WO2006090778A1 - １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

１－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 Download PDF

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Hidenori Aihara
Wakako Yokota
Tetsu Yamakawa
Kenji Hirai
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Japan Finichem Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
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Japan Finichem Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention provides a 1-substitution represented by the following general formula (3), which is useful as a synthetic intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • the present invention relates to a method for producing 3-fluoroalkylpyrazole 4 carboxylic acid ester.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 may be substituted with a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a fluorine atom, and may have 1 to 12 carbon atoms
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Patent Document 1 1,3 and 1,5 disubstituted pyrazoles-4 obtained as a mixture are hydrolyzed, and the target is obtained by crystallization.
  • 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid can be obtained, it is necessary to crystallize under strict pH control in order to obtain a high-purity target product, which is complicated industrially. Which requires special operation.
  • JP-A-1-113371 Patent Document 2 describes a process for producing 1,3 disubstituted pyrazole 4 carboxylic acid esters by the reaction of 2 ethoxymethylene acyl acyl esters with substituted hydrazines.
  • Patent Document 2 describes a process for producing 1,3 disubstituted pyrazole 4 carboxylic acid esters by the reaction of 2 ethoxymethylene acyl acyl esters with substituted hydrazines.
  • the yield and selectivity of 1-substituted 3 trifluoromethylpyrazole-4 mono-rubonic acid ester according to the present invention.
  • the present inventors conducted a reaction of 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate ethyl with methylhydrazine using the method described in Patent Document 2, and found that 1-methyl-3 trifluoromethylpyrazole
  • the production ratio of 1 methyl 5 trifluoromethylpyrazole 4 ethyl carboxylate and isomer of 4 carboxylate is 76:24, and this production method has good selectivity. (See Comparative Example 3 below).
  • Example 1 of JP-A-6-199803 includes 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate and methylhydrazine in ethanol at a predetermined temperature.
  • 1-methyl-3-trifluoromethylpyrazole 4-carboxylic acid ethyl is described as a method, but unnecessary 1-methyl- 5- trifluoromethylpyrazole-4 is a mixture containing 15% rutile ethyl ethylate. It is clearly stated that Furthermore, the method described in this publication requires the raw materials to be charged at a low temperature of 40 to -35 ° C, and is not economical economically.
  • JP-A-2000-212166 discloses mono-substituted-3-trifluoromethyl using 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate and substituted hydrazine.
  • Patent Document 4 discloses mono-substituted-3-trifluoromethyl using 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate and substituted hydrazine.
  • a process for the preparation of pyrazole-4 rubonic acid ester is described. According to this method (Examples 2 to 4), it is described that 1-substituted-3 trifluoromethylpyrazole-4-carboxylic acid ester can be obtained in a yield of about 85%.
  • the solvent that can be used is limited, and it is essential to perform the reaction in an ester solvent (for example, ethyl acetate or dimethyl carbonate). Furthermore, in order to obtain the desired product with a high yield, it is necessary to carry out the reaction at a low temperature of 5 to 10 ° C. at the start of the reaction, and thereafter at the solvent reflux temperature, which is not necessarily an industrially advantageous production method. It can not be said.
  • an ester solvent for example, ethyl acetate or dimethyl carbonate
  • JP-A-1 113371 Patent Document 2
  • JP-A-6-199803 Patent Document 3
  • JP-A 2000-212166 Patent Document 4
  • the law uses anhydrous hydrazines as a raw material.
  • anhydrous hydrazines are extremely dangerous when used in large quantities on an industrial scale with high explosive properties. Therefore, if the desired 1,3 disubstituted pyrazole 4 carboxylic acid ester can be produced in high yield and high selectivity using hydrazine hydrates or hydrazine aqueous solution with low explosiveness, it will be industrially useful. It is thought that it can be an extremely excellent manufacturing method.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-128763
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 1 113371
  • Patent Document 3 JP-A-6-199803 (DE4231517A1)
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-212166
  • 3 fluoroalkylpyrazole-4 carboxylic acid ester (2) produced by the reaction of 2 alkoxymethylenefluoroacyl acetate ester (1) and hydrazines (2) according to the following reaction formula ( 3) and 5-Fluoroalkylpyrazole 4 carboxylic acid
  • 3-fluoroalkylpyrazole 4-strength rubonic acid ester (3) which is useful as an intermediate for medicines and agrochemicals, can be produced in high yield and high selectivity by simple and safe operation. It is to provide a new method that can be manufactured.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom
  • R 3 and R 4 each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the base is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 0.001 to 10.0 equivalents relative to 2-alkoxymethylenefluoroacyl acetate (1) as a reaction substrate.
  • the weight ratio of the 2-alkoxymethylenefluoroacyl acetate (1) represented by the general formula (1) and water is preferably 1Z0.25 to 1Z100.
  • the organic solvent is preferably at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbon solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ester solvents and halogen solvents.
  • reaction temperature is preferably 30 to 80 ° C.
  • the method for producing a monosubstituted 3-fluoroalkylpyrazole 4 carboxylic acid ester of the present invention it is possible to overcome the conventional problems and achieve a high yield and a high selectivity with a simple and safe operation. Can be manufactured.
  • the 3-fluoroalkylpyrazole 4 carboxylic acid ester that can be produced by the production method of the present invention is particularly useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals, and the present invention provides a production method that is extremely useful industrially.
  • 2-alkoxymethylenefluoroacyl acetates (1) used as raw materials in the production method of the present invention are commercially available, they can be easily produced by ordinary organic synthesis techniques.
  • a ketocarboxylic acid ester obtained by Claisen condensation between a fluorine-containing carboxylic acid ester and an acetic acid ester can be easily produced by reacting with an orthoformate ester in the presence of acetic anhydride.
  • the halogen atom represented by R 1, a fluorine atom, and chlorine atom or a bromine atom can row f Shimesuru.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with a chlorine atom or a fluorine atom represented by R 2 include trifluoromethyl group, difluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, penta Fluoroethyl group, perfluoropropyl group, perfluoropentyl group, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5 decafluoropentyl group, perfluorinated hexyl Groups, perfluorononyl groups, perfluorodecyl groups, perfluorododecyl groups and the like can be displayed.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 3 and R 4 in the general formula (1) includes a methyl group, Examples include ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, and hexyl group.
  • R 5 of hydrazines represented by the general formula (2) even if good, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a methyl group, Echiru group, propyl group, cyclopropyl Examples thereof include a methyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • alkyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, and specifically, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2, 2, 2— Examples thereof include a trifluoroethyl group and a 3-chloropropyl group.
  • Hydrazines which are raw materials in this production method, are partly readily available and can be easily produced by existing methods.
  • these hydrazines can be used in the form of an anhydride, a hydrate, or an aqueous solution.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkaline metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, triethylamine, N— Organic amines such as methylmorpholine and pyridine can be used.
  • alkaline metal hydroxides such as potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide
  • triethylamine N— Organic amines such as methylmorpholine and pyridine can be used.
  • sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred from the viewpoint of good yield and selectivity of the target product and low cost.
  • the base is preferably used in an amount of 0.001 to 10.0 equivalents to the 2-alkoxymethylenefluoroacyl acetate (1), which is a reaction substrate with no particular restrictions on the amount used or concentration in aqueous solution.
