WO2006087968A1

WO2006087968A1 - 眼科用固形外用薬剤

Info

Publication number: WO2006087968A1
Application number: PCT/JP2006/302321
Authority: WO
Inventors: Kakuji Tojo; Chiharu Kimura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-02-17
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2007-08-17
Also published as: JPWO2006087968A1; US20100160293A1; CA2597525A1; CN101123948A; EP1852106A1; EP1852106A4; KR20070104912A

Abstract

　眼局所に持続的かつ簡便に薬理活性成分を投与することができる固形の眼科用外用薬剤が開示されている。該薬剤は、油性固形基剤を含むものであってよい基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤である。

Description

明細書

眼科用固形外用薬剤

技術分野

[0001] 本発明は、眼科用の新規な形態の外用薬剤に関し、詳しくは眼科用の固形の外用薬剤、より具体的には、固形の薬剤自体をそのまま眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けることによって薬剤の一部を当該皮膚表面に適用し、そこから当該皮膚を介して結膜、角膜等の眼局所組織に薬理活性成分を移行させるものである、眼科用固形外用薬剤に関する。

背景技術

[0002] 眼に局所適用される眼科用外用薬剤の形態としては、従来、点眼剤が最も一般的であり、これに加え、眼軟膏剤が用いられている。これらの薬剤形態は何れも、眼の角膜や結膜に薬剤をじかに接触させて薬理活性成分をそれらの部位に移行させようとするものである。点眼剤は、投与が簡単で且つ即効性にも優れる力涙液によって流され易いため、局所の薬理活性成分濃度を長時間維持しょうとするときには、頻繁な点眼が必要となる場合がある。また、点眼剤は、微生物の繁殖を防止するため、殆どのものが保存剤を含有しているが、保存剤は結膜や角膜に対して刺激の原因となりやすいほか、就寝中は涙液のターンオーバーがなく点眼剤がこれにより洗い流されることがないため、保存剤を含有する点眼剤は就寝直前には使用できないという制限がある。他方、眼軟膏剤は、即効性は点眼剤と同等に優れており、効果の持続性は一般に点眼剤に比して幾分増加するが、患者本人による投与は難しぐ投与後暫くの間は眼軟膏が涙液層に被さる形となるため物がぼやけて見え、また眼瞼の縁がベたつく等という難点がある。

[0003] 眼科用外用薬剤の形態に関する新たな試みの一つとして提案されているものに、支持層と、ピロカルピンを含有したポリマー材料よりなる感圧性接着性貯蔵層とからなる、経皮治療システムが挙げられる（特許文献 1)。このシステムは、皮膚表面にこれを貼付し、皮膚を通してピロカルピンを吸収させー且全身の血流に乗せた上、これを介して眼に移行させようとするものである。 [0004] また、水晶体、硝子体、脈絡膜、網膜等の、点眼や結膜下注射では一般に薬理活性成分を極めて到達させにくい後眼部組織への薬物の送達と、患者のコンプライアンス確保の容易化のために、薬物と経皮吸収促進剤を基剤マトリクス中に均質に含有してなる薬物含有層を有することを特徴とする眼科用経皮吸収貼付剤も提案されている（特許文献 2)。

[0005] また、ドライアイ疾患症候群に対する治療法の一つとして、経皮的パッチ又はパッドを用いる方法が提案されて!ヽる (特許文献 3)。

[0006] 更には、眼疾患治療薬を、経皮的に、結膜、涙液組織、角膜などの外眼部組織に比較的短時間で移行させ、持続的に薬効を発揮させることのできる、薬物を含有する膏体層を支持体上に設けた、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に貼付するための眼疾患治療用経皮吸収型製剤が提案されている (特許文献 4)。この製剤は、外眼部に近接した眼瞼の前表面を含む皮膚表面に製剤を貼付することにより、実質的に全身血流を介さずに、皮膚透過により眼の局所組織に薬物を投与することができるものである。

[0007] し力しながら、皮膚に貼付して用いる形態の上記製剤はいずれも、薬物を含有する層を支持するために布その他何らかの支持体が不可欠であり、薬物投与の間中、支持体ごと皮膚に貼ったままにしておかなければならない。目的とする眼局所組織にできるだけ集中して薬物を移行させるには、製剤を眼瞼の表面を含む皮膚表面に貼付することが必要になるが、これは目立ち、外見上不都合である上、貼付位置や広さによっては、これを使用する者に違和感を与えたり、また眼瞼の動き（開瞼、閉瞼、瞬目 )を妨げたりすることにもなる、という問題がある。

特許文献 1：特表平 8— 509716号公報

特許文献 2 :WO 01Z26648号公報

特許文献 3：米国特許第 6277855号公報

特許文献 4:WO 2004Z064817号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明は、上記の背景のもとで、使用に際し外見上の問題を生じることがなぐまた使用者が眼瞼に違和感を覚えたり眼瞼の動きの妨げになったりするおそれもない、眼局所組織に対し、持続的かつ極めて簡便に薬理活性成分を投与することができるという特徴を有する、眼局所組織への新規の形態の薬理活性成分供給方法、及び新規の形態の眼科用外用薬剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

上記目的の達成のために研究を重ねた結果、本発明者は、皮膚表面に擦り付けることによって塗布できる程度の柔らカゝさの固形物を形成し得る材料を用いて、薬理活性成分を含有させた固形薬剤を調製すれば、これを手で保持して眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けて薬剤を塗布でき、それによつて眼瞼皮膚を通して前眼部に持続的に投与できることを見出した。すなわち本発明は以下を提供するものである

( 1)基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤。

(2)該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記 1の眼科用固形外用薬剤。

(3)該油性固形基剤が、ロウ又はワセリンである、上記 2の眼科用固形外用薬剤。

(4)該ロウが動物ロウ又は植物ロウである、上記 3の眼科用固形外用薬剤。

(5)皮膚透過促進剤を含有するものである、上記 1な!、し 4の何れかの眼科用固形外用薬剤。

(6)該皮膚透過促進剤が、脂肪酸と低級脂肪族アルコールとのエステル及び界面活性剤よりなる群力も選ばれるものである、上記 5の眼科用固形外用薬剤。

(7)該薬剤中の該エステルの含量が 30〜60重量％である、上記 6の眼科用固形外用薬剤。

(8)該エステルがミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルであり、該界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、上記 6又は 7の眼科用固形外用薬剤。

