WO2006101030A1 - 低分子ヒアルロン酸および／またはその塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組成物 - Google Patents

低分子ヒアルロン酸および／またはその塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組成物 Download PDF

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    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to hyaluronic acid and Z or a salt thereof reduced in molecular weight without impairing the color tone, a method for producing the same, and a cosmetic and food composition containing the same.
  • Hyaluronic acid is a mucopolysaccharide present in living bodies, particularly subcutaneous tissues, and has been widely used as a raw material for cosmetics as hyaluronic acid or a salt thereof due to its high moisturizing function.
  • hyaluronic acid or a salt thereof it has been confirmed that the reduction of hyaluronic acid content inherent in the living body is compensated for, and the moisture retention, elasticity and flexibility of the skin are improved. For this reason, hyaluronic acid and its salts are used by being added to various foods.
  • hyaluronic acid is a very high molecular polysaccharide and has a high viscosity. For this reason, if the amount of hyaluronic acid added exceeds a predetermined amount, the viscosity becomes so high that it is difficult to prepare, or the viscosity of cosmetics and foods to be obtained is affected. Or may interfere with the texture.
  • Browned hyaluronic acid is not suitable as a raw material for cosmetics and foods, so it requires a refining process for decolorization, or it can be decolorized to the extent that it can be used as a raw material for cosmetics and foods. When it is difficult There was a match.
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof that are stably produced without browning, a method for producing the same, and a cosmetic and a food composition containing the same. is there.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention can be obtained by dispersing hyaluronic acid or a salt thereof in an acid-containing water-containing organic solvent.
  • the dispersion can be carried out under heating.
  • “dispersing is performed under heating” is not limited to “dispersing by adding hyaluronic acid or a salt thereof into an acid-containing water-containing organic solvent under heating”. Holding the state in which hyaluronic acid or a salt thereof is dispersed under heating for a predetermined period of time "is included.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is obtained by dispersing a residue obtained by dispersing hyaluronic acid and Z or a salt thereof in an acidic aqueous medium and then removing the aqueous medium. Obtained by heating and drying.
  • the pH of the water-containing medium can be 2 or less.
  • the medium used for the water-containing medium may be at least one selected from ethanol, methanol, and acetone. it can.
  • Aqueous solution can have a kinematic viscosity of 10 mm 2 Zs or less.
  • 1 wt. % Aqueous solution can have a kinematic viscosity of 3 mm 2 Zs or less.
  • Aqueous solution can have a kinematic viscosity of 2 mm 2 Zs or less.
  • the L value representing the color brightness is 90 or more
  • the b value representing the hue of the color is 5 or less. it can.
  • the method for producing low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention includes a step of dispersing hyaluronic acid and z or a salt thereof in an acidic water-containing medium.
  • the cosmetic of the present invention contains the low-molecular hyaluronic acid of the present invention and Z or a salt thereof.
  • the food composition of the present invention contains the low molecular weight hyaluronic acid of the present invention and Z or a salt thereof.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention can be stably produced without browning even when the molecular weight is reduced to, for example, 10,000 or less.
  • the low-molecular-weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention can be used, for example, in cosmetics, foods, etc.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention when used as a raw material for cosmetics, a cosmetic with excellent usability that does not impair the color tone even when blended in a large amount is obtained. It is.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention when used as a food raw material, it can be prepared without impairing the original color, flavor and texture of food.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention can be obtained by dispersing hyaluronic acid and z or a salt thereof in an acidic water-containing medium.
  • hyaluronic acid is a polysaccharide having two or more disaccharides of glucuronic acid and N-acetyldarcosamine as repeating structural units.
  • the “hyaluronic acid salt” is not particularly limited, but is preferably a pharmaceutically acceptable salt such as a sodium salt. , Potassium salt, calcium salt, zinc salt, magnesium salt, ammonium salt, etc.
  • Hyaluronic acid and its salt which are raw materials for the low molecular weight hyaluronic acid and Z or salt thereof of the present invention, are generally used for chicken crown, umbilical cord, eyeball, skin, cartilage and the like. It can be obtained by extracting (and purifying as necessary) these raw materials from a biological tissue or a culture solution obtained by culturing hyaluronic acid-producing microorganisms such as Streptococcus microorganisms.
  • any of the crude extract and the purified product may be used, but the purified product, specifically, the purity of hyaluronic acid and z or a salt thereof is used. 90% or more is preferable.
  • raw material hyaluronic acid having a purity of 90% or more and its salt are unlikely to cause changes in color and flavor during storage, so that a stable cosmetic or food can be obtained.
  • low molecular hyaluronic acid and Z or salt refers to those having a molecular weight reduced as compared with raw material hyaluronic acid and its salt.
  • the molecular weight of hyaluronic acid and Z or its salts extracted from chicken crowns is usually 2 million or 8 million.
  • the molecular weight of the low molecular weight hyaluronic acid and z or a salt thereof of the present invention is further reduced.
  • the low-molecular-weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention are used in, for example, cosmetics, food compositions, and pharmaceuticals, the color of the product is not affected. It is preferable that the molecular hyaluronic acid and Z or a salt thereof have high color brightness and low yellowness.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention has an L value (hereinafter, also simply referred to as “L value”) representing the lightness of the color of 90 or more, and a b value representing the hue of the color ( (Hereinafter also referred to simply as “b value”) can be 5 or less, L value is 92 or more, and b value is 4 or less. L value is 93 or more, Further, it is more preferable that the b value is 3.5 or less.
  • the L value is a value that defines the lightness of the color of the substance, and is a number between 0 and LOO. Represented by value. An L value of 100 indicates the brightest state (perfect white), while an L value of 0 indicates the most dark state (perfect black).
  • the b value is a value that defines the hue (hue) of the color of the substance. The larger the b value, the stronger the yellowness, while the smaller the b value, the stronger the blueness. .
  • the L value and the b value can be displayed in Lab chromaticity coordinates by the color difference display method defined by JIS Z 8730.
  • the L value and b value can be measured with a commercially available color difference meter.
  • L value and b value are measured for solid low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof.
  • L and b values of low molecular hyaluronic acid and Z or a salt thereof are the low molecular hyaluronic acid of the present invention obtained by the production method of the present invention described later and Z or The L value and b value when the salt is unpurified. That is, in the present invention, the L value and b value of the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention are not subjected to the purification step for decolorization, and the low molecular weight hyaluronic acid and / or its state in the state. Refers to the L and b values of salt.
  • the coloration degree of the low molecular hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is determined through a purification step other than the washing step performed using the medium in order to remove the acidic aqueous medium used.
  • the L value and b value of the low molecular hyaluronic acid of the present invention can be obtained by, for example, a color difference meter (trade name “COLOR AND COLOR DIFFERENCE METER MODE L 1001 DPJ, manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.) It can be measured by attaching a 10 ⁇ lens and laying more than lg measurement sample on the glass cell.
  • a color difference meter trade name “COLOR AND COLOR DIFFERENCE METER MODE L 1001 DPJ, manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention since the L value measured by a color difference meter is 90 or more and the b value is 5 or less, a further purification step is required. It can be used as a raw material for cosmetics, foods, and pharmaceuticals.
  • the method for converting low molecular hyaluronic acid power of the present invention into a salt of low molecular hyaluronic acid and the method of converting low molecular hyaluronic acid salt power of the present invention into low molecular hyaluronic acid are particularly limited. However, it can be carried out using known methods.
  • Low molecular hyaluronic acid power of the present invention As a method for converting into a salt of low molecular hyaluronic acid Examples of the method include a method of treating with an alkaline aqueous solution (for example, an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, etc.). .
  • an alkaline aqueous solution for example, an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, etc.
