WO2006093066A1

WO2006093066A1 - 粘着基材及び該粘着基材を含む医療用貼付製剤

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Publication number: WO2006093066A1
Application number: PCT/JP2006/303543
Authority: WO
Inventors: Takashi Yasukochi; Sachiko Honma; Tetsuro Tateishi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2006-09-08
Anticipated expiration: 2007-08-28
Also published as: EP1854456A4; US20090274747A1; EP1854456A1; EP1854456B1; JPWO2006093066A1

Abstract

　本発明の課題は、上記のような液状の有機成分を含有しつつも適度な粘着物性(粘着力および凝集力)を有し、またブリードを起こすことがなく、かつ、皮膚の角質の損傷が極めて少なく、皮膚刺激性が抑制された粘着基材および、かかる粘着基材を含有する貼付製剤を提供することにある。　前記課題は、下記の成分Ａ～Ｃ；Ａ. カルボキシル基を含有するモノマーおよび（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として含有する共重合体、Ｂ. 成分Ａの共重合体と相溶する液体または半固体の有機化合物１種または２種以上、Ｃ. 多価金属酸化物または多価金属水酸化物から選ばれた少なくとも1種、を含む粘着基材であって、前記成分Ｃの全含量が粘着基材の全質量の０．００１～５％である、実質的に水を含まない前記基材により解決される。

Description

明細書

粘着基材及び該粘着基材を含む医療用貼付製剤

技術分野

[0001] 本発明は、架橋ポリマーを主成分とする粘着基材および貼付製剤に関する。

背景技術

[0002] 皮膚を介して薬物を投与するいわゆる経皮吸収型貼付製剤には、粘着剤層（膏体層）に配合される薬物が、多くの場合極性が低く水に不溶であるため、実質的に水を含まな、ポリマー成分を基材とした非水系粘着剤が用いられる。

非水系粘着剤層を用いた貼付製剤には、さらに、粘着剤層を構成するポリマー成分と相溶する、液状の有機成分を粘着剤層に配合することがある。これは、液状有機成分の配合により、粘着剤を軟化させて皮膚へのなじみを向上させ、実質的な貼付面積を確保し、さらにまた皮膚力ゝら製剤を剥離する際の剥離力を低減して、剥離時の痛みやその後の皮膚刺激を押さえることができると共に、このような液状の有機成分力 Sしばしば皮膚に作用して、薬物の皮膚透過性を高めるからである。したがって、このような有用な働きを併せ持つ液状の有機成分を多量に貼付製剤に配合することは、良好な皮膚への適用性や透過性を備えた貼付剤を実現する上で非常に重要となる場合がある。

[0003] し力しながら、粘着剤層に液状の有機成分を多量に含有させると、その粘着力と凝集力のバランスがくずれ、粘着剤層の凝集破壊現象や糸引き等の新たな問題が生じる。それを解決するために、従来から、基材となるポリマーを架橋させて粘着剤層の凝集力を向上させる手法がとられてきた (特許文献 1参照)。このポリマーの架橋はあらカじめ行われることもある力成形の容易さなどから、しばしば貼付剤の製造時に同時に進められる。例えば、イソシァネートや金属アルコラートは、有機溶媒に易溶であり、速やかに反応が進行することから、これまでカルボキシル基や水酸基を含有する非水系ポリマーの架橋に多く用いられてきた。ところが、これらの化合物は反応性が高いために薬物分解や皮膚刺激などのおそれがあり、また有機溶媒に易溶であるが故に反応速度のコントロールが難しぐ製造中の粘着剤層の固化によって成形が困難になると、つた問題点を有してヽた。

[0004] 一方、従来のアクリル系粘着剤組成物では、アクリル共重合体に相溶する多量の有機液状成分を加えて共重合体分子間の強固な結合を弱め、柔らかヽ粘着剤とする試みがなされてきた (特許文献 2および 3参照)。その結果、皮膚から貼付剤を剥離する際に生じる角質層の剥がれを抑制し、物理的刺激の発生を抑えるよう改善がなされてさた。

