキル基、 R3が炭素数 1から 4のアルキル基、 R4が水素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもよ、炭素数 5から 21の直鎖アルキル基を表すのが好ましい。

[5] 式（1)中、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4 の直鎖または分岐鎖アルキル基、 R3が水素原子、 R4が水素原子または炭素数 1から 16の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基、 R5が二重結合を 1個含んでもよい炭素数 5から 21の直鎖アルキル基、 Xが NHを表すのが好ま U、。

[0013] 本発明では、以下の構造式で表されるァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩が好まし、。

(式 2)

• · · (式 4)

(式 6)

'…（式 8)

· · (式 18)

本発明のァシルアミドィ匕合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は薬学上許容されるものであれば良ぐ医薬的に許容しうるものが好ましい。例えば、ァシルアミドィ匕合物に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニゥム塩、ナトリウム、カリゥム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルァミン、エタノールァミン、モルホリン、ピぺリジン、ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性ァミノ酸との塩などを挙げることができる。ァシルアミド化合物に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シユウ酸、酢酸、クェン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩などを挙げることができる。塩を形成する方法としては、化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことなどがある。

本発明の化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。さらに本発明の化合物にはそのプロドラッグも含まれる。

[0018] 式 1で示される化合物のうち Xが酸素原子である N-ァシルアミノ酸については、たとえば特開昭 29-006713や J. Am. Chem. Soc, 78卷， 172頁（1956年）に示されるように、対応するアミノ酸と酸クロリドとの反応で製造することができる。

また、式 1で示される化合物のうち X=NHRである N-ァシルアミノ酸アミド類につ!/、ては、たとえば J. Chromatography, 123卷， 149頁（1976年)や J. Chromatography, 112 卷， 121頁（1975年)に示されるように、対応するカルボン酸の活性エステルとアミノ酸アミド類との反応、または N-ァシルアミノ酸の活性エステルとァミン類との反応で製造できる。

なお、式 1で示される化合物のいずれの製造についても、これらに例示した製造法に限定されるものではない。

[0020] 本発明は、上記ァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするアディポネクチン誘導剤またはアディポネクチン分泌促進剤またはメタボリックシンドローム (metabolic syndrome)治療薬を提供する。本発明は、また、上記ァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする低アディポネクチン血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病予防，治療薬、耐糖能異常改善薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン感受性増強薬、高血圧治療薬、血管障害治療薬、抗炎症薬、肝炎治療薬、脂肪肝治療薬、肝線維症治療薬、肝硬変治療薬、非アルコール性，非ウィルス性脂肪肝炎 (NASH)、非アルコール性'非ウィルス性脂肪肝 (NAFLD)の予防'治療薬または肥満症治療薬を提供する。

本発明にお、ては、本発明のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩と、上記疾患における治療薬との併用が可能であり、本発明の治療剤と他の治療薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であっても、本発明の治療剤と他の治療薬とを別々に製剤化して得られる少なくとも二種の製剤を組み合わせたものであってもよい。本発明の化合物と併用される治療薬としては、例えば抗糖尿病薬であれば、インスリン製剤 (NPH、レンテ、ウルトラレンテなど）、インスリン誘導体 (リスプ口など）、インスリン分泌促進剤（トルプタミド、クロルプロパミド、ダリベンクラミド、ダリピザイド、グリメピリド、ダリクラジドなどのスルホニルゥレア剤、或いは、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチ -ド、ミチグリニドなどのグリナイド類）、インスリン抵抗性改善剤（ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、シグリタゾン、トログリタゾンなどの Peroxisome proliferator activator receptor (PPAR)- yアコ二ストなど)、ヒ、、グアナド剤（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなど）ひ -ダルコシダーゼ阻害剤（ボダリボース、ァカルボース、ミグリトールなど）、 Glucagon- like peptide 1 (GLP1)、 GLP1ァゴ-スト（_exenatideなど）、 GLP1アナログ、 Dipeptidyl peptidase IV阻害剤（vildagliptin 、 sitagliptin、 saxagliptinなど）などが挙げられる。