(9)該基剤が、油性固形基剤を含んでなり、該薬剤中の該油性固形基剤の含量が 15〜60重量％である、上記 1ないし 8の眼科用固形外用薬剤。

(10)該薬理活性成分が、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗緑内障薬、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、及びビタミン類よりなる群より選ばれるものである、上記 1ないし 9の何れかの眼科用固形外用薬剤。

(11)薬剤の形状が短棒状である、上記 1ないし 10の何れかの眼科用固形外用薬剤。

(12)開放できる一端を備えた全体として筒状の容器本体と、該容器本体の内部に嵌められており該開放できる一端の方向へと移動できる可動底部材と、該可動底部材を該開放した一端の方向へと移動させるための駆動手段とを含んでなり、上記 1な V、し 11の何れかの眼科用固形外用薬剤が該容器本体内にぉ、て該開放できる一端と該可動床部材との間に収容されており、該駆動手段による可動床部材の前進により該容器本体力該眼科用固形外用薬剤を突出させることができるものであることを特徴とする、スティック状眼科用剤。

(13)眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に薬理活性成分を供給するための方法であって、基剤中に該薬理活性成分を含有してなる眼科用固形外用薬剤を、眼瞼の表面を含む皮膚表面に擦り付けて塗布することを含むものである方法。

(14)該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記 13の方法。

(15)該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記 14の方法。

(16)該眼科用固形外用薬剤が、皮膚透過促進剤を含有するものである、上記 13 ないし 15の何れかの方法。

(17)眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤の使用。

(18)眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤及び皮膚透過促進剤の使用。

(19)該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記 17又は 18の使用。発明の効果

[0010] 本発明の眼科用固形外用薬剤は、これを手に持って眼瞼の前表面を含む皮膚表面に擦り付けることにより薬理活性成分を基剤と共に当該皮膚表面に塗布することができる。塗布された薬剤中の薬理活性成分は、眼瞼皮膚を透過し、実質的に血流循環による全身分布や代謝を介さずに投与側の結膜、角膜その他の眼局所組織へ効率よく移行する。こうして薬理活性成分の眼局所組織への供給を達成し、且つ、薬理活性成分の全身投与の場合の副作用のおそれを防止しつつ、薬理活性成分を極めて持続的に供給し、長時間薬効を発揮させることが可能となる。更にまた、本発明は貼付剤のような支持体を必要としないことから、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に適用しても外見上の不都合がなぐ使用者の違和感も、また眼瞼の動きを妨げることもないため、日常的にどこでも使用することが可能で、患者のコンプライアンスを高め、薬剤の効力を十分に引き出すのに役立つ。また、薬効の持続時間も、薬剤の塗布回数を 1〜： LO回等と調節することによって、制御可能である。

[0011] また本発明によれば、点眼剤や眼軟膏の場合のように高濃度の生理活性物質が一時に角膜及び結膜に接触するということがなぐ眼瞼の皮膚を介して徐々に透過してくるため、高濃度では眼刺激性が見られる生理活性物質であっても使用することが可能となる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]図 1は、縦型拡散セルの立面図である。

[図 2]図 2は、インビトロ皮膚透過試験 1の結果を示すグラフである。

[図 3]図 3は、インビトロ皮膚透過試験 2の結果を示すグラフである。

[図 4]図 4は、インビトロ皮膚透過試験 3の結果を示すグラフである。

[図 5]図 5は、インビトロ皮膚透過試験 4の結果を示すグラフである。

[図 6]図 6は、薬剤塗布後の涙液中薬物濃度の推移を示すグラフである。

[図 7]図 7は、薬剤塗布後の結膜中薬物濃度の推移を示すグラフである。

[図 8]図 8は、薬剤塗布後の血漿中薬物濃度の推移を示すグラフである。

[図 9]図 9は、固形薬剤の塗布と点眼剤の点眼とで、結膜中の薬物濃度の推移を比較するグラフである。符号の説明

[0013] 1 縦型拡散セル

2 ドナーセル

3 ドナーセル側コンパートメント

4 レセプターセノレ

5 レセプターセル側コンパートメント

6 マグネティックスターラーチップ

7 クランプ

発明を実施するための最良の形態

[0014] 本発明にお、て「眼瞼の表面を含む皮膚表面」とは、上下眼瞼の表面 (前面)をなす皮膚表面及びその近傍の皮膚表面を意味する。本発明の薬剤を塗布するのに特に好ましい領域は、上下眼瞼の表面をなす皮膚表面そのものである力その近傍の皮膚表面に塗布してもよぐそうすることは生理活性物質の透過量を更に高めるため好ましい。

[0015] 本発明において、「眼瞼の裏面側に存する眼局所組織」とは、角膜、球結膜、強膜

、房水、虹彩、水晶体、毛様体、脈絡膜、網膜及び硝子体を含む眼窩内組織、並びに瞼結膜及び涙液をいう。

[0016] 本発明において薬剤が「固形」であるとは、実質的に流動性がなぐ薬剤 (組成物）自体を保持し、露出部分を皮膚に擦り付けることができる程度の固さを有するものをいう。

[0017] 本発明によれば、本発明の薬剤の基剤成分は直接前眼部組織 (結膜、角膜等）に触れることがないから、眼刺激性等のため点眼剤に使用できない成分であっても皮膚表面に影響を及ぼさないものであれば、使用することができる。そのような成分としては、例えば、薬理活性成分の経皮吸収性を促進する種々の化合物があり、それらを適宜用いて本発明の薬剤を調製することにより、薬理活性成分の経皮吸収を促進させて、治療に必要な量の当該成分を比較的迅速に且つ持続的に外眼部組織に移行させることができる。

[0018] 本発明の薬剤は、皮膚表面 (元々雑菌が数多く存在する）に塗布するものであるから、無菌である必要はなぐまた雑菌の増殖を許すような組成を選択しない限り、保存剤も含有しなヽことができる。