し力しながら、このようなアクリル系粘着剤組成物において、共重合体ポリマー溶液に溶解しな！、多価イオン性金属の酸化物や水酸化物を架橋剤として使用すると、架橋反応が徐々に進行し、数日〜数週間単位で粘着剤層が固化するため、安定した物性が得られない。一方、経時的な物性変化を抑制するために、架橋反応に要するこれら酸ィ匕物及び水酸ィ匕物の添加量を多くしてみかけの反応速度を速めることは可能であるが、不溶性成分であるこれら酸化物や水酸化物により、粘着力が不足したり、架橋が過度に進行して製剤からの液状成分の染み出し (ブリード現象)を生じる等の問題点があった。

[0005] 特許文献 1：特許第 2967788号公報

特許文献 2：特許第 2700835号公報

特許文献 3：特開平 3 - 127728号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] したがって、本発明の課題は、上記のような液状の有機成分を含有しつつも適度な粘着物性 (粘着力および凝集力)を有し、またブリードを起こすことがなぐかつ、皮膚の角質の損傷が極めて少なぐ皮膚刺激性が抑制された粘着基材および、かかる粘着基材を含有する貼付製剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ鋭意検討を進める中で、驚くべきことに、少量の多価金属の酸化物や水酸化物を、カルボキシル基を有する非水系ポリマーの架橋剤に用いることにより、従来まで困難であると考えられていた、液体または半固体の有機成分を比較的高濃度で含有した架橋ポリマーの粘着基材を形成することが可能であることを初めて見出し、さらに、力かる粘着基材を用いた貼付製剤が、適度な粘着力および凝集力を有しつつも皮膚の角質の損傷が極めて少ない上に、ブリードを起こすことのない、物性、使用感共に優れたものであることをも見出し、本発明を完成させた。

[0008] すなわち、本発明は、下記の成分 A〜C ;

A.カルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体、

B.成分 Aの共重合体と相溶する液体または半固体の有機化合物 1種または 2種以上、

C.多価金属酸ィ匕物または多価金属水酸ィ匕物力選ばれた少なくとも 1種、を含む粘着基材であって、前記成分 Cの全含量が粘着基剤の全質量の 0. 001〜5 %である、実質的に水を含まな、前記基材に関する。

本発明はまた、成分 Cを、成分 Aおよび Bを含まない溶媒に分散および Zまたは溶解させる工程を経て製造される、前記の粘着基材に関する。

また、本発明は、成分 Bの全含量が粘着基材全質量の 10%以上である、前記の粘着基材にも関する。

さらに本発明は、薬物および前記の粘着基材を含む、医療用貼付製剤にも関する

[0009] すなわち、本発明は、少量の多価金属酸化物や多価金属水酸化物と、カルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体とを組み合わせることにより、粘着剤の凝集性を調整して、粘着基材が適度な粘着力と凝集力を併せ持つことを可能にし、さらに、液体または半固体の有機成分の配合により、皮膚の角質の損傷をおさえて皮膚刺激性の極めて低い粘着基材とすることを可能にしたものである。また、カルボキシル基含有モノマーを含む共重合体を用いることにより、水酸基等を含有するモノマーを用いた共重合体よりも充分に強固な架橋を実現するとともに、さらに、架橋剤として多価金属酸化物や多価金属水酸化物を用いることにより、金属アルコラートゃイソシァネートなどを用いた場合よりも皮膚への刺激が少なぐ薬物等の分解がない皮膚への安全性に優れたものとすることができた。

このようにして、液体または半固体の有機成分を含有しつつも、多価金属の酸化物や水酸化物を架橋剤として用い、カルボキシル基を含有するポリマーを基材として、製剤物性、使用感ともに優れ、透過性能も良好な医療用貼付製剤の開発が可能になった。

