WO2006118329A1

WO2006118329A1 - 安定な乳化組成物

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Publication number: WO2006118329A1
Application number: PCT/JP2006/309213
Authority: WO
Inventors: Naoki Asakawa; Takayuki Doen
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2006-11-09
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Also published as: CR20130666A; KR101321633B1; JPWO2006118329A1; TWI462745B; JP5236287B2; EP2255785A2; UA97346C2; AU2006241671A1; KR20080011413A; RU2428204C2; NZ563225A; RU2007144071A; CN101212986B; IL186673A; ZA200710193B; CR9495A; NO20075985L; BRPI0610029A2; MY147790A; CN102670503A

Abstract

（Ａ）酸性領域で安定な化合物および（Ｂ）緩衝剤を含有するｐＨが約３.７～約５．５に調整された乳化組成物を提供する。

Description

明細書

安定な乳化組成物

技術分野

本発明は、安定性が改善された乳化組成物に関する,

背景技術

WO 99/46242には、（ i ) 式：

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 OR¹

(式中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：

(式中、 R ^{1 b}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は R^{l b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、環 Aは（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基おょぴ（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されたシクロアルケンを、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、

式： (CH₂)_n A で表される基は、式

(CH₂)_n A または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物、

(ii) 式：

[式中、 R ^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 OR¹ ^a (式中、 R^{l a}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：

(式中、 R^{l a}は前記と同意義を、 R^{l b}は R^laと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R ^{0 a}は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは R^aと R°^aは一緒になって結合手を、 Ar^aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は、

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（N O) 産生抑制作用おょぴ T N F— ひ、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防 ·治療剤として有用であることが記載されている。

そして、該公開公報には、該化合物を植物油やプロピレングリコールに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤を製造することが記載されている（国際公開第 9 9 4 6 2 4 2号パンフレット）。

また WO 0 1ノ 1 0 8 2 6には、

式：

[式中、 R ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：— OR¹ ^a (式中、 R^{l a}は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

(式中、 R^{l b}および R^{l e}はそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 Xはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環 Aは（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR² (式中、 R²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個の置換基でさらに置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は、式

または式：

で表される基を、 mは 0乃至 2の整数を、 n.は 1乃至 3の整数を示し、 mと nの和は 4以下である。ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ] で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（N O ) 産生抑制作用おょぴ T N F— 、 I L— 1、 I L - 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セブティックショックなどの疾患の予防 ·治療剤として有用であることが記載されている（国際公開第 0 1 / 1 0 8 2 6号パンフレツト）。

発明の開示

本発明は、安定性がより改善された上記化合物に代表される酸性領域で安定な化合物を含有する乳化組成物を提供することを目的とする。

尚、本明細書において酸性領域で安定な化合物とは、 p H約 6を超える中性あるいは塩基性の領域では化合物の分解、類縁体の発生などが生じやすい一方で、酸性領域（p H約 6以下）では上述した化合物の分解、類縁体の発生などが少なく、化合物の安定性が高い一群の化合物を総称する。より具体的には、酸性領域で安定な化合物とは、酸性領域の当該化合物と、中性あるいは塩基性領域の当該化合物を、同一の保存条件（温度、湿度、期間等）に保管後に、化合物の品質を調査し、酸性領域で化合物の分解ゃ鑌縁体の発生がより少ない化合物をいう。これら化合物、あるいはそれを含有する組成物は酸性領域下での保存では安定であるが、中性、塩基性領域下では不安定であるため、これらの領域での保存、使用には難点があった。例えば上記の酸性領域下で安定な化合物を乳化組成物とする場合、乳化組成物は一般的に中性領域で安定であるため、化合物の安定な領域と乳化組成物の安定な領域が一致せず、安定性に優れた組成物を得ることは困難であった。酸性領域下で安定な化合物を乳化し、中性域の乳化組成物を調製した場合は、化合物が分解するため安定な組成物を得られず、酸性域の乳化組成物を調製した場合は、乳化組成物を高圧蒸気滅菌時や、長期間保存した時に、乳化組成物中に乳化剤として配合しているリン脂質などが主に分解して、分解により遊離脂肪酸が発生し、乳化組成物の p Hが低下し乳化組成物の安定性も低下する。さらに p Hが下がることにより、乳化組成物の分解が助長される問題があった。また、 Washington らの報告 (Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131 - 145, 1996)には、乳化組成物に電解物質を添加すると乳化組成物の安定性を低下させることが記載されており、乳化組成物には緩衝剤のような電解物質は極力添加しないことが知られている。

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記酸性領域で安定な化合物と緩衝剤を含有する p Hが約 3. 7〜約 5. 5に調整された乳化組成物が、予想外にも、高圧蒸気滅菌時や長期間保存した時に p Hが変動せず、極めて良好な安定性を示し、かつ優れた薬効を発揮せしめることができることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。

[1] (A) 酸性領域で安定な化合物および（B) 緩衝剤を含有する pHが約 3. 7〜約 5. 5に調整された乳化組成物。

[2] 乳化剤として、ァニオン性合成リン脂質をさらに含有する上記 [1] 記載の組成物。

[3] (A) 酸性領域で安定な化合物が

(a) 式 :

(式中、 R^{l b}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は R^{l b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R。は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、環 A¹は（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基おょぴ（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個の置換基で置換されていてもよぃシクロアルケンを、 Ar は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は、式：

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物、あるいは (b) 式：

[式中、 R¹'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：— OR ^la' (式中、 R^{l a}'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

メ_c，

(式中、 R^lb 'および R^le'はそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 Xはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環 Aは（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR²' (式中、 R²'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよい 5〜8員環を、 Ar ' は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は式

(？ iCH₂) または式：

で表される基を、 mは 0〜2の整数を、 n' は 1〜3の整数を示し、 mと n' の和は 4以下である。ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ] で表される化合物またはそ,の塩あるいはそのプロドラッグである上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[4] 式（I) で示される化合物がェチル（6R) -6- [N— （2—クロ口一 4一フスレオ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1ーェン一 1—力ルボキシラート、 d—ェチル 6— [N— (2， 4—ジフルオロフェニル）スルファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェンー 1—カノレポキシラート、ェチノレ 6— [N- (2—クロ口フエ二ノレ）ス /レファモイノレ] シクロへキサー 1一ェンー 1— カノレポキシラート、またはェチノレ 6 - [N— ( 2—クロ口一 4—メチノレフエ二ノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェン一 1—力ノレボキシラートである、上記 [3] 記載の組成物。

[5] 緩衝剤が、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる 1または 2以上の緩衝剤である上記 [ 1 ] または

[2] のいずれかに記載の組成物。

[6] 酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリウムである上記 [5] 記載の組成物。

[7] 緩衝剤の濃度が 10 OmM以下である上記 [1] または [2] のいずれかに記載の乳化組成物。

[8] 油成分、乳化剤、水およびその混合物から成る群より選ばれる成分をさらに含有する上記 [1] 記載の組成物。

[9] 水中油型である上記 [8] 記載の組成物。

[10] 酸性領域で安定な化合物、油成分および乳化剤を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成される上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[1 1] 分散相粒子の平均粒子径が約 0. 02 5〜約 0. である上記

[10] 記載の組成物。

[1 2] 分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とが、相分離せず安定である上記 [10] 記載の組成物。

[1 3] 可視的に認められる遊離の油滴を含まない上記 [9] 記載の組成物。

[14] 油成分が植物油である上記 [8]»記載の組成物。 [15] 植物油が大豆油である上記 [14] 記載の組成物。

[16] 乳化剤がリン脂質である上記 [8] 記載の組成物。

[17] リン脂質が卵黄レシチンまたはフォスファチジルグリセロールである上記 [16] 記載の組成物。

[18] ァニオン性合成リン脂質がフォスファチジルグリセロールである上記

[2] 記載の組成物。

[1 9] 油成分の量が組成物全体に対して約 1〜約 30重量％である上記 [8] 記載の組成物。

[20] 乳化剤の量が組成物全体に対して約 0. 1〜約 10% (W/V) である上記 [8] 記載の組成物。

[21] フォスファチジルグリセロールが、ジミリストイルフォスファチジルグリセロールである上記 [17] または [18] のいずれかに記載の組成物。

[22] 大豆油、卵黄レシチン、グリセリンおよび水を含有する上記 [8] 記載の組成物。

[23] 注射用である上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[24] 組成物全体に対して酸性領域で安定な化合物を約 0. 001〜約 95 重量％含有する上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[25] (A) 酸性領域で安定な化合物および（B) 緩衝剤を含有する乳化組成物の製造方法であって、 pHを約 3. 7〜約 5. 5に調整することを特徴とする当該組成物の製造方法。

[26] 乳化組成物が、乳化剤としてァニオン性合成リン脂質をさらに含有する上記 [25] 記載の製造方法。 '

[27] オートクレーブ滅菌時の乳化組成物の p Hおよぴ分散相粒子の粒子径の安定性を向上させる上記 [25] 記載の製造方法。

[28] 乳化組成物の長期安定化方法であって、該乳化組成物が（A) 酸性領域で安定な化合物および（B) 緩衝剤を含有しており、該乳化組成物の: pHを約 3.7〜約 5. 5に調整することを含む、長期安定化方法。 [29] 乳化組成物に、乳化剤としてァニオン性合成リン脂質をさらに添加することを含む上記 [28] 記載の長期安定化方法。

本発明はさらに、以下を提供する。

[30] —酸化窒素又は/及びサイト力イン産生抑制剤、または T LRシグナル阻害剤である上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[3 1] 心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セブティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の治療剤である上記 [ 1 ] または [2] のいずれかに記載の組成物。

[3 2] それを必要とする哺乳動物に対して上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物を薬理的有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セブティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の治療方法。

[3 3] 心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セブティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防 ·治療剤を製造するための上記 [1] または [2] のいずれかに記載の組成物の使用。

[34] 式（I )において、 Rは（1) (1)

アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび C i ₄アルコキシから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜 8員環基またはその縮合環基、（ii)ォキソ基、（iii)水酸基、（iv Ci ₆アルコキシ基、（v)C₃_₁₀シク口アルキルォキシ基、（vi) C₆ 。ァリールォキシ基、（vii)C₇_₁₉ァラルキルォキシ基、（viii) C ₄アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび C i ₄アルコキシから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子 (ォキシド化されていてもよい）、酸素原.子および硫黄原子から選ばれるへテロ原子を 1〜4個含む 5〜 8員環またはその縮合環一ォキシ基、（ix) C _ ₆アルキルチオ基（該硫黄原子はォキシド化されていてもよい）、（x) C ₃ _ _{1 0} シクロアルキルチオ基（該硫黄原子はォキシド化されていてもよい）、（xi) C ₆— i。ァリ一ルチオ基（該硫黄原子はォキシド化されていてもよい）、 (xi i) C ₇ _ i ₉ァラルキルチオ基（該硫黄原子はォキシド化されていてもよい）、（xi ii) C ₄アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび Cュ— ₄アルコキシから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜 8員環またはその縮合環—チォ基、（xiv) C i ₄アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび — 4アルコキシから選ばれた 1〜3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜 8員環またはその縮合環一スルフィニル基、（XV) C アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび C ₄アルコキシから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 4個含む 5〜 8員環またはその縮合環一スルホニル基、（xvi)ニトロ基、（xvii)ハロゲン原子、（xvii i)シァノ基、（xix)力ルポキシル基、（XX) C — ₀アルコキシ一カルポニル基、（xx i) C ₃ _ ₆シクロアルキルォキシ一カルポニル基、（xxii) C ₆ 。ァリールォキシ一カルポニル基、（xxi ii) C _{7 9}ァラルキルォキシ—カルボニル基、（xxiv) C — ₄アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび C アルコキシから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜8員環またはその縮合環一ォキシカルボニル基、（XXV) C s i。ァリール一カルボ二ノレ基、（xxvi) C i ₆アルカノィル基、（xxvi i) C ₃ _ ₅アルケノィル基、 (xxviii) C ₆ 。ァリ一ルーカルボニルォキシ基、（xxix) C _{2 6}ァルカノィルォキシ基、（XXX) C _{3 5}アルケノィルォキシ基、（xxxi) C ₄アルキル、フエニル、 C — ₇ァシルおよび C アルコキシ一フエュルから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基'または環状ァミノ力ルポニル基、（xxxii) C i — ₄アルキルおよびフエニルから選ばれた 1または 2 個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基、（xxxiii) C — ₄ァルキルおよびフエエルから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、（xxxiv) C — ₆アルカノィルァミノ基、（XXXV) C ₆— _{1 0}ァリ一ルーカルボニルァミノ基、（xxxv C i — 。アルコキシ一力ルポキサミド基、（xxxvii) C e— i。ァリールォキシ一力ルポキサミド基、 (xxxviii) C ₇ — ₉ァラルキルォキシ一カルボキサミド基、（xxxix) C — i。ァルコキシ一カルボニルォキシ基、（xxxx) C ₆— 。ァリールォキシ一カルボニルォキシ基、（xxxxi) C ₇— i ₉ァラルキルォキシ—カルボニルォキシ基、 (xxxxii) C ₃— 。シク口アルキルォキシ一カルボニルォキシ基、（xxxxiii) C ₁ _ ₄アルキル基おょぴフエニル基から選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいウレィド基、（xxxxiv)上記（i)〜（xxxxiii)から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリール基から成る群 (以下、置換基 A群）から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい、 < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基、く 2 >炭素数 3 〜 1 0のシク口アルキル基、く 3 >炭素数 4〜 1 2のシク口アルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基または < 5 >炭素数 3〜6の低級アルキ-ル基（ここで、置換基 A群から選ばれる置換基は < 1〉直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基、く 2 >炭素数 3〜 1 0のシク口アルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、 < 4 > 炭素数 3〜 6の低級アルケニル基または < 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキュル基と一緒になつて、置換基 A群から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいインダニル基または 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、

( 2 ) ハロゲン原子、じ ₄アルキル基、 — 4アルコキシ基、 C i — ₄アルコキシ一力ルポニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルカノィルァミノ基、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、ノヽロゲノ C アルキル基、ハロゲノ C — ₄アルコキシ基、 C i— ₄アルキルチオ基、 C i— ₄アルキルスルホニル基、 C i— ₄アルカノィル基、 5員の芳香族複素環基、力ルバモイル基、 C i— ₄アルキル一力ルバモイル基、 C i—₄アルコキシ一カルボニル一 C — ₄アルキル一カルバモィル基おょぴ 1 , 3—ジァシルグァ-ジノ一 Cェ— 4アルキル基から成る群から選れる 1〜 5個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基、

( 3 ) C i— ₄アルキル、ヒドロキシ、ォキソおよび Cエーアルコキシから成る群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜 8員環基またはその縮合環基、

( 4 ) 式：一 O R ¹ (式中、 R ¹は（i)水素原子または（ii)置換基 A群から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のァノレキル基、 < 2 >炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシク口アルキルアルキル基、く 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基または < 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基（ここで、置換基 A群から選ばれる置換基は < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0 のアルキル基、 < 2 >炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、 < 3 >炭素数 4 〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基またはく 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基と一緒になって、置換基 A 群から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいィンダニル基または 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を示す。）で表される基、または

( 5 ) 式：

(式中、 R ^{1 b}は（i)水素原子または（ii)置換基 A群から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のァルキル基、く 2 >炭素数 3〜； L 0のシクロアルキル基、く 3 >炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基またはく 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基（ここで、置換基 A群から選ばれる置換基はく 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基、 < 2〉炭素数 3〜 1 0のシク口アルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニノレ基または < 5〉炭素数 3〜 6の低級アルキニル基と一緒になつて、置換基 A群から選ばれる 1 ないし 4個の置換基を有していてもよいインダニル基または 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を、

R ^{l c}は R ^{l b}と同一または異なって、（i)水素原子または（i i)置換基 A群から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよいく 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基、く 2〉炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシク口アルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基またはく 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基（ここで、置換基 A群から選ばれる置換基は < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜2 0のアルキル基、く 2 >炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、 < 4〉炭素数 3〜 6の低級アルケニル基または < 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基と一緒になつて、置換基 A群から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいィンダュル基または 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を、

R ⁰は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基、炭素数 3〜 1 0のシク口ァノレキル基、炭素数 4〜 1 2のシク口アルキルアルキル基、炭素数 3〜 6の低級アルケニル基たは炭素数 3〜 6の低級アルキニル基を、

もしくは Rと R。は一緒になつて結合手を、

環 A¹は

( 1 ) 置換基 A群から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよいく 1 > 直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 20のアルキル基、 < 2 >炭素数3〜 1 0 のシク口アルキル基、く 3 >炭素数 4〜 1 2のシク口アルキルアルキル基、 < 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基またはく 5 >炭素数 3〜 6の低級ァルキエル基（ここで、置換基 A群から選ばれる置換基は < 1 >直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 20のアルキル基、 < 2 >炭素数 3〜 1 0のシク口アルキル基、 < 3 >炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基、く 4 >炭素数 3〜 6の低級アルケニル基またはく 5 >炭素数 3〜 6の低級アルキニル基と一緒になつて、置換基 A群から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいインダニル基または 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、

(2) ハロゲン原子、 Ci— ₄アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基、 Ci— ₄アルコキシ—カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルカノィルァミノ基、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、ハロゲノ C i— ₄アルキル基、ハロゲノ Ci— ₄ァノレコキシ基、アルキルチオ基、 C ₄アルキルスルホニル基、じ卜 ₄アルカノィル基、 5員の芳香族複素環基、力ルバモイル基、アルキル—力ルバモイル基、 C i— ₄アルコキシ—カルボニル— C ₄アルキル—カルバモィル基および 1， 3—ジァシルグァニジノー Cェ— ₄アルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基、

(3) 式：一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基、または

(4) ハロゲン原子から選ばれる 1 ~4個.の置換基で置換されていてもよいシク口ァノレケンを、

A rはハロゲン原子、 ₄アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基、 C — ₄アルコキシカルボ二ル基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルカノィルァミノ基、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、炭素数 6〜： L 0のァリール基、ノヽ口ゲノ C i— ₄アルキル基、ハロゲノ C — ₄アルコキシ基、 Ci— ₄アルキルチオ基、 C i— ₄アルキルスルホニル基、 ₄アルカノィル基、 5員の芳香族複素環基、力ルバモイル基、アルキル—力ルバモイル基、 C i_₄ァノレコキシ一力ルポニル一 C _₄アルキル一カルバモィル基おょぴ 1， 3—ジァシルグァ二ジノ一 C i—₄アルキル基から成る群力ら選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基を示す上記 [ 3] 記載の組成物。

[3 5] 式（ I ) で表される化合物が、

( i ) 式：

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一

OR¹ (式中、 R ¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：

(式中、 R^{l b}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^{l e}は R ^{l b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは Rと R。は一緒になつて結合手を、環 A²は ( 1 ) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式： — OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されたシクロアルケンを、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は、式

または

で表される基を、 4の整数を示す。 ] で表される化合物、または (ii) 式：

[式中、 R^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： -OR^{l a} (式中、 R^{l a}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：メ a

(式中、 R^{l a}は前記と同意義を、 R^{l b}は R^{l a}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R°^aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは R^aと R^{Q a}は一緒になつて結合手を、 A r ^aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