[0022] さらに例示した抗糖尿病薬以外にも高脂血症治療薬 (例えばプラバスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチンなどのヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害剤、例えばクロフイブラート、ベザフイブラート、シンフイブラートなどのフイブラート系薬剤、オルリスタツトなどのリパーゼ阻害剤などの脂質吸収阻害剤、胆汁酸排泄促進薬など)、高血圧治療薬 (例えばアンジォテンシン転換酵素阻害剤、アンジォテンシン Π受容体拮抗剤、受容体拮抗剤、ひ 1拮抗剤、カルシウム拮抗剤など)など本発明で対象とする疾患に用いられる他剤と本発明のァシルアミド化合物の併用は本発明に含まれる。併用時の割合については、多くの因子、例えば所望の投与量および使用される医薬的に許容される担体に依存しており、広範囲に変わり得る。

本発明では 1製剤あたり、好ましくはァシルアミド化合物を 0.001〜10000 mg程度、より好ましくは 0.1〜1000 mg程度を含有することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なる力通常 0.1〜1000mgZkgZ日であるのが好ましい。

[0023] 本発明の予防'治療剤の投与形態は特に制限されず、静脈内、動脈内、皮下および筋肉内投与、輸液による投与により、安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与できる。また、本発明の糖尿病予防 ·治療剤の投与形態は非経口および経口投与の、ずれも可能であるが、患者への苦痛等を考慮すると経口投与が望ましい。

本発明の予防'治療剤は、種々の剤型、例えば経口剤であれば、例えば、錠剤、力プセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤、細粒剤、その他、注射剤、クリーム剤、座剤等の投与製剤とすることができる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によつて行い得る。本発明の有効成分、製剤のいずれにおいても医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性向上剤、その他製剤として必要な物質を含有してよぐこれらを適宜組み合わせて処方することにより製剤を製造することができる。製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、 D-マン-トール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、力ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ァセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラォキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセル口ース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クェン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリゥム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、フノール、チメロサール、パラォキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。

本発明は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、低アディポネクチン血症やアディポネクチンの発現低下に起因する諸症状の予防，治療剤としても有用である。また、本発明には、使用すべきであることを記載した、本発明のァシルアミドィ匕合物に関する記載物を含む、商業パッケージが含まれる。

[0024] アディポネクチンの分泌促進または誘導作用を有する式（1)で表されるァシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩によって、多くの致命的疾患の予防 ·治療薬として注目されるアディポネクチンを患者体内で増やすという、従来の治療剤にはない効果が期待され、本発明は低アディポネクチン血症或いは脂肪組織での低アディポネクチン発現を原因 ·指標として判断される疾患の予防または治療に極めて有用である。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。

実施例

[0025] (合成例 1)

N-ラウロイル- L -パリン (表 1、化合物 20)の合成

L -パリン 294g (2.51mol)を、イオン交換水 786g、 27%水酸化ナトリウム水溶液 358g (2. 42mol)、アセトン 363gに溶解した。溶液を撹拌しながら、 pH=12±0.2、 19〜20°Cに保つよう、ラウ口イルク口ライド 533g (2.43mol)と 27%水酸化ナトリウム水溶液 358g (2.47m ol)を同時に滴下した。滴下完了後、 20°Cで 60分撹拌した後、 40°Cに昇温して、 75%硫酸 171gを加え pH=1.5に調整した。 60°Cで分離した油状物と水相を分層して、 60°Cの温水 1950gを油状物にカ卩えた。混合物を 20°Cまで冷却して析出した固体を濾取、水洗した後、 50°Cで真空乾燥して、 N-ラウロイル -L-パリンを 710g得た（2.37mol、収率 9 8%)。