  • a method for converting the low molecular hyaluronic acid of the present invention into a low molecular weight hyaluronic acid for example, a method of treating with an acid aqueous solution (for example, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) And a method using an acidic cation exchange resin.
  • an acid aqueous solution for example, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • an acidic cation exchange resin for example, a method of treating with an acid aqueous solution (for example, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.)
  • an acidic cation exchange resin for example, a method of treating with an acid aqueous solution (for example, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, n
  • the molecular weight of the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is preferable in order to achieve the desired physical effect. Is preferably 1 million or less, more preferably 100,000 or less, even more preferably 20,000 or less, and most preferably 10,000 or less.
  • the method for measuring the molecular weight of the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is not particularly limited.
  • the kinematic viscosity power is also determined as the intrinsic viscosity, and the intrinsic viscosity is converted into the molecular weight, liquid chromatography. And a simple measurement method by the above.
  • the molecular weight of low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof is determined by a method in which the kinematic viscosity power and the intrinsic viscosity are obtained and the intrinsic viscosity power is converted into a molecular weight.
  • the kinematic viscosity is measured using an Ubbelohde viscometer described later, the value intrinsic viscosity of the kinematic viscosity is determined, and the intrinsic viscosity is converted into a molecular weight.
  • the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention preferably have a kinematic viscosity of 1% by mass aqueous solution of 10 mm 2 Zs or less, more preferably 3 mm 2 Zs or less. More preferably, it is 2 Zs or less.
  • the kinematic viscosity of a 1% by mass aqueous solution exceeds 10 mm 2 Zs
  • the amount of the low molecular weight hyaluronic acid and Z or salt thereof according to the present invention exceeds the predetermined amount. In some cases, the viscosity becomes too high, making it difficult to prepare, or affecting the viscosity of the resulting cosmetics and foods, which may reduce the feeling of use or inhibit the texture. .
  • the kinematic viscosity of the aqueous solution of the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is It can be measured using a Dede viscometer (manufactured by Shibata Scientific Instruments Co., Ltd.). On this occasion
  • the kinematic viscosity (unit: mmVs) can be determined by the product of the number of seconds of flow of the aqueous solution measured by the Ubbelohde viscometer and the coefficient of the Ubbelohde viscometer.
  • the molecular weight can also be calculated from the intrinsic viscosity of the sample.
  • the intrinsic viscosity of a sample in order to determine the intrinsic viscosity of a sample, first, a plurality of sample solutions are prepared, and the following equation (1) and equation (2) are calculated from the sample solution flowing seconds and the solvent flowing seconds in the Ubbelohde viscometer. Based on this, the specific viscosity and the reduced viscosity are calculated.
  • the method for producing low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention includes a step of dispersing hyaluronic acid and z or a salt thereof in an acidic water-containing medium.
  • hyaluronic acid and Z or a salt thereof can be added to an acidic water-containing medium and stirred.
  • the powdered hyaluronic acid and Z or a salt thereof are dispersed in a water-containing medium that hardly dissolves. Therefore, in this case, the powder precipitates when the stirring is stopped.
  • the degree of molecular weight reduction can be adjusted by adjusting the stirring speed and the stirring time.
  • the time for dispersing hyaluronic acid and z or a salt thereof in the water-containing medium can be appropriately determined according to the pH and temperature of the water-containing medium.
  • the low molecular weight that hardly causes browning by including the step of dispersing the raw material hyaluronic acid and Z or a salt thereof in a water-containing medium.
  • Hyaluronic acid and z or a salt thereof can be obtained stably. This eliminates the need for a new refining process for decolorization, thereby saving labor in the production process.
  • the above-mentioned step of dispersing can be performed under heating. More specifically, the dispersion medium obtained by adding the powdered raw material hyaluronic acid and Z or a salt thereof to the acidic water-containing medium while stirring can be heated. Alternatively, the acidic water-containing medium may be preheated, and the raw material hyaluronic acid and z or a salt thereof may be added thereto to maintain the temperature.
  • the heating temperature of the acidic water-containing medium is preferably 30 to 70 ° C.
  • the heating temperature in the dispersing step described above can be made higher than 70 ° C.
  • the molecular weight may be lowered too much, and it may be difficult to stably adjust the target molecular weight.
  • a step of heating and drying the residue obtained by removing the water-containing medium can be included.
  • the residue obtained by removing the low molecular weight hyaluronic acid and Z or its salt-containing water-containing medium by the above-described dispersion step is heat-dried.
  • the removal of the water-containing medium include physical means such as filtration with a strainer and centrifugal treatment, and distillation using a rotary evaporator.
  • the temperature and time in the heat drying step are not particularly defined, but the temperature is preferably 60 to 95 ° C force S, more preferably 70 to 90 ° C, and further preferably 70 to 80 ° C. If the temperature in the heat drying process is less than 60 ° C, the drying efficiency may decrease. On the other hand, if the temperature in the heat drying process exceeds 95 ° C, browning may occur. Further, the time in the heat drying step is preferably 6 to 48 hours or more, more preferably 12 to 36 hours. If the time for the heating and drying process is less than 6 hours, the drying efficiency may decrease. On the other hand, if the temperature for the heating and drying process exceeds 48 hours, browning may occur.
  • the heat drying step can further reduce the molecular weight of hyaluronic acid and Z or a salt thereof, which has been reduced in the above-described dispersion step, thereby contributing to an improvement in efficiency of the low molecularization step. Can do.
  • a low molecular weight hyaluronic acid salt having a molecular weight of 100,000 and a low molecular weight hyaluronic acid having a molecular weight of 20,000 or less can be easily obtained by the heat drying step.
  • the water-containing medium refers to a dispersion medium of hyaluronic acid and / or a salt thereof containing water.
  • the medium that can be used as the water-containing medium preferably has low solubility of hyaluronic acid and z or a salt thereof.
  • the medium that can be used as the water-containing medium is not particularly limited, but for example, a liquid that is soluble in water and that can be used in the manufacturing process of cosmetics or foods is preferable.
  • Examples of the medium that can be used as the water-containing medium include alcohol-based media (for example, methanol, ethanol, n-propanol).
  • ketone media for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • tetrahydrofuran acetonitrile, etc.
  • at least one selected from ethanol, methanol, and acetone is preferable from the viewpoint of low boiling point and price.
  • the water content in the water-containing medium is not particularly defined !, but the water content is high! Since the hyaluronic acid and Z or a salt thereof cannot maintain the dispersed state and dissolve in the water-containing medium, the yield May decrease. Therefore, the ratio of water to the total amount of the water-containing medium is preferably 40% by volume or less, and more preferably 30% by volume or less.
  • examples of the water-containing medium used for acidifying include acid and acidic cation exchange resins.
  • the acid is not particularly limited, but is preferably an acid that can be used in the production of cosmetics or foods.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as citrate, ascorbic acid, acetic acid, and glacial acetic acid.
  • the amount of acid added is not particularly limited, but if the amount of acid added is small, the hyaluronic acid and Z or salts thereof will not be reduced in molecular weight, and the production efficiency will decrease.
  • the amount of acid added is too large, the molecular weight reduction of hyaluronic acid and Z or a salt thereof is promoted, making it difficult to stably adjust the target molecular weight.
  • hydrochloric acid is used as the acid, it is preferably 0.2% or more and 4% or less.
  • sulfuric acid is used as the preferred acid, it is preferably 0.1% or more and 3% or less.
  • Acid cation exchange resin is not particularly limited! For example, strong acid cation exchange resin (Diaion SK1B, Dowex 50W), weak acid cation exchange resin (Duolite) C-464) and the like, and strongly acidic cation exchange resins are preferred.