[0019] 本発明の薬剤において、基剤としては、薬理活性成分を含有して、皮膚表面に擦り付けて塗布できる程度の柔らかさを持った固形物を形成し得る、油性又は水性の種々の基剤を用いることができる。また種々の経皮吸収促進剤が当業者に周知であり、それらから適宜選択した経皮吸収促進剤を、眼局所組織に供給しょうとする生理活性物質の皮膚透過性及び眼局所組織における薬効発現濃度等に応じて、所望の濃度で基剤に含有させることができる。

[0020] 本発明にお、て、基剤の例として、ロウ類、すなわち天然ロウである植物ロウ（例えば、カルナウパロウ、木ロウ、キャンデリラロウ）、動物ロウ（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、羊毛ロウ）、石油ワックス (パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、鉱物ロウ (例えば、モンタンロウ、ォゾケライト）、合成ロウ (カーボワックス等)等、ワセリン、ラノリン、水添ロジン Zジイソステアリン酸)グリセリル、水添ポリイソブテン、ポリエチレン、脂肪酸コレステリル、高級脂肪酸エステル (例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ォレイン酸プロピレングリコール、ラウリン酸へキシル、ォレイン酸デシル、モノステアリン酸グリセリル）、高級脂肪族アルコール (例えば、セチルアルコーノレ、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ォレイルアルコール）、スクヮレン、スクヮラン、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸 (例えば、イソステアリン酸、ラゥリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸）、動物油（例えば、豚油）、植物油（例えば、ヒマシ油）等が挙げられるが、これらに限定されず、固形薬剤を形成できる基剤又はそれらの組み合わせを適宜使用することができる。これらの基剤のうち、特に好ましい一例として、油性の固形基剤であるロウ類、ワセリン、スクヮラン、並びに、これらとミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルとの組み合わせが挙げられる。このうち、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸ィソプロピル等の高級脂肪酸エステルは、本発明におヽて固形薬剤を形成するための基剤であると同時に、薬理活性成分の皮膚透過性を高めるための皮膚透過促進剤としても機能するので好まし、。

[0021] また基剤において、固形薬剤の性状を調節する目的等で他の種々の成分を使用することができる。それらの成分の例として、プラスチベース、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、セルロース誘導体 (メチルセルロース、プロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースその他）、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ポリアクリルアミド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、増粘多糖類 (例えば、アラビアゴム、トラガントゴム、グァーガム、キサンタンガム）、グリセロール、ソノレビトーノレ、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。

[0022] 本発明の薬剤中における油性固形基剤の含量は、 15〜60重量％とするのが好ましぐ 20〜60重量％とするのがより好ましぐ 35〜55重量％とするのが更に好ましい。例えば、ロウ類 (ミツロウ等の動物ロウ、キャンデリラロゥ等の植物ロウその他)及びミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルを組み合わせて用いる場合、薬剤中におけるロウ類の含量は 15〜60重量％とするのが好ましく、 20〜60重量％とするのがより好ましぐ 35〜55重量％とするのが更に好ましい。また、高級脂肪酸エステルの含量は、 30〜60重量％とするのが好ましぐ 35〜55重量％とするのがより好ましい。

[0023] 本発明の薬剤には、皮膚透過促進剤を更に含有させることができる。皮膚透過促進剤としては、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸及びその塩、脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテル、グリセリド、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、二塩基酸アルキルエステル、ァシル化アミノ酸、ピロリドン類、ヒドロキシジカルボン酸又はジカルボン酸、モノテルペン類、及び各種の界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの皮膚透過促進剤は、単独で使用してもよぐ 2種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのうちあるものは、基剤の物理的性状（固さ、粘性、塑性等)を調節するためにも使用できる成分でもある。

[0024] 上記脂肪族アルコールの例としては、エタノール、グリセロール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、及び、高級脂肪アルコール類が挙げられる。高級脂肪アルコール類のうち特に好ま、のは、ォレイルアルコール及びラウリルアルコール等のような炭素数 12〜22の飽和又は不飽和の高級脂肪アルコールである。 [0025] 上記脂肪酸及びその塩の例としては、力プリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、パルミトレイン酸、ォレイン酸、バタセン酸、リノール酸、リノレン酸等の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等）が挙げられる、これらに限定されない。

[0026] 上記脂肪酸エステルの例としては、力プリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等のような炭素数 10以上の脂肪酸と、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、へキサノール、ペンタノール、ヘプタノール等のような炭素数 12未満の低級脂肪族アルコールとのエステルが挙げられる力これらに限定されない。具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ノレミチン酸イソプロピル等が挙げられる。

[0027] 上記多価アルコールアルキルエーテルの例としては、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルバイド、メチルダルコシド、オリゴ糖、還元オリゴ糖等のような多価アルコールと、アルキルアルコールとのエーテルが（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）挙げられる力これらに限定されない。ァルキルアルコール部分の炭素数は 6〜20であるのが好ましい。

[0028] ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル部分の炭素数が 6〜20で、且つ、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位（— O— CH CH一）の個数が 1〜9で

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あるポリオキシエチレンアルキルエーテルが好まし、。そのようなポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレンォレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシェチレンステアリルエーテル等が挙げられる。

[0029] グリセリドとしては、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの何れも使用でき、混合して使用することもできる。グリセリドの構成要素である脂肪酸は、炭素数が 6〜 18のものが好ましい。そのような脂肪酸の例としては、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、へキサデカン酸、ステアリン酸、ォレイン酸が挙げられる。

[0030] また、乳酸、酒石酸、 1, 2, 6—へキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸ィ匕カリウム、トリス (ヒドロキシメチル)ァミノメタンも、皮膚透過促進剤として使用することがでさる。

[0031] 上記モノテルペン類の例としては、 d—リモネン及び 1 メントール等が挙げられる。

[0032] 上記界面活性剤としては、ァニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニォン性界面活性剤、両性界面活性剤を用いることができる。

ァ-オン性界面活性剤の例としては、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシェチレンアルキル硫酸塩、アルキルスルホカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、 N—ラウロイルサルコシン等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤の例としては、アミン塩、第 4級アンモ-ゥム塩等が挙げられる。