  • the target product can be obtained with good yield and selectivity.
  • the amount of water used is not particularly limited. However, when the reaction is performed in an aqueous inorganic base solution, depending on the reaction conditions, hydrolysis of the ester site of the raw material or product occurs, so It is preferable to carry out the reaction while controlling the amount of force.
  • the weight ratio of 2-alkoxymethylenefluoroacyl acetate (1) and water is 1ZO. 25-: LZ100, preferably 1Z1-1Z50, yield and selectivity Is preferable in terms of good.
  • the reaction may be carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, black benzene, and dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and octane, dichloromethane, black mouth form, and four.
  • Halogenated solvents such as carbon chloride, 1,2-dichloroethane, ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, and dimethyl carbonate, methanolol, ethanol, propinoreanoreconole, isopropinoreanoreconole, butinoreanolol
  • alcohol solvents such as tert-butyl alcohol
  • ether solvents such as jetyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane.
  • aromatic hydrocarbons Medium, aliphatic hydrocarbon solvents, or alcohol-based solvent is a halogenated solvent.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 30 to 80 ° C, preferably 20 to 60 ° C, as appropriate, to obtain the desired product with good yield and selectivity. However, in a reaction in an aqueous solvent, it is preferable to carry out the reaction at a temperature at which water does not solidify.
  • the target 1-methyl 3 trifluoromethylpyrazocarboxylate ethyl ester was produced according to the following reaction formula.
  • Methylhydrazine (10.6 mL, 200 mmol) was stirred in a solution of potassium hydroxide (4.4 g, 78.4 mmol) in water (lOOmL). To this solution was added 2-ethoxymethylene-4, 4, 4 trifluoroacetoacetate (16. Og, 66.7 mmol) dropwise over about 30 minutes under ice cooling. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitated solid is collected, thoroughly washed with water, and dried.
  • potassium hydroxide 4.4 g, 78.4 mmol
  • 2-ethoxymethylene-4, 4, 4 trifluoroacetoacetate (16. Og, 66.7 mmol
  • Example 6 Water (41.5 mL) and 35 wt% aqueous methylhydrazine solution (0.5 mL, 5.84 mmol) were added to 18% aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL, 4.4 mmol) and stirred. To this solution, 2 ethoxymethylenetrifluoroacetoacetate (1. Og, 4.16 mmol) was added dropwise over about 20 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 1N Hydrochloric acid (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • Methylhydrazine (23 lmg, 5. Olmmol) was stirred in a solution of pyridine (36 mg, 0.455 mmol) in water (2. OmL). To this solution, a toluene solution (10 mL) of 2 ethoxymethylenetrifluoroacetoacetate (1. Og, 4.16 mmol) was added dropwise over about 5 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid (3 mL), and the mixture was extracted with toluene (20 mL ⁇ 3).
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, further saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL) was added, and the mixture was extracted with black mouth form (20 mL ⁇ 3).
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure from 1-methyl-3 trifluoromethylpyrazole-4 monostreptylethyl ester and 1-methyl-5-trifluoromethylpyrazole-4 monostreptylrubonate.
  • a white solid (91 mg, yield 82%) was obtained. From the ⁇ —NMR ⁇ vector, the production ratio of the former and the latter was found to be 93: 7.
  • Sodium hydroxide (20 mg, 0.5 mmol) is dissolved in a mixed solution of black mouth form (2.5 mL) and water (2.5 mL), and 35 wt% aqueous methylhydrazine solution (0.197 mL, 2.3 mmol) is dissolved. Added and stirred. To this solution, 2 ethoxymethylene-4, 4, 4 trifluoroacetoacetate ethyl ester (0.097 mL, 120 mg, 0.5 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour.
  • the target 1-methyl-3 difluoromethylpyrazole-4 carboxylate ethyl was produced according to the following reaction formula.
  • the target 1-ethyl-3-trifluoromethylpyrazole-4 carboxylate ethyl was produced according to the following reaction formula.
  • the target 1-propyl-3 trifluoromethylpyrazole-4 carboxylate ethyl was produced according to the following reaction formula.
  • the target 1-isobutyl 3-trifluoromethylpyrazole 4 carboxylic acid ethyl ester was produced.
  • Methylhydrazine (69 mg, 1.5 mmol) was stirred in ethanol (5. OmL). To this solution, 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate (0.097 mL, 120 mg, 0.5 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black mouth form (20 mL ⁇ 3).
  • Methylhydrazine (69 mg, 1.5 mmol) was stirred in ethyl acetate (5. OmL). To this solution, 2 ethoxymethylene-4,4,4 trifluoroacetoacetate (0.097 mL, 120 mg, 0.5 mmol) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black mouth form (20 mL ⁇ 3).
  • Methylhydrazine (69 mg, 1.5 mmol) was stirred in a mixed solution of ethyl acetate (5. OmL) and water (5. OmL). To this solution, 2 ethoxymethylene-4, 4, 4 trifluoroacetoacetate acetate (0.097 mL, 120 mg, 0.5 mmol) was added dropwise at room temperature and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and ethyl acetate (20 mL X 3) was added. Extracted with.