発明の効果

[0010] 本発明によれば、適度な粘着力と凝集力を併せ持ち、また適度な柔軟性を備え、かつ、皮膚の角質の損傷が極めて低減された粘着基材を提供することができる。したがって、本発明の粘着基材を用いた貼付製剤は、カルボキシル基を有する非水系ポリマーを用いているため、親油性薬物を配合した医療用貼付製剤とするのに適したものであるとともに、粘着性と凝集性のバランスが良ぐまたブリードを起こすことがなぐかつ、製剤適用後に剥がすときにも角質をほとんど剥離しないため皮膚刺激性が極めて少なぐさらに薬物の皮膚透過性にも優れた有用なものである。

発明を実施するための最良の形態

[0011] 以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の粘着基材に用いられる、カルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体は、特に限定されな、が、アクリル系ポリマーおよびメタアクリル系ポリマーが好適に使用される。

[0012] このようなアクリル系またはメタアクリル系ポリマーは、特に限定されないが、カルボキシル基を含有するモノマーとして、アクリル酸またはメタクリル酸を含むものが好ましぐさらに他に (メタ)アクリル酸エステルとして、あるいはアクリルおよびメタアクリル酸のメチル、ェチル、プロピノレ、ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニル、デシル、ゥンデシルドデシル、トリデシル等の直鎖アルキルエステルや 2—ェチルへキシル等の分岐アルキルエステル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4 -ヒドロキシブチル等の置換アルキル基等の置換アルキルエステルカゝらなる群から選択されるモノマーを 1種もしくは 2種以上を含むものを使用することができる。

なお、カルボキシル基を含有するモノマーは、成分 Aの共重合体の 5〜50質量％とすることが好ましぐ配合する薬物が塩基性である場合には放出性を低下させないため、 5〜25質量％であることがより好ましい。

[0013] また、本発明の粘着基材に含まれるポリマーは、上記のカルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルのほかに、他のモノマーが 1種または 2種以上含まれていてもよい。このようなモノマーとしては、アクリロニトリル、酢酸ビュル、 N —ビュル一 2—ピロリドン、ィタコン酸、マレイン酸、ァリルァミン、スチレン、反応性ポリマー（マクロモノマー）、プロピオン酸ビュル、メチルビ-ルピロリドン、ビュルピリジン、ビュルピぺリドン、ビュルピぺラジン、ビュルピロ一ルビ-ルイミダゾール、ビュルカブ口ラタタム、ビュルォキサゾール、ビュルモルホリン、 2—ェチルへキシルアタリレート、ビュルピロリドン、メトキシェチルアタリレート、アクリル酸等が挙げられ、特に好ましくは酢酸ビュル、 2—ェチルへキシルアタリレート、ビュルピロリドンを挙げることができる。

[0014] 本発明の粘着基材に用いられる、成分 Aの共重合体の具体例としては、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシル)共重合体、（アクリル酸アクリル酸ブチル)共重合体、（アクリル酸—アクリル酸ォクチル)共重合体、（アクリル酸—アクリル酸 2—ェチルへキシル酢酸ビニル)共重合体、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシルアクリル酸ヒドロキシェチル)共重合体、（アクリル酸アクリル酸ヒドロキシェチルビ -ルピロリドン)共重合体、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシルアクリル酸ヒドロキシェチルービュルピロリドン)共重合体等が挙げられ、市販の製品である、 DUR 0-TAK (登録商標）シリーズ (ナショナルスターチアンドケミカル社製)、 Gelva (登録商標） multipolymer solutionシリーズ (モンサントネ土製)等を使用することもできる。

本発明の粘着基材には、上記のモノマー等力もなる共重合体 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

このようなカルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体の含有量は特に限定されな、が、粘着基材の組成全体の質量を基準として、好ましくは 20〜90質量％、より好ましく 40〜80質量％、特に好ましくは 50〜70質量％で配合される。これは、 20質量％未満であると、凝集力が不足して膏体の皮膚残りや糸引きを生じる傾向があり、 90質量％を超えると、粘着力が高くなりすぎて製剤の剥離時に角質等が剥がれ、皮膚刺激を生じる傾向にあることによる。

[0015] 本発明の粘着基材にお!/、て用いられる、成分 Aの共重合体と相溶する液体または半固体の有機化合物とは、成分 Aの共重合体と相溶する吸収促進剤、溶解剤、可塑剤などであることができる。