IH-NMR (CDC13, 300ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (16H, br), 1.58-1.74 (2H, br- m), 2.18-2.34 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 6.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.4—8.6 (1H, br)

ESI-MS [M+H] + 300

[0026] (合成例 2)

N-ラウロイル- L -パリンシクロへキシルアミド（表 1、化合物 23)の合成

N-ラウロイル- L -パリン 61mg (0.20mmol)、 N-ヒドロキシスクシンイミド 1水和物 39mg ( 0.26mmol)を乾燥クロ口ホルム 3.0mlに溶解して、アルゴン雰囲気、氷浴下、 1_ェチル -3-(3-ジメチルプロピル)カルボジイミド塩酸塩 50mg (0.26mmol)をカ卩えて 0°Cで 3時間撹拌した。トリェチルァミン 35 μ 1、シクロへキシルァミン 35 μ 1をカ卩えて室温でー晚撹拌した。酢酸ェチル 20mlをカ卩えて、 0.2N塩酸 25ml、水 20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム:メタノール 20:1)で精製して、 N-ラウロイル -L -パリンシクロへキシルアミドを 34mg得た（0.089mmol、収率 44%)。

IH-NMR (CDC13, 300ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 0.94—0.97 (6H, d*2), 1 .08-1.44 (20H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 2.21 (2H, t, J=7.8Hz), 3.65-3.85 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=7.2Hz, 9.0Hz), 5.95 (1H, d, J =6.9Hz), 6.22 (1H, d, J=8.7Hz)

ESI-MS [M+H] + 381

[0027] (実施例 1〜31)

3T3-L1細胞を 1.5xl0⁵ cells/mlになるように 10%牛胎児血清を含むダルベッコ改変ィーグル培地（GIBCO、 12430-054)に懸濁して播種し、 37°Cの COインキュベータで 72

2

時間培養した後、培地を吸引除去し、 10 μ g/mlのインスリン、 1 μ Μのデキサメタゾン、 0.5mMの IBMX (3- isobuty卜 1- methlxanthin)、 10%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地に交換し、さらに 37°Cの COインキュベータで 48時間培養した。その

2

後、さらに被検化合物を添加した培地で 72時間培養を継続した。

抗マウスアディポネクチン抗体（R&D Systems社、 AF1119)の Eu (ユーロピウム）キレート標識は、 200 gの抗体に対して 100 gの Euキレート標識試薬である LANCE Eu- W1024-ITC chelate (Perkin Elmer社、 AD0013)を用い、メーカーのマ-ユアノレに準じた方法を用いて行った。また抗マウスアディポネクチン抗体（R&D Systems社、 AF111 9)のピオチン標識は、 100 μ gの抗体に対して 26.8 μ gのピオチン標識試薬である ΝΗ S-Biotin (Boehringer Mannheim社、 1418165、 Biotin Labeling Kit)を用い、マ-ユアルに準じた方法を用いて行った。

細胞培養上清中のアディポネクチン量の測定は下記の通り行った。 384ゥエルプレ一 HGreiner、 784075)上で 300ng/mlの上記 Euキレート標識抗体、 300ng/mlの上記ビォチン標識抗体、 2.5 μ g/mlの Streptavidin- APC (Perkin Elmer社、 AD0201)、 0.1% ゥシ血清アルブミン（BSA)を含む TBS (Tris- buffered saline; 20mM Tris- HC1 pH7.4 、 0.15M NaCl)溶液 10 μ 1に、 0.1%BSAを含む TBSで 5倍に希釈した培養上清を 10 μ 1 加え、室温で 2日間静置した後、 ARVO-SXマルチラベルカウンター（Perkin Elmer社 )を用いて LANCE法のプロトコールにしたがって LANCE countを測定した。同時にマウスアディポネクチン標品（LINCO社、 8060-K)についても定量を行い、標品の検量線より培養上清中のアディポネクチン濃度を算出した。

表 1

Acy I AA 実施例 Acyl AA Adipon ectin

X R4

分 ¾量 (TO/ml)