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Description

1 -置換 _ 3 _フルォロアルキルピラゾール _ 4 _カルボン酸エステルの 製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医農薬の合成中間体として有用な下記一般式 (3)で示される 1 置換
3—フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製造方法に関する。
[0002] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0003] (式中、式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子を表し、 R2は水素原子、フッ素原子 、塩素原子またはフッ素原子で置換されて 、ても良い炭素数 1〜 12のアルキル基を 表す。 R3は炭素数 1〜6のアルキル基を、 R5は炭素数 1〜6のアルキル基を表す。） 背景技術
[0004] 一般的に、 2 アルコキシメチレンァシル酢酸エステルと置換ヒドラジン類との反応 にお 、ては、それぞれの反応基質である 2—アルコキシメチレンァシル酢酸エステル に複数の反応点が存在するために反応の選択性が劣り、 1, 3 二置換ピラゾール 4 カルボン酸エステルとその位置異性体である 1, 5 二置換ピラゾール 4一力 ルボン酸エステルが副生することが知られている。従って、 目的とするピラゾール誘 導体を得るためには、工業的に実施が困難なシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど による精製工程が通常必要となる。特開 2000— 128763号公報 (特許文献 1)には、 混合物として得られる 1, 3 および 1, 5 二置換ピラゾールー 4一力ルボン酸エステ ルを加水分解の後、晶析法により、 目的とする 1, 3 二置換ピラゾールー 4 カルボ ン酸が得られる旨、記載されているが、高純度の目的物を得るためには厳密な pHコ ントロール下で晶析させる必要があり、工業的には煩雑な操作を必要とするものであ る。
[0005] 特開平 1— 113371号公報（特許文献 2)には、 2 エトキシメチレンァシル酢酸ェ ステル類と置換ヒドラジン類との反応による 1 , 3 二置換ピラゾール 4 カルボン 酸エステルの製造方法が記載されて 、るが、本発明に係わる 1 置換 3 トリフル ォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸エステルの収率や選択性についての詳細な 記載はない。
本発明者らは、特許文献 2に記載の方法を用いて 2 エトキシメチレン—4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチルとメチルヒドラジンとの反応を行ったところ、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと異性体である 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルの生成比は 76： 24となり 、本製造方法は選択性が良 、方法とは言、難、、ものである（下記比較例 3参照)。
[0006] また、特開平 6— 199803号公報 (特許文献 3)の実施例 1には、 2 エトキシメチレ ンー 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチルとメチルヒドラジンとをエタノール中で所 定の温度で反応させ、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン 酸ェチルを製造する方法が記載されて ヽるが、不要な 1—メチル— 5―トリフルォロメ チルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルを 15%含有する混合物として得られることが 明記されている。さらに、本公報記載の方法は、 40〜― 35°Cの低温で原料を仕 込む必要があり、工業的には経済性に欠ける。
[0007] また、特開 2000— 212166号公報（特許文献 4)には、 2 エトキシメチレン— 4, 4 , 4 トリフルォロアセト酢酸エステルと置換ヒドラジンを用いた 1 置換— 3 -トリフル ォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸エステルの製造方法が記載されて 、る。本方 法（実施例 2〜4)によれば、 1—置換— 3 トリフルォロメチルピラゾール— 4—カル ボン酸エステルが 85%程度の収率で得られる旨記載されている。一方、異性体であ る 1 置換— 5 トリフルォロメチルピラゾールー 4 カルボン酸エステルの生成に関 する記載はないが、明細書中には、 2—エトキシメチレンァシル酢酸エステル類とァ ルキルヒドラジン類を酢酸エステル中で 10°Cで反応させると、 目的とする 1, 3 ジァ ルキルピラゾールー 4一力ルボン酸エステル類（収率 80〜85%)と、異性体である 1, 5 ジアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステル類（収率 10〜 15 %)との混合物 が得られ、 目的の生成物を得るには蒸留精製する必要がある旨、明記されている。ま た、本公報記載の方法は、使用できる溶媒が限定され、エステル系溶媒 (例えば、酢 酸ェチルまたは炭酸ジメチル）中で反応を行うことが必須である。さらに、高収率で目 的物を得るために、反応開始時は 5〜10°Cの低温で、その後は溶媒還流温度で反 応を実施する必要があり、必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。
[0008] さらに、上記の特開平 1 113371号公報 (特許文献 2)、特開平 6— 199803号公 報 (特許文献 3)および特開 2000— 212166号公報 (特許文献 4)に記載の製造方 法においては、無水ヒドラジン類を原料として使用している力 周知のとおり、無水ヒド ラジン類は爆発性が高ぐ工業的規模で大量に使用することは極めて危険性が高い 。従って、爆発性の低いヒドラジン水和物類やヒドラジン水溶液を使用して、 目的とす る 1 , 3 二置換ピラゾール 4 カルボン酸エステルを高収率かつ高選択的に製造 することができれば、工業的製造方法として極めて優れた方法となりうると考えられる 。し力しながら、上記特許文献 2〜4のいずれにおいても、反応系中に水が共存した 場合に、所望の 1, 3 二置換ピラゾールー 4一力ルボン酸エステルの収率や選択性 に水が及ぼす影響については一切述べられていない。また、実際に水存在下に本 反応を行った結果、選択性は大幅に低下することが明らかとなり、単に水存在下に反 応を行っただけでは、必ずしも選択性よく目的とする 1, 3 二置換ピラゾールー 4 カルボン酸エステルを得ることができないことが判った。（下記比較例 1、 5、 6、 7参照 )
特許文献 1 :特開 2000— 128763号公報
特許文献 2：特開平 1 113371号公報
特許文献 3 :特開平 6— 199803号公報（DE4231517A1)
特許文献 4：特開 2000 - 212166号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、下記反応式に従い、 2 アルコキシメチレンフルォロアシル酢酸エステ ル（1)とヒドラジン類（2)との反応により生成する、 3 フルォロアルキルピラゾールー 4 カルボン酸エステル（3)および 5—フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸 エステル (4)の二種類の異性体のうち、医農薬中間体として有用な 3—フルォロアル キルピラゾールー 4一力ルボン酸エステル（3)を、簡便で安全な操作で、高収率かつ 高選択的に製造できる新しい方法を提供することにある。
[0010] [化 2]
Figure imgf000006_0001
(3) (4)
[0011] (式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子を表し、 R2は水素原子、フッ素原子、塩素 原子またはフッ素原子で置換されて 、ても良い炭素数 1〜 12のアルキル基を表す。 R3および R4はそれぞれ独立に炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 R5は置換されて ヽ ても良い炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 )
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、上記反応において、塩 基の存在下に、水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応を行うことにより、 所望の 1 置換 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルを選択 的にかつ高収率で製造できることを見いだし、本発明を完成した。 [0013] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0014] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0015] (式中、
Figure imgf000007_0002
R2、 R3および R4は上記と同じ意味を表す。）で示される 2—アルコキシメ チレンフルォロアシル酢酸エステルと、一般式（2)
[0016] [化 4]
Figure imgf000007_0003
[0017] (式中、 R5は上記と同じ意味を表す。）で示されるヒドラジン類とを、塩基の存在下に、 力 水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応させることを特徴とする、一 般式 (3)
[0018] [化 5]
Figure imgf000007_0004
[0019] (式中、 R R2、 R3および R5は上記と同じ意味を表す。）で示される 1—置換一 3—フ ルォロアルキルピラゾールー 4一力ルボン酸エステルの製造方法に関するものである
[0020] ここで、上記塩基は、水酸ィ匕ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムであることが好ましい。
また、上記塩基の使用量は、反応基質である 2—アルコキシメチレンフルォロアシ ル酢酸エステル（1)に対して 0. 001〜10. 0当量であることが好ましい。
さらに、一般式（1)で示される 2—アルコキシメチレンフルォロアシル酢酸エステル（ 1)と水の重量割合は、 1Z0. 25〜1Z100であることが好ましい。 さらに、上記有機溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒 、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なく とも 1種であることが好ましい。
さらに、反応温度は、 30〜80°Cであることが好ましい。
発明の効果
[0021] 本発明の 1 置換 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの 製造方法によると、従来の問題点を克服し、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選 択的に目的物を製造することができる。本発明の製造方法により製造できる 3—フル ォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルは、医農薬中間体として特に有用 であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下に本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法において原料として用いる 2—アルコキシメチレンフルォロアシ ル酢酸エステル（1)は市販されているものもあるが、通常の有機合成の手法により容 易に製造することができる。例えば、含フッ素カルボン酸エステルと酢酸エステルとの クライゼン縮合により得られる —ケトカルボン酸エステルを、無水酢酸の存在下に オルトギ酸エステルと作用させることにより、容易に製造することができる。
[0023] ここで、本発明において、上記一般式（1)〜（3)
Figure imgf000008_0001
R2、 R3、 R4および R5で表 される置換基の例示を以下に示す。
[0024] R1で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子など を f列示することができる。
[0025] R2で表される塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数 1〜12の アルキル基としては、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、クロロジフルォロメチ ル基、ペンタフルォロェチル基、ペルフルォロプロピル基、ペルフルォロペンチル基 、 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5 デカフルォロペンチル基、ペルフルォ口へキシル 基、ペルフルォロノ二ル基、ペルフルォロデシル基、ペルフルォロドデシル基などを ί列示することができる。
[0026] 一般式（1)の R3および R4で示される炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル基、 ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、へキ シル基などを挙げることができる。
[0027] また一般式 (2)で示されるヒドラジン類の R5で示される置換されて 、ても良 、炭素 数 1〜6のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、シクロプロピルメチ ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などを例示することができる 。さらに、これらのアルキル基は、ハロゲン原子などで一個以上置換されていてもよく 、具体的には 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2, 2 , 2—トリフルォロェチル基、 3—クロ口プロピル基などを挙げることができる。
[0028] 本製造方法における原料であるヒドラジン類は、一部は容易に入手可能であり、ま た既存の方法により容易に製造することができる。また、これらのヒドラジン類は、無水 物、含水物あるいは水溶液の 、ずれでも使用することができる。
[0029] 本発明の製造方法においては、反応を塩基と水の存在下に実施することが必須で ある。
塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金 属水酸化物、水酸ィ匕カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸ィ匕物、あるいは、トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどの有機アミン類を使用することができ る。中でも、 目的物の収率や選択性が良ぐ安価である点で水酸ィ匕ナトリウムまたは 水酸ィ匕カリウムが好ましい。
[0030] 塩基は、その使用量や水溶液濃度に特に制限はなぐ反応基質である上記 2—ァ ルコキシメチレンフルォロアシル酢酸エステル（1)に対して 0. 001〜10. 0当量、好 ましくは 0. 05〜5. 0当量用いることにより、収率および選択性よく目的物を得ること ができる。