(CH₂)_n で表される基は、式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物である上記 [ 3] 記載の組成物。

[ 3 6] 式 (Iaa) で表される化合物が、式：

[式中、各記号は上記 [ 3 5 ] 記載と同意義を示す] で表される化合物である上記 [3 5] 記載の組成物。 [ 3 7 環 A²が低級アルキル、フエニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、 R¹が低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である上記 [3 5] 記載の組成物。

[3 8] 式 (Ie) で表される化合物が、式：

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 OR¹ (式中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：

(式中、 R^{l b}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^{l c}は R^{l b}と同一または異なって、水素原子または廣換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基を、 R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくは Rと R。は一緒になつて結合手を、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

で表される基は、式：

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。伹し、 nが 1または 2であり、

( i ) R ¹が水素原子またはェチル基、 R。がメチル基、かつ A rがフエニル基であるとき、または（ii) Rと RQは一緒になって結合手を示し、かつ A rがフエニル基、 2—メチルフエニル基、 4—ブロモフエニル基、 4—メトキシフエニル基または 2， 6—ジメチルフエニル基であるとき、式：

で表される基は、式

で表される基である。 ] で表される化合物である上記 [3 5] 記載の組成物 _t

[3 9] 式（la) で表される化合物が、式：

[式中、 R²は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 I ¹、 A r、 nおよび式：

(CH₂)_n で表される基は上記 [3 8] 記載と同意義を示す。但し、 nが 1または 2 A rがフエニル基、 R¹が水素原子またはェチル基、かつ R²がメチル基であるとき、式：

で表される基は、式：

で表される基である。 ] で表される化合物である上記 [38] 記載の組成物。

[40] R¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基である上記 [3

9] 記載の組成物。

[41] R¹がェチル基である上記 [39] 記載の組成物。

[42] R²が水素原子または低級アルキル基である上記 [3 9] 記載の組成物。

[43] R ²が水素原子である上記 [39] 記載の組成物。

[44] A rが置換基を有していてもよいフエニル基である上記 [3 9] 記載の組成物。 ,

[45] A rがハロゲンまたはおよび低級アルキルで置換されたフエ二ル基である上記 [39] 記載の組成物。

[46] A rが、式：

[式中、 R ⁴および R ⁵は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、 nは 0〜2の整数を示す。 ] で表される基である上記 [3 9] 記載の組成物。 [4 7] ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である上記 [3 9] 記載の組成物。

[48] 式：

で表される基が式：

[式中、 nは上記 [3 9] 記載と同意義を示す。 ] で表される基である上記 [3 9] 記載の組成物。

[4 9] nが 1〜3である上記 [3 9] 記載の組成物。

[50] R¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R²が水素原子または低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 n力 S l、 2または 3である上記 [3 9] 記載の組成物。

[5 1] R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R²が水素原子であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2 である上記 [3 9] 記載の組成物。

[5 2] 式 (la) で表される化合物が、式：

[式中、 A rおよび nは上記 [3 8] 記載と同意義を示す] で表される化合物である上記 [38] 記載の組成物。

[5 3] A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である上記 [5 2] 記載の組成物。

[54] 式（la) で表される化合物が、式

[式中、 R R ²および A rは上記 [3 9] 記載と同意義を、式

で表される基は、式：

または

で表される基を示す。但し、 A rがフエニル基、 R¹が水素原子またはェチル基、かつ R ²がメチル基であるとき、式：

で表される基は式

で表される基である。 ] で表される化合物である上記 [3 8] 記載の組成物 _c [5 5] 式 (Ie) で表される化合物が、式：

[式中、 R^{2 a}は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R 、 A r ^a、 nおよぴ式：

で表される基は上記 [3 5] 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物である上記 [3 5] 記載の組成物。

[5 6] 式（Ie) で表される化合物が、式：

(lg)

[式中、 R^{l a}、 R^{2 a}および A r ^aは上記 [5 5] 記載と同意義を、式

で表される基は式

または

で表される基を示す。 ] で表される化合物である上記 [3 5] 記載の組成物。

[5 7] 油成分が、植物油、植物油の部分水素添加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドおよび中鎖脂肪酸グリセリンエステルからなる群より選ばれる上記 [8] 記載の組成物。

[5 8] 植物油が、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラヮ一油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマヮリ油、ケシ油およびオリーブ油からなる群から選ばれる上記 [8] 記載の組成物。

[5 9] 乳化剤がリン脂質または非イオン性界面活性剤である上記 [8] 記載の組成物。

[6 0] リン脂質が、卵黄レシチン、大豆レシチン、これらの水素添加生成物、フォスファチジ^/コリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトールまたはフォスファチジルグリセロールである上記 [8] 記載の組成物。

[6 1] 乳化剤にさらにァニオン性リン脂質を組成物に対して約 0. 00

0 1〜約 5% (W/V) 含有する上記 [8] 記載の組成物。

[6 2] ァニオン性リン脂質がジミリストイルフォスファチジルグリセ口ールである上記 [6 1] 記載の組成物。

[6 3] 油成分に対する乳化剤の割合が約 0. 1〜約 1 5 0重量％である上記 [8] 記載の組成物。

本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することにより P Hが約 3. 7〜約 5. 5に調整されているので、オートクレープ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該乳化組成物の p Hや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変動せず安定である。それゆえ、本発明の乳化組成物および当該乳化組成物の主成分である化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた安定性を有している。また、本発明の乳化組成物をオートクレープ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。

また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することにより p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適な: Hを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、 p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、 p H調整を選択することにより諸条件に適合した乳化組成物とすることが可能である。

さらに、本発明の乳化組成物は、 2 4箇月の長期安定性を示し、これは、エマルション製剤の一般的な使用期間の 1 8箇月をこえるものである。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施形態について説明する。

本発明の乳化組成物に用いられる化合物は、上記した酸性領域で安定な化合物であり、具体的には、式（I ) もしくは式（II) で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグなどである。

(A) 式（I ) の化合物について

本明細書において、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： — O R ¹ (式中、 R ¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

(式中、 R ^{l b}は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は R ^{l b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくは R °と一緒になつて結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：一 OR¹ [R¹は前記と同意義を示す。 ] で表される基を示すものが好ましい。

また、 R^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：— OR¹ ^a (式中、 R^{l a}は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

(式中、 R^{l a}は前記と同意義を、 R^{l b}は R^{l a}と同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくは R°^aと一緒になつて結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：一

OR^{l a} [R^{1 a}は前記と同意義を示す。 ] で表される基を示すものが好ましい。

Rと R^Qが一緒になつて結合手を示しているとき、式（Iaa) で表される化合物は、式：

(Ihh)

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、具体的には、式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。 Rと R °がー緒になって結合手を示しているとき、式（la) で表される化合物は、式：

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。

R ^aと R ° ^aがー緒になって結合手を示しているとき、式（Ie) で表される化合物は、式：

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、具体的には、

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

Rが、式：一 O R ¹ [式中、 R ¹は前記と同意義を示す。 ] で表される基であるとき、式（Iaa) で表される化合物は、式：

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる, 尺が、式：一 O R ¹ [式中、 R ¹は前記と同意義を示す。 ] で表される基であるとき、式 (la) で表される化合物は、式：

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

で表される基で

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] または

式（Iaa) で表される化合物としては式（Ice) または式（Inn) で表される化合物が好ましく、式（la) で表される化合物としては式（Ic) または式（In) で表される化合物が好ましく、式（Ie) で表される化合物としては式（Ik) または式（Ip) で表される化合物が好ましい。

同様に、式（Id) で表される化合物は式：

[式中、各記号は前記と同意義を有する。 ] または、式：

[式中、各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができ、式 (Ig)で表される化合物は式：

[式中、各記号は前記と同意義を有する。 ] または、式：

[式中、各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができる。

式（Id) で表される化合物としては式（Ir) で表される化合物が、式（Ig) で表される化合物としては式（It) で表される化合物が好ましい。

式（la) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、（ i ) R ¹が水素原子またはェチル基、 R °がメチル基、かつ A rがフエニル基であるとき、または（ i i ) Rと R。は一緒になつて結合手を示し、かつ A rがフエニル基、 2 ーメチノレフエ二ノレ基、 4一ブロモフエ二ノレ基、 4ーメトキシフエ二ゾレ基または 2 6—ジメチルフエ二ノレ基であるとき、式：

で表される基である。さらに、 nが 1〜4であり、（ i ) R ¹が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R。が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつ A rが置換基を有してい.てもよいフエニル基であるとき、または（ i i ) Rと R °は一緒になつて結合手を示し、かつ A rが置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、式：

で表される基は、式：

で表される基であってもよい。

式（lb) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、 R ¹が水素原子またはェチル基、 R °がメチル基、かつ A rがフエニル基であるとき、式：

で表される基である。さらに、 nが 1〜4であり、 R ¹が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R °が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつ A rが置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、式：

で表される基は、式：

で表される基であってもよい。

R、 R ^a、 R R ^{l a}、 R ^{l b}、 R ^{l c}で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、 R °、 R ° \ R ²、 R ^{2 a}で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シク口アルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。

該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜2 0のアルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチノレ基、イソプチノレ基、 sec—プチノレ基、 tert—プチノレ基、ペンチル基、へキシノレ基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソプチル基、 sec —プチル基、 tert—ブチル基など）などが好ましい。

該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基 (例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シク口ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など）などが好ましい。

該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4〜 1 2のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク口へキシルメチル基、シクロへプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ例えば、炭素数 4〜 8 (なかでも 4〜7 ) のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基など）などが好ましい。

該ァルケニル基としては、例えば、炭素数.3〜 6の低級アルケニル基（例、プ口ぺニル基、ブテュル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルケニル基（例、プロぺニル基、ブテュル基など）などが好ましい。

該アルキニル基としては例えば、炭素数 3〜6の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチュル基、ペンチュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルキニル基（例、プロビュル基、プチニル基など）などが好ましい。

前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、ォキソ基、水酸基、アルコキシ基、 C₃__{1 ()} (なかでも C₃_₆) シクロアルキルォキシ基、 C₆— ₁₍₎ァリールォキシ基、 C₇_₁₉ (なかでも C₇_₁₂) ァラルキルォキシ基、複素環ォキシ基、 — 6アルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₃— _{1 ()} (なかでも C₃_₆) シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₆_₁₀ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₇_₁₉ (なかでも C₇— ₁₂) ァラルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、複素環チォ基、複素環スルブイュル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、じ（なかでも Ci- J アルコキシ一カルボニル基、 C₃_₆シクロアルキルォキシ一カルボニル基、 C₆— _{1 (1}ァリールォキシ一カルボニル基、 C₇— ₁₉ (なかでも C₇_₁₂) ァラルキルォキシ一カルボニル基、複素環ォキシカルポニル基、 C ₆— 。ァリール—カルボニル基、 C — ₆ アルカノィル基、 C ₃— ₅アルケノィル基、 C ₆一 ₁₀ァリール一カルボニルォキシ基、 C₂_₆アルカノィルォキシ基、 C₃— ₅アルケノィルォキシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、。 ₆アルカノィルァミノ基、。。ァリール一カルボニルァミノ基、じ ₁₀ (なかでも Ci— ₆) アルコキシ —カルボキサミド基、 C₆_₁₀ァリールォキシ一カルボキサミド基、 C₇— ₁₉ (なかでも C₇— ₁₂) ァラルキルォキシ一カルボキサミド基、じ ₁₀ (なかでも Ci一 ₆) アルコキシ—カルボニルォキシ基、 c₆— ₁₀ァリールォキシ一カルボ二ルォキシ基、 C₇— ₁₉ (なかでも C 74₂) ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基、 C 3-₁₀ (なかでも C₃_₆) シクロアルキルォキシ—カルボニルォキシ基、置換基を有していてもよいウレィド基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基などが用いられる。

これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あつてもよい。

「じ卜 ₆アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 tert—プトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基などが、「C₃_₁₀シクロアルキルォキシ基 J としては、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロへキシルォキシ基など 1 「C_{6 10}ァリールォキシ基」としては、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基などが、「C₇_₁₉ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ基、 1—フエニノレエチノレオキシ基、 2—フエニノレエチノレオキシ基、ベンズヒドリルォキシ基、 1—ナフチルメチルォキシ基などが、「じ卜 ₆アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチォ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「。₃—₁₀シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） j としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロペンチルスルフィエル基、シクロへキシルスルホニル基などが、「。6^。ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フエ二ルチオ基、ナフチルチオ基、フエニルスルフィエル基、フエュルスルホニル基などが、「C ₇_i ₉ァラルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチォ基、フエ二/レエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィエル基ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原,子」としては、例えば、フッ素原子塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「じ。アルコキシ—カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、 n—プ口ポキシカノレポ二ノレ基、イソプロポキシカノレポ二ノレ基、 n—プトキシカルポ二ノレ基、イソブトキシカルボニル基、 tert—プトキシカルボニル基などが、「C ₃— ₆ シクロアルキルォキシ一力ルポニル基」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルボ二ル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シクロへキシルォキシ力ルポニル基、ノルボルニルォキシカルボニル基などが、「C ₆— j。ァリールォキシーカルボニル基」としては、例えば、フエノキシカルボュル基、ナフチルォキシカルボニル基などが、「C ₇― _{1 9}ァラルキルォキシ一カルボニル基」としては例えば、ベンジルォキシカルボ二ル基、ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 2 —フエネチルォキシカルボニル基などが、「C ₆— 。ァリール一カルポニル基」としては、例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基、フニルァセチル基などが、

「。^ 6アルカノィル基」としては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピォニル基、プチリル基、バレリル基、ビバロイル基などが、「C ₃ _ ₅アルケノィル基」としては、例えば、アタリロイル基、クロトノィル基などが、「C ₆ _ _{1 0} ァリール一カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンゾィルォキシ基、ナフトイルォキシ基、フエ二ルァセトキシ基などが、「C ₂ _ ₆アルカノィルォキシ基」としては、例えば、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、バレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基などが、「C ₃— ₅アルケノィルォキシ基」としては、例えば、アタリロイルォキシ基、クロトノィルォキシ基などが用いられる。

「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、例えば、じ卜 ₄アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニル、 C i— ₇ァシル（例、ァセチル、プ口ピオニル、ベンゾィルなど）、 C —4アルコキシ一フエニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい、力ルバモイル基あるいは環状ァミノカルポニル基などが用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイル基、 N—メチルカルノ 5モイル基、 N—ェチルカルバモイノレ基、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 N， N—ジェチルカルバモイル基、 N— フエ二ルカルバモイル基、 N—ァセチルカルバモイル基、 N—べンゾィルカルバモイノレ基、 N— (p—メトキシフエ二ノレ）カノレバモイノレ基、 1—ピロリジニノレ力ルポ二ル基、ピペリジノカルポニル基、 1—ピぺラジュルカルポニル基、モルホリノカルポニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチォカルバモィル基」としては、例えば、 — 4アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チォカルバモイル基、 N—メチルチォカルバモイル基、 N—フエ二ルチオ力ルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基」としては、例えば、アルキノレ（例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイルォキシ基、 N—メチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジメチルカルバモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイ/レオキシ基、 N—フエニルカルバモイルォキシ基などが用いられる。

「 ^6アルカノィルァミノ基」としては、例えば、ァセトアミド基、プロピオンアミド基、プチ口アミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「C ₆— ₁₀ァリール一カルボニルァミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「じ卜 ₁₀アルコキシ一カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（CH₃OCONH— ) 基、ェトキシカルボキサミド基、 tert—プトキシカルボキサミド基などが、「C₆_₁₀ ァリールォキシ一カルボキサミド基」としては、例えば、フエノキシカルボキサミド（C₆H₅OCONH— ) 基などが、「C₇— ₁₉ァラルキルォキシ一力ルポキサミド基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボキサミド（C₆H₅CH₂0 CONH—) 基、ベンズヒドリルォキシカルポキサミド基などが、「じ ₁₀ァルコキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、 n—プロ；ポキシカルボニルォキシ基、イソプ口ポキシ力レポニノレオキシ基、 n—ブトキシカノレボニノレオキシ基、 tert—プトキシカルボニノレオキシ基、 n—ペンチノレォキシカノレポニノレオキシ基、 n—へキシノレォキシカルボニルォキシ基などが、「C ₆— _{1 0}ァリールォキシ一カルボ二ルォキシ基」としては、例えば、フエノキシカルボニルォキシ基、ナフチルォキシカルポニルォキシ基などが、「C ₇— _{1 9}ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボニルォキシ基、 1 一フエニルェチノレオキシカノレポニノレオキシ基、 2—フエニノレエチノレオキシカノレポ二/レオキシ基、ベンズヒドリルォキシカルボニルォキシ基などが、「C ₃— _{1 0}シクロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルボ二ルォキシ基、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ基などが用いられる。

「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、アルキル基（例、メチル基、ェチル基など）、フエニル基などから選ばれた 1 〜 3個（なかでも 1または 2個）の置換基で置換されていてもよいウレィド基が用いられ、例えばウレイド基、 1—メチルウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3 , 3—ジメチルウレイド基、 1 ， 3—ジメチルウレイド基、 3—フエニルウレイド基などが用いられる。

「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環ォキシ基、複素環チォ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、好ましくは 1 〜 4個含む 5〜 8員環（なかでも 5〜 6員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、ィミダゾリル基、 1 ， 2， 3—トリアゾリル基、 1 , 2 ， 4—トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル基、 1 ， 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1 ， 2， 5 —ォキサジァゾリル基、 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、ィソチアゾリル基、 1, 2， 3—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1, 2， 5—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、インドリル基、ビラニル基、チォピラニル基、ジォキシュル基、ジォキソリル基、キノリル基、ピリド〔2, 3-d] ピリミジル基、 1， 5—、 1， 6—、 1， 7—、 1， 8—、 2, 6—または 2， 7—ナフチリジル基、チエノ〔2, 3-d] ピリジル基、ベンゾビラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、ジォキソラニル基、ジォキサニル基などが用いられる。

これら複素環基は、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、。^4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1 〜 3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。

「置換基を有していてもよい C_{6 10}ァリール基」の「C₆_₁₀ァリール基」としては、例えば、フエニル基、ナフチル基などが用いられる。該 C₆_₁₀ァリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該 C_{6 10}ァリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あってもよい。

また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になつて置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あつてもよい。

R、 R\ R R^{l a}、 R^{l b}、 R^{l c}としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピノレ基、 n—ブチル基、ィソプチル基、 tert—ブトキシカルボニノレメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソプチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチル基、 n 一プロピル基などが好ましく、なかでもェチル基などが好ましい。

R R ^{2 a}としては、例えば、水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソブチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子等が好ましく用いられる。

R ^Q、 R ° ^aとしては、例えば、水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—プトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられる。

R、 R ^aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチノレ基、ビフエ二ル基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフエニル基などが特に好ましレ、。