  • an acidic cation exchange resin is immobilized in a container, and a water-containing medium and a raw material hyaluronic acid and Z or a salt thereof are dispersed in the container, and the dispersion medium is stirred and the raw material is stirred.
  • the raw material hyaluronic acid and Z or a salt thereof can be reduced in molecular weight.
  • the acidic cation exchange resin can be immobilized so that the acidic cation exchange resin does not flow out into the dispersion medium.
  • the acidic cation exchange resin By fixing the acidic cation exchange resin, the acidic cation exchange The converted rosin and the obtained low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof can be easily separated after the reaction.
  • the pH of the water-containing medium is preferably 2 or less, more preferably 1 or less. If the pH of the water-containing medium exceeds 2, the efficiency decreases because it takes a long time to lower the molecular weight of the raw material hyaluronic acid and Z or a salt thereof.
  • the embodiment of the cosmetic containing the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is not particularly limited.
  • the cosmetics used for the skin, the lotion, the nosing cream, the cold cream, the emulsion, the nose examples include cosmetics for nails, cosmetics for eyes such as mascara, shampoos, rinses, hair treatments, shaving lotions, and dentifrices.
  • the embodiment of the food composition containing the low molecular weight hyaluronic acid and Z or a salt thereof of the present invention is not particularly limited.
  • processed foods that are staple foods, bread products, etc., canned retort canned foods, frozen foods, Special health foods that are permitted to express physiological functions in addition to general foods such as sugar beet, dried foods, seasonings such as mayonnaise, beverages, confectionery, desserts, supplements such as liquid, gel or soft capsules Can be mentioned in general.
  • HANa sodium hyaluronate extracted and purified from chicken crown was prepared as a raw material.
  • the raw material HANa had an average molecular weight of about 2.1 million and a purity of 97%.
  • a 300L tank equipped with a stirrer and jacket is filled with 110L of 73% water-containing ethanol (acidic water-containing medium) containing 2% hydrochloric acid and heated to 50 ° C while stirring. did.
  • 73% water-containing ethanol contains 73 (WZW)% ethanol and 27 (WZW)% water
  • 2% hydrochloric acid contains 73% water-containing ethanol contains 2 (WZ W)% hydrochloric acid. It contains 73% hydrous ethanol and 9 8 (WZW)%.
  • 6 kg of the prepared raw HANa fine powder was charged into the tank while stirring. While heating to maintain the temperature of the hydrous ethanol containing hydrochloric acid at 50 ° C, the raw material HANa fine powder was stirred so as to be in a dispersed state.
  • the aqueous ethanol was removed by decantation to obtain a residue.
  • the residue was further centrifuged to remove water-containing ethanol and then desolvated for 6 hours at room temperature using a vacuum dryer.
  • the HANa fine powder used in Example 1 was prepared as a raw material.
  • a 300 L tank equipped with a stirrer and a jacket was filled with 110 L of 0.5% sulfuric acid-containing 80% water-containing acetone (acidic water-containing medium), and heated to a temperature of 60 ° C while stirring.
  • 80% water-containing acetone contains 80 (WZW)% acetone and 20 (WZ W)% water
  • 0.5% sulfuric acid contains 80% water-containing acetone contains 0.5% sulfuric acid.
  • W / W)% and 80% hydrous acetone containing 99.5 (WZW)% After reaching 60 ° C, 6 kg of the prepared raw material HANa fine powder was charged into the tank while stirring. Contains sulfuric acid While heating so as to maintain the temperature of hydrous acetone at 60 ° C, the raw material HANa fine powder was stirred so as to be in a dispersed state.
  • This low-molecular-weight hyaluronic acid has a kinematic viscosity of 1% aqueous solution measured with an Ubbelohde viscometer of 1.5 mm 2 Zs, a molecular weight calculated from the intrinsic viscosity of 9000, and an L value of 94.
  • the b value was 2.9.
  • Example 1 The low molecular weight hyaluronic acid fine powder with a molecular weight of 60,000 obtained in Example 1 was dried and heated at 80 ° C. for 24 hours to further reduce the molecular weight. Got.
  • This low-molecular hyaluronic acid has a kinematic viscosity of 1. lmm 2 Zs measured using an Ubbelohde viscometer, a molecular weight of 6000 converted from the intrinsic viscosity, and an L value of 93. The b value was 3.2.
  • a raw material hyaluronic acid (hereinafter also referred to as “HA”) fine powder extracted and purified from a hyaluronic acid-containing fermented material obtained by culturing hyaluronic acid-producing Streptococcus microorganisms was prepared as a raw material. .
  • This raw material HA had an average molecular weight of about 1.6 million and a purity of 97%.
  • a 300 L tank equipped with a stirrer was filled with 11 OL of 1% hydrochloric acid-containing 78% aqueous ethanol (acidic aqueous medium) 11 OL, and heated with stirring to a liquid temperature of 40 ° C.
  • the aqueous ethanol was removed by decantation to obtain a residue.
  • the residue was further centrifuged to remove water-containing ethanol and then dissolved again in 100 L of water in the same tank to prepare an aqueous solution.
  • 20% sodium hydroxide solution was added to the aqueous solution to adjust the pH to 6.5.
  • this aqueous solution was spray-dried with a spray dryer.
  • the low molecular weight sodium hyaluronate fine powder with a molecular weight of 140,000 obtained in Example 4 was dried and heated at 80 ° C. for 24 hours to further reduce the molecular weight of the white low molecular weight sodium hyaluronate fine powder.
  • This low-molecular sodium hyaluronate has a kinematic viscosity of 1% aqueous solution measured with an Ubbelohde viscometer of 8.7 mm 2 Zs, a molecular weight calculated from the intrinsic viscosity of 410,000, and an L value.
  • This raw material was put into a 1000 L tank equipped with a stirrer and a jacket, and 20% sodium hydroxide sodium solution was added thereto to adjust the final sodium hydroxide concentration to 0.15N.
  • the solution temperature was heated to 60 ° C and held at 60 ° C for 2 hours.
  • the solution was subjected to enzyme treatment and activated carbon treatment to remove insoluble solids, and a filtrate was obtained.
  • a salted cetyl pyridinium (CPC) solution was added to form a complex with hyaluronic acid to obtain a precipitate.
  • CPC cetyl pyridinium
  • a low molecular weight sodium hyaluronate was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that the final sodium hydroxide concentration was 0.1N.
  • This low molecular sodium hyaluronate was dissolved in 2% saline. 4N hydrochloric acid was added to this hyaluronic acid-containing 2% saline to adjust the pH to 2.5, and then heated at 95 ° C. for 120 minutes. The solution was then cooled and ethanol was added to obtain a precipitate. Subsequently, this precipitate was purified using ethanol, and then the solvent was removed using a vacuum dryer at room temperature for 6 hours.
  • This low molecular weight hyaluronic acid is the kinematic viscosity of a 1% aqueous solution measured using an Ubbelohde viscometer. The degree was 2.8 mm 2 Zs, the molecular weight calculated from the intrinsic viscosity was 38,000, the L value was 87.2, and the b value was 5.6.
  • whitening serums containing low molecular weight HA or HANa obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3, respectively, were prepared according to the following formulations. (Contains a transparent glass bottle with a 50mLZ cap).
  • each emulsion prepared with low molecular weight HA or HANa obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3 was prepared according to the following formulation. (In a transparent glass bottle with a 150mL Z-cap).
  • Sorbitan monostearate 1. 00%
  • a white puffed jelly beverage containing a spout pouch was prepared by blending the low molecular weight HA or HANa obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3, respectively, with the following formulation ( Content 150gZ with transparent spout pouch).