[0031] また、水の使用量は、特に制限はないが、無機塩基水溶液中で反応を行う場合は 、反応条件によっては原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こるため、 水の添力卩量を制御して反応を行うことが好ましい。水の使用量としては、 2—アルコキ シメチレンフルォロアシル酢酸エステル（1)と水の重量割合が、 1ZO. 25〜： LZ100 、望ましくは 1Z1〜1Z50であることが、収率および選択性が良い点で好ましい。
[0032] また、本発明の製造方法においては、反応を有機溶媒の共存下に実施することも できる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロべ ンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、へキサン、オクタンなどの脂肪族炭 化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタンなど のハロゲン化溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒、 メタノーノレ、エタノーノレ、プロピノレアノレコーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、ブチノレアノレコ ール、 tert ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒ ドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒などを例示することができるが、 好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒また はハロゲン系溶媒である。有機溶媒の使用量に特に制限はない。
[0033] また、反応は、 30〜80°C、好ましくは 20〜60°C力 適宜選ばれた反応温度 で実施することにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。ただし、水 溶媒中での反応では、水が凝固しない温度以上で反応を実施することが好ましい。 実施例
[0034] 以下、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は これらに限定されるものではない。
実施例 1
下記反応式に従い、 目的とする 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾ カルボン酸ェチルを製造した。
[0035] [化 6]
Figure imgf000010_0001
水酸化カリウム（28mg, 0. 5mmol)の水（5. OmL)溶液に、 35重量0 /0メチルヒドラ ジン水溶液（0. 197mL, 1. 5mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレ ン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷 冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和 し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾 固することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェ チルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルからなる 白色固体（90mg,収率 81%)を得た。ガスクロマトグラフィー（GC)分析より、前者と 後者の生成比は 93： 7であることが判った。
1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； NMR (CDC1 , TMS, ppm)： δ 1. 32 (t, J= 10Hz, 3H) , 3. 97 (s, 1H) , 4. 32 (q, J
3
=6. 7Hz, 2H) , 7. 96 (s, 1H) .
1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； NMR (CDC1 , TMS, ppm) : δ 1. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 4. 07 (s, 3H) , 4. 32 (q, J
3
= 7. 2Hz, 2H) , 7. 90 (s, 1H) .
[0037] 実施例 2
水酸化ナトリウム（20mg, 0. 5mmol)の水（5. OmL)溶液に、 35重量0 /0メチルヒド ラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 ェトキシメチ レン— 4, 4, 4 卜リフルォロアセ卜酢酸ェチル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を 氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中 和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧 乾固することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸 ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルから なる白色固体（96mg,収率 86%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 98 : 2であることが判った。
[0038] 実施例 3
水酸化カリウム（4. 4g, 78. 4mmol)の水（lOOmL)溶液に、メチルヒドラジン（10 . 6mL, 200mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリ フルォロアセト酢酸ェチル（16. Og, 66. 7mmol)を氷冷下で約 30分間かけて滴下 し、このままの温度で 1時間攪拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充 分洗浄後、乾燥すること〖こよって、 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン 酸ェチルカゝらなる白色固体（10. 4g,収率 70%)を得た。 GC分析より、前者と後者 の生成比は 99： 1であることが判った。
[0039] 実施例 4
水酸化ナトリウム（177mg, 4. 42mmol)の水（41. 5mL)溶液に、 35重量0 /0メチ ルヒドラジン水溶液（1. 6mL, 18.7mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシ メチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)を氷冷下に約 25分間で 滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（20mL)を加え、酢酸ェチ ル（30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で 留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸 ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルから なる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 91 : 9である ことが判った。
[0040] 実施例 5
水酸ィ匕ナトリウム（176mg, 4. 40mmol)の水（20mL)溶液に、 35重量0 /0メチルヒ ドラジン水溶液（1. 6mL, 18.7mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチ レントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)を氷冷下に約 25分間で滴 下し、同温で 1時間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（20mL)を加え、酢酸ェチル（ 30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液カゝら溶媒を減圧下で留 去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェ チルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルからなる 混合物（872mg,収率 94%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 90 : 10で あることが判った。
[0041] 実施例 6 18%水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL, 4. 4mmol)に水（41. 5mL)と 35重量％ メチルヒドラジン水溶液（0. 5mL, 5. 84mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エト キシメチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)を氷冷下に約 20分 間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（20mL)を加え、酢酸 ェチル (30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧 下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボ ン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル 力もなる混合物（788mg,収率 85%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 9 1 : 9であることが判った。
[0042] 実施例 7
水酸化ナトリウム（167mg, 4. 17mmol)の水（6mL)溶液に、メチルヒドラジン（0. 57mL, 10.8mmol)を加えて撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロ ァセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)を氷冷下に約 10分間で滴下し、同温で 10 分間撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥すること によって、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 ーメチルー 5—トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固 体（556mg,収率 60%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 98 : 2であるこ とが半 ljつた。
[0043] 実施例 8
トルエン（2. 5mL)と水（2. 5mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム（20mg, 0. 5mm ol)を溶解させ、 35重量0 /0メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)を加え 撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル (0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷冷下に約 5分間で滴下し、この温度のまま 1 時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。得られた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1—メ チルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルと 1ーメチルー 5 ト リフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（95mg,収率 86%)を得た。 iH—NMR ^ベクトルより、前者と後者の生成比は 98 : 2であることが 判った。
[0044] 実施例 9
18%水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL, 4. 4mmol)に水（10mL)と 35重量％メチ ルヒドラジン水溶液（0. 5mL, 5.84mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシ メチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL) を— 20°Cで約 5分間で滴下し、同温で 10分間撹した。反応混合物に 1N塩酸（20m L)を加え、酢酸ェチル（30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液か ら溶媒を減圧下で留去することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボ ン酸ェチルカもなる混合物（733mg,収率 79%)を得た。 GC分析より、前者と後者 の生成比は 91： 9であることが判った。
[0045] 実施例 10
反応温度が 10°Cであること以外は、実施例 9と同様に反応を行い、 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルと 1ーメチルー 5 トリフルォ ロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる混合物（820mg,収率 89%)を 得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 91 : 9であることが判った。
[0046] 実施例 11
水酸化ナトリウム（169mg, 4. 22mmol)の水（2. OmL)溶液に、 35重量0 /0メチル ヒドラジン水溶液（0. 55mL, 6. 43mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシ メチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL) を 25°Cで約 5分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物をトルエン（20m L X 3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、 瀘液カゝら溶媒を減圧下で留去することにより、 1—メチル 3 トリフルォロメチルビラ ゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 —カルボン酸ェチルカもなる混合物（829mg,収率 90%)を得た。 GC分析より、前 者と後者の生成比は 99： 1であることが判った。
[0047] 実施例 12