R、 R ^aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（〇 ₄ ) アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（じアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、プトキシ基など）、低級（C i - J アルコキシ一カルボニル基（例、メトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ二ル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、 .ニトロ基、シァノ基、水酸基、ァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基などの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基、インデュル基など）、ハロゲノ低級（C卜 ₄ ) アルキル基（例、トリフルォロメチル基、 .トリフルォロェチル基など）、ハロゲノ低級（C i - J アルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1， 1 , 2， 2—テトラフルォロエトキシ基、 2 , 2 , 3 , 3， 3—ペンタフルォロプロポキシ基など）、低級（d— ₄ ) アルキルチオ基（例、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピオ二ルチオ基など）、低級（C i - J アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（じアルカノィル基（例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5員の芳香族複素環基（例、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4一トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェニル基、フリル基など）、力ルバモイル基、低級（じ）アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオ二ルカルバモイル基など）、低級（じ ₄ ) アルコキシ—カルボ二ルー低級 — アルキル—カルバモイル基（例、プトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、 1， 3—ジァシルグァ-ジノー低級（。卜アルキル基（例、 1 , 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1， 3—ビス一 tert— ブトキシカルボニルダァニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（C ^ ₄ ) ァルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。

これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は 1乃至 5個が好ましく、 1乃至 3個がより好ましく、 1乃至 2個がとりわけ好ましい。該置換基が 2個以上存在す.る場合、それら置換基は同一であつてもよいし、異なっていてもよい。

R、 R ^aで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1乃至数個、好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環（なかでも 5乃至 6員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、 1， 2 , 3—トリァゾリル基、 1， 2， 4—トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 5—ォキサジァゾリル基、 1， 3， 4ーォキサジァゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1， 2 , 3—チアジアゾリル基、 1， 2 , 4—チアジアゾリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾリル基、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラエル基、チォピラニル基、ジォキシュル基、ジォキソリル基、キノリル基、ピリド〔2， 3 - d ] ピリミジル基、 1， 5—、 1， 6 ー、 1 , 7—、 1， 8—、 2， 6—または 2， 7—ナフチリジル基、チエノ〔2， 3— d〕ピリジル基、ベンゾビラ二ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、ジォキソラニル基、ジォキサニル基などが用いられる。

これら複素環基は、 ₄アルキル（例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1 乃至 3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。

A r、 A r ^aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基（例、フエニル基、ナフチル基、ビフエニル基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6〜1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフエニル基などが特に好ましい。

A r、 A r ^aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン.原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素など）、低級（C^ ₄) アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチル基など）、低級（C^ ₄) アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（C^J アルコキシ力ルポニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、ァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基などの炭素数 1〜4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3〜6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数 6〜10のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基、インデュル基など）、ハロゲノ低級 (C_x_₄) アルキル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基など）、ハロゲノ低級（Ci-J アルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ基、 2, 2， 3， 3， 3—ペンタフノレォロプロポキシ基など）、低級（Ci-J アルキルチオ基（例、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピオ二ルチオ基など）、低級（C — ₄) アルキルスルホニル基 (例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（じ卜 ₄) アルカノィル基（例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5員の芳香族複素環基（例、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1, 2， 4 ートリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェニル基、フリル基など）、力ルバモイル基、低級（C —4) アルキル一力ルバモイル基（例、メチル力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオ二ルカルバモイル基など）、低級（じアルコキシ—カルボ二ルー低級（。卜 ₄) アルキル—力ルバモイル基（例、ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、 1， 3—ジァシルグァ二ジノ一低級（じアルキル基（例、 1， 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1, 3—ビス一 tert—ブトキシカルボニルダァニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子.など）、低級（卜 ₄) アルキル基 (例、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。

これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は 1〜 5個が好ましく、 1〜 3個がより好ましく、 1〜 2個がとりわけ好ましい。該置換基が 2個以上存在する場合、それら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。

Ar、 Ar ^aとして、具体的には、例えば、フエニル基、ハログノフェニル基、低級（じ ₄) アルキルフエュル基、低級（Ci-J アルコキシフエニル基、低級（Ci— ₄) アルコキシ力ルポユルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニト口フエニル基、シァノフエニル基、ハロゲノ低級（Ci—J ァノレキノレフェニル基、ハロゲノ低級一 ₄) アルコキシフエニル基、低級一 ₄) アルカノィルフェニル基、 5員の芳香族複素環で置換されたフエ二ル基、低級（C^J アルコキシ—カルボニル一低級 — アルキル一力ルバモイルフエ二ル基、 1， 3 —ジァシルグァニジノー低級（じ卜^ アルキルフエニル基、ハロゲンおよび低級（Cト ₄) アルキルで置換されたフエニル基、ハロゲンおよび低級（。

アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハ口ゲンぉよびシァノで置換されたフエニル基、ハロゲンおよび 5員の芳香族複素環で置換されたフエ二ル基、ハロゲンおよび低級（じ卜 ₄) アルコキシ一カルボニル—低級（じ ₄) アルキル一力ルバモイルで置換されたフエニル基などが用いられる。

A r、 Ar ^aとしては、ハログノフェニル基、低級（Ci—J アルキルフエ二ル基、ハロゲンおよび低級（。 ₄) アルコキシカルボニルで置換されたフエ- ル基などが好ましく用いられる。

A r、 A r ^aとしては、式：

[式中、 R ⁴および R ⁵は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、 nは 0〜2の整数を示す。 ] で表される基がより好ましく、 R ⁴および R ⁵の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。

R ⁴および R ⁵で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。

該ハログノフェニル基としては、例えば、 2， 3—ジフルオロフェニル基、 2 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， 4—ジフノレオロフエニスレ基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 5—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 2 , 6—ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 6—ジクロロフエ二ノレ基、 3， 4—ジフノレオ口フエ-ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—フ /レオ口フエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3 —フルオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2—フノレ才ロ一 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4ーフノレオロフェ二/レ基、 4—プロモ一 2—フノレオロフェニノレ基、 2， 3， 4—トリフノレオロフェニノレ基、 2， 4， 5—トリフノレオロフェニノレ基、 2 , 4， 6—トリフルオロフェニルなどが用いられる。

該低級（じ ^ アルキルフエニル基としては、例えば、 2—ェチルフエニル基、 2， 6—ジイソプロピルフエニル基などが好ましく用いられ、該低級 — ₄ ) アルコキシフエニル基としては、例えば 4—メトキシフエニルなどが好ましく用いられる。

該低級（C i - J アルコキシカルボユルフェニル基としては、例えば、 2—ェトキシカルボユルフェニル基、 2—メトキシカルボユルフェニル基、 4—メトキシカルボユルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（じ卜 ₄ ) ァルキルフエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（じアルコキシフエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4— ( 2 , 2 , 3， 3， 3—ぺンタフルォロプロボキシ）フエニル基などが好ましく用いられる。

該低級（じアルカノィルフエニル基としては、例えば、 2—ァセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基としては、例えば、 4一 (2H- 1 , 2, 3—トリァゾール一 2—ィル）フエニル基、 4一（ 2 H—テトラゾール一 2—ィル）フエ二ノレ基、 4一（1 H—テトラゾール一 1—ィル）フエニル基、 4— ( 1 H- 1 , 2， 3— トリァゾールー 1 一ィル）フエニル基などが好ましく用いられ、該低級（じアルコキシ一力ルポニル—低級（じ ^ アルキル一力ルバモイルフエ二ル基としては、例えば、 4— (N—エトキシカルポ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられ、該 1， 3—ジァシルグァ二ジノ一低級（Ci-J アルキルフエニル基としては、例えば、 4一（1 , 3—ビス一tert—プトキシカルボニルダァニジノメチル）フエニル基などが好ましく用いられる。

該ハロゲンおよび低級（d-J アルキルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—フノレオロー 4—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロロー 4—メチノレフエ二ル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（C^J アルコキシ力ルポニルで置換されたフエュル基としては、例えば、 2—クロロー 4—メトキシカルボユルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシァノで置換されたフエニル基としては、 2—クロロー 4—シァノフエ-ル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基としては、例えば、 2—フルオロー 4— (1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 1—ィル）フエニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよぴ低級（じ ₄) アルコキシ—カルボニル—低級（Ci— ₄) 一アルキル一力ルバモイルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—クロ口一 4一 (N-tert —プトキシカノレポニノレメチノレカノレバモイノレ）フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4— (N —エトキシカルボ二ルメチノレ力ルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられる。

さらに具体的に、 A r、 A r ^aとしては、とりわけフエニル基、 1〜3個（なかでも 1〜2個）のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2， 3—ジフルォロフエ二ノレ基、 2， 3—ジクロロフェュノレ基、， 2, 4—ジフノレオロフェニノレ基、 2, 4ージクロロフェュノレ基、 2 , 5—ジフ /レ才ロフエ二 zレ基、 2 , 5—ジクロロフェニル基、 2 , 6—ジフルオロフェニノレ基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 3 , 4ージフノレオロフェニノレ基、 3， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 3， 5—ジフノレオ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 4一プロモ一 2—フノレオロフェニノレ基、 2，フ /レオ口フエニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フノレオロフエニスレ基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—フノレ才ロフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2 - フノレ才ロ一 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ基、 2， 3， 4一トリフルオロフェニル基、 2， 4， 5—トリフルオロフェニノレ基など）、ハロゲンおよび低級（C ^J アルキルで置換されたフエニル基（例、 2—クロ口一 4—メチノレフエ二ノレ基、 4—フノレオ口一 2—メチノレフエ二ノレ基など）などが好ましい。なかでも、 1〜3個（なかでも 1〜 2個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—フノレオロフェ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 4—フノレオロフェニノレ基、 2， 4， 5— トリフノレオロフェニノレ基など）、ハロゲンおよび低級（C j— ₄ ) アルキルで置換されたフエニル基（例、 2—クロ口一 4一メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基など）などが好ましい。特に、 2， 4一ジブノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4—フノレオロフェニル基、 2—クロロー 4—メチルフエニル基などが好ましく、 2， 4— ジフ/レオ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 4—フノレオロフェニノレ基などが好ましい。本明細書において環 A ¹は（1 ) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 ( 2 ) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3 ) 式：一 O R ¹ (式中、 R ¹は前記と同意義を示す。）で表される基および（4 ) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（1 ) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2 ) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（4 ) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。本明細書において環 A²は（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 (2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されたシクロアルケンを示すが、（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 (2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されたシクロアルケンが好ましい。

これらの置換基は、環 A ¹およぴ環 A ²上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環 A¹および環 A²が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に 2 個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。

環 A¹およぴ環 A²の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述の R、 R^a、 R¹, R^{l a}、 R^{l b}、 R^{l e}で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。 ― ― - 環 A ¹および環 A²の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述の Ar、 A r ^aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。

環 A¹および環 A²の置換基としては、 1または 2個のアルキル基（例、メチル基、 tert-ブチル基などの — 4アルキル基）、フエニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、式：

または

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることを示すが、式

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましい式：

(CH₂) _n

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、式

または

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましい。また、式：

で表される基は、式：

または

で表される基であることを示すが、式

で表される基であることが好ましい。

nで表される 1〜4の整数としては、 3が好ましく、とりわけ 2が好ましい。

式（laa) で表される化合物としては、式（Ibb) で表されるものが好ましく、式（la) で表される化合物としては、式（lb) で表されるものが好ましい。式（Ibb) で表される化合物としては、式（Inn) で表されるものが好ましく、式（lb) で表される化合物としては、式（In) で表されるものが好ましい。式（Ibb) 、 (lb) で表される化合物としては、 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R ²が水素原子または低級アルキル基であり、 A r が置換基を有していてもよいフエニル基であり、 n力 S l、 2または 3であるものが好ましく、 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R ²が水素原子であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2であるものがさらに好ましい。

式（Ice) 、 (Ic) で表される化合物としては、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2であるものが好ましい。

X ¹で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ョゥ素など）などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。

式（I) 、 (Iaa) 、 (Ibb) 、 (Ice) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (If) 、 (Ig) で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。

さらに、式（Iaa) で表される化合物が式（Ice) または（Inn) で表される化合物である場合、式（la) で表される化合物が式（Ic) または（In) で表される化合物である場合、式（Ie) で表される化合物が式（Ik) または（Ip) で表される化合物である場合、式（Id) で表される化合物が式（Ir) で表される化合物である場合、および式（Ig) で表される化合物が式（It) で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロへキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。

式（I) または（la) で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例 Bで得られる化合物などが用いられ、なかでも < l〉d—ェチル 6— [N— ( 2， 4一ジフゾレオ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン一 1— カルボキシラート（d—ェチル 6 - [N— ( 2 , 4—ジフノレオロフェニル）スルファモイル] シクロへキサ一 1—ェン一 1.一力ルポキシラート）、 < 2 >ェチル 6 - [N— ( 2—クロ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン — 1—カノレポキシラート（ェチノレ 6— [N— ( 2—クロ口フエ二ノレ）スノレファモイル〕シクロへキサー 1—ェン一 1—カルボキシラート）、 < 3 >ェチル 6 - [N— ( 2—クロ口一 4—メチノレフエ二ノレ）ス /レファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1—カスレポキシラート（ェチノレ 6― [N— ( 2—クロ口一 4—メチノレフエ二ノレ）スルファモイル] シクロへキサ一 1一ェンー 1—カルボキシラート）もしくはく 4 > d—ェチル 6— [N— ( 2—クロ口一 4一フルオロフェニノレ）スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—カノレポキシラート（ェチノレ（6 R ) —6— [N— ( 2—クロロー 4ーフノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] シク口へキサ一 1—ェン一 1—カルボキシラート）またはその塩などが好ましい。本発明の組成物に用いられる化合物（I) 、 (Iaa) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (If) 、 (Ig) 、 (Ibb) 、 (Ice) (以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；力ルシゥム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニゥム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチノレアミン、ピリジン、ピコリン、エタノーノレアミン、ジエタノーノレァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。上記化合物は、例えば WO 9 9 / 4 6 2 4 2に開示される方法などにより製造することができる。

(B) 式（II) の化合物について

本明細書において、 R ¹ ' は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 O R ^{l a} 'で表される基、または式：

で表される基を示すが、とりわけ、式：一 O R ^{l a} 'で表される基を示すものが好ましい。

R ¹ 'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。

該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1乃至 2 0のァルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチノレ基、イソブチノレ基、 sec—ブチノレ基、 tert—プチノレ基、ペンチノレ基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピノレ基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソブチル基、 sec—プチル基、 tert—ブチル基など）などが好ましい。

該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3乃至 1 0のシクロアルキル基 (例、シクロプロピノレ基、シクロプチノレ基、シクロペンチノレ基、シクロへキシノレ基、シクロへプチル基、シクロォクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など）などが好ましい。

該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4乃至 1 2のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク口へキシルメチル基、シク口へプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 4乃至 8 (なかでも 4乃至 7) のシクロアルキルアルキル基 (例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基など）などが好ましい。

該アルケニル基としては、例えば、炭素数 3乃至 6の低級アルケニル基（例、プロぺニル基、プテュル基、ペンテュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルケニル基（例、プロぺニル基、プテュル基など）などが好ましい。 - 該アルキニル基としては例えば、炭素数 3乃至 6の低級アルキニル基（例、プロビニル基、プチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルキニル基（例、プロビュル基、プチニル基など）などが好ましい。

前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、ォキソ基、水酸基、アルコキシ基、 C₃_₁₀ (なかでも C₃— ₆) シクロアルキルォキシ基、 C₆— ₁₀ァリールォキシ基、。ァ ₉ (なかでも c₇— ₁₂) ァラルキルォキシ基、複素環ォキシ基、じ ₆アルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₃— _{1 ()} (なかでも C₃_₆) シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₆— ₁₀ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₇_₁₉ (なかでも C₇— _{1 2}) ァラルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、複素環チォ基、複素環スルフィエル基、複素環スルホ-ル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、 — ₁₀ (なかでもじアルコキシ一カルボニル基、 C₃— ₆シクロアルキルォキシ一カルポニル基、 C₆— ₁₀ァリ一ルォキシ一カルボニル基、。7 ₉ (なかでも C₇— ₁₂) ァラルキルォキシ一力ルポニル基、複素環ォキシカルボニル基、 C₆— i。ァリール—カルボ二ル基、 — 6 アルカノィル基、 C₃— ₅アルケノィル基、 G₆-i ₀ァリール一力ルポニルォキシ基、 C₂_₆アルカノィルォキシ基、 C₃_₅アルケノィルォキシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルパモイルォキシ基、 Ci— ₆アルカノィルァミノ基 C₆— ₁₀ァリール一カルボニルァミノ基、 C — ₁₀ (なかでも。 ₆) アルコキシ一カルボキサミド基、 C₆_₁₀ァリールォキシ一カルポキサミド基、 C₇— ₁₉ (なかでも C₇_₁₂) ァラルキルォキシ一カルボキサミド基、

(なかでも Ci—

₆) アルコキシ—カルボニルォキシ基、 C₆— ₁₀ァリールォキシ一力ルポ二ルォキシ基、 C₇— ₁₉ (なかでも C₇_₁₂) ァラルキルォキシ—カルボニルォキシ基、 C

₃— ₁₀ (なかでも C₃_₆) シクロアルキルォキシ—カルボニルォキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基有していてもよい Ce— i。ァリール基などが用いられる。

これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2乃至 4個）あつてもよい。

「じ ₆アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基などが、「C₃— ^シクロアルキルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロへキシルォキシ基など力「C₆_₁₀ァリールォキシ基」としては、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基などが、「C₇_₁₉ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ基、 1一フエニノレエチルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、ベンズヒドリルォキシ基、 1—ナフチルメチルォキシ基などが、「じ卜 ₆アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） j としては、例えば、メチルチォ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「C₃— i。シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロペンチル,スルフィニル基、シクロへキシルスルホニル基などが、「C ₆— i。ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フエ二ルチオ基、ナフチルチオ基、フエニルスルフィエル基、フエニルスルホニル基などが、「C ₇— i ₉ァラルキルチオ基