ノ-オン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。

両性界面活性の例としては、アルキルべタイン、ジメチルアルキルグリシン、レシチン等が挙げられる。

[0033] その他、 1ードデシルァザシクロヘプタン 2 オン、ピロチォデカン、 2 ピロリドン、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトァミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、フマル酸、マレイン酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノールアミド等力皮膚透過促進剤の例として挙げられる。

[0034] 上記皮膚透過促進剤のうち、ラウリルアルコール等の脂肪族高級アルコール、イソステアリン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンォレイルエーテル等のポリオキシエチレンァルキルエーテル、水酸化カリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン等、及びこれらの 2種以上の混合物を用いることが特に好まし、。

[0035] 皮膚透過促進剤は、固形薬剤の物理的性状に悪影響を及ぼさない限り、適宜の重量割合で固形薬剤中に含めることができる。通常、固形薬剤全体に対して、 1〜60 重量％、好ましくは、 10〜60重量％、より好ましくは 30〜60重量％の量で含有させる。ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステルを皮膚透過促進剤として用いるときは、固形薬剤全体に対してそれらエステルは、 30 〜60重量⁰ /₀の量で含有させるのが好ましぐ 35〜55重量⁰ /₀の量で含有させるのがより好まし、。

[0036] 例えば、本発明にお、て使用することのできるポリオキシエチレンォレイルエーテルは、ォレイル部分に対するエチレンォキシドの平均付加個数力好ましくは 4. 5〜 5. 5個であり、特に好ましくは約 5個である。また第 13改正日本薬局方、油脂試験法中の「水酸基価」の項に記載された方法により測定したときの水酸基価が 4. 5〜5. 5 のエチレンォキシドとォレイルアルコールとを反応させて得られる。そのようなポリオキシエチレンォレイルエーテルとしては、例えば、日本油脂製ノ-オン E— 205Sが好適に用いられる。

[0037] 薬理活性成分としては、眼疾患対して従来局所的に使用されている或いは使用できることが知られている薬物が、本発明においても使用できる。そのような薬物としては、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬 (HI遮断薬等）、抗緑内障薬（ひ 1遮断薬、 β 1遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬等)、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、ビタミン類 (ビタミン Β 、

12 補酵素型ビタミン Β等)等が含まれる。

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[0038] 具体的化合物としては、次のものが挙げられる。ァシクロビル、ァズレン、アントラ- ル酸、ァスコルビン酸、アンレキサノックス、イソプロピルウノプロストン、イドタスゥリジン、イブジラスト、インドメタシン、ェピネフリン、エリスロマイシン、塩化リゾチーム、塩酸ァプラクロ二ジン、塩酸ォキシブプロ力イン、塩酸カルテォロール、塩酸シクロペントラート、塩酸ジピべフリン、塩酸セフメノキシム、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸フエ二レフリン、塩酸ブナゾシン、塩酸べタキソロール、塩酸べフノロール、塩酸レボカバスチン、塩酸レボブノロール、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、力ルバコール、グリチルリチン酸二カリウム、グルタチオン、クロモグリク酸ナトリウム、クロラムフエ-コール、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、シァノコバラミン、ジクロフェナクナトリウム、臭化ジスチグミン、臭化水素ホマトロミン、硝酸ナファゾリン、ジョードステアリン酸カルシウム、スルフイソキサゾール、スルベ-シリンナトリウム、タザノラスト、デキサメサゾン、トブラマイシン、トラ-ラスト、トロピカミド、二プラジロール、ノルフロキサシン、ピマリシン、ピレノキシン、フマル酸ケトチフェン、プラノプロフェン、フラビンアデ-ンジヌクレオチド、フルォロメトロン、プレド-ゾロン、ブロムフエナクナトリウム、ぺミロラストカリウム、ヘレ-ェン、マレイン酸チモロール、ミオピン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、ヨウ化工コチォペート、ラタノプロスト、リドカイン、硫酸アト口ピン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジべカシン、硫酸ミクロノマイシン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、リン酸べタメタゾンナトリウム、レボフロキサシン、塩酸ォロパタジン、塩酸ェピナスチン等。

[0039] これらの癌疾患治療剤の中でも、経皮吸収性と皮膚透過性との観点力好ま、ものは、分子量 1000以下の化合物力もなる薬物が好ましぐ分子量 800以下のものがより好ましぐ分子量 600以下のものが更に好ましぐ分子量 500以下のものが特に好ましい。それらの薬物のうちでも、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬 (ステロイド系、非ステロイド系）、抗緑内障薬、抗白内障薬が好ましぐ特に抗アレルギー薬及び非ステロイド系抗炎症薬が好ましい。それらの例としては、フマル酸ケトチフェン (抗ァレルギ一薬、抗ヒスタミン薬；分子量 425. 51)及びジクロフェナクナトリウム（非ステロイド系抗炎症薬;分子量 318. 13)が挙げられる。

[0040] 本発明の薬剤の形状は短棒状、直方体状、円盤状等任意である。薬剤に直接指を触れなくても塗布できるよう、容器に収容してステック状の形態の製剤とするのが好ましい。特に好ましい形態は、先端が開放できる全体として筒状の容器であって、その底が先端の方向に外部力前後にスライドさせることができる可動底部材で構成されており、固形薬剤が、容器本体の筒状の内側面と該可動底部材とによって囲まれた空間内に収容されているものである。そのような可動底部材の構成方法は適宜であつてよく、リップスティック、スティック糊等において周知慣用のものと同様の構成であつてよい。すなわち一例を挙げれば、可動底部材は、筒状の容器本体内において、容器の中心軸に沿って延びるボルトに貫通して螺合されることにより取り付けられ、且つ、容器本体に対して回転不能に、容器本体の側壁内面形状と係合しており、ボルトは、その根本側末端において、該容器本体の根本側末端に、該容器本体の軸周りに外部から回転可能に取り付けられた回転つまみ部材の中心に固定されて、該回転つまみ部材と共に、可動底の移動手段を構成しているものである。この場合、回転つまみ部材を回してボルト回転させることにより、これが螺合している可動底 (容器本体との係合により回転が阻止されている）を、ボルトとのねじ機構により容器本体内で前後方向に移動させることができる。