水酸化ナトリウム（168mg, 4. 20mmol)の水（2. OmL)溶液に、メチルヒドラジン（ 0. 2mL, 3. 80mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロ ァセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL)を 50°Cで約 5分間 で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物をトルエン（20mL X 3)で抽出し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減 圧下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カル ボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチ ルカもなる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 96 :4 であることが判った。
[0048] 実施例 13
水酸化ナトリウム（832mg, 20. 8mmol)の水（20mL)溶液に、メチルヒドラジン（2 . OmL, 38. Ommol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロア セト酢酸ェチル（10g, 41. 6mmol)のトルエン溶液（lOOmL)を氷冷下に約 5分間 で滴下し、同温で 20分間撹拌した。反応混合物をトルエン（30mL X 4)で抽出し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減 圧下で留去することにより、生成物（7. 86g,収率 93%)を得た。 GC分析より、このも のはほぼ純品の 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチ ルであることが判った。
[0049] 実施例 14
水酸化ナトリウムお. 7g, 42. 5mmol)の水（10mL)溶液に、メチルヒドラジン（2. OmL, 38. Ommol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロア セト酢酸ェチル（10g, 41. 6mmol)のトルエン溶液（lOOmL)を氷冷下に約 5分間 で滴下し、同温で 20分間撹拌した。反応混合物をトルエン（30mL X 4)で抽出し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減 圧下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カル ボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチ ルカもなる混合物（7. 51g,収率 89%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比 は 99： 1であることが判った。
[0050] 実施例 15
水酸化ナトリウム（610mg, 15. 2mmol)の水（2. OmL)溶液にメチルヒドラジン（0 . 20mL, 3. 80mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロ ァセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL)を氷冷下に約 5分 間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物をトルエン（20mL X 3)で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を 減圧下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4一力 ルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェ チルカもなる混合物（749mg,収率 89%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成 比は 99： 1であることが判った。
[0051] 実施例 16
トリエチノレアミン（60mg, 0. 593mmol)の水（2. OmL)溶液【こ、メチノレヒドラジン（0 . 21mL, 3. 99mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロ ァセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL)を氷冷下に約 5分 間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物をトルエン（20mL X 3)で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を 減圧下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4一力 ルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェ チルカ なる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 93 : 7であることが判った。
[0052] 実施例 17
ピリジン（36mg, 0. 455mmol)の水（2. OmL)溶液に、メチルヒドラジン（23 lmg , 5. Olmmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロアセト酢 酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（10mL)を氷冷下に約 5分間で滴下 し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸（3mL)をカ卩え、トルエン（20mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した。瀘 液力も溶媒を減圧下で留去することにより、 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾ ール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルカもなる混合物（842mg,収率 91%)を得た。 GC分析より、前者と 後者の生成比は 90 : 10であることが判った。
[0053] 実施例 18
エタノール (4. 75mL)と水（0. 25mL)の混合溶液に、水酸化カリウム（28mg, 0. 5mmol)を溶解させ、 35重量％メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)を 加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェ チル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪 拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20 mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルと 1ーメチルー 5 トリフル ォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（91mg,収率 82%) を得た。 ^—NMR ^ベクトルより、前者と後者の生成比は 93 : 7であることが判った。
[0054] 実施例 19
エタノール (4. 75mL)と水（0. 25mL)の混合溶液に、水酸化カリウム（28mg, 0. 5mmol)を溶解させ、 35重量％メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)を 加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェ チル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を室温で滴下し、この温度のまま 1時間攪拌 した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20m L)を加え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1—メチル 3— トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメ チルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（87mg,収率 78%)を得 た。 iH—NMR ^ベクトルより、前者と後者の生成比は 91 : 9であることが判った。
[0055] 実施例 20
へキサン（2. 5mL)と水（2. 5mL)の混合溶液に、水酸化ナトリウム（20mg, 0. 5 mmol)を溶解させ、 35重量0 /0メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)をカロ え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチ ル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪 拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20 mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルと 1ーメチルー 5 トリフルォ ロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（92mg,収率 83%)を 得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 98 : 2であることが判った。
[0056] 実施例 21
20%水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL, 4. 40mmol)の水（5. OmL)溶液に、メチ ルヒドラジン（0. 19mL, 3.61mmol)を加え、さらにテトラプチルアンモ-ゥムブロミド (14mg, 0. 043mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレントリフルォロ ァセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン溶液（5. OmL)を氷冷下に約 15 分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（20mL)を加え、酢 酸ェチル（30mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥 剤を瀘別した後、瀘液力 溶媒を減圧下で留去することにより、 1—メチル—3 トリフ ルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチル ピラゾール— 4—カルボン酸ェチルカもなる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析よ り、前者と後者の生成比は 90 : 10であることが判った。
[0057] 実施例 22
クロ口ホルム（2. 5mL)と水（2. 5mL)の混合溶液に、水酸化ナトリウム（20mg, 0. 5mmol)を溶解させ、 35重量％メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)を 加え撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェ チル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪 拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20 mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルと 1ーメチルー 5 トリフルォ ロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（105mg,収率 95%) を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 98 : 2であることが判った。
[0058] 実施例 23
クロ口ベンゼン（2. 5mL)と水（2. 5mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム（20mg, 0 . 5mmol)を溶解させ、 35重量％メチルヒドラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol) をカロえ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸 ェチル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間 攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（ 20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、 1ーメチルー 3 トリ フルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチ ルビラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体（93mg,収率 84%)を得た 。 GC分析より、前者と後者の生成比は 98 : 2であることが判った。
[0059] 実施例 24
下記反応式に従い、 目的とする 1ーメチルー 3 ジフルォロメチルピラゾールー 4 カルボン酸ェチルを製造した。
[0060] [化 7]
Figure imgf000019_0001
[0061] 水酸化ナトリウム（20mg, 0. 5mmol)の水（5. OmL)溶液に、 35重量0 /0メチルヒド ラジン水溶液（0. 197mL, 2. 3mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 ェトキシメチ レン— 4, 4 ジフルォロアセト酢酸ェチル（0. 091mL, l l lmg, 0. 5mmol)を氷 冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて中和 し、さらに飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL X 3)で抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾 固することにより、 1 メチル 3 ジフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチ ルと 1 メチル 5 ジフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルからなる白 色固体（88mg,収率 86%)を得た。 iH—NMRスペクトルより、前者と後者の生成比 は 94： 6であることが判った。
1 メチル 3 ジフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； NMR (CDC1 , TMS, ppm): δ 1.35(t, J = 5. OHz, 3H), 3.97(s, 1H), 4.32 (q, J
3
=7.5Hz, 2H), 7.10 (t, J =54Hz, 1H), 7.89 (s, 1H) .
