WO2006103015A1 - Antibakterielle amid-makrozyklen v - Google Patents

Antibakterielle amid-makrozyklen v Download PDF

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WO2006103015A1
WO2006103015A1 PCT/EP2006/002617 EP2006002617W WO2006103015A1 WO 2006103015 A1 WO2006103015 A1 WO 2006103015A1 EP 2006002617 W EP2006002617 W EP 2006002617W WO 2006103015 A1 WO2006103015 A1 WO 2006103015A1
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WO
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hydrogen
amino
independently
methyl
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Rainer Endermann
Kerstin Ehlert
Siegfried Raddatz
Martin Michels
Yolanda Cancho-Grande
Stefan Weigand
Karin Fischer
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Aicuris GmbH and Co KG
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Aicuris GmbH and Co KG
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    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link

Definitions

  • the invention relates to antibacterial amide macrocycles and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of bacterial infections.
  • WO 03/106480 and WO 04/012816 describe antibacterial macrocycles of the biphenomycin B type with amide or ester substituents.
  • the natural substances do not correspond in their properties to the requirements placed on antibacterial drugs. Although structurally different antibacterial agents are present on the market, development of resistance can regularly occur. New means for a good and more effective therapy are therefore desirable.
  • An object of the present invention is therefore to provide new and alternative compounds having the same or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial diseases in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 26 is hydrogen, halogen, amino or methyl
  • R 7 is a group of the formula
  • R 1 is hydrogen or hydroxy
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • A is a bond or phenyl
  • R 4 is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5 is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or a group of the formula * - (CH 2 ) "- OH or * -CCH 2 ) 0 - NH 2 ,
  • n and o independently of one another are a number 1, 2, 3 or 4,
  • n is a number 0 or 1
  • R 8 and R 12 are independently a group of formula * -CONHR 14 or * -CH 2 CONHR 15 ,
  • R 14 and R 15 are independently a group of the formula
  • R 4a is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5a is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R ⁇ a is hydrogen or aminoethyl
  • R 5a and R 6a together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8a and R 12a are independently * - (C ⁇ 2 ) zi a -OH, * _ (CH 2 ) Z 2a -NHR 13a , * -CONHR Ua or * -CH 2 CONHR 15a , embedded image in which
  • ZIa and Z2a are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 1 Yes is hydrogen or methyl
  • R a and R a independently represent a group of the formula
  • R c is hydrogen, amino or hydroxy
  • R c is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R ° is hydrogen or aminoethyl
  • kc is a number 0 or 1
  • Ic is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 9a and R 1 la independently of one another are hydrogen or methyl
  • R IOa is amino or hydroxy
  • R 16a is a group of the formula
  • R 4d is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5d is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6d is hydrogen or aminoethyl
  • kd is a number 0 or 1
  • Id is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 18a and R I9a are independently hydrogen or a group of
  • R 4h is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5h is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6h is hydrogen or aminoethyl
  • kh is a number 0 or 1
  • Ih is a number 1, 2, 3 or 4,
  • ka is a number 0 or 1
  • ea is a number 1, 2 or 3
  • Ia, wa, xa and ya are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 20 is hydrogen or * - ⁇ CH 2 ) i -NHR 22 ,
  • R 22 is hydrogen or methyl
  • i is a number 1, 2 or 3,
  • R 21 is hydrogen or methyl
  • f is a number 0, 1, 2 or 3,
  • g is a number 1, 2 or 3 and
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 8 is * - (CH 2 ) zi-OH
  • Zl is a number 1, 2 or 3
  • R 9 is a group of the formula
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 10 is amino or hydroxy
  • R 16 and R 17 independently represent a group of the formula
  • R 4b is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5b is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6b is hydrogen or aminoethyl
  • R 5b and R 6b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R sb and R 12b are independently * - (CH 2 ) zi b -OH, * - ⁇ CH 2 ) Z 2b -NHR 13b , * -CONHR I4b or * -CH 2 CONHR 15b ,
  • R 13b is hydrogen or methyl
  • ZIb and Z2b are independently a number 1, 2 or 3,
  • R I4b and R 15b are independently a group of the formula
  • R 4 ⁇ is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5 ⁇ is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6g is hydrogen or aminoethyl
  • kg is a number 0 or 1
  • Ig is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 9b and R 1 lb independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 1Ob is amino or hydroxy
  • kb is a number 0 or 1
  • Ib, wb, xb and yb are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 19 are independently hydrogen or a group of the formula
  • R 4e is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5e is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6e is hydrogen or aminoethyl
  • R 8e and R 12e independently of each other * - (CH 2) z, -OH e o r * - (CH 2) Z2e -NHR 13e,
  • R 13e is hydrogen or methyl
  • ZIe and Z2e are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9e and R 1 are independently of one another hydrogen or methyl
  • R 1Oe is amino or hydroxy
  • ke is a number 0 or 1
  • Ie we, xe and ye are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 25 is a group of the formula
  • R 4f is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5f is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6f is hydrogen or aminoethyl
  • R 8f and R 12f ⁇ independently - (CH 2) r OH ZI or * - (CH 2) Z2 RNHR are 13f
  • R 13f is hydrogen or methyl
  • ZIf and Z2f are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9f and R 1 are independently of one another hydrogen or methyl, R 1Of is amino or hydroxy,
  • kf is a number 0 or 1
  • wf, xf and yf are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • d and e are independently a number 1, 2 or 3
  • k is a number 0 or 1
  • 1, w, x and y are independently of one another a number 1, 2, 3 or 4,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers can be isolated by known methods such as chromatography on chiral phase or crystallization with chiral amines or chiral acids, the stereoisomerically uniform components in a known manner.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds, depending on the structure of the compounds.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (T) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg salts of hydrochloric acid, bromine water tartaric, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic, trifluoroacetic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine,
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol # on a carbon atom means that the compound is in enantiomerically pure form with respect to the configuration at this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to have an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • R 26 is hydrogen, halogen, amino or methyl
  • R 7 is a group of the formula
  • R 1 is hydrogen or hydroxy
  • R is hydrogen or methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • A is a bond or phenyl
  • R 4 is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5 is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or a group of the formula * - (CH 2 ) n -OH or
  • n and o independently of one another are a number 1, 2, 3 or 4,
  • n is a number 0 or 1
  • R 8 and R 12 are independently a group of formula * -CONHR 14 or * -CH 2 CONHR 15 ,
  • R 14 and R IS independently of one another are a group of the formula
  • R 4a is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5a is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6a is hydrogen or aminoethyl
  • R 5a and R 6a together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8a and R 12a are independently * - (CH 2 ) zi a -OH,
  • ZIa and Z2a are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 13a is hydrogen or methyl
  • R 14a and R 15a are independently a group of the formula
  • R 4 ° is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5c is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R ⁇ c is hydrogen or aminoethyl
  • kc is a number 0 or 1
  • Ic is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 9a and R 1 la independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 10a is amino or hydroxy
  • R 16a is a group of the formula
  • R 4d is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5d is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6d is hydrogen or aminoethyl
  • kd is a number 0 or 1
  • Id is a number 1, 2, 3 or 4,
  • ka is a number 0 or 1
  • R 20 is hydrogen or * - ⁇ CH 2 ) i-NHR 22 ,
  • R 22 is hydrogen or methyl
  • i is a number 1, 2 or 3,
  • R 21 is hydrogen or methyl
  • f is a number 0, 1, 2 or 3,
  • g is a number 1, 2 or 3
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 8 is equal to * - (CH 2 ) zl -OH i st ,
  • Zl is a number 1, 2 or 3
  • R 9 is a group of the formula
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 10 is amino or hydroxy
  • R 16 and R 17 independently represent a group of the formula
  • R 4b is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5b is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6b is hydrogen or aminoethyl
  • R 5b and R 6b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8b and R * independently 12b - (CH 2) b Z i -OH, * _ (CH 2) Z2 are b-NHR I3b, * -CONHR 14b or * -CH 2 CONHR 15 b,
  • R 13b is hydrogen or methyl
  • ZIb and Z2b are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 14b and R 15b are independently a group of the formula
  • R 4g is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5g is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6g is hydrogen or aminoethyl
  • kg is a number 0 or 1
  • Ig is a number 1, 2, 3 or 4, R 9b and R 1b are independently hydrogen or methyl,
  • R 1Ob is amino or hydroxy
  • kb is a number 0 or 1
  • Ib, wb, xb and yb are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 19 are independently hydrogen or a group of the formula
  • R 4e is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5e is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6e is hydrogen or aminoethyl
  • R Se and R 12e are independently * - (CH 2 ) Z i e -OH or ⁇ CH 2 ) Z 26 -NHR 13e
  • R 13e is hydrogen or methyl
  • ZIe and Z2e are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9e and R 1 le are independently hydrogen or methyl
  • R IOe is amino or hydroxy
  • ke is a number 0 or 1
  • Ie we, xe and ye are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 25 is a group of the formula
  • R 4f is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5f is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6f is hydrogen or aminoethyl
  • R 8f and R I2f independently of one another or * - (CH 2 ) Z2 rNHR I3f ,
  • R 13f is hydrogen or methyl
  • ZIf and Z2f are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9f and R 1 if independently of one another are hydrogen or methyl
  • R IOf is amino or hydroxy
  • kf is a number 0 or 1
  • wf, xf and yf are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • d and e are independently a number 1, 2 or 3
  • k is a number 0 or 1
  • 1, w, x and y are independently of one another a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 26 is hydrogen, halogen, amino or methyl
  • R 1 is hydrogen or hydroxy
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is as defined above
  • R 26 is hydrogen, chlorine or methyl.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, amino or hydroxy
  • R s is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or a group of the formula * - ⁇ CH 2 ) n -OH or * -
  • n and o independently of one another are a number 1, 2, 3 or 4,
  • n is a number 0 or 1
  • R 8 is a group of the formula * -CONHR 14 or * -CH 2 CONHR 15 ,
  • R 14 and R 15 are independently a group of the formula
  • R 4a is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5a is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6a is hydrogen or aminoethyl
  • R 5a and R 6a together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8a and R 12a independently of one another are MCH 2 WOH, * - (CH 2 ) Z 2a -NHR I 3a , * -CONHR 14a or * -CH 2 CONHR 15a ,
  • Zla and Z2a are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 13a is hydrogen or methyl
  • R 14a and R 15a are independently a group of the formula
  • R 4c is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5c is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6c is hydrogen or aminoethyl
  • kc is a number 0 or 1
  • R 9a and R 1 la independently of one another are hydrogen or methyl
  • R IOa is amino or hydroxy
  • R 16a is a group of the formula
  • R 4d is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5d is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6d is hydrogen or aminoethyl
  • kd is a number 0 or 1
  • Id is a number 1, 2, 3 or 4,
  • ka is a number 0 or 1
  • Ia, wa, xa and ya are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 20 is hydrogen or MCH 2 VNHR 22 ,
  • R 22 is hydrogen or methyl
  • i is a number 1, 2 or 3,
  • R 21 is hydrogen or methyl
  • f is a number 0, 1, 2 or 3,
  • g is a number 1, 2 or 3
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 8 is * - (CH 2 ) Z 1 -OH
  • Zl is a number 1, 2 or 3
  • R 9 is a group of the formula
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 10 is amino or hydroxy
  • R 24 is a group of the formula * -CONHR 25 ,
  • R -.25 is a group of the formula
  • R, 4f is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5f is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6f is hydrogen or aminoethyl
  • R and R are independently * - (CH 2 ) zirOH or
  • ZIf and Z2f are independently a number 1, 2 or 3,
  • R and R independently of one another are hydrogen or methyl
  • R is amino or hydroxy
  • 20 kf is a number 0 or 1 and
  • wf, xf and yf are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • k is a number 0 or 1
  • 1, w and x are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • a hydroxy group can carry,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5 is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or a group of the formula * - (CH 2 ) n -OH or * - (CH 2 ) 0 -NH 2 ,
  • n and o independently of one another are a number 1, 2, 3 or 4,
  • n is a number 0 or 1
  • k is a number 0 or 1
  • 1 is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 is a group of the formula * -CONHR 14 or * -CH 2 CONHR 15 ,
  • R 14 and R 15 are independently a group of the formula
  • R 4a is hydrogen, amino or hydroxy
  • R Sa is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6a is hydrogen or aminoethyl
  • R 5a and R 6a together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8a and R 12a are independently * - (CH 2 ) Z i a -OH, * - (CH 2 ) Z 2a - NHR 13a , * -CONHR 14a or * -CH 2 CONHR 15a ,
  • ZIa and Z2a are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 13a is hydrogen or methyl
  • R I4a and R 15a are independently a group of the formula
  • R 4c is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5c is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6c is hydrogen or aminoethyl
  • kc is a number 0 or 1
  • R 9a and R 1 la independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 10a is amino or hydroxy
  • R 16a is a group of the formula
  • R 4d is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5d is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6d is hydrogen or aminoethyl
  • kd is a number O or 1
  • Id is a number 1, 2, 3 or 4,
  • ka is a number 0 or 1
  • Ia, wa, xa and ya are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 20 is hydrogen or MCH 2 VNHR 22 ,
  • R 22 is hydrogen or methyl
  • i is a number 1, 2 or 3,
  • R 21 is hydrogen or methyl
  • f is a number 0, 1, 2 or 3,
  • g is a number 1, 2 or 3
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 8 is MCH 2 ) Zi-OH
  • Zl is a number 1, 2 or 3
  • R 9 is a group of the formula
  • h is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 10 is amino or hydroxy
  • R 24 is a group of the formula * -CONHR 25 ,
  • R 25 is a group of the formula
  • R 4f is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5f is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R ⁇ f is hydrogen or aminoethyl
  • R 8f and R 12f independently represent * - (CH 2) Z iroh * or - ⁇ CH 2) r NHR Z2 are i3F,
  • R I3f is hydrogen or methyl
  • ZIf and Z2f are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9f and R 1 ' f independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 1Of is amino or hydroxy
  • 20 kf is a number 0 or 1 and
  • wf, xf and yf are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • w and x independently of one another are a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 12 is a group of the formula * -CONHR 14 or * -CH 2 CONHR 15 ,
  • R 14 and R 15 are independently a group of the formula
  • R 4a is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5a is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6a is hydrogen or aminoethyl
  • R 5a and R 6a together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R 8a and R 12a independently of each other * - ⁇ CH 2) a -OH zi, MCH 2) Z23 - NHR 13a, * -CONHR 14a or * -CH 2 CON ⁇ R I5a are
  • ZIa and Z2a are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 13a is hydrogen or methyl
  • R 14a and R 15a independently represent a group of the formula
  • R 4c is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5c is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6c is hydrogen or aminoethyl
  • kc is a number 0 or 1
  • R 9a and R Ua are independently hydrogen or methyl
  • R 10a is amino or hydroxy
  • R 16a is a group of the formula
  • R 4d is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5d is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6d is hydrogen or aminoethyl
  • kd is a number 0 or 1
  • Id is a number 1, 2, 3 or 4,
  • ka is a number 0 or 1
  • Ia, wa, xa and ya are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • y is a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 3 is a group of the formula
  • A is a bond or phenyl
  • R 16 and R 17 independently represent a group of the formula
  • R, 4b is hydrogen, amino or hydroxy
  • R is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6b is hydrogen or aminoethyl
  • R 5b and R 6b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring
  • R is hydrogen or methyl
  • ZIb and Z2b are independently a number 1, 2 or 3,
  • R and R independently of one another are hydrogen or methyl
  • R is amino or hydroxy
  • kb is a number 0 or 1
  • Ib, wb, xb and yb are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • a number is 1, 2 or 3
  • R 3 is a group of the formula
  • R is independently hydrogen or a group of the formula
  • R 4e is hydrogen, amino or hydroxy
  • R 5e is hydrogen, methyl or aminoethyl
  • R 6e is hydrogen or aminoethyl
  • R 8 ⁇ and R 12e are independently * - (CH 2 ) zi e -OH or MCH 2 K-NHR 136 ,
  • R l3e is hydrogen or methyl
  • ZIe and Z2e are independently a number 1, 2 or 3,
  • R 9e and R ll ⁇ independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 1Oe is amino or hydroxy
  • ke is a number 0 or 1
  • Ie we, xe and ye are independently a number 1, 2, 3 or 4,
  • e is a number 1, 2 or 3
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their salts, their solvates or the solvates of their salts, according to processes
  • R 2 , R 7 and R 26 have the abovementioned meaning and boc is equal to te / t-butoxycarbonyl
  • R 3 has the meaning given above
  • R 2 , R 7 and R 26 have the abovementioned meaning and Z is benzyloxycarbonyl
  • R 3 has the meaning given above
  • the free base of the salts can be obtained, for example, by chromatography on a reversed-phase column with an acetonitrile-water gradient with addition of a base, in particular by using a RPl 8 Phenomenex Luna Cl 8 (2) column and diethylamine as base.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their solvates according to claim 1, in which salts of the compounds or solvates of the salts of the compounds are converted into the compounds by chromatography with addition of a base.
  • the hydroxy group on R 1 is optionally protected during the reaction with compounds of the formula (III) with a tert-butyldimethylsilyl group, which is cleaved in the second reaction step.