実施例

[0041] 以下実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが本発明がこれらの具体例に限定されることは意図しない。

[0042] 〔固形薬剤の調製〕

下記の処方に従い、薬理活性成分の一例として、フマル酸ケトチフェン（SIGMA C HEMICAL)を選び、基剤としてはミツロウ（和光純薬工業 (株))及び、皮膚透過促進剤としての作用も有するミリスチン酸イソプロピル (和光純薬工業 (株)）を用いた。これらの成分に追加する皮膚透過促進剤の候補として、ラウリン酸、ォレイン酸、 Lーメントール、リモネン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム（以上何れも和光純薬工業 (株)）、ポリオキシエチレンォレイルエーテル（NOFABLE EAO- 9905；日本油脂 (株))及びモノォレイン酸グリセリン（日本油脂 (株)）を選び、表 1に示す各処方の固形薬剤を調製した。すなわち、各処方に従って、フマル酸ケトチフェンを量り入れたビーカーにミリスチン酸イソプロピル及び追カ卩の皮膚透過促進剤をカロえ、十分に攪拌した。これにミツロウを加え、約 75°Cで十分に混合した後、図 1に示した縦型拡散セル（Modified Franz Cell) 1のドナー側（ドナーセル 2)のコンパートメント 3 内にすばやく流し込み、これを铸型として用いその中で固化させた。

[0043] [表 1] 処方処方処方処方処方処方処方処方処方処方

A 1 A 2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A 1 0 フマル酸ケト 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 チフェン

ミツロウ 5 1 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 5 0 4 6 4 6

I P M 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 ラウリン酸 5

ォレイン酸 5

L-メン! ル 5

リモネン 5

PO E L 5

S D S 5 1

PO EO 5

GO 5 数値は重量％； I P M = ミリスチン酸イソプロピル、 P O E L =ポリオキシエチレンラリルエーテル、 S D S =ラウリル硫酸ナトリウム、 P O E O =ポリオキシエチレンォレイルエーテル、 G O =モノォレイン酸グリセリン

[0044] 〔インビトロ皮膚透過試験 1〕

表 1の処方の各固形薬剤につき、

[0045] 図 1を参照し、縦型拡散セル 1のレセプター側（レセプターセル 4)コンパートメント 5 内に、薬物を含まないリン酸緩衝液 (pH7. 4)を約 10ml満たした。ヘアレスマウスの腹部皮膚を無傷の状態で切り取り、表面側を上にしてレセプターセル 4の口部を覆つて張り付けた (有効拡散面積 1. 72cm²) oこの状態で皮膚の下面がレセプターセル 4 内のリン酸緩衝液に常に接するようにした。ドナーセル側コンパートメント 3を铸型として製した上記処方 A1〜A10の各固形薬剤（うち A1は対照）を、ドナーセル 2の口部力下方へ約 lmm突出させた状態で、レセプターセル 4の口部に張られた皮膚上にドナーセル 2を載置し、クランプ 7で固定し、皮膚透過実験を開始した。緩衝液をマグネティックスターラーチップ 6で常時撹拌しつつ、所定の時間間隔でレセプターセル 4 側から 200 1のサンプリングを行い、レセプター溶液の体積を一定に保っため、直ちに同量の薬物不含リン酸緩衝液を補充した。実験中、温度は 37°Cに維持した。サンプル中のフマル酸ケトチフェンの定量分析は、下記の条件により HPLCを用いて行った。結果を図 2及び表 2に示す。

<HPLC条件 >

検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 300nm)

カラム： Capcell pak C18 MG S5 m, 4. 5 X 250mm,資生堂製

ガードカラム： TSK- GEL ODS-80T ,東ソー製カラム温度：40°C付近の一定温度

移動相： 0. 1Mトリス ((ヒドロキシメチル)ァミノメタン）（和光純薬工業 (株))緩衝液 (pH9)：

ァセトニトリル = 30 : 70

流速：1. 0mlZ分

注入量： 30 1

[表 2]

d Q / d t [ // g Z c m ² 時] =薬物の単位面積当たりの皮膚透過速度、 t d [時] = 時間遅れ

[0047] 図 2 (Q— t時間曲線）において縦軸は、単位面積あたりの累積透過量 (Q)を、横軸は時間（t)を示す。表 2において、時間遅れ (td [時])は、図 2の Q— t時間曲線の直線部を延長したときの時間切片である。また dQZdtは、単位面積（lcm²)当たり且つ単位時間（lhr)当たりの薬理活性成分透過量（ μ g)である。表 2及び図 2から明らかなように、何れの処方の固形薬剤においても、レセプター側へのフマル酸ケトチフエンの持続的透過が認められたが、皮膚透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル (基剤でもある）のみを含んだ処方 A1の固形薬剤（対照）に比して、ミリスチン酸イソプロピルにカ卩えて、ラウリル硫酸ナトリウム、モノォレイン酸グリセリン又はポリオキシェチレンォレイルエーテルをカ卩えた場合に、皮膚透過の顕著な増大が認められ、取り分けポリオキシエチレンォレイルエーテルの効果が著しく高いことが判明した。

[0048] 〔インビトロ皮膚透過試験 2〕

ポリオキシエチレンォレイルエーテルの濃度が薬理活性成分の皮膚透過性に及ぼす影響を更に詳しく調べるため、異なる濃度 (0、 1、 5及び 8重量％)のポリオキシェチレンォレイルエーテルを含有する固形薬剤を表 3に記載の処方に従って調製し、上記試験と同様にして皮膚透過速度を測定した。結果を図 3及び表 4に示す。本試験において、処方 B1は対照である。なお、以下の試験例においては、ポリオキシェチレンォレイルエーテル (POEO)としてノ-オン E - 205S (油化産業 (株)）を用いた [0049] [表 3]