R5

R1 D/L R2 R3

n R

1 6 CH3 H し Val 0 H 70

2 7 CH3 H し lie 0 H 58

3 7 CH3 H し Leu 0 H 42

4 7 CH3 H し Val 0 H 64

5 8 CH3 H し lie 0 H 74

6 8 CH3 H し Leu 0 H 54

7 8 CH2=CH- H し Leu 0 H 61

8 8 CH2=CH- H し P e 0 H 54

9 8 CH3 H し Val 0 H 81

1 0 8 CH2=CH- H し Val 0 H 59

1 1 9 CH3 H し Leu 0 H 45

1 2 9 CH3 H し Phe 0 H 58

1 3 10 CH3 H DL Ala 0 H 53

1 4 10 CH3 H し lie 0 H 84

1 5 10 CH3 H し Leu 0 H 67

1 6 10 CH3 H DL Me Et 0 H 78

1 7 10 CH3 H - Me Me 0 H 81

1 8 10 CH3 H DL Me ト Pro 0 H 87

1 9 10 CH3 H し Met 0 H 71

20 10 CH3 H し Val 0 H 92

21 10 CH3 H DL Val NH H 70

22 10 CH3 H DL Val NH n-C 12 H25 64

23 10 CH3 H DL Val NH cyclohexyl 65

24 10 CH3 C2H5 し Val 0 H 66

25 12 CH3 H し lie 0 H 93

26 12 CH3 H し Leu 0 H 56

27 14 CH3 H し Leu 0 H 57

28 14 CH3 H し Val 0 H 31

29 16 CH3 H し Leu 0 H 43

30 16 CH3 H し Val 0 H 43

31 20 CH3 H し Val 0 H 42

[0029] 表中、例えば、 R2及び R3が Valの場合、 R2が— CH (CH )の基であり、 R3が水素

3 2

原子である。表中のアディポネクチン分泌量は実施例 8、 12、 13、 16、 17、 18、 19、 21、 22、 23、 24は 7 gZml、その他の実施例は 12.5 Mの濃度で各被検化合物を添加した場合の培養上清中のアディポネクチン濃度で示した。

本発明の化合物を用いないコントロールにおけるアディポネクチン分泌量が 24ng Zmlであるので、本発明の化合物によればアディポネクチンの分泌を誘導及び/又は促進できることがわかる。

[0030] (実施例 32〜44)

実施例 1〜31と同様の方法にてアディポネクチンの分泌量を測定した。

[0031] 表 2

Adiponectin 実施例 Acyl AA X R4 表 1実施例 20に対する産生量の比

R5

R1 D/L R2 R3

n R

32 8 CH3 H し t-Bu H 0 H 56%

33 1 0 CH3 H し t-Bu H 0 H 103%

34 1 0 CH3 H DL -CH(CF3)2 H 0 H 25%

35 1 0 CH3 H し alio— lie 0 H 83%

36 1 0 CH3 H し phenyl H 0 H 33%

37 1 0 CH3 H し p-methoxyphenylmethyl H 0 H 46%

38 1 0 CH3 H DL o-methylphenylmethyl H 0 H 31 %

39 1 0 CH3 H し cyclohexyl H 0 H 41 %

40 1 0 CH3 H し diphenylmethyl H 0 H 14%

41 1 0 CH3 H DL phenylmethyl Me 0 H 22%

42 1 0 CH3 H し p-chlorophenylmethyl H 0 H 44%

43 1 0 CH3 H し 3-benzothienylmethyl H 0 H 20%

44 1 0 CH3 H -(CH2)6- 0 H 32% 表中、一（CH2) 6—とは R2と R3が互いに結合しシクロへキサン環を形成していることを表す。表中各化合物のアディポネクチン分泌量は、表 1の実施例 20の化合物のァディポネクチン分泌量との比で示した。

(実施例 45)