  • Reactive functionalities in the radical R 3 of compounds of the formula (IH) are already protected in the synthesis, preference is given to acid-labile protective groups (eg boc).
  • the protective groups can be eliminated by deprotection reaction. This is done by standard methods of protecting group chemistry. Deprotection reactions under acidic conditions or by hydrogenolysis are preferred.
  • the reaction of the first stage of the processes [A] and [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 4O ° C at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl-I) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) , N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxy-methyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2- tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-e
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with HATU in the presence of a base, in particular diisopropylethylamine, or with EDC and HOBt in the presence of a base, in particular triethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, or omitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • the reaction with an acid in the second stage of the processes [A] and [B] is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • Suitable acids in this case are hydrogen chloride in dioxane, hydrogen bromide in acetic acid or trifluoroacetic acid in methylene chloride.
  • the hydrogenolysis in the second stage of the process [B] is generally carried out in a solvent in the presence of hydrogen and palladium on activated carbon, preferably in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • Solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, in a mixture with water and glacial acetic acid, preferably a mixture of ethanol, water and glacial acetic acid.
  • R 2 , R 7 and R 26 have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in a solvent, preferably in a temperature range of 0 ° C to 4O ° C at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, or water.
  • the reaction is carried out with sodium hydroxide in water or sodium carbonate in methanol.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (VI)
  • R 2 , R 7 and R 26 have the meaning given above, and
  • R 27 is benzyl, methyl or ethyl
  • the saponification can be carried out, for example, as described in the reaction of compounds of the formula (VI) to give compounds of the formula (IV).
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by saponifying in compounds of the formula (VI) the benzyl, methyl or ethyl ester.
  • the reaction is generally carried out in a solvent, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0.degree. C. to 4.degree. C. under normal pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, lithium hydroxide is preferred.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, or dimethylformamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents or mixtures of the solvents with water. Particularly preferred are tetrahydrofuran or a mixture of methanol and water.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (V ⁇ )
  • R, 2, r R, 7, ⁇ R, 26, and R> 27 are as defined above,
  • the reaction with bases is generally carried out in a solvent, preferably in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, triethylamine being preferred.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or 1,2-dichloroethane, or tetrahydrofuran, or mixtures of the solvents, preferably methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • R, R 7 , R and R have the abovementioned meaning, with pentafluorophenol in the presence of dehydrating reagents as described for the first step of processes [A] and [B].
  • the reaction is preferably carried out with DMAP and EDC in dichloromethane in a temperature range from -4O ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • R 2 , R 7 , R 26 and R 27 are as defined above,
  • fluoride in particular with tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction is generally carried out in a solvent, preferably in a temperature range from -1O ° C to 3O ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, or hydrocarbons such as benzene or toluene, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Preferred solvents are tetrahydrofuran and dimethylformamide.
  • R 7 has the meaning indicated above
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds for the treatment and / or prophylaxis of infectious diseases, in particular of bacterial infections.
  • Gram-positive cocci eg staphylococci (Staph aureus, Staph epidermidis) and streptococci (Strept agalactiae, Strept faecalis, Strept pneumoniae, Strept pyogenes); Gram-negative cocci (Neisseria gonorrhoeae) as well as Gram-negative rods such as Enterobacteriaceae, eg Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Citrobacter (Citrobanthusii, Citrob. divernis), Salmonella and Shigella; also Klebsiella (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent.
  • staphylococci Staph aureus, Staph epidermidis
  • streptococci Strept agalactiae, Strept faecalis, Strept pneumoniae, Strept pyogenes
  • the antibacterial spectrum comprises the genus Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) as well as strictly anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis, members of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium; also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) as well as mycobacteria, eg Mycobacterium tuberculosis.
  • Pseudomonas Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia
  • strictly anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis, members of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium
  • mycoplasma M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum
  • mycobacteria eg Mycobacterium tubercul
  • pathogens are merely exemplary and by no means limiting.
  • diseases which are caused by the named pathogens or mixed infections and which can be prevented, ameliorated or cured by the topically applicable preparations according to the invention are:
  • Infectious diseases in humans such. As septic infections, bone and joint infections, skin infections, postoperative wound infections, abscesses, phlegmon, wound infections, infected burns, burns, infections in the mouth, infections after dental surgery, septic arthritis, mastitis, tonsillitis, genital infections and eye infections.
  • bacterial infections can also be treated in other species. Examples include:
  • Pig coli-diarrhea, enterotoxemia, sepsis, dysentery, salmonellosis, metritis-mastitis-agactiae syndrome, mastitis;
  • Ruminants (cattle, sheep, goats): diarrhea, sepsis, bronchopneumonia, salmonellosis, pasteurellosis, mycoplasmosis, genital infections;
  • Horse bronchopneumonia, foal disease, puerperal and postpuerperal infections, salmonellosis;
  • Dog and cat bronchopneumonia, diarrhea, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis;
  • Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, E. coli infections, chronic respiratory diseases, salmonellosis, pasteurellosis, psittacosis.
  • bacterial diseases in the rearing and keeping of farmed and ornamental fish can be treated, the antibacterial spectrum on the aforementioned pathogens on other pathogens such as Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia , Rikettsie, Yersinia, expanded.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of bacterial diseases, in particular of bacterial infections.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antibacterially effective amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings containing the
  • Soft gelatin capsules Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 (LC-MS); Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 liter of water + 1 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 1 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 7 (LC-MS); Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l of 50% formic acid; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 5% B -> 2.0 min 40% B - »4.5 min 90% B -> 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 ml / min -> 4.5 min 0.75 ml / min 5.5 min -> 5.5 min 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 (LC-MS); Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo HyPURITY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 5O ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 70% B -> 4.5 min 90% B -> 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 ml / min -> 4.5 min 0.75 ml / min - »5.5 min 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD-3 ⁇ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A ⁇ » 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -» 5.5 min 10% A; Oven: 5O ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HC1O 4/1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 12 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HC1O 4/1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 15 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Example 3A is prepared from the corresponding starting materials:
  • Example 5A is prepared from the corresponding starting materials:
  • Pentafluorophenyl 1- (25) -3- ⁇ 4- (benzyloxy) -3 '- [(2 $) - 2 - ( ⁇ (2S) -5- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ -2- [( ⁇ / (butoxycarbonyl) amino] pentanoyl ⁇ amino) -3-methoxy-3-oxopropyl] biphenyl-3-yl ⁇ -2- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ propanoate

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Abstract

Die Erfindung betrifft antibakterielle Amid-Makrozyklen der Formel (I) bei denen R<SUP>26</SUP> gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist, R<SUP>7</SUP> gleich eine Gruppe der Formel (I), (II), (III) oder (IV) ist, wobei R<SUP>1</SUP> gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist, * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, . R<SUP>2</SUP> gleich Wasserstoff oder Methyl ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Infektionen.

Description

Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
Die Erfindung betrifft antibakterielle Amid-Makrozyklen und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbeson- dere von bakteriellen Infektionen.
In WO 03/106480 und WO 04/012816 werden antibakteriell wirkende Makrozyklen vom Biphenomycin B Typ mit Amid- bzw. Estersubstituenten beschrieben.
In US 3,452,136, Dissertation R. U. Meyer, Universität Stuttgart, Deutschland 1991, Dissertation V. Leitenberger, Universität Stuttgart, Deutschland 1991, Synthesis (1992), (10), 1025-30, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1992), (1), 123-30, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409-13, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (5), 275-7, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1462-8, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1453-61, wird der Naturstoff Biphenomycin B als antibakteriell wirksam beschrieben. Teilschritte der Synthese von Biphenomycin B werden in Synlett (2003), 4, 522-526 beschrieben.
Chirality (1995), 7(4), 181-92, J. Antibiot. (1991), 44(6), 674-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7323-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7328-33, J. Org. Chem. (1987), 52(24), 5435-7, Anal. Biochem. (1987), 165(1), 108-13, J. Org. Chem. (1985), 50(8), 1341-2, J. Antibiot. (1993), 46(3), C-2, J. Antibiot. (1993), 46(1), 135-40, Synthesis (1992), (12), 1248-54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58(12), 3879-8, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1992), (13), 951-3 beschreiben einen strukturell verwandten Naturstoff, Biphenomycin A, der am Makrozyklus eine weitere Substitution mit einer Hydroxygruppe aufweist.
Die Naturstoffe entsprechen hinsichtlich ihrer Eigenschaften nicht den Anforderungen, die an antibakterielle Arzneimittel gestellt werden. Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine gute und wirksamere Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue und alternative Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass bestimmte Derivate dieser Naturstoffe, worin die Carboxylgruppe des Naturstoffs gegen eine Amidgruppe ausgetauscht wird, die eine basische Gruppe enthält, gegen Biphenomycin resistente S. aureus Stämme (RN4220BiR und Tl 7) antibakteriell wirksam sind. Weiterhin zeigen die Derivate gegen S. aureus Wildtyp-Stämme und Biphenomycin resistente S. aureus Stämme eine verbesserte Spontanresistenz-Frequenz.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
bei denen
R26 gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist,
R7 gleich eine Gruppe der Formel
*
Figure imgf000004_0002
ist,
wobei
R1 gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R2 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
A gleich eine Bindung oder Phenyl ist,
R4 gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-(CH2)„-OH oder *-CCH2)0- NH2 ist,
worin * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
R8 und R12 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
Rδa gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und Rl2a unabhängig voneinander *-(CΗ2)zia-OH, *_(CH2)Z2a- NHR13a, *-CONHRUa oder *-CH2CONHR15a sind, woπn
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
ZIa und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2 oder 3 sind,
R1 Ja gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
R a und R a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
sind,
worin
10 die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R ° gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
15 und
Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und R1 la unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
RIOa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0002
20 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
5 R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
10 R18a und RI9a unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der
Formel
Figure imgf000008_0001
sind,
worin
15 * die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4h gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5h gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6h gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
20 R5h und R6h bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
kh eine Zahl 0 oder 1 ist und
Ih eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
wobei R1Sa und R19a nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist,
ea eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder *-{CH2)i-NHR22 ist,
worin
R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1, 2 oder 3 ist und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich *-(CH2)zi-OH ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1 , 2 oder 3 ist,
und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und
h eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16 und R17 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4b gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5b gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6b gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5b und R6b bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
RSb und R12b unabhängig voneinander *-(CH2)zib-OH, *-{CH2)Z2b-NHR13b, *-CONHRI4b oder *-CH2CONHR15b sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13b gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIb und Z2b unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2 oder 3 sind,
und
RI4b und R15b unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4ε gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5ε gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6g gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kg eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ig eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
R9b und R1 lb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Ob gleich Amino oder Hydroxy ist,
kb eine Zahl 0 oder 1 ist,
Ib, wb, xb und yb unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0002
sind, worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4e gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5e gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6e gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5e und R6e bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8e und R12e unabhängig voneinander *-(CH2)z,e-OH oder *-(CH2)Z2e-NHR13e sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13e gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIe und Z2e unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2 oder 3 sind,
R9e und R1 Ie unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oe gleich Amino oder Hydroxy ist,
ke eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ie, we, xe und ye unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
wobei RIS und R19 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
eine Gruppe der Formel *-CONHR25 ist,
worin * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R25 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
o UdUeCrI
Figure imgf000014_0003
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5f gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6f gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5f und Rδf bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8fund R12f unabhängig voneinander ^-(CH2)ZIrOH oder *-(CH2)Z2rNHR13f sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIf und Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9f und R1 lf unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, R1Of gleich Amino oder Hydroxy ist,
kf eine Zahl 0 oder 1 ist
und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
d und e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
k eine Zahl 0 oder 1 ist,
1, w, x und y unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
unabhängig voneinander bei w, x oder y gleich 3 eine Hydroxy-
Figure imgf000015_0001
Gruppe tragen kann,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich durch bekannte Verfahren wie Chromatographie an chiraler Phase oder Kristallisation mit chiralen Aminen oder chiralen Säuren die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (T) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Trifluoressigsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze
(z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze., abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Di- ethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).
In den Formeln der Gruppen, für die R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Grupρe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Stickstoffatom, an das R3 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppen, für die R7 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Kohlenstoffatom, an das R7 gebunden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), bei denen
R26 gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist,
R7 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
ist,
wobei
R1 gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist,
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0002
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
A gleich eine Bindung oder Phenyl ist, R4 gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-(CH2)n-OH oder
*-(CH2)0-NH2 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
R8 und R12 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und RIS unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
oder
Figure imgf000018_0004
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander *-(CH2)zia-OH,
*-(CH2)Z2a-NHR13a, *-CONHR14a oder *-CH2CONHR15a sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
ZIa und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
R14a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4° gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist, R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
Rδc gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und R1 la unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
10 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
15 R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist
20 und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind, R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder *-<CH2)i-NHR22 ist,
worin
R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1, 2 oder 3 ist
und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich *-(CH2)zl-OH ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1 , 2 oder 3 ist, und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und
h eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16 und R17 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0002
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4b gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5b gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6b gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist, oder
R5b und R6b bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8b und R12b unabhängig voneinander *-(CH2)Zib-OH, *_(CH2)Z2b-NHRI3b, *-CONHR14b oder *-CH2CONHR15b sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13b gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIb und Z2b unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
und
R14b und R15b unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4g gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5g gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6g gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kg eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ig eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist, R9b und R1 Ib unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Ob gleich Amino oder Hydroxy ist,
kb eine Zahl 0 oder 1 ist,
Ib, wb, xb und yb unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4e gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5e gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6e gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5e und R6e bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
RSe und R12e unabhängig voneinander *-(CH2)Zie-OH oder ^CH2)Z26-NHR13e sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13e gleich Wasserstoff oder Methyl ist und
ZIe und Z2e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9e und R1 le unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
RIOe gleich Amino oder Hydroxy ist,
ke eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ie, we, xe und ye unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
wobei R18 und R19 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
eine Gruppe der Formel *-CONHR25 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R25 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5f gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6f gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist, oder
R5f und R6f bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8fund RI2f unabhängig voneinander oder
Figure imgf000026_0002
*-(CH2)Z2rNHRI3f sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIf und Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9f und R1 If unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
RIOf gleich Amino oder Hydroxy ist,
kf eine Zahl 0 oder 1 ist
und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 sind,
d und e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
k eine Zahl 0 oder 1 ist,
1, w, x und y unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
χ ocjer y unabhängig voneinander bei w, x oder y gleich 3 eine Hydroxy-
Figure imgf000026_0001
Gruppe tragen kann,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia),
Figure imgf000027_0001
bei denen
R26 gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist,
R1 gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist,
R2 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 wie oben definiert ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R26 gleich Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
,26 gleich Wasserstoff ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0002
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4 gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
Rs eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-{CH2)n-OH oder *-
(CHa)0-NH2 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
R8 eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander MCH2WOH, *-(CH2)Z2a- NHRI3a, *-CONHR14a oder *-CH2CONHR15asind,
worin
* . die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zla und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
R14a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
5 R4c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6c gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
10 Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und R1 la unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
RIOa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0002
15 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
20 R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist, kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000031_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder MCH2VNHR22 ist,
worin
R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1 , 2 oder 3 ist
und h eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich *-(CH2)Z1-OH ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R24 eine Gruppe der Formel *-CONHR25 ist,
worin
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R -.25 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000033_0001
ist,
worin
die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R ,4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5f gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6f gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5f und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie
10 gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R und R unabhängig voneinander *-(CH2)zirOH oder
*-(CH2)Z2rNHR 113Jft s , ind,
worin
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
15 R , 13f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIf und Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R gleich Amino oder Hydroxy ist,
20 kf eine Zahl 0 oder 1 ist und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
k eine Zahl 0 oder 1 ist,
1, w und x unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
unabhängig voneinander bei w oder x gleich 3 eine Hydroxy-Gruppe
Figure imgf000034_0003
tragen kann,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4 gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0002
ist,
worin * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-(CH2)n-OH oder *-(CH2)0-NH2 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
k eine Zahl 0 oder 1 ist,
1 eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
( ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R8 eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
RSa gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander *-(CH2)Zia-OH, *-(CH2)Z2a- NHR13a, *-CONHR14a oder *-CH2CONHR15asind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
ZIa und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
RI4a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
5 R4c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6c gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
10 Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und R1 la unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0002
15 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
20 R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist, kd eine Zahl O oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder MCH2VNHR22 ist,
worin
R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1, 2 oder 3 ist
und h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich MCH2)Zi-OH ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000039_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R24 eine Gruppe der Formel *-CONHR25 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R25 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000040_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
5 R4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5f gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
Rδf gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5f und R6f bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie ge- 10 bunden sind einen Piperazin-Ring,
R8f und R12f unabhängig voneinander *-(CH2)ZirOH oder *-{CH2)Z2r NHRI3f sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
15 RI3f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIf und Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9f und R1 ' f unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Of gleich Amino oder Hydroxy ist,
20 kf eine Zahl 0 oder 1 ist und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
w und x unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
Figure imgf000041_0002
der x unabhängig voneinander bei w oder x gleich 3 eine Hydroxy-Gruppe
tragen kann,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R12 eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatorn ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander *-{CH2)zia-OH, MCH2)Z23- NHR13a, *-CONHR14a oder *-CH2CONΗRI5asind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
ZIa und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1 , 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
R14a und RI5a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000043_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
5 R4c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6c gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
10 Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und RUa unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000043_0002
15 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
20 R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist, kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
y eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
bei y gleich 3 eine Hydroxy-Gruppe tragen kann,
Figure imgf000044_0002
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000044_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
A gleich eine Bindung oder Phenyl ist,
R16 und R17 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000045_0001
sind,
worin
die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R ,4b gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6b gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5b und R6b bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R )8SbÖ . u,„ndj D R1U2bB unabhängig voneinander *-(CH2)zib-OH oder *-(CH2)Z2b-NHR 13b sind,
worin
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIb und Z2b unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R gleich Amino oder Hydroxy ist,
kb eine Zahl 0 oder 1 ist, Ib, wb, xb und yb unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind darunter Verbindungen, bei denen R3 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0001
insbesondere eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0002
ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), bei denen
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0003
ist,
wobei
die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000047_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4e gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5e gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6e gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5e und R6e bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8β und R12e unabhängig voneinander *-(CH2)zie-OH oder MCH2K-NHR136 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Rl3e gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIe und Z2e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9e und Rllε unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oe gleich Amino oder Hydroxy ist, ke eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ie, we, xe und ye unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
wobei R18 und R19 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
(H),
Figure imgf000048_0001
worin R2, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben und boc gleich te/t-Butoxycarbonyl ist,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Gegenwart von einem oder mehreren De- hydratisierungsreagenzien mit Verbindungen der Formel
H2NR3 (III),
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
und anschließend mit einer Säure und/oder durch Hydrogenolyse umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel σv),
Figure imgf000049_0001
worin R2, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben und Z gleich Benzyloxycarbonyl ist,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Gegenwart von einem oder mehreren De- hydratisierungsreagenzien mit Verbindungen der Formel
H2NR3 (HI),
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
und anschließend mit einer Säure oder durch Hydrogenolyse umgesetzt werden.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril- Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RPl 8 Phenomenex Luna Cl 8(2) Säule und Diethylamin als Base.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate nach Anspruch 1, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
Die Hydroxygruppe an R1 ist gegebenenfalls während der Umsetzung mit Verbindungen der Formel (III) mit einer tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe geschützt, die im zweiten Reaktionsschritt abgespalten wird.