使用されうる吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進効果が認められている化合物のいずれでもよぐ例えば炭素数 6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、またはエーテル (以上は飽和不飽和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、エイゾン (Azone)、エイゾン誘導体、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）、ポリソルベート系（Tween系）、ポリェチレンダリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、糖脂肪酸エステル類、脂肪酸アルキロールアミド等が挙げられる。

[0016] 具体的には力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリンサンメチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ェチル、乳酸プロピル、乳酸ミリスチル、ゲラ-オール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1 メントール、ボルネオローノレ、 d—リモネン、イソオイゲノーノレ、イソボノレネオ一ノレ、ネロ一ノレ、 d— 1 カンフル、グリセリルモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレングリコーノレ、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、 HCO— 60、 1 [2 (デシルチオ)ェチル]ァザシクロべンタン— 2—オン (以下、「ピロチォデカン」と略記する）が好ましぐ特にラウリルアルコーノレ、 1 メントール、プロピレングリコール、ピロチォデカン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミドが好ましい。

[0017] 本発明に用いられる可塑剤としては、パラフィンオイル、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル (例えばォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、二塩基酸エステル (例えば、ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム (例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クロタミトン等が挙げられる。これらのうち、特に、流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。

[0018] 溶解剤としては、ジプロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

[0019] このような成分 Aの共重合体と相溶する液体または半固体の有機化合物は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、本発明の粘着基材における力かる液体または半固体の有機化合物の含有量は特に限定されないが、粘着基材の組成全体の質量を基準として、好ましくは 10質量％以上、より好ましくは 10〜80質量％で配合される。これは、 10質量％未満であると、粘着力が高くなりすぎて製剤の剥離時に角質等が剥がれ、皮膚刺激を生じる傾向にあり、 80質量％を超えると、凝集力が不足して膏体の皮膚残りや糸引きを生じる傾向にあることによる。

[0020] 本発明におヽて架橋剤として用いられる多価金属酸化物または多価金属水酸ィ匕物は、特に限定されないが、例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、チタン等の酸ィ匕物または水酸ィ匕物を挙げることができ、化合物としては、酸化カルシゥム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸ィ匕アルミニウム、酸化亜鉛、酸ィ匕チタン等を挙げることができる。これらの多価金属酸化物または多価金属水酸化物は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の粘着基材における多価金属酸ィヒ物または多価金属水酸ィヒ物の含有量は、粘着基材の組成全体の質量を基準として、 0. 001〜5質量％であり、より好ましくは 0. 05〜3質量％、特に好ましくは 0. 1〜2質量％で配合される。これは、 0. 001 質量％未満であると、架橋が不十分となるため凝集力が不足して膏体の皮膚残りや糸引きを生じる傾向にあり、一方で 5質量％を超えると、共重合体に対して不溶性の成分が増えるために粘着力が不足したり、架橋が過度に進んでブリードを引き起こす傾向があることによる。

[0021] 本発明の粘着基材を製造する場合、カルボキシル基を含有するポリマーと架橋剤 ( 多価金属酸化物または多価金属水酸化物）との混合は、架橋剤を予め低級アルコール (エタノール等)を含む溶媒に分散もしくは溶解し、この架橋剤が分散もしくは溶解した液を、ポリマーと液体または半固体の有機化合物とを含む混合物に添加する力低級アルコールとポリマーとを含む溶液に、架橋剤を添加するなどして行なう。次に、上記のようにして得られたポリマーと架橋剤との混合物を、例えばシート状、テープ状、棒状など任意の形状に成形し、所望の形状に成形した後に、熱架橋する。なお、熱架橋は、型枠を熱しておいて、その型枠に混合物を流し込む場合のように、成形と同時であってもよい。

上記低級アルコールとしては、乾燥工程における製剤からの除去が容易であるため、炭素数 1〜5の 1価アルコールが好ましぐ熱による架橋反応を同時に進める上で、沸点が 90°C以下であるメタノール (沸点 65°C)、エタノール (沸点 78°C)、イソプロノ V—ル (沸点 83°C)がさらに好ましい。これらの中でも特にエタノールが好ましく使用される。