雄性 5週齢 ob/obマウス（日本チヤ一ルスリバ一社より購入)を重量比 25 %の脂肪を含有した実験食で 1週間予備飼育し、体重及び血糖に群間で差がでないように群分けを行った。群分け後に N-ラウロイル -L-パリン (500mg/kg)を 1日 1回経口投与し、 veh icleを投与する対照群を設けた。 N-ラウロイル -L-パリンの効果が摂餌量に左右される可能性を考慮し、 N-ラウロイル -L-パリン投与群の一日毎の平均摂餌量を供与し、摂餌量が N-ラウロイル -L-パリン投与群と実験期間中に全く差がな、P_air-fe_eding群を vehicle投与群以外に対照群として設け、 vehicleを連日投与した。投与開始から 6、 14、 26日目に飽食時血糖を測定した。血糖は尾静脈より血液を 6 μ L採取し、富士ドライケムシステム (富士フィルムメディカル社)を用いて測定した。投与開始 26日目に眼底より採血を行い、血液 5 Lを用いて糖ィ匕ヘモグロビンの測定を測定機 (HLC-723 GHbV、東ソー ·テクノシステム社)を用いて実施した。また投与開始 27日目に眼底採血を行い血漿中インスリン濃度測定及び血漿中トリグリセリド濃度測定を行った。血漿中インスリン濃度測定はインスリン測定キット ((株)森永生化学研究所)を用いて測定した。血漿中トリグリセリド濃度は富士ドライケムシステムを用いて測定した。投与開始 3 8日目に剖検を行い、マウスの肝臓を採取した。凍結保存した肝臓から ISOGEN (日本ジーン）を用いて total RNAを抽出し、 0.5 μ gの total RNA、オリゴ d(T) (Invitrogen) および逆転写酵素 Superscript III (Invitrogen)を用い、 cDNAを調製した。 total RNA で 7.5 ngに相当する cDNAに、 Uncoupling protein 2 (UCP2)もしくは Acyl- CoA oxidas e (ACO)もしくは Glyceraldehyde- 3- phosphate dehydrogenase (GAPDH)遺伝子増幅用のプライマーと SYBER GREEN Master Mix (ABI)を加え、 ABI 7700 ditecterを用い、遺伝子発現量を定量した。 UCP2および ACO遺伝子の発現量は GAPDH mRNAの発現量で除して補正した。 UCP2遺伝子増幅用のプライマーは塩基配列が 5'側から g gcctctggaaagggacttと tgtcatgaggttggctttcaの 2種、 ACO遺伝子増幅用のプライマーは塩基目 S列が 5側力り gccaatgctggtatcgaagaaと ggaatcccactgctgtgagaaの 2種を使用し、 GAPDH遺伝子増幅用のプライマーは塩基配列が 5'側から gaggaccaggttgtctcctgと atg taggccatgaggtccacの 2種を使用した（シグマアルドリッチジャパン）。使用したプライマ一については PCR反応後にァガロースゲル電気泳動を行い、目的のものができている事を確認した。

図 1に示したように、試験期間中の血糖は N-ラウロイル -L-パリン投与群でのみ投与開始前に比べて低下しており、投与による血糖降下作用が認められた。図 2に示したように、糖尿病治療の指標である糖ィ匕ヘモグロビン値は N-ラウロイル -L-バリン投与群で vehicle群、 pair-feeding群に比べ有意に低値を示し、投与による糖尿病治療効果の可能性が考えられた。図 3に示したように、インスリン抵抗性の指標である事が知られている空腹時血漿中インスリン濃度は対照群で投与開始後に上昇しているのに対し、 N-ラウロイル -L-パリン投与群では上昇が認められず、投与によるインスリン抵抗性悪ィ匕防止効果が認められた。図 4及び図 5に示したように、脂質分解に関わる重要なタンパク質である肝臓の UCP2と ACOの発現が N-ラウロイル -L-パリン投与により対照群に比べて有意に増カロしており、投与による脂質分解亢進作用が認められ、実際、図 6に示されたように、血漿中トリグリセリド濃度が N-ラウロイル -L-パリン投与群で対照群に比べて低下傾向であった。この事力も N-ラウロイル -L-パリン投与による高脂血症改善作用の可能性が考えられた。