Reaktive Funktionalitäten in dem Rest R3 von Verbindungen der Formel (IH) werden bereits geschützt mit in die Synthese eingebracht, bevorzugt sind säurelabile Schutzgruppen (z.B. boc). Nach erfolgter Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I) können die Schutzgruppen durch Entschützungsreaktion abgespalten werden. Dies geschieht nach Standardverfahren der Schutzgruppenchemie. Bevorzugt sind Entschützungsreaktionen unter sauren Bedingungen oder durch Hydrogenolyse. Die Umsetzung der ersten Stufe der Verfahren [A] und [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 4O°C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropy I)-N -ethy Icarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N '-propyloxy- methyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbony 1-1,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo- 3 -oxazolidiny l)-phosphorylchlorid oder Benzotπazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexa- fluorophosphat, oder O-(Benzotriazol- 1 -yϊ)-N,N,N', N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,N,N' N -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexa- fluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, oder Mischung aus diesen zusammen mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU in Gegenwart einer Base, insbesondere Diisopropylethylamin, oder mit EDC und HOBt in Gegenwart einer Base, insbesondere Triethylamin, durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Umsetzung mit einer Säure in der zweiten Stufe der Verfahren [A] und [B] erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von O°C bis 40°C bei Normaldruck.
Als Säuren eignen sich hierbei Chlorwasserstoff in Dioxan, Bromwasserstoff in Essigsäure oder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Die Hydrogenolyse in der zweiten Stufe des Verfahrens [B] erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O°C bis 40°C bei Normaldruck.
Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, in einem Gemisch mit Wasser und Eisessig, bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol, Wasser und Eisessig.
Die Verbindungen der Formel (EI) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (E) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
Figure imgf000051_0001
worin R2, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Di-(tert-butyl)-dicarbonat in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von 0°C bis 4O°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Di- chlorethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, oder Wasser.
Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Natriumhydroxid in Wasser oder Natriumcarbonat in Methanol durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VI),
Figure imgf000052_0001
worin R2, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R27 gleich Benzyl, Methyl oder Ethyl ist,
mit einer Säure oder durch Hydrogenolyse, wie für die zweite Stufe des Verfahrens [B] beschrieben, gegebenenfalls durch anschließende Umsetzung mit einer Base zur Verseifung des Methyl- oder Ethylesters, umgesetzt werden.
Die Verseifung kann zum Beispiel erfolgen, wie bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel (VI) der Benzyl-, Methyl- oder Ethylester verseift wird.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O°C bis 4O°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt ist Lithiumhydroxid.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlor- methan, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Iso- propanol, oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Methanol und Wasser.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (vπ),
Figure imgf000053_0001
worin R ,2 , r R,7 , τ R,26 , und R >27 die oben angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit Säuren, wie für die zweite Stufe der Verfahren [A] und [B] beschrieben, und in der zweiten Stufe mit Basen umgesetzt werden.
In der zweiten Stufe erfolgt die Umsetzung mit Basen im Allgemeinen in einem Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O°C bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbo- nate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder andere Basen wie DBU, Triethyl- amin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, oder Tetrahydrofuran, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(VTS),
Figure imgf000053_0002
worin R , R7, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pentafluorphenol in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, wie für die erste Stufe der Verfahren [A] und [B] beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt mit DMAP und EDC in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von -4O°C bis 40°C bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(IX),
Figure imgf000054_0001
worin R2, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Fluorid, insbesondere mit Tetrabutylammoniumfluorid, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -1O°C bis 3O°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(X),
Figure imgf000054_0002
worin R2, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
(XI),
Figure imgf000055_0001
worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, wie für die erste Stufe der Verfahren [A] und [B] beschrieben, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren herge- stellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionskrankheiten, insbesondere von bakteriellen Infektionen, eingesetzt werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z.B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z.B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z.B. Mycobacterium tuberculosis.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen topisch anwendbaren Zubereitungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenk- Infektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Aga- laktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektionen, Salmonellose;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z.B. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia, erweitert. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von bakteriellen Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Infektionen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antibakteriell wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die
Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfal- lende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdode- cylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisen- oxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 h zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 h.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
abs. absolut aq. wässrig
Bn Benzyl boc tert-Butoxycarbonyl
Bsp. Beispiel
CDCl3 Chloroform
CH Cyclohexan d dublett (im 1H-NMR) dd dublett von dublett (im 1H-NMR)
DC Dünnschichtchromatographie
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DIC Diisopropylearbodiirnid
DIEA Diisopropylethylamin (Hünig-Base)
DMSO Dimethylsulfoxid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fraoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat
HBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-NN,N'N'-tetramethyluroniurn- hexafluorophosphat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie m multiple« (im 1H-NMR) min Minute
MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie
MTBE Methyl-tert-butylether
Pd/C Palladium/Kohle
PFP Pentafluorphenol proz. Prozent q quartett (im 1H-NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP Reverse Phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
S singulett (im 1H-NMR) t triplett (im 1H-NMR)
TBS tert-Butyldimethylsilyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TMSE 2-(Trimethylsilyl)-ethyl
TPTU 2-(2-Oxo- 1 (2H)-pyridyl)- 1,1,3,3 -tetramethy luroniumtetrafluoroborat
Z Benzyloxycarbonyl
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV
DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 5O°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS); Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS); Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-ISe 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B -> 3.0 min 95%B -> 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 3.0 min 3.0 ml/min -> 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS); Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B -> 2.9 min 70%B -> 3.1 min 90%B -» 4.5 min 90%B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS); Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 5%B -> 2.0 min 40%B -» 4.5 min 90%B -> 5.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -> 4.5 min 0.75 ml/min 5.5 min -> 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS); Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Ofen: 5O°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 70%B -> 4.5 min 90%B -> 5.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -> 4.5 min 0.75 ml/min -» 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 10 (LCMS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD-3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A ■» 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -» 5.5 min 10%A; Ofen: 5O°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HC1O4/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HC1O4/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 15 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
5-Brom-2-methylbenzaldehyd
Figure imgf000063_0001
77.7 g (583 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert und auf 0°C gekühlt. 40.0 g (333 mmol) 2-Methylbenzaldehyd werden innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend gibt man 53.2 g (333 mmol) Brom innerhalb von 6 h bei 0°C zu, lässt auf RT erwärmen und rührt 12 h nach. Die Reaktionslösung wird auf 500 ml Eiswasser gegeben. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man reinigt per Kieselgelchromatographie und anschließend über Kristallisation aus Cyclohexan. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert.
Ausbeute: 3.2 g (5% d.Th.)
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.26 min
MS (EI): m/z = 199 (M+H)+
Beispiel 2A
Methyl-(2Z)-3-(3-bromphenyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]acrylat
Figure imgf000063_0002
Zu einer auf -7O°C gekühlten Lösung von 10 g (54.1 mmol) 3-Brombenzaldehyd und 17.7 g (59.5 mmol) Methyl-[(ter/-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)acetat in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7.48 ml (59.5 mmol) N,N,N,N-Tetramethylguanidin hinzugegeben. Nach 4 h Rühren bei -70°C wird das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit 500 ml Wasser und 500 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulen- chromatographisch an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan:Essigsäureethylester 4:1) gereinigt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 3): Rj = 2.61 min.
MS (EI): m/z = 356 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 7.15 (br.s, IH), 7.48 (m, IH), 7.56 (dd, IH), 7.63 (dd, IH), 7.86 (s, IH), 8.82 (br.s, IH).
Analog zu obiger Vorschrift wird Beispiel 3A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000064_0001
Beispiel 4A
Methyl-3-brom-N-(^ert-butoxycarbonyl)-Z-phenylalaninat
Figure imgf000065_0001
10 g (28.1 mmol) Methyl-(2Z)-3-(3-bromphenyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]aciylat (Beispiel 2A) werden in einer Mischung aus 150 ml Ethanol und 100 ml Dioxan gelöst. Unter Argonatmosphäre gibt man 100 mg (0.14 mmol) Hydrierkatalysator [(+)-l,2-Bis((2<S',55)-2,5- diethylphospholano)benzol-(cyclooctadien)rhodium(I)trifluormethansulfonat] hinzu und leitet 30 min Argon durch die Lösung. Anschließend wird für 5 Tage unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Es wird über Kieselgel filtriert und sorgfaltig mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.2 g (89% d.Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.63 min.
MS (EI): m/z = 358 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ - 1.32 (s, 9H), 2.74 (mg, IH), 3.03 (m0, IH), 3.62 (s, 3H), 4.70 (mc, IH), 7.20-7.5 (m, 5H).
Analog zu obiger Vorschrift wird Beispiel 5A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000066_0002
Beispiel 6A
Methyl-3-brom-N-(ter^butoxycarbonyl)-N-methyl-L-phenylalaninat
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung von 16.5 g (43.86 mmol) Methyl-3-brom-N-(terM)utoxycarbonyl)-L-phenyl- alaninat (Beispiel 4A) in 220 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 49.8 g (350.86 mmol) Iodmethan und 2.28 g (57.01 mmol) Νatriumhydrid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Mischung wird mit 1000 ml Wasser und 1000 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan:Essigsäureethylester 3:1) gereinigt.
Ausbeute: quant.
HPLC (Methode 11): Rt = 5.1 min. MS (DCI(NH3)): m/z = 390 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (d, 9H), 2.23 (d, 3H), 3.09 (dd, IH), 3.30 (dd, IH), 3.75 (s, 3H), 4.70 (ddd, IH), 6.92 (dd, IH), 7.30 (m, 2H).
Beispiel 7A
Methyl-(21S)-3-(4'-(benzyloxy)-3'-{(2S)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[2-(trimethyl- silyl)ethoxy]propyl}biphenyl-3-yl)-2-[(ter^butoxycarbonyl)amino]propanoat
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 6.0 g (16.8 mmol) Methyl-3-brom-N-(fer/-butoxycarbonyl)-N-methyl--L-phenyl- alaninat (Beispiel 4A) und 11.7 g (18.4 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-(benzyloxy)-N-[(benzyl- oxy)carbonyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-Z-phenylalaninat (Beispiel 84A aus WO03/106480) in 80 ml l-Methyl-2-pyrrolidon und 4 ml Wasser wird inertisiert und mit Argon gesättigt. Anschließend gibt man 1.37 g (1.67 mmol) Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palla- dium(II)chlorid (PdCl2(dppf)) und 11 g (34 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird mit Argon leicht überströmt und für 10 h bei 5O°C gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan:Essigsäureethylester 15:1 -^ 7:1).
Ausbeute: 6.82 g (52% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.41 min
MS (EI): m/z = 783 (M+H)+.
Analog zu obiger Vorschrift werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 8A und 9A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000068_0002
Beispiel IQA
Methyl-(25)-2-amino-3-(4'-(benzyloxy)-3'-{(2>S)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[2- (trimethylsilyl)ethoxy]propyl}biphenyl-3-yl)propanoat Hydrochlorid
Figure imgf000068_0001
Zu einer auf O°C gekühlten Lösung von 4.0 g (3.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A in 10 ml wasserfreiem Dioxan werden 54 ml einer 4M Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 3 h Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert und im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant. LC-MS (Methode 2): R, = 2.24 min.
MS (EI): m/z = 683 (M-HCB-H)+.
Analog zu obiger Vorschrift werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 1 IA und 12A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000069_0001
Beispiel 13A
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(21y)-3-(4-(benzyloxy)-3T-{(2lS)-2-[((2S,4R)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]- amino}-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-{[^ert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoyl)amino]-3- methoxy-3 -oxopropy 1 } bipheny 1-3 -y l)-2- { [(benzy loxy)carbony 1] amino } propanoat
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung von 1.91 g (2.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA und 1.45 g (2.92 mmol) (25',4i?)-5-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-{[fe^-butyl-(di- methyl)silyl]oxy}pentansäure (Beispiel 14A aus WO03/106480) in 20 ml abs. DMF werden bei O°C (Badtemperatur) 1.26 g (3.32 mmol) HATU und 1.1 ml (6.2 mmol) Hünig-Base gegeben. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur, versetzt dann mit weiteren 0.55 ml (1.1 mmol) Hünig-Base und lässt die Temperatur auf RT ansteigen. Nach Reaktion über Nacht engt man alles im Vakuum zur Trockne ein und der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan / Essigsäureethylester 5:1 -> 3:1).
Ausbeute: 1.89 g (61% d.Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.66 min.
MS (EI): m/z = 1161 (M+H)+
Beispiel 14A
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2S)-3-{4-(benzyloxy)-3'-[(2S)-2-({(2,S)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-
2-[(te^butoxycarbonyl)amino]pentanoyl}amino)-3-methoxy-3-oxopropyl]biphenyl-3-yl}-2-
{[(benzyloxy)carbonyl]amino}propanoat
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von 1.55 g (2.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA und 0.95 g (2.59 mmol)
N5-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(tert-butoxycarbonyl)-I-ornithin in 28 ml abs. DMF werden bei O°C
(Badtemperatur) 1.03 g (2.7 mmol) HATU und 1.1 ml (6.1 mmol) Hünig-Base gegeben. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur, versetzt dann mit weiteren 0.3 ml (1.5 mmol) Hünig-Base und lässt die Temperatur auf RT ansteigen. Nach Reaktion über Nacht engt man alles im Vakuum zur
Trockne ein und der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan / Essigsäureethylester 30:1 -> 5:1).
Ausbeute: 1.67 g (75% d.Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.40 min.
MS (EI): m/z = 1031 (M+H)+
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 15A bis 17A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000072_0001
Beispiel 18A
(2S)-3-{4-(Benzyloxy)-3'-[(2S)-2-({(2S',4R)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-[(tert-butoxy- carbonyl)amino]-4-hydroxypentanoyl}amino)-3-methoxy-3-oxopropyl]biphenyl-3-yl}-2-{[(benzyl- oxy)carbonyl]amino}propansäure
Figure imgf000073_0001
Zu einer Lösung von 1.89 g (1.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 10 ml abs. DMF werden unter Rühren 4.88 ml (4.88 mmol) einer IN Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in THF gegeben. Nach 2 h bei RT wird auf O°C abgekühlt und mit Eiswasser und etwas 0.5 N Salzsäure versetzt. Es wird sofort mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.90 min.
MS (EI): m/z = 947 (M+H)+
Beispiel 19A
(2_S)-3 - {4-(Benzyloxy)-3'-[(2iS)-2-( {(2S)-5- { [(benzy loxy)carbonyl]amino } -2-[(tert-butoxy- carbonyl)amino]pentanoyl}amino)-3-methoxy-3-oxopropyl]biphenyl-3-yl}-2-{[(benzyloxy)- carbonyl]amino}propansäure
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 2.38 g (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 35 ml absolutem DMF werden tropfenweise 3.58 ml IN Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in THF hinzugegeben. Nach 2 h bei RT wird auf O°C abgekühlt und mit Eiswasser und etwas 0.5 N Salzsäure versetzt. Es wird sofort mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.88 min.
