JPH0565224A - ゲル材およびこれを用いた治療用ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚表面の角質細胞が剥離しないような皮膚
接着力を有するゲル状粘着剤層を用いることによって、
皮膚面からの剥離時に刺激を与えないゲル材および薬物
を含有したゲル製剤を提供する。 【構成】 アクリル酸エステル系重合体と、これに相溶
する液状成分からなり架橋された粘着剤層を支持体の片
面に形成する。この粘着剤層の皮膚との界面での接着力
は角質細胞同士の相間強度よりも小さい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚面に貼付して皮膚面
の保護などに用いる皮膚被覆用のゲル材、および皮膚を
通して薬物を生体内へ連続的に投与するための治療用ゲ
ル製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚面の損傷部などを保護する被覆材
や、皮膚面を通して薬物を生体内へ投与する治療用製剤
としては、粘着剤を不織布やプラスチックフィルムの片
面に形成したものが各種提案されている。通常、このよ
うな粘着剤を用いたものは適用する皮膚面からの脱落を
防ぐために、ある程度の粘着剤層に適度な皮膚接着力が
必要であるが、皮膚接着力が大きくなる程、皮膚面から
剥離除去する際に物理的刺激が強くなって剥離時に痛み
を生じ、時には皮膚の角質細胞が剥脱して皮膚面に損傷
を与えることもある。特に治療用の粘着製剤の場合は、
同一部位に連続貼付することが多く、上記皮膚面への刺
激や損傷が大きな問題となる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、皮膚面に貼付
して使用する上記被覆材や治療用製剤を開発する場合、
皮膚面に対する良好な接着力や密着力を有すると共に、
使用後に剥離除去する際に皮膚面に対してできるだけ物
理的刺激を与えず、しかも皮膚面を損傷させないような
粘着剤層の開発が要望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは上
記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として
得られるアクリル酸エステル系重合体に、該重合体と相
溶する液状成分を通常の使用量よりも多量に含有させて
粘着剤層を形成することによって、皮膚面に対してソフ
トな接着感を付与し、かつ凝集力補強のために架橋処理
して粘着剤層をゲル化することによって、皮膚面に対す
る適度な接着力を付与すると共に、剥離時に皮膚面上に
かかる応力を緩和・分散できる適度な剥離力を与えるこ
とができるので、皮膚面から角質細胞が実質的に剥離せ
ずに皮膚面に損傷も物理的刺激も与えにくくなることを
見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は支持体の少なくとも片面
に、アクリル酸エステル系重合体と該重合体と相溶する
液状成分とを含む架橋された粘着剤層が形成されてな
り、粘着剤層と角質細胞との界面接着力が角質細胞同士
の相間強度よりも実質的に小さいことを特徴とするゲル
材、および該ゲル材に薬物を含有させてなる治療用ゲル
製剤を提供するものである。

【０００６】本発明のゲル材および治療用ゲル製剤に用
いる支持体としては、特に限定されないが、粘着剤層に
含有される液状成分や薬物が支持体中を通って背面から
失われて含量低下を起こさないもの、即ちこれらの成分
が不透過性の材質からなるものが好ましい。具体的には
ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化
ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテ
トラフルオロエチレン、サーリン、金属箔などの単独フ
ィルムまたはこれらのラミネートフィルムなどを用いる
ことができる。これらのうち、支持体と後述の粘着剤層
との間の接着性（投錨性）を向上させるために、支持体
を上記材質からなる無孔シートと多孔シートとのラミネ
ートシートとし、多孔シート側に粘着剤層を形成するこ
とが好ましい。

【０００７】このような多孔シートとしては、粘着剤層
との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例
えば紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートな
どが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔
シートの厚みは投錨性の向上およびゲル材やゲル製剤全
体の柔軟性を考慮すると１０〜５００μｍ、プラスター
タイプや粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合は
１０〜２００μｍの範囲とする。

【０００８】また、多孔シートとして織布や不織布を用
いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ² 、好ましくは８〜
２０ｇ／ｍ² とすることが投錨性の向上の点から好まし
いものである。