[0050] [表 4]

n = 3、数値は平均値土標準偏差

[0051] 図 3及び表 4から明らかなように、ポリオキシエチレンォレイルエーテルの添カ卩による薬理活性成分の皮膚透過速度の増大は、用量依存性であり、ポリオキシエチレンォレイルエーテルの 1重量％と 5重量％との間で、薬理活性成分の皮膚透過速度に飛躍的な促進の起こることがわかる。

[0052] 〔インビトロ皮膚透過試験 3〕

薬理活性成分の皮膚透過性に対する、薬理活性成分自体の濃度の影響を調べるため、フマル酸ケトチフェンの濃度を変化させた表 5の処方の固形薬剤を調製し、上記試験と同様にしてインビトロで皮膚透過速度を検討した。結果を図 4及び表 6に示す。

[0053] [表 5]

[0054] [表 6]

3、数値は平均値土標準偏差 [0055] 図 4及び表 6に見られるように、固形薬剤中のフマル酸ケトチフェン濃度を 1、 2、 4、 8重量％と高めるにつれ、その皮膚透過速度は、濃度 1重量％の処方の場合を基準としたとさ、 2重量⁰ /₀で 1. 76倍、 4重量⁰ /₀で 3. 24倍、 8重量⁰ /₀で 6. 22倍と、フマノレ酸ケトチフェンの濃度にほぼ比例する形でその皮膚透過速度が増大した。

[0056] 〔インビトロ皮膚透過試験 4〕

薬理活性成分含有の固形薬剤を、皮膚上に載置するのでなく塗布した場合における、薬理活性成分の皮膚透過性を、載置する場合と比較検討した。上記表 5の処方 C4に従って、フマル酸ケトチフェンを量り入れたビーカーにミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩え、十分に攪拌した。これにミツロウを加え、約 75°Cで十分に混合した。その後、リップチューブ (容量： 5ml、 H68. Omm X φ 16. Omm)のネジを回して容器上部力も約 15mm空いた状態（容量としては約 2ml)にしたものの中に少しずつ流し込み、室温で固化させることにより、円柱状の眼科用固形外用薬剤を得た。採取したマウスの皮膚に、上記リップチューブからの固形薬を 10回擦り付けることにより十分に塗布 (塗布領域約 4cm²)してレセプターセル上に張った場合と、上記試験におけると同様に皮膚表面に固形薬剤を載置した場合とで、フマル酸ケトチフェンの皮膚透過性を検討した。結果を図 5に示す。

[0057] 図 5は、固形薬剤を皮膚表面へ塗布した場合のフマル酸ケトチフェンの透過速度が、固形薬剤を皮膚表面上に載置した場合のフマル酸ケトチフェンの透過速度に比して同等以上であることを示して、る。

[0058] 〔インビトロ皮膚透過試験 5〕

基剤の異なる固形薬剤 2種について、皮膚透過速度を比較検討した。すなわち、表 7の処方に従って、リップチューブ（容量： 5ml、 H68. Omm X φ 16. Omm)内に固形薬剤を調製し、切り取ったマウスの皮膚に塗布した後、レセプターセル上に張り付けて、フマル酸ケトチフェンの透過速度を測定し比較した。結果を表 8に示す。

[0059] [表 7] 処方処方

C 3 D 1

フマル酸ケトチフェン 4 4

ミツロウ 4 6 1 5

キャンデリラロゥ 5

スクヮラン 2 6

I P M 4 5 4 5

P O E O 5 5

[0060] [表 8]

[0061] 表 8に見られるように、両処方の固形薬剤は、共に持続性の高い皮膚透過性を示した。また両処方間で実質上差がな力たことから、基剤としては塗布し易い適度な固さの固形薬剤を形成し得る、種々の油性基剤が使用できることが分力ゝる。

[0062] 〔インビボ薬物移行試験〕

薬理活性成分含有の固形薬剤を家兎の眼瞼の前表面を含む皮膚に塗布することによる、薬理活性成分の眼組織中への移行の有無を、次のようにして試験した。 <固形薬剤の調製 > 薬理活性成分としてフマル酸ケトチフェンを用い、下記の処方に従ってリップチューブ内に円柱スティック状の固形薬剤を調製した。

(処方 C4)

フマノレ酸ケトチフェン 8g

ミソロウ 42g

ミリスチン酸イソプロピル 45g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 lOOg

フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩え、十分に撹拌した。これにミツロウを加えて約 75 °Cにて十分に混合した。その後、リップチューブ（容量 5ml、 H68. Omm X φ 16. 0 mm)に少量ずつ流し込み、室温で固化させることにより、スティック状の固形薬剤を得た。 [0063] <固形薬剤の投与 > 試験前日に電気バリカンで、家兎の左右眼の上下眼瞼付近の除毛処理を行った。家兎を保定し、下眼瞼を含む片側の眼の下方の 3. 5〜4cm² の皮膚領域に印をつけてその領域に上記固形薬剤を 10回擦り付けることにより塗布した。塗布後の固形薬剤の重量減少量及び製剤の組成比率カゝら算出したフマル酸ケトチフェン自体の塗布量は、約 14. 4mgであった。

[0064] <組織採取 > 固形薬剤投与の 4、 8又は 24時間後に、皮膚表面に付着した薬剤を軽く拭き取り、皮膚上の薬物によるコンタミネーシヨンを防ぐため、投与部位をテープで覆って、キヤピラリーで涙液を採取し、採血後、過剰量のペントバルビタールナトリゥム溶液でゥサギを安楽死させた。採取した血液を約 5分間遠心分離し、血漿をエツペンチューブに移した。また、前眼部を生理食塩水で洗浄後、下眼瞼皮膚から薬剤を拭い去り、結膜をつけた状態で眼球を摘出した。その後、ろ紙上で、摘出眼から結膜を採取した。採取した結膜は、マイナス 80° で冷凍保存した。

[0065] <糸且織中フマル酸ケトチフェン濃度の測定 >

(1)涙液中濃度測定：エツペンチューブに採取した涙液の湿重量を測定した。これに移動相をカ卩えながら 3本分のサンプルを 1本にまとめ、全量約 160 μ 1を 14000r pmで 5分間超遠心分離した。上清 150 μ 1をバイアルに移し、 HPLCにて 50 μ 1を注入して定量した。