[0022] なお、本発明の粘着基材は、製造において水を使う必要がなぐまたは水を使う場合にも加熱により水を含まないものとすることができるため、実質的に水を含まない粘着基材とすることができる。

また、本明細書において「実質的に水を含まない」とは、粘着基材の製造において水を使わなヽか、または製造された粘着基材が水を含まなヽことを意味する。

本発明の粘着基材は、とくに用途を限定されず、用途に合わせて任意の形状に成形することが可能であるが、典型的には、医療用貼付製剤、絆創膏、包装用粘着テープ、マスキングテープ'シート、絶縁テープなどに用いることができる。

[0023] 本発明の医療用貼付製剤の粘着剤層には、上記の粘着基材の成分の他に、適宜薬物を配合することができる。かかる薬物は、経皮的に生体膜を透過しうるものであればとくに限定されないが、例えば、全身麻酔剤、睡眠，鎮痛剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮，覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン病、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射線医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤 · 抗原虫剤、麻薬などを挙げることができる。

[0024] 解熱消炎鎮痛剤としては、ァセトァミノフエノン、フエナセチン、メフエナム酸、ジクロフエナック、フルフエナム酸、アスピリン、サリチル酸、アミノビリン、アルクロフエナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フノレルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフエナックナトリウム、メピリゾール、インドメタシン、ペンタゾシン、ピロキシカム等;ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等が、それぞれ挙げられる。

[0025] 血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ペンタエリスリトール、イソソルビド、トラピジル、ニコランジル、ニトログリセリン、プレニラミン、モルシドミン、トラゾリン等；不整脈用剤としては、プロ力インアミド、リドカイン、プロプラノロール、アルプレノロール、ァテノロール、ナドロール、メトプロロール、アジマリン、ジソビラミド、メキシチレン等；血圧降下剤としては、ェカラジン、インダパミド、クロ-ジン、ブ-トロロール、ラベタロール、カプトプリル、グアナべンズ、メブタメート、ベタ-ジン等力それぞれ挙げられる。

[0026] 鎮咳去痰剤としては、力ノレベタペンタン、クロペラスチン、ォキセラジン、クロブチノール、クロフエダノール、ノス力ピン、エフェドリン、イソプロテレノール、クロルプレナリン、メトキシフエナミン、プロ力テロール、ッロブテロール、クレンブテロール、ケトチフェン等;抗悪性腫瘍剤としては、シクロフォスフアミド、フルォロウラシル、テガフール、マイトマイシン C、プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラ-ムスチン等；局所麻酔剤としては、ァミノ安息香酸ェチル、テトラカイン、プロ力イン、ジブ力イン、ォキシブプロカイン、アンブロキノール、プロピトカイン等が、それぞれ挙げられる。

[0027] ホルモン剤としては、プロピルチオゥラシル、チアマゾール、酢酸メテノロン、エストラジオール、酢酸ノルェチステロン、エストリオール、プロゲステロン等；抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、プロメタジン、シプロへプタジン、ジフエ -ルピラリン等;抗血液凝固剤としては、ヮルフアリンカリウム、チクロビジン等;鎮痙剤としては、臭ィ匕メチルアト口ピン、スコポラミン等;全身麻酔剤としては、チォペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等;催眠'鎮痛剤としては、ブロムヮレリル尿素、ァモバルビタール、フエノバルビタール等;抗癲癎剤としてはフエ-トイン等;興奮剤 ·覚醒剤としてはメタンフェタミン等が、それぞれ挙げられる。

[0028] 鎮暈剤としては、ジフエ-ドール、ベタヒスチン等;精神神経用剤としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、イミプラミン、クロノレジァゼポキシド、ジァゼパム等;骨格筋弛緩剤としては、スキサメトニゥム、エペリゾン等；自律神経用剤としては、臭化ネオスチグミン、塩ィ匕べタネコール等;抗パーキンソン剤としてはぺルゴリド、ァマンタジン等;利尿剤としては、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等；血管収縮剤としてはフエ-レフリン等；呼吸促進剤としては、口べリン、ジモルホラミン、ナロキソン等；消化性潰瘍治療剤としては、臭化グリコピロ-ゥム、プログルミド、セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等が、それぞれ挙げられる。