(該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチォ基、フエ二ルェチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィエル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「。アルコキシ一力ルポニル基」としては、例えば、メトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、 n—プ口ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 tert—プトキシカルボ二ノレ基などが、「C ₃— ₆ シクロアルキルォキシ一カルポニル基」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルポニル基、シクロペンチルォキシカルポニル基、シクロへキシルォキシ力ルポュル基、ノルボルニルォキシカルポニル基などが、「C ₆—ェ。ァリールォキシーカルボニル基」としては、例えば、フエノキシカルボニル基、ナフチルォキシカルボニル基などが、「C ₇― _{1 9}ァラルキルォキシ一カルボニル基」としては、例えば、ベンジルォキシカルポニル基、ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 2 一フエネチルォキシカルボニル基などが、「 C ₆— 0ァリール一カルボ二ル基」としては、例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基、フエニルァセチル基などが、「。卜 ₆アルカノィル基」としては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピォニル基、プチリル基、パレリル基、ビバロイル基などが、「C ₃ _ ₅アルケノィル基」としては、例えば、アタリロイル基、クロトノィル基などが、「C ₆一 _{1 0} ァリール一カルポニルォキシ基」としては、例えば、ベンゾィルォキシ基、ナフトイルォキシ基、フエ二ルァセトキシ基などが、「C ₂— ₆アルカノィルォキシ基」としては、例えば、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、バレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基などが、「C ₃— ₅アルケノィルォキシ基」としては、例えば、アタリロイルォキシ基、クロトノィルォキシ基などが用いられる。「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニル、じ ₇ァシル（例、ァセチル、プ口ピオニル、ベンゾィルなど）、 C i— ₄アルコキシ一フエニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい、力ルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N， N—ジメチルカバモイノレ基、 Ν， Ν—ジェチ力 ^/パモイノレ基、 Ν— フエ二ルカルバモイル基、 Ν—ァセチルカルバモイル基、 Ν—べンゾィルカルバモイノレ基、 Ν - ( ρ—メトキシフエ二ノレ）カノレバモイノレ基、 1一ピロリジニノレ力ルポニル基、ピペリジノカルポニル基、 1ーピぺラジュルカルポニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチォカルバモィル基」としては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チォカルバモイル基、 N—メチルチォカルバモイル基、 N—フエ二ルチオ力ルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基」としては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイルォキシ基、 N—メチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジメチルカルバモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—フエ二ノレカルバモイルォキシ基などが用いられる。

r C - eアルカノィルァミノ基」としては、例えば、ァセトアミド基、プロピオンアミド基、プチ口アミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「C ₆— _{1 0}ァリール一カルボニルァミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「じ卜。アルコキシ一カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（C H ₃ O C O N H— ) 基、ェトキシカルボキサミド基、 tert—ブトキシカレポキサミド基などが、「C ₆ _ _{1 0} ァリールォキシ一カルポキサミド基」としては、例えば、フエノキシカルボキサミド（C₆H₅OCONH— ) 基などが、「C₇— ₁₉ァラルキルォキシ一力ルポキサミド基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボキサミド（C₆H₅CH₂0 CONH-) 基、ベンズヒドリルォキシカルボキサミド基などが、「。ァルコキシ一カルポニルォキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルォキシ基、イソプ口ポキシカノレボニノレオキシ基、 n—ブトキシ力/レポニノレオキシ基、 tert—ブトキシカノレポ二ノレ才キシ基、 n—ペンチノレォキシカノレポニノレオキシ基、 n—へキシノレォキシカルボニルォキシ基などが、「C₆— ₁₀ァリールォキシ一カルボ二ルォキシ基」としては、例えば、フエノキシ力ルポニノレオキシ基、ナフチルォキシカルポニルォキシ基などが、「〇₇_₁₉ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボニルォキシ基、 1—フエュルェチルォキシカルボニルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、ベンズヒドリルォキシカルボニルォキシ基などが、「C₃— i。シクロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルボ二ルォキシ基、シク口へキシルォキシカルボニルォキシ基などが用いられる。

「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、 Ci— ₄アルキル基（例、メチル基、ェチル基など）、フエニル基などから選ばれた 1乃至 3個 (なかでも 1または 2個）の置換基で置換されていてもよいウレィド基が用いられ、例えばウレイド基、 1一メチルウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3, 3 ージメチルウレイド基、 1， 3—ジメチルウレイド基、 3—フエニルウレイド基などが用いられる。

「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環ォキシ基、複素環チォ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1乃至数個、好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環（なかでも 5乃至 6員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ビラゾリル基、イミダゾリノレ基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2， 4—トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル基、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1 2， 5—ォキサジァゾリル基、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、 1， 2， 3—チアジアゾリル基、 1, 2， 4—チアジアゾリル基、 1， 2， 5—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、インドリル基、ピラュル基、チォピラエル基、ジォキシュル基、ジォキソリル基、キノリル基、ピリド〔2， 3-d) ピリミジル基、 1， 5—、 1， 6—、 1, 7—、 1， 8—、 2, 6—または 2， 7—ナフチリジル基、チエノ〔2， 3-d] ピリジル基、ベンゾビラ二ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ二ル基、ジォキソラエル基、ジォキサニル基などが用いられる。

これら複素環基は、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシォキソ、 C -4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1 乃至 3個の置換基によつて置換可能な部位に置換されていてもよい。

「置換基を有していてもよい C₆_₁₀ァリール基」の「C₆— ₁₀ァリール基」としては、例えば、フエニル基、ナフチル基などが用いられる。該 C₆— ₁₀ァリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよい C₆_₁₀ァリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該 C₆— i。ァリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2乃至 4個）あってもよい。

また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になつて置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、 .1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2乃至 4個）あつてもよい。

R ¹ ' で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフエニル基などが特に好ましい。

R ¹ ' で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（C ^ J アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、プトキシ基など）、低級（C ^ J アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルポュル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカノレポニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、ァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基などの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基、インデュル基など）、ハロゲノ低級（C i _₄ ) アルキル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基など）、ハロゲノ低級（じアルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1， 1， 2， 2 —テトラフノレォロエトキシ基、 2， 2， 3， 3， 3—ペンタフノレォロプロポキシ基など）、低級（。 ₄ ) アルキルチオ基（例、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピオ二ルチオ基など）、低級（。アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（。^ 4 ) アルカノィル基（例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5員の芳香族複素環基（例、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4ートリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェニル基、フリル基など）、カルパモイル基、低級（C i— ₄ ) アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオ二ルカルバモイル基など）、低級（じ卜 ₄ ) アルコキシ—力ルポニル—低級（C — ₄ ) アルキル—カルバモイル基（例、ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルポ二ルメチルカルバモイル基など）、 1， 3—ジァシルグァ二ジノ一低級 — アルキル基（例、 1， 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1， 3—ビス一 tert— ブトキシカルボニルダァニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子

(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（。卜ァルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。

これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は 1乃至 5個が好ましく、 1乃至 3個がより好ましく、 1乃至 2個がとりわけ好ましい。該置換基が 2個以上存在する場合、それら置換基は同一であつてもよいし、異なっていてもよい。

R ¹ ' で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1乃至数個、好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環（なかでも 5乃至 6員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1 , 2， 4ートリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 5—ォキサジァゾリル基、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、イソチアソ:リル基、 1， 2， 3—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2， 5—チアジアゾリル基、 1, 3， 4—チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ビラニル基、チォピラニル基、ジォキシェル基、ジォキソリル基、キノリル基、ピリド〔2， 3-d] ピリミジル基、 1， 5—、 1， 6 —、 1， 7—、 1, 8—、 2, 6—または 2, 7—ナフチリジル基、チエノ〔2， 3-d] ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ二ル基、ジォキソラニル基、ジォキサニル基などが用いられる。これら複素環基は、アルキル（例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、 C 卜 ₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1乃至 3個の置換基によつて置換可能な部位に置換されていてもよい。

R^{l a}'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述の R¹' で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。 R^{l a}' としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソプチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソプチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましく、なかでもェチル基などが好ましい。

R^lb'、 R^le'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述の R¹' で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。 R^lb'、 R^lc' としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert —ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソプチル基などが好ま.しく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましく、なかでもェチル基などが好ましい。

R ¹ ' としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級ァルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、イソプチル基、 tert—プトキシカルポニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましく、なかでもェチル基などが好ましい。

Yで示される置換基を有していてもよいメチレン基における置換基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基イソプチル基などの。エアルキル基、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基などのヒドロキシ置換一。ト ₆アルキル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、ェトキシカノレポニノレメチノレ基、 tert—ブトキシカノレポニノレメチノレ基、メトキシカノレポニノレエチノレ基、エトキシ力/レポニノレエチノレ基、 tert—ブトキシカルポニルェチル基などの c i—₄アルコキシ一カルボニル一 C i _ ₄アルキル基などが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。

Yで示される置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、例えば、メチル基、ェチノレ基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基などのアルキル基、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基などのヒドロキシ置換— C i— ₆アルキル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、ェトキシカノレポニルメチル基、 tert—ブトキシカルポニルメチノレ基、メトキシカルポニノレエチル基、エトキシカルポニノレエチノレ基、 tert—プトキシカルポニルェチル基などの C — ₄アルコキシ—力ルポニル— C _ ₄アルキル基などが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。 A r ' で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフエニル基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフエニル基などが特に好ましい。

A r ' で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（じアルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、プチル基など）、低級（〇卜 ₄ ) アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、プトキシ基など）、低級（じアルコキシ一カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルポニル基、プロポキシ力ルポ二ノレ基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、ァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリルァミノ基などの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数 6乃至 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基、インデュル基など）、ハロゲノ低級（C -4 ) アルキル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基など）、ハロゲノ低級一 ₄ ) アルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1 , 1， 2 , 2—テトラフルォロエトキシ基、 2 , 2， 3， 3 , 3—ペンタフルォロプロポキシ基など）、低級（〇 ₄ ) アルキルチオ基（例、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピオ二ルチオ基など）、低級（C i - J アルキルスルホニル基（例、メタンスノレホニノレ基、エタンスノレホニノレ基、プロパンスノレホニノレ基など）、低級 — アルカノィル基（例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5員の芳香族複素環基（例、 1， 2 , 3—トリァゾリル基、 1 , 2， 4—トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェニル基、フリル基など）、力ルバモイル基、低級（C — ₄ ) アルキル—力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイノレ基、プロピオ二ルカルバモイル基など）、低級（C^ ₄) アルコキシ一カルボニル—低級（じ ₄) アルキル—カルバモイル基（例、プトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルポ二ルメチルカルバモイル基など）、 1， 3—ジァシルグァ二ジノ一低級（Ci-J アルキル基（例、 1， 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1， 3—ビス一 tert— ブトキシカルボニルダァニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（〇卜 ₄) ァルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。

これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は 1乃至 5個が好ましく、 1乃至 3個がより好ましく、 1乃至 2個がとりわけ好ましい。該置換基が 2個以上存在する場合、それら置換基は同一であつてもよいし、異なつでいてもよい。

Aて ^, として、具体的には、例えば、フエニル基、ハログノフェニル基、低級アルキル—フエニル基、低級 — アルコキシ—フエニル基、低級（。ト ₄) アルコキシ一力ルポユルフェニル基、カルボキシルフェニル基、二トロフエニル基、シァノフエ二ル基、ハロゲノ低級一 ₄) アルキル一フエ二ル基、ハロゲノ低級（〇卜 ₄) アルコキシ—フエュル基、低級（じ ₄) アル力ノィル—フエニル基、 5員の芳香族複素環で置換されたフユニル基、低級 — ₄) アルコキシ一カルボ二ルー低級（じ ^ アルキル—力ルバモイルフエニル基、 1， 3—ジァシルグァニジノー低級（Ci-J アルキル一フエュル基、ハロゲンおよび低級（Ci-J アルキルで置換されたフエニル基、ハロゲンおよび低級（Ci_₄) アルコキシ—カルボニルで置換されたフエニル基、ハロゲンおよびシァノで置換されたフエニル基、ハ口ゲンおよび 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基、ハロゲンおよび低級 — ₄) アルコキシ—カルボニル一低級 (C_1--4) アルキル一力ルバモイルで置換されたフエニル基などが用いられる。該ハログノフェニル基としては、例えば、， 2， 3—ジフルオロフェニル基、 2 3—ジクロロフエ二ノレ基、 2， 4—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 4ージクロロフェニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 2， 6—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 3， 4—ジブノレォロフエ二ノレ基、 3， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 3， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3 —プノレオ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—フノレオロフェニノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2—フノレオロー 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ基、 4—プロモー 2—フノレオロフェニノレ基、 2 , 3， 4一トリフノレオロフェニノレ基、 2， 4， 5—トリフノレオロフェニノレ基、 2， 4 , 6—トリフルオロフェニルなどが用いられる。

該低級（C ^ J アルキル一フエニル基としては、例えば、 2—ェチルフエ二ル基、 2， 6—ジイソプロピルフエニル基などが好ましく用いられ、該低級（C _x _₄ ) アルコキシ一フエニル基としては、例えば 4—メトキシフエ二ルなどが好ましく用いられる。

該低級（じ ₄ ) アルコキシ一カルボニルフエニル基としては、例えば、 2— エトキシカルボユルフェニル基、 2—メトキシ力/レポユルフェニル基、 4ーメトキシカルボユルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級一 ₄ ) アルキル一フエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（じ ^ アルコキシ一フエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4— ( 2， 2， 3， 3 , 3一ペンタフルォロプロボキシ）フエニル基などが好ましく用いられる。

該低級（じアルカノィルーフェニル基としては、例えば、 2—ァセチルフエニル基などが好ましく用いられ、該 5員の芳香族複素環で置換されたフエ二ル基としては、例えば、 4一 ( 2 H - 1 , 2 , 3—トリァゾール一 2—ィル）フェニル基、 4— ( 2 H—テトラゾール一 2 ル）フエニル基、 4— ( 1 H—テトラゾール一 1—ィル）フエニル基、 4一 ( 1 H - 1 , 2 , 3—トリァゾール一 1—ィル）フエニル基などが好ましく用いられ、該低級（じアルコキシ一カルボニル一低級（C ^ ₄ ) アルキル一力ルバモイルフヱニル基としては、例えば、 4— (N—エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられ、該 1.， 3—ジァシルグァ二ジノ一低級（。卜^ アルキル一フエニル基としては、例えば、 4— ( 1， 3—ビス一 tert—ブトキシカルボ二ルグァ二ジノメチル）フエニル基などが好ましく用いられる。

該ハロゲンおよび低級（。アルキルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—フルオロー 4—メチルフエニル基、 2—クロ口一 4一メチルフエ二ル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（C ^ J アルコキシ一カルボニルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—クロ口一 4—メトキシカルボユルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシァノで置換されたフエニル基としては、 2—クロロー 4 ーシァノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基としては、例えば、 2—フルオロー 4— ( 1 H - 1 , 2 , 4—トリァゾール一 1一ィル）フエニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（じ ₄ ) アルコキシ—カルボニル—低級（。 ₄ ) —アルキル—カルパモイルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—クロ口一 4— (N— tert—ブトキシカルポ二ルメチルカルバモイル）フエニル基、 2—クロ口一 4一 (N—ェトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられる。

A r ' としては、ハロゲノフエニル基、低級（〇一 ₄ ) アルキル一フエニル基、ハロゲンおよび低級（C i - J アルコキシ—カルボエルで置換されたフエニル基などが好ましく用いられる。

さらに具体的に、 A r，としては、とりわけフエニル基、 1乃至 3個（なかでも 1乃至 2個）のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2， 3—ジフルオロフエニスレ基、 2 , 3—ジクロロフエ二ノレ基、 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 2， 6—ジフルオロフェニル基、. 2， 6—ジクロロフェニル基、 3， 4—ジフノレオロフェニノレ基、 3， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 3 , 5—ジフノレオ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモ一 2—フノレオロフェニノレ基、 2—フノレオ口フエ-ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—フノレオロフェニレ基 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—フゾレオ口フエ二ノレ基、 4 _クロ口フエュノレ基、 2— フノレオロー 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4ーフノレオロフェニノレ基、 2， 3， 4—トリフルオロフェニル基、 2， 4， 5—トリフルオロフェニル基など）ハロゲンおよび低級（C -J アルキルで置換されたフエニル基（例、 2—クロ口一 4—メチルフエニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基など）などが好ましい。なかでも、 1乃至 3個（なかでも 1乃至 2個）のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2， 3—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 2 , 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—フノレオ口フエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4— フノレオロフェニノレ基、 2 , 4 , 5— トリフノレオロフェニノレ基など）、ハロゲンおよび低級（C i - J アルキルで置換されたフエニル基（例、 2—クロ口一 4—メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエ二ノレ基など）などが好ましい。特に、 A r，としては、式：

で表される基が好ましく、式：

で表される基がさらに好ましい。

式（c ' ) 中 R ³で示されるおよび環 Bの置換基であるハロゲン原子および式 ( c 1 ' ) 中 R ^{3 a}および R ^{3 b}で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（c ' ) 中 R ³,で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピルなどの C i— ₄アルキル基が挙げられる。式 (c ' ) で表される基のなかでも 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口一 4ーフノレオロフェニノレ基、 2—メチノレ一 4—クロ口フエ二ノレ基などが好ましく、式（c l，）で表される基のなかでも 2， 4ージフルオロフェニル基、 2—クロ口一 4ーフノレオロフェニル基などが好ましい。

Xはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでも窒素原子、硫黄原子または酸素原子が好ましい。

環 Aは式：一 CO— R¹' (式中、 R¹'は前記と同意義である。）で表される基おょぴ式：— S 0₂— Y— A r，（式中、 Yおよび Ar ' は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR²' (式中、 R²'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基おょぴ（4) ハロゲン原子から選ばれる 1 乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5〜8員環を示すが、（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5〜8員環が好ましい。

R²'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述の R¹'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。

これらの置換基は、環 A上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成する Xが窒素原子またはメチレン基である場合には該窒素原子または該メチレン基にも置換可能である。環 Aが複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に 2個の置換基が置換していてもよい。

環 Aの置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述の R ¹¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とそれぞれ同様のものが挙げられる。環 Aの置換基としては、 1または 2個のアルキル基（例、メチル基、 tert-プチル基などの C — ₄アルキル基）、フエニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。

mは 0ないし 2の整数を、 n' は 1ないし 3の整数を示し、 mと n，の和は 4 以下であるが、 mが 1、 n' が 1であるのが好ましい。

式（II) で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。 ■ R¹'が式：一 OR^{l a}' ' (R^{l a}' 'は〇 — ₆アルキル基を示す）で表される基を、式：

で表される基が式

で表される基を、 Xがメチレンまたは酸素原子を、 Yがメチレンまたは一 NH— を、 Ar，がハロゲン原子およぴじ ₆アルコキシから成る群から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物（II) 。

• R¹'が式：一 OR^{l a}' ' (R^{l a}' 'は — 6アルキル基を示す）で表される基を、式：

で表される基が式

で表される基を、 Xがメチレンで Yがメチレンを示すか、または Xが酸素原子で Yが一 NH—を、 Aて，が 2個のハロゲン原子を有していてもよいフエュル基 (例、 2—クロロー 4—フルオロフェニル基など）を示す化合物（II) 。

(3) ェチル 6— (ベンジルスルホニル）一 1ーシクロへキセン一 1—力ルポキシラート（化合物 86) 、ェチル 6_ [ (4—メトキシベンジル）スルホ二ル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 87) 、ェチル 6 — [ (2， 4—ジブゾレオ口ベンジノレ）スゾレホニノレ] 一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 88) 、ェチル 6— [ (2—クロロー 4—フノレオ口ベンジノレ）スノレホニ/レ] - 1—シク口へキセン一 1一力ノレポキシラート（化合物 89) 、ェチノレ（一）一 6— [ ( 2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ）スノレホニル] — 1ーシクロへキセン一 1一力ルポキシラート（化合物 90) 、ェチル (+ ) - 6 - [ (2—クロロー 4—フノレオ口べンジノレ）スノレホニノレ] 一 1—シク口へキセン一 1 _カルボキシラート（化合物 9 1) 、ェチル 3— [ (2， 4— ジフノレオ口フエ-ノレ）スノレファモイノレ] 一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 4 —カルボキシラート（化合物 92) またはェチル 3— [ (2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] 一 3， 6—ジヒドロー 2H—ピラン一 4一力ルポキシラート（化合物 93) 。