図面の簡単な説明

[図 1]実施例 45における各実験群における飽食時血糖の変化を示すグラフである（平均値士標準誤差、各群 N=6)。図中縦軸は明細書本文中に記載した方法で測定した飽食時血糖値である（**: p〈0.01、 paired- 1 testにて検定、 ##: p〈0.01、 Tukey-Kra mer法にて vehicle群との差を検定）。 Vehicle : vehicle投与群、 C12- Val : N-ラウロイル- L -パリン投与群、 Pair- feeding : N-ラウロイル- L -パリン投与群に対する pair- feeding実施群。

[図 2]実施例 45における各実験群における投与開始 26日目の糖ィ匕ヘモグロビン値を示すグラフである（平均値 ±標準誤差、各群 N=6)。糖ィ匕ヘモグロビンは明細書本文中に記載した方法で測定した（*: p〈0.05、 **: p〈0.01、 Tukey-Kramer法にて検定）。 Vehicle： vehicle投与群、 C12- Val： N-ラウロイル- L -パリン投与群、 Pair- feeding： N-ラゥロイル -L-パリン投与群に対する pair-feeding実施群。

[図 3]実施例 45における各実験群の空腹時血漿中インスリン濃度の試験期間前後での変化を示すグラフである（平均値士標準誤差、各群 N=6)。血漿中インスリン濃度は明細書本文中に記載した方法で測定した（**: p〈0.01、 *: p〈0.05、 paired-t testにて検定）。 Vehicle : vehicle投与群、 C 12- Val : N-ラウロイル- L -パリン投与群、 Pair- feedin _g： N-ラウロイル- L -パリン投与群に対する pair- feeding実施群。

[図 4]実施例 45において、剖検時に採取した肝臓中の UCP2 mRNA発現量の測定結果を示したグラフである（平均値士標準誤差、 vehicle群 N=6、他は N=5)。 UCP2 mRN Aは明細書本文中に記載した方法で測定した (*: pく 0.05、 Student's-t testにて検定) 。 Vehicle : vehicle投与群、 C 12- Val : N-ラウロイル- L -パリン投与群、 Pair- feeding： N- ラウロイル -L-パリン投与群に対する pair-feeding実施群。

[図 5]実施例 45において、剖検時に採取した肝臓中の ACO mRNA発現量の測定結果を示したグラフである（平均値士標準誤差、 vehicle群 N=6、他は N=5)。 ACO mRNA は明細書本文中に記載した方法で測定した (*: pく 0.05、 Student's-t testにて検定)。 Vehicle： vehicle投与群、 C12- Val： N-ラウロイル- L -パリン投与群、 Pair- feeding： N-ラゥロイル -L-パリン投与群に対する pair-feeding実施群。

圆 6]実施例 45において、投与開始 27日目の血漿中トリグリセリド濃度を示すグラフである (平均値士標準誤差、各群 N=6)。図中縦軸は明細書本文中に記載した方法で測定した血漿中トリグリセリド濃度である。

Claims

請求の範囲式（1)で表されるァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(式 1)

(式中、

R1は、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基、

R2は、炭素数 1から 10のアルキル基、炭素数 6から 10のァリール基、炭素数 1から 10のヘテロァリール基、炭素数 7から 20のァリールアルキル基、炭素数 2から 11のへテロァリールアルキル基又は炭素数 2から 6のアルキルチオアルキル基、

R3は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基で、 R2と R3は互いに結合して環を形成していても良ぐ