MS (EI): m/z = 931 (M+H)+.
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 2OA bis 22A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000075_0001
Beispiel 23A
PentafluorphenyI-(2S)-3-{4-(benzyloxy)-3'-[(2S)-2-({(2S,4R)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2- [(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-hydroxypentanoyl}amino)-3-methoxy-3-oxopropyl]biphenyl-3- yl } -2- { [(benzy loxy)carbony I]amino } propanoat
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung aus 1.54 g (1.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 50 ml abs. Dichlor- methan wird auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 1.2 g (6.52 mmol) Pentafluorphenyl, 0.02 g (0.16 mmol) DMAP und 0.48 g (2.12 mmol) EDC versetzt. Man lässt die Temperatur langsam auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Es wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1.8 g (99% d.Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 3.14 min.
MS (EI): m/z = 1113 (MH-H)+
Beispiel 24A
Pentafluorpheny l-(25)-3- {4-(benzyloxy)-3 '-[(2$)-2-({(2S)-5-{ [(benzy loxy)carbonyl]amino } -2- [(^er/-butoxycarbonyl)amino]pentanoyl}amino)-3-methoxy-3-oxopropyl]biphenyl-3-yl}-2- { [(benzy loxy)carbonyl] amino} propanoat
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung aus 1.67 g (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 70 ml abs. Dichlor- methan wird auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 1.65 g (8.95 mmol) Pentafluorphenyl, 0.025 g (0.18 mmol) DMAP und 0.53 g (2.33 mmol) EDC versetzt. Man lässt die Temperatur langsam auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Es wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.47 min.
MS (EI): m/z = 1097 (M+H)+
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 25A bis 27A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000078_0001
Beispiel 28A
Methyl-(25)-2-[((2S,4R)-2-amino-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-hydroxypentanoyl)amino]-3- {4'-(benzyloxy)-3'-[(21S)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(pentafluorphenoxy)propyl]- biphenyI-3-yI}propanoat Hydrochlorid
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung aus 1.81 g (1.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 10 ml Dioxan wird unter Rühren bei O°C mit 20 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Man rührt 30 min bei 0°C, lässt die Temperatur auf RT ansteigen, rührt eine weitere Stunde und dampft dann alles im Vakuum zur Trockne ein. Nach Trocknen im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz erhält man das Produkt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.62 min.
MS (EI): m/z = 1013 (M-HCB-H)+
Beispiel 29A
Methyl-(25)-2-[((2iS)-2-amino-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}pentanoyl)amino]-3-{4'-(benzyl- oxy)-3'-[(2ιS)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(pentafluorphenoxy)propyl]biphenyl-3- yl}propanoat Hydrochlorid
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung aus 1.96 g (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A in 20 ml Dioxan wird unter Rühren bei O°C mit 60 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Man rührt 60 min bei O°C, lässt die Temperatur auf RT ansteigen, rührt eine weitere Stunde und dampft dann alles im Vakuum zur Trockne ein. Nach Trocknen im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz erhält man das Produkt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.73 min.
MS (EI): m/z = 997 (M-HC1+H)+
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 3OA bis 32A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000081_0001
Beispiel 33A
Methyl-(8S, 11 S, 14S)- 17-(benzy loxy)-l 4- { [(benzy loxy)carbonyl] amino}- 11 -((2R)-3- { [(benzy loxy)- carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxylat
Figure imgf000082_0001
Eine Lösung von 1.71 g (1.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A in 600 ml abs. Dichlormethan wird unter kräftigem Rühren tropfenweise in 20 min mit einer Lösung von 4.5 ml (32.6 mmol) Triethylamin in 150 ml Dichlormethan versetzt. Man lässt über Nacht weiterrühren und dampft alles im Vakuum ein (Badtemperatur ca. 4O°C). Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und der zurückbleibende Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.611 g (45% d.Th.)
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.92 min.
MS (EI): m/z = 829 (M+H)+
Beispiel 34A
Methyl-(8S, 11 S, 14S)- 17-(benzy loxy)- 14- { [(benzy loxy)carbony l]amino} - 11 -(3 - { [(benzy loxy)- carbony 1] amino } propy I)- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxylat
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 1.85 g (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 600 ml abs. Chloroform wird unter kräftigem Rühren tropfenweise in 20 min mit einer Lösung von 5 ml (35.8 mmol) Triethylamin in 150 ml Chloroform versetzt. Man lässt über Nacht weiterrühren und dampft alles im Vakuum ein (Badtemperatur ca. 4O°C). Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und der zurückbleibende Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1.21 g (83% d.Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.0 min.
MS (EI): m/z = 813 (M+H)+
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 35A bis 37A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000084_0002
Beispiel 38A
Methy 1-(8S, 11 S, 14S)-14-amino- 11 -[(2i?)-3 -amino-2-hydroxypropy I]- 17-hydroxy- 10,13 -dioxo-9, 12- diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-carboxylat Dihydroacetat
Figure imgf000084_0001
Es werden 0.50 g (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A in ein Gemisch aus 60 ml Essigsäure/Wasser/Ethanol (4:1:1) gegeben. Dazu gibt man 100 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) und hydriert anschließend 36 h bei RT und Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über vprgewaschenem Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gesichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): R1 = 0.88 min.
MS (EI): m/z = 471 (M-2HOAc+H)+.
Beispiel 39A
Methyl-(85',115'314>S)-14-amino-l l-(3-ammopropyl)-17-hydroxy-10,13-dioxo-9,12-diazatri- cyclo[ 14.3.1.12>δ]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxylat Dihydroacetat
Figure imgf000085_0001
Es werden 1.19 g (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in ein Gemisch aus 440 ml Essigsäure/Wasser/Ethanol (4:1 :1) gegeben. Dazu gibt man 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) und hydriert anschließend 36 h bei RT und Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über vorgewaschenem Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gesichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.33 min.
MS (EI): m/z = 455 (M-2HOAc+H)+.
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 4OA bis 42A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000086_0001
Beispiel 43A
(8S,11S,14S)-14-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-l l-{(2R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2- hydroxypropy 1}- 17-hydroxy- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12,6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-carbonsäure
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 1 ml Wasser wird mit 1.3 ml IN Natronlauge versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung von 170 mg (0.78 mmol) Oi-tert- butyldicarbonat in 0.5 ml Methanol bei RT hinzugegeben und für 4 h gerührt. Der Ansatz wird auf 15 ml Wasser gegeben, mit 0.1N Salzsäure stellt man pH 3 ein und schüttelt zweimal mit Essigsäureethylester aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magenisiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird chromatographisch (Sephadex LH20, Laufmittel: Methanol / Essigsäure (0.25%)) gereinigt.
Ausbeute: 137 mg (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 1 ) : R, = 1.94 min.
MS (EI): m/z = 657 (M+H)+
Beispiel 44A
(8S, \ IS,14S)- 14-[(ter/-Butoxycarbonyl)amino]- 11 -{3-[(ter?-butoxycarbonyl)amino]propyl}- 17- hydroxy-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12'6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8- carbonsäure
Figure imgf000088_0001
Eine Lösung von 0.85 g (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 5 ml Wasser wird mit 7.3 ml IN Natronlauge versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung von 0.95 g (4.36 mmol) Oi-tert- butyldicarbonat in 2 ml Methanol bei RT hinzugegeben und für 6 h gerührt. Der Ansatz wird auf 25 ml Wasser gegeben, mit 0.1N Salzsäure stellt man pH 3 ein und schüttelt zweimal mit Essigsäureethylester aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magenisiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz gereinigt.
Ausbeute: 0.75 g (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.20 min.
MS (EI): m/z = 641 (M+H)+
Analog zu den angegebenen Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 45A bis 47A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000089_0002
Beispiel 48A
Benzyl-{(1 S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-l-[({2-[(tert-butoxycarbonyl)ammo]ethyl}amino)- carbonyl]butyl} carbamat
Figure imgf000089_0001
Unter Argon werden 300 mg (0.82 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(/er/-butoxycarbonyl)-Z- ornithin und 171 mg (1.06 mmol) te/t-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 204 mg (1.06 mmol) EDC und 33 mg (0.25 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 392 mg (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rf = 2.36 min.
MS (ESI): m/z = 509 (M+H)+
Beispiel 49A
N5-(tert-Butoxycarbony I)-N- {2-[(ter£-butoxycarbonyl)amino]ethyl} -Z-ornithinamid
Figure imgf000090_0001
Eine Lösung von 390 mg (0.77 mmol) Benzyl-{(lS)-4-[(re^butoxycarbonyl)ammo]-l-[({2-[(tert- butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]butyl}carbamat (Beispiel 48A) in 50 ml Ethanol wird nach Zugabe von 40 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 4 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 263 mg (91% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+; 397 (M+Na)+. Beispiel 50A
terf-Butyl-[(15)-4-[(^rt-butoxycarbonyl)amino]-l-(hydroxymethyl)butyl]carbamat
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 300 mg (0.90 mmol) N2,N5-Bis(tert-butoxycarbonyl)-.L-ornithin in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei -1O°C mit 91 mg (0.90 mmol) 4-Methylmorpholin und 98 mg (0.90 mmol) Chlorameisensäureethylester versetzt und 30 min gerührt. Bei dieser Temperatur werden 1.81 ml (1.81 mmol) einer IM Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung gibt man vorsichtig 0.1 ml Wasser und 0.15 ml 4.5%ige Natriumhydroxid-Lösung hinzu und rührt weitere 3 h bei RT. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 239 mg (83% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 319 (M+H)+; 341 (M+Na)+.
Beispiel 51A
(26)-2,5-Bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl-methansulfonat
Figure imgf000091_0002
Eine Lösung von 240 mg (0.75 mmol) tert-Butyl-[(lιS)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-l- (hydroxymethyl)butyl]carbamat (Beispiel 50A) in 20 ml Dichlormethan wird mit 103 mg (0.90 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.21 ml (1.5 mmol) Triethylamin versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit 0.1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 218 mg (73% d. Th.) MS (ESI): m/z = 419 (M+Na)+.
Beispiel 52A
tert-Butyl-{(4S)-5-azido-4-[( tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 218 mg (0.55 mmol) (2S)-2,5-Bis[(?ert-butoxycarbonyl)amino]pentyl-methan- sulfonat (Beispiel 51A) in 15 ml Dimethylformamid wird mit 36 mg (0.55 mmol) Natriumazid versetzt und 12 h bei 7O°C gerührt. Ein Großteil des Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester verdünnt. Es wird mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 188 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 344 (M+H)+.
Beispiet 53A
tert-Butyl-{(4S)-5-amino-4-[( tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat
Figure imgf000092_0002
Eine Lösung von 188 mg (0.55 mmol) tert-Butyl-{(45)-5-azido-4-[( tert-butoxycarbonyl)amino]- pentyl}carbamat (Beispiel 52A) in Ethanol wird nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 12 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 102 mg (59% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 318 (M+H)+; 340 (M+Na)+. Beispiel 54A
Benzyl-[2-({(25)-2,5-bis[(^7'/-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-2-oxoethyl]carbaraat
Figure imgf000093_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 48A aus 92 mg (0.44 mmol) N-[(Benzyloxy)- carbonyljglycin und 181 mg (0.57 mmol) tert-Butyl-{(4S)-5-arnino-4-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53A) in 6 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 110 mg (0.57 mmol) EDC und 18 mg (0.13 mmol) HOBt. Das Produkt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Laufmittel Wasser / Acetonitril Gradient: 90:10 -> 5:95).
Ausbeute: 105 mg (47% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.12 min.
MS (ESI): m/z = 509 (M+H)+
Beispiel 55A
tert-Butyl-{(4S)-5-[(aminoacetyl)amino]-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat
Figure imgf000093_0002
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 49A aus 105 mg (0.21 mmol) Benzyl-[2-({(2S)-2,5- bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-2-oxoethyl]carbamat (Beispiel 54A) in 50 ml Ethanol unter Zusatz von 11 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 64 mg (83% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+ Beispiel 56A
Benzyl-{(lιS)-l-[({(25)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)carbonyl]-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]butyl}carbamat
Figure imgf000094_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 48A aus 120 mg (0.33 mmol) N5-(tert-Butoxycarbonyl)- N2-[(benzyloxy)carbonyl]-I-ornithm und 136 mg (0.43 mmol) tert-Butyl-{(4S)-5-amino-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53A) in 6 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 82 mg (0.43 mmol) EDC und 13 mg (0.1 mmol) HOBt. Das Produkt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Laufmittel Wasser / Acetonitril Gradient: 90:10 -> 5:95).
Ausbeute: 132 mg (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.68 min.
MS (ESI): m/z = 666 (M+H)+
Beispiel 57A
tert-Butyl-[(4ιS)-4-amino-5-({(2S)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-5- oxopentyl]carbamat
Figure imgf000094_0002
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 49A aus 132 mg (0.20 mmol) Benzyl-{(1S)-l-[({(2,S)-2,5- bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)carbonyl]-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butyl}- carbamat (Beispiel 56A) in 50 ml Ethanol unter Zusatz von 13 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)+ Beispiel 58A
Benzyl-[( 1 S)- 1 -[(benzyloxy)methy 1] -2-( {(2£)-2,5-bis [(tert-butoxycarbony l)amino]penty 1 } amino)- 2-oxoethyl] carbamat
Figure imgf000095_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 48 A aus 150 mg (0.46 mmol) O-Benzyl-N- [(benzyloxy)carbonyl]-L-serin und 188 mg (0.59 mmol) tert-Buty\-{(4S)-5-ammo-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]pentyl} carbamat (Beispiel 53A) in 6 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 114 mg (0.57 mmol) EDC und 18 mg (0.13 mmol) HOBt. Das Produkt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Laufmittel Wasser / Acetonitril Gradient: 90:10 -^ 5:95).
Ausbeute: 129 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.81 min.
MS (ESI): m/z = 629 (M+H)+
Beispiel 59A
?e/"/-Butyl-{(41S)-5-{[(2»S}-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino}-4-[(^/"t-butoxycarbonyl)amino]- penty 1} carbamat
Figure imgf000095_0002
Eine Lösung von 128 mg (0.77 mmol) Benzyl-[(15)-l-[(benzyloxy)methyl]-2-({(25)-2,5-bis[(^^- butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-2-oxoethyl]carbamat (Beispiel 58A) in 50 ml Ethanol wird nach Zugabe von 13 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 48 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Laufmittel Wasser / Acetonitril Gradient: 90:10 -> 5:95).
Ausbeute: 22 mg (27% d. Th.) LC-MS (Methode 1): R1= 1.43 min.
MS (ESI): m/z = 405 (M+H)+
Beispiel 6OA
Benzyl-[2-({(3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6-[(^ert-butoxycarbonyl)amino]hexanoyl}- amino)ethyl]carbamat
Figure imgf000096_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1.31 mmol) (35)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-6-[(tert- butoxycarbonyl)amino]hexansäure in 25 ml wasserfreiem DMF werden 549.7 mg (1.446 mmol) HATU und 339.7 mg (2.629 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugegeben. Nach 15 min Rühren bei RT werden 333.5 mg (1.446 mmol) Benzyl-(2-aminoethyl)carbamat Hydrochlorid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC aufgereinigt.
Ausbeute 556.6 mg (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.41 min.
MS (ESI): m/z = 557 (M+H)+.
Beispiel 61A
Benzyl-((l1S)-4-amino-l-{2-[(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)amino]-2-oxoethyl}butyl)- carbamat Hydrochlorid
Figure imgf000096_0002
Zu einer Lösung von 320 mg (0.287 mmol) Benzyl-[2-({(3<S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6- [(fe/"/-butoxycarbonyl)amino]hexanoyl}amino)ethyl]carbamat (Beispiel 60A) in 2 ml Dioxan werden bei O°C 8 ml einer 4M Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 1 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.84 min.
MS (ESI): m/z = 457 (M-HCRH)+.
Beispiel 62A
Benzyl-{2-[((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6-{[N5-[(benzyloxy)carbonyl]-N2-(tert- butoxycarbonyl)-Z,-omithyl]amino}hexanoyl)amino]ethyl}carbatnat
Figure imgf000097_0001
Zu einer Lösung von 78.4 mg (0.214 mmol) N5-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(ter/-butoxycarbonyl)-Z,- ornithin in 5 ml wasserfreiem DMF werden 89.5 mg (0.235 mmol) HATU und 55.3 mg (0.428 mmol) N.N-Diisopropylethylamin hinzugegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wird eine Lösung von 116 mg (0.235 mmol) Benzyl-((15}-4-amino-l-{2-[(2-{[(benzyloxy)carbonyl]arnino}- ethyl)amino]-2-oxoethyl}butyl)carbamat Hydrochlorid (Beispiel 61A) in 5 ml wasserfreiem DMF hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC aufgereinigt.
Ausbeute 48 mg (28% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.33 min.