[0029] 利胆剤としては、ウルソデスォキシコール酸、ォサルミド等；泌尿生殖器及び肛門用剤としては、へキサミン、スパルティン、ジノプロスト、リトドリン等；寄生性皮膚疾患用剤としては、サリチル酸、シクロピロタスオラミン、クロコナゾール等;皮膚軟化剤としては尿素等;ビタミン剤としては、カルシトリオール、チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、ァスコルビン酸等；止血剤としてはエタンシラート等力それぞれ挙げられる。

[0030] 肝臓疾患用剤としてはチォプロニン等;習慣性中毒用剤としてはシアナミド等;痛風治療剤としては、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンビラゾン等;糖尿病用剤としては、トルプタミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、ブホルミン、ィンスリン等；抗生物質としては、ベンジルペニシリン、プロピシリン、クロキサシリン、ァンピシリン、ノカンピシリン、カルべ-シリン、セファロリジン、セフォキシチン、エリス口マイシン、クロラムフエ二コール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等；化学療法剤としては、イソ-ァシド、ピラジナミド、ェチォナミド等;麻薬としては、モルヒネ、リン酸コディン、コカイン、フェンタ -ル、ペチジン等を、それぞれ挙げることができる。 [0031] なお、これらの薬物は単独で用いても 2種類以上を併用してもよぐ薬学的に許容される無機塩または有機塩の形態であってもよい。また、薬物は、貼付製剤の十分な皮膚透過量および皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層の組成全体の質量を基準として 0.1〜30質量％の量で配合することができる。

[0032] 本発明の粘着基材を用いた医療用貼付製剤の製造例を説明すると、次のとおりである。

ポリマーの製造は、常法に従い、カルボキシル基を有する非水系モノマーと任意に上述のそれ以外の各種モノマーを適当に配合し重合することによって行なう。また、 D URO-TAK (登録商標）シリーズ (ナショナルスターチアンドケミカル社製)、 Gelva (登録商標） multipolymer solutionシリーズ (モンサントネ土製)などの市販されて!、るカルボキシル基含有ポリマーを原料として用いてもよヽ。

カルボキシル基を含有するモノマーおよび (メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体、液体または半固体の有機化合物、ならびに架橋剤が、低級アルコールの存在下で混合されるように、予めポリマーと液状〜半固体の有機化合物と低級アルコールとを混合するカゝ、予め架橋剤と低級アルコールとを混合する。得られた混合物に、さらに薬物を混合してもよぐ薬物の混合は成形前、より好ましくは架橋剤を加える前に行われる。

[0033] その後、得られた混合物を、例えばシリコン処理等がされた離型フィルム上で伸展して、シート状に成形する。

次いで、シート状に伸展して成形した混合物を、加熱することによって架橋反応を進行させる。加熱は、通常、 60°C〜120°Cで 5分〜 30分間程度行なわれる。加熱温度が高すぎたり、加熱時間が長いと、薬物が分解 *変性するといったおそれがある。また、加熱温度が低すぎたり、加熱時間が短すぎると、低級アルコールが残存して架橋反応が十分に進行しな、ことがある。

熱架橋により得られた粘着剤層に支持体を被覆し、本発明の粘着基材を用いた医療用貼付製剤とすることができる。

[0034] 以下、本発明の実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する力本発明はこれらの実施例に限定されるものではなぐ本発明の技術思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例において、「％」は質量％を意味するものとする。

実施例

[0035] 実施例 1

[表 1]

表 1

成分名固形分重量/ g 組成比ァクリル系ポリマー 14.88 49.6 ミリスチン酸イソプロピル 15 50.0 酸化亜鉛 0.12 0.4 エタノール架橋剤分散用 0.25 ―