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Abstract

　本発明の低分子ヒアルロン酸および／またはその塩は、酸性含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させることにより得られる。

Description

明 細 書
低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩、およびその製造方法、ならび にこれを含有する化粧料および食品組成物
技術分野
[oooi] 本発明は、色調が損なわれることなく低分子化されたヒアルロン酸および Zまたは その塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組成物に 関する。
背景技術
[0002] ヒアルロン酸は生体、特に皮下組織に存在するムコ多糖類であり、その高 、保湿機 能によりヒアルロン酸またはその塩として、化粧料の原料に広く利用されてきた。また 、ヒアルロン酸またはその塩を経口摂取することにより、生体本来の持つヒアルロン酸 含量の低下を補い、肌の保湿、弾力性、および柔軟性を改善する効果が認められて いる。このため、ヒアルロン酸およびその塩は様々な食品に添加されることにより利用 されている。
[0003] し力しながら、ヒアルロン酸は極めて高分子の多糖類であり、高い粘度を有する。こ のため、ヒアルロン酸の添加量が所定量を超える場合、粘度が高くなつて調製が困難 であったり、また、得られる化粧料や食品の粘度に影響を与えてしまい、使用感が低 下したり、食感を阻害したりすることがあった。
[0004] そこで、ヒアルロン酸の機能を維持しつつ粘度を低下させるために、その分子量を 一定に低下させる方法が開発された (特開昭 63— 57602号公報)。この出願には、 アルカリや酸で処理することにより、ヒアルロン酸を分解して分子量を低下させる方法 が開示されている。しかしながら、この方法では、低分子化を促進するにはアルカリ や酸処理の条件を過酷にする必要があり、分子量の小さなヒアルロン酸を得ることは 困難である。また、この方法によれば、強酸性または強塩基性条件下ではヒアルロン 酸が褐変することが記載されている。褐変したヒアルロン酸は、化粧料や食品原料と して不適であるため、脱色のための精製工程を必要としたり、あるいは精製工程によ つて化粧料や食品原料として使用できる程度に脱色するのが困難であったりする場 合があった。
発明の開示
[0005] 本発明の目的は、褐変することなく安定に製造される低分子ヒアルロン酸および Z またはその塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組 成物を提供することである。
[0006] 本発明者等は、上記目的を達成すベぐヒアルロン酸および Zまたはその塩の低分 子化方法にっ 、て鋭意研究を重ねた結果、酸性含水媒体にヒアルロン酸および Z またはその塩を分散させることにより、意外にも製品を褐変させることなぐ例えば 1万 以下と 、つた分子量まで低分子化させることができ、安定に低分子ヒアルロン酸が得 られることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、酸含有含水有機溶剤中に ヒアルロン酸またはその塩を分散させることにより得られる。
[0008] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、前記分 散は加熱下で行なうことができる。ここで、「分散は加熱下で行なう」には、「ヒアルロン 酸またはその塩を酸含有含水有機溶剤中に加熱下で添加することにより分散させる こと」だけではなぐ「酸含有含水有機溶剤中にヒアルロン酸またはその塩を加熱下で 分散させた状態を所定時間保持すること」を含むものとする。
[0009] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、酸性含水媒体中にヒアル ロン酸および Zまたはその塩を分散させた後、前記含水媒体を除去して得られた残 留物を加熱乾燥することにより得られる。
[ooio] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、前記含 水媒体の pHは 2以下であることができる。
[ooii] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、前記含 水媒体に使用される媒体は、エタノール、メタノール、およびアセトン力 選ばれる少 なくとも 1種であることができる。
[0012] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、 1重量
%水溶液の動粘度が 10mm2Zs以下であることができる。
[0013] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、 1重量 %水溶液の動粘度が 3mm2Zs以下であることができる。
[0014] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、 1重量
%水溶液の動粘度が 2mm2Zs以下であることができる。
[0015] ここで、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩において、色の明 度を表す L値が 90以上であり、かつ色の色相を表す b値が 5以下であることができる。
[0016] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法は、酸性含水媒体 中にヒアルロン酸および zまたはその塩を分散させる工程を含む。
[0017] 本発明の化粧料は、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を含 有する。
[0018] 本発明の食品組成物は、上記本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩 を含有する。
[0019] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩によれば、例えば 1万以下とい つた低分子量まで低分子化しても褐変することなく安定に製造することができる。これ により、本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、例えば化粧料、食品
、および医薬品の原料として有用である。
[0020] 例えば、本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩をィ匕粧料の原料として 用いた場合、多量に配合しても色調を損なうことなぐ使用感に優れた化粧料が得ら れる。また、例えば、本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を食品原料 として使用した場合、食品本来の色調、風味、食感を損なうことなく調製することがで きる。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明を説明する。なお、本発明において、「％」は「質量％」を意味する。
[0022] 1.低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、酸性含水媒体中にヒアル ロン酸および zまたはその塩を分散させることにより得られる。
[0023] なお、本発明において、「ヒアルロン酸」とは、グルクロン酸と N—ァセチルダルコサ ミンとの 2糖を反復構成単位とする多糖類である。また、「ヒアルロン酸の塩」としては、 特に限定されないが、薬学上許容しうる塩であることが好ましぐ例えば、ナトリウム塩 、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる
[0024] 1. 1.原料
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の原料であるヒアルロン酸およ びその塩 (以下、「原料ヒアルロン酸およびその塩」ともいう）は一般に、鶏冠、臍の緒 、眼球、皮膚、軟骨等の生物組織、あるいはストレプトコッカス属の微生物等のヒアル ロン酸生産微生物を培養して得られる培養液等を原料として、これらの原料から抽出 (さらに必要に応じて精製)して得られるものである。
[0025] 本発明に使用する原料ヒアルロン酸およびその塩としては、当該粗抽出物および 精製物のいずれを用いてもよいが、精製物、具体的にはヒアルロン酸および zまたは その塩の純度が 90%以上のものが好ましい。純度が 90%以上の原料ヒアルロン酸 およびその塩は、化粧料または食品の原料として用いた場合、保存中に色調や風味 の変化の原因となり難いため、安定な化粧料または食品が得られる。
[0026] 1. 2.低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩
本発明において、「低分子ヒアルロン酸および Zまたは塩」とは、原料ヒアルロン酸 およびその塩よりも分子量が低減されたものをいう。例えば、鶏冠より抽出されるヒア ルロン酸および Zまたはその塩の分子量は通常 200万力も 800万である。鶏冠より 抽出されるヒアルロン酸および Zまたはその塩を原料として用いる場合、本発明の低 分子ヒアルロン酸および zまたはその塩の分子量は、これより低減されたものである。
[0027] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を例えばィ匕粧料、食品組成物 、および医薬品などに使用する場合、製品の色に影響を及ぼさないという点から、本 発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は色の明度が高ぐかつ、黄味が 弱いほうが好ましい。
[0028] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、色の明度を表す L値 (以下 、単に「L値」ともいう）が 90以上であり、かつ色の色相を表す b値（以下、単に「b値」と もいう）が 5以下であることができ、 L値が 92以上であり、かつ b値が 4以下であることが より好ましぐ L値が 93以上であり、かつ b値が 3. 5以下であることがさらに好ましい。
[0029] L値は、物質が有する色の明度（lightness)を規定する値であり、 0〜： LOOの間の数 値で表される。 L値が 100である場合最も明るい状態 (完全な白色)を示し、一方、 L 値が 0である場合最も喑 ヽ状態 (完全な黒色)を示す。
[0030] b値は、物質が有する色の色相（hue)を規定する値であり、 b値が大きいほど黄味が 強いことを示し、一方、 b値が小さいほど青味が強いことを示す。
[0031] L値および b値は、 JIS Z 8730によって規定される色差表示方法によって、 Lab 系色度座標で表示されることができる。また、 L値および b値は、市販の色差計により 測定することができる。なお、本発明においては、固体の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩について、 L値および b値を測定するものとする。
[0032] 本発明にお!/、て、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の L値および b値は、 後述する本発明の製造方法によって得られた本発明の低分子ヒアルロン酸および Z またはその塩が未精製の状態における L値および b値をいう。すなわち、本発明にお いて、本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の L値および b値は、脱色 のための精製工程を経て 、な 、状態における、低分子ヒアルロン酸および/または その塩の L値および b値をいう。後述する実施例においては、本発明の低分子ヒアル ロン酸および Zまたはその塩の着色度は、使用した酸性含水媒体を除去するために 媒体を使用して行なわれる洗浄工程以外の精製工程を経ていない状態における、 低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の L値および b値をいう。
[0033] 本発明の低分子ヒアルロン酸力 低分子ヒアルロン酸の L値および b値は、例えば、 色差計（商品名「COLOR AND COLOR DIFFERENCE METER MODE L 1001 DPJ , 日本電色工業株式会社製）に 10 Φレンズを装着し、ガラスセルに 測定試料 lg以上を敷き詰めて測定することができる。
[0034] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩によれば、色差計により測定さ れた L値が 90以上であり、かつ b値が 5以下であることにより、さらなる精製工程を必 要とせずに、化粧料、食品、および医薬品の原料として使用することができる。
[0035] なお、本発明の低分子ヒアルロン酸力 低分子ヒアルロン酸の塩へと変換する方法 、ならびに本発明の低分子ヒアルロン酸の塩力 低分子ヒアルロン酸へと変換する方 法は、特に限定されるわけではなぐ公知の方法を用いて行なうことができる。
[0036] 本発明の低分子ヒアルロン酸力 低分子ヒアルロン酸の塩へと変換する方法として は、例えば、アルカリ水溶液 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化カル シゥム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アンモ-ゥム等の水溶液)を用いて処理する方 法が挙げられる。また、本発明の低分子ヒアルロン酸の塩力 低分子ヒアルロン酸へ と変換する方法としては、例えば、酸水溶液 (例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の 水溶液)を用いて処理する方法や、酸性陽イオン交換榭脂を用いる方法が挙げられ る。
[0037] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を化粧料や食品に配合する際 、目的の物性的効果を奏するには、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の分 子量は好ましくは 100万以下、より好ましくは 10万以下、さらに好ましくは 2万以下、 最も好ましくは 1万以下となるのが好ま 、。
[0038] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の分子量の測定方法は特に限 定されないが、例えば、動粘度力も極限粘度を求め、この極限粘度を分子量に換算 する方法、液体クロマトグラフィーによる簡易測定法等が挙げられる。
[0039] 本発明においては、動粘度力も極限粘度を求め、この極限粘度力も分子量に換算 する方法により、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の分子量を求める。この 方法においては、後に説明するウベローデ粘度計を用いて動粘度を測定し、この動 粘度の値力 極限粘度を求め、この極限粘度を分子量に換算する。
[0040] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩は、 1質量％水溶液の動粘度 が 10mm2Zs以下であることが好ましぐ 3mm2Zs以下であることがより好ましぐ 2m m2Zs以下であることがさらに好ましい。本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまた はその塩において、 1質量％水溶液の動粘度が 10mm2Zsを超えると、本発明の低 分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の添加量が所定量を超える場合、粘度が高 くなりすぎて調製が困難でなったり、あるいは、得られる化粧料や食品の粘度に影響 を与えてしまい、使用感が低下したり、食感を阻害したりする場合がある。
[0041] 1. 3.動粘度の測定方法
以下、本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の分子量を求める際の 指標となる動粘度の測定方法について説明する。
[0042] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の水溶液の動粘度は、ウベ口 ーデ粘度計 (柴田科学器械工業株式会社製)を用いて測定することができる。この際
、流下秒数が 200〜 1000秒になるような係数のウベローデ粘度計を選択する。また 、測定は 30°Cの恒温水槽中で行ない、温度変化のないようにする。
[0043] ウベローデ粘度計により測定された前記水溶液の流下秒数と、ウベローデ粘度計 の係数との積により、動粘度（単位： mmVs)を求めることができる。
[0044] 1. 4.分子量の算出
本発明においては、試料の極限粘度力も分子量を算出することができる。一般に、 試料の極限粘度を求めるには、まず、複数の試料溶液を調製し、ウベローデ粘度計 における試料溶液の流下秒数および溶媒の流下秒数から、下記式（1)および式（2) に基づいて比粘度および還元粘度を算出する。
[0045] (式 1) 試料溶液の流下秒数
( 1 )
溶媒の流下秒数
[0046] (式 2) 比粘度
逯兀粘度 = ( 2 )
乾燥物換算の試料濃度 （g /100mL)
[0047] 次いで、各試料溶液について、得られた還元粘度を縦軸に、乾燥物換算の試料濃 度を横軸にプロットして検量線を作成し、前記試料濃度を 0に外挿することにより、試 料の極限粘度を得る。試料がヒアルロン酸および Zまたはその塩である場合、下記 式（3)に基づいて、試料の極限粘度力も分子量 Mを求めることができる。
[0048] (式 3) 極限粘度 （d LZ g ) = k 'Ma ( 3 )
(上記式（3)【こお!ヽて、 k， =0. 036, a =0. 78である。）
[0049] 2.低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法
[0050] 2. 1.分散させる工程