(4) ェチル 6— [ ( 2—クロ口一 4一フルォロベンジル）スルホニル] 一 1 ーシクロへキセン _ 1一カルボキシラート（化合物 89) 、ェチル（+ ) - 6 ― [ ( 2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ）スノレホニノレ] — 1—シクロへキセン — 1—カルボキシラート（化合物 91) またはェチル 3— [ (2—クロ口一 4 —フノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] — 3， 6—ジヒドロ一 2H—ピラン一 4 一力ルポキシラート（化合物 93) 。

式（II) で表される化合物の塩としては無塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニゥム塩等が、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノーァミン、ジエタノーァミン、トリエタノーノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、 Ν， Ν，一ジペンジノレエチレンジァミン等との塩が、無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等との塩が、塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩が、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、ァスパラギン酸、ダルタミン酸等との塩が挙げられる。

式（Π) で表される化合物またはその塩において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。

さらに、式（II) で表される化合物またはその塩において光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。

上記化合物は、例えば WO O 1 / 1 0 8 2 6に開示される方法などにより製造することができる。

本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロイノレオキシメチルエステル化、ェトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、

( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一^ ル）メチルエステルィ匕、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、本発明の化合物から製造することができる。

また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、 WO 9 9 Z 4 6 2 4 2に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従つて製造することができる。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。

また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例. ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S、 ^{1 2 5} Iなど）などで標識されていてもよい。

本発明の組成物によれば、水溶性が乏しい本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグなどの酸性領域で安定な化合物を、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。

酸性領域で安定な化合物、具体的には本発明の化合物またはその塩あるいはそ ' のプロドラッグは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、本発明の組成物は水中油型（O/W型）または S Z Oノ W型の乳化組成物である。本発明の組成物は、例えば、乳化剤を用いて製造することができる。

本発明の組成物は、具体的には、油成分、乳化剤、および酸性領域で安定な化合物（具体的には、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない 2つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。

油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド (simple glyceride) 又は混酸クリセライド (mixed glyceride) ) 、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。

前記油脂類には、炭素数 6〜3 0程度（好ましくは 6〜2 2程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノール酸ァラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサへキサェン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。

植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマヮリ油、ケシ油、ォリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。

また、油脂類として、炭素数 6〜1 4程度（好ましくは 8〜1 2程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である好ましい中鎖脂肪酸グリセリンェステルには、例えば、「ミグリオール 8 1 0」、「ミグリオール 8 1 2」（ともにヒュルス（H u 1 s ) 社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric triglycerides)、例えば、「パナセート 8 0 0」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド (グリセリントリ力プリル酸エステル）などが含まれる。

本発明の組成物における油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約 1〜約 3 0重量％、好ましくは約 2〜約 2 5重量％、さらに好ましくは約 2 . 5 〜約 2 2 . 5重量％程度である。

前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤を使用することができる。特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適である。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。

リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に禧られるリン脂質 (例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど）などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンである。さらに合成リン脂質の中では、ァニオン性リン脂質が好ましく、ァニオン性合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、ジパルミトイルフォスファチジルグリセ口ール、ジステァロイルフォスファチジルグリセ口一ノレ、ジォレオイルフォスファチジルグリセロール、ォレオイルパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジォクタノィルフォスファチジン酸、ジデカノィルフォスファチジン酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジン酸、ジヘプタデカノィルフォスファ酸、ァラキドニルステアロイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジノレセリン、ジォレオイノレフォスファチジノレセリン、ジミリストイノレフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトール、ジステァロイルフォスファチジルイノシトール、ジォレオイルフォスファチジルイノシトール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンなどのァ-オン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジルグリセ口ールが好適である。

これらァニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。

非イオン性界面活性剤としては、分子量 8 0 0〜2 0 0 0 0程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリォキシエチレンアルキルァリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシェチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。

リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用しても良い。本発明の組成物における乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約 0 . 1〜約 1 0 % (W/V) 、好ましくは約 0 . 2〜約 7 % (W/V) 、さらに好ましくは約 0 . 5〜約 5 % (W/V) 程度である。このうちァニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約 0 . 0 0 0 1〜約 5 % (W/V) 程度である。

本発明の組成物において、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約 0 . 1 〜約 1 5 0重量％、好ましくは約 0 . 5〜約 1 2 5重量％、さらに好ましくは約 1〜約 1 0 0重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約 1〜約 1 5 重量。 /₀、特に約 1〜約 1 0重量％程度使用される場合が多い。

本発明で使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば精製水、注射用水（注射用蒸留水）などが挙げられる。医薬品以外を製する場合は、特に制限はない。本発明の組成物における水の使用量は、組成物全体に対して、通常約 4 0〜約 9 9 % (W/V) 、好ましくは約 5 5〜約 9 8 . 8 % (W/V) 程度である。本発明の組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加してもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加してもよい。

安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、ァスコルビン酸、トコフエ口ール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、ェデト酸、クェン酸、酒石酸など、およびその塩）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、本発明の組成物全体に対して、通常約 0 . 0 0 0 0 1〜約 1 0 % (W/V) 、好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜約 5 % (W/V) 程度である。

等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、ァミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。

乳化補助剤としては、例えば、炭素数 6〜 3 0程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノダリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カブロン酸、力プリン酸、力プリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノール酸、ァラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサへキサェン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシゥム塩などが含まれる。

乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフユロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。

本発明の組成物における酸性領域で安定な.化合物（以下、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグと略記する）の濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約 0. 001〜約 5% (W/V) 、好ましくは約 0. 01〜約 2 % (W/V) 、さらに好ましくは約 0. 1〜約 1. 5 % (W/ V) 程度である。また、本発明の組成物における本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物 10 Om 1中、約 1〜約 500 Omg、好ましく約 10〜約 2000 m g、好ましくは約 100〜約 1500 m gに設定することもできる。また、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物全体に対して、約 0. 001〜約 95重量％、好ましくは約 0. 0 1〜約 30重量％、さらに好ましく約 0. 1〜約 3重量％に調整することもできる。

また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの割合（重量％) は、通常、約 0. 0047〜約 2 4%、好ましくは約 0. 047〜約 9. 4%程度である。

本発明の組成物は、 p Hが約 3. 7〜約 5. 5、好ましくは約 3. 7〜約 5. 0、より好ましくは約 4. 0〜約 5. 0に調整されている。

pHの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クェン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。

前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クェン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、ダリシン、バルピタール、フタル酸、アジピン酸、ァスコノレビン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、安息香酸、ァスパラギン酸およびその塩（例、力リゥム、ナトリゥムなど）、具体的には酢酸ナトリゥム、乳酸ナトリゥム、クェン酸ナトリウム、リン酸 1水素 2ナトリウム、リン酸 2水素 1ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナトリウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わせて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる 1または 2以上の緩衝剤を使用することが好ましい。緩衝剤としては、（ i ) 酢酸または水酢酸と酢酸ナトリゥムの組み合わせ（酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤）、または（ii) 乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ (乳酸緩衝剤）などが好ましく用いられる。

緩衝剤の濃度は、通常約 1 0 0 mM以下であり、具体的には約 0 · 1 mM〜約 1 0 O mM、好ましくは約 0 . 2〜約 5 0 mM、より好ましくは約 5 mM〜約 4 O mMである。

p H調整剤とは、溶液の p Hを目標とする p Hに調整するために、添加する酸あるいはアル力リの化合物である。

一般的に注射剤に配合する p H調整剤の配合量は、微量であり、曰本で市販されている脂肪乳剤中の: p H調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約 0 . 5 mM以下が多い。溶液の調整時に目的とした p Hに調整可能であるが、酸あるいはアル力リの追加により溶液の p Hが変化し易く、 p Hを維持することは困難である。

緩衝剤とは、酸あるいはアル力リを添加した場合の p Hの変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基とその塩の混合溶液である。

本発明の乳化組成物では、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物の p Hを一定に維持することが可能である。

一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とするため多く、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約 0 . 2 mM〜約 1 0 O mM程度である。

本発明の組成物は、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。

本発明の組成物は、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分,散相（1 ) と、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（2 ) との混合液を、水中に分散することにより、

O ZW型または S O W型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えてもよい。乳化する混合液は、水相を油相に混合しても、油相を水相に混合しても製造できる。また、安定化剤や等張化剤などの添加剤は、水相および油相のいずれに加えることもできる。

さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、必要に応じてフィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約 3 0〜約 9 0 °C、好ましくは約 4 0〜約 8 0 °C程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。乳化剤中の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供することができる。使用するフィルターの孔径は、例えば、約 0 . 8〜約 2 0 m、好ましくは約 1 〜約 1 0 / m程度である。

本発明の組成物において、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相の粒度分布は、例えば、約 0 . 0 1〜約 7 /i m、好ましくは約 0 . 0 2〜約 5 μ πι程度である場合が多い。さらに、ェマルジヨンの安定性およぴ投与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相粒子の平均粒子径は、例えば、約 0 . 0 2 5〜約 0 . 7 / m、好ましくは約 0 . 0 5〜約 0 . 程度である。

本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意味し、分散相粒子をレーザー回折■錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分布測定装置により測定した平均粒子径である。本発明の組成物は、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することがでさる。

本発明の組成物は、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。本発明の組成物は、緩衝剤を加えて p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5に調整しているので、オートクレープ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該組成物の p Hや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定である。それゆえ、本発明の組成物おょぴ酸性領域で安定な化合物（特に、本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の安定性が優れている。また、本発明の組成物をオートクレープ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。

また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することにより p Hを約 3 . Ί〜約 5 . 5に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適な p Hを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、 p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、 p H調整を選択することにより諸条件に適合した乳化組成物とすることが可能である。

さらに、本発明の乳化組成物は、酸性領域で安定な化合物（特に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の濃度を高めることができるとともに、最適な製剤的工夫として、油成分、乳化剤の最適な選定、ポリオキシェチレン系化合物（ポリエチレンダリコール、ポリソルベートなど）などの非イオン性界面活性剤などの添加や分散相粒子表面への修飾、分散相粒子の粒子径の制御などを組み合わせることにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの体内動態 ·体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、本発明の乳化組成物は、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。

酸性領域で安定な化合物が本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである場合、本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは低毒性で一酸化窒素（N O ) 産生抑制作用および T N F— ο:、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の組成物は重症セプシスを含むセプシスのみならず、哺乳動物（例えば、ネコ、ゥシ、ィヌ、ゥマ、ャギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セブティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、ェキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（S I R S ) 、代償性抗炎症反応症候群（C A R S ) 、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（D I C ) など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膝炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、ァルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（H I V) 感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨べ一チェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、へリコパクター ·ピロリ感染症、侵襲性プドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純へルぺスウィルス感染症、水痘一帯状、抱疹ウィルス感染症、ヒトパピローマウィルス感染症、急性ウィルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防 ·治療にも有効に使用することができる。

更に本発明の組成物は T L Rシグナル阻害剤としても有用である。「T L Rシダナル」とは、任意の Toll- like receptor が微生物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公知の T L R 1〜 T L R 1 0を介したシグナル伝達が挙げられる。

本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、低毒性で T L Rシグナル阻害作用を有し、 N Oおよびノまたはサイトカインの産生などの炎症性メディエーターを抑制するので、本発明の組成物は該シグナルの変化に起因する疾患、例えば、臓器障害等の予防 ·治療に有用である。ここでいう臓器とは、中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨，関節系、消化器系または腎 ·尿路系の各種臓器をいう。

本発明の組成物は T L Rシグナル阻害剤として、 T L Rシグナルの変化に起因する、

( 1 ) 中枢神経系疾患〔（i)神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（ii)脳循環器障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（iii)記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）など〕、特にアルツハイマー病、

(2) 循環器系疾患〔（i)急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 (ii)末梢動脈閉塞症、（iii)冠動脈インターペンション（経皮的冠動脈形成術

(PTCA) 、ァテレクトミー（DCA) 、ステント留置等）後の再狭搾、（iv) 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、（V)その他の末梢動脈におけるインターベンシヨン（血管形成術、ァテレクトミー、ステント留置等）及ぴバイパス手術後の再狭窄、（vi)心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、（vii)間歇性跛行、（viii)脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、（ix)ラタネ梗塞、（X)脳血管性痴呆、（xi) 動脈硬化症（例えば、ァテローム性動脈硬化症など）およびこれらに起因する疾患（例えば、心筋梗塞等の虚血性心疾患おょぴ脳梗塞 ·脳卒中等の脳血管障害など）、（xii) 心不全、（xiii) 不整脈、（xiv)動脈硬化巣の進展、（xv)血栓形成、

(xvi) 低血圧症、（xvii) ショック、（xviii) ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（D I C) など）〕、特に動脈硬化症、

(3) 呼吸器系疾患〔呼吸窮迫症候群、呼吸不全、肺気腫、肺炎、気管支炎、細気管支炎など〕、

(4) 骨，関節系疾患〔慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、骨軟化症、骨減少症、骨ベーチェット病など〕、特に慢性関節リウマチ、

(5) 消化器，肝胆膝系疾患〔潰瘍性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬変、肝不全、肝炎、胆嚢炎、膝炎など〕、特に潰瘍性大腸炎、

(6) 腎，尿路系疾患〔腎炎、腎不全、膀胱炎など〕

またはこれらが組み合わさった疾患（多臓器不全など）などの予防 ·治療に有用である。また、本発明の組成物は T LRシグナル阻害剤として、 TLRシグナルの変化に起因する感染症、特に臓器障害を伴うセプシス（重症セプシス）の予防■治療にも有用である。

本発明の組成物の投与量は、酸性領域で安定な化合物（特に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約 60 k g) 一人あたり、通常、本発明の化合物（Iaa) または（Ie) として、 1 日約 0. 0 1〜約 l O O OmgZk g、好ましくは約 0. 0 1〜約 100 m g Z k g、より好ましくは約 0· 1〜約 100mg/k g、とりわけ約 0. 1〜約 5 OmgZk gを、なかでも約 1. 0〜約 3 Omgノ k gを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。また、点滴により連続投与しても良い。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ以外の薬物と併用して使用することができる。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳 ·去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿 ·尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、ェンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げられる。

(1) 抗菌薬

< 1 >サルファ剤

スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、 .スルファジァジン銀など。く 2 >キノリン系抗菌薬

ナリジタス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパフロキサシン、' フレロキサシンなど。

< 3 >抗結核薬

イソ二アジド、エタンプトール（塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラァミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。

< 4 >抗抗酸菌薬

ジァフエニノレスルホン、リファンピシリンなど。

< 5 >抗ウィルス薬

イドタスゥリジン、ァシク口ビル、ビタラビン、ガンシク口ビルなど。

< 6 >抗《[ I V薬

ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。

< 7 >抗スピロ^ ^一タ薬

< 8 >抗生物質

塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカノレシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロノレ、セファレキシン、セフロキサジン、セフアドロキシノレ、セフアマンドーノレ、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチノレ、セフロキシムァキセチ、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフエピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾーノレ、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、モキサラタタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル 'ォプ 'アンチバイオティックス（J. Antibiotics) ， 38， 877— 885 (1 985) 〕など。

(2) 抗真菌薬

< 1 >ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシン B、ナイスタチン、トリコマイシン）

く 2 >グリセオフノレビン、ピロール二トリンなど

< 3 >シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）

< 4 >イミダゾール誘導体（例、ェコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾーノレ、ビホナゾーノレ、クロコナゾ一ノレ）

< 5>トリァゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、ァゾーノレ系化合物〔2— 〔 ( 1 R, 2 R) —2— (2， 4ージフルオロフェニル）一 2— ヒドロキシ一 1—メチル一 3— (1 H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1—ィル）プロピル〕一4— 〔4一（2， 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ）フエ二ル〕一 3 (2H, 4H) 一 1， 2, 4—トリァゾロン）

< 6 >チォカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）

く 7 >ェキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、ァニデュラファンジン）など。

(3) 非ステロイド性抗炎症薬

ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフエナム酸、フルフエナム酸、ジクロフエナツクナトリウム'、ロキソプロフェンナトリウム、フエ二ルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、フノレノレビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ェピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサート、メシル酸力モスタツト、ゥリナスタチン、コノレヒチン、プロベネジド、スノレフィンピラゾン、ベンズプロマロン、ァロプリノーノレ、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアノレ口ン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モノレヒネ、ペチジン、レボノレフアイノーノレ、ケトプロフェンナプロキセン、ォキシモルフオンまたはその塩など。

( 4 ) ステロイド薬

デキサメサゾン、へキセストローノレ、メチマゾーノレ、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、フノレオシノニド、フノレオシノロンァセトニド、プレドニゾロン、メチノレプレドニゾロン、酢酸コノレチゾン、ヒドロコノレチゾン、フノレオロメトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオ一など,

( 5 ) 抗凝血薬

へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン C、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビン III、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリゥム、アルガトロバン、ガべキサート、クェン酸ナトリウムなど。

( 6 ) 血小板凝集阻害薬

ォザタレルナトリウム、ィコサペンタ酸ェチル、ベラプロストナトリウム、ァルプロスタジル、塩酸チクロビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど _t

( 7 ) 血栓溶解薬

チソキナーゼ、ゥロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。

( 8 ) 免疫調節薬

シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロプリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、ィンターロイキン、インターフェロンなど。

( 9 ) 抗原虫薬

メトロニダゾール、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。 (10) 鎮咳 ·去たん薬

塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラマイド、クロルフエジァノー/レ、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキローノレ、イソプロテレノーノレ、サノレブタモーノレ、テレプタリン、ォキシぺテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ベンゾナテート、グァイフェネシン、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンプロキソール、ァセチルシスティン、塩酸ェチルシスティン、力/レポシスティンなど。

(1 1) 鎮静薬

塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビタール、バルピタールァモバルビタール、ペントバルビタール、チォペンタールナトリウム、チアミラ一ルナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラムトリァゾラム、フルニトラゼパム、ブロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリゥムなど。

(12) 麻酔薬

(1 2- 1) 局所麻酔薬

塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラ力イン、塩酸メピバ力イン、塩酸プピバ力イン、塩酸ォキシブプロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォキセサゼイン）など。

(1 2-2) 全身麻酔薬

< 1 >吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフノレラン）、

< 2 >静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チォペンタールナトリゥム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。

(13) 抗潰瘍薬メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログルミド、オメブラゾール、スクラルフアート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。

( 1 4 ) 不整脈治療薬

く 1 >ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロ力インアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フエニトイン）、

< 2〉]3遮断薬（例、プロプラノロ一ル、アルプレノロール、ブフエトロール、オクスプレノロール、ァテノール、ァセプトロール、メトプロロール、ピソプロローノレ、ピンドローノレ、力ノレテオローノレ、ァロチノローノレ) 、

< 3 >カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、

< 4 >カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。

( 1 5 ) 降圧利尿薬

へキサメトユウムブロミド、塩酸クロ二ジン、ヒドロクロ口チアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、プメタニド、メフルシド、ァゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、ァセタゾラミド、 D—マンニトール、イソソルビド、アミノフィリンなど。

( 1 6 ) 精神安定薬

ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロルジァゼポキシド、メダゼパムォキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、ェチゾラム、フジァゼパム、ヒドロキシジンなど。

( 1 7 ) 抗精神病薬

塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プ口クロノレペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ノヽロペリドール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。