FH
1 メチル 5 ジフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； NMR (CDC1 , TMS, ppm): δ 1.35(t, J = 5. OHz, 3H), 3.97(s, 1H), 4.32 (q, J
3
=7.5Hz, 2H), 7.49 (t, J =54Hz, 1H), 7.85 (s, 1H) .
FH
[0062] 実施例 25
水酸化カリウム（1.6g, 28.5mmol)の水（41mL)溶液にメチルヒドラジン（4. Om L, 76. Ommol)を加え撹拌した。この溶液に 2 ェトキシメチレンジフルォロアセト酢 酸ェチル（6.5g, 29.3mmol)を氷冷下に約 5分間で滴下し、さらに同温で 1時間 撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することによ り、白色固体（5.17g,収率 87%)を得た。1 H— NMRおよび GC分析から、このもの はほぼ純品の 1 メチル 3 ジフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル であることを確認した。 πιρ^Ι δΖ^;1!!— NMR(CDC1 , TMS, ppm) : δ 1.33
3
(t, J = 7.1Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 4.32(q, J = 7.1Hz, 2H) , 7.10 (t, J =
FH
54Hz, 1H), 7.90 (s, 1H) .
[0063] 実施例 26
下記反応式に従い、 目的とする 1ーェチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4 カルボン酸ェチルを製造した。
[0064] [化 8]
Figure imgf000020_0001
[0065] 18%水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL, 4. 4mmol)に、水（5. OmL)と 35重量0 /0 ェチルヒドラジン水溶液（0. 7mL, 6. 27mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エト キシメチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン（5. OmL )溶液を氷冷下に約 15分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩 酸（20mL)を加え、酢酸ェチル（30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液（30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した 後、瀘液カゝら溶媒を減圧下で留去することにより、 1—ェチル 3 トリフルォロメチル ピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 ェチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4一力ルボン酸ェチルからなる混合物（874mg,収率 89%)を得た。 GC分析より、 前者と後者の生成比は 89： 11であることが判った。
1 ェチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； ΝΜ R (CDC1 , TMS, ppm)： δ 1. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 54 (t, J = 7. 4Hz, 3H
3
) , 4. 28 (q, J = 7. 8Hz, 2H) , 4. 33 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 7. 99 (s, 1H) .
1 ェチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； ΝΜ R (CDC1 , TMS, ppm)： δ 1. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 54 (t, J = 7. 4Hz, 3H
3
) , 4. 28 (q, J = 7. 8Hz, 2H) , 4. 33 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 7. 93 (s, 1H) .
[0066] 実施例 27
下記反応式に従い、 目的とする 1—プロピル— 3 トリフルォロメチルピラゾール— 4 カルボン酸ェチルを製造した。
[0067] [化 9]
Figure imgf000021_0001
18%水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL, 4. 4mmol)に、水（5. OmL)と 35重量0 /0 プロピルヒドラジン水溶液（0. 9mL, 6. 54mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2— エトキシメチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン（5. 0 mL)溶液を氷冷下に約 5分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N 塩酸（20mL)を加え、酢酸ェチル（30mLX3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液（30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した 後、瀘液カも溶媒を減圧下で留去することにより、 1—プロピル一 3 トリフルォロメチ ルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 プロピル 5 トリフルォロメチルピラゾー ルー 4一力ルボン酸ェチルからなる混合物（1.02g,収率 98%)を得た。 GC分析より 、前者と後者の生成比は 86: 14であることが判った。
1 プロピル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； N MR(CDC1 , TMS, ppm)： δ 0.94 (t, J = 5. OHz, 3H), 1.35(t, J = 7.1Hz,
3
3H), 1.93(q, J = 7.3Hz, 2H) , 4.13(t, J = 7. 1Hz, 2H) , 4.32(q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.0(s, 1H).
1 プロピル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； N MR(CDC1 , TMS, ppm)： δ 0.94 (t, J = 5. OHz, 3H), 1.35(t, J = 7.1Hz,
3
3H), 1.93(q, J = 7.3Hz, 2H) , 4.13(t, J = 7. 1Hz, 2H) , 4.32(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H) .
[0069] 実施例 28
下記反応式に従 、、 目的とする 1—イソブチル 3 -トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルを製造した。
[0070] [化 10]
Figure imgf000022_0001
[0071] 18%水酸化ナトリウム水溶液（0.8mL, 4.4mmol)に、水（5. OmL)と 35重量％ イソブチルヒドラジン水溶液（1. OmL, 6. 12mmol)を加え撹拌した。この溶液に 2— エトキシメチレントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4.16mmol)のトルエン（5.0 mL)溶液を氷冷下に滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（20m L)を加え、酢酸ェチル（30mLX3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液か ら溶媒を減圧下で留去することにより、 1—イソブチル 3 トリフルォロメチルピラゾ ール 4 カルボン酸ェチルと 1 イソブチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 —カルボン酸ェチルカもなる混合物（1.06g,収率 96%)を得た。 GC分析より、前 者と後者の生成比は 77： 23であることが判った。
1 イソブチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； N MR(CDC1 , TMS, ppm)： δ 0.93(t, J = 3.8Hz, 3H), 1.33(t, J = 7.1Hz,
3
3H), 3.95(d, J = 7.3Hz, 2H), 4.15(d, J = 7.1Hz, 2H), 4.32(q, J = 7.0 Hz, H), 7.94 (s, 1H).
1 イソブチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル； N MR(CDC1 , TMS, ppm)： δ 0.93(t, J = 3.8Hz, 3H), 1.33(t, J = 7.1Hz,
3
3H), 4.14(d, J = 7.3Hz, 2H), 4.15(d, J = 7.1Hz, 2H), 4.32(q, J = 7.0 Hz, H), 7.94 (s, 1H).