(2)結膜濃度測定：スピッツ管に採取した結膜の湿重量を測定した。 10mMリン酸二水素ナトリウム緩衝液 (pH7. 0)を lml加えて結膜を細切した。さらにァセトニトリルを 4mlカ卩えて 300rpmで 10分間振盪した。 3000rpmで 10分間遠心分離し、上清 4mlを濃縮用試験管に分取後、遠心エバポレーターで約 18時間減圧乾固した (最終的に 3本分のサンプルを 1本にまとめて濃縮)。その後、これに移動相を 300 1カロえて再溶解し、全量をエツペンチューブに移した。 14000rpmで 5分間超遠心分離し、上清をメンブランフィルター（0. 22 m)で濾過した。濾液をバイアルに移し、 HPL Cにて 50 μ 1を注入して定量した。

(3)血漿中濃度測定：エツペンチューブに採取した血漿の lmlを試験管に移し、 1 OmMリン酸二水素ナトリウム緩衝液 (pH7. 0)を lmlカ卩えて攪拌した。さらにァセトニトリルを 4mlカ卩えて再度攪拌し、 300rpmで 10分間振盪した。 3000rpmで 10分間遠心分離し、上清 4mlを濃縮用試験管に分取後、遠心エバポレーターで約 18時間減圧乾固した (最終的に 3本分のサンプルを 1本にまとめて濃縮)。その後移動相を 50 0 1カ卩えて再溶解し、全量をエツペンチューブに移した。 14000rpmで 5分間超遠心分離し、上清をメンブランフィルター（0. 22 m)で濾過した。濾液をバイアルに移し、 HPLCにて 50 μ 1を注入して定量した。

[0066] 固形薬剤塗布の 4、 8、 24時間後の涙液中、結膜中及び血漿中のフマル酸ケトチフェンの濃度を、図 6、 7、 8、及び表 9、 10、 11に、それぞれ示す。

[0067] [表 9]

[0068] [表 10]

[0069] [表 11]

図 6〜8及び表 9〜： L 1に見られるように、固形薬剤塗布により、塗布側の涙液中の薬物濃度は、 4時間後には 0. 440 gZgに達しており、以後下降したものの、 24時間後にも依然として 0. 216 gZgという値を有していた。固形薬剤を塗布しな力つた反対側の涙液中の薬物濃度は、塗布 4時間後には、塗布側の約 60%の濃度に達しており、その後緩やかに低下し、塗布の 24時間後には、塗布側と同等の濃度となつた。

結膜 (下眼瞼結膜）中の薬物濃度は、固形薬剤塗布眼では、 4時間後に涙液中の薬物濃度よりやや低い 0. 353 /z gZg、塗布の 8時間後には 0. 598 /z gZgという高い濃度に達し、 24時間後でも 0. 447 /z gZgという値を維持していた。これに対し反対眼の結膜中薬物濃度は、一貫して 0. ： gZgのオーダーであり、大きな変動はなかった。

血漿中の薬物濃度は、塗布の 4時間後には 0. 046 /z gZmlであった力 8時間後には 0. 030 μ g/m 24時間後には 0. 017 g/mlと下降した。

[0071] これらのデータを、薬物の皮膚透過解析用ソフトウェアである SKIN— CAD (Bioco m Systems, Inc., Fukuoka, Japan)に、ヘアレスマウス皮膚透過パラメータ及び家兎涙液動態パラメータを入力し、家兎でのフマル酸ケトチフェンの結膜濃度のシミュレ一シヨンを行った。使用したパラメータを表 12に示す。

[0072] [表 12]

シミュレーションの結果、投与したフマル酸ケトチフェンの 3%が涙液に移行するとしたときに、予測値が実験値と良好に一致することが判明した。文献によると、正常な毛細血管では血管下部組織への吸収薬物取り込み率は 3〜5%程度であり (K. Tojo, Matnematical models or transdermal ana topical drug delivery, 2nd edition, Biocom Systems, Fkuoka, Japan, 2005)、上記 3%の移行率（すなわち、涙液への取り込み率である）は、これにほぼ合致する。この取り込み率（3%)を基に、固形薬剤を 10回でなく 1回のみ擦り付けたとした場合における結膜中薬物濃度の推移につき、 SKIN- CADの薬剤厚パラメータを前記試験での値の 1/10、すなわち 0. 005cmとすることによって更にシミュレーションを行った。

[0074] また表 13は、フマル酸ケトチフェン (0. 967WZV%)点眼剤を家兎眼に点眼したときの結膜中のフマル酸ケトチフヱン濃度を示すデータである（出典：¹⁴ C フマル酸ケトチフェンの点眼投与後のゥサギ眼組織移行性 (太田真一，臨床医薬第 4卷第 11 号 (1988))を示す。

[0075] [表 13]

[0076] 表 10及び 13から明らかなように、点眼の 0. 25時間後には結膜中の薬物濃度が高いが、 0. 5時間後には約 1Z5となり、 1時間後には、 1Z10以下と、急激に低下する。これに対し、固形薬剤塗布後の結膜中薬物濃度は、表 10及び図 7に示したように、投与直後の急速な上昇が無、代わりに、投与から 8時間付近で高、値となりその後極めて長時間持続した。

[0077] 結膜中の薬物濃度につき、上記にて試験した固形製剤の投与 (表 10、 10回適用）の結果及びこれに適合した SKIN— CADによるグラフ、上記点眼投与でのデータ（表 13)、並びに、固形製剤を 1回のみ擦り付けた場合の SKIN— CADでの上記シミユレーシヨンの結果（1回適用）を、図 9に合わせて示す。

[0078] 図 9は、固形薬剤を投与した場合（10回適用）には、点眼投与とは対照的に、 24時間を越える非常に長時間にわたり結膜中の薬物濃度を維持できることを示している。また、図 9中、固形製剤の 1回適用の場合のシミュレーショングラフは、固形製剤の 1 回のみの塗布でも、点眼の場合に比して顕著に長時間にわたる持続的な結膜中薬物濃度が得られることを示している。これらの結果を総合して、固形薬剤の塗布により