【０００９】本発明において上記支持体の片面に形成さ
れる粘着剤層は、アクリル酸エステル系重合体および該
重合体と相溶する液状成分、および製剤の場合はさらに
薬物を含有し、さらに架橋処理を施した層であり、適度
な皮膚接着力と凝集力とを備えている。接着力としては
ベークライト板への接着力（測定方法は後述する）で２
０〜２５０ｇ／１２ｍｍ幅、好ましくは４０〜２００ｇ
／１２ｍｍ幅程度の値を示すものである。

【００１０】本発明にて用いるアクリル酸エステル系重
合体は、粘着剤を調製する際の主成分の一つである（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを重合して得られるも
のであって、後述する液状成分と共に粘着剤層を構成す
る主基材となるものである。この重合体は液状成分と相
溶状態を維持して皮膚面への良好な接着性と保型性を発
揮するものである。なお、天然ゴムや合成ゴムなどのゴ
ム系、シリコーン系の重合体では本発明に用いる液状成
分との相溶性が充分でなかったり、薬物の溶解性や放出
性が著しく低かったりするので好ましくない。また、こ
のような重合体はアクリル酸エステル系重合体と比べて
架橋反応に関与する官能基量などの調整が難しく、再現
性のある架橋処理を行ない難いという問題があり、本発
明に適したものとは云えない。

【００１１】本発明に用いるアクリル酸エステル系重合
体としては、アルキル基の炭素数が４以上、好ましくは
１５以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用い
た重合体が好ましく、特に架橋処理のしやすさの面から
は該（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし
た共重合体を用いることが望ましい。

【００１２】（メタ）アクリル酸アルキルエステルとし
ては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシルなどの直鎖アルキル基や分岐
アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルが挙げられ、これらは一種もしくは二種以上用い
ることができる。また、上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルと共重合する単量体としては、例えば（メ
タ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸などのカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アク
リレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスル
ホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸など
のスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒド
ロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシ
プロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、
（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルア
ミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メ
タ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）
アクリルアミドなどのアミド基含有単量体、（メタ）ア
クリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジ
メチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸 ter
t-ブチルアミノエチルエステルなどのアルキルアミノア
ルキル基含有単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステ
ルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステ
ル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエ
ステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコ
ールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレ
ングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポ
リプロピレングリコールエステルなどのアルコキシ基
（または側鎖にエーテル結合）含有（メタ）アクリル酸
エステル、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチ
ルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリド
ン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラ
ジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカ
プロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン
などのビニル系単量体などが挙げられ、これらは一種も
しくは二種以上併用して共重合することができる。これ
ら共重合する単量体は粘着剤層の凝集力の調整や、薬物
の溶解性向上のために用いることができ、共重合量は目
的に応じて２〜４０重量％の範囲の範囲で任意に設定す
ることができる。

【００１３】上記アクリル酸エステル系重合体のうち、
本発明において好ましく用いられる重合体としては、架
橋点量の調節や得られる粘着物性の調節の点から、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと前記にて例示のカル
ボキシル基含有単量体やヒドロキシル基含有単量体の少
なくとも一種を必須成分として、必要に応じて前記にて
例示の他の単量体を共重合した共重合体を用いることが
好ましい。

【００１４】本発明に用いる液状成分は上記アクリル酸
エステル系重合体と相溶する性質を有するものであり、
粘着剤を可塑化してソフト感を付与することによって、
粘着剤層を皮膚面から剥離するときに、角質細胞の剥離
現象を起こさないようにするのである。つまり、皮膚接
着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減する役割を果た
すために重要な成分である。

【００１５】この液状成分は可塑化作用を有するもので
あればよく、また、その量は従来のゲル材やゲル製剤と
比べて多量に含有されている。その含有量はアクリル酸
エステル系重合体１００重量部に対して２５〜２００重
量部、皮膚刺激性をさらに低減させるためには６０〜１
８０重量部の範囲で含有させることが好ましい。