固形分率調整用 6.12 一

全量 30 100.0 アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシノレ酢酸ビ- ル)共重合体（共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2 ェチルへキシルが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いた。上記組成物中、アクリル系ポリマーおよびミリスチン酸イソプロピル (Spectrum Chemical, NF)、固形分率調整用のエタノールを混合した後にあら力じめエタノールに分散させておいた酸化亜鉛 (和光純薬工業， 0. 02 m)を加え、混合物が透明になるまで攪拌した。これを厚さ 80 μ mのポリエチレンテレフタラート（PET)離型フィルムのシリコーン処理面に伸展し、 80°Cで 15分間加熱して溶媒を除去するとともに熱架橋させ、 100 ^ mの粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 30 μ mのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して本発明の貼付製剤を得た

[0036] 実施例 2

[¾2] '表 2

成分名固形分重量/ g 組成比 /% ァクリル系ポリマー 2.981 48.9 ミリスチン酸イソプロピル 3.105 51.0 水酸化アルミニウムゲル 5.7%懸濁液 0.0071 0.1 全量 6.0931 100.0 アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシルー酢酸ビ- ル)共重合体（共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2 ェチルへキシルが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いた。上記組成物中、アクリル系ポリマーおよびミリスチン酸イソプロピル (Spectrum Chemical, NF)を混合した後に、水酸ィ匕アルミニウムゲル（富田製薬，日本薬局方）を加え、混合物が透明になるまで攪拌した。これを厚さ 80 μ mのポリエチレンテレフタラート（PET)離型フィルムのシリコーン処理面に伸展し、 80°Cで 15分間加熱して溶媒を除去するとともに熱架橋させ、 100 mの粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 30 μ πιのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して本発明の貼付製剤を得た。

実施例 3

[表 3]

表 3

アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシルー酢酸ビ- ル)共重合体（共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2 ェチルへキシルが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いた。上記組成物中、アクリル系ポリマーおよびミリスチン酸イソプロピル (Spectrum Chemical, NF)、固形分率調整用のエタノールを混合した後にあら力じめエタノールに分散させておいた水酸ィ匕カルシウム (和光純薬，特級)を加え、混合物が透明になるまで攪拌した。これを厚さ 80 μ mのポリエチレンテレフタラート（PET)離型フィルムのシリコーン処理面に伸展し、 80°Cで 15分間加熱して溶媒を除去するとともに熱架橋させ、 100 m の粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 30 mのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して本発明の貼付製剤を得た。実施例 4

關

表 4

アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸一アクリル酸 2—ェチルへキシル一酢酸ビ- ル)共重合体（共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2—ェチルへキシノレが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いた。上記組成物中、アクリル系ポリマーおよびミリスチン酸イソプロピル (Spectrum Chemical, NF)、固形分率調整用のエタノールを混合した後にあら力じめエタノールに分散させておいた酸ィ匕マグネシウム (和光純薬， 0. 01 ^ m)を加え、混合物が透明になるまで攪拌した。これを厚さ 80 μ mのポリエチレンテレフタラート（PET)離型フィルムのシリコーン処理面に伸展し、 80°Cで 15分間加熱して溶媒を除去するとともに熱架橋させ、 100 μ mの粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 30 μ mのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して本発明の貼付製剤を得た。

比較例 1

[表 5] 表 5

成分名固形分重量/ g組成比 /% ァクリル系ポリマー 2.5 50.0 ミリスチン酸イソプロピル 2.5 50.0 固形分調整用エタノール 1.71 ―

全量 5 100.0 アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシル酢酸ビ- ル)共重合体 (共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2 ェチルへキシルが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いた。上記組成物中、アクリル系ポリマーおよびミリスチン酸イソプロピル (Spectrum Chemical, NF)、固形分率調整用のエタノールを混合、攪拌して均一にした後に、これを厚さ 80 mのポリエチレンテレフタラート（PET)離型フィルムのシリコーン処理面に伸展し、 80°C で 15分間加熱して溶媒を除去して 100 mの粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 30 μ mのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して比較例の貼付製剤を得た。

[0040] 比較例 2

[表 6]