[0072] 比較例 1
水（5. OmL)に 35重量0 /0メチルヒドラジン水溶液（0.197mL, 2.3mmol)を加え 撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル (0.097mL, 120mg, 0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌し た。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mLX 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を 減圧乾固することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4 カルボ ン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチル 力もなる白色固体（lOlmg,収率 91%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比 は 66： 34であることが判った。
[0073] 比較例 2
メチルヒドラジン（0. 19mL, 3.61mmol)の水（10mL)溶液に、 2 エトキシメチレ ントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)を 50°Cにて 5分間で滴下し、 同温で 10分間撹拌した。反応混合物をエーテル（30mLX 3)で抽出し、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液カゝら溶媒を減圧下で留 去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェ チルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルからなる 混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 63 : 37であること が判った。
[0074] 比較例 3
エタノール（5. OmL)にメチルヒドラジン（69mg, 1. 5mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この 溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル（0. 097mL, 1 20mg, 0. 5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌した。反応混合物 に飽和塩化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロ口ホルム (20mL X 3)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固するこ とにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチルー 5—トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる白色固体 (103mg,収率 93%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 76 : 24であること が判った。
[0075] 比較例 4
酢酸ェチル（5. OmL)にメチルヒドラジン（69mg, 1. 5mmol)をカ卩ぇ撹拌した。こ の溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル（0. 097mL , 120mg, 0. 5mmol)を室温中に滴下し、この温度のまま 1時間攪拌した。反応混 合物に飽和塩化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロ口ホルム (20mL X 3)で抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固 することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチ ルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルからなる白 色固体（91mg,収率 82%)を得た。 NMRスペクトルより、前者と後者の生成比 は 85： 15であることが判った。
[0076] 比較例 5
酢酸ェチル（5. OmL)と水（5. OmL)の混合溶液に、メチルヒドラジン（69mg, 1. 5mmol)をカ卩ぇ撹拌した。この溶液に 2 エトキシメチレン— 4, 4, 4 トリフルォロア セト酢酸ェチル（0. 097mL, 120mg, 0. 5mmol)を室温で滴下し、 1時間攪拌した 。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)を加え、酢酸ェチル（20mL X 3) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減 圧乾固することにより、 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン 酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルか らなる白色固体（103mg,収率 93%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 79 : 21であることが判った。
[0077] 比較例 6
メチルヒドラジン（0. 19mL, 3. 61mmol)の水（5. OmL)溶液に、 2 エトキシメチ レントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン（5. OmL)溶液を 氷冷下に 10分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（10mL )を加え、トルエン（30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶 媒を減圧下で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン 酸ェチルカ なる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 81 : 19であることが判った。
[0078] 比較例 7
メチルヒドラジン（0. 19mL, 3. 61mmol)の水（5. OmL)溶液に、 2 エトキシメチ レントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン（5. OmL)溶液を 50°Cで滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（10mL)をカ卩え、ト ルェン（30mL X 3)で抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下 で留去することにより、 1 メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン 酸ェチルと 1 メチル 5 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルか らなる混合物をほぼ定量的に得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 74 : 26であ ることが半 Uつた。
[0079] 比較例 8
プロピルヒドラジン（378mg, 4. 99mmol)の水（5. OmL)溶液に、 2 ェトキシメチ レントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. Og, 4. 16mmol)のトルエン（5. OmL)溶液を 氷冷下に約 5分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸（10m L)をカ卩え、トルエン（20mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液カゝら溶媒を減圧下で留去することにより、 1—プロピル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 プロピル 5 トリ フルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルカ なる混合物をほぼ定量的に得 た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 76 : 24であることが判った。
比較例 9
イソブチルヒドラジン（550mg, 6. 24mmol)の水（5mL)溶液に、 2 ェトキシメチ レントリフルォロアセト酢酸ェチル（1. 2g, 5. Ommol)のトルエン（5. OmL)溶液を 氷冷下に 5分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸（5mL)を 加え、トルエン（20mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を瀘別した後、瀘液カゝら溶媒を減圧下で留去することにより、 1—イソブチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 4 カルボン酸ェチルと 1 イソブチル 5 ト リフルォロメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルからなる混合物（1. 28g,収率 7 8%)を得た。 GC分析より、前者と後者の生成比は 62 : 38であることが判った。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子を表し、 R2は水素原子、フッ素原子、塩素 原子またはフッ素原子で置換されて 、ても良い炭素数 1〜 12のアルキル基を表す。 R3および R4はそれぞれ独立に炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 )で示される 2 ァ ルコキシメチレンフルォロアシル酢酸エステルと、一般式（2)
[化 2]
R5NH NH2 (2)
(式中、 R5は置換されていても良い炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）で示されるヒ ドラジン類との反応により、一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000027_0002
(式中、
Figure imgf000027_0003
R2、 R3および R5は上記と同じ意味を表す。）で示される 1—置換— 3 フ ルォロアルキルピラゾールー 4一力ルボン酸エステルを製造する方法にお 、て、塩基 の存在下に、かつ水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中で反応を行うことを特 徴とする 1 置換 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製 造方法。
[2] 塩基が水酸ィ匕ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである請求項 1に記載の 1—置換— 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製造方法。
[3] 塩基の使用量が、反応基質である上記一般式（1)で示される 2 アルコキシメチレ ンフルォロアシル酢酸エステルに対して 0. 001〜10. 0当量である請求項 1または 2 に記載の 1 置換 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製 造方法。
[4] 一般式（1)で示される 2 アルコキシメチレンフルォロアシル酢酸エステルと水の重 量割合が、 1/0. 25〜1Z100である請求項 1から 3のいずれかに記載の 1—置換 3—フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製造方法。
[5] 有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒 、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも 1種である請求 項 1から 4のいずれかに記載の 1 置換— 3 フルォロアルキルピラゾールー 4 力 ルボン酸エステルの製造方法。
[6] 反応温度が、 30〜80°Cである請求項 1から 5のいずれかに記載の 1 置換 3 フルォロアルキルピラゾール 4 カルボン酸エステルの製造方法。
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Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1997808A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
WO2008145257A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Syngenta Participations Ag Process for the production of pyrazoles
EP2008996A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
WO2010009990A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Basf Se Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazolecarboxylic esters
JP2011513282A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
JP2012526740A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 シンジェンタ リミテッド １−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの精製のためのプロセス
US8314233B2 (en) 2008-05-02 2012-11-20 Basf Se Process for preparing 2-(aminomethylidene)-4,4-difluoro-3-oxobutyric esters
WO2012176717A1 (ja) * 2011-06-22 2012-12-27 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
JP2013500309A (ja) * 2009-07-28 2013-01-07 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールのアルキル化に関する方法
JP2013006776A (ja) * 2011-06-22 2013-01-10 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法
JP2013500945A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールのアルキル化のためのプロセス
JP2013522266A (ja) * 2010-03-15 2013-06-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
US8586750B2 (en) 2008-05-02 2013-11-19 Basf Se Method for the production of halogen-substituted 2-(aminomethylidene)-3-oxobutyric acid esters
US8598222B2 (en) 2008-05-05 2013-12-03 Basf Se Method for preparing 1,3,4-substituted pyrazol compounds
WO2014038224A1 (ja) * 2012-09-05 2014-03-13 タマ化学工業株式会社 １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法
JP2015522599A (ja) * 2012-07-19 2015-08-06 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール類の製造方法
WO2019044266A1 (ja) 2017-08-28 2019-03-07 株式会社日本ファインケム ピラゾール－４－カルボキサミド誘導体の製造方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201004299D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Syngenta Participations Ag Process