【００１６】このような液状成分としては、具体的には
エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールのようなグリコ
ール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリン
のような油脂類、酢酸エチル、エチルアルコール、ジメ
チルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシ
ルピロリドン、イソソルビトールのような有機溶剤、液
状の界面活性剤、ジイソプロピルアジペート、フタル酸
エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤、流動パ
ラフィンのような炭化水素類、エトキシ化ステアリルア
ルコール、グリセリンエステル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリル酸エチ
ル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイ
ン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、パルミチン酸オクチル、１，３−ブタンジオー
ルなど有機系液状成分が挙げられ、これらのうち一種以
上を配合して使用する。該液状成分の含有量は前記アク
リル酸エステル系重合体１００重量部に対して２５〜２
００重量部、好ましくは４０〜１８０重量部、さらには
１００〜１８０重量部、即ち、液状成分を本発明のよう
に多量に含有させると、粘着剤層を皮膚面から剥離する
際の皮膚接着力（界面接着力）は、角質細胞同士の相間
強度よりも小さくなり、角質細胞までも剥離しないよう
なものとなる。このような界面接着力（皮膚接着力）を
示す目安としては、皮膚面から剥離した際に粘着剤層に
付着した角質細胞量が、吸光度で約１．０以下となるも
のである。なお、本発明における吸光度の測定方法は後
述する。

【００１７】本発明では以上のように配合したのち、適
当な架橋手段にて架橋処理を施こしてゲル状態の粘着剤
層を形成し、含有する液状成分の流出の防止と凝集力を
付与する。架橋処理は紫外線照射や電子線照射などの放
射線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合
物、有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金
属キレート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用い
た化学的架橋処理などが用いられる。これらの架橋手段
のうち放射線照射や有機過酸化物を用いた場合、薬物種
によっては分解反応を生じることがあり、また、高反応
性のイソシアネート類や、通常の架橋反応に用いる金属
塩や有機金属塩では配合後に溶液の増粘現象が生じて作
業性に劣ることがある。また、予めジアクリレートなど
の多官能性の単量体をアクリル酸エステル系重合体に共
重合させておく方法も考えられるが、この場合も溶液粘
度が上昇する可能性がある。

【００１８】従って、本発明においてはこれらの架橋剤
のうち反応性や取扱い性の点から、三官能性イソシアネ
ート、チタンまたはアルミニウムからなる金属アルコラ
ート或いは金属キレート化合物が好適である。これらの
架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増粘現象を起こさず、
極めて作業性に優れる。この場合の架橋剤の配合量はア
クリル酸エステル系重合体１００重量部に対して０．０
１〜２．０重量部程度である。また、アクリル酸エステ
ル系重合体が上記架橋剤と反応する官能基を有さない場
合でも、被架橋物質にアルカリ処理などを施こすことに
よって、架橋処理が可能な構造に変性することができ
る。

【００１９】本発明においては上記のようにして得られ
たゲル状態に架橋された粘着剤層に薬物を含有させるこ
とによって、薬物を経皮投与するためのゲル製剤とする
ことができる。含有させる薬物はその治療目的に応じて
任意に選択することができるが、例えばコルチコステロ
イド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血
圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌
剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫
瘍剤、生体医薬などの種類の薬物であって、経皮吸収可
能な薬物が使用でき、これらの薬物は必要に応じて２種
類以上併用することもできる。これらの薬物のうち粘着
剤層への均一な分散性や溶解性、経皮吸収性の点から、
水１００ｍｌに対する溶解量が常温下で０．４ｇ以下で
ある脂溶性薬物を用いることが好ましい。

【００２０】本発明の治療用ゲル製剤の場合、これらの
薬物の含有量は薬物種や投与目的に応じて適宜設定する
ことができるが、通常、粘着剤層中に１〜４０重量％、
好ましくは２〜３０重量％程度含有させる。含有量が１
重量％に満たない場合は治療に有効な量の放出が期待で
きなきことがあり、また、４０重量％を超えると治療効
果に限界が生じると共に経済的に不利である。