(18) 抗腫瘍薬

6— O— （N—クロロアセチノレカノレバモイノレ）フマギローノレ、ブレオマイシンメトトレキサート、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノノレビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスフアミド、メルファラン、ブスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、ァザチォプリン、メ^/カプトプリン、テガフー Λ^、力モフー Λ^、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストローノレ、酢酸クロノレマジノン、醉酸リュ一プロレリン、酢酸ブセレリンなど。

(1 9) 抗高脂血症薬

クロフイブラート、 2—クロ口一 3— 〔4— (2—メチノレ一 2—フエ二ノレプロポキシ）フエニル〕プロピオン酸ェチル〔ケミカル 'アンド 'ファーマシューテイカノレ 'ブレティン（Chetn. Pharm. Bull) ， 38， 279 2— 2796 (1 9 90) 〕、プラバスタチン、シンパスタチン、プロプコーノレ、ベザフィプラートクリノフイブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。

(20) 筋弛緩薬

プリジノール、ッポクラリン、パンクロユウム、塩酸トルペリゾン、カルノくミン酸クロノレフエネシン、バクロフェン、クロノレメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。

(21) 抗てんかん薬

フエニトイン、エトサクシミド、ァセタゾ.ラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺタジオン、カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、スルチアムバノレプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。

( 2 2 ) 抗うつ薬

イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルポキサミン、塩酸トラゾドンなど。 ( 2 3 ) 抗ァレルギ一薬

ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリぺレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニ^/ビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、アセラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。

( 2 4 ) 強心薬

トランスバイオキソカンファー、テレフイロ一^^、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、べスナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドじ、 G—スト口ファンチンなど。

( 2 5 ) 血管拡張薬

ォキシフエドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メチドパ、グアナべンズなど。

( 2 6 ) 血管収縮薬

ドパミン、ドブタミン、デノパミンなど。

( 2 7 ) 降圧利尿薬

へキサメトニゥムプロミド、ペントリニゥム、メカミルァミン、ェカラジン、クロ二ジン、ジルチアゼム、二フエジピンなど。

( 2 8 ) 糖尿病治療薬

トルプタミド、クロルプロノヽ⁰ミド、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、トラザミド、ァカノレボース、ェパノレレスタツト、トログリタゾン、グ ^力ゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフオルミン、プフォルミン、メトフオルミンなど。

(29) 麻薬拮抗薬

レパロノレファン、ナロノレフィン、ナロキソンまたはその塩など。

(30) 脂溶性ビタミン薬

く 1 >ビタミン A類：ビタミンいビタミン八₂およびパルミチン酸レチノ一ノレ

< 2 >ビタミン D類：ビタミン Dい D₂、 D₃、 D₄および D₅

< 3 >ビタミン E類： α— トコフェローノレ、 /3—トコフェローノレ、 y— トコフエローノレ、 δ—トコフェローノレ、ニコチン酸 dl— α—トコフェローノレ

< 4 >ビタミン Κ類：ビタミン Κ₂、 Κ₃および Κ₄

< 5 >葉酸（ビタミン Μ) など。

(3 1) ビタミン誘導体

ビタミンの各種誘導体、例えば、 5, 6—トランスーコレカルシフエロール、 2， 5—ヒドロキシコレカノレシフェローノレ、 1— α—ヒドロキシコレカノレシフェローノレなどのビタミン D ₃誘導体、 5， 6—トランス一エノレゴカルシフエロール等のビタミン D₂誘導体など。

(32) 抗喘息薬

塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ッロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエノテロール、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フルト口ピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸べクロぺタゾンなど。

(33) 頻尿 ·尿失禁治療薬塩酸フラポキサートなど。

( 3 4 ) アトピー性皮膚炎治療薬

クロモグリク酸ナトリゥムなど。

( 3 5 ) ァレルギ一性鼻炎治療薬

クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキタジンなど。

( 3 6 ) 昇圧薬

ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、 G—スト口ファンチンなど。

( 3 7 ) その他

ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、次のような効果を有する。

( 1 ) 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを単独投与した場合よりも、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの投与量を軽減することができる。

( 2 ) 上記したセプシス、セブティックショック、炎症性疾患、感染症疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。

( 3 ) 菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物との使用に際しては、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上.用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、併用薬物の種類などによって異なるが、例えば、（1 ) 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグに併用薬物を同時に配合して得られる本発明の組成物の投与、（2 ) 本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の組成物；併用薬物の医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与) などが挙げられる。

併用薬物の医薬組成物は、毒性が低く、例えば、併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。

併用薬物の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチ /レセノレロース、ポリビュルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壌剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカルシウム、カノレポキシメチノレスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレンダリコール、プロピレンダリコール、 D—マンニトーノレ、安息香酸ベンジノレ、エタノーノレ、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニノレアノレコーノレ、ポリビニノレピロリドン、力/レポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコ^"ル等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール等が挙げられる。

本発明の組成物に併用薬物を配合する場合、該併用薬物の配合量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの配合量と同様に調整することができる。

本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを併用して使用する場合、併用薬物の医薬組成物における併用薬物の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0 重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。

併用薬物の医薬組成物における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。

併用薬物の医薬組成物は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。

例えば、併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween) 8 0 (アトラスパウダ一社製、米国）、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチノレセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピノレメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリゥム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、プドウ糖等）、 p H調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジ.ルァルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解捕助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの代わりに、併用薬物を用いて、本発明の注射用乳化組成物とすることもできる。

経口投与用製剤は、自体公知の方法に従い、併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壌剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タノレク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより得ることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチ /レセノレロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 8 0、プル口ニック F 6 8、セノレロースァセテ一トフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット (ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤の、ずれであってもよい。

例えば、自体公知の方法に従い、併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレンダリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。

徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。

併用薬物は、薬物の種類に応じて、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カブセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型することができる。

以下に、〔1〕併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔3〕併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔1〕注射剤およびその調製

併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又はおよびサリチル酸塩を含有させてもよい。

該注射剤は、併用薬物と所望により安息香酸塩又はノおよぴサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、メダルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。

注射剤中の併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 O Z 好ましくは 3〜2 O wZ v °/o程度である。また安息香酸塩又はおよびサリチル酸塩の濃度は 0 . 5〜5 O w/ v %、好ましくは 3〜2 0 w / v %である。

また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリゥム等）、界面活性剤（ポリソルベート 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノーノレ等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、 p H調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤 (プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（プドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

注射剤は併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。

注射用水溶液は、例えば 1 0 0 °C〜1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅菌するのがよい。

さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

〔2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製

併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、プチルセノレロースなどのセノレロースエーテノレ類、セノレロースアセテート、セノレロースプ口ピオネートなどのセロースエステ/レ類、ポリビニノレアセテート、ポリビニノレプチレートなどのポリビュルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシェチルメタクリレートシンナモェチルメタタリレートアミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルァ.ミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタタリレート、ポリメタクリルアミド、ァミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギット RS— 100、 RL— 100、 R S- 3 0D、 RL— 30D、 RL— PO、 RS— PO (アクリル酸ェチル 'メタアタリル酸メチル 'メタアタリル酸ェチル■塩化トリメチルァンモユウム共重合体）、オイドラギット NE— 30D (メタァクリル酸メチル ·ァクリル酸ェチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム ·ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマ一、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。

このような酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1 342等、ポリカーボフィノレ (polycarbophil) 、カルシウムポリカーボフィノレ（calcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製）、ハイビスヮコー 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。

該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ /レセノレロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 30ないし約 90 % (w/w) 、好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 4 0ないし 7 5 % ( w/w ) 、膨潤性ポリマ一の含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w) である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w) 以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 '

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。

I . 薬剤を含む核の調製。

被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 μ さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 /x mである。

核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する：

核の薬物含量は、約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。

結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ポリエチレングリコー Λ^、ポリビニ^/ピ.ロリドン、プ口ニック F 6 8、ァラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカノレシゥム（E C G 5 0 5 ) 、クロス力ノレメロースナトリゥム（Ac- Di- Sol)、架橋型ポリビュルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L一 H P C ) などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 /X mないし約 1 , 5 0 0 μ mであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ^スが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。

防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで被覆することができる。

II. 核の被膜剤による被覆

前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。

核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。

被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。

被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。

被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水ノ有機溶媒：重量比）は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。

噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タノレク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、タエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤などの非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル P H 1 0 1など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、 L—システィンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 w/w %、好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%、さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w %である。

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0 . 5〜約 9 5 %、好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。

速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壌剤としては、例えばカルポキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、 E C G— 5 0 5 )、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成 (株）製、ァクジゾル）、クロスポビドン（例えば、 B A S F社製、コリドン C L)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分 _α化デンプン（旭化成（株）製、 P C S ) などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壌させるものを用いることができる。これらの崩壌剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる併用薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/ w °/₀、好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/ w °/₀である。

速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、ァラビァゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケィ酸（例えば、ァエロジル（日本ァエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。

上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビュルピロリドンなどが好ましく用いられる。

速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、 —般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラ二ユレータ、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カブセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカブセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔3〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壌剤およびその調製

舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壌剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。

舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために ]3—シクロデキストリン又は j3—シクロデキストリン誘導体 (例、ヒドロキシプロピル一 J3—シクロデキストリンなど）などを含有していてあよい。

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マンュトール、デンプン、結晶セル口ース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グノレコース、フノレクトース、マンニトーノレ、ソノレビトーノレ、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとして.はガム（例、トラガカントガム、ァカシアガム、グァーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルポキシメチノレセルロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマ一）、ポリメタタリル酸、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、ポリカーボフィル、ァスコルビン酸塩、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、ポリアクリル酸、ァノレギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリウム、ァスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。

舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壌錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿 '湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ラィニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜1 0 0 0 ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と、併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液と該キャリアーとから構成されている固体状の組成物から溶媒を蒸発させることによって得られる。

該口腔内速崩壌剤の組成物中には、併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。

該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならぴにォォバコ（psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビュルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラタトース、ガラクトースならぴにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリゥム、塩化ナトリゥムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 L—ァラニン、 Lーァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L 一^ f ソロイシン、 L一口イシンならびに L—フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。

マトリックス形成剤は、その 1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活' ΙΦ^が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 p H調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならぴに黄色酸化鉄類およびエリス · アンド■エベラールド社の F D & Cブルー 2号ならぴに F D & Cレッド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、ォレンジ、レモン、グレープフノレーッ、カラメノレ、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤は、タエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフエーム Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフインが含まれる。

製剤は通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の併用薬物を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に（水に）併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、パッカルなど）や、口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壌する口腔内速崩壊剤が好ましい。

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％、好ましくは約 3 0〜約 9 0重量⁰ /₀である。 β—シクロデキストリン又は j3—シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量 °/₀、好ましくは約 1〜約 5重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、好ましくは約 10〜約 30重量。 /₀である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 30重量％、好ましくは約 10〜約 25重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

併用薬物の医薬組成物の投与量は、併用薬物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約 6 O k g) —人あたり、通常、併用薬物として、それぞれ 1日約 0. 01〜約 1000 mg/k g 好ましくは約 0. 01〜約 100 m g k g、より好ましくは約 0. 1〜約 100mg,k g、とりわけ約 0. 1〜約 50 m g k gを、なかでも約 1. 5〜約 3 Omg/k gを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一 S投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 00 1〜200 Omg、好ましくは約 0.01〜500mg、さらに好ましくは、約 0. 1〜10 Omg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 . 本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物を併用して投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物の医薬組成物を先に投与した後、本発明の組成物を投与してもよいし、本発明の組成物を先に投与し、その後で併用薬物の医薬組成物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物の医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物の医薬組成物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 1 0分〜 1日以内、より好ましくは 1 5分〜 1.時間以内に本発明の組成物を投与する方法が挙げられる。本発明の組成物を先に投与する場合、本発明の組成物を投与した後、 1分〜 1 S以內、好ましくは 1 0分〜 6時間以内、より好ましくは 1 5分から 1時間以内に併用薬物の医薬組成物を投与する方法が挙げられる。

実施例

次に、参考例、実施例及び比較例を記載し、本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例等は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。

— NMRスぺクトノレは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ 2 0 0 ( 2 0 0 MH z ) 型スペクトルメーターで測定し、全 δ値を p p mで示した。混合溶媒において（ ) 内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルク口マトグラフィ一における溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。

高極性ジァステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸ェチル z へキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーの R f値を比較した場合に R f値が小さいほうのジァステレオマーを意味し、低極性ジァステレオマーとは R ί値が大きいほうのジァステレオマーを意味する。

実施例中の各記号は次のような意味を有する。

s ：シングレツト、 d ：ダブレツト、 t : トリプレット、 q : クヮノレテツト、 d d ：ダブルダプレツト、 t t ：トリプルトリプレツト、 m：マルチプレツト、 b r ：幅広い、 J ：カツプリング定数

以下の参考例 Aは WO 9 9 / 4 6 2 4 2の参考例に、参考例 Bは WO 9 9 / 4 6 2 4 2の実施例に従って製造できる。

〔参考例 A〕

参考例 A 1 ェチル 2—スルホー 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート参考例 A 2 ェチノレ 2—クロロスノレホニノレ一 1—シクロへキセン一 1一力ノレボキシラート

参考例 A 3 ェチル 2—クロロスルホニル.一 1—シクロペンテン一 1—力ルポキシラ一ト

参考例 A4 ェチル 2—クロロスルホニルー 1ーシクロヘプテン一 1一力ルポキシラート

参考例 A 5 6 - [N- (4—クロ口一 2—フノレオロフェニノレ）スルファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1一力ルボン酸ナトリウム塩

参考例 A 6 1— （ 3—フルオロー 4—ニトロフエ二ノレ） - 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾール

参考例 A7 1— (4—アミノー 3—フルオロフェニル） - 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール - 参考例 A 8 4—べンジルォキシカルポュルアミノー 3—クロ口安息香酸メチノレエステノレ

参考例 A 9 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3—クロ口安息香酸参考例 A10 t e r t一プチノレ N— ( 4—ペンジノレオキシカノレボニノレアミノ一 3—クロ口べンゾィノレ）グリシナート

参考例 A 11 t e r t—プチル N— （4ーァミノ一 3，クロ口べンゾィノレ）グリシナート

参考例 A 12 6— [N- (2, 4—ジフルオロフヱニル）スルファモイル] 一 1—シク口へキセン一 1一力ノレボン酸

参考例 A 13 ェチル 2—メルカプト一 5—フエ二ルー 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート

参考列 A 14 ェチノレ 2—クロロスノレホニノレ一 5—フエ二ノレ一 1ーシクロへキセン一 1—カノレボキシラート

参考例 A 15 ェチル 5— t e r t—ブチルー 2—メルカプト一 1ーシクロへキセン一 1一力ノレボキシラート

参考例 A 16 ェチノレ 5— t e r t—ブチノレー 2—クロロスノレホニノレ一 1ーシク口へキセン一 1—カノレポキシラート

参考例 A 17 ェチル 5， 5—ジメチルー, 2—メルカプト一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート

参考例 A 18 ェチノレ 2—クロロスノレホニノレ一 5， 5—ジメチノレー 1—シクロへキセン一 1—カノレボキシラ一ト

〔参考例 B〕

参考例 B 1 ェチル 6— [N— (4—クロロー 2—フルオロフェニル）スルファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 1) 参考例 B 2 ェチノレ 6 - [N— （4一クロ口一 2—フノレオロフェニノレ） -N- メチルスルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1一力ルポキシラート（化合物 2)

参考例 B 3 ェチノレ 6 - [N- (2, 4—ジフノレオロフェニノレ）スゾレファモイル] — 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 3)

参考例 B4 ェチル 6— [N- (2， 6—ジイソプロピルフエ二ノレ）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 4)

参考例 B 5 ェチル 6— [N— (4—二トロフエニル）スルファモイノレ] 一 1 ーシクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 5)

参考例 B 6 ェチノレ 6 - (N—フエニノレスノレファモイノレ）一 1—シクロへキセン一 1一力ルポキシラート（化合物 6)

ェチノレ 2— （N—フエニノレスノレファモイノレ）一 1ーシクロへキセン一 1一力ノレボキシラート（化合物 7)

参考例 B 7 ェチル 2— [N— （4一クロ口一 2—フルオロフェニル）スルファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 9) 参考例 B 8 2 - (4ーメトキシフエ二ル）一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1， 2—ベンゾイソチアゾール一 3 (2H) —オン 1， 1ージォキシド（化合物 67) ,

ェチル 2— [N- (4—メトキシフエニル）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 8) '

参考例 B 9 ェチノレ 6— [N— ( 2—フノレ.オロフェニノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シク口へキセン一 1一カルボキシラート（化合物 10)

参考例 B 10 ェチノレ 6 - [N- ( 3—フノレオロフ工ニノレ）スノレファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 1 1)

参考例 B 1 1 2— (4—フルオロフェニル）一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ — 1, 2—ベンズイソチアゾール一 3 (2H) —オン一 1, 1—ジォキシド（化合物 68)

ェチノレ 6— [N— （4ーフノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 1 2)

ェチル 2— [N- (4—フルオロフェニル）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 1 8)

参考例 B 1 2 ェチノレ 6— [N- (2, 6—ジフノレオロフエニスレ）スノレファモィル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 1 3)

参考例 B 1 3 ェチノレ 6 - [N- (2, 3—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモィル] — 1ーシクロへキセン一 1 _カルボキシラート（化合物 14)

参考例 B 14 ェチノレ 6 - [N— (2, 5—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモィル] 一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 1 5)

参考例 B 1 5 ェチノレ 6 - [N- (3, 4—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモィル] — 1—シクロへキセン一 1 _カルポキシラート（化合物 16)

参考例 B 1 6 ェチル 6— [N— (3， 5—ジフルオロフェニル）スルファモィル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 1 7)

参考例 B 1 7 1—ェチル 6— [N— （2， 4ージフルオロフェニル）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 1 9) d—ェチノレ 6— [N— （2， 4—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] - 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（d—ェチル 6 - [N- (2 , 4 —ジブノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェン一 1一力ノレボキシラート）（化合物 20)

参考例 B 18 ェチル 6— [N— (2—ェ.トキシカルポユルフェニル）スルファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 2 1) 参考例 B 1 9 メチル 6— [N— (2， 4—ジフノレオロフェニル）スルファモィル] — 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 22)

参考例 B 20 プロピル 6— [N- (2， 4ージフルオロフェニル）スルファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 23) 参考例 B 2 1 メチル 6— [N— (4—クロ口一 2—フルオロフェニル）スノレファモイ^/] 一 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 24) 参考例 B 22 イソプロピル 6— [N— (2, 4—ジフノレオロフェニル）スルファモイ Λ^] _ 1—シクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 25) 参考例 Β 23 ェチル 6— [Ν— ( 2—メトキシカルポユルフェニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 26) 参考例 Β 24 ェチル 6— [Ν- ( 2—フルオロー 4—メチルフエニル）スルファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 27) 参考例 Β 25 ェチノレ 6 - [Ν- (2—クロロフヱニル）スノレファモイノレ] ― 1—シクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（ェチノレ 6― [Ν— (2—クロ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1一ェンー 1—力ノレボキシラート） (化合物 28 )