R4は、水素原子または炭素数 1から 16のアルキル基、

Xは、酸素原子または NH、

を表す。）

[2] 式（1)中、 R1が水素原子又は炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 3から 10の環状アルキル基、炭素数 6から 8のァリール基、炭素数 1から 8のへテロァリール基、炭素数 7から 17のァリールアルキル基、炭素数 2から 8のへテロァリールアルキル基または炭素数 2から 4のアルキルチオアルキル基、 R3が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R4が水素原子又は炭素数 1から 4のアルキル基、 R5が二重結合を 1個含んでもょ、炭素数 5から 21の直鎖アルキル基、 Xが酸素原子を表す請求項 1記載のァシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[3] 式（1)中、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 7から 8のフニルアルキル基または炭素数 2 力 4のアルキルチオアルキル基、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもよい炭素数 5から 21の直鎖アルキル基である請求項 2記載のァシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[4] 式（1)中、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2カ^チル基、イソプ口ピル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、フ -ルメチル基またはメチルチオェチル基、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもよい炭素数 5から 2 1の直鎖アルキル基である請求項 2記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[5] 以下の構造式で表されるァシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(式 2)

· · (式 3)

• · · (式 4)

· · (式 5)

(式 6)

'…（式 8)

• (式 12)

· · (式 18)

式（1)中、 R1が水素原子、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 Xが酸素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもよい炭素数 5から 21の直鎖アルキル基であり、 ^R2が以下のいずれかの置換基力もなる請求項 2記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

tert-ブチル基；

2, 2, 2, 2' , 2' , 2，-へキサフルォロイソプロピル基；

シクロへキシノレ基；

ジフエ-ルメチル基；

但し、 R2が tert-ブチル基であり、 R5がノルマルドデシル基または 10-デセ-ル基である化合物を除く。

[7] 式（1)中、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数 7から 8のフニルアルキル基または炭素数 2 力 4のアルキルチオアルキル基、 R3が炭素数 1から 4のアルキル基、 R4が水素原子、 R5が二重結合を 1個含んでもよ、炭素数 5から 21の直鎖アルキル基を表す請求項 2 記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[8] 式（1)中、 R1が水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基、 R2が炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖アルキル基、 R3が水素原子、 R4が水素原子または炭素数 1から 16 の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基、 R5が二重結合を 1個含んでもよい炭素数 5から 21の直鎖アルキル基、 Xが NHを表す請求項 1記載のァシルアミド化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[9] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするアディポネクチン誘導剤またはアディポネクチン分泌促進剤または低アディポネクチン血症予防 ·治療薬。

[10] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするメタボリックシンドローム (meta bolic syndrome)治療薬。

[11] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする高脂血症治療薬。

[12] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病予防'治療薬。

[13] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする耐糖能異常改善薬。

[14] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とするインスリン抵抗性改善薬またはインスリン感受性増強薬。

[15] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする高血圧治療薬、血管障害予防，治療薬または抗炎症薬。

[16] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする肝炎治療薬、脂肪肝治療薬

、肝線維症治療薬、または肝硬変治療薬。

[17] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする非アルコール性 ·非ウィルス性脂肪肝炎 (NASH)または非アルコール性'非ウィルス性脂肪肝 (NAFLD)の予防- 治療薬。

[18] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有することを特徴とする肥満症または肥満の予防'治療薬。

[19] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有し、低アディポネクチン血症予防'治療効果、高脂血症予防 ·治療効果、高血圧予防 ·治療効果または血管障害予防 ·治療効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品。

[20] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有し、糖尿病予防'治療効果または耐糖能異常予防

•治療効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品。

[21] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有し、インスリン抵抗性改善またはインスリン感受性増強効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品。

[22] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有し、脂肪肝予防，治療効果、肝線維症予防，治療効果または肝硬変予防'治療効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品。

[23] 請求項 1〜8のいずれか 1項記載のァシルアミドィ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有し、肥満症予防，治療効果または肥満予防，治療効果を有する旨を表示することを特徴とする飲食品。