【００２１】

【発明の効果】本発明のゲル材およびこれを用いた治療
用ゲル製剤は以上のような構成からなるものであって、
粘着剤層がアクリル酸エステル系重合体に相溶する多量
の液状成分を含有した状態で架橋しているので、粘着剤
層にソフトな皮膚接着性を付与し、しかも適度な凝集力
を維持する。その結果、皮膚面からの剥離時において皮
膚面から角質細胞を剥脱することが少なく、皮膚刺激性
を低減できるものである。従って、本発明の製剤を適用
皮膚面から剥離除去する際に、接着力に起因する痛みや
皮膚刺激が少なく、適度な皮膚接着性と皮膚無刺激性の
バランスがとれたものとなる。また、薬物を含有させた
アクリル系ゲル製剤は、薬物を適度に皮膚面に放出する
ことができ、薬物を経皮吸収によって皮膚面から生体内
へ投与して各種疾患の治療や予防に効果を発揮するもの
である。

【００２２】

【実施例】以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的
に説明する。なお、以下において、部および％は重量部
および重量％を意味する。

【００２３】実施例１ 不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル９
７部と、アクリル酸３部を共重合させて得たアクリル酸
エステル系重合体６０部に、パルミチン酸オクチル４０
部を混合したのち、上記アクリル酸エステル系重合体９
９．７５部に対して三官能性イソシアネート０．２５部
を添加して粘着剤溶液を調製した。

【００２４】得られた粘着剤溶液をポリエステル製セパ
レータ上に乾燥後の厚み６０μｍとなるように塗布し、
乾燥して粘着剤層を形成した。このようにして得られた
粘着剤層を、支持体としてのポリエステルフィルム（９
μｍ厚）の片面に転写して本発明のゲル材を得た。

【００２５】実施例２ 実施例１において調製したアクリル酸エステル系重合体
４５部に、パルミチン酸オクチル３５部、イソソルビド
ジニトレート２０部を混合して粘着剤溶液を調製した以
外は、実施例１と同様にして本発明の治療用ゲル製剤を
得た。

【００２６】実施例３ 実施例２においてパルミチン酸オクチルを１，３−ブタ
ンジオールとした以外は、全て実施例２と同様にして本
発明の治療用ゲル製剤を得た。

【００２７】比較例１ 実施例１にて調製したアクリル酸エステル系重合体を架
橋処理しなかった（三官能性イソシアネート未添加）以
外は、実施例１と同様にしてゲル材を得た。このゲル材
は凝集破壊が著しく、後述の全ての試験を行なうことが
できなかった。

【００２８】比較例２ 実施例１においてパルミチン酸オクチルを添加しなかっ
た以外は、実施例１と同様にしてゲル材を得た。

【００２９】比較例３ 実施例１においてパルミチン酸オクチルも三官能性イソ
シアネートも添加せず、薬物としてイソソルビドジニト
レート２０部を添加した以外は、実施例１と同様にして
治療用ゲル製剤を得た。

【００３０】実施例４ 不活性ガス雰囲気下でアクリル酸イソノニル７０部と、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸５部を
共重合させて得たアクリル酸エステル系重合体５０部
に、ミリスチン酸イソトリデシル５０部を混合したの
ち、上記アクリル酸エステル系重合体９９．７部に対し
てエチルアセトアセテートチタニウムジイソプロピレー
ト０．３部を添加して粘着剤溶液を調製した。

【００３１】この粘着剤溶液をセパレータ上に乾燥後の
厚みが６０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を
形成したのち、これを支持体としてのポリエステル製不
織布（目付量８ｇ／ｍ² ）／ポリエステルフィルム（３
μｍ厚）の積層フィルムの不織布側に転写して本発明の
ゲル材を得た。

【００３２】実施例５ 実施例４にて調製したアクリル酸エステル系重合体４７
部に、ミリスチン酸イソトリデシル５０部、エストラジ
オール３部を混合して粘着剤溶液を調製した以外は、実
施例４と同様にして本発明の治療用ゲル製剤を得た。

【００３３】実施例６ 実施例５においてミリスチン酸イソトリデシルをオレイ
ン酸エチルとした以外は、実施例５と同様にして本発明
の治療用ゲル製剤を得た。

【００３４】比較例４ 実施例４にて調製したアクリル酸エステル系重合体を架
橋処理しなかった（エチルアセトアセテートチタニウム
ジイソプロピレート未添加）以外は、実施例４と同様に
してゲル材を得た。このゲル材は凝集破壊が著しく、後
述の全ての試験を行なうことができなかった。