参考例 Β 26 ェチノレ 6 - [Ν- ( 2—クロロー 4—フルオロフェニル）スノレファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1一力ボキシラート (化合物 29) 参考例 Β 27 ェチル 6— [Ν— (4—クロ口フエニル）スルファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 30)

参考例 Β 28 ェチル 6— [Ν- (2, 3, 4—トリフルオロフェニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 3 1) 参考例 Β 29 イソブチル 6— [Ν— (2， 4—ジフルオロフェニル）スルファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 32) 参考例 Β 30 ブチル 6 - [Ν— （2， 4ージフルオロフェニル）スルファモィル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキ,シラート（化合物 33) 参考例 B 3 1 ェチノレ 6 - [N— （4一プロモ一 2—フノレオ口フエ-ノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 34) 参考例 B 3 2 ェチル 6 - [N- (2, 4—ジクロロフエニル）スノレファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 35)

参考例 B 3 3 ェチル 6 - [N— ( 2—ァセトキシフエニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 36)

参考例 B 34 ェチル 6— [N— （3—クロ口フエニル）スルファモイル] ― 1ーシク口へキセン一 1—カルボキシラート（化合物 37)

参考例 B 35 ェチノレ 6— [N— (2， 3—ジクロ口フエ二ノレ）スノレファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 38)

参考列 B 36 ェチル 6 - [N— ( 2—ェチノレフエ二ノレ）スノレファモイノレ] - 1ーシク口へキセン一 1—カルボキシラート（化合物 39)

参考例 B 3 7 ェチノレ 6— [N- [4— (2H- 1 , 2， 3—トリァゾール— 2—ィノレ）フエ二ゾレ] スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1一力ノレボキシラート（化合物 40)

参考例 B 38 ェチノレ 6— [N— （2, 5—ジクロ口フエ二ノレ）スノレファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1一力ルポキシラート（化合物 41)

参考例 B 3 9 ェチル 6— [N- (2—トリフルォロメトキシフエニル）スルファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 42) 参考例 B 40 ェチノレ 6— [N— （2, 4， 5—トリフルオロフェニノレ）スノレファモイ^/] 一 1ーシクロへキセン一 1一力^/ポキシラート（化合物 43) 参考例 B 41 ェチル 6 - [N— [4— ( 2 H—テトラゾールー 2—ィル）フェニノレ] スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—カノレポキシラート（化合物 44)

参考例 B 42 ェチノレ 6— [N— ( 2—クロ口一 4一メチルフエ二ノレ）スルファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1一力ノレポキシラート（ェチノレ 6 - [N— ( 2—クロ口一 4—メチルフエュル）スルフ.ァモイル] シクロへキサ一 1—ェン一 1一力ルポキシラート）（化合物 45)

参考例 B 43 ェチル 6 - [N— (4—フルオロー 2—メチルフエニル）スルファモイノレ] — 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 46) 参考例 B 44 ェチノレ 6— [N— (2， 6—ジクロロフエ二ノレ）スノレファモイル] — 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 47)

参考例 B 45 ェチル 6— [N- [4— (1H—テトラゾールー 1—ィル）フェニノレ] スノレファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1一力ノレポキシラート（化合物 48)

参考例 B 46 ェチル 6— [N— (4— ( 1 H- 1 , 2, 3—トリァゾール— 1ーィノレ）フエ二ノレ] スノレファモイノレ] — 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 49)

参考例 B 47 ェチル 6 - [N— （2—トリフルォロメチルフエニル）スルファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 50) 参考例 B48 ェチル 6— [N- (4ーメトキシカルポユルフェニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1一力ルポキシラート（化合物 5 1) 参考例 B 49 ベンジル 6— [N— (2, 4—ジフノレオロフェニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 52) 参考例 B 50 ェチル 6 - [N- [4 - [2, 3—ビス（t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ）グァニジノメチノレ] フエ二ノレ] スノレファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 53)

参考例 B 5 1 ェチノレ 6 - [N- (2—クロ口一 4—メトキシカルボニルフエニル）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 54)

参考例 B 52 ェチル 6— [N— （2—クロロー 4—シァノフエニル）スルファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 5 5) 参考例 B 53 2—ヒドロキシェチル 6— [N- (2, 4—ジフルオロフェニノレ）スルファモイ/レ] — 1—シクロへキセン.一 1一力ノレボキシラート（化合物 5 6)

参考例 B 54 ェチノレ 6 - [N— [2—フノレオロー 4— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾーノレ一 1ーィノレ）フエ二ノレ] スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 57 )

参考例 B 55 ェチノレ 2— [N— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモィル] 一 1ーシクロペンテン一 1一カルボキシラート（化合物 66)

ェチノレ 5— [N— (2, 4—ジフ 7レオ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] - 1 - シクロペンテン一 1一力ルポキシラート（化合物 58)

参考例 B 56 t e r t—ブチル [6— [N— (2, 4—ジフルオロフェニル）スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1一ィル] 力ルポ-ノレォキシァセタート（化合物 59)

参考例 B 57 [6 - [N- (2, 4—ジフルオロフェニル）スルファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1—ィノレ] カノレポニノレオキシ酢酸（化合物 60) 参考例 B 58 ェチノレ 7 - [N— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ）スノレファモィル] 一 1ーシクロヘプテン一 1一力ルポキシラート (化合物 6 1 )

参考例 B 59 ェチノレ 6一 [N— [2—クロ口一 4一（N— t e r t—プトキシカルポ二ルメチルカルバモイル）フエニル] スルファモイル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 62)

参考例 B 60 ェチル 6— [N- [2—クロ口一 4— (N—エトキシカルボ二ノレメチルカルバモイル）フエニル] スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1 —カルボキシラート（化合物 63)

参考例 B 6 1 ェチル 5— [N— ( 2—クロ口 _ 4—フルオロフェニル）スルファモイル] 一 1ーシクロペンテン一 1—カルボキシラート（化合物 64) 参考例 B 62 2- [4— (2， 2， 3， 3， 3—ペンタフルォロプロポキシ）フエ二ル] — 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1， 2—ベンズイソチアゾール一 3 (2H) 一オン 1, 1—ジォキシド（化合物 6 9)

参考例 B 63 ェチノレ 7— [N— (2—ク,ロロ一 4—フルオロフェニノレ）スルファモイル] 一 1ーシクロヘプテン一 1一カルボキシラート（化合物 65) 参考例 B 64 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル）一 5， 6, 7, 7 a—テトラヒドロ一 1， 2—べンゾイソチアゾールー 3 (2H) —オン 1， 1一ジォキシド（化合物 70)

参考例 B 65 ェチル 6— [N- ( 2—クロロー 4—フルオロフェニル）スルファモイル] 一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 29) 参考例 B 66 1—ェチル 6— [N- (2—クロロー 4一フルオロフエニスレ）スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（化合物 7 1) d—ェチノレ 6— [N— ( 2 _クロロー 4—フノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] — 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート（ェチノレ (6 R) - 6 - [N— ( 2—クロロー 4—フスレオ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェンー 1—カルボキシラート）（化合物 72)

参考例 B 67 ェチル 6— [N— （ 2—ブロモー 4—フルオロフェニル）スルファモイル] — 1ーシクロへキセン一 1一カルボキシラート（化合物 73) 参考例 B 68 ェチノレ 6 - [N- (4ーブロモー 2—クロ口フエ二ノレ）スノレファモイル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 74) 参考例 B 69 ェチノレ 6— [N- (2, 4—ジフノレオロフェニル）スルファモィル] 一 3—フエュノレ一 1ーシク口へキセン一 1—カノレボキシラートの高極†生ジァステレオマー（化合物 75) および低極性ジァステレオマー（化合物 76) 参考例 B 70 ェチル 6— [N— （2—クロロー 4—フルオロフェニル）スルファモイノレ] ― 3一フエ二ノレ一 1—シク口へキセン一 1—カノレポキシラートの高極性ジァステレオマー（化合物 77) およぴ低極性ジァステレオマー（化合物 7 8)

参考例 B 71 ェチル 6— [N— （2， 4—ジフルオロフェニル）スルファモィル] 一 3 _ t e r t—ブチル一 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラートの高極性ジァステレオマー（化合物 79) およぴ低極性ジァステレオマー（化合物 80) 参考例 B 72 ェチル 6— [N- (2—クロロー 4—フルオロフェニル）スルファモイノレ] — 3— t e r t—プチノレ一 1ーシク口へキセン一 1一力ノレボキシラ一トの高極性ジァステレオマー（化合物 8 1) および低極性ジァステレオマー (化合物 82 )

参考例 B 73 ェチノレ 6— [N— (2, 4ージフノレオロフエニスレ）スノレファモィル] 一 3， 3—ジメチルー 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 83)

参考例 B 74 ェチル 6— [N— (2—クロロー 4ーフノレオロフェニノレ）スルファモイル] 一 3， 3—ジメチルー 1ーシクロへキセン一 1—カルポキシラート (化合物 84)

参考例 B 75 ェチル 3—プロモー 6— [N- (2， 4ージフルオロフェニノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン一 1一力/レポキシラート（ィ匕合物 8 5)

さらに、具体例を表 1〜表 5に示す。

表 1一

表 1— 2

表 1一 3

^ 41— 表 1一 5

表 1一 6

'表 1— 7

表 1—8

表 2

lZ60 OOZd£/13d 6 8ΪΪ/900 OAV 表 4

表 4一 2

表 5

以下の参考例 Cは WO O 1/1 0 8 2 6の参考例に、参考例 Dは WO O 1/1

08 2 6の実施例に従って製造できる。

〔参考例 C〕

参考例 C 1

ェチル 6— [N- (2， 4—ジフルオロフェニノレ）スルファモイル] 一 1一シクロへキセン一 1—カルボキシラート（i _g、特願平 1 0— 0 5 64 9 2号に記載の方法で合成）とフエニルメタンチオール（7 1 9mg) の N, N—ジメチルホルムアミド（2 0m l ) 溶液に氷冷下 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4,

01 — 7—ゥンデセン（44 1mg) を滴下し、室温で 1 8時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（1 00m l ) で希釈後、水（ 7 0 m 1 X 2 ) 、飽和食塩水（ 1

0m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン）に付して精製すると、ェチル 6— （ベンジルスルファニル）一 1—シクロへキセンー 1—カルポキシラート（6 7 3mg) が無色油状物として得られた。

¾—麗 R(CDC1₃) 8 ： 1.27 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.55-2.36 (6H， m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H， s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.22-7.39 (5H, m).

参考例 C 2

参考例 C 1と同様な操作法によって、ェチル 6— [N— (2， 4—ジフルォ口フエ二ノレ）ス /レファモイノレ] — 1—シクロへキセン一 1一力ノレボキシラート (1 g) と（4ーメトキシフエ-ル）メタンチオール（8 9 3 m g) を反応させると、ェチル 6— [ (4ーメトキシベンジル）スルファニル] — 1—シクロへキセン一 1一カルボキシラート（848mg) が無色油状物として得られた。

-匪 R(CDC1₃) S ： 1.28 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H， m)， 3.80 (3H, s)， 3.82 (2H， s)， 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 6.94 (1H, t， J = 4.0 Hz) , 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz) .

参考例 C 3 参考例 C 1と同様な操作法によって、ェチル 6— [N— （2， 4ージフルォ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—力ノレボキシラート (45 5 m g) と（2, 4—ジフルオロフェニル）メタンチォーノレ（ 42 1 m g) を反応させると、ェチル 6— [ (2, 4—ジフルォロベンジル）スルファニル] 一 1ーシクロへキセン一 1一カルボキシラート（1 85mg) が無色油状物として得られた。

ー丽 R (CDC1₃) δ： 1.26 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, ra)， 3.84 (2H, s)， 4.18 (2H， q, J = 7.0 Hz), 6.76-6.88 (2H, ra), 6.97 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.34-7.46 (1H, ra).

参考例 C 4

参考例 C 1と同様な操作法によって、ェチル 6— [N— （2， 4—ジフルォ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] 一 1—シクロへキセン一 1—力ノレボキシラート ( 835 m g) と（2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ）メタンチォーノレ (85 3mg) を反応させると、ェチル 6— [ (2—クロロー 4一フルォロベンジノレ）ス /レファニノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—カノレポキシラート（625m g) が無色油状物として得られた。

ー丽 R (CDC1₃) δ： 1.26 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.56—2.36 (6H, m), 3.82 (1H， m), 3.94 (2H, s)， 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, td， J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.98 (1H， m)， 7.12 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 6.0 Hz).

参考例 C 5

3—ビラノン（20. 0 g) を T e t r a h e d r o n, 1 963年， 1 9卷， 1625ページに記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、ェチル 5—ヒド口キシー 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 4一力ルポキシラート（7. 5 2 g) が無色油状物として得られた。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.31—2.38 (2H, m)， 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Ήζ)， 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H， s).

SIMS： 172 (M⁺) .

参考例 C 6

ェチル 5—ヒドロキシ一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 4—カルボキシラート（1 2. 9 g) を T e t r a h e d r o n, 1 974年， 30卷， 3 75 3ページに記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、ェチル 5—スルファニル一3， 6—ジヒドロ一 2 H—ピラン一 4一カルボキシラート（12. 0 g) が淡青色油状物として得られた。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.32 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, ra)， 3.70 (1H, s)， 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H， t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz) .

元素分析値： C₈H₁₂0₃Sとして

計算値（％) ： C, 51.04； H, 6.43； S, 17.03.

実測値（％) ： C, 50.99; H, 6.54; S, 16.91.

参考例 C 7

ペルォキソほう酸ナトリウム '四水和物（24. 5 g) を酢酸（1 30m l ) に加えて 50— 55°Cに加熱し、これにェチル 5—スルファニルー 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 4一カルボキシラート（1 0. O g) の酢酸（30m 1 ) 溶液を 2時間かけて滴下した。 50— 55 °Cで 3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にァセトニトリル（230m l ) を加えて室温で 2日間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をァセトニトリル（70m l ) で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をァセトニトリル（160m l ) に溶解し、室温で 6時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（100m l ) を加え、析出した不溶物を濾過すると、 4— (エトキシカルボニル）一 5， 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 3—スルホン酸が無機物を含有する淡黄色油状物（27. 6 g) として得られた。

—丽 R(DMS0— d₆) δ : 1.19 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m)， 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H， t， J = 2.4 Hz).

参考例 C 8

4— (エトキシカルボニル）一 5, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 3—スルホン酸（27. 5 g) を塩化チォニル（82. 6m l ) に溶解し、室温— 85でで 3時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸ェチル（100m l ) に溶解した。得られた溶液に希食塩水 (1 20m l) を加えて分液し、酢酸ェチル層を飽和食塩水（50m l ) で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1ノ 7→1 5) に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍下生じた結晶をへキサンで洗浄すると、ェチル 5— （クロロスルホニル） — 3， 6—ジヒドロ一 2 H—ピラン一 4—カルボキシラート（7. 8 1 g) が淡黄色結晶として得られた。

¾-丽 R (CDC1₃) δ： 1.37 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H， t, J = 2.6 Hz).

元素分析値： C₈H_UC10₅Sとして

計算値（％) ： C, 37.73； H, 4.35.

実測値（°/。）： C, 37.64； H, 4.27.

〔参考例 D〕

参考例 D 1

参考例 C 1で得られたェチノレ 6— （ベンジルスルファニル）一 1—シクロへキセン一 1一力ルポキシラート（l O Omg) の塩化メチレン（3m l ) 溶液に氷冷下、 m—クロ口安息香酸（196mg) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20m l ) を加え、酢酸ェチル（20 m 1 X 2) で抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（2 Om 1 ) 、水（ 20 m 1 ) 、飽和食塩水（20m l) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン→酢酸ェチル /へキサン = 1 30) に付して精製し、へキサンから結晶化するとェチル 6— （ベンジルスルホニル）一 1—シク口へキセン一 1一カルボキシラート（化合物 86、 106mg) が白色結晶として得られた。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.34 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.29 (1H, d, J= 13.8 Hz), 4.35 (1H， ra), 4.55 (1H, d， J= 13.8 Hz), 7.37-7.45 (4H， ra), 7.50-7.55 (2H， ra).

元素分析値： C₁₆H₂₀0₄S · 0.5H₂0として

計算値（％) ： C, 60.55; H, 6.67.

実測値（％) ： C, 60.98; H, 6.32.

参考例 D 2

参考例 D 1と同様な操作法によって、参考例 C 2で得たェチル 6— [ (4— メトキシベンジル）スルファニル] 一 1ーシクロへキセン一 1一カルボキシラート（98mg) を反応させると、ェチル 6— [ (4ーメトキシベンジル）スルホニル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 8 7、 88m g) が白色結晶として得られた。

¾—丽 R (CDC1₃) δ ·· 1.34 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.42-2.50 (6H， ra), 3.82 (3H， s), 4.21 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.28 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.31 (1H， m)， 4.50 (1H， d, J = 13.6 Hz), 6.92 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz) .

元素分析値： C₁₇H₂₂0₅Sとして

計算値（％) ： C, 60.33; H, 6.55,

実測値（％) ： C, 60.42； H, 6.58.

参考例 D 3

参考例 D 1と同様な操作法によって、参考例 C 3で得たェチル 6— [ (2, 4ージフルォロベンジル）スルファニル] — 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（16 lmg) を反応させると、ェチル 6— [ (2， 4—ジフルォロベンジス^/ホニル] 一 1—シクロへキセ'ンー 1一力ポキシラート（化合物 88、 1 34mg) が白色結晶として得られた。

¾—應 R (CDC1₃) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.59—2.50 (6H， m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (1H， d, J = 14.0 Hz), 4.39 (1H， m)， 4.51 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.83-6.96 (2H, ra), 7.42 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.49-7.61 (1H, m).

元素分析ィ直： C₁₆H₁₈F₂0₄Sとして .

計算値（％) ： C, 55.80; H, 5.27.

実測値（％) ： C, 55.95; H, 5.40.

参考例 D 4

参考例 D 1と同様な操作法によって、参考例 C4で得たェチル 6— [ (2— クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ) スノレファニノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1—力ルボキシラート（509mg) を反応させると、ェチル 6— [ (2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ）スノレホニノレ] 一 1ーシクロへキセン一 1一力ノレボキシラート（化合物 89、 422mg) が白色結晶として得られた。

¾-N R (CDC1₃) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.55—2.52 (6H， ra), 4.25 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.41 (1H， d, J = 5.6 Hz), 4.59 (2H， s), 7.03 (1H, td, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz), 7.21 (1H， dd, J= 8.4 Hz, 2.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 6.2 Hz).

元素分析値： C₁₆H₁₈C1F0₄Sとして

計算値（％) ： C, 53.26; H, 5.03.

実測値（°/。）： C, 53.08; H, 4.95.