TWI562985B (en) 2010-07-13 2016-12-21 Lonza Ag Process for the preparation of enolate salts of 4-fluoro-2-hydroxymethylene-3-oxobutyrates
EP2595962B1 (en) * 2010-07-23 2018-07-11 Solvay Sa Process for the preparation of esters of 1-substituted-3-fluoroalkyl-pyrazole-4-carboxylic acids
PT2603494T (pt) * 2010-08-10 2017-02-03 Syngenta Participations Ag Processo para a preparação de 3-haloalquilopirazóis
WO2012025469A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Solvay Sa Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids
CN102702104B (zh) * 2012-06-08 2015-02-25 巨化集团公司 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法
CN102766096A (zh) * 2012-07-20 2012-11-07 苏州汉德创宏生化科技有限公司 合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法
JP5232335B1 (ja) * 2013-01-29 2013-07-10 タマ化学工業株式会社 １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
US9572236B2 (en) 2013-01-30 2017-02-14 Luminara Worldwide, Llc Systems and methods for controlling a plurality of electric candles
US8871947B2 (en) 2013-02-04 2014-10-28 KingChem LLC Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester
WO2015085464A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 King Chem, Llc Process for preparing alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylate and its analogs
CN115403524A (zh) * 2021-05-26 2022-11-29 浙江省化工研究院有限公司 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法
CN113387863B (zh) * 2021-07-08 2022-11-22 康化（上海）新药研发有限公司 一种3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01113371A (ja) 1987-10-23 1989-05-02 Mitsui Toatsu Chem Inc ピラゾール−４−カルボン酸類およびその製造方法
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
JPH08269014A (ja) * 1995-03-28 1996-10-15 Nippon Hidorajin Kogyo Kk ピラゾール類の製造方法
JPH10175957A (ja) * 1996-10-18 1998-06-30 Ube Ind Ltd １−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法
JP2000128763A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Kose Corp 抗菌剤組成物及びこれを含有する皮膚外用剤
JP2000212166A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Mitsui Chemicals Inc １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
JP2001058982A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Mitsui Chemicals Inc ５−アミノピラゾール−４−カルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
WO2004060877A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Sankyo Agro Company, Limited ４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体及びその製造方法
WO2005123690A1 (de) * 2004-06-18 2005-12-29 Basf Aktiengesellschaft 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002128763A (ja) * 2000-10-27 2002-05-09 Mitsui Chemicals Inc １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸の精製法
EP1594438B1 (fr) * 2003-02-12 2013-07-17 L'Oréal Utilisation d'un inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase pour favoriser la pigmentation de la peau ou des phanères
EP1644314B1 (de) * 2003-07-01 2011-08-10 Bayer Cropscience AG Verfahren zum herstellen von difluoracetessigs urealkylestern

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01113371A (ja) 1987-10-23 1989-05-02 Mitsui Toatsu Chem Inc ピラゾール−４−カルボン酸類およびその製造方法
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
JPH06199803A (ja) 1992-09-21 1994-07-19 Basf Ag カルボキシアニリドおよびこれを含有する有害菌類防除剤
JPH08269014A (ja) * 1995-03-28 1996-10-15 Nippon Hidorajin Kogyo Kk ピラゾール類の製造方法
JPH10175957A (ja) * 1996-10-18 1998-06-30 Ube Ind Ltd １−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法
JP2000128763A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Kose Corp 抗菌剤組成物及びこれを含有する皮膚外用剤
JP2000212166A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Mitsui Chemicals Inc １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
JP2001058982A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Mitsui Chemicals Inc ５−アミノピラゾール−４−カルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
WO2004060877A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Sankyo Agro Company, Limited ４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体及びその製造方法
WO2005123690A1 (de) * 2004-06-18 2005-12-29 Basf Aktiengesellschaft 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1854788A4

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1997808A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
WO2008145257A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Syngenta Participations Ag Process for the production of pyrazoles
TWI465436B (zh) * 2007-05-31 2014-12-21 Syngenta Participations Ag 製造吡唑之方法
CN101679281B (zh) * 2007-05-31 2013-09-11 先正达参股股份有限公司 吡唑的制备方法
US8124787B2 (en) 2007-05-31 2012-02-28 Syngenta Crop Protection, Inc. Process for the production of pyrazoles
EP2008996A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
CN104277001A (zh) * 2008-02-25 2015-01-14 拜耳作物科学股份公司 1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法
WO2009106230A3 (de) * 2008-02-25 2011-03-10 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur regioselektiven synthese von 1-alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäur e-derivaten
JP2011518767A (ja) * 2008-02-25 2011-06-30 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー １−アルキル−３−ハロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体を位置選択的に合成する方法
JP2015071615A (ja) * 2008-02-25 2015-04-16 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ １−アルキル−３−ハロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体を位置選択的に合成する方法
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
CN102026981B (zh) * 2008-02-25 2014-10-29 拜耳作物科学股份公司 1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法
JP2011513282A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
WO2009112157A1 (de) * 2008-03-10 2009-09-17 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur regioselektiven synthese von l-alkvl-3-haloalkyl-pvrazol-4-carbonsäure-derivaten
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
US8314233B2 (en) 2008-05-02 2012-11-20 Basf Se Process for preparing 2-(aminomethylidene)-4,4-difluoro-3-oxobutyric esters
US8586750B2 (en) 2008-05-02 2013-11-19 Basf Se Method for the production of halogen-substituted 2-(aminomethylidene)-3-oxobutyric acid esters
US8592578B2 (en) 2008-05-02 2013-11-26 Basf Se Process for preparing 2-(aminomethylidene)-4,4-difluoro-3-oxobutyric esters
US8598222B2 (en) 2008-05-05 2013-12-03 Basf Se Method for preparing 1,3,4-substituted pyrazol compounds
JP2011528683A (ja) * 2008-07-21 2011-11-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １，３−二置換ピラゾールカルボン酸エステルの調製方法
US8344157B2 (en) 2008-07-21 2013-01-01 Basf Se Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazolecarboxylic esters
WO2010009990A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Basf Se Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazolecarboxylic esters
JP2012526740A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 シンジェンタ リミテッド １−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの精製のためのプロセス
JP2013500309A (ja) * 2009-07-28 2013-01-07 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールのアルキル化に関する方法
JP2013500945A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールのアルキル化のためのプロセス
JP2013522266A (ja) * 2010-03-15 2013-06-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
CN103635461A (zh) * 2011-06-22 2014-03-12 中央硝子株式会社 吡唑化合物的制造方法
JP2013006776A (ja) * 2011-06-22 2013-01-10 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法
WO2012176717A1 (ja) * 2011-06-22 2012-12-27 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
US9012657B2 (en) 2011-06-22 2015-04-21 Central Glass Company, Limited Method for producing pyrazole compound
CN103635461B (zh) * 2011-06-22 2016-01-20 中央硝子株式会社 吡唑化合物的制造方法
JP2015522599A (ja) * 2012-07-19 2015-08-06 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール類の製造方法
WO2014038224A1 (ja) * 2012-09-05 2014-03-13 タマ化学工業株式会社 １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法
WO2019044266A1 (ja) 2017-08-28 2019-03-07 株式会社日本ファインケム ピラゾール－４－カルボキサミド誘導体の製造方法

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