、点眼に比して眼局所組織における薬物濃度がはるかに持続的に維持できることが分かる。

[0079] 〔製剤実施例 1〕

フマノレ酸ケトチフェン 8g

ミソロウ 42g

ミリスチン酸イソプロピル 45g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 lOOg

フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩え、十分に撹拌する。これにミツロウを加えて約 75

°Cにて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

[0080] 〔製剤実施例 2〕

フマノレ酸ケトチフェン 8g

ミソロウ 14g

キャンデリラロウ 5g

スクヮラン 23g

ミリスチン酸イソプロピル 45g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 lOOg

フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、スクヮラン、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩え、十分に撹拌する。これにミツロウ、キヤンデリラ蝌を加えて約 75°Cにて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

[0081] 〔製剤実施例 3〕フマノレ酸ケトチフェン 10g

ワセリン 40g

ラウリルアルコール 5g

パルミチン酸イソプロピル 45g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 100g

フマル酸ケトチフェンを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩え、十分に撹拌し、更にラウリルアルコールを加えて十分に混合する。これにワセリンを加えて約 60°Cにて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

[0082] 〔製剤実施例 4〕

ジクロフェナクナトリウム 10g

ワセリン 40g

パルミチン酸イソプロピル 45g

ラウリル硫酸ナトリウム 5g

全量 100g

ジクロフェナクナトリウムを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウムをカ卩えて十分に混合する。これにワセリンをカ卩えて約 60°Cにて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

[0083] 〔製剤実施例 5〕

塩酸ピロ力ノレピン 5g

キャンデリラロウ 35g

ミリスチン酸イソプロピル 55g

モノォレイン酸グリセリン 5g

全量 100g

塩酸ピロカルピンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びモノォレイン酸グリセリンをカ卩えて十分に混合する。これにキャンデリラロゥを加えて約 75°Cにて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る [0084] 〔製剤実施例 6〕

塩酸ォロパタジン 5g

ミソロウ 55g

パルミチン酸イソプロピル 35g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 lOOg

塩酸ォロパタジンを秤取したビーカーに、パルミチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩えて十分に混合する。これにミツロウをカ卩えて約 75°C にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

[0085] 〔製剤実施例 7〕

塩酸ェピナスチン 10g

ミソロウ 40g

ミリスチン酸イソプロピル 45g

ポリオキシエチレンォレイルエーテル · · · 5g

全量 lOOg

塩酸ェピナスチンを秤取したビーカーに、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンォレイルエーテルをカ卩えて十分に混合する。これにミツロウをカ卩えて約 75°C にて十分に混合する。その後、所定の型に少量ずつ流し込んで固化させ、固形薬剤を得る。

産業上の利用可能性

[0086] 本発明は、生理活性物質を長時間にわたって眼組織に持続的に供給することができると!ヽぅ優れた特徴を備えた、新規形態の眼科用外用薬剤を提供するために利用することができる。

Claims

請求の範囲

[I] 基剤中に薬理活性成分を含有してなる固形薬剤であって、眼瞼の表面を含む皮膚表面にこれを擦り付けて塗布することにより、該薬理活性成分が眼瞼皮膚を透過して眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に供給されるものである、眼科用固形外用薬剤。

[2] 該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、請求項 1の眼科用固形外用薬剤。

[3] 該油性固形基剤が、ロウ又はワセリンである、請求項 2の眼科用固形外用薬剤。

[4] 該ロウが動物ロウ又は植物ロウである、請求項 3の眼科用固形外用薬剤。

[5] 皮膚透過促進剤を含有するものである、請求項 1な!ヽし 4の何れかの眼科用固形外用薬剤。

[6] 該皮膚透過促進剤が、脂肪酸と低級脂肪族アルコールとのエステル及び界面活性剤よりなる群力も選ばれるものである、請求項 5の眼科用固形外用薬剤。

[7] 該薬剤中の該エステルの含量が 30〜60重量％である、請求項 6の眼科用固形外用薬剤。

[8] 該エステルがミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルであり、該界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、請求項 6又は 7の眼科用固形外用薬剤。

[9] 該基剤が、油性固形基剤を含んでなり、該薬剤中の該油性固形基剤の含量が 15 〜60重量％である、請求項 1ないし 8の何れかの眼科用固形外用薬剤。

[10] 該薬理活性成分が、非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗緑内障薬、抗白内障薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗生物質、サルファ剤、ステロイド系抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、局所収斂薬、血管収縮薬、抗コリンエステラーゼ薬、表面麻酔薬、及びビタミン類よりなる群より選ばれるものである、請求項 1ないし 9の何れかの眼科用固形外用薬剤。

[II] 薬剤の形状が短棒状である、請求項 1ないし 10の何れかの眼科用固形外用薬剤。

[12] 開放できる一端を備えた全体として筒状の容器本体と、該容器本体の内部に嵌められており該開放できる一端の方向へと移動できる可動底部材と、該可動底部材を該開放した一端の方向へと移動させるための駆動手段とを含んでなり、請求項 1ないし 11の何れかの眼科用固形外用薬剤が該容器本体内において該開放できる一端と該可動床部材との間に収容されており、該駆動手段による可動床部材の前進により該容器本体力該眼科用固形外用薬剤を突出させることができるものであることを特徴とする、スティック状眼科用剤。

剤。

[13] 眼瞼の裏面側に存する眼局所組織に薬理活性成分を供給するための方法であつて、基剤中に該薬理活性成分を含有してなる眼科用固形外用薬剤を、眼瞼の表面を含む皮膚表面に擦り付けて塗布することを含むものである方法。

[14] 該基剤が、油性固形基剤を含んでなるものである、上記 13の方法。

[15] 該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記 14の方法。

[16] 該眼科用固形外用薬剤が、皮膚透過促進剤を含有するものである、上記 13ないし 15の何れかの方法。

[17] 眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤の使用。

[18] 眼瞼の裏面側に存する組織に薬理活性成分を供給するための該薬理活性成分を含有する眼科用固形外用薬剤を製造するための、油性固形基剤及び皮膚透過促進剤の使用。

[19] 該油性固形基剤がロウ又はワセリンである、上記 17又は 18の使用。