表 6

成分名固形分重量/ S組成比 Λ ァクリル系ポリマー 5 100.0 全量 5 100.0 アクリル系ポリマーとして、（アクリル酸アクリル酸 2—ェチルへキシル酢酸ビ- ル)共重合体 (共重合体中の各モノマーの含有量は、アクリル酸が 5質量％、アクリル酸 2 ェチルへキシルが 70質量％、酢酸ビュルが 25質量％)を用いて、厚さ 80 /z m のシリコーン処理面に伸展し、 80°Cで 15分間加熱して溶媒を除去させ、 100 mの粘着剤層を得た。さらに支持体として厚さ 80 mのサンドマット処理 PETフィルムをサンドマット処理面が粘着剤層に接するように積層して比較例の貼付製剤を得た。

[0041] 試験例

実施例 1〜4ならびに比較例 1および 2で作成した貼付製剤の物性 (接着力および凝集性)および角質剥離性について、以下の方法で調べた。 <接着力 >測定方法：

各貼付製剤を縦横それぞれ lcmの試験片に裁断した後に理学工業製プローブタックテスター (N0.1216S)を用いて以下の条件でタック値を測定した。

プローブ：ベークライト

接着時間：1秒

引き下げ速度： 5mmz sec

圧着加重：20g

[0042] <凝集性の評価:皮膚への膏体残り >

各貼付製剤をそれぞれ 25 φの試験片に裁断した後に上腕部に貼付して 2時間後に剥離し、皮膚への膏体残りを目視にて観測した。

[0043] <凝集性の評価:糸引き >

各貼付製剤をそれぞれ 25 φの試験片に裁断した後に離型フィルムの剥離時の糸引き、および粘着剤層を指で強く圧迫した後に剥離した際の糸引きを観測した。

[0044] <角質剥離試験 >

各貼付製剤をそれぞれ 18 φの試験片に裁断した後に上腕部に付着して 30分後に剥離し、 0. 25%アミドブラック溶液（水：酢酸:メタノール =45 : 10 :45) lmlに 24時間浸して製剤に付着した角質を染色した。染色液を除去後、蒸留水で染色液を洗浄し、脱色液（水：酢酸:メタノール =8 : 2 : 90) 2mlに 15分間浸して脱色を行い、余剰の色素を除いた後に製剤を風乾した。この製剤を 16 φの試験片に裁断した後溶出液 2mL(0. 25mM NaOH, 0. 05mM EDTA, 1% SDS, 50%エタノール）に浸して攪拌、静置して色素を抽出した。この抽出液の吸光度 (630nm)を測定した。

[0045] 実施例 1〜4ならびに比較例 1および 2で作成した貼付製剤の物性、角質剥離性の測定結果を表 7に示す。

これによると、本発明の粘着基材を用いた実施例 1〜4の貼付製剤は、適度な粘着力と凝集力を併せ持ち、また皮膚力も剥離した際の角質の剥離も極めて少ないことが明らかになった。

[表 7] 表 7

プロ—ブタック生角質剝離性

/gF 膏体のこり糸引き (吸光度）

1 149.5 なしなし 0.237

2 145.0 なしなし 0.050 実施例

3 204.4 なしなし 0.146

4 200.8 なしなし 0.1 13

一離型フィルム

1 あり - 比較例剥離時

2 943.5 なしなし 0.624

Claims

請求の範囲

[1] 下記の成分 A〜C ;

C.多価金属酸ィ匕物または多価金属水酸ィ匕物力選ばれた少なくとも 1種、を含む粘着基材であって、前記成分 Cの全含量が粘着基材の全質量の 0. 001〜5

%である、実質的に水を含まない前記基材。

[2] 成分 Cを、成分 Aおよび Bを含まな、溶媒に分散および Zまたは溶解させる工程を経て製造される、請求項 1に記載の粘着基材。

[3] 成分 Bの全含量が粘着基材の全質量の 10%以上である、請求項 1または 2に記載の粘着基材。

[4] 薬物および請求項 1〜3のいずれかに記載の粘着基材を含む、医療用貼付製剤。