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法は、酸性含水媒体 中にヒアルロン酸および zまたはその塩を分散させる工程を含む。分散させる工程に おいては、例えば、粉末状の原料ヒアルロン酸および Zまたはその塩を酸性含水媒 体に添加して攪拌させることにより行なうことができる。ここで、粉末状のヒアルロン酸 および Zまたはその塩はほとんど溶解することなぐ含水媒体中に分散される。した がって、この場合、攪拌を停止することにより当該粉末は沈殿する。
[0051] ここで、攪拌速度や攪拌時間を調整することにより、低分子化の度合いを調整する ことができる。また、ヒアルロン酸および zまたはその塩を含水媒体中に分散させる時 間は、含水媒体の pHや温度に応じて適宜決定することができる。
[0052] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法によれば、原料ヒ アルロン酸および Zまたはその塩を含水媒体中に分散させる工程を含むことにより、 褐変がほとんどない低分子ヒアルロン酸および zまたはその塩を安定して得ることが できる。これにより、脱色のための新たな精製工程を必要としないため、生産工程の 省力化を図ることができる。
[0053] 本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法において、上述の 分散させる工程を加熱下で行なうことができる。より具体的には、粉末状の原料ヒアル ロン酸および Zまたはその塩を、酸性含水媒体中に攪拌しながら添加して得られた 分散媒を加熱することができる。あるいは、酸性含水媒体を予め加熱し、これに原料 ヒアルロン酸および zまたはその塩を添加し、温度を保持してもよ 、。
[0054] ここで、酸性含水媒体の加熱温度は 30〜70°Cであるのが好ましい。酸性含水媒体 をこの温度範囲内に加熱することにより、 1時間以内の加熱により、目的の分子量ま で安定に低分子化することが可能である。上述の分散させる工程をあえて加熱下で 行なわずに、常温（30°C未満)で行なうことにより、原料ヒアルロン酸および Zまたは その塩を低分子化することも可能である。し力しながら、この場合、加熱下で行なう場 合に比べて非常に長い時間を要する。一方、上述の分散させる工程における加熱温 度を 70°Cより高くすることも可能である。し力しながら、この場合、長時間加熱すると 低分子化が進行しすぎて、目的の分子量に安定して調整することが困難となる場合 がある。
[0055] 2. 2.加熱乾燥する工程
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法において、上述し た、酸性含水媒体中にヒアルロン酸および Zまたはその塩を分散させる工程の後に 、前記含水媒体を除去して得られた残留物を加熱乾燥する工程を含むことができる。
[0056] ここで、加熱乾燥する工程においては、例えば、上述の分散させる工程によって、 低分子化されたヒアルロン酸および Zまたはその塩力 含水媒体を除去して得られ た残留物を加熱乾燥する。含水媒体の除去は、例えば、ストレーナ一での濾過や遠 心処理等の物理的手段や、ロータリーエバポレータ等を使用した蒸留留去が挙げら れる。また、加熱乾燥する工程においては、例えば熱蔵庫や熱風乾燥機等を用いて 、得られた残留物から、残留する含水媒体および水分を除去することが好ましい。
[0057] 加熱乾燥する工程における温度および時間は特に定めるものではないが、温度は 60〜95°C力 S好ましく、 70〜90°Cがより好ましぐ 70〜80°Cがさらに好ましい。加熱 乾燥する工程における温度が 60°C未満である場合、乾燥効率が低下する場合があ り、一方、加熱乾燥する工程における温度が 95°Cを超えると、褐変が生じる場合があ る。また、加熱乾燥する工程における時間は 6〜48時間以上が好ましぐ 12〜36時 間がさらに好ましい。加熱乾燥する工程における時間が 6時間未満であると、乾燥効 率が低下する場合があり、一方、加熱乾燥する工程における温度が 48時間を超える と、褐変が生じる場合がある。
[0058] 加熱乾燥する工程により、上述の分散させる工程によって低分子化されたヒアルロ ン酸および Zまたはその塩をさらに低分子化することができるため、低分子化工程の 効率向上に寄与することができる。また、加熱乾燥する工程により、分子量が 10万の 低分子ヒアルロン酸塩および分子量が 2万以下の低分子ヒアルロン酸を容易に得る ことができる。
[0059] 2. 3.含水媒体
本発明の製造方法において、含水媒体は、水を含む、ヒアルロン酸および/または その塩の分散媒のことをいう。含水媒体に使用できる媒体は、ヒアルロン酸および z またはその塩の溶解性が低いことが好ましい。含水媒体に使用できる媒体は特に限 定されないが、例えば液体であって、水に溶解する性質を有し、かつ、化粧料または 食品の製造工程において使用できるものが好ましい。含水媒体に使用できる媒体と しては、例えば、アルコール系媒体（例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノー ル、 2—プロパノールなど）、ケトン系媒体（例えば、アセトン、メチルェチルケトンなど )、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等を挙げることができ、これらを単独でまたは組み 合わせて使用することができる。このうち、沸点の低さおよび価格の点で、エタノール 、メタノール、およびアセトン力 選ばれる少なくとも 1種であることが好ましい。
[0060] 含水媒体における含水量は特に規定されな!、が、含水量が多!、と、ヒアルロン酸お よび Zまたはその塩が分散状態を維持できず、含水媒体に溶解するため、収率低下 を招くおそれがある。したがって、含水媒体の全量に対する水の割合は 40容量％以 下が好ましぐ 30容量％以下がさらに好ましい。
[0061] また、本発明の製造方法において、含水媒体を酸性にするために使用するものとし ては、例えば、酸や酸性陽イオン交換樹脂が挙げられる。
[0062] 酸としては、特に限定されないが、化粧料または食品の製造において使用できるも のが好ましい。酸としては、例えば、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、 クェン酸、ァスコルビン酸、酢酸、氷酢酸等の有機酸を例として挙げることができる。 酸の添力卩量は特に定めるものではないが、酸の添カ卩量が少ないと、ヒアルロン酸およ び Zまたはその塩の低分子化が進まず、製造効率が低下する。一方、酸の添加量が 多過ぎると、ヒアルロン酸および Zまたはその塩の低分子化が促進されるため、目的 の分子量に安定して調整することが困難となる。例えば、酸として塩酸を使用する場 合、 0. 2%以上 4%以下であることが好ましぐ酸として硫酸を使用する場合、 0. 1% 以上 3%以下であることが好まし 、。
[0063] 酸性陽イオン交換榭脂としては、特に限定されな!ヽが、例えば、強酸性陽イオン交 換榭脂 (ダイヤイオン SK1B,ダウエックス 50W)、弱酸性陽イオン交換榭脂 (デュオ ライト C— 464)等が挙げられ、強酸性陽イオン交換樹脂が好ましい。例えば、酸性陽 イオン交換榭脂を容器内に固定化させておき、その容器の中に含水媒体および原 料ヒアルロン酸および Zまたはその塩を入れて分散させ、この分散媒を攪拌して、原 料ヒアルロン酸および Zまたはその塩を酸性陽イオン交換樹脂と接触させることによ り、原料ヒアルロン酸および Zまたはその塩を低分子化することができる。この場合、 酸性陽イオン交換樹脂が分散媒中に流出しな!ヽように酸性陽イオン交換榭脂を固定 化することができる。酸性陽イオン交換榭脂を固定ィ匕することにより、酸性陽イオン交 換榭脂と、得られた低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩とを反応後に容易に 分離することができる。
[0064] 本発明の製造方法において、含水媒体の pHは 2以下であることが好ましぐ 1以下 であることがより好ましい。含水媒体の pHが 2を超えると、原料ヒアルロン酸および Z またはその塩を低分子化するのに長時間を要するため、効率が低下する。
[0065] 3.化粧料
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を含有する化粧料の態様は特 に限定されないが、例えば、皮膚に使用する洗浄料、化粧水、ノ -シングクリーム、 コールドクリーム、乳液、ノ ック、ファンデーション、頰紅、口紅、ネイルトリートメント等 爪用化粧品、マスカラ等目用化粧品、毛髪に使用するシャンプー、リンス、ヘアトリー トメント、シェービングローション、および歯磨き剤等例を挙げることができる。
[0066] 4.食品組成物
本発明の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩を含有する食品組成物の態様 は特に限定されないが、例えば、主食である米飯加工食品、製パン類等、副食であ るレトルト缶詰、冷凍食品、惣菜、乾燥食品等、マヨネーズ等調味料、飲料、菓子、デ ザート類、液状，ゲル状またはソフトカプセル状等のサプリメント類等の一般食品全般 のほか、生理機能を表現することを許可された特定保健用食品全般を挙げることが できる。
[0067] 5.実施例