MS (ESI): m/z = 805 (M+H)+. Beispiel 63A
Benzy \-((4S, 1 OSΗ-amino- 10- { [(benzy loxy)carbonyl]amino } -5, 12, 17-trioxo- 19-phenyl- 18-oxa- 6,13,16-triazanonadec- 1 -y l)carbamat Hydrochlorid
Figure imgf000098_0001
Zu einer Lösung von 48 mg (0.060 mmol) Benzyl-{2-[((3«S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6- { [N5-[(benzyloxy)carbonyl]-N2-(ter^butoxycarbonyl)-£-omithyl] amino} hexanoyl)amino]ethyl} - carbamat (Beispiel 62A) in 1 ml Dioxan werden bei RT 2.5 ml einer 4M Chlorwasserstoff-Dioxan- Lösung hinzugegeben. Nach 4 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.69 min.
MS (ESI): m/z = 705 (M-HC1+H)+.
Beispiel 64A
Benzyl[(5lS}-5-[(/er^-butoxycarbonyl)amino]-7-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-7- oxohepty 1] carbamat
Figure imgf000098_0002
Unter Argon werden 1 g (2.54 mmol) (3S)-7-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-[(tert-butoxy- carbonyl)amino]heptancarbonsäure, 406 mg (2.54 mmol) terf-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat und 0.96 ml Triethylamin (6.85 mmol) in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 826 mg (4.3 mmol) EDC und 113 mg (0.84 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.21 min.
MS (ESI): m/z = 537 (M+H)+
Beispiel 65A
^e^-Butyl-((liS)-5-amino-l-{2-[(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)amino]-2-oxoethyl}pentyl)- carbamat Hydroacetat
Figure imgf000099_0001
Es werden 1.3 g (2.42 mmol) Benzyl-[(5S)-5-[(te^butoxycarbonyl)amino]-7-({2-[(ferf-butoxy- carbonyl)amino]ethyl}arnino)-7-oxoheptyl]carbamat (Beispiel 64A) in 100 ml einer Mischung Eisessig/Wasser 4/lgelöst. Dazu gibt man 70 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 15 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über vorgewaschenem Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.35 min.
MS (ESI): m/z = 403 (M-HOAc+H)+
Beispiel 66A
Benzyl-tert-butyl[(2ιS)-3-({(2S)-2,5-bis[(/err-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-3-oxoρropan- l,2-diyl]biscarbamat
Figure imgf000100_0001
Unter Argon werden 0.127 g (0.37 mmol) N-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]-L-alanin und 0.193 g (0.49 mmol) te^Butyl-{(4S)-5-amino-4-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53A) in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 0.093 g (0.49 mmol) EDC und 0.015 g (0.11 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird per präparativer HPLC (Kromasil, Laufmittel Acetonitril/ 0.25% wässrige Trifluoressigsäure 5:95 -^ 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 0.126 g, (53% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.65 min.
MS (ESI): m/z = 638 (M+H)+
Beispiel 67 A
tert-Butyl-[(2S)-2-amino-3-({(2S)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-3- oxopropyl]carbamat
Figure imgf000100_0002
Zu einer Mischung aus 0.122 g (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 50 ml Ethanol gibt man 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 4 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 504 (M+H)+
Beispiel 68A
Benzyl-{(l»S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-l-[2-({2-[(^r^-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)- 2-oxoethyl]butyl}carbamat
Figure imgf000101_0001
Zu einer Lösung von 760.9 mg (2 mmol) (35)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-6-[(tert- butoxycarbonyl)amino]hexansäure in 25 ml wasserfreiem DMF werden 836.5 mg (2.2 mmol) HATU und 517.0 mg (4 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugegeben. Nach 15 min Rühren bei RT werden 352.5 mg (2.2 mmol) tert-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat Hydrochlorid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC aufgereinigt.
Ausbeute 400 mg (38% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.33 min.
MS (ESI): m/z = 523 (M+H)+.
Beispiel 69A
tert-Butyl-[(4iS)-4-amino-6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-6-oxohexyl]carbamat
Figure imgf000102_0001
Es werden 400 mg (0.765 mmol) Benzyl-{(15>4-[(ter^butoxycarbonyl)amino]-l-[2-({2-[(terf- butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-2-oxoethyl]butyl}carbamat (Beispiel 68A) in 50 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 80 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 15 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über vorgewaschenem Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.42 min
MS (ESI): m/z = 389 (M+H)+.
Beispiel 7OA
Benzyl-((l1S',4S)-l,4-bis{3-[(fe^-butoxycarbonyl)amino]propyl}-13,13-dimethyl-2,6,l l-trioxo-12- oxa-3 ,7,10-triazatetradec-l -y l)carbamat
Figure imgf000102_0002
Unter Argon werden 72 mg (0.197 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(te/Y-butoxycarbonyl)-Z,- Ornithin und 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 49 mg (0.26 mmol) EDC und 8 mg (0.059 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im
Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- und Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet Ausbeute 121 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.24 min.
MS (ESI): m/z = 737 (M+H)+.
Beispiel 71A
tert-Butyl-[(45)-4-({(2jS)-2-amino-5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoyl}amino)-6-({2-[(tert- butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-6-oxohexyl]carbamat
Figure imgf000103_0001
Es werden 120 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7OA in 10 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 15 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 15 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über vorgewaschenem Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 603 (M+H)+.
Beispiel 72A
Benzyl-[(4,S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-( {2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl} amino)-6- oxohexy 1] carbamat
Figure imgf000103_0002
Unter Argon werden 100 mg (0.26 mmol) (3,S)-6-{[(Benzyloxy)carbonyrjamino}-3-[(tert- butoxycarbonyl)amino]hexansäure und 55 mg (0.34 mmol) te^Butyl-(2-aminoethyl)carbamat in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 66 mg (0.34 mmol) EDC und 11 mg (0.08 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 71 mg (51% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.43 min.
MS (ESI): m/z = 523 (M+H)+
Beispiet 73A
^r^-Butyl-{(liS)-4-amino-l-[2-({2-[(fe^-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-2-oxoethyl]butyl}- carbamat
Figure imgf000104_0001
Eine Lösung von 71 mg (0.135 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A in 10 ml Ethanol wird nach Zugabe von 15 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 12 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quänt.
MS (ESI): m/z = 389 (M+H)+. Beispiel 74A
Benzyl-((15',7ιS)-7-[(te^-butoxycarbonyl)amino]-l-{3-[(te^-butoxycarbonyl)amino]propyl}-16,16- dimethy 1-2,9, 14-trioxo-l 5-oxa-3 ,10,13 -triazaheptadec- 1 -y l)carbamat
Figure imgf000105_0001
Unter Argon werden 40 mg (0.11 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(te/t-butoxycarbonyl)-Z,- ornithin und 55 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 27 mg (0.14 mmol) EDC und 4.4 mg (0.033 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- und Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet
Ausbeute: 72 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.2 min.
MS (ESI): m/z = 737 (M+H)+
Beispiel 75A
tert-Butyl- {(4S, 10S)-4-amino- 10-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-l 9, 19-dimethyl-5, 12, 17-trioxo-l 8- oxa-6, 13,16-tr iazaicos- 1 -y 1 } carbamat
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 72 mg (0.097 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in 10 ml Ethanol wird nach Zugabe von 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 12 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 603 (M+H)+.
Beispiel 76A
Benzyl-{(45)-6-({(2iS)-2,5-bis[(?ert-butoxycarbonyl)amino]pen1yl}amino)-4-[(^erf-butoxy- carbony l)amino] -6-oxohexyl} carbamat
Figure imgf000106_0002
Unter Argon werden 0.1 g (0.263 mmol) (3ιS)-6-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-[(tert-butoxy- carbonyl)amino]hexancarbonsäure (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1477-1482) und 0.108 g (0.342 mmol) ?er?-Butyl-{(45)-5-amino-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53 A) in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 0.066 g (0.342 mmol) EDC und 0.011 g (0.079 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.127 g (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.36 min.
MS (ESI): m/z = 680 (M+H)+
Beispiel 77A
tert-Butyl-{(1 S)-4-amino-l-[2-({(2S)-2,5-bis[ tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-2- oxoethyl]butyl} carbamat
Figure imgf000107_0001
Zu einer Mischung aus 0.127 g (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76A in 10 ml Ethanol gibt man 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 12 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 546 (M+H)+
Beispiel 78A
Benzyl-(( 1 S,7S, 125)-7, 12-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 1 - {3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- propy 1 } - 19, 19-dimethy 1-2,9, 17-trioxo- 18-oxa-3 ,10,16-triazaicos- 1 -y l)carbamat
Figure imgf000108_0001
Unter Argon werden 44 mg (0.12 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(tert-butoxycarbonyl)-Z- ornithin und 85 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 30 mg (0.16 mmol) EDC und 4.9 mg (0.036 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- und Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet
Ausbeute: 91 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.35 min.
MS (ESI): m/z = 894 (M+H)+
Beispiel 79A
tert-Butyl-{(45',10S,15)S)-4-ammo-10,15-bis[(^rt-butoxycarbonyl)amino]-22,22-dimethyl-5,12,20- trioxo-21 -oxa-6, 13,19-triazatricos-l -yl} carbamat
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 91 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A in 10 ml Ethanol wird nach Zugabe von 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 12 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 760 (M+H)+.
Beispiel 8OA
Benzyl-{(16)-l-[2-({(25)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-2-oxoethyl]-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]butyl}carbamat
Figure imgf000109_0002
Unter Argon werden 0.1 g (0.26 mmol) (3iS)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-6-[(^e7Y-butoxy- carbonyl)amino]hexansäure (J. Med. Chem. 2002, 45, 4246-4253) und 0.11 g (0.34 mmol) tert- Butyl-{(4S)-5-amino-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53A) in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 0.065 g (0.34 mmol) EDC und 0.011 g (0.079 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.146 g (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.5 min.
MS (ESI): m/z = 680 (M+H)+
Beispiel 81A
/e^-Butyl-[(45}-4-amino-6-({(2S)-2,5-bis[(^rt-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-6- oxohexy 1] carbamat
Figure imgf000110_0001
Zu einer Mischung aus 0.146 g (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A in 10 ml Ethanol gibt man 22 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) und hydriert anschließend 12 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 546 (M+H)+
Beispiel 82A
Benzyl-((l,S',4S,9iS)-9-[(rerr-butoxycarbonyl)amino]-l,4-bis{3-[(^^-butoxycarbonyl)amino]- propyl}-l6,16-dimethyl-2,6,14-trioxo-15-oxa-3,7,13-triazaheptadec-l-yl)carbamat
Figure imgf000111_0001
Unter Argon werden 40 mg (0.11 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(/e^-butoxycarbonyl)-Z- ornithin und 77 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 27 mg (0.14 mmol) EDC und 4.4 mg (0.032 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- und Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet
Ausbeute: 78 mg (81 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.43 min.
MS (ESI): m/z = 894 (M+H)+
Beispiel 83A
tert-Butyl-((l)S',65r,9ιS)-9-amino-l,6-bis{3-[(/ert-butoxycarbonyl)amino]propyl}-16,16-dimethyl- 4,8, 14-trioxo- 15-oxa-3,7, 13-triazaheptadec-l -yl)carbamat
Figure imgf000112_0001
Eine Lösung von 78 mg (0.088 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A in 10 ml Ethanol wird nach Zugabe von 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) 12 h bei RT und Normaldruck hydriert. Es wird über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
MS (ESI): m/z = 760 (M+H)+.
Beispiel 84A
N5-[N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(tert-butoxycarbonyl)-Z)-ornithyl]-N2-(^r^-butoxycarbonyl)-N- {2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]ethyl} -Z-ornithinamid
Figure imgf000112_0002
Unter Argon werden 286 mg (0.78 mmol) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N5-(tert-butoxycarbonyl)-D- ornithin und 439 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A in 16 ml Dimethylfbrmarnid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 255 mg (1.33 mmol) EDC und 106 mg (0.78 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 48 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 0.1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Feststoff ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.58 g (quant.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.59 min.
MS (ESI): m/z = 723 (M+H)+
Beispiel 85A
N5-[N5-(tert-Butoxycarbonyl)-D-ornithyl]-N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-{2-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]ethyl} -L-ornithinamid
Figure imgf000113_0001
0.58 g (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A werden in 27 ml Ethanol gelöst und mit 0.06 g (0.06 mmol) Pd/C versetzt. Man hydriert 12 h bei Normaldruck, filtriert über Celite und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Feststoff wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.47 g (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.61 min.
MS (ESI): m/z = 589 (M+H)+
Beispiel 86A
Benzyl-[(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3- oxopropyl]carbamat
Figure imgf000114_0001
Unter Argon werden 0.50 g (0.96 mmol) 3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-N-(tert-butoxy- carbonyl)-Z,-alanin - N-Cyclohexylcyclohexanamin (1:1) und 0.154 g (0.96 mmol) tert-Butyl-(2- aminoethyl)carbamat in 10 ml Dimethylformamid und 0.5 ml Triethylamin gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 0.314 g (1.64 mmol) EDC und 0.043 g (0.32 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- und Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.41 g (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R. = 2.17 min.
MS (ESI): m/z = 481 (M+H)+
Beispiel 87A
3-Amino-N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-{2-[(^er/-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-X-alaninamid Hydroacetat
Figure imgf000114_0002
Zu einer Mischung aus 0.41 g (0.847 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in 80 ml Essigsäure/Ethano l/Wasser (4:1:1) gibt man 50 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und hydriert anschließend 12 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.09 min. MS (ESI): m/z = 347 (M-HOAc+H)+
Beispiet 88A
N5-{N-[(Benzyloxy)carbonyl]glycyl}-N2-(fe/*^-butoxycarbonyl)-N-{2-[(tert-butoxycarbonyl)- amino] ethy 1 } -Z,-ornithinamid
Figure imgf000115_0001
Unter Argon werden 300 mg (1.43 mmol) N-[(Benzyloxy)carbonyl]glycin und 830 mg (2.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A in 28 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 467 mg (2.44 mmol) EDC und 194 mg (1.43 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 48 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat- Lösung, 0.1 Ν Salzsäure und Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Feststoff ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: quant.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.98 min.
MS (ESI): m/z = 566 (M+H)+
Beispiel 89A
N5-Glycyl-N2-(^e^-butoxycarbonyl)-N-{2-[(te/"/-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-Z-ornithinamid
Figure imgf000115_0002
1.03 g (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit 100 mg (0.09 mmol) Pd/C (10%ig) versetzt. Man hydriert über Nacht bei Normaldruck, filtriert über Celite und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Feststoff wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 693 mg (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.41 min.
MS (ESI): m/z = 432 (M+H)+
Beispiel 9OA
Ben2yl- tert-butyl-[5-({(25)-2,5-bis[( tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-5-oxopentan-l,3- diyl]biscarbamat
Figure imgf000116_0001
Unter Argon werden 0.146 g (0.40 mmol) 3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[( tert-butoxy- carbonyl)amino]pentansäure (Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 241-246) und 0.164 g (0.52 mmol) tert-Butyl-{(4ιS)-5-amino-4-[( tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}carbamat (Beispiel 53A) in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Bei O°C (Eisbad) werden dann 0.10 g (0.52 mmol) EDC und 0.009 g (0.12 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.232 g, (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.73 min.
MS (ESI): m/z = 666 (M+H)+
Beispiel 91A
tert-Butyl-[3-amino-5-({(2>S)-2,5-bis[( tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-5-oxopentyl]- carbamat
Figure imgf000117_0001
Zu einer Mischung aus 0.232 g (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9OA in 10 ml Ethanol gibt man 35 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) und hydriert anschließend 12 h bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 0.175 g (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.8 min.
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)+
Analog zu der oben aufgeführten Vorschrift von Beispiel 5OA werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 92A und 93A aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Figure imgf000118_0002
Beispiel 94A
Benzyl-[(l<S}-2-amino-l-(hydroxymethyl)ethyl]carbamat Hydrochlorid
Figure imgf000118_0001
Eine Mischung von 269 mg (0.83 mmol) Benzyl-fe^butyl[(2,S)-3-hydroxypropan-l,2- diyljbiscarbamat (Beispiel 93A) und 5 ml einer 4M Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung wird 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 212 mg (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 0.55 min.
MS (ESI): m/z = 225 (M-HCH-H)+.
Analog zu der oben aufgeführten Vorschrift von Beispiel 48A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 95A bis 102A aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Analog zu der oben aufgeführten Vorschrift von Beispiel 49A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 103 A bis 11 IA aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Beispiel 112 A
tert-Buty l-(2- { [(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-( { [(8S,11S,14S)- 14-[(tert-butoxycarbonyl)- amino] - 1 1 - {3 -[(tert-butoxycarbony l)amino]propy 1} - 17-hydroxy-9-methy 1- 10,13 -dioxo-9, 12- diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}amino)pentanoyl]- amino } ethy l)carbamat
Figure imgf000123_0001
Es werden 50 mg (0.05 mmol) (8S,11S,14S)-14-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-11-{3-[(tert- butoxy carbony l)amino] propy 1 } - 17-hy droxy-9-methy 1- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatr icy c Io [14.3.1.12-6]- henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carbonsäure (Beispiel 46A) und 34 mg (0.09 mmol) N2- (tert-Butoxycarbonyl)-N-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-L-oraithinamid (Beispiel 104A) in 2.5 ml DMF gelöst und auf O°C gekühlt. Man versetzt mit 15 mg (0.08 mmol) EDC und 6 mg (0.05 mmol) HOBt und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 215 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.70 min.