参考例 D 5

参考例 D 4で得たェチル 6 - [ ( 2—クロロー 4一フルォロベンジル）スルホニル] 一 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 89、 100m g) を高速液体クロマトグラフィー（CH I RAL PAK AD；溶出液：へキサン/エタノール == 8 Z 2) によって 2種の光学異性体に分割し、 0. 45 μπι のフィルターで濾過後、濃縮し、へキサンから結晶化するとェチル（一）一6 一 [ ( 2—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ）スノレホニノレ] 一 1—シクロへキセン一 1—カルポキシラート（化合物 9 0、 5 0 m g ) とェチル（+ ) — 6— [ (2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ）スゾレホニノレ] 一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート（化合物 9 1、 49mg) がそれぞれ白色結晶として得られた。

化合物 90

¾一 NMR (CDC1₃) S ·· 1.32 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.56-2.55 (6H， m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (1H， d， J = 5.6 Hz), 4.59 (2H， s)， 7.03 (1H, td, J

= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz).

元素分析値： C₁₆H₁₈C1F0₄Sとして

計算値（％) ： C, 53.26; H, 5.03.

実測値（％) ： C, 53.24; H, 4.85.

[ ] _D ²⁰ —97.0° (c = 0.5, メタノール中）.

化合物 9 1

—雇 R (CDC1₃) δ 1.32 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.56-2.55 (6H, ra), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H， s)， 7.03 (1H, td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, ]= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.60 (1H， dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz).

元素分析値： C₁₆H₁₈C1F0₄Sとして

計算値（％) ： C, 53.26; H, 5.03.

実測値（％) ： C, 53.29； H, 4.82.

[a]_D ²⁰ +95.0° (c = 0.5, メタノール中）.

参考例 D 6

2 , 4—ジフルォロア二リン（0. 45 g) を酢酸ェチル（10m l ) に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルァミン（0. 55mg) を加え、さらに参考例 C 8で得たェチル 5— (クロロスノレホル）一 3， 6—ジヒドロ一 2 H— ピラン一 4—カルボキシラート（0. 69 g) の酢酸ェチル（4m l ) 溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、 0°Cで 30分、さらに室温で 5. 8時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水（50m l ) 、 0. 5N塩酸（50m l) 、水 (50m l X 2) 、飽和食塩水（50m l ) で順次洗浄した。酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1 2) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸ェチルとジィソプロピルエーテルの混液から結晶化するとェチル 3— [ (2, 4—ジフルオロフェ-ル）スルファモィル] — 3， 6—ジヒドロ一 2 H—ピラン一 4—カルボキシラート（化合物 9 2 ； 0. 57 g) が白色結晶として得られた。

LH—NMiUMSO— d₆) 6： 1.14 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H， s)， 4.33 (1H， d, J = 1.8 Hz), 4. 1-4.48 (1H， in), 7.00-7.05 (1H， m)， 7.12 (1H, br)， 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82 (1H, s).

元素分析値： C₁₄H₁₅F₂N0₅Sとして

計算値（％) ： C, 48.41； H, 4.35； N, 4.03.

実測値（％) ： C, 48.47; H, 4.35； N, 3.96.

参考例 D 7

参考例 D 6と同様な操作法によって、参考例 C 8で得たェチル 5— (クロ口スルホ二ノレ）一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピラン一 4一力ルポキシラート（0. 70 g) と 2—クロ口一 4—フルォロア二リン（0. 52 g) と反応させるとェチル 3— [ (2—クロロー 4—フルオロフェニル）スルファモイル] —3， 6 —ジヒドロ一 2 H—ピラン一 4一カルボキシラート（化合物 93 ; 0. 54 g) が白色結晶として得られた。

—顺 R (DMS0— d₆) 8： 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H， dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, ra), 7.15 (1H， bp), 7.22-7.26 (1H, m), 7. 6-7.59 (2H， ra), 9.68 (1H, s).

元素分析値： C₁₄H₁₅C1FN0₅Sとして

計算値（％) ： C, 46.22； H, 4.16； N, 3.85.

実測値（％) ： C, 46.35; H, 4.11； N, 3.73.

前記参考例と同様にして合成できる本発明化合物の具体例を表 6およぴ表 7に示すが、本発明は表 6および表 7に例示された化合物に限定されるものではない。

実施例 1

大豆油 220 gに化合物 72を 1 1 g溶角？し、卵黄レシチン 13. 2 gおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール 2. 2 gを溶解した。グリセリン 24. 7 gを蒸留水に溶解し、最終濃度が酢酸 1 1. 2mM、酢酸ナトリウム 8. 8mMとなるように酢酸緩衝剤を混合溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて 8000 p s iの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、 2 OmL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、 121°C以上で 15分間以上オートクレープ滅菌処理し、上記処方 1の組成を有する乳化組成物を得た。

次に、対照として、大豆油 340 gに化合物 72を 17 g溶解し、卵黄レシチン 20. 4 gおよぴジミリストイルフォスファチジルグリセロール 3. 4 gを溶解した。グリセリン 38. 25 gを蒸留水に溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて 8000 p s iの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、 2 OmL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキヤップで密栓し、 121 °C以上で 15分間以上ォートクレーブ滅菌処理し、上記対照処方 2の組成を有する乳化組成物を得た。

実施例 2

実施例 1で得られた処方 1及び対照処方 2の乳化組成物を、 25 °Cに保存し、経時的に、性状、 pH、平均粒子径を測定した。粒子径は、 Ma l v e r n M a s t e r s i z e r Sで視定した。

その結果を、表 8に示す。

酢酸緩衝剤を含む処方 1では、滅菌前後で; pHが変化せず、 25°Cでの長期保存においても、 pHがほとんど変化せず、処方 1は性状、 pH、平均粒子径とも安定であった。対照処方 2では、滅菌前後で pHが、 4. 6から 4. 0に低下し、さらに 25 °Cで 3箇月の保存により、 pHが 3. 6に低下した。； pHの低下により、乳化組成物の不安定化が起こり、 25°Cで 6箇月の保存により、分散相粒子と、分散相粒子が分散した水が、相分離起こしたため性状が不適となり、平均粒子径が 0. 8 /zmに増加した。このように化合物 72含有の乳化組成物に、酢酸緩衝剤を配合することにより、滅菌時の pH低下、長期保存時の: pH低下を改善することが可能となった。表 8

1) 油滴、タリーミングおよび相分離は認められなかった。

2) 分散相粒子と、分散相粒子が分散した水とが、相分離した。実施例 3

大豆油 12 k gに化合物 72を 600 g溶解し、精製卵黄レシチン 720 gおよぴジミリストイルフォスファチジルグリセロール 120 gを 50〜60°Cで溶解した。蒸留水 20 k gにグリセリン 1 3 50 gを溶解し、氷酢酸 40. 35 g、酢酸ナトリウム ' 3水和物 7 1. 85 gを 50〜60 °Cで混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を 60L とし、ホモジュナイザーポリトロンを用いて 5 分間粗乳化した。次に、高圧ホモジュナイザーを用いて 8000 p s iの圧力、 8パスで精乳化した。化合物 72の溶解おょぴ乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ 4. 5 /zmのメンプレンフィルターでろ過し、 2 OmL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを 121°C以上で 1 5分間以上オートクレープ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物処方 3を得た。

次に、対照として、大豆油 12 k gに化合物 72を 600 g溶解し、精製卵黄レシチン 720 gおよぴジミリストイルフォスファチジルグリセロール 1 20 g を 50〜 60 °Cで溶解した。蒸留水 35 k gにグリセリン 1 350 gを 50〜6 0°Cで混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を 6 OL とし、ホモジュナィザーポリトロンを用いて 5分間粗乳化した。

次に、高圧ホモジュナイザーを用いて 8000 p s iの圧力、 8パスで精乳化した。化合物 72の溶解おょぴ乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ 5 Aimのメンブレンフィルターでろ過し、 2 OmL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを 1 21°C以上で 1 5分間以上オートクレープ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物の対照処方 4を得た。

実施例 4

実施例 3で得られた処方 3及び対照処方 4の乳化組成物を、 25°Cに保存し、経時的に、性状、 pH、平均粒子径を測定した。処方 3の平均粒子径は、 Ma 1 V e r n Ma s t e r s i z e r 2000、対照処方 4は M a 1 v e r n Ma s t e r s i z e r Sで測定した。

その結果を、表 9に示す。酢酸緩衝剤を含む処方 3では、乳化滅菌前後で pH が一定で、 25 °Cで 18箇月の長期保存後も 'pHが低下せず、性状および平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。

対照処方 4では、 2 5 °Cで 3箇月保存後に、 p Hが低下し、 6箇月保存後には乳化組成物表面に遊離の油滴を認めたため性状が不適となり、平均粒子径も 3 . 6 /z mに増加した。したがって、このように化合物 7 2含有の乳化組成物に、 2 0 mMの酢酸緩衝剤を配合することにより、乳化組成物の調製時、滅菌時、長期保存時に： p Hが低下しない乳化組成物を得ることができた。これにより、著しく安定な乳化組成物を調製することが可能となった。表 9

1 ) 油滴、タリーミングおよび相分離は認められなかった

2 ) 遊離の油滴が可視的に認められた。実施例 5

対照処方 2と同一比率で、種々の緩衝剤を含んでいる全量 2 5 mL の処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水'相に、種々の濃度の緩衝剤を加えて溶解した。それぞれの緩衝剤の組成は、酢酸緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム、乳酸緩衝剤は乳酸と乳酸ナトリウム、タエン酸緩衝剤はクェン酸とタエン酸ナトリゥム、リン酸一クェン酸緩衝剤はリン酸 1水素 2ナトリウムとクェン酸、リン酸緩衝剤はリン酸 2水素 1ナトリウムとリン酸 1水素 2ナトリウム、炭酸緩衝剤は炭酸ナトリゥムと炭酸水素ナトリゥムからなり、表 1 0〜1 3に記載の濃度で配合した。次に、大豆油に、化合物 7 2、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケ一ターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ 5 μ ιηのメンブレンフィルターでろ過し、 2 O m L用バイアルに 2 O m L充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、 1 2 1。C以上で 1 5分間以上オートクレープ滅菌処理し、種々の緩衝剤を配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物の p Hを、オートクレープ処理前おょぴ実施後で調査した。その結果を表 1 0〜1 3に示す。化合物 7 2を配合する乳化組成物に、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、リン酸一クェン酸緩衝剤を 5 mMから 3 2 mMで配合することにより、高圧蒸気滅菌処理により p Hがほとんど変化しない p H 4〜 5の乳化組成物が得られた。

また、緩衝液を配合して乳化組成物の p Hを 6に調整した場合は、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤を使用した際でも、高圧蒸気滅菌処理により p Hが著しく低下した。炭酸緩衝剤では、高圧蒸気滅菌前において: p Hが約 7に変動した。

表 1 0

表 1 1

表 1 2

表 1 3

実施例 6

大豆油 10 k gに化合物 72を 500 g溶解し、精製卵黄レシチン 600 gおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール 100 gを 50〜55°Cで溶解した。蒸留水約 10 k gにグリセリン 1 125 gを溶解し、氷酢酸 33. 63 g、酢酸ナトリウム ' 3水和物 59. 88 gを 50〜55 °Cで混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を 50 Lとし、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて 8000 p s iの圧力、 8パスで精乳化した。化合物 72の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ 4. 5 μηιのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過した乳化組成物を 2 OmL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。同様に、同じろ過した乳化組成物を用い、 2 OmL用バイアルに 1 OmL充填、 2 01111用パィァルに51111^充填、 1 OmL用パイアルに 1 OmL充填、 5mL用バイアルに 5mL充填した製剤を調製後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これらを 121°C以上で 15分間以上オートクレープ滅菌処理し、上記組成でバイアルサイズおょぴ充填量の異なる、乳化組成物処方 5 の製剤を得た。実施例 7

実施例 6で得られた処方 5の各乳化組成物の p Hおよび平均粒子径を、ォートクレーブ処理前および実施後で調査した。平均粒子径は、 Ma l v e r n Ma s t e r s i z e r 2000で測定した。

その結果を、表 14に示す。バイアルサイズおよび充填量に関わらず、酢酸緩衝剤を含む処方 6は、滅菌前後で pHが一定で、平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。表 14

実施例 8

大豆油 1 O O k gに化合物 72を 5000 g、精製卵黄レシチン 6000 gおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール 1000 gを 50〜55°Cで溶解した。蒸留水にグリセリン 1 1 250 g、氷酢酸 336. 3 g、酢酸ナトリゥム . 3水和物 598. 8 gを 50〜55°Cで混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を 500 Lとし、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて 800 O p s iの圧力、 6パスで精乳化した。化合物 72の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ 4. 5 /imのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過した乳化組成物を 1 OmL用パイアルに 1 OmLおよび 1 OmL用バイアルに 5mL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキヤップで密栓した。これらを 12 1°C以上で 15分間以上オートクレープ滅菌処理し、上記組成で充填量の異なる、乳化組成物処方 6の製剤を得た。

実施例 9

実施例 8で得られた処方 6の各乳化組成物の p Hおよび平均粒子径を、ォートクレープ処理前おょぴ実施後で調査した。平均粒子径は、 Ma l v e r n Ma s t e r s i z e r 2000で測定した。 . その結果を、表 1 5に示す。充填量に関わらず、酢酸緩衝剤を含む処方 6は、滅菌前後で pHが一定で、平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。表 15

比較例 1

対照処方 2と同一比率で、 p H調整剤として水酸化ナトリゥムを種々の濃度で含んでいる全量 25 mL の処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、水酸化ナトリウムの最終濃度が 0、 0. 5、 0. 75、 1、 1. 5、 2. OmMとなるようにそれぞれ溶解した。次に、大豆油に、化合物 72、卵黄レシチンおよぴジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケ一ターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ 5 ;umのメンブレンフィルターでろ過し、 20 mL用バイアルに 2 OmL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキヤップで密栓し、 1 21°C以上で 1 5分間以上オートクレープ滅菌処理し、 pH調整剤として種々の濃度の水酸化ナトリゥムを配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物の pHを、オートクレープ処理前および実施後で調査した。

その結果を表 16に示す。化合物 72を配合する乳化組成物は、無配合を含め、全ての濃度の水酸化ナトリゥムを配合した場合に、滅菌後に著しい pHの低下を示した。表 1 6

産業上の利用可能性

以上の説明により明らかなように、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することにより p Hが約 3 . 7〜約 5 . 5に調整されているので、オートクレープ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該乳化組成物の _P H や分散相粒子の平均粒子径がほとんど変動せず安定である。それゆえ、本発明の乳化組成物おょぴ当該乳化組成物の主成分である化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた安定性を有している。また、本発明の乳化組成物を; 一トクレープ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。

また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することにより p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適な p Hを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、 p Hを約 3 . 7〜約 5 . 5の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、 p H調整を選択することにより諸条件に適合した乳'化組成物とすることが可能である。さらに、本発明の乳化組成物は、 24箇月の長期安定性を示し、これは、エマルション製剤の一般的な使用期間の 18箇月をこえるものである。

本出願は、日本で出願された特願 2005- 1 3 1807を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

1. (A) 酸性領域で安定な化合物および（B) 緩衝剤を含有する pHが約 3. 7〜約 5. 5に調整された乳化組成物。

2. 乳化剤として、ァニオン性合成リン脂質をさらに含有する請求項 1記載の組成物。

3. (A) 酸性領域で安定な化合物が

( a ) 式：

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： — OR¹ (式中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：

(式中、 R^{l b}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^{l c}は R^{l b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R°は水素厚子または脂肪族炭化水素基を、もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、環 A¹は（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。）で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていてもよぃシクロアルケンを、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式： (CH₂)_n A で表される基は、式

または

を示す。 ] で表される化合物、あるいは

[式中、 R¹'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 OR ^{l a}' (式中、 R^{l a}'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式： C'

(式中、 R^lb 'および R^le'はそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 Xはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環 Aは（1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（3) 式：一 OR²' (式中、 R²'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基おょぴ（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよい 5〜8員環を, Ar ' は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：

または式

で表される基を、 mは 0〜2の整数を、 n' は 1〜 3の整数を示し、 mと n，の和は 4以下である。ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ] で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグである請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の組成物。

4. 式（I) で示される化合物がェチル（6 R) —6— [N- (2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェン一 1—力ノレポキシラート、 d—ェチル 6— [N— (2, 4—ジフルオロフェニル）スルファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェン一 1—力ノレボキシラート、ェチノレ 6— [N - (2—クロ口フエ二ノレ）スノレファモイノレ] シクロへキサ一 1—ェン一 1—力ノレボキシラート、またはェチル 6 - [N- (2—クロ口一 4一メチルフエニル）スルファモイル] シクロへキサ一 1—ェン一 1—カルボキシラートである、請求項 3記載の組成物。

5. 緩衝剤が、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる 1または 2以上の緩衝剤である請求項 1または請求項 2 のいずれかに記載の組成物。

6. 酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリゥムである請求項 5記載の組成物。

7. 緩衝剤の濃度が 10 OmM以下である請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の乳化組成物。

8. 油成分、乳化剤、水およびその混合物から成る群より選ばれる成分をさらに含有する請求項 1記載の組成物。

9. 水中油型である請求項 8記載の組成物。

10. 酸性領域で安定な化合物、油成分および乳化剤を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成される請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の組成物。

1 1. 分散相粒子の平均粒子径が約 0. 025〜約0. である請求項 1 0記載の組成物。

12. 分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とが、相分離せず安定である請求項 10記載の組成物。

1 3. 可視的に認められる遊離の油滴を含まない請求項 9記載の組成物。

14. 油成分が植物油である請求項 8記載の組成物。

15. 植物油が大豆油である請求項 14記載の組成物。

16. 乳化剤がリン脂質である請求項 8記載の組成物。

1 7. リン脂質が卵黄レシチンまたはフォスファチジルグリセロールである請求項 1 6記載の,袓成物。

18. ァニオン性合成リン脂質がフォスファチジルグリセロールである請求項 2記載の組成物。

19. 油成分の量が組成物全体に対して約 1〜約 30重量％である請求項 8記載の組成物。

20. 乳化剤の量が組成物全体に対して約 0. 1〜約 10% (WZV) である請求項 8記載の組成物。

21. フォスファチジノレグリセ口一ノレが、ジミリストイノレフォスファチジノレグリセロールである請求項 1 7または請求項 1 8のいずれかに記載の組成物。

22. 大豆油、卵黄レシチン、グリセリンおよび水を含有する請求項 8記載の組成物。

23. 注射用である請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の組成物。

24. 組成物全体に対して酸性領域で安定な化合物を約 0. 001〜約 9 5重量％含有する請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の組成物。

25. (A) 酸性領域で安定な化合物および（B) 緩衝剤を含有する乳化組成物の製造方法であって、 pHを約 3. 7〜約 5. 5に調整することを特徴とする当該組成物の製造方法。

26. 乳化組成物が、乳化剤としてァユオン性合成リン脂質をさらに含有する請求項 25記載の製造方法。

27. オートクレープ滅菌時の乳化組成物の p Hおよび分散相粒子の粒子径の安定性を向上させる請求項 25記載の製造方法。

28. 乳化組成物の長期安定化方法であって、該乳化組成物が（A) 酸性領域で安定な化合物おょぴ（B) 緩衝剤を含有しており、該乳化組成物の pHを約 3. 7〜約 5. 5に調整することを含む、長期安定化方法。

29. 乳化組成物に、乳化剤としてァニオン性合成リン脂質をさらに添加することを含む請求項 28記載の長期安定化方法。