次に、本発明を実施例、比較例および試験例に基づき、さらに詳細に説明する。な お、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、動粘度の測定、極限粘度の算 出、および L値および b値の測定は、上述した方法により行なわれた。
[0068] 5. 1.実施例 1
本実施例では、原料として、鶏冠より抽出、精製したヒアルロン酸ナトリウム (以下、「 HANa」ともいう）微粉末を準備した。この原料 HANaの平均分子量は約 210万、純 度 97%であった。
[0069] まず、攪拌機およびジャケットを装備した 300L容タンクに、 2%塩酸含有 73%含水 エタノール (酸性含水媒体） 110Lを満たし、攪拌しながら液温が 50°Cとなるよう加熱 した。ここで、 73%含水エタノールは、エタノールを 73 (WZW) %含有し、水を 27 ( WZW) %含有するものであり、 2%塩酸含有 73%含水エタノールは、塩酸を 2 (WZ W) %含有し、 73%含水エタノールを 98 (WZW) %含有するものである。 50°Cに達 温後、攪拌しながら，準備した原料 HANa微粉末 6kgをタンクに投入した。塩酸含有 含水エタノールの温度を 50°Cに維持するよう加熱を行な 、ながら、原料 HANa微粉 末が分散状態となるように攪拌した。
[0070] 次に、 15分間攪拌して力ゝら静置した後、上澄みの塩酸含有含水エタノールをデカ ンテーシヨンにより除去することにより、沈殿物を得た。得られた沈殿物に、予め 50°C に加熱した 2%塩酸含有 73%含水エタノール 110Lを加え、同様に 50°Cに加熱しな 力 Sら攪拌を 15分間行ない、この操作を合計 3回繰り返した。
[0071] 次いで、塩酸含有含水エタノールを除去した後に得られた沈殿物に 73%含水エタ ノール 110Lを加え、塩酸除去の目的で攪拌を 15分間行なった。塩酸の残留がなく なるまでこの操作を繰り返した。
[0072] さらに、含水エタノールをデカンテーシヨンにより除去して残留物を得た。この残留 物について遠心分離処理を行なうことにより含水エタノールをさらに除去した後、真 空乾燥機を用いて室温で 6時間脱溶媒を行なった。
[0073] 以上の工程により、白色微粉末の低分子ヒアルロン酸 5. 5kg (収率約 92%)を得た 。この低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液の動 粘度が 2. 6mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 3. 5万であり、 L値が 94 . 3であり、 b値が 1. 9であった。
[0074] 5. 2.実施例 2
本実施例では、原料として、実施例 1で用いた HANa微粉末を準備した。
[0075] まず、攪拌機およびジャケットを装備した 300L容タンクに、 0. 5%硫酸含有 80% 含水アセトン (酸性含水媒体） 110Lを満たし、攪拌しながら液温が 60°Cとなるようカロ 熱した。ここで、 80%含水アセトンは、アセトンを 80 (WZW) %含有し、水を 20 (WZ W) %含有するものであり、 0. 5%硫酸含有 80%含水アセトンは、硫酸を 0. 5 (W/ W) %含有し、 80%含水アセトンを 99. 5 (WZW) %含有するものである。 60°Cに達 温後、攪拌しながら、準備した原料 HANa微粉末 6kgをタンクに投入した。硫酸含有 含水アセトンの温度を 60°Cに維持するように加熱を行な 、ながら、原料 HANa微粉 末が分散状態となるように攪拌した。
[0076] 次に、 15分間攪拌して力ゝら静置した後、上澄みの硫酸含有含水アセトンをデカン テーシヨンにより除去することにより、沈殿物を得た。得られた沈殿物に、予め 60°Cに 加熱した 0. 5%硫酸含有 80%含水アセトン 110Lを加え、同様に 60°Cに加熱しなが ら攪拌を 15分間行ない、この操作を合計 3回繰り返した。
[0077] 次いで、硫酸含有含水アセトンを除去した後に得られた沈殿物に 80%含水ァセト ン 110Lを加え、硫酸除去の目的で 15分間の攪拌を行なった。硫酸の残留がなくな るまでこの操作を繰り返した。
[0078] さらに、含水アセトンをデカンテーシヨンにより除去して残留物を得た。この残留物 について遠心分離処理を行なうことにより含水アセトンをさらに除去した後、真空乾燥 機を用いて室温で 6時間脱溶媒を行なった。
[0079] 以上の工程により、白色微粉末の低分子ヒアルロン酸 5. 3kg (収率約 88%)を得た
。この低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液の動 粘度が 1. 5mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 9000であり、 L値が 94.
0であり、 b値が 2. 9であった。
[0080] 5. 3.実施例 3
実施例 1で得られた分子量 2. 6万の低分子ヒアルロン酸微粉末を、 80°Cにて 24時 間乾熱加熱することにより、さらに分子量が低減された白色の低分子ヒアルロン酸微 粉末を得た。
[0081] この低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液の動 粘度が 1. lmm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 6000であり、 L値が 93. 9であり、 b値が 3. 2であった。
[0082] 5. 4.実施例 4
本実施例では、原料として、ヒアルロン酸産生ストレプトコッカス属の微生物を培養 することにより得られたヒアルロン酸含有発酵物より抽出、精製した原料ヒアルロン酸（ 以下、「HA」ともいう）微粉末を準備した。この原料 HAの平均分子量は約 160万で あり、純度は 97%であった。 [0083] まず、攪拌機を装備した 300L容タンクに、 1%塩酸含有 78%含水エタノール (酸 性含水媒体） 11 OLを満たし、攪拌しながら液温が 40°Cとなるよう加熱した。ここで、 7 8%含水エタノールは、エタノールを 78 (WZW) %含有し、水を 22 (WZW) %含有 するものであり、 1%塩酸含有 78%含水エタノールは、塩酸を 1 (WZW) %含有し、 78%含水エタノールを 99 (WZW) %含有するものである。 40°Cに達温後、攪拌し ながら、準備した原料 HA微粉末 6kgを投入した。塩酸含有含水エタノールの温度が 30°Cを下回らないように温度を調節しながら、原料 HA粉末が分散状態となるように 攪拌した。
[0084] 次に、 15分間攪拌して力ゝら静置した後、上澄みの塩酸含有含水エタノールをデカ ンテーシヨンにより除去することにより、沈殿物を得た。得られた沈殿物に、予め 40°C に加熱した 0. 1%塩酸含有 78%含水エタノール 110Lをカ卩え、 40°Cに加熱しながら 攪拌を 15分間行ない、この操作を合計 2回繰り返した。
[0085] 次いで、塩酸含有含水エタノールを除去した後に得られた沈殿物に 78%含水エタ ノール 110Lを加え、塩酸除去の目的で攪拌を 15分間行なった。塩酸の残留がなく なるまでこの操作を繰り返した。
[0086] さらに、含水エタノールをデカンテーシヨンにより除去して残留物を得た。この残留 物について遠心分離処理を行なうことにより含水エタノールをさらに除去した後、再 び同タンクにて水 100Lに溶解させて水溶液を調製した。この水溶液を攪拌しながら 20%水酸ィ匕ナトリウム溶液を該水溶液に添加して、 pH6. 5とした。次いで、この水溶 液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥を行なった。
[0087] これにより、白色微粉末の低分子ヒアルロン酸ナトリウム 4. 6kg (収率約 77%)を得 た。この低分子ヒアルロン酸ナトリウムは、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1% 水溶液の動粘度が 21mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 14万であり、 L 値が 95. 0であり、 b値が 1. 8であった。
[0088] 5. 5.実施例 5
実施例 4で得られた分子量 14万の低分子ヒアルロン酸ナトリウム微粉末を、 80°Cに て 24時間乾熱加熱することにより、さらに分子量が低減された白色の低分子ヒアルロ ン酸ナトリウム微粉末を得た。 [0089] この低分子ヒアルロン酸ナトリウムは、ウベローデ粘度計で測定された 1%水溶液の 動粘度が 8. 7mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 4. 1万であり、 L値が 9
4. 1であり、 b値が 2. 2であった。
[0090] 5. 6.比較例 1
本比較例においては、鶏冠 200kgを 80°Cの熱水に 20分間浸漬した後、細断機で 細力べ砕き、これに 500Lの水を加えて、ホモゲナイザーにてペースト状としたものを 原料として使用した。