【００３５】比較例５ 実施例４においてパルミチン酸オクチルを添加しなかっ
た以外は、実施例４と同様にしてゲル材を得た。

【００３６】比較例６ 実施例４においてパルミチン酸オクチルも三官能性イソ
シアネートも添加せず、薬物としてエストラジオール３
部を添加した以外は、実施例４と同様にして治療用ゲル
製剤を得た。

【００３７】上記各実施例および比較例にて得た各ゲル
材およびゲル製剤のサンプルを用いて下記の試験を行な
った。その結果を表１に示す。

【００３８】〔接着力試験〕ベークライト板に幅１２ｍ
ｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇ
のローラーを１往復させて密着させた後、１８０度方向
に３００ｍｍ／分の速度で剥離し、その際の剥離力を測
定した。

【００３９】〔痛み度〕５ｃｍ² の大きさに裁断した各
サンプルをボランティア（５名）の上腕部内側に貼付
し、１時間経過後の剥離時の痛みを測定した。痛みの評
価は下記基準に基づき、平均値を求めた。 １：痛みなし，２：痛みを感じる，３：僅かに痛い，
４：痛い，５：強く痛い

【００４０】〔角質剥離量〕ボランティア（５名）の下
腕部内側に、１２ｍｍ幅で５０ｍｍ長に裁断した各サン
プルを６時間貼付したのち剥離して、このサンプルを以
下の染色液に２４時間浸漬したのち、蒸留水で洗浄して
角質細胞の染色を行なった。 染色液組成： Ｇｅｎｔｉａｎ Ｖｉｏｌｅｔ １．
０％ Ｂｒｉｌｌｉａｎ ｇｒｅｅｎ ０．５％ 蒸留水 ９８．５％

【００４１】染色した各サンプルを１２ｍｍ×５ｍｍの
大きさに裁断し、１％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液５
ｍｌ中に、これらのサンプルを一昼夜浸漬して付着した
角質細胞からの色素の抽出を行ない、この抽出液の吸光
度（５９５ｎｍ）を分光光度計にて測定した。対照サン
プルとして皮膚面に貼付しなかったサンプルを用いて同
様の抽出操作を行ない、上記サンプルとの差スペクトル
により吸光度を求め、剥離した角質細胞数の比較を行な
った。即ち、測定した吸光度が高いほど剥離した角質量
が多いと判断した。なお、実体顕微鏡にて計数した剥離
角質細胞数と上記吸光度との間には、良好な相関関係が
確認された。

【００４２】〔皮膚接着力（界面接着力）〕ボランティ
ア（５名）の下腕部内側に、１２ｍｍ幅で５０ｍｍ長に
裁断した各サンプルを６時間貼付したのち、１８０度方
向に１００ｍｍ／分の速度で剥離し、その際の剥離力を
測定した。なお、この試験において各実施例品は角質細
胞がほとんど剥離去れなかったので、表１中の数値は本
発明でいう界面接着力に相当する。一方、各比較例品は
角質細胞が剥離しており、角質細胞同士の相間強度が界
面接着力よりも小さいものであることが明らかである。
従って、表１における各比較例の数値は角質細胞同士の
相間強度の値である。

【００４３】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 一郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 支持体の少なくとも片面に、アクリル酸
   エステル系重合体と該重合体と相溶する液状成分とを含
   む架橋された粘着剤層が形成されてなり、粘着剤層と角
   質細胞との界面接着力が角質細胞同士の相間強度よりも
   実質的に小さいことを特徴とするゲル材。
2. 【請求項２】 粘着剤層中の液状成分の含有量が、アク
   リル酸エステル系重合体１００重量部に対して２５〜２
   ００重量部である請求項１記載のゲル材。
3. 【請求項３】 架橋がチタンまたはアルミニウムからな
   る金属アルコラートあるいは金属キレート、もしくは三
   官能イソシアネートから選ばれた一種の架橋剤にて行な
   われている請求項１記載のゲル材。
4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れかに記載のアクリル
   系ゲル材における粘着剤層中に、薬物が含有されてなる
   治療用ゲル製剤。