MS (ESI): m/z = 1011 (M+H)+
Beispiel 113A
tert-Butyl[(45)-5-({(2IS)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-4-({[(8S,11S,14S)-14- [(tert-butoxycarbonyl)amino]-l l-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}-17-hydroxy-10,13- dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}amino)- 5-oxopentyl]carbamat
Figure imgf000124_0001
Es werden 29 mg (0.05 mmol) (8S,11S,14S)-14-[tert-ButoxycarbonyOamino]-11-{3-[(tert-- butoxycarbonyl)amino]propyl}-17-hydroxy-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12'6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carbonsäure (Beispiel 44A) und 24 mg (0.05 mmol) tert-Butyl- [(4S)-4-amino-5-({(2S)-2,5-bis[(^ert-butoxycarbonyl)amino]pentyl}amino)-5-oxopentyl]carbamat (Beispiel 57A) in 2.0 ml DMF gelöst und auf O°C gekühlt. Man versetzt mit 15 mg (0.08 mmol) EDC und 6 mg (0.05 mmol) HOBt und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert und chromatographisch über Sephadex-LH20 (Laufmittel: Methanol / Essigsäure 0.25%) gereinigt.
Ausbeute: 53 mg (54% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.68 min.
MS (ESI): m/z = 1154 (M+H)+
Beispiel 114A
tert-Butyl-(2-{[(31S)-3-[(fe^-butoxycarbonyl)amino]-7-({[(85',115',145)-14-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]-l l-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}-17-hydroxy-9-methyl-10,13-dioxo-9,12- diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}amino)heptanoyl]- amino } ethy l)carbamat
Figure imgf000125_0001
Es werden 40 mg (0.06 mmol) ($S,\ lS,14S)-l4-[(tert-Butoxycarbony\)ammo]-l l-{3-[(tert- butoxycarbonyl)amino]propy 1} - 17-hydroxy-9-methy 1- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]- henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carbonsäure (Beispiel 46A) und 46 mg (0.08 mmol) tert- Butyl{(15)-5-amino-l-[2-({2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-2-oxoethyl]pentyl}- carbamat (Beispiel 65A) in 2.0 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 15 mg (0.08 mmol) EDC, 3 mg (0.02 mmol) HOBt und O.Ol ml (0.08 mmol) Triethylamin und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert und via präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 6 mg (9% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R. = 2.47 min.
MS (ESI): m/z = 1039 (M+H)+
Beispiel 115A
Benzyl-((lS)-4-{[(2S)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-({[(8S,l l1S',14JS)-14-[(^^-butoxy- carbonyl)amino]- 11 - {3-[(fert-butoxycarbonyl)amino]propyl }-l 7-hydroxy-9-methyl- 10, 13 -dioxo- 9,12-diazatricyclo[14.3.1.12i6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}amino)- pentanoyl]amino}-l-{2-[(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)amino]-2-oxoethyl}butyl)- carbamat
Figure imgf000126_0001
Es werden 65 mg (0.06 mmol) (ßS,l lS,\4S)-^-[(^rt-Butoxyceιτhonyϊ)ammo]-l l-{3-[(tert- butoxycarbonyl)amino]propyl}- 17-hydroxy-9-methyl- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[l 4.3.1.12>6]- henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carbonsäure (Beispiel 46A) und 120 mg (0.13 mmol) Benzyl-((5S,1 lS)-5-amino-l l-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6,13,l 8-trioxo-20-phenyl-19-oxa- 7,14,17-triazaicos-l-yl)carbamat Hydrochlorid (Beispiel 63A) in 3.0 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 25 mg (0.13 mmol) EDC, 4 mg (0.03 mmol) HOBt und 0.02 ml (0.13 mmol) Triethylamin und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert und via präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (25% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.92 min.
MS (ESI): m/z = 1341 (M+H)+
Beispiel 116A
tert-Butyl{3-[(8S,l l,S;i45)-8-[({(lS)-4-amino-l-[({(45)-4-amino-6-[(2-aminoethyl)amino]-6- oxohexyl}amino)carbonyl]butyl}amino)carbonyl]-14-[(?ert-butoxycarbonyl)amino]-17-hydroxy-9- methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12'6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-l l- yl]propyl} carbamat Tris(hydrotrifluoracetat)
Figure imgf000127_0001
49 mg (0.04 mmol) Benzyl-((l,S}-4-{[(21y)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-({[(85,l lS,14S)-14- [(tert-butoxycarbonyl)amino]-l l-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}-17-hydroxy-9-methyl- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12,6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-yl]carbony 1} - amino)pentanoyl]amino } - 1 - {2-[(2- { [(benzyloxy)carbonyl]amino } ethy l)amino]-2-oxoethyl} butyl)- carbamat (Beispiel 115A) wird in 10 ml Eisessig/Wasser (4:1) gelöst, mit 5 mg Pd/C (10%) versetzt und 12 h bei Normaldruck und Wasserstoffatmosphäre hydriert. Man saugt ab, engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und reinigt durch präparative HPLC (Kromasil 100 C 18, 5 μm 250 mm x 20 mm; Laufmittel Acetonitril / 0.2% wässrige Trifluoressigsäure 5:95 -> 95:5).
Ausbeute: 9 mg (19% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min.
MS (ESI): m/z = 939 (M+H)+
Beispiel 117A
tert-Butyl-(2-{[(21S)-2-[tert-butoxycarbonyl)amino]-5-({[(8S,116',14S)-14-[tert-butoxycarbonyl)- amino]-l l-{(2i?)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropyl}-17-hydroxy-10,13-dioxo-9,12- diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}amino)pentanoyl]- amino } ethy l)carbamat
Figure imgf000128_0001
Unter Argon werden 50 mg (0.076 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A und 37 mg (0.1 mmol) N2-tert-Butoxy carbony I)-N- {2-[(tert-butoxycarbonyl)amino] ethyl} -L-ornithinamid (Beispiel
104A) in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C (Eisbad) werden dann 19 mg (0.1 mmol) EDC und 3.1 mg (0.023 mmol) HOBt zugegeben. Es wird langsam auf RT erwärmt und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser verrührt. Der verbleibende Feststoff wird abgesaugt und über präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 6 mg (7% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min.
MS (ESI): m/z = 1013 (M+H)+
Beispiel 118 A
Di-tert-butyI-(5-{[(3S)-6-[tert-butoxycarbonyl)amino]-3-({[(8S',115,145)-14-[tert-butoxy- carbonyl)amino]-l l-{(2 R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropyl}-17-hydroxy-9- methy 1- 10,13 -dioxo-9, 12-diazatr icyclo[l 4.3.1.12,6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3 ,5 , 16, 18-hexaen-8- yl]carbonyl}ammo)hexanoyl]amino}pentan-l,4-diyl)biscarbamat
Figure imgf000129_0001
Es werden 30.7 mg (0.046 mmol) (8S,ll,S',145)-14-[(rerr-Butoxycarbonyl)amino]-ll-{(2i?)-3- [(^r^-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropyl}-17-hydroxy-9-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatri- cyclo[14.3.1.12'6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carbonsäure (Beispiel 45A) und 30 mg (0.055 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A in 2.0 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 11.4 mg (0.06 mmol) EDC und 2 mg (0.015 mmol) HOBt und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert und chromatographisch über Sephadex-LH20 (Laufmittel: Methanol / Essigsäure 0.25%) gereinigt.
Ausbeute: 13 mg (24% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.84 min.
MS (ESI): m/z= 1198 (M+H)+
Analog zur Vorschrift des Beispiels 112A wird das in der folgenden Tabelle aufgeführte Beispiel 119A hergestellt.
Figure imgf000129_0002
Analog zur Vorschrift des Beispiels 117A werden die in der folgenden Tabelle aufgerührten Beispiele 120A bis 126A hergestellt.
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 113A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 127A bis 149A hergestellt.
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 48A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 150A bis 187A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 49A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 188A bis 224A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Beispiet 225A
Benzyl-((45)-5-[(3-amino-2-hydroxyρropyl)amino]-4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-5-oxo- pentyl)carbamat Hydrochlorid
Figure imgf000152_0001
Eine Lösung von 0.263 g (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 187A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 6.8 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 2 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0.205 g (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.47 min.
MS (EI): m/z = 473 (M-HCH-H)+
Beispiel 226A
Benzyl-[(1 S)-4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-l-({[3-({[(8S,l 1 S,14S)-14-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]-l l-{(2R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropyl}-l 7-hydroxy-9-methyl-l 0, 13- dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21),3,5, 16, 18-hexaen-8-yl]carbonyl} amino)- 2-hydroxypropyl]amino}carbonyl)butyl]carbarnat
Figure imgf000152_0002
Es werden 25 mg (0.037 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 1.0 ml DMF gelöst und auf O°C gekühlt. Man versetzt mit 21 mg (0.O41 mmol) PyBOP und 15 mg (0.11 mmol) Diisopropylamin. Nach 30 min werden 24.7 mg (0.048 mmol) der Verbindung aus Beispiel 225A hinzugegeben und die Mischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einrotiert und chromatographisch über Sephadex-LH20 (Laufmittel: Methanol / Essigsäure 0.25%) gereinigt.
Ausbeute: 12.7 mg (30% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.61 min.
MS (ESI): m/z = 1125 (M+H)+
Beispiel 227A
tert-Butyl-{(2R)-3-[(8S,l lS,14S)-14-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-17-hydroxy-8-({[2-hydroxy-3- (L-omithylamino)propy l]amino} carbony l)-9-methyl-l 0, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]- henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-l l-yl]-2-hydroxypropyl}carbamat
Figure imgf000153_0001
12.7 mg (0.011 mmol) der Verbindung aus Beispiel 226A werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 5 mg Pd/C (10%ig) versetzt und 12 h bei Normaldruck und Wasserstoffatmosphäre hydriert. Man saugt ab, engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verwendet das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt.
Ausbeute: 11 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 1.26 min.
MS (ESI): m/z = 857 (M+H)+ Analog zur Vorschrift des Beispiels 112A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 228A und 229A hergestellt.
Figure imgf000154_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 117A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 230A bis 254A hergestellt.
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 113A werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 255A bis 28 IA hergestellt.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Ausführungsbcispiele
Beispiel 1
(8S,l lS,14S)-14-Amino-N-((lS)-4-amino-l-{[(2-:aminoethyl)atnino]carbonyl}butyl)-ll-[(2i?)-3- amino-2-hydroxypropyl] - 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16518-hexaen-8-carboxamid Tetrahydrochlorid
Figure imgf000167_0001
Zu einer Lösung von 5.7 mg (0.006 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120A in 1 ml Dioxan werden bei O°C 0.084 ml einer 4Ν Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 2 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 3.3 mg (77% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 612 (M-4HC1+H)+.
Beispiel 2
(85,115,141S)-14-Amino-l l-[(2R)-3-amino-2-hydroxypropyl]-N-(2-{[(25)-2,5-diaminopentyl]- amino } -2-oxoethyl)- 17-hydroxy- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21),3,5, 16,18-hexaen-8-carboxamid Tetrahydrochlorid
Figure imgf000168_0001
Zu einer Lösung von 4.2 mg (0.004 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121A in 1 ml Dioxan werden bei 0°C 0.062 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2 mg (64% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HC1+H)+.
Beispiel 3
(85,115,145)-14-Amino-N-[(15)-4-amino-l-({[(25)-2,5-diaminopentyl]amino}carbonyl)butyl]-l 1- (3 -aminopropy I)- 17-hydroxy- 10,13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000168_0002
Zu einer Lösung von 22.8 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A in 1 ml Dioxan werden bei O°C 0.4 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 15.3 mg (93% d. Th.)
+
MS (ESI): m/z = 654 (M-5HC1+H)
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-1.95 (m, 12H), 2.8-3.2 (m, 9H), 3.3-3.7 (m, 4H), 4.29 (mc, IH), 4.47 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O)3 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.16 (d, IH), 7.31 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 4
(85r,l lS,145)-14-Amino-N-[(lS)-4-amino-l-({[(2S)-2,5-diaminopentyl]amino}carbonyl)butyl]-l l- (3 -aminopropyl)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12l6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Penta(hydrotrifluoracetat)
Beispiel 3 als Tetrahydrochlorid-Salz wird durch präparative HPLC (Reprosil ODS-A, Laufmittel Acetonitril / 0.2% wässrige Trifluoressigsäure 5:95 -> 95:5) in das Tetra(hydrotrifluoracetat) überführt.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.21 min.
MS (ESI): m/z = 654 (M-5TFA+H)+.
Beispiel 5
(85',l l^,145)-14-Amino-N-{(4S)-4-amino-5-[(2-aminoethyl)amino]-5-oxopentyl}-l l-[(2/?)-3- amino-2-hydroxypropyl]-l 7-hydroxy-l 0, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[l 4.3.1.12>6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Tetrahydrochlorid
Figure imgf000169_0001
Eine Lösung von 4.6 mg (0.005 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.27 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 3.4 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.47-1.67 (m, 2H), 1.75-2.09 (m, 4H), 2.89 (m0, IH), 2.95-3.25 (m, 7H), 3.3 (mc, IH), 3.4 (mc, IH), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.86 (m0, IH), 3.98 (m0, IH), 4.44 (mc, IH), 4.7- 4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.16 (d, IH), 7.31 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 6
(8S, 11 S, 14S)- 14-Amino-N-[( l>S>4-amino- 1 -({ [(5S)-5-amino-6-hydroxyhexyl]amino } carbonyl)- buty I]- 11 -(3 -aminopropyl)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Tetrahydrochlorid
Figure imgf000170_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.058 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.87 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 46 mg (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): R. = 1.84 min.