[0091] この原料を攪拌機およびジャケットを備えた 1000L容タンクに投入し、これに 20% 水酸ィ匕ナトリウム溶液を加えて最終水酸ィ匕ナトリウム濃度が 0. 15Nとなるよう調整 した。溶液温度を 60°Cまで加熱して、 60°Cで 2時間保持した。この溶液について酵 素処理および活性炭処理を行なうことにより不溶性固形分を除去し、濾液を得た。こ の濾液に塩ィ匕セチルピリジ-ゥム（CPC)溶液を添加し、ヒアルロン酸と複合体を形成 させて、沈殿物を得た。
[0092] 次 、で、エタノールを用いてこの沈殿物を精製した後、真空乾燥機を用いて室温で 6時間脱溶媒を行なった。
[0093] これにより、茶褐色微粉末の低分子ヒアルロン酸ナトリウム 2. Okg (収率 1. 0%)を 得た。この低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液 の動粘度が 21mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 14万であり、 L値が 8 8. 8であり、 b値が 7. 3であった。
[0094] 5. 7.比較例 2
最終水酸化ナトリウム濃度を 0. 1Nとする以外は比較例 1と同様の方法で処理して、 低分子ヒアルロン酸ナトリウムを得た。この低分子ヒアルロン酸ナトリウムを 2%食塩水 に溶解した。このヒアルロン酸含有 2%食塩水に 4N塩酸を加えて pH2. 5とした後、 9 5°Cで 120分間加熱した。次いで、この溶液を冷却した後エタノールをカ卩えて、沈殿 物を得た。続いて、エタノールを用いてこの沈殿物を精製した後、真空乾燥機を用い て室温で 6時間脱溶媒を行なった。
[0095] これにより、茶褐色微粉末の低分子ヒアルロン酸 0. 9kg (収率約 0. 5%)を得た。こ の低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液の動粘 度が 2. 8mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 3. 8万であり、 L値が 87. 2 であり、 b値が 5. 6であった。
[0096] 5. 8.比較例 3
アルカリ条件下での加熱時間を 150分間とする以外は、比較例 2と同様の方法で 処理を行なうことにより、茶褐色微粉末の低分子ヒアルロン酸 1. Okg (収率 0. 5%)を 得た。この低分子ヒアルロン酸は、ウベローデ粘度計を用いて測定された 1%水溶液 の動粘度が 1. 6mm2Zsであり、極限粘度より換算した分子量が 1万であり、 L値が 8 7. 0であり、 b値が 6. 5であった。
[0097] 5. 9.試験例 1
化粧料への配合試験例として、以下に記す処方にて、実施例 1〜5および比較例 1 〜3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANaを配合した美白用美容液をそれぞ れ調製した（内容量 50mLZキャップ付き透明ガラス瓶入り）。
[0098] 《処方》 リン酸ァスコルビル Mg 3. 00%
グリセリン 8. 00%
1, 3—ブチレングリコーノレ 2. 00%
水添レシチン 0. 05%
低分子ヒアルロン酸（Na) *1 0. 50%
ヒドロキシェチルセルロース 0. 06%
PEG— 50水添ヒマシ油 0. 50%
クェン酸 Na 適 量
メチルパラベン 0. 21%
フエノキシエタノール 0. 08%
EDTA— 4Na 0. 10%
トコフエロール 0. 05% 水 全量を 100%とする
* 1：実施例 1〜5、比較例 1〜3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANa。
[0099] 実施例 1〜5で得られた低分子 HAまたは HANaを配合した試験例では、使用感に 優れた無色透明な美白用美容液を得られたのに対して、比較例 1〜3で得られた H Aまたは HANaを配合した試験例では、色調が褐色を帯び、美白用美容液としては 不適であった。
[0100] 5. 10.試験例 2
化粧料への配合試験例として、以下に記す処方にて、実施例 1〜5および比較例 1 〜3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANaを配合した乳液 (ェモリエントミルク )をそれぞれ調製した（内容量 150mLZキャップ付き透明ガラス瓶入り）。
[0101] 《処方》 ステアリン酸 0. 50%
セトステアリルアルコール 0. 50%
ラノリン 0. 80%
トリイソオクタン酸グリセリン 4. 00%
ォリーブ油 4. 00%
低分子ヒアルロン酸（Na) *1 1. 00%
テトラオレイン酸ポリオキシエチレン
(60)ソルビッ卜 0. 50%
ポリオキシエチレン（20)
モノステアリン酸ソルビタン 1. 00%
モノステアリン酸グリセリン 0. 50%
1, 3—ブチレングリコーノレ 6. 00%
キサンタンガム 0. 14%
メチルパラベン 適 量 水 全量を 100%とする
* 1：実施例 1〜5、比較例 1〜3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANa。
[0102] 実施例 1〜5で得られた低分子 HAまたは HANaを配合した試験例では、使用感に 優れた乳白色の乳液 (ェモリエントミルク）が得られたのに対して、比較例 1〜3で得ら れた HAまたは HANaを配合した試験例では、得られた乳液は色調が褐色を帯びて おり、乳液としては不適であった。 [0103] 5. 11.試験例 3
食品への配合試験例として、以下に記す処方にて、実施例 1〜5および比較例 1〜 3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANaを配合したスパゥトパゥチ入り白祧ゼ リー飲料を調製した（内容量 150gZ透明スパゥトパゥチ入り）。
[0104] 《処方》 キサンタンガム 1. 00%
カラギーナン 0. 50%
低分子ヒアルロン酸（Na) *1 0. 20%
デキストリンアルコール 3. 00%
スクラロース 0. 02%
4倍濃縮白桃果汁 5. 00%
クェン酸 0. 60%
クェン酸 Na 0. 20%
L ァスコノレビン酸 0. 10%
ピーチ香料 0. 20% 水 全量を 100%とする
* 1：実施例 1〜5、比較例 1〜3でそれぞれ得られた低分子 HAまたは HANa。 実施例 1〜5で得られた低分子 HAまたは HANaを配合した試験例では、風味およ び食感に優れた白色半透明のスパゥトパゥチ入り白桃ゼリー飲料を得られた。これに 対して、比較例 1〜3で得られた HAまたは HANaを配合した試験例では、得られた 飲料は色調が褐色を帯びており、ゼリー飲料としては不適であった。

Claims

請求の範囲
[I] 酸性含水媒体中にヒアルロン酸および Zまたはその塩を分散させることにより得ら れる、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩。
[2] 請求項 1において、
前記分散は加熱下で行なわれる、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩。
[3] 酸性含水媒体中にヒアルロン酸および Zまたはその塩を分散させた後、前記含水 媒体を除去して得られた残留物を加熱乾燥することにより得られる、低分子ヒアルロ ン酸および Zまたはその塩。
[4] 請求項 1ないし 3のいずれかにおいて、
前記含水媒体の pHは 2以下である、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩。
[5] 請求項 1ないし 4のいずれかにおいて、
前記含水媒体に使用される媒体は、エタノール、メタノール、およびアセトンから選 ばれる少なくとも 1種である、低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩。
[6] 請求項 1ないし 5のいずれかにおいて、
1重量％水溶液の動粘度が 10mm2Zs以下である、低分子ヒアルロン酸および Z またはその塩。
[7] 請求項 1ないし 6のいずれかにおいて、
1重量％水溶液の動粘度が 3mm2Zs以下である、低分子ヒアルロン酸および Zま たはその塩。
[8] 請求項 1ないし 6のいずれかにおいて、
1重量％水溶液の動粘度が 2mm2Zs以下である、低分子ヒアルロン酸および Zま たはその塩。
[9] 請求項 1ないし 8のいずれかにおいて、
色の明度を表す L値が 90以上であり、かつ色の色相を表す b値が 5以下である、低 分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩。
[10] 酸性含水媒体中にヒアルロン酸および Zまたはその塩を分散させる工程を含む、 低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩の製造方法。
[II] 請求項 1ないし 10のいずれかに記載の低分子ヒアルロン酸および Zまたはその塩 を含有する化粧料。
請求項 1ないし 10のいずれかに記載の低分子ヒアルロン酸および zまたはその塩 を含有する食品組成物。
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