MS (ESI): m/z = 669 (M-4HC1+H)+. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.25-1.95 (m, 14H), 2.9-3.3 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H)3 4.19 (ItI0, IH), 4.46 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.16 (d, IH), 7.31 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 7
(85, 115, 145)- 14-Amino-N-(( 15)- 1 -(aminomethyl)-2- { [(25)-2,5-diaminopentyl]amino } -2- oxoethyl)- 11 -(3 -aminopropy I)- 17-hydroxy- 10,13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo [14.3.1.12>6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,l 8-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000171_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.062 mmol) der Verbindung aus Beispiel 129A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.94 ml einer 4Ν Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 50 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 626 (M-5HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-1.95 (m, 8H), 2.9-3.2 (m, 6H), 3.26 (m0, IH), 3.3-3.7 (m, 7H), 4.47 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.16 (d, IH), 7.31 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 8
(85, 115, 145)- 14-Amino-N-(( 15)-4-amino- 1 - { [(2-aminoethy l)amino]carbony 1} buty I)- 11 -(3 -amino- propyl)-17-hydroxy-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12-6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18- hexaen-8-carboxamid Tetrahydrochlorid
Figure imgf000172_0001
Eine Lösung von 12 mg (0.012 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.181 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 8.8 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 597 (M-4HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-1.95 (m, 8H)5 2.9-3.2 (m, 8H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.25 (mc, IH), 4.46 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 9
(85r,l l.S',14)S)-14-Ammo-N-((15)-4-ammo-l-{[((15)-4-ammo-l-{2-[(2-aminoethyl)amino]-2- oxoethy 1} buty l)amino] carbony 1} buty I)- 11 -(3 -aminopropyl)- 17-hydroxy- 10,13 -dioxo-9, 12- diazatricyclo[14.3.1.12>6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000172_0002
Eine Lösung von 24 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.29 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 17.5 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 725 (M-5HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-2.0 (m, 12H), 2.36 (mc, IH), 2.9-3.2 (m, HH), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.47 (mOJ IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.35 (t, IH)5 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiet 10
(8S, 11 S, 14S)- 14-Amino-N-((l ,S)-4-amino- 1 - { [(( 1 <S)-4-amino- 1 - {2-[(2-aminoethyl)amino]-2- oxoethyl} butyl)amino] carbony 1} buty I)- 11 -[(2R)-3 -amino-2-hydroxypropyl]- 17-hydroxy- 10,13- dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12>6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000173_0001
Eine Lösung von 13 mg (0.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.16 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 9.5 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 741 (M-5HC1+H)+. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-2.05 (m, 10H), 2.37 (m-, IH), 2.53 (mc, IH), 2.8-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 3H), 3.86 (m0, IH), 4.1-4.21 (m, 2H), 4.44 (m0, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.95 (d, IH), 7.0 (s, IH), 7.18 (d, IH), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 11
(85, 115, 145)- 14-Amino-N- {( 15)-4-amino-l -[({(45)-4-amino-6-[(2-aminoethyl)amino]-6- oxohexy 1 } amino)carbony 1] buty 1} - 11 -[(2R)-3 -amino-2-hydroxypropy 1] - 17-hydroxy- 10, 13-dioxo- 9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa-l (20),2(21 ),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000174_0001
Eine Lösung von 24 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.29 ml einer 4Ν Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 17.5 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 741 (M-5HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-2.05 (m, 10H), 2.55 (m0, IH), 2.68 (m0, IH), 2.8-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 4H), 3.86 (mc, IH), 4.21 (mc, 2H), 4.44 (m0, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O)3 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 12
(85, 115, 145)- 14-Amino-N- {( 15)-4-amino- 1 -[({(45)-4-amino-6-[(2-aminoethyl)amino]-6- oxohexy 1 } amino)carbony l]buty 1} - 11 -(3 -aminopropy I)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12- diazatricyclo[ 14.3.1.12'6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000175_0001
Eine Lösung von 21 mg (0.017 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.26 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 15 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 716 (M-5HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.55 (mc, IH), 2.68 (mc, IH), 2.9-3.2 (m, 10H), 3.42 (mc, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.2 (mc, IH), 4.46 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 13
(8S,11S,14S)-Amino-N--[(1S)-4-amino- ({(2S)-2,5--diaminopentyl]amino}carbonyl)butyl]-11- [(2R)-3-amino-2-hydroxypropyl]-17-hydroxy-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000175_0002
Eine Lösung von 20 mg (0.017 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.256 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 13.5 mg (93% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 670 (M-5HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.05 (m, 10H), 2.8-3.2 (m, 8H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.86 (mc, IH), 4.30 (mc, IH), 4.44 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 14
(δ^l l.S'jH^-M-Amino-N-^l^^-amino-l-IC^^-amino-ό-l^^^^-diaminopenty^amino}- 6-oxohexyl)amino]carbonyl} butyl)- 11 -[(2R)-3-amino-2-hydroxypropyl]- 17-hydroxy- 10, 13-dioxo- 9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2(21),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Hexahydrochlorid
Figure imgf000176_0001
Eine Lösung von 29 mg (0.021 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.31 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 16.5 mg (78% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 798 (M-6HC1+H)+. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-2.05 (m, 14H), 2.50 (mc, IH), 2.72 (mc, IH), 2.8-3.7 (m, 15H), 3.89 (mc, IH), 4.23 (mc, IH), 4.46 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiet 15
(8S,115,145)-14-Amino-N-((16)-4-amino-l-{[((4^-4-amino-6-{[(2S)-2,5-diaminopentyl]amino}- 6-oxohexy l)amino] carbonyl} buty I)- 11 -(3 -aminopropyl)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12- diazatricyclo[14.3.1.12>6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Hexahydrochlorid
Figure imgf000177_0001
Eine Lösung von 29 mg (0.021 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.31 ml einer 4Ν Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 16.5 mg (78% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 782 (M-6HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-1.95 (m, 16H), 2.60 (mc, IH), 2.83 (m0, IH), 2.9-3.3 (m, 10H), 3.3-3.75 (m, 6H), 4.24 (mc, IH), 4.49 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 16
(8S,l l.S',145)-14-Amino-N-[(15)-4-amino-l-({[(l1S)-4-amino-l-(2-{[(2S)-2,5-diaminopentyl]- amino}-2-oxoethyl)butyl]amino}carbonyl)butyl]-l l-(3-aminopropyl)-17-hydroxy-10,13-dioxo- 9, 12-diazatricyclo[14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2(21),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Hexahydrochlorid
Figure imgf000178_0001
Eine Lösung von 28 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.3 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 20 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 782 (M-6HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.9 (m, 16H), 2.4 (mc, IH), 2.54 (mc, IH), 2.85-3.2 (m, HH), 3.29 (mc, IH), 3.39 (mc, IH), 3.45-3.65 (m, 2H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.47 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 17
(8S,11S,14S)-14-Amino-N-[(1S)-4 -amino-1-({[(1S)-4--amino-1-(2-{[(2S)-2,5-diaminopentyl]- amino } -2-oxoethy l)buty 1] amino } carbonyl)butyl]- 11 -[(2R)-3 -amino-2-hydroxypropyl] - 17-hydroxy- 10, 13-dioxo-9, 12-diazatricyclo[ 14.3.1.12,6]henicosa- 1 (20),2(21),3,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Hexahydrochlorid
Figure imgf000178_0002
Eine Lösung von 36 mg (0.026 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141A in 1 ml Dioxan wird bei O°C mit 0.39 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 26 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 798 (M-6HC1+H)+.
1H-NMR (400 MHz5 D2O): δ = 1.4-2.05 (m, 14H), 2.41 (m,, IH), 2.54 (mc, IH), 2.85-3.2 (m, HH), 3.29 (mc, IH), 3.39 (m05 IH), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.85 (mc, IH), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.45 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O)5 6.95 (d, IH), 7.0 (s, IH)5 7.17 (d, IH), 7.29-7.6 (m, 4H).
Beispiel 18
N5-(N2-{ [(8S, 11 S, 14S)-14-Amino- 11 -(3 -aminopropy I)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12- diazatricyclof 14.3.1.12>6]henicosa- 1 (20),2(21 ),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-yl]carbonyl} -Z,-ornithyl)-N-(2- aminoethyl)-Z-omithinamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000179_0001
Eine Lösung von 47 mg (0.039 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.58 ml einer 4Ν Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 34 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 711 (M-5HC1+H)+. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.9-3.25 (m, 10H), 3.38 (m0, IH), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.96 (mc, IH), 4.26 (mc, IH), 4.47 (m0, IH), 4.7-4.9 (m, 2H3 unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.99 (s, IH), 7.17 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.4-7.5 (m, 2H).
Beispiel 19
(S^l l^H^-M-Amino-N-^l^^-amino-l^-I^^^S-diaminopentylJaminoJ^-oxoethyl)- buty I]- 11 -(3 -aminopropy I)- 17-hydroxy- 10, 13 -dioxo-9, 12-diazatricyclo [ 14.3.1.12|6]henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Penta(hydrotrifluoracetat)
Figure imgf000180_0001
X 5 TFA
Zu einer Lösung von 15 mg (0.013 mmol) der Verbindung aus Beispiel 143 A in 1 ml Dioxan werden bei O°C 0.19 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC (Reprosil ODS-A, Laufmittel Acetonitril / 0.2% wässrige Trifiuoressigsäure 5:95 -^ 95:5) in das Tetra(hydrotrifluoracetat) überfuhrt.
Ausbeute: 5.4 mg (34% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 668 (M-5TFA+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.39 (m0, IH), 2.57 (mc, IH), 2.83-3.17 (m, 9H), 3.32 (m0, IH), 3.41 (m0, IH), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.21 (mc, IH), 4.46 (mc, IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.94 (d, IH), 6.98 (s, IH), 7.11 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.44-7.55 (m, 2H). Beispiel 20
(86',115',145)-14-Amino-N-(l-(2-aminoethyl)-3-{[(25)-2,5-diaminopentyl]aniino}-3-oxopropyl)-
H^S-aminopropyO-π-hydroxy-lO^S-dioxo-Pj^-diazatricyclofM.S.l.l^henicosa- l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-carboxamid Penta(hydrotrifluoracetat)
Figure imgf000181_0001
X 5 TFA
Zu einer Lösung von 14.8 mg (0.013 mmol) der Verbindung aus Beispiel 144A in 1 ml Dioxan werden bei O°C 0.19 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung hinzugegeben. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC (Reprosil ODS-A, Laufmittel Acetonitril / 0.2% wässrige Trifluoressigsäure 5:95 -> 95:5) in das Tetra(hydrotrifluoracetat) überführt.
Ausbeute: 8.9 mg (57% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 654 (M-5TFA+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.0 (m, 10H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.85-3.2 (m, 9H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 4.27 (mc, IH), 4.46 (mC5 IH), 4.7-4.9 (m, 2H, unter D2O), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, IH), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H).
Beispiel 21
(86',l lS514S)-14-Amino-N-[(15)-4-amino-l-(2-{[(25)-2,5-diaminopentyl]amino}-2-oxoethyl)- butyl]-l l-[(2i?)-3-amino-2-hydroxypropyl]-17-hydroxy-9-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatri- cyclo[ 14.3.1.12>6]henicosa-l (20),2(21),3 ,5, 16, 18-hexaen-8-carboxamid Pentahydrochlorid
Figure imgf000182_0001
Eine Lösung von 12.9 mg (0.011 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118A in 1 ml Dioxan wird bei 0°C mit 0.161 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 h bei RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan coevaporiert. Der zurückbleibende Feststoff wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 9 mg (95% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 698 (M-5HC1+H)+.
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt, entsprechend der jeweiligen Isolierungsmethode als Hydrochlorid- oder Hydro(trifluoracetat)-Salz.
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 39 bis 93 hergestellt, entsprechend der jeweiligen Isolierungsmethode als Hydrochlorid- oder Hydro(trifluoracetat)-Salz.
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
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Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Verwendete Abkürzungen:
AMP Adenosinmonophosphat
ATP Adenosintriphosphat
BHI Medium Brain heart infϊision medium
CoA Coenzym A
DMSO Dimethylsulfoxid
DTT Dithiothreitol
EDTA Ethylendiamintetraessigsäurβ
KCl Kaliumchlorid
KH2PO4 Kaliumdihydrogenphosphat
MgSO4 Magnesiumsulfat
MHK Minimale Hemmkonzentration
MTP Mikrotiterplatte
NaCl Natriumchlorid
Na2HPθ4 Dinatriumhydrogenphosphat
NH4Cl Ammoniumchlorid
NTP Nukleotidtriphosphat
PBS Phosphat Buffered Saline
PCR Polymerase Chain Reaction
PEG Polyethylenglykol
PEP Phosphoenolpyruvat
Tris Tris[hydroxymethyl]aminomethan
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
In vitro Transkription-Translation mit E. coli Extrakten
Zur Herstellung eines S30-Extraktes werden logarithmisch wachsende Escherichia coli MRE 600 (M. Müller; University Freiburg) geerntet, gewaschen und wie beschrieben für den in vitro Transkriptions-Translations-Test eingesetzt (Müller, M. and Blobel, G. Proc Natl Acad Sei U S A (1984) 81, pp.7421-7425).
Dem Reaktionsmix des in vitro Transkriptions-Translations-Tests werden zusätzlich 1 μl cAMP (11.25 mg/ml) je 50 μl Reaktionsmix zugegeben. Der Testansatz beträgt 105 μl, wobei 5 μl der zu testenden Substanz in 5%igem DMSO vorgelegt werden. Als Transkriptionsmatrize werden 1 μg/100μl Ansatz des Plasmides pBESTLuc (Promega, Deutschland) verwendet. Nach Inkubation für 60 min bei 3O°C werden 50 μl Luziferinlösung (20 mM Tricine, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT pH 7.8, 270 μM CoA5 470 μM Luziferin, 530 μM ATP) zugegeben und die entstehende Biolumineszenz für 1 Minute in einem Luminometer gemessen. Als IC50 wird die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50%igen Inhibition der Translation von Firefly Luziferase führt.
In vitro Transkription-Translation mit S. aureus Extrakten
Konstruktion eines S. aureus Luziferase Reporterplasmids
Zur Konstruktion eines Reporterplasmids, welches in einem in vitro Transkriptions-Translations- Assay aus S. aureus verwendet werden kann, wird das Plasmid pBESTluc (Promega Corporation, USA) verwendet. Der in diesem Plasmid vor der Firefly Luziferase vorhandene E. coli tac Promoter wird gegen den capAl Promoter mit entsprechender Shine-Dalgarno Sequence aus S. aureus ausgetauscht. Dazu werden die Primer CAPFor 5'-CGGCC- AAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAAC AAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3' und CAPRev 5'- GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3' verwendet. Der Primer CAPFor enthält den capAl Promotor, die Ribosomenbindestelle und die 5'-Region des Luziferase Gens. Nach PCR unter Verwendung von pBESTluc als Template kann ein PCR-Produkt isoliert werden, welches das Firefly Luziferase Gen mit dem fusionierten capÄl Promotor enthält. Dieses wird nach einer Restriktion mit CIaI und Hindin in den ebenfalls mit CIaI und Hindlll verdauten Vektor pBESTluc ligiert. Das entstandene Plasmid pla kann in E. coli repliziert werden und als Template im S. aureus in vitro Transkriptions-Translations-Test verwendet werden.
Herstellung von S30 Extrakten aus S. aureus
Sechs Liter BHI Medium werden mit einer 250 ml Übernachtkultur eines S. aureus Stammes inokuliert und bei 37°C bis zu einer OD600nm von 2-4 wachsen gelassen. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet und in 500 ml kaltem Puffer A (10 mM Tris-acetat, pH 8.0, 14 mM Magnesiumacetat, 1 mM DTT, 1 M KCl) gewaschen. Nach erneutem Abzentrifugieren werden die Zellen in 250 ml kaltem Puffer A mit 50 mM KCl gewaschen und die erhaltenen Pellets bei -20°C für 60 min eingefroren. Die Pellets werden in 30 bis 60 min auf Eis aufgetaut und bis zu einem Gesamtvolumen von 99 ml in Puffer B (10 mM Tris-acetat, pH 8.0, 20 mM Magnesiumacetat, 1 mM DTT, 50 mM KCl) aufgenommen. Je 1.5 ml Lysostaphin (0.8 mg/ml) in Puffer B werden in 3 vorgekühlte Zentrifugenbecher vorgelegt und mit je 33 ml der Zellsuspension vermischt. Die Proben werden für 45 bis 60 min bei 37°C unter gelegentlichem Schütteln inkubiert, bevor 150 μl einer 0.5 M DTT Lösung zugesetzt werden. Die lysierten Zellen werden bei 30.000 x g 30 min bei 4°C abzentrifugiert. Das Zellpellet wird nach Aufnahme in Puffer B unter den gleichen Bedingungen nochmals zentrifugiert und die gesammelten Überstände werden vereinigt. Die Überstände werden nochmals unter gleichen Bedingungen zentrifugiert und zu den oberen 2/3 des Überstandes werden 0.25 Volumen Puffer C (670 mM Tris-acetat, pH 8.0, 2O mM Magnesiumacetat, 7 mM Na3-Phosρhoenolpyruvat, 7 mM DTT, 5.5 mM ATP, 70 μM Aminosäuren (complete von Promega), 75 μg Pyruvatkinase (Sigma, Deutschland))/ml gegeben. Die Proben werden für 30 min bei 37°C inkubiert. Die Überstände werden über Nacht bei 4°C gegen 2 1 Dialysepuffer (10 mM Tris-acetat, pH 8.0, 14 mM Magnesiumacetat, 1 mM DTT5 60 mM Kaliumacetat) mit einem Pufferwechsel in einem Dialyseschlauch mit 3500 Da Ausschluss dialysiert. Das Dialysat wird auf eine Proteinkonzentration von etwa 10 mg/ml konzentriert, indem der Dialyseschlauch mit kaltem PEG 8000 Pulver (Sigma, Deutschland) bei 4°C bedeckt wird. Die S30 Extrakte können aliquotiert bei -7O°C gelagert werden.
Bestimmung der ICgn im S. aureus in vitro Transcriptions-Translations-Assay
Die Inhibition der Proteinbiosynthese der Verbindungen kann in einem in vitro Transkriptions- Translations-Assay gezeigt werden. Der Assay beruht auf der zellfreien Transkription und Translation von Firefly Luziferase unter Verwendung des Reporterplasmids pla als Template und aus S. aureus gewonnenen zellfreien S30 Extrakten. Die Aktivität der entstandenen Luziferase kann durch Lumineszenzmessung nachgewiesen werden.
Die Menge an einzusetzenden S30 Extrakt bzw. Plasmid pla muss für jede Präparation erneut ausgetestet werden, um eine optimale Konzentration im Test zu gewährleisten. 3 μl der zu testenden Substanz gelöst in 5% DMSO werden in eine MTP vorgelegt. Anschließend werden 10 μl einer geeignet konzentrierten Plasmidlösung pla zugegeben. Anschließend werden 46 μl eines Gemisches aus 23 μl Premix (500 mM Kaliumacetat, 87.5 mM Tris-acetat, pH 8.0, 67.5 mM Ammoniumacetat, 5 mM DTT, 50 μg Folsäure/ml, 87.5 mg PEG 8000/ml, 5 mM ATP5 1.25 mM je NTP, 20 μM je Aminosäure, 50 mM PEP (Na3-SaIz), 2.5 mM cAMP, 250 μg je E. coli tRNA/ml) und 23 μl einer geeigneten Menge S. aureus S30 Extrakt zugegeben und vermischt. Nach Inkubation für 60 min bei 3O°C werden 50 μl Luziferinlösung (20 mM Tricine, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT pH 7.8, 270 μM CoA, 470 μM Luziferin, 530 μM ATP) und die entstehende Biolumineszenz für 1 min in einem Luminometer gemessen. Als IC50 wird die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50%igen Inhibition der Translation von Firefly Luziferase führt. Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (CLSI-Standard)
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) ist die minimale Konzentration eines Antibiotikums, mit der ein Testkeim in seinem Wachstum über 18-24 h inhibiert wird. Die Hemmstoffkonzentration kann dabei nach mikrobiologischen Standardverfahren bestimmt werden (siehe z.B. The National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-fifth edition. NCCLS document M7-A5 [ISBN 1-56238-394-9]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000). Dabei werden die Testsubstanzen in 1:2- Verdünnungsreihen in 96-Loch-Rundboden-Mikrotiterplatten (Greiner) doppelt konzentriert in 50 μl Testmedium vorgelegt. Die aerob wachsenden Testkeime (z.B. Staphylokokken und Enterokokken), die über Nacht auf Columbia-Blutagarplatten (Becton-Dickinson) inkubiert werden, werden nach Resuspension in 0.9% NaCl auf eine Keimzahl von ca. 5x107 Keime/ml eingestellt und anschließend 1 :150 in Kationen-angepaßtem MH-Medium (Testmedium) verdünnt. Von dieser Suspension werden 50 μl auf die in Mikrotiterplatten vorgelegten Testpräparate pipettiert. Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert. Für mikroaerophil wachsende Keime (z.B. Streptokokken) wird dem Medium 2% lysiertes Pferdeblut in der Endkonzentration zugesetzt und die Kulturen in Gegenwart von 5% CO2 inkubiert. Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert und wird in μg/ml angegeben.
Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) ist die minimale Konzentration eines Antibiotikums, mit der ein Testkeim in seinem Wachstum über 18-24 h inhibiert wird. Die Hemmstoffkonzentration kann dabei nach mikrobiologischen Standardverfahren bestimmt werden (siehe z.B. The National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-fifth edition. NCCLS document M7-A5 [ISBN 1-56238-394-9]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000). Die MHK der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Flüssigdilutionstest im 96er-Mikrotiter-Platten-Maßstab bestimmt. Die Bakterienkeime werden in einem Minimalmedium (18.5 mM Na2HPO4, 5.7 mM KH2PO4, 9.3 mM NH4Cl, 2.8 mM MgSO4, 17.1 mM NaCl, 0.033 μg/ml Thiaminhydrochlorid, 1.2 μg/ml Nicotinsäure, 0.003 μg/ml Biotin, 1% Glucose, 25 μg/ml von jeder proteinogenen Aminosäure mit Ausnahme von Phenylalanin; [H.- P. Kroll; unveröffentlicht]) unter Zusatz von 0.4% BH-Bouillon kultiviert (Testmedium). Im Fall von Enterococcus faecium L4001 wird dem Testmedium hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum (FCS; GibcoBRL, Deutschland) in einer Endkonzentration von 10% zugesetzt. Übernachtkulturen der Testkeime werden auf eine OD578 von 0.001 (im Falle der Enterokokken auf 0.01) in frisches Testmedium verdünnt und 1:1 mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1:2) in Testmedium inkubiert (200 μl Endvolumen). Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; Enterokokken in Gegenwart von 5% CO2.
Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert.
Alternative Bestimmungsmethode der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) ist die minimale Konzentration eines Antibiotikums, mit der ein Testkeim in seinem Wachstum über 18-24 h inhibiert wird. Die Hemmstoff- konzentration kann dabei nach mikrobiologischen Standardverfahren mit modifiziertem Medium im Rahmen eines Agardilutionstests bestimmt werden (siehe z.B. The National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-fifth edition. NCCLS document M7-A5 [ISBN 1-56238- 394-9]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000). Die Bakterienkeime werden auf 1.5%igen Agarplatten kultiviert, die 20% defibriniertes Pferdeblut enthalten. Die Testkeime, die über Nacht auf Columbia-Blutagarplatten (Becton- Dickinson) inkubiert werden, werden in PBS verdünnt, auf eine Keimzahl von ca. 5x105 Keime/ml eingestellt und auf Testplatten getropft (1-3 μl). Die Testsubstanzen enthalten unterschiedliche Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1:2). Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden in Gegenwart von 5% CO2 inkubiert.
Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert und in μg/ml angegeben.
Tabelle A (mit Vergleichsbeispiel Biphenomycin B)
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Konzentrationsangaben: MHK in μg/ml; IC5O in μM.
Systemische Infektion mit S. aureus 133
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen kann in verschiedenen Tiermodellen gezeigt werden. Dazu werden die Tiere im allgemeinen mit einem geeigneten virulenten Keim infiziert und anschließend mit der zu testenden Verbindung, die in einer an das jeweilige Therapiemodell angepassten Formulierung vorliegt, behandelt. Speziell kann die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in einem Sepsismodell an Mäusen nach Infektion mit S aureus demonstriert werden.
Dazu werden S aureus 133 Zellen über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid, Deutschland) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und zweimal mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1 :1 mit einer 10%-igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0.2 ml/20 g Maus i.p. appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1-2 x 106 Keimen/Maus. Die i.v. -Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektions versuch werden weibliche CFWl -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert. Das Tiermodell ist so eingestellt, daß unbehandelte Tiere innerhalb von 24 h nach der Infektion versterben. Für die Beispielverbindung 2 konnte in diesem Modell eine therapeutische Wirkung von EDioo = 1.25 mg/kg demonstriert werden.
Bestimmung der Spontanresistenzfrequenzen gegen S. aureus
Die Spontanresistenzraten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt bestimmt: die Bakterienkeime werden in 30 ml eines Minimalmediums (18.5 mM Na2HPC>4, 5.7 mM KH2PO4, 9.3 DiM NH4Cl, 2.8 mM MgSO4, 17.1 mM NaCl, 0.033 μg/ml Thiaminhydrochlorid, 1.2 μg/ml Nicotinsäure, 0.003 μg/ml Biotin, 1% Glucose, 25 μg/ml von jeder proteinogenen Aminosäure unter Zusatz von 0,4% BH Bouillon) bei 37°C über Nacht kultiviert, 10 min bei ό.OOOxg abzentrifugiert und in 2 ml phosphat-gepufferter physiologischer NaCl-Lösung resuspendiert (ca. 2x109 Keime/ml). 100 μl dieser Zellsuspension bzw. 1:10 und 1:100 Verdünnungen werden auf vorgetrockneten Agarplatten (1.5% Agar, 20% defϊbriniertes Pferdeblut bzw. 1.5% Agar, 20% Rinderserum in 1/10 Müller-Hinton-Medium verdünnt mit PBS), welche die zu testende erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration entsprechend 5xMHK bzw. 1 OxMHK enthalten, ausplattiert und 48 h bei 37°C bebrütet. Die entstehenden Kolonien (cfu) werden ausgezählt.
Isolierung der Biphenomvcin-resistenten S. aureus Stämme RN4220BiR und T17
Der S. aureus Stamm RN4220BiR wird in vitro isoliert. Dazu werden jeweils 100 μl einer S. aureus RN4220 Zellsuspension (ca. 1.2x108 cfu/ml) auf einer antibiotikafreien Agarplatte (18.5 mM Na2HPO4, 5.7 mM KH2PO4, 9.3 mM NH4Cl, 2.8 mM MgSO4, 17.1 mM NaCl, 0.033 μg/ml Thiaminhydrochlorid, 1.2 μg/ml Nicotinsäure, 0.003 μg/ml Biotin, 1% Glucose, 25 μg/ml von jeder proteinogenen Aminosäure unter Zusatz von 0.4% BH-Bouillon und 1% Agarose) und einer Agarplatte, die 2 μg/ml Biphenomycin B (lOxMHK) enthält, ausplattiert und über Nacht bei 37°C bebrütet. Während auf der antibiotikafreien Platte ca. 1x107 Zellen wachsen, wachsen auf der antibiotikahaltigen Platte ca. 100 Kolonien, entsprechend einer Resistenzfrequenz von IxIO-5. Einige der auf der antibiotikahaltigen Platte gewachsenen Kolonien werden auf MHK gegen Biphenomycin B getestet. Eine Kolonie mit einer MHK > 50 μM wird zur weiteren Verwendung ausgewählt und der Stamm mit RN4220BiR bezeichnet.
Der S. aureus Stamm T17 wird in vivo isoliert. CFWl-Mäuse werden mit 4x10^ S. aureus 133 - Zellen pro Maus intraperitoneal infiziert. 0.5 Std. nach der Infektion werden die Tiere mit 50 mg/kg Biphenomycin B intravenös behandelt. Den überlebenden Tieren werden am Tag 3 nach der Infektion die Nieren entnommen. Nach dem Homogenisieren der Organe werden die Homogenate, wie bei RN4220BiR beschrieben, auf antibiotikafreien und antibiotikahaltigen Agarplatten, ausplattiert und über Nacht bei 37°C bebrütet. Etwa die Hälfte der aus der Niere isolierten Kolonien zeigen ein Wachstum auf den antibiotikahaltigen Platten (2.2x106 Kolonien), was die Anreicherung von Biphenomycin B resistenten S. aureus Zellen in der Niere der behandelten Tiere belegt. Ca. 20 dieser Kolonien werden auf MHK gegen Biphenomycin B getestet und eine Kolonie mit einer MHK > 50 μM wird zur Weiterkultivierung ausgewählt und der Stamm mit Tl 7 bezeichnet. B. Ausfühiungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Intravenös applizierbare Lösung;
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
(I),
Figure imgf000208_0002
in welcher
R >26 gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist,
R7 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000208_0001
ist,
wobei
R1 gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R2 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000209_0001
ist,
wobei
die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
A gleich eine Bindung oder Phenyl ist,
R gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000209_0002
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-(CH2)„-OH oder *-(CH2)0-NH2 ist,
worin * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
R8 und R12 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel *~CONHR14 oder *-CH2CONHR15 sind,
worin
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R » 14 . u,„ndJ D R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000210_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring, R8a und R12a unabhängig voneinander MCH2)Zi3-OH, *-(CH2)z2a-NHRI3a, *-CONHR14a oder *-CH2CONHR15a sind,
worin
5 * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zla und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
10 R14a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der
Formel
Figure imgf000211_0001
sind,
worin
15 * die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
RSc gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6c gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
20 und
Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und Rlla unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, RIOa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000212_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
RI8a und R19a unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000212_0002
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4h gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5h gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist, R6h gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5h und R6h bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
kh eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ih eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
wobei R18a und R19a nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist,
ea eine Zahl \, 2 oder 3 ist,
und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000213_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder *-(CH2)i-NHR22 ist,
worin R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1, 2 oder 3 ist
und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich MCH2)Zi-OH ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000214_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16 und R17 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000215_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4b gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5b gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6b gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5b und R6b bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8b und R12b unabhängig voneinander *-(CH2)Zib-OH, *-(CH2)Z2b-NHR13b, *-CONHR14b oder '•'-CHaCONHR151' sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13b gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und ZIb und Z2b unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
und
R14b und R15b unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000216_0001
5 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4E gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5g gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
10 R6g gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kg eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ig eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9b und R1 lb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
15 R1Ob gleich Amino oder Hydroxy ist,
kb eine Zahl 0 oder 1 ist,
Ib, wb, xb und yb unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000217_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
5 R4e gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5e gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6e gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5e und R6e bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie 10 gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8e und R12e unabhängig voneinander *-(CH2)zie-OH oder *-(CH2)Z2e-NHR13e sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
15 R13e gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIe und Z2e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9e und R1 le unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oe gleich Amino oder Hydroxy ist, ke eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ie, we, xe und ye unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
wobei R18 und R19 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R24 eine Gruppe der Formel 5^-CONHR 2"5 . ist,
worin ■
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R eine Gruppe der Formel
Figure imgf000218_0001
10 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
Rsf gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
15 Rδf gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5f und R6f bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring, RSf und R12f unabhängig voneinander *-(CH2)zif-OH oder *-(CH2)Z2rNHR13f sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
Zlf und Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9f und Rllf unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R10f gleich Araino oder Hydroxy ist,
kf eine Zahl 0 oder 1 ist
und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
d und e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
k eine Zahl 0 oder 1 ist,
1, w, x und y unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
unabhängig voneinander bei w, x oder y gleich 3 eine
Figure imgf000219_0001
Hydroxy-Gruppe tragen kann,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (Ia),
Figure imgf000220_0001
entspricht, in welcher
R26 gleich Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl ist,
R1 gleich Wasserstoff oder Hydroxy ist,
R2 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 wie in Anspruch 1 definiert ist,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R26 gleich Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000220_0002
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4 gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist, R5 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000221_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R23 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel *-(CH2)n-OH oder *- (CH2)O-NH2 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
n und o unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
m eine Zahl 0 oder 1 ist,
R8 eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000221_0002
sind,
worin * die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
5 oder
R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander *-(CH2)zia-OH, *-(CH2)Z2a-NHRI3a, *-CONHRI4a oder *-CH2CONHR15a 10 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zla und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
15 R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
R14a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000222_0001
20 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4c gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist, R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6c gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
i Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und Rlla unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
10
Figure imgf000223_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
15 R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
20 ka eine Zahl 0 oder 1 ist
und Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
R9 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, *-C(NH2)=NH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000224_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R20 gleich Wasserstoff oder *-(CΗ2)i-NHR22 jsts
worin
R22 gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
i eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R21 gleich Wasserstoff oder Methyl ist,
f eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
g eine Zahl 1, 2 oder 3 ist
und
h eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
oder
R8 gleich MCH2)Zi-OH ist,
worin * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zl eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und
R9 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000225_0001
ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
und
h eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
R10 gleich Amino oder Hydroxy ist,
R24 eine Gruppe der Formel *-CONHR25 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R25 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000225_0002
ist, worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4f gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5f gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
5 R6f gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5f und R6f bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8f und R12f unabhängig voneinander *-{CH2)zif-OH oder 10 *-(CH2)Z2rNHR13fsind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13f gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
15 Zlfund Z2f unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9f und Rllf unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Of gleich Amino oder Hydroxy ist,
20 kf eine Zahl 0 oder 1 ist
und
If, wf, xf und yf unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
k eine Zahl 0 oder 1 ist, 1, w und x unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
unabhängig voneinander bei w oder x gleich 3 eine Hydroxy-
Figure imgf000227_0002
Gruppe tragen kann,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000227_0003
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R12 eine Gruppe der Formel *-CONHR14 oder *-CH2CONHR15 ist,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R14 und R15 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000227_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R4a gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5a gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6a gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
5 R5a und R6a bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8a und R12a unabhängig voneinander *-{CH2)zia-OH, *-(CH2)z2a-NHR13a, *-CONHR14s oder *-CH2CONHR15a sind,
10 worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Zla und Z2a unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R13a gleich Wasserstoff oder Methyl ist
15 und
R14a und R15a unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000228_0001
sind,
20 worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4° gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5c gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist, R6° gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kc eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ic eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
R9a und Rlla unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oa gleich Amino oder Hydroxy ist,
R16a eine Gruppe der Formel
Figure imgf000229_0001
10 sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4d gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5d gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
15 R6d gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
kd eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Id eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
ka eine Zahl 0 oder 1 ist
20 und
Ia, wa, xa und ya unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind, y eine Zahl I5 2, 3 oder 4 ist,
bei y gleich 3 eine Hydroxy-Gruppe tragen kann,
Figure imgf000230_0003
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000230_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
A gleich eine Bindung oder Phenyl ist,
R16 und R17 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
Figure imgf000230_0002
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4b gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist, R5b gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6b gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5b und R6b bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8b und R12b unabhängig voneinander *-(CH2)zib-OH oder *-(CH2)Z2b-NHR13b sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13b gleich Wasserstoff oder Methyl ist
und
ZIb und Z2b unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9b und R1 Ib unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Ob gleich Amino oder Hydroxy ist,
kb eine Zahl 0 oder 1 ist,
Ib, wb, xb und yb unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
d eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 gleich eine Gruppe der Formel
Figure imgf000231_0001
ist,
wobei
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R1S und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000232_0001
sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R4e gleich Wasserstoff, Amino oder Hydroxy ist,
R5e gleich Wasserstoff, Methyl oder Aminoethyl ist,
R6e gleich Wasserstoff oder Aminoethyl ist,
oder
R5e und R6e bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring,
R8e und R12e unabhängig voneinander *-(CH2)zie-OH oder
*-(CH2)Z2c-NHR13e sind,
worin
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13e gleich Wasserstoff oder Methyl ist und
ZIe und Z2e unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2 oder 3 sind,
R9e und RUe unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
R1Oe gleich Amino oder Hydroxy ist,
ke eine Zahl 0 oder 1 ist
und
Ie, we, xe und ye unabhängig voneinander eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 sind,
wobei R18 und R19 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 ist,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze, Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000233_0001
worin R2, R7 und R26 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und boc gleich tert-
Butoxycarbonyl ist,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Gegenwart von einem oder mehreren Dehydratisierungsreagenzien mit einer Verbindung der Formel
H2NR3 (IH),
worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und anschließend mit einer Säure und/oder durch Hydrogenolyse umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
(IV),
Figure imgf000234_0001
worin R2, R7 und R26 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z gleich
Benzyloxycarbonyl ist,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Gegenwart von einem oder mehreren Dehydratisierungsreagenzien mit einer Verbindung der Formel
H2NR3 (III),
worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und anschließend mit einer Säure oder durch Hydrogenolyse umgesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der Verbindung oder ein Solvat eines Salzes der Verbindung durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindung überführt wird.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen.
13. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen.
15. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 13 oder 14.
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